Bab 27 Metabolisme Glukosa di Hati Glikolisis dan Glukoneogenesis

27 M e t a b o l i s m e G l u k o s a di Hati: Glikolisis dan GlukoneogenesisWalaupun di sebagian besar j a r i n g a n glikolisis t e r u t a m a berfungsi menghasilkanATP, n a m u n di h a t i j a l u r ini m e m i l i k i fungsi tambahan yang berubah sesuaikeadaan fisiologis. Setelah m a k a n , glikolisis menghasilkan karbon u n t u k sintesisasam lemak di h a t i dan u n t u k pembentukan gliserol 3-fosfat, yang bergabung de-ngan asam lemak u n t u k membentuk triasilgliserol yang disekresikan dalam VLDL.Selama puasa, banyak reaksi dalam proses glikolisis berbalik sewaktu h a t i meng-h a s i l k a n glukosa u n t u k mempertahankan kadar glukosa d a r a h . Proses pembentuk-a n glukosa ini disebut glukoneogenesis.Glukoneogenesis, yang t e r u t a m a t e r j a d i di hati, a d a l a h j a l u r u n t u k membentukglukosa d a r i senyawa bukan karbohidrat. P a d a m a n u s i a , prekursor glukosa yangu t a m a a d a l a h laktat, gliserol, dan asam a m i n o , t e r u t a m a a l a n i n . K e c u a l i tiga u r u t -a n kunci, reaksi dalam glukoneogenesis m e r u p a k a n k e b a l i k a n d a r i l a n g k a h padaglikolisis ( G b r . 2 7 . 1 ) . U r u t a n glukoneogenesis yang tidak menggunakan enzim gli-kolisis a d a l a h perubahan (a) piruvat menjadi fosfoenolpiruvat, (b) fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa 6-fosfat, dan (c) glukosa 6-fosfat menjadi glukosa.L a n g k a h - l a n g k a h ini m e m e r l u k a n enzim pengatur.O A l Martini, seorang pecandu alkohol, dibawa ke unit gawat darurat olehin- duk semangnya, yang menyatakan bahwa A l telah bermabuk-mabukan se- lama seminggu terakhir. Selama itunafsu makannya hilang perlahan-lahan,dan sejak 3 hari terakhir iatidak makan apapun. A l tampak kebingungan, meronta-ronta, gemetar, dan berkeringat banyak sekali. Pembicaraannya kacau. Denyut jan-tungnya cepat (110 kali per menit). Sewaktu tekanan darahnya diukur, ia mengalamik e j a n g grand m a l G l u k o s a d a r a h n y a , y a n g d i a m b i l s e s a a t s e b e l u m a w i t a n k e j a n g ,hanya 28 m g / d L atau 1,6m M (rentang acuan u n t u k kadar glukosa darah puasa sema-lam = 80-100 m g / d L atau 4,5-5,6 m M ) . Kadar etanol dalam darahnya pada saat yangsama adalah 295 mg/dL (kadar intoksikasi,yaitu, stadium \"bingung\" = 150-300mg/dL). E m m a Wheezer datang ke unit gawat darurat 3 hari setelah ia dipulangkan dari rumah sakit setelah dirawat selama 10 hari karena asma bronkialis re- frakter y a n g p a r a h . I a m e m e r l u k a n d e k s a m e t a s o n ( s u a t u g l u k o k o r t i k o i d s i n -tetik antiradang) intravena dosis tinggi untuk 8 hari pertama masa perawatannya. Se-telah 2 hari tambahan mendapat deksametason oral, ia dipulangkan dengan diberisteroid ini dalam dosis farmakologisyang tinggidan dimintakembalisetelah 5 hari. Iasekarang mengalami poliuria berat (peningkatan berkemih),polidipsia (peningkatanrasa haus), dan kelemahan otot. Glukosa darahnya 275 m g / d L atau 15m M (rentangacuan = 80-100 mg/dL atau 4,4-5,6 m M ) . METABOLISME GLUKOSA DI HATIBagi sebagian besar jaringan di dalam tubuh, glukosa berfungsi sebagai bahan bakar.Glukosa merupakan bahan bakar utama untuk jaringan tertentu seperti otak dan sel

4 1 6 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT Glikolisis Glukoneogenesis Glukosa Glukosa glukosa ATP Jglukokinase * 6-fosfatase ADP Glukosa 6-P Glukosa 6-P Fruktosa 6-P Fruktosa 6-P ATP Gliseraldehida 3-P DHAP DHAP^ • Gliseraldehida 3-P NAD*-, NADH NAD^NADH NAD NADH Gliserol 3-P 1,3-Blsfosfogllserat ADP . ADP ATP -ATP 3-Fosfogliserat Gliserol 2-Fosfogliserat Fosfoenolpiruvat FosfoenolplnjvatADP. PER 1 GDP^y^ATP i k a r b o k s i k i n a s e j GTP I piruvat I I kinase I OAA . Laktat Piruvat Piruvat pinjvat • p i r u v a t 'i / karboksilase iJ / *dehidrogenase i ^NADH / Asetil KoANAD*^ • Asam amino Asam lemakLaktat ATP^Gbr. 27.1. Glikolisis dan glukoneogenesis di hati. Jalur glukoneogenik beda. Kebutuhan energi dari reaksi ini berbeda, dan satu jalur dapathampir merupakan kebalikan dari jalur glikolitik, kecuali tiga urutan diaktifkan sementara jalur yang lain dihambat,reaksi. Pada ketiga langkah ini, reaksi dikatalisis oleh enzim yang ber-

BAB 27 / METABOLISME GLUKOSA DI HATI: GLIKOLISIS DAN GLUKONEOGENESIS 4 1 7darah merah. Setelah makan, sumber glukosa darah adalah makanan. Hati mengoksi- O IIdasi glukosa dan menyimpan kelebihannya sebagai glikogen. Hati juga menggunakan -O-P-O-CH2 9H20H O\"jalur glikolisisuntuk mengubah glukosa menjadi piruvat, yang menghasilkan karbon ountuk sintesis asam lemak. Gliserol 3-fosfat, yang dihasilkan dari zat antara glikolitik,bergabung dengan asam lemak untuk membentuk triasilgliserol, yang disekresikan ked a l a m d a r a h d a l a m l i p o p r o t e i n d e n s i t a s s a n g a t r e n d a h (very low density lipoproteins, OH H O\" Fruktosa 2,6-bisfosfatV L D L ) . Selama puasa, hati melepaskan glukosa ke dalam darah, sehingga jaringanyang bergantung pada glukosa tidak mengalami kekurangan energi. Dua mekanismeberperan dalam proses ini: glikogenolisis dan glukoneogenesis. Hormon, terutama in- Gbr. 27.2. Struktur fruktosa 2,6-bisfosfat.sulin dan glukagon, menentukan apakah glukosa mengalir melalui jalur glikolisis atauapakah reaksi tersebut berbalik sehingga terjadi pembentukan glukosa melalui gluko-neogenesis. GLIKOLISISDi hati, jalur glikolitik menghasilkan piruvat untuk berfungsi sebagai prekursor untuksintesis asam lemak serta sumber A T P (Gbr. 27.1). Pengaturan glikolisisyang utamaberlangsung melalui kerja insulin dan glukagon, serta A T P dan metabolit terkait.Pengaturan GlukokinaseGlukokinase, enzim hati yang melakukan fosforilasiglukosa, memiliki untuk glu-kosa. Oleh karena itu, enzim inipaling aktif setelah makan, saat kadar glukosa di venaporta hepatis tinggi. E n z i m ini diinduksi oleh insulin.Pengaktifan