34. Obat-Obat Antiaritmia

OBAT-OBAI ANTIARITMIASel-sel jantung mengalami depolarisasi dan repolarisasi saluran Nar mengubah konformasi dengan cepat dari ke--60 kali per menit. Bentuk dan durasi setiap potensial adaan \"terbuka\" menjadi \"tidak aktif,\" suatu keadaanaksi jantung ditentukan oleh aktivitas komplela proteinsaluran ion dalam membran tiap sel, dan setiap denyut tidak terkonduksi. Perubahan dalam potensial trans-jantung merupakan hasil dari perilaku elektrofisiologi membran dihasilkan oleh arus Na* ke dalam sel, yangberbagai protein yang sangat terintegrasi pada berbagaisel jantung. Fungsi saluran ion dapat terganggu oleh selanjutnya menghasilkan suatu seri pembukaan saluraniskemia akut, stimulasi simpatik, atau luka miokardia yang lain (dalam beberapa kasus terjadi setelah inakti-yang menyebabkan abnormalitas ritme jantung, atau vasi) (Gambar 34-1). Sebagai contoh, ketika suatu selaritmia. Obat-obat antiaritmia menekan aritmia dengan dari epikardium atau sisfem pengo nduksi His-Purkinjememblok aliran melalui saluran ion spesifik atau denganmengubah fungsi otonom. Kterdepolarisasi, saluran yang \"keluar sementara\" Aritmia dapat berupa remuan klinis yang insidental, mengubah konformasi menjadi keadaan terbuka, ataudan asimtomatik sampai abnormaiitas yang mengancamjiwa. Pada beberapa aritmia, mekanisme yang repar terkonduksi; karena potensial transmembran di akhir fasetelah diketahui, dan pengobatan dapat ditargerkan se- 0 adalah relatif positif terhadap E* pembukaan salurancara spesifik melawan mekanisme tersebut. Di pihak keluar sementara menyebabkan arus K (disebut lr), kelain, pemilihan obat sebagian bersar bersifat empiris.Terapi obat antiaritmia dapat mencegah arau meng- arah luar, atau mengalami repolarisasi, yang berperanhentikan aritmia. Akan tetapi, obat-obat antiaritmiatidak hanya membantu mengontrol aritmia, tetapi juga terhadap \"lekukan\" fase I terlihat dalam potensial aksidapat menyebabkan aritmia (Thbel 34-1). Oleh karenaitu, peresepan obat-obat antiaritmia harus meniadakan Kdari jaringan ini. Saluran yang keluar sementara,atau meminimumkan faktor-faktor yang memperceparterjadinya aritmia sehingga diagnosis tipe aritmia yang seperti saluran Na', terinaktivasi dengan cepat. Selamatepat dapat dilakukan, dan pemberi resep harus memiliki plateau fase 2 pada potensial aksi jantung yang normal,alasan bahya terapi obat dapat memberikan manfaar,dan risiko terapi obat dapat diminimalkan. arus yang mendepolarisasi ke dalam sel, terutama melalui saluran Ca2*, diseimbangkan oleh arus yang PRINSIP ELEKTROFISIOLOGI JANTU NG merepolarisasikan ke luar sel, terutama melalui saluran Pada keadaan istirahat, sel jantung normal memper- tahankan potensial transmembran -80-90 mV negatif K (\"penyearah tertunda'). Arus penyearah teftunda terhadap eksterior: gradien ini dihasilkan oleh pompa, l)(secara umum disebut meningkat seiing dengan terutama Nar, K-ATPase, dan muatan anion tetap datam waktu, sedangkan arus Ca2- inaktif; akibatnya, seljantung sel, Pada keadaan istirahat, seljantung normal permeabel mengalami repolarisasi (tase 3) selama beratus-ratus terhadap K (karena saluran penyearah ke dalamterbuka) dan [K]o adalah faktor penentu utama pada potensial milidetik setelah pembukaan awal saluran Nar. istirahat. Mekanisme umum untuk obat yang memperpanjang Jika sel atrium atau ventrikel pada keadaan istirahat pltensial aksi jantung dan mendorong aritmia adalah melalui penghambatan arus penyearah teftunda yang terdepolarisasi di atas potensial nilai ambang saluran Na' speslflk, lrn dihasilkan oleh ekspresihuman ether-a-go- go related gene (HERG). Protein saluran ion yang di- mengubah konformasi dari keadaan \"terlutup\" (istirahat) hasilkan oleh ekspresi HERG berbeda dari saluran ion lain dalam bentuk struktural yang penting yang mem- menjadi \"terbuka\" (konduksi), yang memungkinkan buatnya lebih rentan terhadap blok obat. Pencegahan sampai 107 Na'/detik untuk memasuki tiap sel dan blok saluran lrfHERG menjadiisu utama dalam pengem- menyebabkan potensial transmembran menuju potensial bangan obat antiaritmia baru. yang setimbang untuk Na', Er\"F65 mV). Lonjakan ion Perbedaan Perilaku Potensial Aksi di antara Sel Jantung Na- inibeftahan hanya sekitar 1 milidetik, setelah protein Desknpsl umum ini harus dimodifikasi untuk beberapa frpe se/ teftentu (Gambar 34-1) mungkin karena variabili- tas protein saluran ion yang diekspresikan padatiap sel. Sel atrium memiliki potensial aksi yang sangat pendek mungkin karena lro lebih besar, dan adanya arus K lain yang merepolarisasi, yang diaktivasi oleh asetilkolin. Akibatnya, stimulasi vagus memperpendek lebih lanjut potensial aksi atium. Selse/ srnus dan nodus atrio- 542

BAB 34 Obat-Obat e,ntiaritmia 543Tabel 34-lAritmia Jantung yang Diinduksi oleh Obat Pengobatan-Mekanisme yang mungkln terjadi Ciri'Ciri KlinisDigoksin Bradikardia sinus I Tonus vagus Antibodi antidigoksin Takikardia atrium juga dapat terjadi AVBlok Ca2-Blok saluran Pacu jantung temporerVerapamil, Diltiazem Bradikardia sinus Ca2* AVblok Pacu jantung temporerB-Bloker, Klonidin, Bradikardia sinus Slmpatolitik lsoproterenolMetildopa AVblok Pacu jantung temporerdanPenghentian B-Bloker Takikardia sinus Takikardia lainnya BBertambahnya jumlah reseptor Blokade Hipertensi, angina juga mungkin lebihB dengan terapi krbnis; terjadi banyak reseptor agonis setelah bloker dihentikanFlekainid, diKuinidin, AVBloker nodus padaI Laju ventrikular Perlambatan konduksi Kompleks QRS sering melebar pada laju yang cepatPropafenon fluter atrium AVatrium, dengan konduksi yang ditingkatkan (kuinidin) atau tidak diubahpada lVDigoksin, Verapamil 1 Laju ventrikular pada DCfibrilasi atrium I Kerefrakteran jalur tambahan Prokainamida Laju ventrikel dapat melebihi 300/ menit Kardioversi pasien dengan sindrom WPWTeofllin atrium h DADTakikardia Penghentian teofilin Sering terjadi pada penyakit paru Cah intrasel dan multifokus ? Verapamil tingkat lanjutSotalol, jantungKuinidin, VT polimorfik dengan Aktivitas dipicu terkait-EAD Pacu Hipokalemia, bradikardia seringProkainamida, I lnterval QT (forsades de lsoproterenol munculDisopiramida, Dofetilid, pornfes) Magnesium Berkaitan dengan 1 konsentrasilbutilid, obat \"Nonkardio- plasma, kecuali untuk kuinidlnaktif', (lihat teks)Amiodaron (jarang)sulitFlekainid, Propafenon, Sering atau padaPerlambatan konduksi Bolus Na-dilaporkan Paling sering terjadi pada pasien efektif padaKuinidin (jarang) (VTmengakhiri VT sirkuit reenfry dengan cedera miokardial \"tanpa henti\") kasusbeberapa tingkat lanjutDigoksin Takikardia atrium dengan Aktivitas dipicu terkait-EAD Antibodi antidigoksin lmpuls abnormal muncul ber- blokAV; ventricular (tf tonus vagus) samaan dengan sinus abnormal brgeminy dan lain-lain atau fungsi nodus AV yang abnormallV ventrikelPemakaian verapamil dan/atauHipotensi parah jantungResusitasi Kesalahan diagnosis VT sebagai Fibrilasiyang tidak tep'at miokardial DC) -iskemia (kardioversi PSVT penggunaan verapamil yang tidak tepat'Pada setiap kasus ini, dikenalinya dan dihentikannya obatyang merugikan harus dilakukan.sTNGKATAN: AV, atrioventrikular: DAD (delayed afterdepolarization), pascadepolarisasi tertunda; DC (dtrect current), arus langsung; EAD (early aferdepolarization),pascadepolarisasi dini; WPW, takikardia supraventrikularWolff-Parkinson-White; lV,intravena; l, peningkatan; l, penurunan; ?,tidak jelas.

