59. Hormon Adrenokortikotropik

ADRENOKO RTIKAL DAN ANALO G SINTETIKNYA' INHIBITORSINTESIS DAN KERJA HORMON ADRENOKORTIKALKortikosteroid dan derivat sintetiknya yang aktif secara ACJH, yang identik delgan g.-MSy.pada t3 asambiologis diklasifikasikan berdasarkan aktivitas metabolik(glukokortikoid) dan pengaruran elektrolit (mineral- amino pertamanya, memiliki efek pada korteks adrenalokortikoid). Senyawa-senyawa ini digunakan pada dosisfisiologis sebagai terapi pengganti ketika produksi melalui MC2R. ACTH memiliki afinitas yang lebihendogennya terganggu. Selain itu, glukokortikoid secara besar terhadap MC2R daripada MCIR; akan tetapi,kuat menekan inflamasi, dan kegunaannya pada ber- pada kondisi patologis dengan kadar ACTH meningkatbagai penyakit inflamasi dan autoimun membuat senya- secara nyata, seperti pada insufisiensi adrenal primer,wa ini termasuk golongan obat yang sering diresepkan. ACTH dapat memberi sinyal melalui MCIR danKarena senyawa ini dapat menimbulkan efek pada menyebabkan hiperpigmentasi. Reseptor MC3R danhampir semua sistem organ, penggunaan klinis dan MC4R yang memberikan respons terhadap a-MSH,penghentian penggunaan kortikosteroid menjadi rumit berada pada hipotalamus dan berperan penting dalamkarena berpotensi menimbulkan berbagai efek samping pengaturan nafsu makan dan berat badan, sehingga reseptor-reseptor tersebut menjadi subjek penelitianserius, yang beberapa di antalanya mengancam jiwa. besar sebagai kemungkinan rarget untuk obar-obatan yang memengaruhi nafsu makan. Fungsi dari MC5ROleh sebab itu, penggunaan kortikosteroid dalam suatuterapi selalu membutuhkan pertimbangan yang hati- belum diketahui dengan jelas.hati mengenai risiko dan manfaat yang akan diterima EFEK PADA KORTEKS ADRENAL Dengan bekerjaPaslen. melalui MC2R, ACTH menstimulasi korteks adrenal untuk mensekresi glukokortikoid, mineralokortikoid,Hormon Adrenokortikotropik (ACTH dan prekursor androgen dehidroepiandrosteron (DHEA), yang dapat diubah secara perifer menjadi androgenfa dren o c o r ti c o tr op i c h o rm o n el i yang lebih poren. Korteks adrenal terdiri dari 3 zonaKortikotropin) yang memproduksi produk steroid yang berbeda padaHormon adrenokortikotropik (ACTH) adalah suatu pengaruh lingkungan yang berbeda. Bagian terluar,peptida yang terdiri dari 39 asam amino, yang disintesis zona glomerulosa mensekresi mineralokortikoid aldo-sebagai bagian dari protein prekursor yang lebih besar, steron, bagian tengah zona fasikulata mensekresi gluko-pro-opiomelanokortin (POMC), dan dilepaskan ber- kortikoid kortisol, dan bagian dalam, zona retikularis mensekresi DHEA dan derivat sulfatnya (Gambar 59-1).sama hormon penstimulasi-melanosit G, f , y (melano- Sel zona luar memiliki reseptor untuk angiotensin IIcyte-stimulating hormone tMSH]) dan peptida fisiologispenting lainnya d.ari prekursor melalui pemisahan pro- (AngII) dan mengekspresikan aldosteron sintase (CYP-teolitik pada residu dwibasa oleh prohormon konvertase(lihatBab 21). KerjaACTH dan MSH diperantarai oleh 1182), suatu enzim yang mengatalisis reaksi akhir padainteraksi spesifik dengan 5 subtipe resepror melano- biosintesis mineralokortikoid. Meskipun ACTH secarakortin (melanocortin receptzr IMCR]) yang termasuk akut menstimulasi produksi mineralokortikoid padasubfamili dari reseptor yang berpasangan dengan protein zona glomerulosa, zona ini diregulasi terutama olehG (G protein-coupled receprar [GPCR]). Efek MSH yang AngII (lihat Bab 30) dan K. ekstraseluler serta tidaktelah diketahui pada pigmentasi merupakan hasil dapat menyebabkan atropi ketika stimulasi dari kelenjarinteraksi dengan MCIR (reseptor melanokortin subtipe hipofisis berhenti. Pada kondisi ACTH yang meningkat,1) pada melanosit. MC1R juga ditemukan pada selsistem imun dan diduga memperantarai efek antiinfla- kadar mineralokortikoid awalnya ikut meningkat lalu menurun (dikenal dengan fenomena ACTH escape).matori a-MSH pada model antiinfamasi eksperimental. Sel pada zona fasikulata memiliki reseptor AngII yang lebih sedikit dan mengekspresikan dua enzim,974

BAB 59 Hormon Adrenokortikotropik; Steroid Adrenokortikal dan Analog Sintetiknya 975 Zona GAMBAR 59-1 Kofteks adrenal terdiri dari tiga kompartemen yang herbedaGlomerulosa haik secara anatomis maupun fungsional. Fungsi utama masing-masing Ang ll kompartemen korteks adrenal ditunjukkan oleh enzim steroidogenik yang menen- K+ tukan profil khas produk ko(ikosteroid. Juga ditunjukkan regulator fisiologis yang ACTH dominan dalam produksi steroid: Ang ll dan Kt pada zona glomerulosa dan ACTH pada zona fasikulata. Regulator fisiologis untuk produksi dehidroepiandrosteron Zona (DHEA) oleh zona retikularis tidak diketahui dengan pasti, walaupun ACTH secara Fasikulata akut menyebabkan peningkatan biosintesis DHEA. CYP17 * DHEAsteroid 17n-hidroksilase (C\?I7) dan I l/-hidroksilase ditunjukkan pada Gambar 59-2, Thhap pembatas-laju(CYPl18l), yang mengatalisis produksi glukokorti- produksi hormon steroid adalah perubahan kolesterolkoid. Pada zona retikularis, CYPIT melangsungkan menjadi pregnolon, suatu reaksi yang dikatalisis olehreaksi liase Cl7-20 kedua yang mengubah kortikoste- CYPllAl , enzim pemutus rantai samping kolesterol.roid C21 menjadi prekursor androgen C19. Sebagian besar enzim yang diperlukan untuk biosintesis Ketika stimulasi hipofisis anterior dan ACTH tidakada, zona bagian dalam korteks mengalami atropi, dan hormon steroid, termasuk CYP1lAl, adalah anggotaproduksi glukokortikoid dan androgen adrenal menjadisangat terganggu. Kenaikan kadar ACTH secata terus darisuperfamili sitokrom P450 (lihatBab 3). Komponenmenerus, disebabkan pemberian berulang ACTH dalamdosis tinggi atau produksi endogen yang berlebihan, pembatas-laju reaksi ini mengatul mobilisasi substratmenyeba6kan hipelplasia dan hipertropi zona korteks kolesterol dan penghantarannya ke CYPI1A1 padabagian dalam, disertai produksi kortisol dan androgenadrenal yang berlebihan. Hiperplasia adrenal paling matrik mitokondria bagian dalam.sering ditemukan pada gangguan kongenital steroido-genesis, dengan kadar ACTH terus-menerus meningkat PENGATURAN SEKRESI ACTHkarena respons sekunder terhadap biosintesis kortisol Sumbu hipotalamus-Hipofisis-Adrenal Kecepatanyang terganggu. sekresi glukokortikoid ditentukan dari fuktuasi pelepas- MEKANISME KERJA ACTH menstimulasi produksi an ACTH oleh kortikotrop hipofisis. Selanjutnya, korti-steroid adrenokortikal dengan meningkatkan biosintesis kotrop ini akan diatur oleh hormon pelepas-kortiko- tropin (corticotropin-releasing hormone [CRH]), suatude nouo. ACTH berikatan dengan reseptor MC2R, hormon peptida yang dilepaskan oleh neuron CRHmengaktivasi jalur Gs-adenilil siklase-AMP siklik-PKA.AMP siklik merupakan second messenger yang dibutuh- pada endokrin hipotalamus. Ketiga organ ini disebutkan untuk sebagian besar, jika tidak seluruhnya, efekACTH pada steroidogenesis. Sementara itu, respons sel sebagai sumbu hipotalamus-hipofi sis-ad renal (hypoth ala-adrenokortikal terhadap ACTH memiliki dua fase. Faseakut, yang muncul setelah beberapa detik-hingga-menit, mic-pituitary-adrenal [HPA]), yaitu suatu sistem ter-sebagian besar ditunjukkan oleh kenaikan penghantaran integrasi yang mempertahankan kadar glukokortikoidsubstrat kolesterol ke enzim steroidogenik. Fase kronis, agar tetap normal (liharGambar 59-3). Ada tiga karakte-muncul setelah beberapa j am-hingga-hari, yang di tunj uk- ristik mode pengaturan sumbu HPA: ritme diurnal padakan oleh kenaikan transkripsi enzim steroidogenik. Jalur steroidogenesis basal, pengaturan umpan-balik negatifbiosintesis steroid adrenal dan struktur senyawa-antara oleh glukokortikoid, dan peningkatan yang nyara pada steroidogenesis sebagai respons terhadap stres. Ritmesteroid utama dan produk korteks adrenal manusia diurnal diatur oleh pusat sarafyang lebih tinggi sebagai respons terhadap' siklus tidur-bangun, contohnya kadar puncak ACTH terjadi pada awal pagi hari, menyebab- kan kadar glukokortikoid yang bersirkulasi mencapai puncaknya kira-kira pukul 8 pagi. Seperti yang telah didiskusikan sebelumnya, pengaturan umpan-balik ne- gatif muncul pada berbagai kadar sumbu HPA dan