Glikolisis oleh Fruktosa 2,6-Bisfosfat • Insulin/glukagon ' setelah makan makananPeningkatan kadar insulin dalam darah dan penurunan kadar glukagon dalam darah(yaitu, peningkatan rasio insulin/glukagon darah) setelah makan makanan tinggi kar- tinggi karbohidratbohidrat meningkatkan konsentrasi fruktosa 2,6-bisfosfat (Gbr. 27.2). Senyawa inibukan merupakan zat antara pada jalur glikolitik, tetapi suatu aktivator alosterik e'khusus fosfofruktokinase-1 (PFK-1) yang bekerja seperti A M P (lihat Bab 22). Kon- aktivitas fosfofruktokinase-2sentrasinya meningkat di dalam sel saat kadar insulin meningkat dan glukagon menu-run, yaitu, setelah makan makanan tinggi karbohidrat. Fruktosa 6-P Fruktosa 2,6-P V. Fruktosa 2,6-bisfosfat dihasilkan dalam jaringan oleh enzim fosfofruktokinase-2/fruktosa 2,6-bisfosfatase. Namanya yang luar biasa panjang mengisyaratkan bahwa Aktivitas fruktosa 2,6-enzim ini memiliki fungsi ganda (yaitu, bifungsional). Saat rasio insulin/glukagon bisfofatase^tinggi (setelah makan), enzim mengalami defosforilasi, aktivitas fosfofruktokinase-2ineningkat, dan enzim inimensintesis fruktosa 2,6-bisfosfat dari fruktosa 6-fosfat dan ^ Insulin/glukagonA T P (Gbr. 27.3). Sewaktu rasio insulin/glukagon rendah (selama^berpuasa), enzim selama puasamengalami fosforilasioleh protein kinase A (lihat Bab 24). Fosforilasi meningkatkanaktivitas fosfatase dan menghainbat aktivitas kinase enzim bifungsional ini, dan fruk- Gbr. 27.3. Reaksi-reaksi yang dikatalisis olehtosa 2,6-bisfosfat diubah kembali menjadi fruktosa 6-fosfat. Perhatikan bahwa reaksi fosfofruktokinase-2/fruktosa 2,6-bisfosfatase.ini bukan merupakan pembalikan sederhana dari reaksi sintesis fruktosa 2,6-bisfosfat. Enzim ini adalah enzim bifungsional. SetelahSintesis menggunakan A T P ,tetapi perubahan fruktosa 2,6-bisfosfat menjadi fruktosa makan, saat rasio insulin/glukagon meningkat,6-fosfat menghasilkan fosfat inorganik (Pi) dan bukan A T P . enzim bifungsional bekerja sebagai kinase dan dalam keadaan puasa, saat rasio insulin/gluka- Walaupun fruktosa 2,6-bisfosfat telah ditemukan di sejumlah jaringan, fungsi en- gon turun, enzim bifungsional bekerja sebagaizim ini hanya dipahami dihati (tempat fruktosa 2,6-bisfosfat mengatur glikolisis dan fosfatase. Aktivitas enzim diubah oleh prosesglukoneogenesis) dan jaringan adiposa (tempat fruktosa 2,6-bisfosfat mengatur gli- fosforilasi dandefosforilasi. Enzim ini meng-kolisis). Setelah makan makanan tinggi karbohidrat, fosfofruktokinase-2/fruktosa alami fosforilasi oleh protein kinase A dalam2,6-bisfosfatase mengalami defosforilasi. Akibatnya,kadar fruktosa 2,6-bisfosfat me- keadaan puasa (sewaktu bekerja sebagai fosfa-ningkat, fosfofruktokinase-1 menjadi aktif, dan terjadi perangsangan terhadap gli- tase) dan defosforilasi dalam keadaan kenyangkolisis, sehingga glukosa diubah menjadi asam lemak di hati. Selama puasa, kadar (sewaktu bekerja sebagai kinase).fruktosa 2,6-bisfosfat menurun karena enzim bifungsional fosfofruktokinase-2/fruk-

4 1 8 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT Glukosa tosa 2,6-bisfosfat mengalami fosforilasi dan berfungsi terutama sebagai suatu fosfa- \"ATP giukokinase tase. Sewaktu kadar fruktosa 2,6-bisfosfat rendah, kecepatan glikolisis menurun karena fosfofmktokinase-1 tidak diaktifkan. Pengaktifan fosfofruktokinase-1 olehGlukosa 6-P fruktosa .2,6-bisfosfat dan A M P bersifat sinergistik (Gbr. 27.4). Glikolisis tidak hanya harus menghasilkan karbon untuk sintesis asam lemak (dan untuk jalur biosmtetik lain), tetapi juga menghasilkan A T P untuk menjalankan proses tersebut.Fruktosa 6-P Pengaturan Glikolisis oleh Piruvat Kinase fosf ofni kto kina se-• 1 Glikolisis di hati juga diatur oleh kerja insulin dan glukagon di langkah yang dikata- AMP@. F-2,6-P®, ATP© lisis oleh piruvat kinase (Gbr. 27.5). Selama puasa, glukagon menyebabkan pengak- tifan protein kinase A . Selain memfosforilasi enzim yang berperan dalam metabo-Fruktosa 1,6-P lisme glikogen, kinase ini juga memfosforilasi piruvat kinase, mengubahnya menjadi bentuk yang kurang aktif. Setelah makan makanan tinggi karbohidrat, kadar insulinFosfoenolpiruvat yang tinggi dan kadar glukagon yang rendah menurunkan aktivitas protein kinase A dan merangsang fosfatase yang melakukan defosforilasi terhadap piruvat kinase. De- piruvai (dependen-cAMP) fosforilasi menyebabkan piruvat kinase menjadi lebih aktif. Fungsi utama mekanisme kinase pengaturan iniadalah menghambat glikolisis selama puasa saat jalur yang sebaliknya, q ^,3^1^ glukoneogenesis, diaktifkan.Piruvat e F-1.6-P Piruvat kinase juga diaktifkan oleh fruktosa 1,6-bisfosfat. Mekanisme ini disebut m e k a n i s m e yeed forward\ y a i t u , p r o d u k l a n g k a h t e r d a h u l u m e l a k u k a n yeed for- < ward\" d a n m e n g a k t i f k a n e n z i m y a n g m e n g k a t a l i s i s r e a k s i b e r i k u t n y a . I n h i b i t o r alosterik A T P dan alanin menurunkan aktivitas piruvat kinase, saat jalur yang sebalik-Gbr. 27.4. Pengaturan glikolisis. (-) = diham- nya, glukoneogenesis, diaktifkan (lihat Gbr. 27.4).bat oleh; (+) = diaktifkan oleh. GLUKONEOGENESIS Glukoneogenesis, proses sintesis glukosa dari prekursor bukan karbohidrat, terjadi terutama di hati pada keadaan puasa. Pada keadaan kelaparan yang ekstrim, korteks ginjal juga dapat membentuk glukosa. Sebagian besar glukosa yang dihasilkan oleh korteks ginjal digunakan oleh medula ginjal, tetapi sebagian glukosa dapat masuk ke dalam aliran darah. Diawali dengan piruvat, sebagian besar langkah pada glukoneogenesis adalah hanya kebalikan dari reaksi pada glikolisis (Gbr. 27.6). Sebenarnya, jalur-jalur ini Insulin/glukagon ^ selama puasa ATP ADP PEP ADP ^ piruvat kinase piruvat kinase^ ATP^ (aktif) (inaktif) It protein fosfatase Pimvat o ^'\"^ Insulin/glukagon t setelah makan makanan tinggi karbohidrat Gbr. 27.5. Pengaturan pimvat kinase oleh hati melalui pembahan rasio insulin/glukagon.