fiE€BAE s.J*FX @ P'- --= U.E d €gE€Egyv I63:EEA=Etsq=to F;*5e F Ll*lillii1 rll F;h3*:g:=E:G-=>5Pc-Gi_= c = - €Fesef 3isSOOCCO E9 5'F s PS.ea-t.qg-E= 9=eEE $Ee€E3gilIllItJl9sdElil rll l: $F€E3s€p=H-$tRE gEg€E ill''iFE E$|[l##11+1 .ts=:€€=E5\"-HiEg $io=.si-EE gEE Ht otild{il rll *E$spgqE.'EEEgi9E€gEe=€EE:E-S'gE*e*€E3#eFXJgE5eFi-r-r-;-o -; -:*, eH-F t-<IEt-r{-E3,,t- I OA\" E. 5'sk ! I $E t lg;E*g XE E € - 9!^ d- hn c 5 Et E 5:-€=t'o- d:;?* IlEt9!l gt# r€€Eoco )44

ventrikular (AV) kekurangan banyak arus Na*. Selain itu, BAB 34 Obat-Obat tntiatitrrlia 545sel ini, dan juga sel dari sistem konduksi, umumnya jantung. Sete/ah impuls keluar dari nodus AV, impuls memasuki sistem konduksi, dengan arus Nar lebih besarmenunjukan fenomena diastolik yang spontan, atau fase4 depolaisasi, sehingga secara spontan mencapai nilai daripada dijaringan yang lain. Oleh karena itu, propagasiambang untuk regenerasi potensial aksi. Laju inisiasi menjadi lebih cepat, sampai 0,75 m/detik secara longitu-impuls saraf spontan ini biasanya paling cepat terjadi dinal, dan termanifestasi sebagai kompleks QRS padapada sel nodus sinus, sehingga beftindak sebagai pacu EKG saat impuls menyebar dari endokardium sampai epikardium, yang menstimulasi kontraksi ventrikel yangKjantung alami. Saluran teftentu menjadi penyebab terkoord in asi. Repoiarisasl ve ntrikel me ngh asilkan gelom- bang T pada EKG.arus pemacu pada jantung. EKG dapat digunakan sebagai pedoman dasarPemeliharaan Homeostasis lntraseluler untuk beberapa sifat selulerjaringan jantung :(1) frekuensiDengan masing-masing potensial aksi, inteior sel mem- jantung menggambarkan automatisitas nodus sinus, (2)peroleh ion Na* dan kehilangan ion K. Nar, K-ATPase durasi interval-PR menggambarkan waktu konduksi nodus AV, (3) durasi QRS menggambarkan waktu kon-diaktivasi pada sebagian besar sel untuk menjaga duksi dalam ventrikel, dan (4) interval QT adalah ukuranhomeoslasls intraseluler, mengeluarkan 3 ion Nar untuk durasi potensial aksi ventikel.setiap 2 ion K yang diangkut dari tuar ke dalam sel; Kerefrakteran: Jaringan Respons-Cepat yersus Jaringan Respons-Lambatakibatnya, kerja pemompaan itu sendii menghasilkan Jika potensial aksi tunggal, seperti yang digambarkanarus akhir (merepolarisasi) ke arah luar, pada Gambar 34-1, direstimulrsasi sangaf dini selama Pada umumnya, Ca2r intraseluler dipertahankan plateau, tidak ada saluran Nar yang terbuka, sehingga tidak ada arus ke dalam, dan Iidak ada potensial aksipada kadar yang sangat rendah (<100 nM). Dalam miosit yang dihasilkan: Sel dikatakan tidak responsif (mengalamijan.tung, masuknya Ca2' selama masing-masing potensialaksi adalah suatu sinyal .untuk retikulum sarkoplasma refraldori). Di sisi lain, jika stimulus terjadi setelah seluntuk melepaskan simpanan Ca2*-nya. Peningkatan