976 secIAN XII Hormon dan Antagonis Hormon :i,r\"Y ----+ c:o -+Pregnenolon ' I,,1 7a-Hidroksipregnenolon Dehid roepiand rosteronProgesteron cH. I l'CH.OH i\'r,1.1 C:O -4 Kortisol 'l 7a-Hidroksiprogesteron H:9 GAMBAR 59-2 Jalur biosintesis kortiko- sferold. Jalur steroidogenik yang digunakan #\"^. r^hI dalam biosintesis kortikosteroid ditunjukkan o& bersama struktur senyawa-antara dan pro- duknya. Jalur yang khas pada zona glo-Deoksikortikosteron merulosa ditunjukkan dalam kotak, sedang- kan reaksi yang terjadi pada zona fasikulataiCYP11B2 II t'cu-on dan retikularis ditunjukkan dalam kotak yang diarsir. Zona retikularis tidak mengekspresi- c:o kan 3B-HSD,.sehingga terutama mensintesis DHEA. CYP11A1, enzim pemutus rantai-Kortikosteron Aldosteron samping kolesterol; 3B-HSD, 3B-hidroksis- teroid dehidrogenase; CYP17, steroid 17a- hidroksilase; CYP21, steroid 21 -hidroksilase, CYP1182 aldosteron sintase; CYP1181, steroid 1 1B-hidroksilase,merupakan mekanisme utama yang dapat memper- memaksimalkan sllmu/asi ste roidogenesis adrenokorlikal.tahankan kadar glukokortikoid yang bersirkulasi pada Kosintropin dapat dengan mudah diabsorpsi daritempatrentang yang sesuai. Stres dapat menghilangkan meka-nisme kontrol umpan-balik negatil sehingga menye- parenteral dan cepat tereliminasi dari sirkulasi setelahbabkan kenaikan konsentrasi glukokortikoid dalam pemberian intravena; t,,, plasmanya 15 menit, terutama disebabkan oleh hidrolisis enztmatik yang cepat.plasma. UjiStimulasiCRH APLIKASI DIAGNOSTIK ACTH Bentuk sintetik CRH daridomba (korlikorelin IACTHREL]) Karena semua efek terapeutik ACTH dapat dicapai dan CRH dari manusia tersedia untuk pengujian diag- dengan kortikosteroid, hormon steroid sintetik biasanya nostik sumbu HPA, CRH dari domba digunakan diA.S. digunakan secara terapeutik dan bukan ACTH, Derivat dan CRH darimanusia lebih dipilih di Eropa, Pada pasien sintetik ACTH terdii dari 24 asam amino peftama pada ya n g te rd o ku m e nt a si h ip e rkorfislsme b e rg a ntu n g - ACT H, pengujian CRH digabung dengan pengambilan sampel h ormo n alami, kosintropi n (coRrnos vrv, svN/crHEN), d igu n a- slnus pefrosa/ dapat membedakan antara ACTH yang kan dalam penilaian diagnostik sumbu HPA. Pada uji berasal dari hipofisis (misalnya, penyakit Cushing) dan standar kosintropin, kosintropin digunakan pada dosls ektopik. suprafisiologis yang sangat besar, yaitu 250 pg untuk

BAB 59 Hormon Adrenokortikotropik; Steroid edrenokortikal dan enalog Sintetiknya 977ol giACh s-HT NE GABA tL-1 kembali ke keadaan normai bila mendapatkan terapio,[, c,l tL-z pengganti dengan glukokortokoid dan mineralokorti- {\"** tL-6 koid. Meskipun demikian, beberapa penelitian me- TNF-a nyarankan penambahan DHEA dalam regimen terapi standar pada wanita dengan insufisien adrenal untuk meningkatkan pemulihan pada subjek dan seksualitas- nya. Penemuan bahwa kadar DHEA dan derivat sulfat- nya DHEA-S menurun secara progresif setelah dasa- warsa ketiga kehidupan telah menimbulkan spekulasi bahwa DHEA sedikitnya meringankan konsekuensi merugikan pada .proses penuaan. Hal ini membuat DHEA banyak digunakan sebagai suplemen, meskipun data-data klinis mengenai hal tersebut belum pasti. + Fungsi Fisiologis dan Efek Farmakologis Kortisol KERJA FISIOLOGIS Efek kortikosteroid sangatGAMBAR 59-3 Gambaran sumbu HPA dan jaringan inflamatori-imun. banyak dan berkembang luas, termasuk perubahan meta-Gambar diatas menunjukkan input dari pusat saraf yang lebih tinggi yang boiisme karbohidrat, protein, dan lipid; pemeliharaan-mengatur sekresi CRH. + menandakan regulator positif, menandakan keseimbangan cairan dan elektrolit; pemeliharaan fungsiregulator negatif, +l menandakan efek campuran. lL-1, interleukin-1; lL-2, normal sistem kaldiovakular', sistem imun, ginjal, otot rangka, sistem endokrin, dan sistem saraf. Selain itu,interleukin-2; lL-6, intedeukin-6; TNF-a (tumor necrosis factor-a), faktornekrosis tumor-a ; CRH (corticotropin+eleasing hormone), hormon pelepas- kortikosteroid juga rnemberikan kapasitas organismekortikotropin; ACh, asetilkolin; 5-HT, 5-hidroksitriptamin (serotonin); NE, untuk tahan terhadap keadaan yang menekan sepeltinorepinefrin; GABA, asam 7-aminobutirat. stimulus yang membahayakan dan perubahan lingkung-STEROID ADRENOKO RTIKAL an. Pada kondisr tidak adanya korteks adrenal, ke-Korteks adrenal mensintesis dua golongan steroid: langsungan hidup dapat dicapai dengan mempertahan-kortikosteroid, yang memiliki 2I atom karbon, dan kan kondisi lingkungan yang optimal seperti makan dan minum yang memadai, asupan natrium klorida dalamandrogen, yang mempunyai 19 atom karbon (Gambar jumlah yang banyak, dan pemeliharaan suhu lingkungan59-2). Kerja kortikosteroid diklasifikasikan menjadi yang sesuai; stres/ tekanan seperti infeksi dan traumaglukokortikoid (mengatur metabolisme karbohidrat)dan mineralokortikoid (mengatur keseimbangan elek- dapat membahayakan jiwa ketika fungsi adrenal ter-trolit), yang menunjukkan aktivitas utamanya. Pada ganggu.manusia, hortiso I (bidro /eortiso n) adalah glukokortikoid Kerja kortikosteroid saling berkaitan dengan hor-utama dan aldosteron adalah mineralokortikoid utama. mon-hormon lain. Bila glukokortikoid tidak ada, epi-Pada umumnya, kortisol disekresikan pada laju 10 mg/ nefrin dan nolepinefrin hanya memiliki efek kecil padahari, sedangkan aldosteron disekresikan padalap 0,125 lipolisis. Akan tetapi, dengan pernberian glukokortikoidmg/hari. Konsentrasi kortisol dalam plasma perifer pada dalam dosis kecil, kerja lipolisisnya dapat ditingkatkan. Efek-efek kortikosteroid tersebut yang berkaitan de-umumnya lebih tinggi di pagi hari (15 pgldL pada ngan hormon regulator lain, disebur permisif danpukul 8 pagi) daripada di sore hari (4 pgldLpada pukul4 sore) yang menunjukkan regulasi diurnal, sedangkan menunjukkan perubahan terinduksi-steroid pada sin-konsentrasi plasma aldosteron lebih rendah dan lebih tesis protein yang, selanjutnya, mengubah responsivitaskonstan (0,01 pgldl) sepanjang hari. Produksi harian jaringan terhadap hormon lain.kortisol dapat meningkat hingga sepuluh kali lipat pada Koltikosteroid umumnya dibagi menjadi mineralo-saat kondisi stres berat. kortikoid dan glukokortikoid berdasarkan porensi Meskipun DHEA adrenal melupakan prekursor relatifnya terhadap retensi Na* dan efeknya pada meta-penting dalam sintesis testosteron dan estradiol pada bolisme kaibohidrat (misalnya, deposit glikogen di hatiwanita, pasien dengan insufisiensi adrenal dapat pulih dan glukoneogenesis). Pada umumnya, potehsi steroid untuk mempertahankan hidup pada hewan yang telah mengalami adrenalektomisasi hampir setara dengan aktivitas mineralokortikoidnya, sedangkan potensi se- bagai senyawa antiinfamasi hampir sebanding dengan