BAB 27 / METABOLISME GLUKOSA DI HATI: GLIKOLISIS DAN GLUKONEOGENESIS 4 1 9 Glukosa glukosa 6-fosfatase Glukosa 6-fosfat Fruktosa 6-fosfat ^ f r u k t o s a 1 , 6 - b i :s f o s f a t a s e Fruktosa 1,6-blsfosfataseDIhIdrokslaseton-P ^ ^ Gliseraldehida 3-PGliserol :. t Gliserol 3-P Fosfoenolpiruvat fosfoenolpiruvat karboksikinase Oksaloasetat piruvat karboksilaseGbr. 27.6. Reaksi-reaksi kunci pada glukoneogenesis. Prekursor adalah asam amino (terutamaalanin), laktat, dan gliserol. Tanda panah tebal menunjukkan langkah yang berbeda denganlangkah pada glikolisis.berbeda hanya di tiga titik. E n z i myang berperan dalam mengkatalisis reaksi ini diatur Glukokortikoid adalah hormonsedemikian rupa sehingga yang utama adalah glikolisis atau glukoneogenesis, ber- • o steroid alami. Pada manusia,gantung pada keadaan fisiologis. o glukokortikoid yang utama ada- lah kortisoi. Glukokortikoid dibentuk seba- Sebagian besar langkah glukoneogenesis menggunakan enzim yang sama dengan gai respons terhadap berbagai jenis stresenzim yang mengkatalisis proses glikolisis. Aliran karbon, tentu saja, adalah dalam (lihat Bab 45). Salah satu kerja hormon iniarah yang berlawanan. Terdapat tiga urutan reaksi pada glukoneogenesis yang ber- adalah merangsang penguraian proteinbeda dengan langkah padanan pada glikolisis. Ketiganya melibatkan perubahan piru- otot. Dengan demikian akan semakin ba-vat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP) danreaksi yang mengeluarkan fosfat dari fruk- nyak tersedia asam amino sebagai sub-tosa 1,6-bisfosfat untuk membentuk fruktosa 6-fosfat dan dari glukosa 6-fosfat untuk strat untuk glukoneogenesis. Emmamembentuk glukosa (lihat Gbr. 27.6). Selama glukoneogenesis, perubahan piruvat Wheezer m e r a s a k a n k e l e m a h a n padamenjadi fosfoenolpiruvat dikatalisis oleh serangkaian enzim danbukan satu enzim otot-ototnya, akibat kerja glukokortikoidseperti yang digunakan pada glikolisis. Reaksi yang mengeluarkan fosfat dari fruk- sintetik deksametason, yang ia gunakantosa 1,6-bisfosfat dan dari glukosa 6-fosfat masing-masing menggunakan sebuah en- sebagai obat anti-inflamasi, menguraikanzim yang berbeda dengan enzim padanan pada glikolisis. Walaupim selama glikolisis otot-ototnya.terjadi penambahan fosfat oleh kinase, yang menggunakan A T P , selama glukoneo-genesis fosfat dikeluarkan oleh fosfatase yang membebaskan Pi. Dengan demikian,langkah glukoneogenik inisecara energetis lebih mudah terjadi daripada apabila padareaksi-reaksi tersebut dihasilkan A T P .

420 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT CH3 laktat CH3 Prekursor pada Glukoneogenesis dehidrogenaseH--C40H P- c:=o: Pada manusia, tiga sumber karbon yang utama untuk glukoneogenesis adalah laktat, ^ gliserol, dan asam amino, terutama alanin. Laktat dihasilkan oleh glikolisis anaerobik COC di jaringan misalnya otot yang sedang bekerja atau sel darah merah, gliserol dibebas- NAD-^ NADH^ + ^00 kan dari simpanan triasilgliserol di jaringan adiposa, dan asam amino terutama berasal Laktat Piruvat dari simpanan asam amino di otot yang mungkin berasal dari penguraian protein otot. Alanin, asam amino glukoneogenik utama, dibentuk di otot dari asam amino lain danG b r . 2 7 . 7 . Perubahan laktat menjadi piruvat. dari glukosa (lihat Bab 42). CH3 alanin c:=o: aminotransferaseH-C-^NHa: I CGC\" Pembentukan Zat Antara Glukoneogenik CGC\" Piruvat dari Sumber Karbon Alanin Sumber karbon untuk glukoneogenesis membentuk piruvat, zat antara pada siklusG b r . 2 7 . 8 . Perubahan alanin menjadi piruvat. asam trikarboksilat ( A T K ) , atau zat antara bagi glikolisis dan glukoneogenesis.Dalam reaksi ini, alanin aminotransferase me-mindahkan gugus amino alanin ke a-ketoglu- LAKTAT, ASAM AMINO, DAN GLISEROLtarat untuk membentuk glutamat. Koenzim un-tuk reaksi ini, piridoksal fosfat, menerima dan Piruvat dibentuk di hati dari prekursor glukoneogenik yaitu laktat dan alanin. Laktatmemberikan gugus amino. dehidrogenase mengoksidasi laktat menjadi piruvat dan menghasilkan N A D H (Gbr. 27.7) dan alanin aminotransferase mengubah alanin menjadi piruvat (Gbr. 27.8). CH2OH Walaupun alanin adalah asam amino glukoneogenik utama, asam amino lain, HO-C-H misalnya serin, berfungsi sebagai sumber karbon untuk sintesis glukosa karena asam I amino tersebut juga membentuk piruvat, substrat untuk langkah awal dalam proses CH2OH tersebut. Sebagian asam amino membentuk zat antara siklus asam trikarboksilat (lihat Bab 19) yang dapat masuk ke dalam jalur glukoneogenik. Gliserol ATP- Karbon pada gliserol bersifat glukoneogenik karena membentuk dihidroksiaseton fosfat ( D H A P ) , suatu zat antara glikolitik (Gbr. 27.9). gliserol kinase PRCDPIONAT ^ ADP Asam lemak dengan jumlah atom karbon ganjil, yang terutama diperoleh dari sayuran CH2OH dalam makanan, menghasilkan propionil K o A dari 3 karbon di ujung-oo rantai itu (li- hat Bab 23). Pada manusia, karbon ini merupakan prekursor yang relatif minor