Bagian 4. Farmakologi Klinis

443BAGIAN EMPAT FARMAKOLOGI KLiNiS^JHH' 66 PRINSIP-PRINSIP TERAPI OBAT poten yang cepat mencapai keseimbangan dengan reseptornya diberikan dalam dosis terbagi jika diberikan secara intravena.J O H N A .G A T E S / G R A N T R . W I L K I N S O N Setelah pemberian satu dosis p e roral yang akan melepaskanFAKTOR-FAKTOR PENENTU KUANTITATIF AKSI sejumlah obat yang sama dengan obat yang diberikan secaraOBAT intravena, kadarnya dalam plasma selama periode awal tidak setinggi setelah pemberian intravena. Karena obat tidak segera diserap setelahTerapi yang aman d a nefektif dengan obat-obat membutuhkan pemberian peroral danlebih lambat dibawa k esirkulasi sistemik,pengantaran obat-obat tersebut ke jaringan sasaran dalam konsentrasi sebagian besar obat disebarkan pada saat penyerapan telah selesai.kisaran sempit yang menghasilkan efikasi tanpa toksisitas. Ketepatan Karena i t uprokainamid, yang hampir seluruhnya diserap setelahoptimal dalam mencapai konsentrasi yang ingin dicapai dari obat di pemberian peroral, dapat diberikan sebagai dosis tunggal 7 5 0 m gdalam \"jendela\" terapeutik ini,dapat dicapai dengan paduan yang d e n g a n risiko h i p o t e n s i y a n g k e c i l ; s e b a l i k n y a d o s i s a w a l o b a t y a n gdidasarkan pada kinetik ketersediaan obat pada tempat sasaran. B a b diberikan secara intravenajauh lebih aman jika diberikan dalam dosisini membicarakan prinsip-prinsip pengeluaran obat dan distribusi terbagi sekitar 1 0 0 m g setiap 5 menit untuk menghindari efeky a n g m e m b e n t u k b a s i s u n t u k p a d u a n loading d a n r u m a t a n u n t u k hipotensi yang m u n g k i n timbul selama fase distribusijika dosis awalrata-rata pasien dengan mempertimbangkan kasus-kasus dengan diberikan sebagai bolus tunggal.pengeluaran obat terganggu (misalnya gagal ginjal). Dasar untukpenggunaan optimal data kadar plasma juga dibahas. Sebaliknya, obat-obat lain disebarkan secara lambat k e tempat aksinya selama fase distribusi. Sebagai contoh, kadar digoksin pada KADAR OBAT DALAM PLASMA SETELAH PEMBERIAN tempat reseptor (dan efek f a r m a k o l o g i k n y a )tidak menggambarkanSATU DOSIS OBAT K a d a r l i d o k a i n d a l a m p l a s m a s e t e l a h kadar obat dalam plasma selama fase distribusi.Digoksin diantarkanpemberian secara intravena akan m e n u r u n dalam d u a fase seperti (atau terikat)k ereseptor dijantung lebih lambat melalui proses yangdigambarkan pada Gbr. 6 6 - 1 ;penurunan bifasik seperti inikhas untuk akan menghasilkan penyebaran menyeluruh.Karena itu kadar dalambanyak obat. Segera setelah pemberian suntikan secara cepat, pada plasma akan m e n u r u n selama beberapa j a m sepanjang fase distribusi,dasarnya semua obat berada dalam bagian-bagian plasma dan kadar sementara kadar pada tempat aksi d a nefek farmakologiknyaawal yang tinggidalam plasma menggambarkan jumlah keseluruhan meningkat. H a n y a di akhir fase distribusi ketika obat sudah mencapaiobat ini dalam volume yang kecil. K e m u d i a n obat dipindahkan k e keseimbangan dengan reseptor, baru konsentrasi digoksin dalamb a g i a n e k s t r a v a s k u l e r , p e r i o d e i n i d i s e b u t fase distribusi. F a s e plasma mencerminkan efek farmakologiknya. Karena alasan ini, harusdistribusi lidokain sebenarnya selesai dalam waktu 3 0 menit, ditunggu 6 sampai 8j a m setelah pemberian sebelum kadar digoksink e m u d i a n t e r j a d i p e n u r u n a n p e r l a h a n - l a h a n y a n g d i s e b u t s e b a g a i fase dalam plasma diarhati sebagai penuntun dalam pengobatan.keseimbangan atau fase eliminasi. S e l a m a f a s e i n i p e r u b a h a n k a d a robat dalam plasma dandalam jaringan berbanding lurus. Fase keseimbangan S e t e l a h p e n y e b a r a n o b a t m e l e w a t i t i t i k konsentrasi obat dalam plasma berada dalam keseimbangan dinamik Fase distribusi K e j a d i a n - k e j a d i a n f a r m a k o l o g i k s e l a m a f a s e dengan konsentrasi obat dalam jaringan diluar ruang vaskuler, kadardistribusi tergantung apakah kadar obat pada tempat reseptor sama obat dalam plasma dan jaringan turun sejajar karena obat dieliminasidengan kadar obat dalam plasma. Jika kadarnya sama, efek d a r i t u b u h . K a r e n a i t u fase keseimbangan d i s e b u t j u g a / a ^ e eliminasi.farmakologik yang timbul, baik efek yang diinginkan maupun efek Pengukuran konsentrasi obat dalam plasma memberikan gambaranyang merugikan, m u n g k i n akan besar sekali selama periode ini karena terbaik tentang kadar obat dalam jaringan selama fase ini.adanya kadar awal yang tinggi dalam jaringan. Sebagai contoh,setelah pemberian satu dosis kecil bolus lidokain 5 0mg, efek ami G A M B A R 66-1 Konsentrasi lidokain dalam plasma setelah pemberianaritmia dapat timbul selama fase distribusi awal tapi akan menghilang 50 mg lidokain secara intravena. Waktu paruh 108 menit didapat dari waktubersamaan dengan turunnya kadar obat di bawah kadar efektif mini- yang diperlukan untuk kadar obat turun dari titik manapun selama fasemal bahkan sebelum tercapai keseimbangan antara kadar dalam keseimbangan (Cp,^^J menjadi separuhnya. Cp^ adalah konsentrasi hipotesisplasma dan dalam jaringan. Karena itu harus diberikan dosis tunggal lidokain dalam plasma pada waktu nol begitu keseimbangan sudah tercapai.yang lebih besar atau dosis kecil berulang untuk mencapai efek yangbisa bertahan sampai terjadi fase keseimbangan. Toksisitas akibat 5.0kadar obat yang tinggi selama fase distribusi menghalangi pemberiandosis awal tunggal secara intravena yang dapat mencapai kadar Konsentrasiterapeutik selama fase keseimbangan. Sebagai contoh, pemberian lidokaindosis awal fenitoin sebagai bolus tunggal intravena dapatmenyebabkan kolaps kardiovaskuler karena kadar obat yang tinggi dalam plasmaselama fase distribusi. Jika dosis awal fenitoin diberikan secaraintravena, obat iniharus diberikan sebagian-sebagian dengan rentang 20 4 0 6 0 8 0100120140160180260220240waktu yang cukup untuk penyebaran obat yang diberikan sebelumnya V\fe[ktu ( m e n i t )sebelum dosis berikutnya diberikan (misalnya 100 m g setiap 3 sampai5 menit). Untuk alasan yang sama, dosis awal banyak obat yang

444 BAGIAN EMPAT FARMAKOLOGI KLINIS Kebanyakan obat dieliminasi menurut proses \"first-order\". Selama I00r •=t100fase keseimbangan, ciri khas proses iniadalah w a k t u yang diperlukanuntuk penurunan kadar obat dalam plasma menjadi separuhnya Eliminasi ^ ^ r 75( w a k t u p a r u h , t\a a d a l a h s a m a k a p a n p u n t i t i k p a d a k u r v e k a d a r p l a s m a (% Itadar plasma Penumpukand i g u n a k a n s e b a g a i t i t i k a w a l p e n g u k u r a n . C i r i k h a s p r o s e s first-order maksimal setelahlainnya adalah bahwa gambaran semi logaritma konsentrasi plasma pemberian satu 50 - 50 ( % kadarversus waktu selama fase keseimbangan adalah linear (berbanding plasma padalurus). Dari gambaran tersebut (Gbr. 66-1) dapat dilihat bahwa waktu dosis tunggal)paruh lidokain adalah 108menit. keadaan stabil) 251- Kita dapat menghitung berapa j u m l a h dosis obat yang tersisadalam tubuh pada saat sekian kali w a k t u paruh setelah pemberian 34obat: \Afektu (Berapa kali waktu paruh) Jumlah Jumlah obat yang Jumlah obat yang G A M B A R 66-3 Perjalanan waktu kadar obat dalam plasma setelahwaktu paruh tersisa dalam tubuh, % dieliminasi, % pemberian dosis tunggal secara intravena dibandingkan dengan pemberian melalui infus intravena dengan kecepatan konstan. Hubungan ini beriaku 1 50 50 untuk semua obat yang cepat mencapai keseimbangan antara plasma dan 2 25 75 jaringan. 3 12,5 87,5 4. 93,75 pemberian obat perinfus pada kecepatan konstan juga akan 5 6,25 96,875 menimbulkan penumpukan obat yang progresif sampai keadaan stabil 3,125 yang diperkirakan (Gbr. 66-3). Pada keadaan ini, kadar plasma konstan (Cp J tercapai yaitu kadar antara titik tertinggi dan terendahPada prinsipnya, proses eliminasitidak p e m a h sampai selesai. N a m u n ketika diberikan obat secara berselang dengan kecepatan peng-menurut pandangan klinis, eliminasi sudah lengkap jika sudah h a n t a r a n y a n g s a m a . U n t u k semua o b a t d e n g a n kinetika first-order,m e n c a p a i 9 0 p e r s e n . K a r e n a i t u u n t u k p r a k t i s n y a proses eliminasi waktu yang diperlukan untuk mencapai keadaan stabil dapatfirst-order selesai setelah 3 sampai 4 kali waktu-paruh. diperkirakan dari waktu paruh karena penumpukan juga merupakan p r o s e s first-order d e n g a n w a k t u p a r u h y a n g i d e n t i k d e n g a n w a k t u PENUMPUKAN OBAT—DOSIS PEMBEBANAN DAN eliminasi. Karena itupenumpukan mencapai 9 0 % dari keadaan stabilDOSIS PEMELIHARAAN D e n g a n p e m b e r i a n dosis obat pada akhir 3 sampai 4 kali waktu paruh. Untuk digoksin denganberulang, jumlah obat dalam tubuh akan menumpuk jika eliminasi w a k t u paruh 1,6hari (dengan fungsi ginjal n o r m a l ) , p e n u m p u k a npada tahap pertama b e l u m selesai pada saat dosis kedua diberikan praktis lengkap dalam 5 hari. Melanjutkan pemberian obat ini perdan baik jumlah obat dalam tubuh maupun efek farmakologiknya infus dengan kecepatan konstan juga akan menghasilkan penumpukanakan meningkat bersamaan dengan berlanjutnya pemberian obat progresif sampai keadaan stabil dengan lama waktu yang dapatsampai mencapai keadaan stabil. Penumpukan digoksin pada diperkirakan dari kurve eliminasi obat tersebut (Gbr. 66-3).pemberian dosis pemeliharaan secara berulang (tanpa dosispembebanan) digambarkan pada Gbr. 66-2. Karena waktu paruh Ketika waktu yang diperiukanuntuk mencapai keadaan stabil lebihdigoksin sekitar 1,6 hari pada pasien dengan fungsi ginjal n o r m a l , lama dari yang diharapkan, kadar plasma yang diinginkandapat lebihmaka 6 5 % digoksin masih tertinggal dalam tubuh setelah satu hari. c e p a t t e r c a p a i d e n g a n p e m b e r i a n dosis pembebanan. P e m b e b a n a nKarena itu dosis kedua akan meningkatkan jumlah digoksin dalam memerlukan pemberian sejumlah obat yang akan m e m b a w atubuh (dan kadar plasma rata-rata) menjadi 1 6 5 % dari dosis pertama. konsentrasi plasma (pada keseimbangan) mencapai kadar seperti padaSetiap dosis berikutnya akan menyebabkan jumlah obat yang lebih k e a d a a n stabil. J i k a k a d a r p l a s m a y a n g d i i n g i n k a n d i k e t a h u i (Cp„),b e s a r d a l a m t u b u h s a m p a i t e r c a p a i keadaan stabil. P a d a t i t i k i n i dosis pembebanan dapat diperkirakan dengan mengetahui seberapaasupan obat persatuan waktu sama dengan kecepatan eliminasi dan jauh penyebaran obat d i luar pembuluh darah pada keadaanfluktuasi antara kadar puncak d a n kadar terendah plasma tetap k e s e i m b a n g a n , v o l u m e p e n y e b a r a n y a n g j e l a s t e r i i h a t a t a u V/.konstan. Jika kecepatan penghantaran obat kemudian berubah, akantercapai suatu keadaan seimbang yang baru dan berbeda. MelanjutkanG A M B A R 66-2 Perialanan waktu penumpukan digoksin pada pemberian Dosis pembebanan = kadar plasma yang diinginkanx volu-dosis tunggal per hari untuk pemeliharaan tanpa dosis pembebanan.Perhatikan bahwa penumpukan lebih dari 90% tercapai pada akhir 4 waktu me distribusi pada keadaan stabilparuh. = Cp,,xV, 300- Dosis pembebanan dapat dicapai dengan dosis tunggal atau secara Jumlati Digoksin bertahap sebagian-sebagian dari dosis total pembebanan untuk obat-t d a l a m T u b u h 200 o b a t d e n g a n risiko k e r a c u n a n j i k a s e m u a o b a t d i h a n t a r k a n k e d a l a m' (% setelah plasma secara cepat. Karena penumpukan prokainamid untuk mencapai 9 0 % keadaan stabil melalui pemberian infus memeriukan dosis awal) w a k t u k i r a - k i r a 1 0 j a m (/,/2 n y a a d a l a h 3 j a m ) , h a m p i r s e l a l u diperiukan dosis pembebanan. Dosis pembebanan ini diperiukan 100 untuk menekan aritmia, namun demikian, variasinya antar individu b e r k i s a r 3 0 0 - 1 0 0 0 m g , d a n p e m b e r i a n 1^0515 pembebanan rata-rata 65 secara cepat melalui intravena dapat menyebabkan hipotensi selama fase distribusi. Karena itu dosis pembebanan prokainamid harus 4 5 6 78 11 12 diberikan sebagian-sebagian (misalnya 100 m gsetiap 5 menit) sampai 7 aritmia terkendali atau timbul efek samping seperti hipotensi yang -J VJam, h a r i 6 menunjukkan ddak perlu diberikan obat lagi. Pembagian dosis paruh pembebanan menjadi fraksi-fraksi m e m a n g tepat untuk kebanyakan 12 I L. o b a t y a n g m e m p u n y a i i n d e k s t e r a p e u t i k r e n d a h {indeks terapeutik 34 5 V \ f e k t u , B e r a p a k a l i Wa\<Xu

BAB 66 PRINSIP-PRINSIPTERAPI OBAT 445adalah perbandingan dosis toksik d a ndosis terapeutik). Cara ini obat total dalam plasma dan karenanya merupakan fraksi obat yangmemungkinkan pemberian dosis pembebanan secara individual dan tersedia untuk organ-organ eliminasi. Perkiraan pada faseakan memperkecil efek yang merugikan. keseimbangan dapat diperoleh dengan memperkirakan konsentrasi o b a t d a l a m p l a s m a p a d a w a k t u n o l (Cp„) d e n g a n p e r h i t u n g a n m u n d u r Besarnya dosis pembebanan yang diperlukan untuk mencapai gambaran fase keseimbangan pada waktu nol, seperti digambarkankadar plasma pada keadaan stabil juga dapat ditentukan dari fraksi pada Gbr. 66-1.K e m u d i a n setelah pemberian intravena, yaitu, dosisobat yang dieliminasi selama interval dosis d a nbesarnya dosis obat adalah jumlah obat dalam tubuh pada waktu nol, kitapemeliharaan (pada pemberian obat secara bertahap). Contohnya, mendapatkanjika digoksin yang dieliminasi mencapai 3 5 % setiap hari d a n dosispemeliharaan yang direncanakan adalah 0,25 m gsetiap hari, dosis y _ dosispembebanan yang diperlukan untuk mencapai keadaan stabil harus100/35 kali dosis pemeliharaan, atau kira-kira 0,75 mg. Karena itu: Cpit Dosis 1 on U n t u k pemberian m a k r o m o l e k u l besar seperti disebutkan d i atas,pembebanan = x dosis pemeliharaan (Cp„) y a n g d i u k u r s e b e s a r 1 m g / L s e t e l a h p e m b e r i a n d o s i s 3 m g menunjukkan bahwa adalah volume sesungguhnya, yaitu volume % obat yang dieliminasi plasma. N a m u n demikian i n iadalah pengecualian, karena per dosis interval kebanyakan obat lebih besar dari volume plasma; banyak obat yang cepat sekali diambil oleh selsehingga kadarnya dalam jaringanFraksi obat yang dieliminasiselama interval dosis dapat ditentukan melebihi kadar dalam plasma. Untuk obat-obat seperti ini, hipotetisdari grafik semilogaritma dengan jumlah total obat dalam tubuh pada m e m a n g besar, bahkan lebih besar dari v o l u m e air dalam tubuh.waktu nol diatur 100 persen d a nfraksi yang tersisa pada akhir satu Sebagai contoh, gambar 66-1 menunjukkan bahwa (Cp^) yang didapatwaktu paruh adalah 5 0persen.' Sebaliknya jika dosis pembebanan melalui perhitungan mundur setelah pemberian 5 0m glidokain adalahdiketahui, dosis pemeliharaan dapat dihitungdengan cara yang sama. 0,42 m g / L , menghasilkan 119 liter. Untuk menghitung dosis pembebanan supaya mencapai Karena eliminasidikerjakan terutama oleh ginjal dan hati, sangatkonsentrasi plasma pada keadaan stabil melalui pemberian infus berguna untuk mempertimbangkan eliminasi obat menurut konsepdengan kecepatan konstan yang telah diketahui, bersihan. C o n t o h n y a , p a d a g i n j a l , d e n g a n m e n g a b a i k a n b e r a p a banyak obat yang dipindahkan melalui filtrasi, sekresi atau reabsorbsi, kecepatan infusi hasil bersihnya adalah pengurangan konsentrasi obat dalam plasma Dosis pembebanan = karena melewati organ ginjal. Seberapa besar konsentrasi obat d i k u r a n g i d i n y a t a k a n s e b a g a i rasio ekstraksi a t a u £ y a n g m e r u p a k a nk adalah konstanta eliminasi fraksional yang menggambarkan k o n s t a n t a s e l a m a t e r j a d i e l i m i n a s i first-order.kecepatan eliminasi obat.' c. T e r l e p a s d a r i b e s a r n y a d o s i s p e m b e b a n a n , setelah dosispemeliharaan diberikan selama 3 sampai 4 waktu paruh, jumlah dengan = konsentrasi plasma arteriobat dalam tubuh ditentukan oleh dosis pemeliharaan. K e t i d a k - C„ = k o n s e n t r a s i p l a s m a v e n atergantungan kadar plasma pada keadaan stabil terhadap dosispembebanan digambarkan pada Gbr. 66-3, yang menunjukkan bahwa Jika ekstraksi sudah lengkap, £ = 1. Jika aliran plasma total k e ginjaleliminasi dosis pembebanan akan praktis lengkap setelah tiga sampai adalah Q (mL/menit), volume plasma total darimana obat dipindahkanempat waktu paruh. seluruhnya dalam satu satuan waktu (bersihan tubuh, CI) ditentukan sebagai FAKTOR-FAKTOR PENENTU KADAR PLASMA SELAMAFASE KESEIMBANGAN F a k t o r p e n e n t u t e r p e n t i n g k a d a r obat CI = QEdalam plasma selama fase keseimbangan setelah pemberian satu dosistunggal adalah seberapa j a u h obat disebarkan k eluar ruang plasma. Jika rasio ekstraksi penisilinginjal adalah 0,5 dan aliran plasma ginjalSebagai contoh, jika penyebaran 3 m gmakromolekul dibatasi dalam 680 mL/menit, bersihan penisilinginjal adalah 340 mL/menit. Jika3 liter v o l u m e plasma, m a k a konsentrasi obat dalam plasma menjadi rasio ekstraksi tinggi, seperti pada kasus ekstraksi aminohipurat ginjal1 mg/L. A k a n tetapi jika obat yang berbeda disebarkan sehingga atau ekstraksi propranolol hati, m a k a 'bersihan merupakan fungsi90 persen obat tersebut meninggalkan ruang plasma, hanya 0,3 m g aliran darah organ.^yang tinggal dalam 3 liter v o l u m e plasma tersebut d a n konsentrasio b a t d a l a m p l a s m a h a n y a t i n g g a l 0 , 1 m g / L . Volume distribusi y a n g Besarnya bersihan tubuh adalah jumlah bersihan seluruh organjelas terlihatatau Ki, menyatakan hubungan antara jumlah obat dalam elinninasi d a n merupakan alat ukur terbaik untuk menilai efisiensitubuh d a nkonsentrasi plasma pada keadaan seimbang: proses eliminasi. Jika obat dieliminasi baik oleh ginjal maupun hati, maka ^ jumlah obat dalam tubuh C I = C I ginjai + C I haii konsentrasi plasma Karena itu, jika penisilin dieliminasi dengan bersihan ginjal (340 m L /Jumlah obat dalam tubuh dinyatakan sebagai massa (misalnya menit) dan bersihan hati (36 mL/menit) pada orang normal, bersihanmiligram) d a nkonsentrasi plasma dinyatakan sebagai massa per total adalah 376 mL/menit. Jika bersihan ginjal dikurangi separuhnya,volume (misalnya miligram perliter). Karena itu adalah v o l u m e bersihan total menjadi 170-1-36 atau 2 0 6mL/menit. Pada keadaanhipotetis k e dalam tempat sejumlah obat akan disebarkan jika anuria bersihan total sama dengan bersihan hati.konsentrasi obat dalam seluruh volume sama dengan konsentrasiobat dalam plasma. M e s k i p u n bukan volume yang sesungguhnya, Hanya obat yang berada dalam ruangan vaskuler yang dapathal ini merupakan konsep yang penting karena menunjukkan fraksi dibersihkan selama perjalanan melalui organ tubuh. Untuk' Kemungkinan lain, fraksi obat yang hilang dari tubuh selama ^ Perhitungan eksffaksi dan bersihan obat dari darah akan lebih bermakna secara fisiologis interval dosis dapat ditentukan tanpa menggunakan grafik jika obat ditemukan dalam bagian-bagian darah dibandingkan dalam plasma. dengan persamaan berikut: Fraksi obat yang hilang dari tubuh = 1 - e\" Nilai e*' dapat diperoleh dari tabel fungsi eksponensial atau dari kalkulator, di mana k = (0,693/1, J adalah konstanta eliminasi firaksional (akan diterangkan pada bagian berikut) dan t adalah interval wakw setelah pemberian obat.