978 secIAN XII Hormon dan Antagonis Hormonefeknya pada metabolisme glukosa. Efek pada retensi sebelum efek terapi kortikosteroid yang menguntung- kan terlihat. Walaupun kortikosteroid terutama bekerjaNa. dan kerja karbohidrat/antiinflammasi tidak ber- untuk meningkatkan ekspresi gen target, ada beberapa contoh dokumen yang menyebutkan bahwa gluko-kaitan dan menunjukkan aktivitas selektif pada reseptor kortikoid juga dapat menurunkan transkripsi. Selainyang berbeda. efek genomik ini, beberapa kerja kortikosteroid yang cepat diperantarai oleh reieptor yang terikat pada Perkiraan potensi golongan steroid dapat dilihatThbel 59-1. Beberapa steroid yang diklasifikasi terutama membran.sebagai glukokortikoid (contohnya, kortisol) juga me-miliki aktivitas mineralokortikoid yang sedang namun Regulasi Ekspresi Gen oleh Glukokortikoidsignifikan sehingga dapat memengaruhi cairan danelektrolit tubuh ketika ditangani dalam kondisi klinis. GR umumnya banyak terdapat di dalam sitoplasmaPada dosis yang digunakan untuk terapi pengganti pada dalam bentuk inaktif hingga GR berikatan dengan glu-pasien insufisiensi adrenal primer (lihat di bawah), kerja kokortikoid. GR yang inaktif ini membentuk kompleks dengan protein lain, termasuk healshock protein danmineralokortikoid dalam \"glukokortikoid\" ini belum imunofilin. Setelah pembentukan ikatan ligan, GR ber-cukup untuk menggantikan peran aldosteron sehingga dlsoslasi dadp rotei n -p rote i n seje n isnya d an be rtran slokasidiperlukan penggunaan mineralokortikoid yang lebih ke dalam nukleus. Di nukleus, GR berinteraksi dengan urutan DNAyang disebut elemen responslf glukokortikoidpoten. Sebaliknya, aldosteron sangat poten dalam retensi (glucocorlicoid responslve elements IGRE]) pada bagian regulatorigen yang terkena efek. OIeh sebab itu, GRE iniNa*, tetapi hanya memiliki sedikit potensi terhadap akan memberikan spesiflsifas pada regulasi transkripsimetabolisme karbohidrat. Pada laju sekresi normal gen oleh gl ukokorlikoid.korteks adrenal arau pada dosis yang dapat memaksimal- Regulasi Ekspresi Gen oleh Mineralokortikoidkan keseimbangan elektrolit, aldosteron tidak memiliki Sepertl GR, MR juga merupakan faktor transkripsi yangaktivitas glukokordkoid yang signifikan dan hanya diaktivasi oleh ligan dan berikatan dengan elemen res-bekerja sebagai mineralokortikoid. ponsif hormon yang sangat mirip atau identik. Kerja MEKANISME UMUM UNTUK EFEK KORTIKOSTEROID se/ektlf GR dan MR diduga merupakan hasildariinteraksi dengan faldor transkripsi lain yang juga ditarik ke daerahKortikosteroid berinteraksi dengan protein reseptor promoter gen target dan juga daripola bkspresi MR yangspesifik pada jaringan target untuk mengatur ekspresi terbatds. Tidak sepefti GR, yang terdistribusi lebih luas,gen yang responsif terhadap kortikosteroid sehinggamengubah kadar dan susunan protein yang disintesis MR diekspresikan terutama di ginjal (tubulus kofteksoleh berbagai jaringan target. Sebagai konsekuensi distal dan duktus pengumpul korteks), kolon, kelenjarwaktu yang diperlukan untuk mencapai perubahan ini,sebagian besar efek kortikosteroid tidak terjadi dengap saliva, kelenjar keringat, dan hipokampus.segera, tetapi mulai terlihat setelah beberapa jam. Faktasignifikansi klinis ini, karena biasanya ada penundaanTabel 59-1Potensi Relatif dan Dosis Ekuivalen Golongan KortikosteroidSenyawa Potensi Antiinflamasi Potensi Retensi-Na' Kerja*Durasi Dosis Ekuivalen,' mgKortisol 1 1 J 20KortisonFludrokortison 0,8 0,8 D 25Prednison 10 125Prednisolon i6a-Metilprednisolon 4 0,8Triamsinolon 4 0,8 IBetametason 5 0,5 5 0 I5 25 0 E I I4 I4 L 0,75Deksametason 25 0 L 0,75*S, singkat (yakni ,1,,r= B-12iam); l, intermediet (yakni, \,, = 12-36 ;utn); L, lama (Yakni, t,, = 36-72 jtt1.tHubungan dosis ini hanya berlaku untuk pemberian oral atau intravena, karena potensi glukokortikoid sangat berbeda.padapemberian intramuskular atau intraaft ikular.iSenyawa ini tidak digunakan untuk efek glukokorlikoid.

BAB 59 Hormon Adrenokortikotropik; Steroid Adrenokortikal dan Analog Sintetiknya 979 Mekanisme lndependen-Reseptor pada Spesifisitas dalam bentuk glikogen dalam hati. Pada jaringan peri- Kortikosteroid fer, glukokortikoid menurunkan penggunaan glukosa, meningkatkan pemecahan protein dan sintesis glutamin, Penelitian biokimia GR dan MR menyimpulkan bahwa dan mengaktivasi lipolisis, sehingga mampu menghasil- aldosteron (mineralokortikoid klasik) dan koftisol (ter- kan asam amino dan gliserol untuk glukoneogenesis. utama glukokortikoid) mengikat MR dengan afinitas yang Hasil akhirnya adalah peningkatan kadar glukosadarah. seimbang. Hal ini menimbulkan peftanyaan bagaimana Karena efeknya terhadap metabolisme glukosa, gluko- spesifislfas MR untuk aldosteron dipertahankan pada saat kortikoid dapat memperburuk kontrol glikemik pada kadar kortisoldalam sirkulasi lebih tinggi. Sekarang Kta pasien diabetes dan dapat mempercepat serangan dia- mengetahui bahwa isozim 11!-hidroksisteroid dehidro- betes pada pasien yang memiliki kecenderungan. genase tipe 2 (11BHSD2) berperan penting dalam spesifi- s/as korfrkosferoid, terutama pada ginja[ kolon, dan METABOLISME LIPID Ada dua efek kordkosteroid kelenjar saliva. Enzim ini nemetabolisme glukokortikoid seperti korlisol menjadi derivat l1-keto yang tidak aldif terhadap metabolisme lipid. Pertama, redistribusi drastis terhadap reseptor, seperti kortison (Gambar 59-4), se- lemak tubuh yang muncul pada saat hiperkortisisme hingga membentuk sawar enzimatik yang mencegah yang terinduksi secara endogen atau farmakologis, kortisol mencapai MR. Karena bentuk dominannya dalam seperti pada sindrom Cushing. Kedua, fasilitasi permisif efek lipolitik senyawa lain, seperti hormon pertumbuh- slsfem flsiologis adalah derivat hemiasetal (Gambar 59-4), an dan agonis reseptor p-adrenergik, menghasilkan ke- naikan asam lemak bebas setelah pemberian glukokorti- aldosteron resisten terhadap inal<tivasi ini dan tetap koid. Pada redistribusi lemak, ada peningkatan lemak di belakangleher (\"buffa.lo hump\"), wajah (\"moon face\"), memiliki aktivitas mi neraloko rtikoid. dan pada area supraklavikular disertai d,engan kehilangan lemak pada ekstremitas. MEIABOLISME KARBOHIDRAT DAN PROTEIN KESEIMBANGAN ELEKTROLIT DAN AIR AldosteronKortikosteroid memiliki efekyang sangat besar terhadapmetabolisme karbohidrat dan protein. Secara teleologi, adalah kortikosteroid endogen yang paling poten meme- ngaruhi keseimbangan cairan dan elektrolit tubuh. Olehefek glukokortikoid ini terhadap metabolisme tahap sebab itu, pada pasien insufisiensi adrenal akibat penya-menengah dapat dianggap sebagai proteksi jaringan kit hipofisis, keseimbangan elektrolitnya relatif normal,yang sangat bergantung pada glukosa (misalnya. jantungdan otak) dar:i kekurangan glukosa. Kortikosteroidmenstimulasi hati untuk memproduksi glukosa dariasam amino dan gliserol dan juga menyimpan glukosaCH\"OH cH2oH t-CH,OH It- HrC Fludrokortison Triamsinolon DeksametasonPPrerdendisonloisn olon Kortison cH20H Betiaammeettaassoonn ?Hl ffi\",o\"_\"JWHg:'o Aldosteron, erivat hemiasetalGAMBAR 59-4 Struktur dan tata nama produk korlikosteroid dan derivat sintetik terpilih. Strukturhidrokortison ditunjukkan dalam bentuk 2 dimensi. Sistem cincin steroid tidak seluruhnya planar dan orientasigugus yang berikatan dengan cincin steroid penting bagi penentuan aktivitas biologisnya. Gugus metil padaC18 dan C19 dan gugus hidroksil pada C11 menghadap ke atas (menghadap depan pada proyeksi 2 dimensi,dan ditunjukkan dengan garis penghubung atom yang tersambung) dan ditunjukkdn sebagai B. Hidroksil padaC17 diproyeksikan ke bawah (menghadap belakang pada proyeksi 2 dimensi, dan dilambangkan dengan garispenghubung atom yang putus-putus) dan ditunjukkan sebagai a.