bagi HO~C-H lo^^\"' glukosa. Propionil K o A diubah menjadi metilmalonil K o A , yang mengalami penyu- sunan ulang untuk membentuk suksinil K o A , suatu zat antara 4-karbon pada siklus I : II asam trikarboksilat yang dapat digunakan untuk glukoneogensis. Karbon sisa pada CH2-0tP-0' asam lemak berantai ganjil membentuk asetil K o A ,yang tidak menghasilkan glukosa. Gliserol 3-fosfat Oksidasi-p asam lemak menghasilkan asetil K o A . Karena reaksi piruvat dehidro- genase secara termodinamis dan kinetis bersifat ireversibel, asetil K o A tidak mem- NAD\"*-- triosa fosfat isomerase bentuk piruvat untuk glukoneogenesis. Oleh karena itu, apabila asetil K o A akanNADH membentuk glukosa, asetil K o A hams masuk ke dalam siklus asam trikarboksilat dan diubah menjadi malat. U n t u k setiap 2 karbon pada asetil K o A yang diubah menjadi malat, dibebaskan 2karbon sebagai CO2: satu dalam reaksi yang dikatalisis oleh isosi- trat dehidrogenase dan yang lain dalam reaksi yang dikatalisis oleh a-ketoglutarat de- h i d r o g e n a s e . O l e h k a r e n a i t u , t i d a k t e r j a d i s i n t e s i s netto g l u k o s a d a r i a s e t i l K o A . CH2OH Jalur Glukoneogenesis ci=o: O Glukoneogensis berlangsung melalui suatu jalur yang merupakan kebalikan dari ban- yak, tetapi tidak semua, langkah glikolisis. I ^ - \" ^ II CHg-O-P-O\" PERUBAHAN PIRUVAT MENJADI FOSFOENOLPIRUVAT Pada glikolisis, fosfoenolpiruvat diubah menjadi piruvat oleh piruvat kinase. Pada O\" glukoneogenesis, diperlukan serangkaian langkah untuk menyelesaikan kebalikan Dihidroksiaseton fosfatG b r . 2 7 . 9 . Perubahan gliserol menjadi dihi-droksiaseton fosfat.

BAB 27 / METABOLISME GLUKOSA DI HATI: GLIKOLISIS DAN GLUKONEOGENESIS 4 2 1 .PEP Glukosa :-3 M e t a b o l i s m e e t a n o l m e n g h a s i l - kan NADH dari NAD*.fosfoenilpiruvat i Sitosolkarboksikinase / ^ Q Q p © Glukagon melalui cAMP 3 (D / CH3-CH2~OH EtanolNAD •NAD\"' Glukagon :NADH: + H^ melalui cAMP O 11 CH3~CH Asetaldehida -NAD^ NADH : + H-^(+' Diaktifkan oleh O II8 Dihambat olehry E n z i m y a n g d a p a t CH3~C-0H diinduksi AsetatEnzim inaktif Sel memiliki N A D dalam jumlah terba- tas, yang terdapat sebagal NAD\"atau se-O A A keluar dari malat bagal NADH. Apabila kadar NADH me-mitokondria sebagai ningkat, kadar N A D ' menurun, dan rasio® a s p a r t a t maupun ® konsentrasi NADH terhadap NAD* ([NADH]/[NAD*]) meningkat. Dengan ada-Gbr. 27.10. Perubahan piruvat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP). Ikuti angka-angka yang nya etanol, yang dioksidasi dengan sangatberada di dalam lingkaran abu-abu pada diagram yang dimulai dengan prekursor alanin dan cepat di hati, rasio [NADH]/[NAD*] jauh le-laktat. OAA = oksaloasetat; A L = asam lemak; TG = triasilgliserol. Angka yang berada di da- bih besar daripada rasio pada keadaanlam lingkaran putih menunjukkan rute alternatif keluarnya karbon dari mitokondria. puasa biasa. Kadar NADH yang tinggi mendorong reaksi laktat dehidrogenasedari reaksi ini(Gbr. 27.10). Piruvat mengalami karboksilasi oleh piruvat karboksilase menuju laktat. Oleh karena itu, laktat tidakuntuk membentuk oksaloasetat E n z i m ini, yang memerlukan biotin, adalah katalisa- dapat masuk ke dalam jalur glukoneo-tor reaksi anaplerotik pada siklus asam trikarboksilat (lihat Bab 19). Pada glukoneo- genik, dan piruvat yang dihasilkan dari ala-genesis, reaksi ini melengkapi lagi oksaloasetat yang digunakan untuk sintesis glu- nin diubah menjadi laktat. Perubahan gli-kosa (Gbr. 27.11). serol menjadi glukosa juga turun akibat ka- dar NADH yang tinggi. Akibatnya, prekur- CO2 yang ditambahkan k epiruvat untuk membentuk oksaloasetat dibebaskan sor utama yaitu laktat, alanin, dan gliserololeh fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK), dan dihasilkan fosfoenolpiruvat. U n - tidak digunakan untuk glukoneogenesis.tuk reaksi ini, G T P merupakan sumber energi serta sumber gugus fosfat fosfoenolpi-ruvat. Enzim-enzim yang mengkatalisis kedua langkah ini terletak didua komparte- CH3 ^COO~men subsel yang berbeda. Piruvat karboksilase dijumpai d imitokondria. Pada ber- ! C 0 2 ; ATP ADP 4- Pi CH2bagai spesies, fosfoenolpiruvat karboksikinase terletak d isitosol atau mitokondria, c=oatau tersebar d i kedua kompartemen ini. Pada manusia, enzim ini tersebar hampir coo- Biotin C=0sama banyak dimasing-masing kompartemen. piruvat karboksilase I Piruvat Oksaloasetat, yang dihasilkan dari piruvat oleh piruvat karboksilase atau dari coo-asam amino yang membentuk zat antara pada siklus asam trikarboksilat, tidak mudahmenembus membran mitokondria. Oksaloasetat mengalami dekarboksilasi menjadi Oksaloasetatfosfoenolpiruvat oleh fosfoenolpiruvat karboksikinase mitokondria, atau diubahmenjadi malat atau aspartat (Gbr. 27.10). Perubahan oksaloasetat menjadi malat me- Gbr. 27.11. Perubahan piruvat menjadi oksa-merlukan N A D H . Fosfoenolpiruvat, malat, dan aspartat dapat dipindahkan k e dalam loasetat.sitosol.