446 BAGIAN EMPAT FARMAKOLOGI KLINISmemastikan pengaruh bersihan plasma oleh satu atau lebih organ obat untuk proses ekstraksi. Afinitas sistem transpor anion tubulusterhadap kecepatan pengeluaran obat dari tubuh, bersihan harus ginjal yang tinggi pada kebanyakan obat menyebabkan ekstraksi obatdihubungkan dengan volume \"plasma ekuivalen\" yang akan yang terikat d a nobat yang bebas, d a nmelalui proses yang efisien,dibersihkan, yaitu volume distribusi.Jika volume distribusi 10 liter hati akan memindahkan sebagian besar ekstrak propranolol yangdan bersihan 1 liter/menit sepersepuluh obat dalam tubuh dapat terikat dari darah. N a m u n pada kasus obat dengan rasio ekstraksid i e l i m i n a s i s e t i a p m e n i t . P e c a h a n i n i C l / V j , d i k e n a l s e b a g a i konstanta organ yang rendah, hanya obat yang tidak terikat yang akaneliminasi fraksional d a n d i n y a t a k a n s e b a g a i k: dieliminasi. Jika pecahan k dikalikan dengan jumlah obat total dalam tubuh, KEADAAN STABIL P a d a p e m b e r i a n obat m e l a l u i i n f u skecepatan eliminasi sesungguhnya pada sembarang waktu dapat dengan kecepatan konstan, kecepatan infus sama dengan kecepatanditentukan: eliminasi pada keadaan stabil. Karena itu, Kecepatan infus = Cp„ x CI (jumlah/sat waktu) (jumlah/volume) (vol/sat waktu) K e c e p a t a n e l i m i n a s i = A: x j u m l a h o b a t d a l a m t u b u h = C I Cp dengan satuan jumlah, volume d a nwaktu adalah konstan. Karena itu,jika bersihan (CI) diketahui, kecepatan infiis untuk Hal ini merupakan sebuah persamaan u m u m yang beriaku untuks e m u a p r o s e s first-order d a n m e n g g a m b a r k a n b a h w a k e c e p a t a n mencapai kadar plasma yang diinginkan pada keadaan stabil dapateliminasi sepadan dengan penurunan jumlah obat pada p r o s e s ^ m - dihitung. Perkiraan bersihan obat dibicarakan pada bagian penyakitorder. ginjal. K a r e n a w a k t u p a r u h m e r u p a k a n g a m b a r a n s e m e n t a r a p r o s e s first- Jika dosis obat diberikan secara berkala, bukan per infus,order e k s p o n e s i a l , w a k t u p a r u h ( f i J d a p a t d i h u b u n g k a n d e n g a n k hubungan d iatas antara konsentrasi plasma dan dosis yang diberikansebagai berikut: pada setiap interval dosis dapat dinyatakan sebagai: 0,693K/ Dosis = Cp„ X C I X interval dosis im-— Karena k = ~ Konsentrasi plasma rata-rata (Cp^^) menunjukkan, seperti terlihat pada Gbr. 66-2, bahwa kadar obat dapat lebih tinggi atau lebih rendahj a d i r , / 2 =0 ,693Vd dari kadar rata-rata selama interval dosis. —Q— J i k a o b a t d i b e r i k a n p e r o r a l , f r a k s i (F) d o s i s o b a t y a n g d i b e r i k a n Seperti ditunjukkan pada bagian dosis obat pada gagal ginjal, y a n g m e n c a p a i s i r k u l a s i s i s t e m i k m e n u n j u k k a n ketersediaan hayatiadanya hubungan linear k dengan bersihan kreatinin membuat k obat. Pengurangan ketersediaan hayati dapat menggambarkan bentukmerupakan parameter yang sangat berguna untuk memperkirakan sediaan obat yang buruk sehingga gagal terurai atau larut dalam cairanperubahan eliminasiobat dengan penurunan bersihan kreatinin pada gastrointestinal. Standar pengaturan akan mengurangi besarnyainsufisiensi ginjal. W a k t u paruh tidak berhubungan linear dengan masalah ini. Interaksi obat juga dapat mengganggu penyerapanbersihan. setelah pemberian peroral. Ketersediaan hayatijuga dapat berkurang karena metabolisme obat dalam saluran gastrointestinal dan/atau hati Hubungan yang penting ini s e l a m a p r o s e s p e n y e r a p a n , y a n g d i s e b u t s e b a g a i efek first-pass. H a l ini merupakan masalah khas untuk obat yang diekstraksi besar- 0,693Vd besaran oleh organ-organ inidan ketersediaan hayati obat bervariasi antar pasien. Lidokain tidak diberikan peroral untuk mengendalikanmenunjukkan dengan jelas ketergantungan waktu paruh, suatu ukuran t i m b u l n y a a r i t m i a k a r e n a a d a n y a e f e k first-pass. O b a t - o b a t y a n gkecepatan eliminasi, dengan dua variabel independen fisiologik yaitu disuntikkan intramuskulerjuga bisa m e m p u n y a i ketersediaan hayativolume distribusi d a nbersihan, yang menggambarkan efisiensi yang rendah, misalnya fenitoin. Adanya respons obat yang tidakeliminasi. Karena itu waktu paruh diperpendek ketika fenobarbital diinginkan juga merupakan faktor yang harus dipertimbangkan dalammenginduksi enzim yang berperan dalam bersihan obat hati dan menentukan ketersediaan hayati. Perhitungan sediaan dosis haruswaktu paruh diperpanjang jika bersihan obat ginjal melemah pada dikoreksi dengan memperhitungkan ketersediaan hayati:gagal ginjal. Demikian juga, waktu paruh beberapa obat akandiperpendek jika volume distribusi dikurangi.Jika volume distribusi Cpa» X C I X i n t e r v a l d o s i sdikurangi pada saat yang bersamaan bersihan dikurangi,seperti pada Dosis peroral =kasus gagal jantung, mungkin ada sedikit perubahan pada waktuparuh obat yang menggambarkan adanya gangguan bersihan, tetapi ELIMINASI OBAT YANG B U K A N FIRST-ORDER Elimi-kadar plasma pada keadaan stabil akan meningkat, seperti pada kasuslidokain. D a l a m pengobatan pasien yang kelebihan dosis obat, efek nasi beberapa obat seperti fenitoin, salisilat d a n teofilin tidakhemodialisis eliminasi obat tergantung pada volume distribusinya.Jika v o l u m e distribusi besar, seperti antidepresan trisiklik (V^ mengikuti kinetika/im-o/-c/er jika jumlah obat dalam tubuh beradadesipramin lebih dari 2000 liter), pemindahan obat bahkan denganalat dialisis dengan bersihan tinggi, akan berjalan lambat. dalam rentang terapeutik. Untuk obat-obat ini, bersihan akan berubah Sejauh mana obat terikatdengan protein plasma juga menentukan jika kadar obat dalam tubuh berkurang selama eliminasiatau setelahfraksi obat yang diekstraksi oleh organ eliminasi. Perubahanpengikatan akan mengubah rasio ekstraksi secara bermakna, namun p e r u b a h a n d o s i s . P o l a e l i m i n a s i i n i d i s e b u t tergantung dosis.hanya jika eliminasi dibatasi untuk obat yang bebas (tidak terikat)dalam plasma. Sejauh mana pengikatan mempengaruhi eliminasi Demikian juga waktu untuk konsentrasi obat berkurang menjaditergantung pada afinitas relatif pengikatan plasma m e m l a w a n afinitas separuhnya juga berkurang begitu kadar plasma turun; waktu paruh ini bukan waktu paruh yang sesungguhnya, karena istilah waktu paruh menunjuk kepada kinetika_/irir-or^erdan bersifat konstan. Eliminasi fenitoin adalah tergantung dosis d a n ketika tercapai kadar obat yang sangat tinggi (pada rentang toksik), waktu untuk menjadi separuhnya bisa lebih dari 72 jam, sementara begitu konsentrasi plasma menurun, bersihan meningkat dan konsentrasi plasma akan berkurang menjadi separuhnya dalam 2 0 sampai 3 0j a m . Jika suatu obat dieliminasi m e n u r u t k i n e t i k a first-order, k a d a r p l a s m a p a d a k e a d a a n s t a b i l





BAB 66 PRINSIP-PRINSIPTERAPI OBAT 449 0,75normogram (Gbr. 66-5). Tabel 66-2 menunjukkan fraksi dosis biasa Crobat pada bersihan kreatinin 0 (fraksi dosis^). N o r m o g r a m 4 3 2 1,5menggambarkan fraksi dosis sebagai fungsi linear bersihan kreatinin. Fraksi Untuk menghitung fraksi dosis fraksi dosiso diperoleh dari dosisTabel 66-2, digambarkan pada ordinat kiri normogram, d a nd i h u b u n g k a n dengan garis lurus k e sudut k a n a n atas n o r m o g r a m . 0,4Garis i n i m e n g g a m b a r k a n fraksi dosis d i atas rentang bersihankreatinin dari 0 sampai 100 mL/menit. Titik perpotongan antara mmu9-jmmum'jiWd'^rMummmmm mmbersihan kreatinin yang terukur (pada absis yang lebih bawah) dan mmwAmmmwAWd'twrnmummmmm mmgaris fraksi dosis ini adalah koordinat fraksi dosis (pada ordinat kiri)yang berhubungan dengan bersihan kreatinin tertentu. Sebagaicontoh, pada pasien dengan bersihan kreatinin 2 0 m L / m n t yangmemerlukan penisilin G untuk mengatasi infeksi, yang diberikanlOjuta unit setiap hari pada pasien dengan fungsi ginjal normal,maka dosis yang tepat adalah 2,8 juta unit perhari. Dosis iniTABEL 66-2 Perkiraan fraksi dosis obat yang biasa 40 60 80 100diperlukan pada pasien dengan bersihan kreatinin 0 (fraksi Cl^^ ( m U m e n i t )d o s i s j dan rata-rata konstanta kecepatan eliminasi fraksionalkeseluruhan {k) pada pasien dengan fungsi ginjal normalObat Fraksi dosis„ k (per jam)ANTIBIOTIKA G A M B A R 66-5 Normogram untuk memperkirakan fraksi dosis pada pasien djngan insufisiensi ginjal. Cr = kreatinin; Cl_,^ = bersihan kreatininAmikasin 0,05 0,4 ( D a r i D e t t l i L, C l i n P h a r m a c o k i n 1:126, 1 9 7 6 ) .Amoksisilin 0,15 0,7Aihpisilin 0,1 0,6 diperkirakan dengan menggambarkan fraksi dosiso untuk penisilinAstreonam 0,25 0,4 G (0,1) pada ordinat sebelah kiri dan menghubungkannya denganKarbetiisilin 0,1 0,6 sudut k a n a n atas n o r m o g r a m (Gbr. 66-5). Pada garis fraksi dosisSefazolin 0,06 0,35 untuk penisilin G ini, dengan koordinat untuk bersihan kreatininSefotaksim' 0,3 0,7 20 mL/mnt, didapatkan fraksi dosis 0,28 pada ordinat sebelah kiri.Sefoxitin 0.1 0,8 Karena itu dosisnya adalah 0,28 x 10 juta unit per hari.Seftasidim 0,1 0,4 0,5 0,09 Dosis pembebanan (loading dose) U n t u k m e n y e s u a i k a nSeftriaxon' 0,04 0,7Sefaleksin 0,02 1,4 dosis pemeliharaan pada gagal ginjal, juga perlu diperhatikan dosisSefalotin 0,8 0,3 pembebanan. Karena dosis inidirancang unUik mencapai konsentrasiKloramfetiikol 0,33 . 0,2 plasma, atau lebih khusus lagi, sejumlah obat dalam tubuh, denganSiprofloksasin 0,8 0,2 cepat mencapai kadar pada keadaan stabil, tidak perlu dilakukanKlindamisin 0,25 1,2 modifikasi dosis pembebanan yang sudah biasanya diberikan.Kloksasihn 0,5 1,2 Eliminasi kebanyakan obat cukup cepat pada pasien dengan fungsiDikloksasilin 0,8 0,03 ginjal normal sehingga waktu yang diperlukan untuk mencapaiDoksisiklin 0,7 0,5 keadaan stabil tidak bermakna dan biasanya tidak diperlukan dosisEritromisin 0>05 0,3 pefnbebanan. Sebaliknya pada gagal ginjal, dengan waktu paruh yangGentamisin 0,25 0,7 dapat memanjang secara bermakna, periode penumpukan obat dapatImipenem menjadi sangat panjang. Pada keadaan ini, dosis pembebananIsoniazid: 0,8 0,5 mungkin diperlukan, berupa sejumlah obat yang sama dengan obat 0,5 0,25 yang diberikan pada fungsi ginjal normal seperti diuraikan pada inaktivator cepat 0,12 1,4 bagian \" A k u m u l a s i Obat\" di atas. inaktivator lambat 0,9 0,06Metisihn 0.4 1,2 Pertimbangan-pertimbangan umum untuk menentukanMinosiklin 0.5 0,2 dosis pada insufisiensi ginjal K a r e n a p e r b e d a a n v o l u m eNafsilin 0,25 1,4 distribusi dan kecepatan metabolisme, perhitungan dosis obat padaNorfloksasin 0.1 1,4 gagal ginjal harus dipandang sebagai perkiraan yang penting untukOksasilin 0.33 0,5 mencegah pemakaian dosis yang terlalu besar atau bahkan tidakPenisilin G 1,0 0,25 memadai untuk kebanyakan pasien. N a m u n demikian, jika diperlukanPiperasilin 0,05 0,25 dosis pemeliharaan paling tepat diperoleh dari data kadar obatRifampin 0,45 0,7 dalam plasma.Streptomisin 0,85 0,07 0,12 0,08 Pada seluruh perhitungan di atas, diperkirakan bersihan nonginjalSulfadiasin 0,6 dan k nonginjal adalah konstan pada gagal ginjal. Kenyataannya jikaStilfametoksasol 0.1 0,35 terjadi gagal ginjal yang disertai gagal jantung, bersihan metabolikTetrasiklin 0,05 0,06 kebanyakan obat berkurang. Karena itu jika obat dengan indeks terapiTikarsilin 0,45 0,12 sempit seperti digoksin, digunakan pada gagal jantung, harusTobramisin 0,03 diberikan pengawasan yang tepat untuk mengurangi nilai bersihanTrimetoprim n o n g i n j a l ( a t a u k) m e n j a d i s e p a r u h n y a .Vancomisin Metabolit aktif atau toksis suatu obat juga dapat tertumpuk padaOBAT-OBAT LAIN 0,4 0,02 gagal ginjal. Contohnya meperidin, sebagian besar obat dibersihkanKlorpropamid 0,9 0,4Lidokain 0,55 0,3SulfinpirasonGLIKOSIDA JANTUNGDigitoksin 0.7 k (per hari)Digoksin 0,3 0,1 0,45• Liliat teks dosis pada penyakit ginjal.' Bersihan eksternal juga mungkin berkurang pada pasien gagal ginjal dengan uremia dan/atau sakit.