980 seCIAN XII Hormon dan Antagonis Hormon walaupun produksi glukokortikoid pada zona korteks pengobatan dengan spironolakton, suaru antagonis MR, dapat memblok fibrosis ranpa mengubah tekanan bagian dalam telah banyakberkurang. Mineralokortikoid darah. Mineralokortikoid memiliki efek yang serupa pada fibrosis jantung manusia yang dapat menjelaskan, bekerja pada rubulus distal dan tubulus pengumpul pada ginjal untuk meningkatkan reabsorpsi Na. dari cairan sebagian kecil, keuntungan efek spironolakton pada pasien dengan gagal jantung kongestif (lihatBab 33). tubular; juga meningkatkan ekskresi K. dan H. pada Kerja urama kortikosteroid yang kedua pada sistem uf lne. kardiovaskular adalah untuk meningkatkan reaktivitas Kerja pada rranspor elektrolit ini, pada ginjal danjaringan lain (misalnya, kolon, kelenjar saliva, dan vaskular terhadap zat-zat v aso aktif lai nnya. H ipoadren a- lisme menyebabkan penurunan respons terhadap vaso, kelenjar keringat), tampaknya sangat berhubungan de- ngan aktivitas fisiologis dan farmakologis yang merupa- konstriktor r_.p_.1i nor.epinefi-in dan AngII, yang kan karakteristik golongan mineralokortikoid. Jadi, ciri mungkin disebabkan oleh penurunan ekspresi t.r.p,oi utama hiperaldosteronisme adalah keseimbangan Na* positif disertai dengan ekspansi volume cairan ekstra- adrenergik pada dinding pembuluh darah. Sebaliknya,seluler, konsentrasi Na. plasma normal atau sedikit hipertensi terjadi pada pasien dengan sekresi glukokor- meningkat, hipokalemia, dan alkalosis. Sebaliknya, defi- tikoid yang berlebihan, yang muncul pada hampirsiensi mineralokortikoid menyebabkan pembuangan semua pasien dengan sindrom Cushing dan beberapaNa. dan kontraksi volume cairan ekstraseluler, hipo- pasien yang menjalani terapi dengan glukokortikoidnatremia, hiperkalemia, dan asidosis. Secara kronis, sintetik (meskipun kerja mineralokortikoidnya sangarhipelaldosteronisme dapat menyebabkan hipertensi,sedangkan defisiensi aldosteron akan menyebabkan lemah).hipotensi dan kolaps vaskular. OTOT RANGKA Konsentrasi permisif kortikoste- Glukokortikoid juga memiliki efek terhadap ke- roid dibutuhkan untuk fungsi normal otot rangka, danseimbangan cailan dan elektrolit, sebagian besar karenaefek permisif pada kerja dan fungsi tubular yang mem- penurunan kapasitas kerja otot merupakan tanJa-tandapertahankan laju filtrasi glomerulus. Sebagian lagi,pasien yang mengalami defisiensi glukokortikoid tidak utama insufisiensi adrenokortikal. Pada pasien penderitamampu mengekskresikan air karena peningkatan sekresi penyakit Addison, tanda-tanda yang paling sering di-vasopresin, yang menstimulasi reabsorpsi air di ginjal. temukan adalah lemah dan lelah. Jumlah glukokor- Selain efeknya pada kation monovalen dan air, tikoid dan mineralokortikoid yang berlebihan juga akanglukokortikoid juga memiliki beberapa efek terhadap mengganggu fungsi otot. Pada aldosteronisme primer;metabolisme Ca2.. Steroid mengganggu ambilan Car.diusus dan meningkatkan ekskresi Ca2- di ginjal, sehingga kelemahan oror rerurama disebabkan oleh hipokalemia,efek keseluruhannya menyebabkan penurunan simpin-an Ca2. total dalam tubuh. bukan dari efek langsung mineralokortikoid pada otot SISTEM KARDIOVASKULAR Efek kortikoidsteroid rangka. Sebaliknya, kelebihan glukokortikoid dalamyang utama terhadap sistem kardiovaskular adalahperubahan ekskresi Na. pada renalyang diinduksi oleh j\"\"Sh panjang, baikyang disebabkan oleh terapi gluko-mineralokortikoid, seperti yang terlihat pada aldostero-nisme prirner. Hipertensi yang disebabkan oleh hal kortikoid atau hiperkortisisme endogen, dapat menye-tersebut dapat menimbulkan berbagai efek merugikanpada sistem kardiovaskular (lihatBa6 32). Sehubungan babkan atrofi otot rangka. Efek ini dikenal dengan mio-49\"g\"1 kerja mineralokortikoid pada ginjal yang telahdiketahui, pada kondisi kelebihan mineralokoriikoid, pati.steroid, yang sebagian mmuednayheblaeblakhandapnasleiemnadhe.ng-an kelebihan glukokortikoidpembatasan konsumsi Na. dalam makanan dapat menu-runkan tekanan darah secara signifikan. SISTEM SARAF PUSAT Kor.tikosreroid mempunyai Penelitian juga menunjukkan aldosteron memiliki berbagai efek tidak langsung pada sistem rnr\"fpui\",,efek langsung terhadap jantung dan pembuluh darah;aldosteron menyebabkan hipertensi dan fibrosis janrung melalu.i pemeliharaan tekanan darah, konsentrasi glu-interstisial pada hewan percobaan. Peningkatan fibrosii kosa plasma, dan konsentrasi elektrolit. Selain itu, Jfekjantung disebablcan oleh kerja mineralokortikoid lang- langsung kortikosteroid pada SSP telah ditemukan, ter-sung pada jantung, bukan dari efek hipertensi, karena masuk efek terhadap mood, perilaku, dan eksitabilitas otak. Pasien dengan insufisiensi adrenal menunjukkan berbagai macam manifestasi psikiatrik, termasuk apati, depresi, dan iritabilitas; beber-apa pasien bahkan meng- alami gangguan jiwa. Terapi penggintiyang sesuai daplt mengatasi haf-h.al tersebut. Sebaliknya, pasien yang menerima glukokortikoid mengalami perbaikan mood, yang_dapat memberikan rasa sehat walaupun penyakitnya masih ada. Beberapa pasien menunjukkan perubahan perilaku yang lebih menonjol, seperri euforia, insomnia,

BAB 59 Hormon Adrenokortikotropik; Steroid Adrenokortikal dan Analog Sintetiknya 981gelisah, dan peningkatan aktivitas motorik. Sekelompok plantasi (lihatBab 52). Kerja imunosupresan dan anti-kecil pasien, tetapi signifikan, yang diberi terapi glutr<o- inflamasi glukokortikoid sangat berkaitan erat, mungkinl<ortikoid menjadi gelisah, depresi, dan mengalami karena keduanya melibatkan penghambatan fungsigangguan jiwa. leukosit. ELEMEN-ELEMENPEMBENTUKDARAH Glukokor- Eerbagai mekanisme berkaitan dengan penekanan infla-tikoid memiliki sedikit efek terhadap jumlah hemoglo- masioleh glukokortikoid. Ada penurunan pelepasan faktorbin dan eritrosit dalam darah , yang dibuktikan dengan vasoaktif dan kemoatraktif, penurunan sekresi enzimterjadinya polisitemia pada penderita sindrom Cushing lipolitik dan proteolttik, penurunan ekstravasasi leukosit kedan anemia normokromik dan anemia normositik pada daerah cedera, dan yang paling utama, yaitu penurunan fibrosls. Glukokortikoid juga dapat menurunkan ekspreslinsufisiensi adrenal. Efek yang lebih besar dapat dilihat darienzim proinflamasi sepefti COX-2 dan NOS,pada anemia hemolitik auroimun, karena efek imuno-supresan glukokortikoid dapat menurunkan peng- Absorpsi, Thanspor, Metabolisme,hanculan eritrosit. dan Eftskresi + Kortikosteroid juga memengaruhi sel darah putih ABSORPSI Hidrokortison dan berbagai turunan-yang bersirkulasi. Penyakit Addison disertai denganpeningkatan massa jaringan limfoid dan limfositosis. Se- nya, termasuk analog sintetiknya, aktif pada penggunaanbaliknya, sindrom Cushing dikarakterisasikan dengan oral. Beberapa esrer hidrokortison larut-air dan turunanlimfositopenia dan penurunan massa jaringan limfoid. sintetiknya diberikan secara inrravena untuk mencapaiPenggunaan glukokortikoid menyebabkan penurunanjumlah limfosit, eosinofii, monosir, dan basofil yang konsentrasi obat yang tinggi dalam cairan tubuh dengan cepat. Bila diinginkan efek yang lebih lama, hidro-bersirkulasi. Dosis tunggal hidrokortison dapat menye- kortison, ester, dan rurunannya dapat diberikan secara injeksi suspensi intramuskular. Sedikit perubahan padababkan penurunan sel-sel yang bersirkulasi ini dalam struktur kimia dapat memengaruhi kecepatan absorpsi,waktu 4-6 jam; efek ini bertahan selama 24 jam dan waktu onset efek, dan durasi ker;a.disebabkan oleh redistribusi sel yang jauh dari perifer, Glukokortikoid juga diabsorpsi secara sisremik daribukan karena peningkatan penghancuran. Sebaliknya,glukokortikoid meningkatkan leukosit polimorfonuk- tempat