kadarCa2' intraseluler yang dihasilkan kemudian memicu kon- mengalami repolarisasi secara lengkap, saluran Na' diperbaiki, dan terjadi lonjakan bergantung-saluran Na'traksi bergantung-Ca2r. Pemind ahan Ca2t intraseluler ter- yang normal. Jika stimulus terjadi selama fase 3 padajadi melalui pompa Ca2* bergantung-ATP (yang memin- potensial aksi, magnitudo arus Na* yang dihasilkan ter-dahkan ion Ca2r kembali pada tempat penyimpanan di gantung pada jumlah saluran Na' yang telah diperbaik|retikulum sarkoplasma) dan mekanisme perlukaran Na*- yang tergantung pada voltase saaf sfrmu/us tambahan digunakan. Oleh sebab itu, di atrium, ventrikel, dan selCa2* elektrogenik pada membran sel, yang biasanya His-Purkinje (\"sel berespons cepat\"), kerefrakteran di-menukar 3 ion Nar dariluar sel untuk setiap ion Ca2' yang tentukan oleh pulihnya saluran Na- dari keadaan tidak aktif yang bergantung pada voltase. Periode refraktoridikeluarkan. Pengaturan Ca2' intraseluler yang abnormal, efeldif (effective refractory period, ERP) adalah interual terpendek saat stimulus prematur menghasilkan responsyang dikaraldensasl o/eh disfungsi kontraktil, dapat terpropagasi dan sering digunakan untuk menggambarkanmenyebabkan aritmia pada gagal jantung. Peningkatan efek obat dalam jaingan utuh.awal Ca2t, yang berperan sebagai pemicu untuk pelepas-an Ca2r dari penyimpanan intraseluler, merupakan hasil Situasi berbeda di dalam jaringan yang bergantungdari pembukaan saluran Ca2' pada membran sel atau dari pada saluran Ca2* (\"respons-lambat\") sepefti nodus AV.masuknya CaF melalui pertukaran Na*-Ca2r; sebagaicontoh, responss lerhadap masuknya Na' pada fase 0, Faktor utama yang mengontrol pemulihan dai inaktivasiprotein peftukaran Nar-Ca2' dapat mengeluarkan ion Nar saluran Ca2* adalah waktu. OIeh sebab itu, bahkan setelahsecara temporer untuk ditukarkan dengan ion Ca2r potensial aksi tergantung-saluran Ca2r direpolarisasi ke potensial istirahat awalnya, tidak semua saluran Ca2* siap(Gambar 34-1). tereksitasi kembali. Oleh karena itu, stimulus tambahan yang terjadi sempurna segera setelah repolarisasi menye-Propagasi lmpuls dan Elektrokardiogram babkan berkurangnya arus Ca2r, yang mempropagasilmpuls jantung normal berasal dari nodus sinus, Sefe/ah secara lambat ke sel yang terdekat sebelum arus iniimpuls meninggalkan nodus slnus, impuls menyebar de-ngan cepat ke seluruh atrium, menghasilkan sistol atrium menghilang. Sfimu/us tambahan yang terjadi kemudian.dan gelombang P pada elel<trokardiogram (EKG; Gambar akan menghasilkan arus Ca2* yang lebih besar dan34-1). Propagasi menjadi sangat lambat saat melalui propagasi yang lebih cepat. Jadi, pada jaringan yang ber-nodus AV, tempat arus masuk (melalui saluran Ca2-) Iebih gantung saluran Ca2*, yang mencakup tidak hanya noduskecil daripada arus Na* di atrium, ventrikel, atau sistemkonduksi subendokardial. Tertundanya konduksi ini me-mungkinkan kontraiksi atium untuk mendorong darahmasuk ke ventrikel, sehingga mengoptimalkan curah