4 2 2 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT 27.1: Dalam suatu asam lemak Setelah menembus membran mitokondria dan masuk kedalam sitosol, malat dan dengan 19 karbon, berapa ba- aspartat diubah kembali menjadi oksaloasetat oleh kebalikan dari reaksi yang dijelas- nyak karbon (danyang mana) kan di atas (Gbr. 26.12 dan 26.13). Perubahan malat menjadi oksaloasetat menghasil-membentuk glukosa? kan N A D H . Apakah oksaloasetat dipindahkan menembus membran mitokondria se- bagai malat atau aspartat bergantung pada kebutuhan akan ekuivalen reduksi d i NADH + H* NAD* sitosol. N A D H diperlukan untuk mereduksi 1,3-bisfosfoghserat menjadi gliseralde- hida 3-fosfat selama glukoneogenesis.Oksaloasetat y' Malat Oksaloasetat, yang dihasilkan dari malat atau aspartat di sitosol, diubah kembali malat menjadi fosfoenolpiruvat oleh fosfoenolpiruvat karboksikinase sitosol (Gbr. 27.14). dehidrogenaseG b r . 2 7 . 1 2 . Interkonversi oksaloasetat dan PERUBAHAN FOSFOENOLPIRUVAT MENJADI FRUKTOSAmalat. 1,6-BISFOSFATXAspartat a - K e t o g l u t a r a t Langkah glukoneogenesis selanjutnya berlangsung di dalam sitosol (Gbr. 27.15).Oksaloasetat Glutamat Fosfoenolpiruvat membalikkan langkah pada glikolisis untuk membentuk gliseralde- hida 3-fosfat. U n t u k setiap 2 molekul gliseraldehida 3-fosfat yang terbentuk, 1 diubah menjadi dihidroksiaseton fosfat ( D H A P ) . Kedua triosa fosfat ini, D H A P dan gliseral- dehida 3-fosfat, berkondensasi untuk membentuk fruktosa 1,6-bisfosfat melalui ke- balikan dari reaksi aldolase. Karena membentuk D H A P , gliserol masuk ke dalam jalur glukoneogenik pada ta- hap ini.G b r . 2 7 . 1 3 . Transaminasi aspartat menjadi ok- PERUBAHAN FRUKTOSA 1,6-BISFOSFAT MENJADI FRUKTOSAsaloasetat. Perhatikan bahwa reaksi sitosolik 6-FOSFATadalah kebalikan dari reaksi mitokondria yangdiperlihatkan dalam Gambar 2 7 . 1 0 . E n z i m fruktosa 1,6-bisfosfatase membebaskan fosfat inorganik dari fruktosa 1,6- b i s f o s f a t u n t u k m e m b e n t u k fruktosa 6 - f o s f a t . E n z i m g l i k o l i t i k , f o s f o f r u k t o k i n a s e - 1 , tidak mengkatalisis reaksi ini melainkan suatu reaksi yang melibatkan A T P . Dalam reaksi glukoneogenik berikutnya, fruktosa 6-fosfat diubah menjadi glukosa 6-fosfat oleh isomerase yang sama dengan isomerase yang digunakan pada glikolisis. PERUBAHAN GLUKOSA 6-FOSFAT MENJADI GLUKOSA Karena gliserol dioksidasi oleh Glukosa 6-fosfatase memutuskan Pi dari glukosa 6-fosfat, dan membebaskan glukosa NAD* selama perubahannya bebas untuk masuk ke dalam darah. Enzim glikolitik glukokinase, yang mengkatalisis menjadi DHAP, perubahan gli- reaksi sebaliknya, memerlukan A T P .serol menjadi glukosa terhambat apabilakadar NADH meningkat. Oleh karena itu, Glukosa 6-fosfatase terletak d i membran retikulum endoplasma. Glukosa 6-ingesti etanol mencegah semua prekursor fosfatase digunakan tidak saja pada glukoneogenesis, tetapi juga untuk menghasilkanutama—laktat, gliserol, dan asam amino glukosa darah dari pemecahan glikogen hati.glukoneogenik (terutama alanin)—diubahmenjadi glukosa. PENGATURAN GLUKONEOGENESIS Asam amino yang membentuk Walaupun glukoneogenesis berlangsung selama puasa, glukoneogenesis juga dirang- zat antara pada siklus asam tri- sang selama olahraga yang lama, diet tinggi protein, dan keadaan stres. Faktor yang karboksilat diubah menjadi m a - mendorong secara keseluruhan aliran karbon dari piruvat ke glukosa meliputi keterse-lat, yang masuk k e dalam sitosol d a n di- diaan substrat danperubahan aktivitas atau j u m l a h enzim kunci tertentu pada gli-ubah menjadi oksaloasetat, yang masuk kolisis dan glukoneogenesis.ke dalam jalur glukoneogenesis untukmembentuk glukosa. Apabila kita menelan fosfoenolpiruvat CH2 Oetanol dalam jumlah berlebihan, terjadi karboksikinase i! IIpeningkatan kadar NADH yang mengham- C-O-P-O\"bat perubahan malat menjadi oksaloasetat Oksaloasetat Iidi dalam sitosol. Oleh karena itu, kariDon C G C \" O\"dari asam amino yang membentuk zat an-tara siklus asam trikarboksilat tidak dapat Fosfoenolpiruvatdiubah menjadi glukosa dengan mudah. Gbr. 27.14. Pembahan oksaloasetat menjadi fosfoenolpimvat

BAB 27 / METABOLISME GLUKOSA DI HATI: GLIKOLISIS DAN GLUKONEOGENESIS 4 2 3 Glukosa Pi '3A l Martini t e l a h tidak m a k a n s e - lama 3 hari, sehingga ia tidak glukokinase -ATP glukosa 6-fosfatase memperoleh sumber glukosa •^ADP dari makanan dan simpanan glikogen di ® dalam hatinya pada dasarnya telah habis, la bergantung hanya pada glukoneogene- (Retikulum sis untuk mempertahankan kadar glukosa endoplasma) Glukosa 6-fosfat darahnya. Salah satu konsekuensi minum etanol d a n peningkatan NADH adalah sumber karbon utama untuk glukoneo- Fruktosa 6-fosfat genesis tidak dapat dengan mudah diubah fosfofruktokinase 1 -ATP menjadi glukosa. Setelah bermabuk-ma- -ADP bukan dengan alkohol, Tn. Martini meng- 0ATP ^ fruktosa 1,6-bisfosfatase alami hipoglikemia. Kadar glukosa dalam darahnya 28 mg/dL. F-2,6-P dan AMP rendah (D Fruktosa 1,6-bisfosfat Dihidroksiaseton ^ Gliseraldehida fosfat 3-fosfat ^NADH ^NAD-^ Sitosol 27.1: H a n y a 3 karbon di ujung-co • NAD+ pada asam lemak rantai ganjil' Gliserol gliserol NADH yang membentuk propionil KoA kinase Gliserol 1,3-Blsfosfogllserat dan diubah menjadi glukosa. Sisa 16 kar- 3-fosfat bon pada asam lemak dengan 19 karbon ATP ADP ADP membentuk asetil koA, yang tidak