450 BAGIAN EMPAT FARMAKOLOGI KLINIS melalui proses metabolisme dan konsentrasinya dalam plasma sedikit pembebanan sebaiknya mengikuti kebiasaan sebelumnya dan terapi sekali diubah akibat adanya insufisiensi ginjal. N a m u n konsentrasi lanjutan harus dipantau dengan ketat, mengikuti indikator klinis plasma salah satu metabolitnya, normeperedin, akan meningkat jika toksisitas d a nkadar obat plasma. eliminasi oleh ginjal tidak baik. Karena normeperidin mempunyai pengaruh konvulsan lebih besar daripada meperidin, penumpukan PERUBAHAN IKATAN PLASMA YANG DIPACU OLEH metabolit ini pada pasien dengan gagal ginjal dapat menimbulkan PENYAKIT B a n y a k o b a t y a n g b e r e d a r d a l a m p l a s m a t e r i k a t tanda-tanda eksitasi sistem saraf pusat seperti iritabilitas, kedutan sebagian dengan protein plasma. Karena hanya obat bebas atau tidak (twitching) d a n k e j a n g a k i b a t p e m b e r i a n d o s i s b e r u l a n g m e p e r i d i n terikat yang dapat menyebar k e tempat aksi farmakologik, respons pada pasien dengan insufisiensi ginjal. terapeutik seharusnya lebih dihubungkan dengan konsentrasi obat bebas dibandingkan dengan konsentrasi obat total yang beredar dalam Metabolit prokainamid, N-asetilprokainamid,juga mempunyai plasma. Pada kebanyakan kasus derajat pengikatan cukup stabil efek terhadap jantung. Karena N-asetilprokainamid hampir terhadap rentang konsentrasi terapeutik sehingga kesalahan yarfg selunihnya dieliminasi oleh ginjal, konsentrasinya dalam plasma akan bermakna tidak disebabkan oleh individualisasi pengobatan yang meningkat pada gagal ginjal. Karena itu potensi prokainamid untuk berdasarkan kadar total obat dalam plasma. N a m u n , keadaan seperti menimbulkan toksisitas pada insufisiensi ginjal tidak dapat dinilai hipoalbuminemia, penyakit hati dan penyakit ginjal dapat menurun- dengan m e n g u k u r konsentrasi p r o k a i n a m i d plasma saja. S e f o t a k s i m kan besarnya ikatan obat, terutama obat yang bersifat asam dan netral terutama dimetabolisis menjadi desasetilsefotaksim, yang juga sehingga pada kadar total plasma berapapun, terdapat konsentrasi mempunyai daya antimikroba. Desasetilsefotaksim tertumpuk pada obat bebas yang lebih besar dan risiko peningkatan respons dan risiko gagal ginjal dengan j u m l a h yang bahkan lebih besar dari dosis obat toksisitas yang lebih besar pula. Keadaan lain seperti infark miokard, asal (sefotaksim) tapi tidak ada efek samping akibat p e n u m p u k a n pembedahan, penyakit keganasan, artritis rematoid danluka bakar metabolit ini. yang menyebabkan peningkatan konsentrasi glikoproteinasam alfa, plasma pada fase akut m e m p u n y a i efek yang bertentangan dengan PENYAKIT HATI B e r b e d a d e n g a n p e n u r u n a n b e r s i h a n o b a t efek obat dasar yang terikat pada makromolekul ini. Perubahan o l e h g i n j a l y a n g d a p a t d i p e r k i r a k a n k a r e n a filtrasi g l o m e r u l u s y a n g pengikatan obat sangat penting pengaruhnya terhadap obat-obatan berkurang, kita tidak mungkin membuat suatu perkiraan u m u m efek yang secara normal banyak terikat pada plasma (>90 persen) karena penyakit hati terhadap biotransformasi obat oleh hati (Bab 235). perubahan kecil pada kemampuan ikatan obat akan menimbulkan Bahkan lebih lagi pada hepatitis dan sirosis, perubahan dapat berkisar perubahan besar j u m l a h obat dalam bentuk tidak terikat. antara bersihan obat yang menurun atau malah meningkat. Pada penyakit hepatoseluler lanjut besarnya gangguan bersihan obat Konsekuensi perubahan ikatan ini terutama dalam hubungannya biasanya hanya sekitar dua sampai lima lipat. N a m u n seberapa jauh dengan kadar obat total, tergantung pada apakah bersihan d a n perubahan ini tidak dapat diperkirakan dengan uji fungsi hati yang distribusi tergantung pada j u m l a h obat total atau obat bebas. U n t u k umum. Akibatnya, meskipun dicurigai eliminasi obat berubah P^^a kebanyakan obat, eliminasi d a n distribusi sebagian besar dibatasi penyakit hati, tidak ada dasar kuantitatif yang dapat digunakan untuk pada fraksi obat yang tidak terikat d a n karenanya penurunan menyesuaikan paduan dosis selain penilaian respons klinis d a n pengikatan menyebabkan peningkatan bersihan d a ndistribusi obat. konsentrasi obat dalam plasma. Akibatnya akan berpengaruh memperpendek waktu paruh. Modifikasi paduan dosis yang tepat pada keadaan dengan penurunan Adanya pintasan portacava menimbulkan keadaan khusus karena pengikatan obat, seperti kasus fenitoin pada gagal ginjal, dimaksud- efektivitas aliran darah hati menurun. Keadaan inimemberi pengaruh kan untuk memberikan dosis obat harian biasanya tapi dalam dosisbesar pada obat-obat yang secara normal mempunyai rasio ekstraksi terbagi dengan interval yang lebih sering. Individualisasi terapi hati yang tinggi supaya bersihannya sebagian besar merupakan fungsi kemudian dapat didasarkan baik pada respons klinis maupun pada aliran darah; karena itu bersihan obat-obat seperti ini (seperti pro- konsentrasi obat yang tidak terikat dalam plasma. Penting sekali pranolol danlidokain) terutama dikurangi dengan adanya pintasan bahwa pasien tidak dititrasimencapai rentang terapeutik konsentrasi portacava. D isamping itu fraksi dosis obat peroral yang mencapai o b a t total p l a s m a s e p e r t i b i a s a n y a , k a r e n a t i n d a k a n i n i a k a nsirkulasi sistemikjuga meningkat karena obat yang melalui pintasan menyebabkan respons dantoksisitas yang berlebihan.s e k i t a r h a t i s e l a m a p r o s e s a b s o r b s i m e l e w a t i m e t a b o l i s m e first-passoleh organ hati ini (misalnya meperidin, pentasosin). Pada kasus obat yang terikat dengan glikoprotein asam alfa,, peningkatan ikatan yang dipacu oleh penyakit mempunyai efek yang INSUFISIENSI S I R K U L A S I — G A G A L JANTUNG DAN berlawanan sehingga mengurangi bersihan d a n distribusi obat total. RENJATAN P a d a k e a d a a n p e r f u s i j a r i n g a n y a n g m e n u r u n , t e r j a d i Di samping itu,kecepatan infus konstan lidokainuntuk mengendali-distribusi ulang hasil curah jantung untuk mencukupi aliran darah kan aritmia setelah infark miokard menyebabkan penumpukan obatke hati dan otak dengan mengorbankan jaringan lain ( B a b34). total. N a m u n demikian, bersihan obat yang tidak terikat dan aktifAkibatnya, obat disebarkan dalam volume yang lebih kecil, secara farmakologik tetap tidak berubah. Sekali lagi penting sekalikonsentrasi obat dalam plasma menjadi lebih tinggi danjaringan- bahwa pasien tidak diberikan dosis obat berdasarkan konsentrasijaringan yang mendapat perfusi darah dengan baik terpajan obat total dalam plasma karena ini berhubungan dengan kadarkonsentrasi yang lebih tinggi ini. Jika jantung atau otak peka terhadap subterapeutik obat yang tidak terikat.obat tersebut, akan timbul perubahan respons. PERUBAHAN AKSI OBAT KARENA PERBEDAAN Lebih lanjut, penurunan perfusi ginjal dan hati dapat mengganggu GENETIK METABOLISME OBATbersihan obat oleh organ-organ ini baik secara langsung maupuntidak. Karena i t upada gagal jantung kongesti berat, renjatan ASETILASI Isoniazid, h i d r a l a z i n , p r o k a i n a m i d d a n s e j u m l a hhemoragik dan renjatan kardiogenik, respons terhadap dosis normal obat Iain dimetabolisis dengan cara asetilasi grup hidrazino atauobat dapat sangat hebat sehingga diperlukan modifikasi dosis. amino. Reaksi ini dikatalisis oleh A'-asetiltransferase-2, suatu enzimSebagai contoh, bersihan lidokain berkurang 5 0 persen pada gagal dalam sitosol hati yang memindahkan grup asetil dari asetil koenzimjantung dan kadar terapeutik plasma pada pemberian secara infus A obat tersebut. Setiap individu m e m p u n y a i kecepatan asetilasi obathanya mencapai separuh kadar yang biasanya diperlukan. Pada gagal yang berbeda dan adadistribusi populasi bimodal menjadi \"asetilatorjantung juga terjadi penurunan volume distribusi lidokain yang cepat\" dan\"asetilator lambat\". Kecepatan asetilasi berada d i bawahbermakna, sehingga kebutuhan dosis pembebanan juga harus lebih kendali genetik; asetilasi lambat merupakan ciri autosomal resesifkecil. Keadaan serupa juga dapat terjadi pada prokainamid, teofilindan m u n g k i n quinidin. Sayangnya alat untuk memperkirakan jenisperubahan farmakokinetik ini tidak tersedia. Karena itu, dosis









BAB 66 PRINSIP-PRINSIPTERAPI OBAT 455peningkatan perhatian pasien. N a m u n perbandingan harga/ TABEL 66-4 Konsentrasi obat dalam plasma: Hubungannyakeuntungan metode ini secara keseluruhan dalam penatalaksanaan dengan efikasi dan efek sampingrutin masih harus dibuktikan. Obat Efikasi' Efek samping' Untuk obat-obat dengan jendela terapeutik yang sempit yangm e n u n j u k k a n e l i m i n a s i first-order, p e n y e s u a i a n d o s i s d a p a t d i b u a t Amikasin (puncak) 20/^g/mL 40 /ig/mLberdasarkan kenyataan bahwa konsentrasi rata-rata, maksimal, mini- Karbenisilin 100/ig/mL 300 f i g / m Lmal obat pada keadaan stabil berhubungan secara linear dengan Karbamazepin 3/ig/mL 10 ng/mLkecepatan pemberian dosis. Dengan demikian dosis obat dapat Digitoksin 12 ng/mL 25-30 ng/mLdisesuaikan berdasarkan perbandingan konsentrasi yang diinginkan Digoksin 0,8 ng/mL 2,0 ng/mLdan konsentrasi yang terukur: Etosuksimid 40/ig/mL lOO^g/mL Gentamisin (puncak) 5 /J.g/mL 10//g/mLCpss (yang diinginkan) dosis (baru) Gentamisin (dosis awal) 2,5/^g/mL Cpss (yang terukur) dosis (lama) Lidokain 1,5/ig/mL 5^g/mL Litium 0,5 mEq/L 1,3 mEq/LPada keadaan terdapatnya kinetika tergantung dosis (misalnya Penisilin G 1-25/ig/mLfenitoin d a nteofilin), perubahan konsentrasi plasma lebih besar Fenitoin (difenilhidantoin) lO^ig/mL 20 f i g / m Ldaripada perubahan rata-rata pemberian dosis secara tidak sebanding. Prokainamid 4^g/mL 10 f i g / m LTidak hanya perubahan dosis harus kecil untuk memperkecil derajat Quinidin 2,5 figJmL 6 fig/mLketidakmampuan untuk meramalkan tetapi juga pemantauan Teofilin 8^g/mL 20^g/mLkonsentrasi plasma penting untuk memastikan ketepatan modifikasiobat. Efek terapeutik jarang atau ringan pada kadar di bawah kadar ini ' Kekerapan efek samping meningkat tajam jika kadar ini dilewati Variasi d i antara respons individu terhadap kadar plasma yang • Konsentrasi Hambat Minimal (KHM) untuk sebagian besar strain PseudomoiuLSdiberikan harus dikenali. Hal ini digambarkan oleh kurve hipotetiskonsentrasi-respons dalam populasi (Gbr. 66-6) d a n hubungannya a e r u g i n o s a . (KHM) untuk kuman lainnya yang lebih peka adalah lebih rendah.dengan rentang terapeutik atau jendela terapeutik kadar plasma yang • Ada rentang yang lebar antara MIC penisilin untuk beragam organisme jika penisilindiinginkan. Jendela terapeutik yang ditentukan seharusnya termasukkadar, yaitu, sebagian besar pasien mencapai efek farmakologik yang digunakan <20. Terapi penisilin \"masif dengan 20 juta unit perhari mencapai kadardiinginkan. N a m u n demikian, sebagian orang, yang peka terhadap 20-25 mg/mL pada pasien dengan bersihan kreatinin 100 mL/menit.efek terapeutik, memberi respons terhadap kadar rendah, sedangkanorang lain cukup refrakter sehingga memerlukan kadar yang samping pada kebanyakan pasien. Penggunaannya sebagai penuntunmemperbesar kemungkinan efek samping untuk mendapat pengobatan seperti yang sudah dibicarakan akan memberikan terapikeuntungan terapi. Sebagai contoh, beberapa pasien dengan fokus yang lebih efektif dan lebih aman untuk pasien-pasien yang tidakk e j a n g y a n g k u a t m e m e r i u k a n k a d a r f e n i t o i n p l a s m a l e b i h d a r i 20/j.g/ termasuk \"rata-rata\".m L untuk mengendalikan kejang. Dapat diberikan beberapa dosisuntuk mencapai efek ini. PARTISIPASI EFEKTIF DARI PASIEN DALAM PROGRAM Seperti digambarkan pada Gbr. 66-6, beberapa pasien cenderung TERAPEUTIK P e n g u k u r a n konsentrasi obat d a l a m plasmamengalami efek samping pada kadar yang masih dapat ditolerir oleh merupakan pendekatan yang paling efektif untuk menentukan apakahsebagian besar populasi, dan karenanya peningkatan kadar obat untuk pasien m e m i n u m obatnya. \"Ketidakpatuhan\" seperti itu adalahmereka dengan kemungkinan efek terapeutik tinggi dapat masalah yang sering dihadapi dalam penyakit yang membutuhkanm e n i m b u l k a n a k s i y a n g ridak d i i n g i n k a n p a d a b e b e r a p a p a s i e n terapi jangka panjang seperti misalnya hipertensi dan epilepsi, terjadipengecualian. Tabel 66-4 menunjukkan konsentrasi sejumlah obat dalam 25 persen atau lebih pasien dalam lingkungan terapeutik yangdalam plasma yang berhubungan dengan efek terapeurik dan efek tidak mempunyai usaha khusus untuk melibatkan pasien dalam tanggung jawab menjaga kesehatannya sendiri. Kadang-kadang,G A M B A R 66-6 Persentase kumulatif respons pasien terhadap peningkatan k e t i d a k p a t u h a n ridak d a p a t d i t u t u p i d e n g a n p e r t a n y a a n y a n g s i m p a t i kkadar obat dalam plasma baik efek terapeutik maupun efek samping. Jendela dan tidak menuduh, tetapi lebih sering diketahui hanya setelahterapeutik adalah rentang konsentrasi obat yang akan mencapai efek menentukan konsentrasi obat dalam plasma adalah nol atau seringkaliterapeutik pada sebagian besar pasien dengan persentase efek samping hanya rendah. Karena faktor-faktorlain dapat menyebabkan kadar plasmasedikit. lebih rendah dari yang diharapkan, perbandingan dengan kadar yang didapatkan selama terapi rawat inap m u n g k i n dibutuhkan untuk memastikan bahwa terjadi keridakpatuhan. Sekali dokter merasa pasti adanya ketidakpatuhan, diskusi yang tidak menuduh dari masalah dengan pasien dapat menjelaskan alasan ketidakpatuhan d a n berfungsi sebagai basis bagi kerja sama dengan pasien yang lebih efektif Banyak pendekatan yang telah dicoba untuk memperbesar tanggung jawab pasien terhadap terapinya sendiri, kebanyakan berdasar pada kemajuan komunikasi tentang sifat penyakit d a n harapan keberhasilan terapi d a nkegagalan terapi. Komunikasi ini melibatkan kesempatan bagi pasien untuk mengungkapkan masalah yang berhubungan dengan terapi, dan mungkin akan lebih baik jika melibatkan perawat atau staf paramedis lainnya dalam proses. M e m i n i m u m k a n keruwetan dari paduan, akan membantu dalam hal jumlah obat d a n frekuensi pemberian. Mendidik pasien untuk mengerti tentang peranan utamanya dalam kesehatannya sendiri membutuhkan campuran dari seni dan ilmu pengetahuan kedokteran. Konsentrasi Obat KEPUSTAKAAN dalam Plasma B E N E T L A , W I L L I A M S RL:Design and optimization of dosage regimens: Pharmacokinetic data, in G o o d m a n a n d G i i m a n ' s The P h a r m a c o l o g i c a l Basis of T h e r a p e u t i c s , 8th ed, A G Gilman et al. (eds). New York, Macmillan, 1990. p 1650, Appendix I I B E N N E T T WM et al. . D r u g P r e s c r i b i n g i n R e n a l F a i l u r e : D o s i n g G u i d e l i n e s f o r A d u l t s . Philadelphia, American College of Physicians, 1987