pemberian lokal, seperti ruang sinovial, kantong konjungtiva, kulit, dan saluran napas. Ketika pemberianlearyang bersirkulasi sebagai akibat peningkatan pelepas- diperlama, tempat pemberian ditutup dengan pembalutan dari sumsum tulang, penurunan kecepatan eliminasi oklusif, atau ketika area kulit yang dilibatkan luas,dari sistem sirkulasi, dan peningkatan demarginasi daridinding pembuluh darah, sehingga keganasan limfoid absorpsi dapat memberikan efek sistemik yang signifik- an, termasuk penekanan sumbu HPA.dapat dihancurkan dengan terapi glukokortikoid, suatu TRANSPOR, METABOLISME, DAN EKSKRESI Setelahefek yang berkaitan dengan kemampuan glukokortikoiduntuk mengaktivasi kematian sel secara terprogram. absorpsi, >90% kortisol dalam plasma terikat pada protein secara reversibel pada kondisi normal. Hanya KERJA ANTIINFLAMASI DAN IMUNOSUPRESIF fraksi bebas kortikosteroid yang dapat masuk ke sel untuk memperanrarai efek kortikosteroid. Ada duaSelain efeknya terhadap jumlah limfosit, kortikosteroid protein plasma yang mampu mengikat kortikosteroid, yaitu globulin pengikat-kortikosteroid (corticosteroid-juga dapat memengaruhi respons imun. Efek ini me- binding globulin ICBG); juga dikenal dengan rranskor-rupakan bagian penting pada kerja antiinfamasi dan tin), dan albumin. CBG adalah suatu a-globulin yangimunosupresif glukokortikoid. Glukokortikoid dapat disekresi oleh hati dan memiliki afinitas yang ringgimencegah atdu menekan inflamasi yang disebabkan (konstanta asosiasinya -7,5 x 107 M-r) terhadap steroid,oleh berbagai penyebab, seperri stimulus radiasi, meka- namun kapasitas ikatan totalnya relatif rendah, sedang-nis, kimia, infeksi, dan imunologis. Meskipun pengguna-an glukokortikoid sebagai senyawa antiinfammasi tidak kan albumin memiliki afinitas rendah (konstania asosiasinya 1 x 103 M'') terhadap steroid, namun me-ditujukan untuk penyebab utamanya, penekanan infa- miliki kapasitas ikatan yang besar.. CBG memiliki afi-masi telah menjadikan obat ini paling luas penggunaanklinisnya dan paling sering diresepkan. Sehubungan nitas yang relatif besar terhadap kortisol dan sebagiandengan itu, glukokortikoid juga sangat bermanfaat besar turunan sintetiknya serta afinitas yang iendahuntuk mengobati penyakit yang disebabkan oleh auto- terhadap aldosteron dan metabolit steroid terktnjugasi-imun. Penyakit ini mencakup kondisi yang rerutama glukuronida; sehingga persentase metabolit steroidter-disebabkan oleh imunitas humoral seperti urtikaria(lihatBab 52), hingga penyakit yang diperantarai olehmekanisme imunitas seluler, seperti penolakan trans-

982 eecIAN XII Hormon dan Antagonis Hormonkonjugasi-glukuronida ditemukan lebih,besar dalam Tolisisitas Steroid Adrenokortikalbentuk bebasnya. Terdapat dua kategori efek toksik yang dihasilkan dari Keadaan hiperkortisisme fisiologisyang khusus ter- penggunaan terapeutik kortikosteroid: efek yang di-jadi selama masa kehamilan. Peningkatan kadar estro- sebabkan oleh penghentian terapi steroid dan efekgen dalam sirkulasi menginduksi produksi CBG, dan penggunaan jangka panjang pada dosis suprafisiologis.peningkatan CBG dan kortisol plasma total beberapa Efek samping masing-masing kategori berpotensi meng- ancam jiwa dan memerlukan perhatian dan pertimbang-kali lipat. Signifikansi perubahan ini masih diselidiki an khusus mengenai resiko dan manfaat yang diterimalebih lanjut, pasien. Semua steroid adrenokortikal yang aktif secara bio- PENGHENTIAN TERAPI Masalah utama yang di-logis dan turunan sintetiknya memiliki ikatan rangkap timbulkan dari penghentian penggunaan kortikosteroidpada posisi 4,5 dan saru gugus keton pada C3 (Gambar adalah memburuknya penyakit yang sebelumnya di-59-4), Metabolisme hormon steroid biasanya melibatkan obati dengan terapi steroid. Ada beberapa komplikasibeberapa reaksi adisi atom oksigen atau hidrogen secaraberurutan, diikuti dengan konjugasi untuk membentuk lain akibat penghentian steroid. Komplikasi yang palingderivat yang larut dalam air. Reduksi pada ikatan parah adalah insufisiensi adrenal akut, yang disebabkanrangkap 4,5 terladi pada bagian hepatik dan ekstra-hepatik, yang menghasilkan senyawa inaktif Reduksi oleh penghentian kortikosteroid secara mendadaksubstituen 3-keton secara berurutan menjadi derivat setelah penggunaan jangka panjang untuk menekan3-hidroksil, yang membentuk tetrahidrokortisol, hanyaterjadi pada hati. Sebagian besar steroid yang kehilang- sumbu HPA. Terapi dengan glukokortikoid dalam dosisan cincin A-nya ini akan dikonjugasi melalui gugus suprafisiologis selama 2-4 minggu juga dapat menye-3-hidroksil dengan sulfat atau glukuronida oleh reaksi babkan gangguan HPA. Pendekatan terapi untuk insu-enzimatikyang terjadi di dalam hati, dan sebagian kecil, fisiensi adrenal akut dijelaskan di bawah ini. Ada variasidi ginjal. Ester sulfat dan glukuronida yang dihasilkanlarut dalam air dan merupakan bentuk dominan yang yang signifikan di antara pasien berkaitan dengandiekskresi melalui urine. Ekskresi melalui empedu danfeses tidak signifikan secara kuantitatif pada manusia. tingkat dan durasi supresi adrenal setelah terapi glu-Peran 1 I/HSD2 dalam konversi kortisol menjadi deri- kokortikoid, sehingga hal ini membuat sangat sulitvat 1l-keto inaktifnya, kortison, didiskusikan di atas. untuk menentukan resiko yang akan dihadapi olehIsozim tipe 1 (l1BHSD1), yang diekspresikan terutama pasien. Banyak pasien yang pulih dari supresi HPA yangdalam hati dan juga di adiposa, kulit, tulang, dan mata, diinduksi oleh glukokortikoid setelah terapi beberapamemetabolisme kortison menjadi kortisol. minggu hingga beberapa bulan; namun, pada beberapa Hubungan Struktur-Aktivitas pasien dapat pulih setelah satu tahun atau lebih lama. Struktur hidrokorlison (kottisol) dan beberapa derivat PENGGUNAAN KONTINU DOSIS SUPRAFISIOLOGIS utamanya ditunjukkan pada Gambar 59-4. Modifikasi GLUKOKORTIKOID Karena kerja farmakologis dan kimia molekul kotlisol telah menghasilkan derivat yang memiliki pemisahan al<tivitas glukokortikoid dengan fisiologis kortikosteroid diperantarai oleh reseptor yang mineralokorlikoid yang lebih baik; untuk beberapa glu- sama, penggunaan dosis suprafisiologis berbagai derivat glukokortikoid biasanya menyebabkan efek samping kokortikoid sintetik dapat menghasilkan efek terhadap yang merupakan manifestasi efek fisiologisnya yang elektroltt minimal bahkan pada penggunaan dosis ter- berlebihan. Selain konsekuensi dari supresi HPA, kom- plikasi lain pada penggunaan jangka panjang antara lain tinggi (Tabel 59-1). Selain itu, modifikasi inijuga meng- abnormaiitas cairan dan elektrolit tubuh, hipertensi, hiperglikemia, mudah terinfeksi, osteoporosis, miopati, hasilkan derivat dengan potensi lebih tinggi dan keria gangguan perilaku, katarak, pertumbuhan terhenti, dan kebiasaan karakteristik lain yang terjadi pada overdosis lebih lama. Berbagai macam sediaan steroid dapat di- steroid, termasuk redistribusi lemak, stria, dan ekimosis (bercak perdarahan kecil pada kulit). gunakan secara oral, parentera[ dan topikal. Tidak ada Penggunaan Terapeutik derivat yang telah ada yang dapat memisahkan secara Dengan pengecualian terapi pengganti pada kondisi efektif efek antiinflammasi dari efek terhadap meta- defisiensi, penggunaan glukokortikoid sebagian besar bolisme karbohidrat, protein, dan lemak, atau dari efek berdasarkan empiris. Berdasarkan pengalaman klinis yang ekstensif; beberapa prinsip terapi dapat ditentukan. supresif pada sumbu HPA. Hal yang perlu diperhatikan Dengan mempertirnbangkan tingkat keparahan dan bahwa steroid sintetik dengan subsflfuen 11-keto, seperti korlison dan prednison, pasti mengalami metabolisme menjadi derivat 1 1 -B-hidroksi-nya agar d apat aktif secara biologis.