mem- bentuk glukosa. • ATP 3-Fosfogllserat © Dihambat oleh 2-Fosfogllserat ® Enzim yang dapat diinduksi -HpO ^ # Enzim inaktif Fosfoenolpiruvat (PEP)Gbr. 27.15. Perubahan fosfoenolpimvat dan gliserol menjadi glukosa.Ketersediaan SubstratGlukoneogenesis dirangsang oleh aliran substrat utamanya dari jaringan perifer k e Pada beberapa spesies, propio-hati. Gliseroldibebaskan dari jaringan adiposa apabila kadar insulin menurun dan ka- nat adalah sumber karbon yangdar glukagon atau hormon \"stres,\" epinefrin dan kortisoi (suatu glukokortikoid), me- utama untuk glukoneogenesis.ningkat di dalam darah (lihat Bab 24). Laktat dihasilkan dari otot selama olahraga dan Hewan pemamah biak dapat menghasil-oleh sel darah merah. A s a m amino dibebaskan dari otot apabila kadar insulin rendah kan glukosa dalam jumlah besar dari pro-atau bila kadar kortisoi naik. A s a m amino juga tersedia untuk glukoneogenesis apa- pionat. Pada sapi, selulosa dalam rumputbila asupan makanan tinggi protein dan asupan rendah karbohidrat. diubah menjadi proplonat oleh bakteri di dalam lumen. Substrat ini kemudian digu-Aktivitas atau Jumlah Enzim Kunci nakan untuk menghasilkan lebih dari 5 Ib (2,2 kg) glukosa setiap hari melalui prosesTiga langkah dalam jalur glukoneogenesis yang diatur: glukoneogenesis. 1. piruvat fosfoenolpiruvat 2 . fruktosa 1 , 6 - b i s f o s f a t - > fruktosa 6 - f o s f a t 3. glukosa 6-fosfat ^ glukosa.

424 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT Glikolisis Glukoneogenesis Glukosa glukokinase glukosa 6-fosfatase (Km tinggi) CD Glukosa 6-fosfat Fruktosa 6-fosfat fosfofruktokinase-1 fruktosa 1,6-bisfosfatase ® Fruktosa 1,6-bisfosfat Dihidroksiaseton »^ Gliseraldehida fosfat 3-fosfat Fosfoenolpiruvat fosfoenolpiruvat karboksikinase piruvat piruvat (!) kinase kinase-(F (aktif) Oksaloasetat (inaktif) Piruvat piurvat karboksilase ®Asetil KoAGbr. 27.16. Enzim-enzim yang berperan mengatur perputaran substrat pada glikolisis danglukoneogenesis. Tanda panah tebal menunjukkan tiga siklus substrat. F-2,6-P, fruktosa 2,6-bisfosfat; (+), diaktifkan oleh; (-), dihambat oleh; ( t ) , enzim yang dapat diinduksi. Langkah-langkah ini sesuai dengan langkah yang terjadi pada glikolisis yang di-katalisis oleh enzim pengatur. Enzim yang berperan dalam langkah glukoneogenesisini berbeda dengan enzim yang mengkatalisis reaksi sebaliknya pada glikolisis. Alir-an netto karbon, apakah dari glukosa kepiruvat (glikolisis) atau dari piruvat ke glu-kosa (glukoneogenesis), bergantung pada aktivitas relatif atau jumlah enzim glikolitik'atau glukoneogenik ini (Gbr. 27.16 dan Tabel 27.1). PERUBAHAN PIRUVAT MENJADI FOSFOENOLPIRUVATPiruvat, substrat kunci untuk glukoneogenesis, berasal dari laktat danasam amino,terutama alanin. Pada kondisi yang menguntungkan glukoneogenesis, piruvat tidakdiubah menjadi asetil K o A karena piruvat dehidrogenase relatif tidak aktif. Malahan,piruvat diubah menjadi oksaloasetat oleh piruvat karboksilase. Kemudian, oksaloase-tat diubah menjadi fosfoenolpiruvat oleh fosfoenolpiruvat karboksikinase. Karena pi-ruvat kinase diinaktifkan oleh fosforilasi danoleh alanin, fosfoenolpimvat tidakdiubah kembali menjadi piruvat, suatu keadaan yang dapat mendorong timbulnyasiklus substrat nonproduktif (siklus yang sia-sia); namun, fosfoenolpiruvat mem-balikkan langkah pada glikolisis dan akhimya membentuk glukosa.

BAB 27 / METABOLISME GLUKOSA DI HATI: GLIKOLISIS DAN GLUKONEOGENESIS 4 2 5Tabel 27.1. Pengaturan Enzim pada Glikolisis dan Glukoneogenesis di HatiA. Enzim Glikolitik MekanismePiruvat kinase (+) oleh F-1,6-PFosfofruktokinase-1 (-) o l e h A T P , alaninGlukokinase (-) oleh fosforilasi (glukagon d a n epinefrinB. Enzim Glukoneogenik -> c A M P t yang (+)Piruvat karboksilase protein kinase A)Fosfoenolpiruvat (+) oleh F-2,6-P, A M P karboksikinase tinggi untuk glukosa (t) oleh insulin Mekanisme (+) oleh asetil K o A (t) oleh glukagon,epinefrin, glukokortikoid (4) o l e h i n s u l i nFruktosa 1,6-bisfosfatase (-) oleh F - 2 , 6 - P , A M P (t) selama puasaGlukosa 6-fosfatase (t) selama puasa Mekanisme kerja hormon ste- roid berbeda dari mekanisme( + ) = d i a k t i f k a n ; ( - ) = d i h a m b a t ; t k o n s e n t r a s i m e n i n g k a t ; ( t ) = d i i n d u k s i ; {i) = d i t e k a n . kerja glukagon atau epinefrin (li- hat Bab 2 4dan 43). Glukokortikoid adalah Piruvat dehidrogenase tidak aktif. Pada keadaan puasa, kadar insulin rendah hormon steroid yang merangsang gluko-dan kadar glukagon meningkat. Akibatnya, asam lemak dan gliserol dibebaskan dari neogenesis, sebagian karena hormon inisimpanan triasilgliserol dijaringan adiposa. Asam lemak berpindah k ehati tempat menginduksi sintesis fosfoenolpiruvat kar-asam lemak mengalami oksidasi-P dan menghasilkan asetil K o A , N A D H , dan A T P . boksikinase. Emma Wheezer mengalamiAkibatnya, konsentrasi A D P berkurang. Perubahan inimenyebabkan fosforilasi piru- peningkatan kadar glukosa darah karenavat kinase menjadi bentuk tidak aktif. Oleh karena itu, piruvat tidak diubah menjadi ia sedang diterapi dengan deksametason,asetil K o A . suatu glukokortikoid sintetik kuat, dalam dosis farmakologis yang tinggi. Piruvat karboksilase tidak aktif. Asetil K o A , yang dihasilkan melalui oksidasiasam lemak, mengaktifkan piruvat karboksilase. Oleh karena itu, piruvat, yangberasal dari alanin atau laktat, diubah menjadi