456 BAGIAN EMPAT FARMAKOLOGI KLINISBROWN GR et al.: Drug concentration monitoring. An approach to rational use. Clin umumnya, dapat dipastikan. Tetspi, masih dapat terjadi kesalahan, yaitu dapat diberikan obat yang salah atau dosis yang salah, atauPharmaoldnet24:187,1993 obat diberikan pada pasien yang salah, meskipun kemajuan dalam sistem distribusi danpemberian obat telah mengurangi masalah ini.M E Y E R UA: Drugs ini special patient groups: Clinical importance of genetics in drug D i s i s i l a i n , tidak a d a c a r a u n t u k m e n g o n t r o l b a g a t m a n a p a s i e n r a w a t jalan m e m a k a n obat yang diresepkan atau obat bebas.effects, in C l i n i c a l Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics, 3rd ed, K L EPIDEMIOLOGI P e n e l i t i a n e p i d e m i o l o g i dari- reaksiMelmon et al. (eds). New york, McGraw-Hill, 1992, p 875 sampingan obat telah bermanfaat dalam mengevaluasi besarnya masalah secara keseluruhan, dalam menghitung kecepatan reaksiN E B E R T DW et al.: The P450 superfamily: Update on new sequences, gene mapping and terhadap tiap-tiap obat, d a ndalam menentukan beberapa determinan efek reaksi sampingan.recommended nomenclature. DNA Cell Biol 10:1, 1992 Pasien rata-rata menerima 1 0obat yang berbeda selama setiapR E Y N O L D S DJ, ARONSON JK: ABCs of monitoring drug therapy. Making the most perawatan d i rumah sakit. M a k i n sakit pasien, m a k i n banyak obat yang diberikan, danadahubungan dalam peningkatan kemungkinanof plasma drug concentration measurements. Br Med J 306:48, 1993 reaksi sampingan obat. Jika kurang dari 6 obat yang diberikan pada pasien yang dirawat di rumah sakit, kemungkinan reaksi sampinganT U K E Y RH, JOHNSON E F : Molecular aspects of regulation and structure of drug adalah sekitar 5 persen, tetapi jika lebih dari 15obat yang diberikan, kemungkinannya adalah lebih dari 4 0 % . Analisis retrospektif pasienmetabolizing enzymes, in Principles of D r u g A c t i o n : T h e Basis of Pharmacology. 3rd rawat jalan telah m e n e m u k a n efek reaksi sampingan dalam 2 0 persen.ed, WB Pratt, P Taylor (eds). New York, Churchill Livingstone, 1990. p. 423. Penyakit yang disebabkan oleh obat inimerupakan masalah yang besar. D u asampai l i m a persen pasien dibawa k e bagian pelayanan6 7 EFEK SAMPING OBAT JHI medis dan pediatrik rumah sakit u m u m karena penyakit yang berhubungan dengan obat. Rasio kasus/fatalitas penyakit akibat obat A L A S T A I R J.J. W O O D ' pada pasien-pasien rawat inap berkisar antara 2 sampai 12 persen. D i s a m p i n g i t u ,beberapa abnormalitas j a n i n atau neonatus Efek obat yang menguntungkan akan disertai oleli risiko efek obat disebabkan oleh obat-obat yang d i m i n u m oleh ibu selama kehamilan yang merugikan yang tidak dapat dihindari.Kesakitan dan kematian atau persalinan. akibat efek yang tidak menguntungkan ini seringkali menimbulkan masalah diagnostik karena dapat \"melibatkan setiap organ dan sistem Sekelompok kecil obat yang banyak digunakan menyebabkan tubuh danseringkali menutupi tanda-tanda penyakit yang mendasari. sejumlah besar reaksi yang timbul; aspirin, digoksin, antikoagulan, diuretik, antimikroba,steroid, antineoplastik danagen hipoglikemik Kemajuan utama dalam penelitian, perkembangan, dan pengaturan menyebabkan 9 0persen reaksi ini. obat-obatan memastikan dalam banyak hal tentang keseragamannya,keefektifannya, dankeamanan relatifnya,demikianjuga mengetahui REAKSI OBATYANG MERUGIKAN PADA USIA LANJUTbahayanya. Tetapi, karena banyaknya j u m l a h d a nvariasi obat-obat (Lihat juga B a b 8) Usia lanjut merupakan kelompok yangyang dijual bebas ( O T C ) atau obat yang harus dibeli dengan resep, mempunyai beban penyakit yang lebih besar dan mendapattidak memungkinkan bagi pasien atau dokter untuk mendapatkan pengobatan yang lebih banyak. Karena itutidak mengejutkan jikapengetahuan yang penting dalam menggunakan obat secara benar. reaksi obat yang merugikan lebih sering terjadi pada pasien usiaOleh karena itu, dapat dimengerti bahwa banyak obat-obat bebas lanjut. Masalah bahwa apakah m e m a n g usia lanjut lebih m u n g k i ndigunakan secara luas oleh masyarakat d a n obat-obat terbatas mengalami reaksi obat yang merugikan dibanding dengan orang mudadiresepkan secara salah oleh dokter. d e n g a n j u m l a h p e n y a k i t d a n t e r a p i y a n g s a m a tidak d i r a g u k a n l a g i . Meskipun sudah dipercayai bahwa usia lanjut lebih peka terhadap Kebanyakan dokter menggunakan tidak lebih dari 5 0produk obat obat dibanding orang muda, hal ini tidak selalu beriaku untuk semuadalam praktiknya, akrab dengan keefektifan d a n keamanan obat obat. Sebagai contoh, penurunan terus menerus kepekaan terhadaptersebut. Sebagian besar pasien k e m u n g k i n a n hanya menggunakan obat-obat yang bekerja pada reseptor beta-adrenergik dapatobat-obat bebas dalan j u m l a h terbatas. Tidak diragukan lagi, banyak ditunjukkan pada usia lanjut. Akibat-akibatefek obat yang merugikanpasien menerima resep obat lebih dari satu dokter, dandalam periode dapat berbeda pada usia lanjut karena kemungkinan mereka menderita30 hari, banyak pasien mengkonsumsi lebih dari tiga produk obat penyakit lain juga lebih besar. Sebagai contoh, pemakaianbebas yang berbeda yang mengandung sembilan atau lebih bahan benzodiazepin dengan waktu paruh panjang yang berkaitan dengankimia yang berbeda. kejadian fraktur tulang panggul pada usia lanjut, mungkin menggambarkan risiko akibat obat i n idan peningkatan kejadian Dua puluh lima sampai lima puluh persen pasien m u n g k i n osteoporosis pada pasien usia lanjut. Bahkan meskipun gangguanmembuat kesalahan dalam m e m i n u m obat yang diresepkan dokter, obat terhadap fungsi tubuh pada usia lanjut serupa dengan yang teijadidan halini m u n g k i n menyebabkan efek samping obat. Pasien lanjut pada kelompok u m u r yang berbeda, fungsi dasar yang lebih burukusia tampaknya paling m u n g k i n membuat kesalahan tersebut, pada usia lanjut menempatkan mereka pada risiko reaksi obat yangkemungkinan hali n imenggambarkan konsumsi mereka terhadap merugikan yang lebih besar. Ketika menuliskan resep untuk pasienjumlah obat yang banyak. Sepertiga atau lebih pasien juga m u n g k i n usia lanjut sebaiknya selalu dipertimbangkan adanya kemungkinantidak m e m i n u m obatnya. Juga, pasien m u n g k i n membuat kesalahan gangguan metabolisme oleh hati atau gangguan ekskresi oleh ginjal.dalam m e m i n u m obat bebas karena tidak membaca atau mengikuti Efek obat yang merugikan pada usia lanjut m u n g k i n hanya samar-aturan pakai obat yang tertulis dalam kemasannya. Dokter harus samar dan, seperti juga dalam seluruh populasi, dokter harus waspadam e n y a d a r i b a h w a d e n g a n m e n u l i s a t u r a n p a k a i p a d a r e s e p tidak s e l a l u terhadap kemungkinan bahwa tanda d a n gejala yang ditunjukkanmembuahkan kepatuhan. pasien mungkin menggambarkan efek samping pengobatan. Setiap obat dapat m e n i m b u l k a n efek samping yang tidak ETIOLOGI S e b a g i a n besar r e a k s i obat y a n g m e r u g i k a n dapatdiinginkan, meskipun sudah digunakan menurut metode standar atau dikelompokkan menjadi duagrup. Efek samping yang paling seringmetode yang direkomendasikan. Jika digunakan secara salah, disebabkan oleh aksi farmakologik obat yang berlebihan tetapi dapatkeefektifan dapat berkurang, d a ndapat diduga terjadi efek samping diperkirakan. Reaksi yang merugikan lainnya terjadi akibat efekyang lebih sering. Pemberian beberapa obat secara bersamaan selama toksik yang tidak berhubungan dengan aksi farmakologik yangperiode waktu yang sama juga dapat menimbulkan efek samping diantara obat (lihat B a b 66). D i rumah sakit, semua obat yang diberikan pada pasien harusberada d i bawah kontrol dokter, d a n kepatuhan pasien, pada'John A. Oates merupakan penulispendampingpadaedisike 12danBabinimenyajikan hasil revisi tulisan tersebut.









BAB 67 EFEK SAMPING OBAT 461T A B E L 67-1 Manifestasi I<lii1is efek samping obat (lanjutan)VII MANIFESTASI P E R N A P A S A N Karraustin (BCNU) Mitomisin C Hipnotika Klorambusil Nitrofurantoin OpiatInfiltrat paru Melfalan Prokarbasin Polimiksin Asiklovir Metotreksat Sulfonamid Sedativa Amiodaron Siklofosfamid Depresi pernapasan Trimetofan Azatioprin Metisergid Aminoglikosida Bleomisin BusulfanVIII MANIFESTASI S A L U R A N MAKANANHepatitis kolestatik Kerusakan difus sel hati Batu empedu/pseudolitiasis Pembengkakan kelenjar ludah Androgen Alopurinol bilier Betanidin Asam klavulanat/amoksisilin Amiodaron Bretilium Asetoheksamid Asam aminosalisilat Seftriakson Fenilbutazon Eritromisin estolat Asebutolol Ulserasi usus Guanetidin Fenotiazin Asetaminofen (parasetamol) lodida Flukloksasilin Aprindin Sediaan KCl padat Klonidin Garam emas Malabsorbsi Klorpropamid Siklofosfamid Gangguan pengecapan Kontrasepsi oral Dapson Asam aminosalisilat Asetasolamid Metimazol Diklofenak Antibiotika (spektrum luas) Biguanida Nitrofurantoin Eritromisin estolat Fenitoin Griseofulvin Steroid anabolik Etionamid Fenobarbital Kaptopril Siklosporin Fenitoin dan hidantoin lainnya Kolestn-amin Litium Gliburid Kolkisin MetronidazolKonstipasi atau ileus Halotan Kolestipol Penisilamin Alumunium hidroksida Isoniazid Neomisin Rifampin Antidepresan trisiklik Ketokonasol Primidon Barium sulfat Labetolol Sitotoksik Ulserasi Damar pertukaran ion Lovastatin Mual atau muntah Aspirin Fenotiazin Metimazol Digitalis Sitotoksik Feros sulfat Metildopa Estrogen Gentian violet Kalsium karbonat Metoksifluran Feros sulfat Isoproterenol (sub- Penghambat ganglionik Metotreksat Kalium klorida lingual) Opiat Natrium valproat Levodopa Pankreatin Verapamil Niasin Opiat Nifedipin Tetrasiklin PankreatitisDiare atau kolitis Nitrofurantoin Teofilin Asam etakrinat Antibiotika (spektrum luas) Oksifenisatin Keadaan mulut Asatioprin Digitalis Penghambat monoamin Pewamaan gigi: Furosemid Eksipien laktosa Glukokortikoid Guanetidin oksidase Tetrasiklin Kontrasepsi oral Klindamisin Piridium Mulut kering: Opiat Kolkisin Propoksifen Sulfonamid Linkomisin Propiltiourasi Antidepresan trisiklik Tiazida Magnesium dalam antasida Rifampin Antikolinergik Metildopa Salisilat Klonidin Ulserasi atau perdarahan Obat pencahar Sulfonamid Levodopa peptik Reserpin Tetrasiklin Metildopa Tiklopidin Verapamil Hiperplasi gusi: Aspirin Zidovudin (AZT) Antagonis kalsium Asam etakrinat Fenitoin Glukokortikoid Siklosporin Obat-obat anti inflamasi nonsteroid Reserpin (dosis besarjIX MANIFESTASI GINJAL Sistitis hemoragik Sindroma nefrotik Tetrasiklin terdegradasi Fenindion Nekrosis tubularGangguan kandung kemih Siklofosfamid^ Garam emas Antidepresan trisiklik Nefritis interstitial Kaptopril Aminoglikosida Antikolinergik Penisilamin Amfoterisin B Disopiramid Alopurinol Probenesid Kolistin Penghambat monoamin Fenindion Media kontras teradio- oksidase Furosemid Uropati obstruktiva Obat-obat antiinflamasi Ekstrarenal: metisergid iodinasiKalkulus Intrarenal: sitotoksik Metoksiluran Asetazolamid nonsteroid Polimiksin Vitamin D Penisilin, terutama metisilin Disfungsi ginjal Sefaloridin Siprofloksasin Obat-obat antiinflamasi SiklosporinDefek konsentrasi dengan poliuria Sulfonamid nonsteroid Sulfonamid (atau diabetes insipidus Tiazida Siklosporin Tetrasiklin nefrogenik) Nefropati Pentamidin Triamteren Demeklosiklin Karena analgetik (misalnya Litium fenasetin) Asidosis tubular ginjal Metoksifluran Amfoterisin B Vitamin DX MANIFESTASI SARAF Sakit kepala Etionamid Metronidazol Bromida Fenelzin MustinEksaserbasi miastenia Ergotamin (penghentian Fenitoin Nitrofurantoin Aminoglikosida mendadak) Glutetimid Perheksilin Polimiksin Gliseril trinitrat Hidralazin Polimiksin, KoUstin Hidralazin Isoniazid ProkarbasinEfek ekstrapiramidal Indometazin Klioquinol Sisplatin Antidepresan trisiklik Kloramfenikol Streptomisin Butirofenon misalnya Neuropati perifer Klofibrat Tolbutamid haloperidol Amiodaron Klorokuin Antidepresan trisiklik Fenotiazin Asam nalidiksilat Klorpropamid Vindristin Kontrasepsi oral Demeklosiklin Metisergid Levodopa Disopiramid (berlanjut) Metildopa Etambutol Metoklopramid Reserpin

462 BAGIAN EMPAT FARMAKOLOGI KLINIST A B E L 67-1 Manifestasi klinis efek samping obat (lanjutan)X MANIFESTASI S A R A F (lanjutan) Kejang Imipenem Gangguan tidur Isoniazid LovastatinPseudotumor serebri (atau hipertensi Amfetamin Lidokain inlrakranial) Analeptik Litium Stroke Antidepresan trisiklik Penisilin Kontrasepsi oral' Amiodaron Asam nalidiksilat Teofilin Glukokortikoid, mineralokortikoid Fenotiazin Vinkristin Tremor Hipervitaminosis A Fisostigmin Agonis beta adrenergik Kontrasepsi oral Neuritis optik Tetrasiklin Asam aminosalisilat Retinopati Etambutol KlorokuinXI MANIFESTASI MATA Edema kornea Fenotiazin Fenotiazin Konttasepsi oral FenilbutazonKatarak Isoniazid Busulfan Kekeruhan komea Kloramfenikol Fenotiazin Indometasin Kliokuinol Glukokortikoid Klorokuin Penisilamin Klorambusil Mepakrin Quinin Vitamin D StreptomisinPerubahan penglihatan wama Barbiturat Nyeri mata Digitalis Nifedipin Metaqualon Streptomisin Glaukoma Sulfonamid Ipratropium bromida Tiazida Midriatikum Troksidon SimpatomimetikaXII MANIFESTASI T E L I N G A XIII MANIFESTASI OTOT DAN R A N G K AKetulian Mustin Kelainan tulang Amfoterisin B Aminoglikosida Nortriptilin Osteoporosis: Gemfibrosil Asam etakrinat Glukokortikoid Glukokortikoid Aspirin Quinin Heparin Karbenoksolon Bleomisin Sisplatin Osteoma! asia: Klorokuin Deferoksamin Gangguan keseimbangan Alumunium hidroksida Klofibrat . Eritromisin Aminoglikosida Antikejang Kontrasepsi oral Furosemid Mustin Glutetimid Lovastatin Klorokuin Quinin Rhabdomiolisis Miopati atau mialgiaXIV MANIFESTASI KEJIWAANKeadaan bingung atau delirium sentral (reserpin, metildopa. Antidepresan trisiklik Reaksi paranoid atau menyerupai skizofrenikAmantadin klonidin) Levodopa Glukokortikoid Meperidin AmfetaminAminofihn y' Levodopa Narkotika Antidepresan trisiklik Penghambat beta Pentazosin Asam liseratAntikolinergik Penghentian mendadak Penghambat beta Bromida Hipomania, mania a t a u reaksi GlukokortikoidAntidepresan amfetamin Levodopa Mengantuk eksitasi Penghambat monaminBromida Glukokortikoid Antihistamin Levodopa oksidaseDigitalis Antidepresan trisiklik Penghambat monoamin Gangguan tidurFenotiazin Klonidin oksidase Obat-obat yang menimbul- Metildopa Simpatomimetika kan anoreksiaGlukokortikoid Obat-obat ansiolitik Antidepresan trisiklik Reserpin Hiperseksualitas LevodopaIsoniazid Trankuilizer mayor Obat-obat antiparkinson Penghambat monoamin Keadaan halusinasiLevodopa Amantadin • oksidase SimpatomimetikaMetildopaPenisilinSedaliva dan hipnodkSimetidinDepresiAntihipertensi yang bekeriaPengaturan obat saat ini m e m u n g k i n k a n dokter untuk meresepkan efek samping yang u m u m dari obat-obat yamg digunakannya, danobat dengan pertimbangan dalam kemumiaannya, ketersediaannya, jika mereka ragu-ragu, hams merujuk pada kepustakaan.dan keefektifannya. Tetapi, dokter harus menimbang toksisitaspotensialnya terhadap keuntungan yang ada. Jadi toksisitas yang akan KEPUSTAKAANditerima dari suatu agen antineoplastik yang efekrif tidak diijinkanpada suatu kontraseprif oral. Karena hanya sejumlah kecil pasien BRENNAN T A et al.: Incidence of adverse events and negligence in hospitalizedditerapi dalam penelirian prapemasaran, reaksi samping yang jarang, patients: Results of the Harvard Medical Practice Smdy I. N Engl J Med 324:.370,1991ridak d a p a t d i i d e n r i f i k a s i , s e h i n g g a t a n g g u n g j a w a b p e r t a m a u n t u kmengidenrifikasi dan melaporkan efek-efek ini terletak pada tangan DA VIES DM: Textbook of Adverse D r u g Reactions, 4th ed. New York, Oxforddokter praktik melalui berbagai sistem laporan reaksi sampingan, University Press, 1991s e p e r t i m i s a l n y a y a n g d i b e r l a k u k a n o l e h Food and Drug Adminis-tration d i A m e r i k a S e r i k a t d a n Committee on Safety of Medicine d i F E L D M A N N U: Design and analysis of drug safety studies, with special reference toInggris. Publikasi reaksi sampingan yang baru diketahui dalam waktu sporadic drug use and acute adverse reaction J CHn Eipidemiol 46:237, 1993singkat dapat merangsang banyak laporan reaksi yang sama yangsebelumnya tidak dikenal. HOIGNE R et al.: Risk factors for adverse drug reactions: Epidemiological approaches. Eur J Clin Pharmacol 39:321, 1990 Pencegahan reaksi obat sampingan pertama-tama melibatkani n d e k s k e c u r i g a a n y a n g ringgi b a h w a p e r k e m b a n g a n g e j a l a a t a u t a n d a L E A P E L L et at: The nature of adverse events in hospitalized patients. Results of thebaru m u n g k i n berkaitan dengan obat. Pengurangan dosis atau Harvard Medical Practice Study II. N Engl J Med 324:377, 1991penghentian agen yang dicurigai biasanya menjelaskan posisi dalamreaksi toksik yang tergantung konsentrasi. Dokter harus akrab dengan Reactions A n n u a l 8 9 . Auckland, New Zealand, Adis Press, 1989 Reactions A n n u a l 8 9 . Auckland, New Zealand, Adis Press, 1990 R I E D E R MJ: Immunopharmacology and adverse drug reactions. J Clin Pharmacol 33:316, 1993 S T O U K I D E S CA et al.: Adverse drug reacuon surveillance in an emergency room. Am J HospPharm 50:712, 1993 W A L L E R PC: Measuring the frequency of adverse drug reactions. Br J Clin [>harmacol 33:249, 1992