BAB 59 Hormon Adrenokortikotropik; Steroid Adrenokortikal dan Analog Sintetiknya 983banyaknya efek samping yang dapat ditimbulkan, ke- korteks adrenal (insufisiensi adrenal primer atau penya-putusan untuk penggunaan glukokortikoid dalam terapi kit Addison) atau dari lesi struktural maupun fungsionalharus memperhatikan risiko dan manfaat yang diperoleh pada hipofisis anterior atau hipotalamus (insufisiensioleh tiap pasien.Untuk semua penyakit atau pasien, adrenal sekunder). Pada negara maju, insufisiensi adre-dosis yang sesuai untuk mencapai efek terapeutik yang nal primer paling sering disebabkan oleh penyakitdiinginkan harus dilakukan dengan uji coba (trial and autoimun adrenal, sedangkan pada negara berkembang,error) dan harus dilakukan evaluasi ulang secara periodikterkait dengan perubahan kondisi penyakit atau timbul- insufisiensi tersebut paling sering disebabkan olehnya komplikasi terapi. Dosis tunggal glukokortikoid, adrenalitis tuberkulus. Penyebab lainnya antara lainbahkan dosis tinggi, tidak berbahaya terhadap keselamat- adrenalektomi, perdarahan adrenal bilateral, infiltrasian pasien, dan terapi jangka pendek (hingga seminggu), neoplastik pada kelenjar adrenal,'sindrom imunodefi-tanpa kontraindikasi tertentu, tidak bersifat membahaya- siensi dapatan, faktor bawaan enzim steroidogenik, dankan. Ketika durasi terapi glukokortikoid ditingkatkanlebih dari seminggu, ada peningkatan insiden efek yang adrenoleukodistrofi terkait-kromosom X. Insufisiensiberpotensi letal dan menimbulkan kecacatan terkait-lama terapi dan dosis. Kecuali pasien yang menerima adrenal sekunder yang disebabkan oleh disfungsi hipo-terapi pengganti, glukokortikoid tidak bersifat spesifik fisis atau hipotalamus pada umumnya lebih sulit di-maupun menyembuhkan; glukokortikoid terutama di- tangani daripada gangguan primer, mungkin karena,gunakan untuk meringankan gejala, terkait efeknya se- biosintesis mineralokortikoid tetap dipertahankan.bagai antiinfammasi dan irnunosupresan. Akhirnya, lnsufisiensiAdrenalAkut Penyakiryangmengancampenghentian tiba-tiba glukokortikoid setelah penggunaan jiwa ini dikarakterisasi oleh gejala saluran GI (mual,jangka panjang dapat menyebabkan peningkatan risiko muntah, dan nyeri perut), dehidrasi, hiponatremia,insufisiensi adrenal, yang dapat berakibat fatal. hiperkalemia, kelemahan, letargi, dan hipotensi. Hal ini Prinsip tersebut memiliki beberapa implikasi dalam biasanya disebabkan oleh gangguan adrenal dan bukanpraktik klinis. Ketika glukokortikoid diberikan dalamjangka waktu lama, dosis harus ditentukan dari uji coba, gangguan pada hipofisis atau hipotalarnus, tetapidan harus digunakan dosis terkecil yang masih dapatmemberikan efek yang diinginkan. Ketika tujuan terapi kadang-kadang dapat juga disebabkan oleh penghenti-adalah untuk meringankan gejala yang menyakitkan an tiba-tiba atau setelah penggunaan jangka panjangatau membahayakan yang bukan disebabkan oleh glukokortikoid.penyakit yang mengancam jiwa, tidak perlu diupayakanpemulihan total, dan dosis steroid dituqunkan secara Penanganan segera pasien dengan insufisiensi adre-bertahap hingga gelala yang memburuk mengindikasi-kan bahwa dosis terkecil yang dapat memberikan efek nal akut meliputi terapi intravena dengan larutantelah tercapai. Jika memungkinkan, substitusi denganobat-obat lain, seperti obat antiinllamasi nonsteroid, natrium klorida isotonik, dilengkapi dengan 5% glukosadapat mempermudah pengurangan dosis saat manfaat dan kortikosteroid, dan terapi lain yang sesuai untukawal terapi glukokortikoid telah dicapai. Ketika terapi menurunkan penyebab seperti infeksi, trauma, atauditujukan pada penyakit yang dapat mengancam jiwa hemoragi. Karena fungsi kardiovaskular biasanya me-(seperti pernphigus atau lupus serebritis), dosis awal nurun saat insufiensi adrenokoltikal, pasien harus.di-harus tinggi yang ditujukan untuk mencapai kontrol awasi untuk melihat apakah teLjadi kelebihan volumeyang cepat terhadap krisis. Jika belum diperoleh manfaatyang berarti, dosis harus digandakan atau menjadi tiga seperti pada edema pulmoner. Setelah bolus intravena awal 100 mg, hidrokortison (kortisol) harus dibelikankali lipat. Setelah tercapai konrol terhadap penyakit dengan infus kontinu dengan kecepatan 50-100 mg tiap 8 jam. Pada dosis ini, yang merupakan perkiraanberpotensi letal tersebut, penurunan dosis harus dilaku- kecepatan harian maksimum sekresi kortipol tubuhkan, dan memantau keadaan pasien secara akurat. Per- sebagai respons terhadap stres, hidrokorrison meliputitimbangan antara bahaya yang ditimbulkan terapi dan sawar 11BHSD2 pada jaLingan yang mampu meresponsbahaya yang disebabkan oleh penyakit merupakan hal mineralokortikoid dan memiliki aktivitas mineralokor-yang sangat Penting. tikoid yang memadai untuk memenuhi semua ke- butuhan. Saat kondisi pasien menjadi stabil, dosis TERAPI PENGGANTI Insufisiensi adrenal dapat di- hidrokortison dapat diturunkan 25 mgsetiap 6-8 jam.sebabkan oleh lesi struktural maupun fungsional pada Oleh sebab itu, pasien diperlakukan sama seperti pada pasien dengan insufisiensi adrenal kronis (lihat di bawah). Untuk penanganan dugaan yang belum terkonfir- masi pasti apakah insufisiensi adrenal akut atau bukan, 4 mg delesametdson natrium fosfat dapat digunakan sebagai pengganti hidrkortison, karena deksametason

984 secIAN XII Hormon dan Antagonis Hormontidak mengalami reaksi-silang dengan uji kortisol dan metabolisme kortisol sehingga menyebabkan insufisien-tidak akan mengganggu pengukuran kadar kortisol(baik secara basal maupun sebagai respons terhadap uji si adrenal akut.stimulasi kosintropin). Kegagalan merespons terhadap Kecukupan terapi pengganti kortikosteroid ditentu-kosintropin menandakan keadaan insufisiensi adrenal. kan dengan kriteria klinis dan pengukuran paramerer biokimia. Rasa sehat subjektif yang dirasakan pasienACTH plasma juga sering diukur untuk memberikaninformasi tentang penyebab penyakit jika hasil diag- merupakan paramerer klinis penting pada penyakitnosisnya adalah insufisiensi adrenokortikal. primer dan sekunder. Pada insufisiensi adrenal primer, tidak adanya hiperpigmentasi dan munculnya abnorma- lnsufisiensi Adrenal Kronis Pasien dengan insu- litas elektrolit adalah indikator penring bahwa terapifisiensi adrenal kronis memiliki manifestasi yang sama penggantian sudah memadai. Kelebihan rerapi dapatdengan krisis adrenal, tetapi dengan tingkat i.p\"\"t\"h\"r, menyebabkan sindrom Cushing; pada anak-anak, per-yang lebih rendah. Pasien ini memerlukan terapi harian tumbuhan linear dapat menurun. Kadar ACTH plasmadengan kortikosteloid. Reginren rerapi pengganri juga dapat dilakukan untuk memonitor terapi padaumumnya telah menggunakan hidrokortison dengan pasien insufisiensi adrenal primer; kadar ACTH padadosis 20-30 mg/hari. Kortison llset/tt> yanginaktif hingga pagi hari tidak boleh turun, tetapi harus kurang dari 100 pg/ml (20 pmol/L).diubah menjadi kortisol oleh l llHSDl, juga telah di- Dosis standar glukokortikoid seringkali harus di-gunakan dengan rentang dosis 25 sampai 37,5 mglhari. tingkatkan pada pasien yang menerima obar lain yangDalam upaya untuk meniru ritme diurnal normal pada dapat meningkatkan bersihan metaboliknya (misalnya, fenitoin, barbiturat, atau rifampiz). Penyesuaian dosissekresi kortisol, glukokortikoid ini biasanya dibeLikan juga diperlukan untuk mengompensasi stres yang di- hasilkan oleh penyakit yang diderita, dan juga pentingdalam bentuk dosis terbagi, dengan dua pertiga diberi- untuk memberikan edukasi kepada pasien dengan benarkan pada