oksaloasetat. Fosfoenolpiruvat karboksikinase terinduksi. Oksaloasetat menghasilkan fos-foenolpiruvat dalam suatu reaksi yang dikatalisis oleh fosfoenolpiruvat karboksiki-nase. Fosfoenolpiruvat karboksikinase sitosol merupakan enzim yang dapat diin-duksi, yang berarti bahwa jumlah enzim tersebut d i dalam selmeningkat karenaterjadi peningkatan transkripsi gen dan peningkatan translasi m R N A . Penginduksiutama adalah c A M P , yang kadamya ditingkatkan oleh hormon yang mengaktifkanadenilat siklase. Adenilat siklase menghasilkan c A M P dari A T P . Glukagon adalahhormon yang menyebabkan peningkatan c A M P selama puasa, sementara epinefrinbekerja selama olahraga atau stres, cA M P m e n g a k t i f k a n protein kinase A y a n g m e l a -kukan fosforilasi terhadap protein yang merangsang transkripsi gen fosfoenolpiruvatkarboksikinase. Peningkatan sintesis m R N A untuk fosfoenolpiruvat karboksikinasemenyebabkan peningkatan sintesis enzim tersebut. Kortisoi, glukokortikoid utamapada manusia, juga menginduksi fosfoenolpiruvat karboksikinase. Piruvat kinase tidak aktif. Apabila kadar glukagon meningkat, pimvat kinasemengalami fosforilasi danmenjadi tidak aktif oleh mekanisme yang melibatkancA M P dan protein kinase A . Oleh karena itu, tidak terjadi perubahan kembali fosfo-enolpiruvat menjadi piruvat. Fosfoenolpiruvat terus mengikuti jalur glukoneogenesis.

4 2 6 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRATGlukosa 6-fosfatase digunakan Apabila fosfoenolpiruvat diubah kembali menjadi piruvat, substrat ini hanya akanbaik pada glikogenolisis mau- membentuk siklus, menimbulkan hilangnya energi tanpa menghasilkan produk yangpun glukoneogenesis. bermanfaat. Inaktivasi piruvat kinase mencegah terbentuknya pendauran yang sia-sia seperti itu dan mendorong terbentuknya glukosa. PERUBAHAN FRUKTOSA 1,6-BISFOSFAT MENJADI FRUKTOSA 6-FOSFAT Darah Karbon pada fosfoenolpiruvat membalikkan langkah glikolisis, membentuk fruktosa 1,6-bisfosfat. Fruktosa 1,6-bisfosfatase bekerja pada bisfosfat ini untuk mengeluar- kan fosfat inorganik dan menghasilkan fruktosa 6-fosfat. Pada langkah ini daur sub- strat yang sia-sia dicegah karena, pada kondisi yang menguntungkan glukoneogene- sis, konsentrasi senyawa yang mengaktifkan enzim glikolitik fosfofruktokinase-1 adalah rendah. Senyawa yang sama ini, fruktosa 2,6-bisfosfat dan A M P , mempakan inhibitor alosterik fruktosa 1,6-bisfosfatase. Apabila konsentrasi efektor alosterik ini rendah, fosfofruktokinase-1 menjadi kurang aktif, fruktosa 1,6-bisfosfatase lebih ak- tif, dan aliran karbon adalah menuju fruktosa 6-fosfat dan, dengan demikian menuju glukosa. Fruktosa 1,6-bisfosfatase juga terinduksi selama puasa.Glikogenolisis Glukoneo- ^ genesisG-1-P PERUBAHAN GLUKOSA 6-FOSFAT MENJADI GLUKOSA G-6-P Glukosa 6-fosfatase mengkatalisis perubahan glukosa 6-fosfat menjadi glukosa, yang Glukosa- kemudian dikeluarkan dari sel hati (Gbr. 27.17). Enzim glikolitik glukokinase, yang mengkatalisis reaksi sebaliknya, relatif tidak aktif selama glukoneogenesis. Glukoki-Protein transpor n a s e , y a n g m e m i l i k i So,5 (K^) y a n g t i n g g i u n t u k g l u k o s a ( l i h a t G b r . 9 . 2 4 ) , s a n g a t t i d a kglukosa 6-fosfatase Glukosa a k t i f s e l a m a p u a s a k a r e n a k a d a r g l u k o s a d a r a h r e n d a h ( s e k i t a r 5 m M ) . Glukokinase juga merupakan enzim yang dapat diinduksi.Konsentrasi enzim me- ningkat pada keadaan kenyang saat kadar glukosa dan insulin darah meningkat dan konsentrasi enzim m e m m m pada keadaan puasa saat kadar glukosa dan insulin rendah. iENERGI YANG DIPERLUKAN UNTUK SINTESIS GLUKOSAGbr. 27.17. Letak danfungsi glukosa 6-fos- Selama reaksi glukoneogenik, terjadi penguraian 6m o l ikatan fosfat berenergi tinggi.fatase. Glukosa 6-fosfat berpindah dengan Diperlukan duam o l piruvat untuk sintesis 1 m o l glukosa. Sewaktu 2 m o l pimvatsuatu transporter (oval abu-abu) menuju re- mengalami karboksilasi oleh piruvat karboksilase, terjadi hidrolisis 2 mol A T P . Fos-tikulum endoplasma (RE) tempat glukosa 6- foenolpimvat karboksikinase memerlukan 2 mol G T P (ekuivalen 2 mol A T P ) untukfosfat dihidrolisis oleh glukosa 6-fosfatase mengubah 2 m o l oksaloasetat menjadi 2 m o l fosfoenolpiruvat. Digunakan tambahan(oval hitam) menjadi glukosa dan Pj. Produk 2 m o l A T Puntuk melakukan 2m o l fosforilasi 3-fosfogliserat yang membentuk 2 molini bergerak kembali ke sitosol dengan trans- 1,3-bisfosfogliserat. Diperlukan juga energi dalam bentuk ekuivalen reduksi ( N A D H )porter (oval abu-abu). untuk perubahan 1,3-bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida 3-fosfat. Pada keadaan puasa, energi yang diperlukan untuk glukoneogenesis diperoleh dari oksidasi-P asam lemak. • P ^ f W K O M E N T A R KLINIS. M i n u m etanol yang berlebihan dalam jangka pan- jang yang disertai penurunan asupan gizi baru-baru inimenyebabkan kadar glukosa darah A l Martini turun menjadi 28mg/dL. Hipoglikemiaini me- nyebabkan pelepasan sejumlah hormon counterregulatory ke dalam darah, termasuk glukagon, hormon pertumbuhan, kortisoi, dan epinefrin (adrenalin). Sebagian tanda dan gejala yang diperlihatkan penderita terutama disebabkan oleh peningkatan aktivitas sistem saraf adrenergik setelah kadar glukosa darah menurun cepat. Peningkatan kadar epinefrin dalam darah menimbulkan gemetar, keringat ber- lebihan, d a n denyut jantimg yang cepat. Juga mimcul manifestasi lain saat otak