BAB 68 FISIOLOGI OAN FARMAKOLOGI SISTEM SARAF AUTONOM 4636 8 FISIOLOGI DAN FARMAKOLOGI PARASIMPATIK SIMPATIK SISTEM SARAF AUTONOMLEWIS LANDSBERG/JAMES B. YOUNGORGANISASI FUNGSIONAL SISTEM SARAFAUTONOM Sistem saraf autonom irlempersarafi otot polos vaskuler dan organ ::^\ LENGAN visera, kelenjar eksokrin d a n endokrin, d a n sel-sel parenkim d i seluruh berbagai sistem organ. Berfungsi dibawah tingkat kesadaran, JANTUNG sistem saraf autonom berespons secara cepat dan berkesinambungan ^ORGAN VISERA terhadap pertubasi yang mempertahankan lingkungan interna yang konstan. Banyak fungsi dibentuk oleh sistem ini termasuk distribusi IVIEDULLA aliran darah d a nmempertahankan perfusi jaringan, pengaturan ADRENAL tekanan darah, d a npengaturan v o l u m e serta komposisi cairan V s (suplai ekstraseluler, pengeluaran energi metabolik dan suplai substrat, dan pengontrolan otot polos viseral d a n kelenjar. praganglionik) -1 Respons-respons autonom, seperti sistem saraf somatik, diinduksi segera dan menghilang dengan cepat, berlawanan dengan efek yang TUNGKAI lebih lambat danlebih lama dari hormon-hormon sirkulasi. Sistem saraf autonom, seperti sistem endokrin, mengatur kecepatan proses terminalis RANTAI yang mempunyai aktivitas intrinsiknya sendiri, sedangkan sistem (koksigealis) SIMPATIK s a r a f s o m a t i k m e m u l a i r e s p o n s - r e s p o n s de novo. M e s k i p u n b e b e r a p a respons autonom tertentu berbeda, banyak yang u m u m d a n Sistem parasimpatik Sistem simpatik mempengaruhi berbagai efektor dalam organ-organ yang berbeda. saraf kranialis III, VII, I X .X dan dari T1/L2 Interface d i a n t a r a s i s t e m s a r a f a u t o n o m , d a n s i s t e m e n d o k r i n sarafsakralis2dan3 Serat praganglionik dicontohkan oleh medulla adrenal. Kelenjar ini, homolog dalam banyak respek dengan neuron simparik pascaganglionik, mensekresi A. G a n g l i o n s i l i e r Serat pascaganglionik 4 suatu hormon (epinefrin) ke dalam sirkulasi untuk berinteraksi dengan B. Ganglion sfenopalatlna reseptor adrenergik k eseluruh tubuh. :i (pterlgopalatina) H. Ganglion sen/ikalis superior ORGANISASI ANATOMIK N e u r o n a n a t o m i k , t e r i e t a k d a l a m J. Ganglion sen/ikalis media d a nganglia d iluar sistem saraf sentral, mempercabangkan saraf-saraf C. Ganglion submandlbularls autonom pascaganglionik yang mempersarafi organ-organ d a n D. Ganglion otikum ganglion sen/ikaiis inferior (ste^jaringan di seluruh tubuh (Gb. 68-1). Aktivitas saraf-saraf autonom E. Sel-sel ganglion vagalis lata) temasuk ganglion 11 ^diatur oleh neuron sentralis yang berespons terhadap masukan aferen K. Ganglia sellaka dan ganglia tyang tersebar. Setelah integrasi sentral informasi aferen, aliran dalam dinding jantung abdominal lainnyaautonom disesuaikan untuk memungkinkannya berfungsi dalam F. Sel-sel ganglion vagalis L. Ganglia simpatiksistem organ motor dalam hubungaimya dengan kebutuhan organisme abdominal bawahsecara keseluruhan. Hubungan antara korteks serebral d a n pusat- dalam dinding ususpusat autonom dalam batang otak, mengkoordinasi aliran autonom G. Ganglia pelvikkeluar dengan fungsi mental yang lebih tinggi. G A M B A R 68-1 Penyajian skematik dari sistem saraf autonom. Dlvisl simpatik dan parasimpatik N e u r o n p r a g a n g l i o n i ksistem saraf parasimparik meninggalkan sistem saraf pusat pada saraf sarafi kelenjar keringat ekrin (dan kemungkinan beberapa pembuluhkranialis ketiga, ketujuh, kesembilan, dan kesepuluh dan dalam saraf darah yang mensuplai otot-otot rangka) adalah jenis kolinergik.kranialis kedua dan ketiga, sedangkan neuron praganglionik darisistem saraf simpatik meninggalkan korda spinalis di antara segmen SISTEM SARAF SIMPATIK DAN MEDULLAtoraks pertama dan lumbalis kedua (Gbr. 68-1). Respons-respons ADRENALterhadap perangsangan simpatik d a nparasimpatik seringkaliantagonistis, seperri yang dicontohkan oleh efek-efeknya yang KATEKOLAMIN S e m u a t i g a k a t e k o l a m i n y a n g t e r b e n t u kberiawanan pada denyut jantung dan motilitasusus. Refleks antagonis s e c a r a a l a m i , N E , epinefrin ( E ) , d a n dopamin, b e r f u n g s i s e b a g a iini melakukan koordinasi yang sangat terkoordinasi d idalam sistem neurotransmiter d i dalam sistem saraf pusat. N E , neurotransmitersaraf pusat, perubahan yang dihasilkan dalam akrivitas parasimparik akhiran saraf simpatik pascaganglionik, memberikan efeknya secaradan simpatik, sering resiprokal, menyediakan pengontrolan respons- lokal, segera setelah pelepasannya. E ,h o r m o n sirkulasi dalam m e -respons autonom yang lebih tepat daripada yang dapat dicapai melalui dulla adrenal, mempengaruhi proses-proses diseluruh tubuh. Suatumodulasi sistem tunggal. sistem dopaminergik perifer juga ada,tetapi belum dikarakterisasi secara mendetil. Transmiter saraf Asetilkolin ( A K h ) a d a l a h n e u r o t r a n s m i t e rpraganglionik untuk kedua divisi sistem saraf autonom, demikian Biosintesis ( G b r . 6 8 - 2 ) K a t e k o l a m i n d i s i n t e s i s a s a m a m i n ojuga sebagai neurotransmiter pascaganglinik dari neuron para- tirosin, yang selanjutnya dihiroksilasi menjadi bentuk dihidroksi-simpatik. Saraf yang melepaskan A K h dikatakan bersifat kolinergik. fenilalanin (dopa), didekarboksilasi untuk membentuk dopamin, danNorepinefrin ( N E ) a d a l a h n e u r o t r a n s m i t e r n e u r o n s i m p a t i k dihidroksilasi pada posisi beta rantai samping untuk membentuk N E .pascaganglionik; saraf-saraf ini dikatakan bersifat adrenergik. D i Langkah awal, hidroksilasi dari tirosin, kecepatannya terbatas d a ndalam aliran simparik k eluar, neuron pascaganglionik yang memper- diatur sehingga sintesis dopa berhubungan dengan pelepasan norepinefrin. Pengaturan ini dicapai dengan perubahan dalam a k t i v i t a s s e r t a j u m l a h d a r i tirosin h i d r o k s i l a s e . P a d a m e d u l l a a d r e -

.464 BAGIAN EMPAT FARMAKOLOGI KUNISnal dan pada neuron sentralis yang menggunakan E sebagai 2 sampai 1 0persen simpanan katekolamin medulla adrenal totalneurotransmiter, N E adalah N-metilasi k e E melalui enzim diubah setiap hari.peniletanolamin-A'-metiltransferase ( P N M T ) . Akhiran saraf simpatik perifer A k h i r a n s a r a f s i m p a t i k Metabolisme katel<olamin ( G b r . 6 8 - 2 ) T r a n s f o r m a s i perifer membentuk suatu retikulum atau pleksus dasar yang m e m b a w ametabolik mayor katekolamin melibatkan 0-metilasi pada kelompok serat-serat terminalis k edalam hubungan erat dengan sel-sel efektormetahidroksil dan deaminasi oksidatif. 0-metilasi dikatalisis melalui Semua N Edalam jaringan perifer terdapat dalam akhiran sarafenzim katekol-O-metiltransferase ( C O M T ) , dan deaminasi oksidatif simpatik, dan jaringan yang dipersarafi dengan banyak mengandungdipromosi oleh monoamin oksidase ( M A O ) . C O M T dalam hatidan sebanyak 1sampai 2/^g/gjaringan.NE yang disimpan dalam akhiranginjal penting dalam metabolisme katekolamin yang bersirkulasi. saraf berbentuk partikel subseluler tersebar yang analog denganM A O , suatu enzim mitokondria ada dalam kebanyakan jaringan, granula kromafin medulla adrenal. M A O dalam mitokondria akhiranmencakup akhiran saraf, m e m p u n y a i peranan yang lebih sedikit saraf memainkan peranan penting dalam mengatur konsentrasi lokaldalam metabolisme katekolamin yang bersirkulasi, tetapi penting dari N E (Gbr. 68-2). A m i n - a m i n dalam vesikel penyimpan dilindungidalam mengatur nilai katekolamin di dalam akhiran saraf simpatik dari deaminasi oksidatif; amin-amin d i dalam sitoplasma,perifer. Metanefrin dan 4-hidroksi-3-asam metoksimandelat ( V M A ) bagaimanapun juga, dideaminasi menjadi metabolit inakrif Pelepasanmerupakan produk akhir mayor dari metabolisme N d a nN E . A s a m akhiran saraf terjadi sebagai respons Jerhadap potensial aksi yanghomovanilat ( H V A M ) adalah produk akhir metabolisme dopamin. dipropagasi dalam serat simpatik akhir (Gbr. 68-2). PENYIMPANAN DAN PELEPASAN KATEKOLAMIN D a - SAMBUNGAN NEUROEFEKTOR ADRENERGIK PERI-lam medulla adrenal d a n akhiran saraf simpatik, katekolamin FER Ambilan neuronal A k h i r a n s a r a f s i m p a r i k p e n f e rdisimpan dalam granula subseluler dan dilepaskan dengan memiliki suatu sistem transpor airiin yang secara akrif mengambileksositosis. Cadangan katekolamin yang besar dalam jaringan ini amin-amin dari cairan ekstraseluler. Berbagai amin sintetik dan aminmenyediakan suatu cadangan fisiologik yang penting yang yang terjadi secara alami adalah substrat dari proses ini. A m b i l a nmempertahankan suplai katekolamin yang adekuat bila ada neuronal atau penangkapan kembali N E yang dilepaskan secara lokal,perangsangan hebat. Berbagai substansi m u n g k i n disimpan mengakhiri kerja transmiter dan.mengakibatkan keseimbanganbersamaan dengan katekolamin dalam akhiran saraf simpatik dan cadangan N E (Gbr. 68-2). Suatu pentranspor N E dari sel-sel manusiamedulla adrenal d a n dilepaskan dengan katekolamin selama telah diklon dan urutan asam aminonya telah dideduksi. Struktureksositosis. Bahan-bahan ini, yang m u n g k i n berfungsi sebagai protein yang diduga dari urutan nukleotida jelas serupa dengankotransmiter atau neuromodulator, meliputi peptida-peptida seperti pentranspor untuk asam gamma aminoburirat ( G A B A), demikian jugamisalnya neuropeptida Y ,substansi P,dan enkefalin; purin-purin, dengan pentranspor yang diklon baru-baru ini: untuk dopamin danseperti misalnya A T P d a n adenosin; d a n a m i n - a m i n lain seperti serotonin, menunjukkan adanya superfamili gena-gena neuro-misalnya serotonin. Pada sambungan neuroefektor, neuromodulator transmiter pentranspor.yang dilepaskan secara bersamaan, memodifikasi respons-responsterhadap N E , sedangkan kotransmiter memberikan efek fisiologik Modulasi prajungsional B e r b a g a i f a k t o r m e n g u b a hyang tidak tergantung pada yang diinduksi oleh N E . hubungan lalu lintas antara impuls-impuls neuronal d a n pelepasan N E . M e n u r u n n y a suhu dan asidosis, sebagai contoh, keduanya Medulla adrenal J a r i n g a n k r o m a f i n m e d u l l a a d r e n a l d a l a m menurunkan j u m l a h pelepasan N E sebagai respons terhadap impulssepasang kelenjar adrenal manusia yang normal, mempunyai berat simpatik. Beberapa mediator kimia bekerja pada akhiran sarafsekitar 1g dan mengandung sekitar 6 m g katekolamin, 85 persennya simpatik perifer (dirujuk sebagai tempat prajungsional atauadalah E . Katekolamin dipertahankan dalam konsentrasi tinggi d i prasinaprik) untuk memodifikasi neurotransmisi simpatik dengandalam granula penyimpanan (kromafin)oleh beberapa proses-proses mempengaruhi j u m l a h pelepasan N E sebagai respons terhadapkompleks termasuk (1) transpor H * oleh ATPase k earah dalam pada impuls-impuls saraf. M o d u l a s i prajungsional, m u n g k i n bersifatmembran granula kromafin yang mempertahankan konsentrasi ion menghambat atau mempermudah. Beberapa modulator, seperrihidrogen yang tinggi danlingkungan interna yang asam ( p H 5,5), katekolamin dan A K h , dapat menghambat atau mempermudah(2) suatu pembawa amin yang dapat disaturasi, stereospesifik, pelepasan N E , efek antagonistik yang diperantarai oleh, secaramembantu substrat yang terjadi secara alami (dopamin), dan dihambat berurutan, reseptor adrenergik atau kolinergik yang berbeda.oleh agen jenis reserpin, d a n ( 3 )suatu kompleks penyimpanan S e n y a w a - s e n y a w a y a n g m e m b e r i k a n e f e k penghambatan p e l e p a s a nintragranular yang melibatkan A T P serta glikoprotein asam yang M E pada akhiran saraf prajungsional melipuri: katekolamin (reseptord i s e b u t kroinagranin. K o n s e n t r a s i H * i n t e r n a y a n g t i n g g i c e n d e r u n g alfaz), A k h (reseptor muskarinik),dopamin (reseptor D - 2 ) , histaminuntuk memerangkap katekolamin dalam bentuk protonnya dan (reseptor H-2), serotonin, adenosin, enkefalin, dan prostaglandin.menyediakan tenaga yang mendorong pompa amin; H * yang M o d u l a t o r p r a j u n g s i o n a l y a n g mempermudah a d a l a h k a t e k o l a m i nmenurunkan gradien elektrokimianyabergabung dengan amin yang (reseptor betaj), A K h (reseptor nikorinik), dan angiotensin II. M a k n adiperantarai oleh karier yang diambil dari sitoplasma. Mekanisme keseluruhan dari modulator prajungsional, demikian jugatersebut m e m u n g k i n k a n konsentrasi katekolamin yang sangat tinggi kepentingan relatif dari berbegai mediator, masih harus ditentukandalam granula-granula neuroseki-etorius dari bagian-bagian lain saat ini, meskipun bukti-buktiyang semakin meningkat menunjukkansistem endokrin, termasuk hipofise anterior, pulau-pulau pankreas, bahwa banyak dari senyawa-senyawa ini yang mempunyai peranandan paratiroid. m o d u l a t o r i u s y a n g b e r m a k n a in vivo. A n t a g o n i s a s i k e r j a m e m - permudah angiotensin I Ipada sambungan neuroefektor kemungkinan Sekresi katekolamin, dirangsang oleh A K h saraf simpatik disebabkan oleh efek anriadrenergik dari penghambat enzimpraganglionik, terjadi setelah influks kalsium yang mencetuskan fusi pengkonversi angiotensin.membran selpada titik penggabungan d a n penonjolan seluruhkandungan pelarut granula k edalam ruang ekstraseluler melengkapr RESEPTOR ADRENERGIK PRAJUNGSIONAL K a t e k o l a m i n m e n g u r a n g iproses eksositosis (Gbr. 68-2). Meskipun mekanisme molekuler yang pelepasan N E melalui reseptor alfa prajungsional dalam sistem umpanterlibat dalam proses eksositosis hanya sebagian yang dimengerti, balik negatif klasik. Pengaturan umpan balik dipersulit oleh faktaada bukti bahwa protein pengikat kalsium tertenm juga terlibat. Sekali bahwa aktivasi reseptor beta mempermudah pelepasan N E . Hal iniberikatan, kalsium menginduksi suatu perubahan konformasi dalam mungkin dapat dijelaskan dengan ditemukannya bahwa reseptor betaprotein ini yang membentuk batang hidrofobik yang memasuki prajungsional (betaj, lihat bawah) adalah lebih sensitif terhadap Emembran granula kromafin sehingga membantu penggabungan daripada N E ; perbedaan sensirivitas ini dapat mempermudahgranula-granula d a npengaitan granula pada membran sel. Sekitar pelepasan N Eoleh E yang bersirkulasi. E yang diinfuskan, pada