pagi hari dan sepertiga diberikan pada sorehari. Berdasarkan penelitian, estimasi produksi kortisol agar penyesuaian ini dapat dilakukan dengan baik.harian dan uji klinis menunjukkan bahwa sedikit ke-lebihan glukokortikoid dapat menurunkan densitas Semua pasien dengan insufisiensi adrenal harus meng-tulang pasien pada regimen pengganrian umum, se- enakan gelang tanda atau tanda pengenal peringatan-hingga banyak pihak lebih menganjurkan penggunaan medis yang menunjukkan diagnosis dan informasi regi-dosis hidrokortison harian yang lebih rendah, yaitu 1.5-20 mglhafi dalam dosis terbagi dua (misalnya, 10-15 men steroid yang sedang dijalani. Pada saat sakit ringan,mg pada saat bangun dan 5 mg pada sore hari) atau dosis glukokortikoid harus digandakan. Pasien jugadosis terbagi tiga (10 mg saat bangun, 5 mg saat makansiang, dan 5 mg pada malam hari). Pihak lainnya lebih harus diinstruksikan untuk menghubungi dokter bilamemilih menggunakan glukokortikoid kerja-sedang terjadi mual dan muntah yang dapat menghalangi(misalnya, prednison) atau kerja-lama (misa'lnya, deksa-metason), karena belum ada regimen steroid kerja- konsumsi obat oral. Pasien dan keluarganya juga harus dilatih untuk dapat memberikan deksametason secarasingkat yang dapat memberikan kadar puncak glukokor- parenteral (4 mgiubkutan atau intramuskular) saar rer- jadi mual atau muntah yang mengakibatkan pemberiantikoid serum yang biasanya terjadi sebefum bangun oral tidak dapat dilakukan; kemudian harus mencaripada pagi hari. Keunggulan masing-masing regimen pertolongan medis secepatnya. Berdasar-kan data empi-tersebut belum dapat dipastikan dengan jelas. Meskipun ris, dosis glukokortikoid juga disesuaikan ketika pasien insufisiensi adrenal akan menjalani bedah elektif ataubeberapa pasien dengan insufisiensi adrenal primer operasi darurat. Pada keadaan ini, dosis didesain untukdapat diobati dengan hidrokortison dan asupan garamyang banyak, kebanyakan pasien ini juga memerlukan sama atau melebihi laju sekresi kortisol maksimum,terapi pengganti mineralokortikoid; fludroleortison yaitu 200 mg/hari; r.gi-.r standar adalah hidrokorti-biasanya digunakan dengan dosis 0,05-0,2 mglhan. son 80-100 mg secara parenteral setiap B jam. SetelahPada pasien dengan insufisiensi adlenal sekunder, pem- pembedahan, dosis diturunkan menjadi setengahnyaberian glukokortikoid saja umumnya sudah cukup, setiap hari hingga dicapai kadar pemeliharaan rutin.karena zona glomerulosa, yang membentuk minera- Meskipun beberapa data penelitian mengemukakanlokortikoid, masih utuh. Ketika memulai terapi terhadap bahwa peningkatan dosis sebelum pembedahan inipasien dengan panhipopituitarisme, glukokortikoid tidak esensial terhadap keselamatan hidup pasien, pen-sangat penting sekali untuk diberikan terlebih dahulu dekatan ini tetap menjadi praktik klinis standar.sebelum memulai pengobatan dengan hormon tiroid, Hiperplasia Adrenal Kongenital Isrilah congenitalkarena pemberian hormon tiroid dapat meningkatkan adrenal hyperplasia (CAH) digunakan untuk suatu

- BAB 59 Hormon Adrenokortikotropik; Steroid Adrenokortikal dan Analog Sintetiknya 985 golongan penyakit genetik yang terjadi pada aktivitas keharusan untuk satu sediaan glukokortikoid tertentu, namun ditujukan hanya untuk ilustrasi saja. salah satu dari beberapa enzim yang diperlukan untuk biosintesis kortisol. Gangguan produksi kortisol dan Gangguan Rematik tidak adanya penghambatan umpan-balik negatif yang Gtukokorlikoid digunakan secara luas pada beibagai menyebabkan pelepasan ACTH. Akibatnya, steroid gangguan rematik dan merupakan pengobatan andalan pada terapi inflamasi penyakit rematik yang lebih serius, yang aktif secara hormonal lainnya yang terletak prok- sepefti pada lupus eritematosus sisfem/k, dan berbagai simal dengan blok enzimatik pada jalur steroidogenik gangguan pembuluh, seperti poliarteitis nodosa, granulo- matosis Wegener, sindrom Churg-Sfauss, dan artritis sel diproduksi berlebihan. CAH mencakup sejumlah raksasa (giant cell artritis). penyakit yang manifbstasi ldinik, remuan laboratorium, dan terapinya terganrung pada enzim steroidogenik Glukokotlikoid sering digunakan bersama dengan yang defisien. Pada hampft 90o/o pasien, CAH disebab- senyawa imunosupresan lain seperti siklofosfamida dan kan oleh mutasi C\?21, suaru enzim yang melakukan metotreksat, yang memberikan kontrol jangka panjang realai 21-hidroksilasi (Gambar 59-3). yang lebih baik daripada hanya menggunakan steroid. Kecuali pada giant cell artritis, glukokortikoid lebih unggul Semua pasien dengan CAH klasik memerlukan daripada senyawa lain untuk penyakit tersebut. Perhati- an perlu dilakukan pada penggunaan glukokorlikoid pada terapi pengganti dengan hidrokortison atau rurunan lain yang sesuai, dan pada pasien yang mengalami beberapa kelainan vaskulitis (seperti poliafteritis nodosa), kekurangan garam juga memerlukan terapi pengganti karena infeksi akibat virus hepatitis dapat berperan pato- genetik. Penggunaan glukokortikoid kerja-sedang seperli' mineralokortikoid. Tujuan terapi ini adalah mencapai prednison dan metilprednison lebih disukai daripada kadar hormon steroid fisiologis^dalam renrang ,ror-\"1 penggunaan glukokortikoid kerja-lama sepefti deksa- dan menurunkan ACTH, iehingga dapat i-renekan metason. efek-efek yang disebabkan oleh produksi senyawa Pada aftritis reumatoid, glukokortikoid digunakan steroid lain yang berlebihan, seperti adrogen adrenal. Dosis oral lazim hidrokortison adalah sekitar 0,6 mg/kg .sebagai senyawa temporer untuk penyakit yang progresif dan dapat meredakan penyakit hingga obat anti-rematik perhari terbagidalam 2 sampai 3 dosis. Mineralokortikoid yang bekerja lebih lambat lainnya, sepefti metroteksat yang digunakan adalah fludrokortison aserar (0,05-0,2 atau senyawa yang lebih baru yang menarget faktor mg/hari). Banyak pakar juga memberikan garam dapur pada balita (115 dari satu sendok teh yang dilarutkan nekrosls tumor dapat membeikan efek. Dosis awal dalam formula setiap hari) hingga anak tersebut dapat prednison yang biasa digunakan 5-10 mg/hari. Pada keadaan eksaserbasi akut, dosis glukokortikoid yang memakan makanan padat. Terapi dipandu oleh kenaik- lebih tinggi dapat diberikan (biasanya prednison 20-40 an bobot dan tinggi badan, kadar plasma 17-hidroksipro- mg/hari atau ekuivalen), dengan selanjutnya diturunkan gesteron, dan oleh tekanan darah. Kenaikan aktivitas ,secara berlahap. Sebagai alternatif pasien dengan renin plasma menunjukkan bahwa terapi rnineralokor- tikoid yang diterima oleh pasien masih belum men- gejala yang parah pada satu atau lebih sendi dapat cukupi. Kenaikan pertumbuhan secara tiba-tiba me- diberikan terapi dengan injeksi steroid intra-artikular. nandakan kurangnya penekanan pada hipofisis dan Bergantung pada ukuran sendi dosrs lazim yang dapat sekresi androgen yang berlebihan, sedangkan per- tumbuhan terhambat menandakan terapi glukokorti- diberikan sebesar 5 - 20 mg triamsinolon asetonida afau koid berlebihan. ekuivalennya. PENGGUNAAN TERAPEUTIK PADA PENYAKIT NON. P ad a peny akit se nd i d eg e n e ratif n oninft amasi (mi sal- ENDOKRIN Penjelasan di bawah ini menjabarkan nya, osteoarlritis) atau berbagai sindrom nyeri regional penggunaan glukokortikoid pada penyakit yang tidak lain (misalnya, tendinitis, atau bursitis), glukokortikoid berkaitan langsung dengan sumbu HPA. Gangguan- dapat diberikan dengan injeksi lokal untuk terapi penye- gangguan tersebut tidak dijelaskan secara inklusif; akan baran penyakit bila kambuh. lnjeksi intra-aftikular harus tetapi, lebih mengilustrasikan prinsip-prinsip peng- dilakukan dengan interual minimal 3 bulan untuk me- gunaan glukokortikoid pada penyakit rerrentu yang minimalisir kerusakan sendi tanpa diseftai nyei, yang paling sering menggunakan senyawa ini. Dosis glukokor, merupakan efek samping potensial pada terapi ini. tikoid yang digunakan sangar bervariasi rerganrung Penyakit Ginjal pada jenis dan tingkat keparahan penyakit. Untuk lebih Pasien dengan sindrom nefrotik akibat sedikit perubahan pada penyakit umumnya membeikan respons terhadap mudahnya, pada uraian berikut ini dicantumkan per- terapi steroid, dan glukokortikoid jelas merupakan peng- kiraan dosis salah satu contoh senyawa glukokortikoid (umumnya prednison). Pemilihan tersebut bukan suatu