BAB 27 / METABOLISME GLUKOSA DI HATI: GLIKOLISIS DAN GLUKONEOGENESIS 4 2 7 kekurangan glukosa, karena itu gejala yang timbul disebut \"gejala neuroglikopenik.\" Tn. Martini tampak kebingungan, meronta-ronta, bicaranya kacau, dan akhimyam e n g a l a m i k e j a n g grand m a l A p a b i l a t i d a k c e p a t d i t e r a p i d e n g a n p e m b e r i a n g l u k o s a intravena, T n . Martini mungkin telah mengalami koma. Apabila hipoglikemia berattersebut tidak diperbaiki dalam waktu 6-10 j a m dapat terjadi defisit neurologik per-manen dan bahkan kematian. Peningkatan glukosa darah yang terjadi pada kasus E m m a Wheezer temtama di-sebabkan oleh dosis farmakologis glukokortikoid yang tinggi yang iaterima sebagaiusaha untuk menurunkan reaksi peradangan intrabronkus yang khas pada spasmebronkus akibat asma. Walaupun timbulnya hiperglikemia pada kasus ini dapat dikla-sifikasikan sebagai benmk \"sekunder\" diabetes melitus, sebagian besar penderitayang diterapi dengan glukokortikoid tidak mengalami intoleransi glukosa. Olehkarena itu, N n . Wheezer mungkin memiliki predisposisi mengidap diabetes melitus\"primer\" dikemudian hari. Pada hiperglikemia, peningkatan glukosa yang masuk ke dalam urin menyebab-kan pengeluaran air dalam jumlah besar. \"Diuresis osmotik\" inimempakan penyebabpeningkatan volume urin (poluria) yang dikemukakan oleh penderita. Karena penge-luaran air kemih meningkat, volume darah efektif yang bersirkulasi menurun. Olehkarena itu, darah yang mencapai reseptor peka-volume di sistem saraf pusat berku-rang, yang kemudian mencetuskan rasa haus dan menyebabkan penderita banyak m i -num (polidipsia). Diet diabetik dan penurunan bertahap dosis steroid dalam jangka waktu beberapaminggu menyebabkan kadar glukosa darah N n . Wheezer secara bertahap kembali kerentang normal.n K O M E N T A R B I O K I M I A . Pembahan dalam aktivitas yang terjadi akibat pengikatan aktivator atau inhibitorterhadap enzim berlangsung dengan ce- pat dan menyebabkan perubahan fluks metabolit dalam beberapa detik.Pembahan aktivitas yang terjadi akibat fosforilasi atau defosforilasi enzim juga ber-langsung sangat cepat. N a m u n , induksi enzim adalah proses yang lebih lambat danberlangsung dalam periode beberapa j a m sampai hari (lihat Bab 15). Fosfoenolpiruvat karboksikinase adalah contoh enzim yang dapat diinduksi. Genuntuk bentuk sitosolik enzim memiliki imitan-urutan pengatur di regio pengapit-5.c A M P , yang terbentuk akibat pengikatan hormon seperti glukagon atau epinefrin kereseptor dipermukaan sel, menyebabkan salah satu dari urutan-urutan tersebut men-jadi aktif Glukokortikoid mempengaruhi urutan pengatur yang berbeda. c A M P atauglukokortikoid secara bebas menyebabkan peningkatan transkripsi gen fosfoenolpi-mvat karboksikinase. m R N A yang terbentuk selama transkripsi berpindah ke sitosoluntuk bergabung dengan ribosom dan mengalami translasi sehingga menyebabkanjumlah enzim fosfoenolpiruvat karboksikinase meningkat. Walaupun belum diteliti secara mendalam, enzim lain pada jalur glikolisis danglukoneogenesis tampaknya juga diatur oleh induksi dankebalikannya yaitu represi(penmiinan transkripsi suatu gen). c A M P menginduksi sintesis enzim glukoneogenik(fosfoenolpimvat karboksikinase danfruktosa bisfosfatase) sementara menekan sin-tesis enzim glikolitik tertentu (glukokinase, fosfofruktokinase-1,dan pimvat kinase).Insulin menimbulkan efek sebaliknya.Bacaan AnjuranUntuk keterangan lebih banyak mengenai pengaturan glukoneogenesis, lihat:Granner D, Pilkis S. The genes of hepatic glucose metabolism. J Biol Chem 1990;265:10173-10176.Gurney A L , Park E A , Liu J , et al. Metabolic regulation of gene transcription. J Nutr 1994;124:15335-15395.Pilkis S, Granner D. Molecular physiology of the regulation of hepatic gluconeogenesis and glycolisis.Annu Rev Physiol 1992;54:885-909.

428 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT SOAL 1. Kadar laktat dalam darah A l M a r t i n i adalah 7,2 m M atau 65 m g / d L (rentang acuan = 0,6-2,2 m M atau 5,4-19,8 mg/dL). p Hdarahnya 7,14 (rentang acuan - 7,36-7,45) yang mengisyaratkan asidosis laktat. Mengapa T n . Martini mengalami asidosis laktat? 2. Individu yang mengidap defisiensi glukosa 6-fosfatase (penyakit penyimpanan glikogen tipe I ,penyakit v o n Gierke) sering mengalami asidosis laktat selama ber- puasa. Jelaskan mengapa.JAWABAN1. Laktat adalah salah satu sumber utama karbon untuk glukoneogenesis. Apabila ka-dar N A D H meningkat akibat m i n u m etanol, reaksi laktat dehidrogenase cenderung kearah laktat. NADH NAD+ LaktatAlanin, substrat utama lainnya untuk glukoneogenesis, diubah menjadi piruvat me-lalui proses transaminasi. Piruvat ini juga direduksi menjadi laktat karena kadarN A D H yang tinggi.Karena, pada kondisi ini, laktat tidak dapat dimetabolis lebih lanjut di dalam hati, lak-tat masuk k e dalam darah dan menyebabkan peningkatan kadar laktat. Laktat (asamlaktat) menyebabkan peningkatan konsentrasi ion hidrogen (H^) didalam darah danmenimbulkan asidosis (lihat Bab 22).2. Selama puasa, glikogenolisis hati menghasilkan glukosa 6-fosfat yang tidak dapatdiubah menjadi glukosa darah. Terjadi penimbunan glukosa 6-fosfat yang membanjirijalur glikolitik sehingga produksi laktat meningkat. Prekursor glukoneogenik jugatertimbun dan dipirau ke arah laktat.