BAB 68 FISIOLOGI DAN FARMAKOLOGI SISTEM SARAF AUTONOM 467 katekolamin, reseptor adrenergik memulai serangkaian perubahan mesenterika, koroner, dan serebral. Fenoldopam adalah suatu agonis membran yang diikuti oleh kaskade peristiwa-peristiwa intraseluler selektif untuk reseptor d o p a m i n 1. Reseptor d o p a m i n 2 menghambat yang berpuncak pada suatu respons yang dapat diukur. Senyawa yang transmisi dalam ganglia simpatetik, menghambat pelepasan N E dari m e n i m b u l k a n r e s p o n s d i s e b u t s e b a g a i agonis; s e d a n g k a n y a n g akhiran saraf simpatik melalui suatu efek pada membran prasinaptik m e n g h a m b a t i n t e r a k s i a g o n i s d e n g a n r e s e p t o r d i s e b u t s e b a g a i agen (Gbr. 68-2), menghambat pelepasan prolaktin dari hipofise, danpenghambat reseptor adrenergik a t a u antagonis. menyebabkan muntah. A g o n i s selektifreseptor dopamin 2 termasuk bromokriptin, lergotril, dan apomorfm, sedangkan butirofenon seperti Dua kategori mayor dari respons terhadap katekolamin haloperidol (aktif di dalam sistem saraf pusat), domperidon (tidak m e r e f l e k s i k a n a k t i v a s i d u a p o p u l a s i r e s e p t o r a d r e n e r g i k , d i s e b u t alfa menyeberangi sawar darah otak), dan benzamid sulprida adalah d a n beta. T e r s e d i a a g o n i s d a n a n t a g o n i s s e l e k t i f , m e m u n g k i n k a n antagonis dopamin 2 yang relatif selektif perangsangan farmakologikatau penghambatan efek fisiologik yang diperantarai oleh satu reseptor tanpa mempengaruhi yang diperantarai STRUKTUR DAN FUNGSI DARI R E S E P T O R ADRENER- oleh reseptor lainnya. Kedua reseptor alfa dan beta lebih lanjut dibagi GIK P e n g g u n a a n t e k n o l o g i r e k o m b i n a n D N A t e l a h m e n i n g k a d c a n menjadi subtipe-subtipe yang melayani fungsi yang berbeda dan pengertian saat ini tentang struktur dan fungsi reseptor adrenergik.rentan terhadap perangsangan dan penghambatan yang berbeda. c D N A dari empat subtipe reseptor adrenergik mayor telah diklon dan urutan asam amino primemya telah dideduksi. Telah jelas dari RESEPTOR ALFA-ADRENERGIK Reseptor alfa-adrenergik penelitian ini bahwa reseptor adrenergik termasuk dalam suatumemperantarai vasokonstriksi, relaksasi usus, dan dilatasi pupil. E superfamili dari protein membran yang berhubungan yang meliputidan N E sama potennya sebagai agonis reseptor alfa. Subtipe reseptor protein penglihatan rhodopsin dan reseptor asetilkolinmuskarinik.alfa, dan alfai yang berbeda juga diketahui. Asalnya reseptor alfa- Protein-protein ini mempunyai homologi urutan yang sama, danadrenergik pascasinaptik atau pascajungsional pada sel-sel efektor seperti yang dideduksi dari sifat-sifat asam amino konstituen,disebut alfai, sedangkan reseptor alfa-adrenergik prajungsional pada m e m p u n y a i struktur topografi yang sama dalam m e m b r a n sel.a k h i r a n s a r a f s i m p a t i k d i s e b u t alfa2. S e k a r a n g d i k e t a h u i b a h w a p r o s e s Struktur yang dipostulasikan dari famili reseptor protqin inin o n n e u r o n a l ( p a s c a s i n a p t i k ) d i p e r a n t a r a i o l e h r e s e p t o r alfa2 j u g a . diperlihatkan secara skematik dalam Gbr. 68-4. GambaranReseptor alfaj memperantarai efek alfa klasik, termasuk vaso- k a r a k t e r i s t i k t e r m a s u k t u j u h d o m a i n h i d r o f o b i k membran-spanningkontriksi; fenilefrin dan metoksamin adalah agonis alfa, selektif dan yang masing-masing mengandung 2 0 sampai 2 8 asam aminop r a z o s i n a d a l a h a n t a g o n i s a l f a , s e l e k t i f R e s e p t o r alfa2 m e m p e r a n t a r a i (kemungkinan tersusun sebagai heliks alfa), suatu terminusinhibisi presinaptik N E yang dilepaskan dari saraf-saraf adrenergik ekstraseluler h i d r o f i l i k A 'd a n tiga l e n g k u n g p e n g h u b u n gdan respons-respons lain, termasuk penghambatan pelepasan A K h ekstraseluler, dan suatu terminus hidrofilik C intraseluler dengandari saraf-saraf adrenergik, penghambatan lipolisisdalam adiposit, tiga lengkung penghubunga sitoplasmik.penghambatan sekresi insulin, perangsangan agregasi trombosit, danv a s o k o n s t r i k s i b e b e r a p a j a r i n g a n v a s k u l e r . A g o n i s alfa2 s p e s i f i k Spesifisitas untuk pengikatan agonis d a nrespons efektortermasuk klonidin dan metilnorepinefrin; agen-agen ini, yang terakhir tampaknya disebabkan oleh perbedaan dalam struktur tersier darib e r a s a l d a r i a - m e t i l d o p a in vivo, m e m b e r i k a n e f e k a n t i h i p e r t e n s i berbagai domain. Reseptor bata, sebagai contoh, m e m p u n y a im e l a l u i i n t e r a k s i d e n g a n r e s e p t o r alfa2 d i d a l a m p u s a t s i m p a t i k b a t a n g lengkung sitoplasmik ketiga yang pendek (C-III) dan rantai termi-o t a k y a n g m e n g a t u r t e k a n a n d a r a h . Y o h i m b i n a d a l a h a n t a g o n i s alfa2 n a l - C y a n g p a n j a n g , s e d a n g k a n r e s e p t o r alfa2 m e m p u n y a i C - I U y a n gspesifik. Teknik biologi molekuler mendukung pembagian lebih panjang dan terminus C yang pendek. Lengkung C-III tampaknyal a n j u t d a r i k e d u a r e s e p t o r a l f a , d a n alfa2 m e n j a d i s u b t i p e y a n g l e b i h mempengaruhi pengikatan ke protein pengatur yang sesuai di dalamjelas, menunjukkan potensi masing-masing untuk perangsangan dan m e m b r a n s e l ( l i h a t b a w a h ) . D o m a i n membran-spanning, t e r u t a m apenghambatan yang berbeda. M - 7 (Gbr. 68-4), tampaknya penting dalam menentukan karakteristik pengikatan agonis. RESEPTOR BETA-ADRENERGIK P e r i s t i w a fisiologikyang berkaitan dengan respons reseptor beta-adrenergik adalah Pemasangan tempat reseptor dengan respons selu-perangsangan d e n y u t d a nk o n t r a k t i l i t a s j a n t u n g , vasodilatasi, ler M e d i a t o r m a y o r r e s p o n s s e l u l e r a d r e n e r g i k ( d e m i k i a n j u g abronkodilatasi, dan lipolisis. Respons-respons reseptor beta juga banyak yang lainnya) adalah famili dari protein pengatur yang disebutdapat dibagi menjadi dua tipe. Respons reseptor beta, sebanding protein G (atau N ) ,yang jika diaktivasi, mengikat nukleotida guanosindengan E dan N E dan memperantarai perangsangan jantung dan trifosfat (GTP). Protein G yang paling baik dikarakteristik, adalahl i p o l i s i s . R e s e p t o r beta2 l e b i h r e s p o n s i f t e r h a d a p E d a r i p a d a N E d a n yang merangsang atau menghambat adenil siklase, disebut G, ataumemperantarai respons-respons seperti vasodilatasi dan bronko- G,, secara berurutan (Gbr. 68-5) (lihat Bab 69). Reseptor beta,, beta,dilatasi. Isoproterenol merangsang dan propanolol menghambat dan dopamin 1 dipasangkan k ereseptor G,; oleh karena itu tempatk e d u a r e s e p t o r b e t a , d a n beta2. A g o n i s d a n a n t a g o n i s l a i n n y a y a n g reseptor berkaitan dengan perangsangan adenilil siklase d a nm e m p u n y a i s e l e k t i v i t a s s e b a g i a n u n t u k r e s e p t o r b e t a , d a n beta2 t e l a h menimbulkan peningkatan dalam siklus adenosin monofosfatdigunakan secara terapeutik, yaitu, respons yang diinginkan terutama intraseluler (cAMP), yang pada gilirannya menimbulkan aktivasimehbatkan salah satu dari dua subtipe. Kedua penelitian farmakologik protein kinase A dan protein kinase yang tergantung pada c A M Pdan genetik molekuler telah menunjukkan kemungkinan reseptor lainnya. Fosforilasiprotein yang dihasilkan merubah aktivitas enzim-beta-adrenergik tambahan yang jelas yang melayani respons-respons enzim dan fungsi protein lainnya, berpuncak pada respons selulerbeta-adrenergik atipik. Perangsangan produksi panas dalam jaringan yang merupakan karakteristikdari jaringan yang sedang dirangsang.adiposa coklat telah dikatakan sebagai suatu proses yang potensial S u b t i p e alfa2, M - 2 r e s e p t o r a s e t i l k o l i n m u s k a r i n i k d a n r e s e p t o rpenting yang diperantarai oleh reseptor ini. M a k n a lengkap dari dopamin 2 dipasangkan pada G,, menyebabkan berkurangnyareseptor ini masih tetap harus dicari. aktivitas adenilil siklase d a nm e n u r u n n y a c A M P . Perubahan selanjutnya dalam aktivitas enzim dan fungsi protein lain menimbul- RESEPTOR DOPAMINERGIK R e s e p t o r d o p a m i n e r g i k kan serangkaian perubahan respons seluler yang seringkali berlawan-spesifik, berbeda dari reseptor klasik alfa- dan beta-adrenergik, ada a n . M e s k i p u n b a n y a k r e s p o n s - r e s p o n s alfa2 d a p a t d i j e l a s k a n d e n g a ndalam sistem saraf sentral dan perifer dan dalam beberapa jaringan penghambatan adenililsiklase, mekanisme lain m u n g k i njuga terlibat.nonneuronal. Dua jenis reseptor dopaminergik melayani fungsi yangb e r b e d a d a n m e m p u n y a i messenger k e d u a y a n g b e r b e d a . D o p a m i n Reseptor alfa,-adrenergik (demikian juga subtipe M - 1 dariadalah agonis poten dari kedua jenis reseptor; kerja dari dopamin reseptor asetilkolin) tampaknya dipasangkan pada protein G yangdiantagonis oleh fenotiazin d a ntioxantin. Reseptor d o p a m i n 1 berbeda yang mengaktivasi fosfolipase C ; protein G ini belummemperantari vasodilatasi dalam jaringan vaskuler ginjal. dikarakterisasi dengan baik, tetapi kadang-kadang secara sementara











BAB 68 FISIOLOGI DAN FARMAKOLOGI SISTEM SARAF AUTONOM 473TABEL 68-1 Beberapa obat autonom yang umum digunakan\"\"\"Agen Indikasi Dosis dan cara pemberian KeteranganA G E N - A G E N P E N G H A M B A T B E T A (lanjutan)Metoprolol Hipertiroidisme 10-60 mg PO 3dd atau 4dd Beta, (jantung) selektif; lipofilikNadolol Hipertensi 50-200 mg PO 2dd Kelangsungan hidup memanjang setelah MlTimolol Infark miokardium 100 mg PO 2dd Hidrofilik, nonselektif; interval dosis memanjang padaAtenolol Hipertensi 80-320 mg PO qd Angina 80-240 mg PO qd gagal ginjal Hipertensi ' 10-30 mg PO 2dd Lipofilik, nonselektif Infark miokardium 10 mg Po 2dd Kelangsungan hidup memanjang setelah MI Hipertensi 50-100 mg PO qd Beta, selektif, hidrofilik; interval dosis memanjang padaPindolol Hipertensi 5-30 mg PO 2dd gagal ginjal Angina 10 mg PO 2dd Nonselektif lipofilik dengan aktivitas agonis sebagianAsebutolol Hipertensi 200-800 mg 4dd Beta, selektif, hidrofilik, aktivitas agonis sebagian Aritmia 200-600 mg 2dd NonselektifPenbutolol Hipertensi 20-40 mg PO qd Beta, selektif hidrofilikBetaksolol Hipertensi 15-20 mg PO qd Nonselektif aktivitas agonis sebagian, hidrofilik;Karteolol Hipertensi 2,5-10 mgPOqd interval dosis memanjang pada gagal ginjalEsmolol Takikardia supraventrikularis 50-200 C«/kg)/menit IV Beta, selektif lama kerja sangat singkat setelah dosis awal 500 /ig/kg/ menit selama 1 menit Nonkompetitif penghambat alfa nonselektifAGEN-AGEN PENGHAMBAT ALFA Kompetitif penghambat alfa nonselektif Kompetitif penghambat alfa, selektifFenoksibenzamin Feokromositoma 10-60 mg PO 2dd; dititrasi bila diperlukan Penghambat alfa selektif kompetitif masa kerja lamaFentolamin Feokromositoma Kompetitif penghambat alfa selektif masa kerja lamaPrazosin Hipertensi 5 mg IV (setelah dosis tes 0,5 mg) GGK 1 -5 mg PO 2dd atau 3dd Antagonis alfa dan beta kompetitif dengan aktivitasDoksazosin Hipertensi 2 -7 mg PO 4dd yang relatif lebih besar terhadap reseptor betaTerazosin Hipertensi 1-16 mg PO qd 1-5 mg PO qd~ Antagonis dopaminergik kompetitif dengan aktivitas agonis kolinergik yang menonjolAGEN PENGHAMBAT KOMBINASI ALFA-BETA Penghambat ganglionik kompetitif; beberapa efekLabetalol Hipertensi 100-1200 mg PO 2dd; dititrasi vasodilatasi langsung; menghambat sistem saraf secara lambat bila diperlukan; simpatik dan parasimpatik 20-80 mg IV (dapat dinaikkan Agonis reseptor M-2 sampai 300 mg); Amin tersier; memasuki SSP dengan baik; dapat menye- 2 mg/menit melalui infus IV babkan kejang; digunakan untuk membalikkan efek pengontrolan kolinergik yang diakibatkan oleh dosisANTAGONIS DOPAMINERGIK atropin atau andidepresan trisiklik yang beriebihanMetoklopramid Gastroparesis diabetik 10 mg PO 4dd Menginduksi respons vagotonik; mula kerja cepat, masa keqa singkat; efek dibalikkan oleh atropin Refleks gastroesofageal 10-15 m g P 0 4dd Antiemetik (kemoterapi kanker) lOmglV Penghambat kompetitif dari reseptor M-1 dan M-2; menghambat perubahan hemodinamik yang berkaitanAGEN PENGHAMBAT GANGLIONIK 1-3 mg/menit IV dengan meningkatnya tonus vagusTrimetafan Krisis hipertensi (diseksi aorta)AGEN KOLINERGIKBetanekol Retensi urin (nonobstruktif) 10-100 mg PO 3dd atau 4dd; 5mgSCAGEN ANTIKOLINESTERASE 1-2 mg IV (lambat)Fisostigmin Penghambat kolinergik sentralEdrofonium Takikardia supraventrikularis 5 mg IV (setelah dosis tes 1,0 mg) paroksismal; 0,4-1,0 mg IV setiap 1-2 jamAGEN PENGHAMBAT KOLINERGIKAtropin Bradikardia dan hipotensi\" Baca informasi peresepan lengkap\" Dosis untuk anak-analc tidak diberikan' Hanya dicantumkan indikasi umum dan jalur pemberian obat yang umum^ Agonis dopaminergik dicantumkan secara terpisah meskipun dopamin, pada dosis tinggi, merupakan agonis adrenergik juga' Efikasi klinis dari penghambat beta sesuai untuk indikasi mayor. Tidak semua beta-bloker disetujui oleh FDA unmk semuaindikasi yang tercantum dalam tabel. Jika agen penghambat beta dihentikan, disarankan untuk menurunkan dosis secara bertahap. Agen beta, selektif dan nonselektif mempunyai efek kardioprotektif setelah infark miokard'Agen neuroleptik dan antipsikotik juga merupakan antagonis dopaminergik; ini tidak tercakup dalam tabel' Penggunaan mayor dari penghambat kolinergik adalah pada miastenia gravis (Bab 386). Agen-agen ini, amin-amin kuartener yang tidak menembus SSP, tidak tercantum di sini^ Suatu variasi luas dari derivat atropin sintetik tersedia untuk (1) mengurangi motililas dan sekresi saluran makanan dan (2) meningkatkan kapasitas kandung kemih. Manfaatnya dibatasi oleh efek samping antikolinergik. Beberapa mungkin bermanfaat sebagai tambahan dalam terapi penyakit ulkus pepukum.

. 474 BAGIAN EMPAT FARMAKOLOGI KUNIS(kerja langsung) atau melepaskan N E dari akhiran saraf simpatik b r o n k o d i l a t o r . Sudefedrin, s u a t u t u r u n a n e f e d r i n , k u r a n g p o t e n d a l a m(kerja tidak langsung). Banyak agen yang mempunyai efek langsung m e n d i l a t a s i b r o n k i d a n b e r f u n g s i s e b a g a i d e k o n g e s t a n h i d u n g . Met-dan ddak langsung. araminol m e m p u n y a i e f e k l a n g s u n g d a n tidak l a n g s u n g p a d a a k h i r a nEpinefrin dan norepinefrin K a t e k o l a m i n y a n g t e r j a d i s e c a r a saraf simpatik dan digunakan dalam terapi keadaan hipotensi.alami bekerja terutama dengan perangsangan langsung reseptor Agonis dopaminergik A g o n i s r e s e p t o r d o p a m i n 2adrenergik. N Edigunakan untuk mendukung sirkulasi d a n bromokriptin d i g u n a k a n u n t u k m e n e k a n s e k r e s i p r o l a k t i n ( B a b 3 3 1 ) .meningkatkan tekanan darah dalam keadaan hipotensi (Bab 34). Apomorfin, a g o n i s r e s e p t o r d o p a m i n 2 l a i n n y a , d i g u n a k a n u n t u kVasokonstriksi perifer adalah efek utama, meskipun perangsangan menginduksi emesis.jantung juga terjadi. E, juga digunakan sebagai penekan, mempunyai AGEN-AGEN ANTIADRENERGIK ATAU SIMPATOLITIKmanfaat khusus dalam terapi reaksi alergi, khususnya yang berkaitan ( L i h a t j u g a B a b 2 0 9 ) Agen-agen yang menghambat alirandengan anafilaksis. E mengantagonis efek histamin d a n mediator simpatik s e n t r a l A g e n a n t i h i p e r t e n s i metildopa, klonidin,lain pada otot polos vaskuler dan viseral dan bermanfaat dalarn terapi guanabenz, d a n guanfasin m e n g u r a n g i a l i r a n s i m p a t i k s e n t r a l d e n g a nbronkospasme. m e r a n g s a n g j a l u r a l f a - a d r e n e r g i k s e n t r a l ( r e s e p t o r alfa2) y a n gDopamin Dopamin d i g u n a k a n d a l a m m e n g o b a t i h i p o t e n s i , mengurangi aliran vasomotor. Efek samping sistem saraf pusat sepertirenjatan (Bab 34), dan bentuk tertentu dari gagal jantung (Bab 195). misalnya sedasi adalah u m u m . Jika pemberian klonidin dihentikanPada kecepatan infus yang rendah, dopamin menimbulkan efek s e c a r a m e n d a d a k , s u a t u s i n d r o m a p u t u s o b a t {withdrawal y a n ginotropik positif melalui kerja langsung pada reseptor jantung betai d i t a n d a i d e n g a n h i p e r a k t i v i t a s rebound s i s t e m s a r a f s i m p a t i k d a p a tdan melalui pelepasan tidak langsung N E dari akhiran saraf simpatik menimbulkan suatu keadaan yang menggambarkan krisis pasienpada jantung, Pada dosis rendah, perangsangan langsung reseptor d e n g a n k r o m o s i t o m a . Opiat j u g a d a p a t m e n i m b u l k a n e f e kdopaminergik pada ginjal d a n vaskulatur mesenterik juga simpatolitik senti-al; eksitasi simpatik dari respons penghentian m o r f i nmenimbulkan vasodilatasi pada usus dan ginjal dan mempermudah t e r h a d a p k l o n i d i n d a n s e b a l i k n y a . Propanolol d a n reserpin d a p a tekskresi natrium. Pada kecepatan infus yang lebih tinggi, interaksi m e n i m b u l k a n b e b e r a p a e f e k s i m p a t o l i t i k p a d a tingkat s i s t e m s a r a fdengan reseptor alfa-adrenergik menimbulkan vasokonstriksi, pusat.peningkatan resistensi perifer, dan peningkatan tekanan darah. Agen penghambat ganglionik T r a n s m i s i g a n g l i o n i k m u n g k i n diantagonis oleh obat-obat yang menghambat sinapsAgonis reseptor-beta Isoproterenol, s u a t u a g o n i s r e s e p t o r kolinergik (nikotinik) d iantara saraf-saraf autonom praganglionik dan pascaganglionik. Agen-agen ini menghambat parasimpatikbeta langsung, merangsang jantung, menurunkan resistensi perifer, d e m i k i a n j u g a s i s t e m s a r a f s i m p a t i k . H a n y a trimetafan y a n g digunakan secara klinis u m u m ; penggunaan utamanya adalah dalamdan merelaksasi otot polos bronkialis. Ia meningkatkan curah jantung terapi krisis hipertensi, terutama diseksi aorta, jika ingin hipotensi terkontrol dan kontraktilitas miokard berkurang (Bab 210).dan mempercepat konduksi atrioventrikularis saat meningkatkan Agen-agen yang bekerja pada akhiran saraf simpatikautomatisitas dari pacu jantung ventrikularis.Isoproterenol digunakan perifer A g e n - a g e n p e n g h a m b a t n e u r o n a d r e n e r g i k m e n e k a n f u n g s i saraf simpatik perifer dengan menurunkan jumlah neurotransmiterd a l a m t e r a p i b l o k j a n t u n g d a n b r o n k o k o n s t r i k s i . Dobutamin, s u a t u y a n g d i l e p a s k a n . Guanetidin, p r o t o t i p e k e l a s o b a t - o b a t i n i , dikonsentrasikan dalam akhiran saraf simpatik melalui mekanismeturunan dopamin dengan selekti vitas relatif untuk reseptor beta, dan ambilan amin. D i dalam terminal, zat ini menghambat pelepasan N E sebagai respons terhadap impuls saraf dan a k h i m y a mendeplesi sarafdengan efek yang lebih besar pada kontraktilitas miokardium, juga N E dengan memindahkannya dari granula-granula penyimpanan intraneuronal. Obat ini kadang-kadang bermanfaat dalamdigunakan dalam terapi gagal jantung kongestif, sering dikombinasi- penatalaksanaan hipertensi berat, meskipun hipotensi ortostatik m e r a p a k a n e f e k s a m p i n g y a n g t e r b a t a s . Bretilium, s u a t u a g e n y a n gkan dengan vasodilator (Bab 195). Dalam hubungannya dengan e f e k n y a s a m a d e n g a n g u a n e t i d i n , d i g u n a k a n d a l a m t e r a p i fibrilasi ventrikel (Bab 198). Baik guanetidin dan bretilium diantagonis olehpencitraan radionuklida atau penilaian ekokardiografi gerakan agen-agen yang m e m p e n g a m h i proses transpor ambilan a m i n seperti misalnya amin-amin simpatomimetik, antidepresan trisiklik,dinding, dobutamin, demikian juga turunan percobaan lainnya yang fenoksibenzamin, dan fenotiazin. Kerja antihipertensif dari guanetidin mungkin dengan cepat dibalikkan oleh obat-obat ini.secara relatif mempunyai efek lebih besar pada denyut jantung,digunakan dalam diagnosis iskemia miokard yang diinduksi olehkebutuhan.AGONIS RESEPT0R-BETA2 SELEKTIF P e r a n g s a n g a n j a n t u n g y a n gdisebabkan oleh agonis beta nonselektif, seperti isoproterenol atauepinefrin, kadang-kadang berbahaya jika agen-agen ini digunakandalam terapi bronkokonstriksi (lihat Bab 217). Agonis betai selektif{metaproterenol, albuterol, terbutalin, pirbuterol, dan isoetarin)memperbaiki rasio terapeutik dengan melalui dilatasi bronkial denganaktivasi sistem kardiovaskuler yang lebih sedikit (lihat Bab 217 dan223); selektivitasnya relatif, dan perangsangan jantung terjadi dengana g e n - a g e n i n i , t e r u t a m a p a d a d o s i s y a n g l e b i h tinggi. Ritodrin, a g o n i sbeta? .selektif lainnya, digunakan seagai agen tokolitik (seperti juga Reserpin m e n d e p l e s i k a t e k o l a m i n a k h i r a n s a r a f s i m p a t i k p e r i f e r ,terbutalin) u n t u k m e r e l a k s a s i u t e r u s d a n m e n g a n t a g o n i s p e r s a l i n a n otak, d a nmedulla adrenal. Efek antihipertensinya pada manusiaprematur biasanya disebabkan oleh deplesi simpanan N E perifer di dalamAgonis alfa-adrenergik Fenilefrin d a n metoksamin a d a l a h a k h i r a n s a r a f s i m p a t i k . S e d a s i d a n k a d a n g - k a d a n g d e p r e s i y a n g tidakagonis alfa yang bekerja langsung, yang meningkatkan tekanan darah menyenangkan timbul akibat deplesi N E di dalam sistem saraf sentral.melalui peningkatan vasokonstriksi perifer. M e r e k a digunakan secara Agen penghambat reseptor adrenergik A g e n - a g e nprimer dalam terapi hipotensi d a ntakikardia paroksismal penghambat adrenergik mengantagonis efek dari katekolamin padasupraventrikularis (Bab 198), dalam kasus yang terakhir dengan tingkat j a r i n g a n p e r i f e r . AGEN PENGHAMBAT RESEPTOR-ALFA ADRENERGIKmeningkatkan tonus vagus jantung melalui perangsangan refleks FenoksibenZaminbaroreseptor. Fenilefrin d a nsenyawa fenilefrin lainnya yang d a n fentolamin d i g u n a k a n p a d a p r i n s i p n y a d a l a m t e r a p i f e o k r o m o -b c r k a r t a n , fenilpropanolamin, adalah konstituen u m u m obat sitoma (Bab 336). Fenoksibenzamin menimbulkan penghambatandekongestan (sering dikombinasikan dengan antihistamin) untuk alfa nonkompetitifyang lama, sedangkan fentolamin m e m b a w a k eterapi riniiis alergika dan infeksi saluran nafas bagian atas. penghambatan kompetitif yang dapat dipulihkan lagi. KarenaAmin-amin simpatomimetik lainnya dengan kerja kerjanya yang cepat dan durasinya yang singkat, fentolamin u m u m n y acampuran Efedrin m e m p u n y a i s i f a t a g o n i s r e s e p t o r - b e t a l a n g s u n g digunakan dalam terapi hipertensi akut paroksismal sekunderdan suatu efek tidak langsung pada akhiran saraf simpatik, tempat terhadap kelebihan katekolamin, seperti yang terjadi padaasal i a melepaskan N E , d a ndigunakan secara primer sebagai feokromositoma, dengan reaksi penekanan dalam pasien yang