986 necrnN XII Hormon dan Antagonis Hormon Transplantasi Organ obatan pilihan-peftama pada anak-anak maupun dewasa, Pada pasien yang mengalamitransplantasi organ, gluko- Dosis awal prednison per hari adalah 1-2 mg/kg selama kortikoid diberikan bersama senyawa imunosupresan 6 minggu, diikuti dengan penurunan beftahap dosis lainnya (ihalBab 52). tersebut selama 6-8 minggu, walaupun beberapa ahli Cedera Tulang Belakang nefrologi menganjurkan untuk menggunakan obat tiap Berbagai hasil uji menunjukkan penurunan signifikan se/ang-seharl. Bukti respons yang objektif, sepefti pada defek neurologis pasien dengan cedera tulang berkurangnya proteinuria, dapat dilihat setelah 2-3 belakang akut yang diterapi dengan metilprednisolon dosls frnggl selama I jam (diawali dengan 30 mg/kg,lalu minggu pada 8fk pasien, dan lebih dari 95% pasien diikuti dengan infus 5,4 mg/kg/jam selama 23 jam). akan mengalami pemulihan setelah 3 bulan. Pasien Aplikasi Diagnostik Adrenokortikosteroid dengan penyakit ginjal akibat lupus eritemafosus sis- temik juga pada umumnya mendapatkan terapi glu- Selain penggunaan terapeutik:nya, glukokortikoid juga di- kokorlikoid. gunakan untuk tujuan diagnostik. Uji supresi dengan Penyakit Alergi deksametason selama 1 malam digunakan untuk menetu- Onset kerja glukokotiikoid pada penyakit alergi biasanya kan apakah pasien dengan manifestasi klinis yang di- teftunda, dan pasien dengan reaksi alergi yang parah curigai hiperkortisolisme memiliki buldi biokimia bahwa sepefti anafilaksis membutuhkan terapi segera dengan terjadi peningkatan biosintesis kodisol. epinefrin. Manifestasi penyakit alergi dengan durasi INHIBITOR BIOSINTESIS DAN KERJA ferbafas-sepe rti hay fever, urtikaria, reaksi obat, sengat- STEROID ADRENOKORTIKAL an lebah, dan angioedema-dapat ditekan dengan dosis ' glukokortikoid yang memadai yang diberikan sebagai Empat senyawa farmakologis merupakan inhibitor yang tambahan untuk terapi utamanya. Pada penyakit yang berguna pada sekresi adrenokortikal. Mitotan (o,p'- lebih parah, glukokortikoid intravena (metilprednisolon DDD), suatu senyawa adrenokortikolitik, didiskusikan 125 mg secara intravena setiap 6 jam, atau ekuivalen) pada Bab 51. Inhibitor biosintesis hormon steroid lain- sudah memadai. Pada rinitis alergi, steroid intranasal sekarang dianggap oleh berbagai pakar sebagai obat nya adalah amino glutetimida, h eto h onazo l, dan trilostan. Aminoglutetimida dan ketokonazol didiskusikan di pilihan. bawah ini. tilostan adalah inhibitor kompetitif pada Asma Bronkial konversi pregnolon menjadi progesteron, suatu reaksi yang dikatalisis oleh 3p-hidroksisteroid dehidrogenase. Pengg un aan gl ukokortikoid p ad a asm a b ro nki al d id i skusi - Seluruh senyawa ini memiliki risiko menyebabkan insu- kan pada Bab 27. fisiensi adrenal akut; sehingga dosis yang digunakan harus tepat dan status sumbu HPA pasien harus terus BayiPrematur dipantau dengan seksama. Glukokortikoid seperti betametason (12 mg secara intra- AMINOGLUTETIMIDA Aminoglutetimida (a-etil-p- muskular setiap 24 jam untuk dua dosrs) atau deksa- aminophenyl-glutarimida; cyTADREN) terutama meng- metason (6 mg secara intramuskular setiap 12 jam untuk hambat C\? 1 1,A'1 , yaitu enzim yang mengatalisis tahap 4 dosrs) sering digunakan pada bayi prematur untuk awal dalam biosintesis semua steroid fisiologis. Akibat- nya, produksi semua golongan hormon steroid menjadi menghindari insiden sindrom disfres sislem pernapasan, terganggu, Aminoglutetimida juga menghambat CYP- hemoragi intraventrikular, dan kematian pada bayi yang 11Bl dan C\?19 (aromatase), yang mengubah andro- Iahir prematur, gen menjadi estrogen. Aminoglutetimida digunakan terutama untuk menurunkan hipersekresi kortisol pada Penyakit Mata pasien sindrom Cushing akibat tumor adrenal otonom atau produksi ektopik ACTH. Efek samping terhadap Farmakologi mata, termasuk hal-hal menyangkut peng- gunaan gtukokortikoid, didiskusikan pada Bab 63. GI dan neurologis yang tergantung-dosis umumnya terjadi, seperti ruam makulopapular yang bersifat Penyakit Gl Terapi glukokortikoid diindikasikan pada pasien dengan sementara. Dosis yang biasa digunakan 250 mg setiap 6 penyakit radang usus (kolitis ulser kronis dan penyakit jam, dengan peningkatan secara bertahap 250 mg/hari Crohn; lihat Bab 38). selama interval 1-2 minggu hingga dicapai efekbiokimia Penyakit keganasan Glukokortikoid digunakan pada kemoterapi leukimia Iimfositik akut dan limfoma disebabkan efek antilimfo- sitiknya (lihat Bab 51).

BAB 59 Hormon Adrenokortikotropik; Steroid Adrenokortikal dan Analog Sintetiknya 987yang diinginkan, dengan batas akhir peningkatan dosis Pada kebanyakan kasus, regimen dosis 600-800 mg/yakni ketika efek samping meningkat, atau telah dicapai hari (dibagi dalam dua dosis) diperlukan, dan beberapa pasien dapat memerlukan hingga 1200 mg/hari dibagidosis harian 2 g.Karenaaminoglutetimida dapat menye- dalam2-3 dosis. Efek sampingyang dapat timbul antara Iain disfungsi hepatik, yang bervariasi mulai dari pening-babkan insufisiensi adrendl, diperlukan pula terapi katan asimtomatik kadar transaminase hingga kerusak- an hati yang cukup parah. Kemampuan ketokonazolpengganti glukokortikoid, dan juga suplemen mineral- untuk berinteraksi dengan beberapa enzim CYP dapat mengakibatkan interaksi obat yang serius.okortikoid bila ada indikasinya. Aminoglutetimida ANTIGLUKOKORTIKOIDmempercepat metabolisme deksametason sehinggasteroid ini tidak boleh digunakan dalam terapi pengganti Antagonis reseptor progesteron mifepriston [RU-486; (I I B -4- dimetilaminofenil) -17B -hidroksi-7a-(propil- I -glukokortikoid. inil)estra-4,9-dien-3-on] digunakan sebagai anriproges- tagen untuk mengakhiri kehamilan dini (lihatBa6 57). KETOKONAZOL Ketokonazol (Nrzonar) diguna- Pada dosis yang lebih tinggi, mifepriston juga meng-kan terutama sebagai senyawa antifungi (lihatBab 48).Pada dosis yang lebih dari yang digunakan untuk terapi hambat GR sehingga telah diuji sebagai obat yangantifungi, obat ini dapat menghambat steroidogenesisadrenal dan gonadal, terutama dengan menghambat potensial untuk terapi pasien penderita hiperkortisisme,aktivitas CYPIT (17a-hidoksilase). Pada dosis yanglebih tinggi, ketokonazol bahkan dapat menghambat Kini penggunaannya hanya dianjurkan pada pasienC\?11A1, dengan memblok secara efektif steroido'genesis pada semua jaringan steroidogenik primernya. kelebihan kortisol yang tidak dapat dioperasi dan tidakKetokonazol adalah inhibitor biosintesis hormon steroid memberikan respons terhadap senyawa lain.yang paling efektif pada pasien dengan penyakitCushing, meskipun terapi ini tidak disetujui oleh FDA.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Pharrnacological Basis ofTherapeuticsr llth ed., atau Goodman & Gilman Online di www. accessmedicine.com.