BAB 69 PROTEIN G DAN SISTEM PENGATURAN PERANTARA KEDUA 479 G A M B A R 69-2 Pensinyalan transmembran yang diperantarai protein G. Dalam keadaan basal (tahap 1), protein G ada sebagai heterotrimer dengan GDP berikatan erat ke subunit a; reseptor hormon (R) tidak terisi, dan efektor (E) tidak aktif Setelah pengikatan hormon dan aktivasi reseptor (tahap 2), reseptor berinteraksi dengan heterottimer untuk menimbulkan perubahan konformasi dan disosiasi GDP dari tempat pengikatan nukleotida guanin; pada konsentrasi nor- mal nukleotida guanin. GTP segera mengisi tempat itu. Pengikatan GTP ke a menginduksi pembqhan konfor- masi dengan dua konsenkuensi (tahap 3). Protein G berdisosiasi dari kompleks H-R mengurangi afinitas hormon untuk reseptor, dan kemudian, membebaskan reseptor untuk pengisi lain dengan protein G yang ditun di dekatnya. Pengikatan GTPjuga mengurangi afinitas a untuk ySy, dan terjadi disosiasi subunit. a-GTP yang bebas ini memainkan peranan utama sebagai pengatur atau penggerak (E,) dan memodulasi aktivitas kompleks aktif, atau mungkin beitindak secara bebas pada efektor yang berbeda (E^), subunit a memiliki suatu aktivitas GTPase intrinsik (tahap 5). Kecepatan dari GTPase ini menenhjkan lama hidup dari spesies aktif dan respons fisiologis yang berkaitan. a-katalisis terhidrosilasi dari GTP meninggalkan GDP dalam tempat pengikatan dan menyebabkan disosiasi dan deaktivasi dari kompleks aktif Aktivitas GTPase dari a, pada pokoknya, mempakan jam interna yang mengontrol tombol hidup/ mati. Bentuk GDP yang berikatan dari a mempunyai afinitas tinggi untuk ySy; reasosiasi selanjutnya dari a- GDP dengan ^ mengembalikan sistem ke keadaan basal (tahap 1).kelompok C-20-melekat key). Kompleks/3y dipercaya menyebabkan s u b u n i t a. T e t a p i , l a m a h i d u p s u b u n i t a y a n g d i a k r i v a s i r e l a r i f l a m adeaktivasi subunit a melalui pembentukan protein G utuh. Sebagai (beberapa detik), karena kecepatan intrinsik hidrolisis G T P pelan;tambahan, /3y bebas j u g a dapat berinteraksi dan mengatur aktivitas gambaran kinetik ini memungkinkan amplifikasi sinyal tambahan.efektor seperti adenilat siklase atau fosfolipase C, baik melalui dirinya Untuk melengkapi siklus, G D P yang berikatan dengan subunit asendiri atau secara bersamaan dengan pengatiir seperti misalnya pro- berkaitan dengan /?y, dan sistem berelaksasi k ekeadaan basalnya.tein G subunit a atau kalmodulin. Seperti y a n g disebutkan d i atas, subunit /3y bebas dapat mengatur efektor secara langsung oleh dirinya sendiri. Sekurang-kurangnya l i m a gena yang menyandi berhubungan serat,t e t a p i s u b u n i t /3 b e r b e d a , s e d a n g k a n s e j u m l a h b e n t u k y a n g b e r b e d a Penghambatan oleh adenilat siklase mungkin sebagian disebabkandari y paling sedikit a d atujuh. Penggunaan fungsional dari oleh kapasitas subunit/8y, mengaktivasi G,, untuk berinteraksi denganheterogeneitas ini akan dibicarakan di bawah. dan menyebabkan deaktivasi G^; sehingga;3y menghambat adenilat s i k l a s e s e c a r a tidak l a n g s u n g . S u b u n i t i n i m e n g u b a h h i p o t e s i s y a n g MEKANISMETRANSDUKSI SINYALYANG DIPERANTA- sebelumnya diduga bahwa aktivasi satu jalur dapat menyebabkanRAI PROTEIN G M o d e l y a n g d i t e r i m a s e c a r a l u a s d a r i m e k a n i s m e penghambatan dari efektor yang dikontrol oleh protein G subunit atransduksi sinyal yang diperantarai protein G diperiihatkan secara lainnya j i k a konsentrasi bentuk y a n g tepat dari /?y dalam m e m b r a nskematik dalam Gbr. 69-2. Tesis sentral ini adalah bahwa protein G meningkat secara cukup.subunit a bersiklus d i antara suatu bentuk oligomerik inaktif Heterogeneitas molekuler D e n g a n s e m a k i n m e n i n g k a t n y al i g a n d - G D P d a n k e a d a a n m o n o m e r i k a k t i f l i g a n d - G T P . Dua bentuk j u m l a h proteinG yang diidentifikasi, tugas menguraikankompleksitassubunit a ini menggambarkan posisi \"hidup\" dan \"mati\" tombol papan pengatur seluler yang diatijroleh protein Gjuga meluas. Jumlahmolekuler. D i s o s i a s i G D P d a r i a a d a l a h l a n g k a h y a n g k e c e p a t a n n y a yang diketahui dari subunit a,y3 dan y secara kasarmengindikasikanterbatas. Yaitu, kecepatan rendah disosiasi G D P spontan dari a 1000 k e m u n g k i n a n kombinasi; j u m l a h ini dapat semakin besar. L e b i hmenyebabkan tombol dalam posisi \"mati\".Interaksi protein G dengan lanjut, sel individual harus diseleksi melalui sejumlah pilihan untukkompleks reseptor-agonis ( H - R ) mempermudah disosiasi dari GDP. melengkapi jaringan pengatur yang dikontrol oleh protein G-nya.Pengikatan G T P ke kompleks ternari dari hormon, reseptor dan pro- K o m p l e k s i t a s t a m b a h a n p a d a s e t i a p t a h a p a n d a l a m cascadetein G ini mempunyai dua konsekuensi. Pertama, afinitas reseptor transduksi sinyal mempersulit masalah. Ada divergensi d a nuntuk agonis adalah rendah, menimbulkan disosiasi dalam kompleks k o n v e r g e n s i i n t e r a k s i p r o t e i n - p r o t e i n p a d a tingkat r e s e p t o r p r o t e i nternari. Oleh karena itu reseptor bebas untuk resiklus d a n G d a npada tingkat efektor protein G , d a nsubunit a dan /Jymengaktifkan molekul protein G tambahan, selama adaagonis. kemungkinan berinteraksi untuk memerintahkan spesifisitas pilihan-Sebagai hasilnya terjadi amplifikasi pada tahap ini. Kedua, subunit a pilihan ini dan untuk mengontrol secara sinergistik, atau berlawanan,diaktivasi oleh disosiasinya dari k o m p l e k s /8y. T o m b o l sekarang aktivitas-akti vitas efektor. Jadi aktivasi reseptor yang diberikan dalamberada dalam posisi hidup, dan subunit a yang diaktivasi berinteraksi sel-sel yang berbeda dapat m e n i m b u l k a n berbagai k u m p u l a n pro-dengan efektor yang tepat dan memodulasi aktivitasnya. T o m b o l tein G yang diaktivasi dan efektor, dan respons seluler akan berubahprotein G diprogram untuk mengubah dirinya ke posisi \" m a t i \" secara dengan perkembangan atau dengan pemajanan terhadap sinyalautomatis, karena deaktivai timbul dari hidrolisis ikatan G T P melalui

4 8 0 BAGIAN EMPAT FARMAKOLOGI KLINISG A M B A R 69-3 Peranan dari protein G dalam pensinyalan transmembran. Siklik A M P bekerja sebagai perantara kedua untuk sejumlah hormon. Mekanisme primer kerja nukleotida siklik adalahGambar atas memperiihatkan saluran pengatur protein G dan adenilat siklase. menyebabkan disosiasi dimer siklik A M P - y a n g berikatan dengan subunit pengatur dari subunit katalitik protein kinase. SubunitGambar bawah memperlihatkan jalur yang melibatkan aktivasi fosfolipase. katalirik bebas protein kinase aktif secara enzimatik, dan transfernya ke fosfat y dari A T P k eresidu serin d a n threonin dalam proteinAA = asam arakidonat A C = adenilat siklase sasaran. Fosforilasiseperti itu dapat meningkatkan aktivitas (misalnya glikogen fosforilase kinase; triasilgliserollipase, penghambat pro-Ca-*/Cam PKC = protein kinase yang tergantung pada kalsium-kalmodulin tein fosfatase 1) atau menurunkan akrivitas (misalnya glikogen sintase, rantai ringan m i o s i n kinase) dari berbagai substrat.Cam = kalmodulin Pengakhiran kerja siklik A M P dicapai melalui berbagaiCH = saluran mekanisme yang di dalamnya mereka sendiri merupakan subjek untuk pengaturan oleh siklik A M P dan kalmodulin-Ca^*, suatu molekulDG = diasilgliserol d e n g a n f u n g s i messenger k e d u a y a n g b e r k a i t a n ( l i h a t b a w a h ) . A M P siklik didegradasi menjadi 5 ' - A M P oleh siklik nukleotidaE.R/S.R = retikulim endoplasmik/sarkoplasmik fosfodiesterase. Beberapa dari i s o e n z i m ini diaktivasi oleh Ca^*- kalmodulin; mereka dihambat oleh beberapa obat, termasukG = Protein G merilxanrin (kafein dan teofilin) dan milrinon. Sebagai tarnbahan, kebanyakan sel meiniliki suatu mekanisme untuk mempermudah12-HETE = asam 12-hidroksieikosatetranoat ekstrusi siklik A M P . • Efek pengaturan protein kinase dibalikkan oleh fosfoprotein15-HETE = asam 15-hidroksieikosatetranoat fosfatase, yang secara hidrolitik m e m b e l a h ikatan ester fosfat. E n z i m - enzim ini berbeda dalam spesifisitas substratnya dalam pengaturan-IPj = inositol trifosfat i nya. Sebagai contoh, bila adapeningkatan konsentrasi siklik A M P , penghambat protein fosfatase 1difosforilasioleh protein kinase yangL L = lisofosfolipid tergantung sikhk A M P ; danbentuk terfosforilasi ini, penghambat menekan aktivitas protein fosfatase 1. Sebaliknya, proteinLT = lekotrin fosfatase 2 B diakrivasi oleh Ca^*-kalmodulin.Jaringan mekanisme penghambatan dan perangsangan ini mengintegrasi masukan dariPDE = Fosfodiesterase nukleotida siklik s i s t e m messenger k e d u a t a m b a h a n , y a n g p e n t i n g u n t u k p e n g a t u r a n halus yang efisien dari aktivitas seluler. Semua efek intraseluler dariPG = prostaglandin siklik A M P pada awalnya dipercaya sebagai hasil dari akrivasi fosforilasi protein, tetapi saluran ionik (Na*) dalam sel-sel neuroepitelPIP, = fosfatidilinositol trifosfat olfaktorius dapat diatur secara langsung oleh siklik A M P .PLC = Fosfolipase C Inositol trifosfat, diasilgliserol, dan kalsium I n o s i t o l - 1,4,5-trifosfat (IPj) d a n diasilgliserol adalah perantara kedua yangPKA = protein kinase yang tergantung siklik A M P dibentuk melalui akrivasi keluarga fosfoinositidase, u m u m n y a disebut s e b a g a i fosfolipase C. E n z i m i n i m e n g g u n a k a n f o s f a t i d i l i n o -PKC = protein kinase C sitol-4,5-bifosfat suatu komponen fosfolipid minor dari membran plasma, sebagai substrat. Sejumlah besar h o r m o n dan m o l e k u l yangR = reseptor untuk hormon atau agonis berkaitan diketahui mengakrivasi fosfolipase. Bila isoformis y dari fosfolipase C difosforilasi dan diaktivasi oleh reseptor keluarga tirosinpengatur. \"Tenaga kombinasi\" yang sangat besar tersebut membantu kinase, isoformis /3l dirangsang oleh G^ dan subunit a protein Gsel-sel d a n organisme dengan kapasitas yang luar biasa untuk yang berkaitan dalam kebanyakan sel.Tetapi, dalam sel tertentupengaturan halus dari besar dan sifat responsnya terhadap lingkungan. (misalnya granulosit dan sel mast) yang diperantarai agonis, akrivasi fosfolipase C yang tergantung G T P dihambat oleh toksin pertusis, S I S T E M P E R A N T A R A K E D U A DI BAWAH P E N G O N - k e m u n g k i n a n m e n g i n d i k a s i k a n p e r a n u n t u k G , a t a u G„ ( b a i k s u b -TROLAN PROTEIN G ( G b r . 6 9 - 3 ) Siklik AMP K o n v e r s i A T P unit a maupun /3y).ke siklik A M P disempurnakan oleh berbagai isoformis dari enzimadenilat siklase. Protein yang berikatan dengan membran i n i Inositol trifosfat melepaskan CA^* dari simpanan intraselulerdipercaya menjangkau plasma membran beberapa kali; topologinya (retikulum endoplasma/sarkoplasma) d a n mencetuskan influks Ca^*menggambarkan bahwa biasanya ditemukan dalam pentranspor dan dari cairan ekstraseluler. M e k a n i s m e tambahan untuk masuknyaCa^*saluran-saluran. ke dalam k o m p a r t e m e n sitosolik termasuk saluran Ca^* dengan gerbang voltase dan mekanisme pertukaran yang diaktivasi oleh ion- ion lain. Protein G mengatur akrivitas dari beberapa saluran dan penukar ini. Ca^* mengatur aktivitas e n z i m sasaran secara langsung dan, yang lebih penting, menghasilkan fungsi perantara kedua melalui interaksi dengan protein pengikat Ca^* seperti troponin C d a nkalmodulin. K a l m o d u l i n adalah protein intraseluler yang adadi mana-mana yang m e n g i k a t empat m o l e k u l Ca^*. K o m p l e k s Ca^*-kalmodulin i n i mengatur beberapa enzim dari sistem siklik A M P ,termasuk sekurang- kurangnya satu jenis dari adenilat siklase, fosfodiesterase nukleorida siklik tertentu, dan protein fosfatase 2 B(kalsineurin).Beberapa pro- tein kinase juga diaktivasi oleh Ca^*-kalmodulin; efek yang ditimbulkan dapat sinergisrik dengan (misalnya aktivasi fosforilase

BAB 69 PROTEIN G DAN SISTEM PENGATURAN PERANTARA KEDUA 481kinase) atau antagonis terliadap (misalnya aktivasi rantai ringan perantara kedua atau berfungsi sebagai sumber alternatif darimiosin kinase) kerja yang diperantarai siklik A M P . Efek dariCa-*-kalmodulin pada enzim sasarannya dapat dihambat oleh obat diasilgliserol. Jalur pensinyalan ini tampaknya berada di bawahfenotiazin tertentu. Hubungan antara efek ini dan efikasi terapeutik kontrol langsung dari protein G yang tak teridenrifikasi, keduanyaatau toksisitas obat-obat ini tidak diketahui. ridak s e n s i r i f d a n s e n s i r i f t e r h a d a p t o k s i n p e r t u s i s , F o s f o l i p a s e D Deaktivasi jalur dicapai dengan transpor aktif dari Ca^* ke dalam juga dirangsang oleh Ca-* dan protein kinase C .kompartemen intraseluler dan ekstrusi ion oleh Ca^* yang berikatandengan membran plasma yang m e m o m p a ATPase. Inositol trifosfat PENGATURAN DARI PENGGABUNGAN RESEPTOR-didegradasi oleh defosforilasi selanjutnya. Fosfatase yang EFEKTOR Desensitisasi P e m a j a n a n y a n g b e r k e p a n j a n g a nmengkatalisis pembuangan fosfat dari inositol-1 -fosfat dihambat oleh dari sel-sel terhadap stimulus hormonal m e m b a w a k e penguranganLi*. Efek dari Li* inimungkin berhubungan dengan efikasinya dalamgangguan psikiatrik. bertahap dari respons biologik, tanpa memandang adanya Produk kedua dari reaksi fosfolipase C adalah diasilgliserol, yang perangsangan yang berkesinambungan; fenomena ini disebutbekerja sebagai perantara kedua dengan mengaktivasi keluargai s o e n z i m y a n g d i r u j u k s e b a g a i protein kinase C. S e t e l a h p e n g i k a t a n desensitisasi, kerefrakteran, a t a u toleransi. A d a p t a s i t e r s e b u t a d a l a hdiasilgliserol, kebutuhan akan e n z i m - e n z i m untuk Ca^* ini menurunke dalam kisaran konsentrasi Ca^* yang ditemukan dalam sitosol. mekanisme biologi u m u m , seperri yang dicontohkan oleh toleransiProtein kinase C yang diaktivasi, memfosforilasi banyak protein farmakodinamik terhadap konsentrasi masif opioid. Desensitisasiintraseluler, termasuk beberapa substrat dari protein kinase yangtergantung siklik A M P . Ester forbol, yang bertindak sebagai pro- s e c a r a t r a d i s i o n a l d i b a g i m e n j a d i d u a k a t e g o r i . Desensitisasi homologmoter tumor, secara struktural berkaitan dengan diasilgliserol d a njuga berikatan k e d a nmengaktivasi protein kinase C . Kerja ini a t a u desensitisasi reseptor spesifik m e r u j u k p a d a k e r e f r a k t e r a n y a n gdipercaya menjelaskan karsinogenisitasnya. berkembang hanya pada agonis yang bekerja pada beberapa reseptor Elek dari diasilgliseroldiakhiri oleh pensiklusan ulang enzimatikuntuk membentuk fosfatidilinositol. Secara alternatif, diasilgliserol sebagai stimulus desensitisasi. Sebagai tambahan, perangsangan daridipecahkan oleh diasilghserol lipase. Y a n g menarik, satu dari asam reseptor tertentu oleh suatu agonis dapat m e m b a w a k e pelemahanlemak dalam molekul diasilgliserol biasanya adalah arakidonat,prekursor dari prostaglandin, leukotrien,dan eikosanoid lainnya. selanjutnya dari respons terhadap multipel hormon yang m e m - pengaruhi beberapa jalur melalui reseptor yang berbeda. Fenomena Perangsangan fosfolipase A, dan pelepasan asamarakidonat P e l e p a s a n a r a k i d o n a t d a r i f o s f o l i p i d m e m b r a n a d a l a h i n i d i s e b u t s e b a g a i desensitisasi heterolog.tahap dengan kecepatan terbatas dalam biosintesis prostaglandin,leukotrien, dan eikosanoid lainnya (lihat Bab 70). Arakidonat bebas Perangsangan yang diperantarai oleh reseptor/3-adrenergik daridapat terjadi melalui dua mekanisme yang berbeda. Pertama, suatuk e l u a r g a e n z i m - e n z i m , y a n g d i s e b u t fosfolipase A;, m e m b e l a h i k a t a n adenilat siklase telah berfungsi sebagai sistem model untukester pada posisi 2 dari moietas gliserol m e m b r a n fosfolipid,meningkatkan jumlah ekuimolar dari arakidonat dan lisofosfolipid. penguraian peristiwa-peristiwa molekuler yang mendasariE n z i m - e n z i m m e m b u t u h k a n Ca^* untuk akrivitasnya. Kedua, sepertiyang telah disebutkan d i atas, arakidonat bebas dapat diproduksi desensitisasi, d a nkedua desensitisasi homolog d a n heterologoleh kerja selanjutnya dari fosfolipase C dan diasilgliserol lipase.Jadi h o r m o n - h o r m o n yang merangsang hidrolisis osfatidilino- t a m p a k n y a rimbul d a r i f o s f o r i l a s i r e s e p t o r p a d a l o k a s i t e r m i n a lsitol-4,5-bifosfat juga menyebabkan pelepasan arakidonat dan sintesis karboksilnya.selanjutnya dari eikosanoid. Sebagai tambahan, hormon-hormoninimeningkatkan konsentrasi intraseluler Ca^* bebas dan merangsang Desensitisasi adalah proses multitahapan yang dapat diper-protein kinase C melalui inositol trifosfat dan diasilgliserol, secaraberurutan. Kedua efek inijuga dapat disebabkan oleh pembentukan rimbangkan d a l a m tiga fase: pemecahan (detik sampai menit),a r a k i d o n a t b e b a s m e l a l u i a k r i v a s i f o s f o l i p a s e A , . F o s f o l i p a s e A2diaktivasi oleh Ca^* dan perangsangan langsung protein kinase C sekuestrasi (menit), d a nregulasi k e bawah (jam). Pada awalnya,oleh ester forbol m e m p e r m u d a h pelepasan arakidonat. reseptor terlepas dari Gs, sebagian karena ketidakmampuan mereka Dalam peninjauan interdigitasi dari mekanisme pengaturan yang untuk merangsang adenilat siklase. Proses ini dapat pulih kembalim e n g o n t r o l j a l u r t e r s e b u t , ridaklah m e n g h e r a n k a n b a h w a p e n g a t u r a nf o s f o l i p a s e A2 o l e h p r o t e i n G m a s i h b e l u m d i m e n g e r t i d e n g a n b a i k . setelah pembuangan agonis. Desensitisasi homolog diperantarai olehT e t a p i , f o s f o l i p a s e A2 d a p a t d i a k t i v a s i s e c a r a b e b a s , d d a k t e r g a n t u n gdari perangsangan fosfolipase C . protein kinase baru yang disebut jff-adrenergik-reseptor-kinase Kebanyakan eikosanoid bukannya perantara kedua seperti yang ()3ARK), yang secara spesifik memfosforilasi reseptor yang terikatdijabarkan awalnya, karena mereka memproduksi efek biologiknyamelalui interaksi dengan reseptor permukaan selspesifik yang pada agonis. Tetapi,/3ARK juga memfosforilase reseptor yang terikatberpasangan dengan protein G. Tetapi, beberapa metabolit dari jalur12-lipoksigenase, terutama H E P E T E (8-hidroksik-ll,12-epoksi- agonis lainnya, termasuk reseptor yang memperantarai penghambatan5,9,14-asam ikosotrienoat), dapat mengenai saluran neuronal K * a d e n i l a t s i k l a s e , s e p e r t i a 2 - a d r e n e r g i k d a n r e s e p t o r muskarinik2.melalui mekanisme intraseluler langsung dankemudian bekerjasebagai perantara kedua yang khas. Desensitisasi heterolog dari reseptor yang merangsang adenilat Perangsangan fosfolipase D F o s f o l i p a s e D m e n g g u n a k a n siklase kemungkinan diperantarai terutama oleh lengkung umpanfosfaridilkolin, komponen fosfolipid lainnya dari membran plasma,sebagai substrat yang disukainya dan m e m b e n t u k kolin serta asam balik negarif klasik. Aktivasi protein kinase yang tergantung siklikfosfatidat. A s a m fosfatidat dapat berfungsi secara langsung sebagai A M P m e m b a w a k efosforilasi dari reseptor-reseptor yang sifatnya sebagian besar adalah agonis-bebas, d a nmodifikasi ini juga mengganggu k e m a m p u a n m e r e k a untuk beinteraksi dengan Gs. Suatu mekanisme analog dari desensitisasi, diamati pada reseptor yang memperantarai perangsangan fosfolipase C (misalnya reseptor ai-adrenergik). Sebagai hasil dari pelepasan diasilgliserol, protein kinase C memfosforilasireseptor-reseptor di dekat terminus karboksil dan karena itu dianggap mengganggu interaksi reseptor-protein G . M e k a n i s m e yang berfungsi untuk sekuestrasi reseptor ;3-adre- nergik (pembuangan cepat dari reseptor k e dalam kompartemen seluler yang sakit) tidak dimengerti dengan baik. Reseptor yang disekuestrasi dapat kembali ke kumpulan yang aktif secara fungsional setelah pembelahan hidrolitik dari fosfat yang tergabung melalui suatu fosfatase. Pemajanan jangka panjang dari selterhadap agonis, m e m b a w a k e penurunan j u m l a h reseptor dalam membran plasma. Pengaturan ke bawah initidak segera dapat pulih kembali, dan sintesis protein dibutuhkan untuk mengganrikan reseptor-reseptor pada permukaan. Pengaturan k e bawah timbul dari degradasi reseptor terfosforilasi dan pengurangan yang tergantung siklik A M P dalam keadaan siap siaga dari m R N A yang mengkode protein. Bentuk pengaturan tambahan K o n s e n t r a s i s i a p s e d i a d a r i reseptor dalam membran plasma menggambarkan keseimbangan d i antara sintesis dan pemasukan ke dalam bilaminer versus intemalisasi dan degradasi. Seperti yang telah dijelaskan, adanya agonis secara







BAB 70 EIKOSANOID DAN PENYAKIT MANUSIA 485merangsang lipolisis, interaksi antara P G E dan adenilat siklase telah pembuluh darah. Supaya tekanan darah dapat dipertahankan,diteliti cukup detil. P G E menghambat lipolisis melalui penurunan metabolit asam arakidonat vasodilator bekerja meningkatkan aliranpembentukan siklik A M P dalam responsnya terhadap epinefrin, darah. Tetapi,jika tekanan darah turun, aliran darah menurun karenahormon adrenokortikotropik (ACTH), glukagon, d a nhormon pada hipotensi sistemik vasokonstriksi yang diinduksi katekolaminperangsang tiroid (TSH). Jadi P G E dapat bekerja sebagai substansi mematikan efek vasodilator dari prostaglandin. Jadi perubahan yangantilipolitik endogen dengan mengganggu perangsangan pembentuk- bermakna d a l a m tekanan darah sistemik harus disingkirkan saatan siklik A M P oleh hormon-hormon. Selama lipolisisyang diinduksi mengevaluasi efek metabolit asam arakidonat pada alirandarah organ.katekolamin, modulasi terkoordinasi terlaksana melalui kerjaantilipolitik dari P G E j dan kerja lipolirik dari P G I , . Efek gastrointestinalis P r o s t a g l a n d i n d a r i s e r i E m e m - pengaruhi fungsi gastrointestinalis. Infus PGI2 atau PGE2 k e dalam Insulin dan P G E dapat bekerja sendiri-sendiri selama kerja arteri gastrika anjing, menyebabkan kenaikan aliran darah d a nanrilipolirik mereka pada adiposit. Sebagai contoh, insulin, tetapi penghambatan keluaran asam, dan beberapa analog P G E meng-tidak P G E , menghambat perangsangan lipolisismelalui siklik A M P hambat keluaran asam lambung d a n secara langsung melindungieksogen d a l a m adiposit saja, tetapi kedua agen menghambat pem- mukosa gastrointestinalis jika d i m i n u m secara oral. D a l a m percobaanbentukan siklik A M P yang dirangsang hormon. Hal ini menunjuk- in vitro, p r o s t a g l a n d i n m e r a n g s a n g o t o t p o l o s g a s t r o i n t e s t i n a l i s d a nkan tempat kerja dari insulin adalah d i distal dari perangsangan oleh karena itu meningkatkan motilitas,tetapi tidak jelas apakah kerjaadenilat siklase. D a l a m beberapa binatang, P G E menghambat lipolisis i n i p e n t i n g s e c a r a fisiologis. S e c a r a t e r a p e u t i k , a n a l o g P G E m e n c e g a hy a n g d i i n d u k s i g l u k a g o n , s e d a n g k a n i n s u l i n ridak. kerusakan pada lambung dan duodenum akibat aspirin dan obat A I N S lainnya. Keseimbangan natrium dan air S i s t e m r e n i n - a n g i o t e n s i n -aldosteron adalah pengaturan utama homeostasis natrium d a n Neurotransmisi P r o s t a g l a n d i n m e n g h a m b a t p e l e p a s a nvasopresin m e m b e r i k a n pengontrolan u t a m a pada keseimbangan air. epinefrin dari akhiran saraf simpatik. Efek dari P G E pada sekresiMetabolit asam arakidonat m e m p e n g a r u h i kedua sistem. PGE2 dan norepinefrin tampaknya merupakan prajungsional, yaitu pada suatuPGI2 m e r a n g s a n g sekresi r e n i n , d a n p e n g h a m b a t sintesis prostaglan- tempat pada akhiran saraf proksimal dari celah sinaptik, dan dapatd i n m e m p u n y a i efek y a n g berlawanan. PGI2 dan PGE2 m e n u r u n k a n dibalikkan oleh kenaikan dalam konsentrasi kalsium dalam mediumresistensi vaskuler ginjal dan meningkatkan aliran darah. Sebaliknya, perfusi. O l e h karena itu, PGE2 dapat menghambat pelepasanpenghambat sintesis prostaglandin, seperri misalnya indometasin dan norepinefrin dengan menghambat influks kalsium.meklofenamat, menurunkan aliran darah ginjal total, yang dapatmembawa ke venokonstriksiginjal akut dan menurunnya fungsi ginjal K a t e k o l a m i n dapat melepaskan PGE2 dari berbagai jaringan,dalam keadaan sepetri misalnya deplesi volume d a n keadaan kemungkinan melalui mekanisme yang diperantarai oleh alfa-edematosa. PGE2 adalah natriuretik, sedangkan penghambat adrenergik. Sebagai contoh, suatu jaringan yang dipersarafi sepertisikooksigenase m e n y e b a b k a n retensi n a t r i u m dan air. misalnya limpa, perangsangan saraf atau injeksi norepinefrin menyebabkan pelepasan P G E j . Pelepasan ini dihambat setelah Indometasin juga meningkatkan sensitivitas terhadap vasopresin denervasi atau pemberian penghambat alfa-adrenergik. Jadi suatueksogen d a l a m anjing. K a r e n a efek PGE2 dielakkan oleh pemberian rangsangan yang mengakrivasi saraf, menyebabkan pelepasandibutiril-siklik A M P ,PGE2 paling m u n g k i n mengganggu perangsang- norepinefrin, yang kemudian merangsang sintesis d a n pelepasanan adenilat siklase melalui vasopresin. PGE2; PGE2 k e m u d i a n m e n g u m p a n balik tingkat prajungsional dari Agregasi trombosit T r o m b o s i t m e n s i n t e s i s PGE2 d a n PGI2, akhiran saraf untuk menurunkan jumlah norepinefrin yangtetapi TXA2 adalah eikosanoid dominan yang diproduksi. TXA2 dilepaskan.adalah perangsang poten dari agregasi trombosit; sebaliknya PGI2yang dibentuk oleh sel-sel endotel dinding pembuluh darah, Fungsi endokrin pankreatik PGE2 m e m p u n y a i e f e km e r u p a k a n antagonis dari agregasi trombosit. T X A 2 dan PGI2 dapat penghambatan primer pada sekresi insulin melalui sel beta pankreatikmemberikan efek yang berlawanan dengan menurunkan d a n in vitro d a n p a d a r e s p o n s i n s u l i n t e r h a d a p g l u k o s a i n t r a v e n a . E f e kmenaikkan, secara berurutan, pembentukan trombosit siklik A M P . ini diperantarai oleh protein G , karena ia berkaitan dengan menurunnya produksi siklik A M P d a ndapat dicegah oleh toksis Penghambat sintesis prostaglandin endogen mengganggu agregasi pertusis, suatu agen y a n g m e n g h a m b a t akrivitas d d a n G,). E f e ktrombosit. Sebagai contoh, suatu dosis tunggal aspirin dapat menekan penghambatan initampaknya spesifik untuk glukosa kerana responsagregasi trombosit normal selama 4 8 j a m d a nlebih lama, i n s u l i n t e r h a d a p s e k r e t a g o g u s l a i n n y a ridak d i p e n g a r u h i o l e h P G E 2 .kemungkinan dengan menekan sintesis TXA2 yang diperantarai Penelitian dengan penghambat sintesis prostaglandin mendukungsiklooksigenase. Penghambatan siklooksigenase oleh dosis tunggal k o n s e p b a h w a P G E 2 e n d o g e n b e k e r j a in vivo u n t u k m e n g h a m b a taspirin lebih lama durasinya dalam trombosit daripada dalam jaringan sekresi insulin. Pada u m u m n y a , obat-obat seperti itu memperbesarlainnya, karena trombosit, beriawanan dengan sel-sel berinri yang sekresi insulin d a n meningkatkan toleransi karbohidrat. Suatudapat mensintesis protein baru, tidak mempunyai saranan untuk perkecualian adalah indometasin, yang menghambat sekresi insulinmembentuk enzim baru. Akibatnya, efek aspirin menetap sampai yang diinduksi oleh glukosa dan dapat menyebabkan hiperglikemia.trombosit yang baru dibentuk dilepaskan. Sel-sel endotel, di sisi lain, Hasil yang bertentangan timbul dengan indometasin, tampaknyasecara cepat m e m u l i h k a n aktivitas siklooksigenase setelah disebabkan oleh beberapa mekanisme kerja selain penghambatanpenghenrian aspirin, d a n p r o d u k s i PGI2 d i p u l i h k a n . I n i m e r u p a k a n s i k l o o k s i g e n a s e . A s a m a r a k i d o n a t m e r a n g s a n g s e k r e s i i n s u l i n in vitro,salah satu alasan bahwa terapi aspirin bukan merupakan predisposisi dan jalur lipoksigenase tampaknya memainkan peranan dalampembentukan trombi trombosit yang beriebihan. Sebagai tambahan, mempotensiasi sekresi insulin dengan cara berpartisipasi dalamtrombosit lebih sensitif daripada sel endotel terhadap aspirin. penggabungan stimulus-sekresi. D a l a m kasus ini tampaknya produk asam arakidonat aktif mungkin 12-HPETE. Kerusakan endotelial dapat m e m b a w a k eagregasi trombosit d isepanjang dinding pembuluh darah dengan menyebabkan penumnan Luteolisis P a d a d o m b a , h i s t e r e k t o m i s e l a m a fase l u t e a l d a r i siklus ovarium menyebabkan dipertahankannya korpus luteum,lokal d a l a m sintesis PGI2, sehingga m e m u n g k i n k a n agregasi t r o m - menunjukkan bahwa utems secara normal memproduksi substansibosit yang tidak terkendali pada tempat kerusakan pembuluh darah. l u t e o l i t i k . S u a t u k a n d i d a t u n t u k substansi i n i adalah PGF2a, k a r e n a Efel< v a s k u l e r S i f a t v a s o a k t i f m e t a b o l i t a s a m a r a k i d o n a t ia dapat menyebabkan regresi luteal.adalah di antara kerjanya y a n g paling impresif. PGE2 dan PGI2 adalah PATOFISIOLOGI K e b a n y a k a n p e r a n y a n g d i p o s t u l a s i k a nv a s o d i l a t o r , s e d a n g k a n PGF2„, T X A j , d a n L T C 4 - L T D 4 - L T E 4 a d a l a h untuk metabolit asam arakidonat dalam penyakit melibatkan produksi yang berlebihan, tetapi beberapa penyakit mungkin disebabkan olehvasokonstriktor dalam kebanyakan jaringan vaskuler. Efek-efek initampaknya merupakan hasil kerja langsung pada otot polos dinding