546 necreN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan KardiovaskularAV, tetapi juga jaringan yang karakteristik dasarnya telah oleh pascadepolarisasi terlunda (delayed afterdepolari-diubah oleh berbagai faktor seperti iskemia miokardial, zation, DAD). Jika pascadepo/arisasl ini mencapai nilaikerefrakteran tergantung pada waktu, dan propagasi ter- ambang, denyut atau denyut picuan sekunder dapatjadi dengan lambat. Konduksi yang lambat pada jantung, terjadi. Padq aktivitas pemicuan tipe kedua, abnormalitasmerupakan faktor penting dalam timbulnya reentrant utamanya ditandai dengan perpanjangan potensial aksi jantung yang nyata. Jika ini terjad| repolarisasi fase 3arrh yth m i a (ihal d i b aw ah ), j u g a d ap at te rj a d i j i ka a ru s N a' diganggu oleh pascadepo/arlsasi dini (early afterdepo-ditekan oleh penyakit atau depolaisasi membran (misal- larization, EAD). Aritmia picuan yang diperantarai oleh EAD secara klinis paling sering terjadi jika frekuensinya, peningkatan ffi), menyebabkan penurunan keter- Kjantung penyebabnya lambat, ekstraseluler rendah, sediaan salurai Nar pada keadaan tunak. dan terdapat beberapa obat tertentu yang memperMEKANISME ARITMIA JANTUNG panjang durasi potensial aksi. Lonjakan picuan terkait- EAD kemungkinan menggambarkan arus masuk keJika rangkaian inisiasi dan propagasi impuls normalter- dalam melalui saluran Nar atau Ca2r atau pertukaranganggu, dapat terjadi aritmia. Kegagalan menginisiasi Na*-Ca2'. Jika repolarisasi jantung diperpanjang secaraimpuls menyebabkan frekuensi jantung yang lambat(bradiaritmia), sedangkan kegagalan impuls untuk mem- nyata, dapat terjadi takikardia ventrikel polimorfik denganpropagasi secara normal dari atrium ke ventrikel menye- interual QT yang panjang, dikenal dengan torsades debabkan denyut berhenti (blok jantung) yang biasanya pointes. Aritmia ini diduga disebabkan.oleh EAD, yangmenggambarkan abnormalitas pada nodus AV atau memicu masukan kembali(reentry) \"jelas secara fungsi-srsfem His-Purkinje. Abnormalitas ini dapat disebabkan onal\" karena heterogenitas duraslpofensial aksi melewatioleh obat atau oleh penyakit jantung struktural. Pening- dinding ventrikel. Sindrom perpanjangan interual QTkatan ritme jantung yang abnormal (takiaritmia) adalah bawaan, yakni penyakit dengan torsades de pointes yang masalah klinis umum yang dapat ditangani dengan obat sering terjadi, dapat disebabkan oleh mutasi gen yangantiaritmia. Tiga mekanisme utama penyebab aritmiatelah teridentifikasi: peningkatan otomatisitas, pemicuan mengode saluran Nar atau Ca2* atau, lebih sering terjadi, otomatisitas, dan reentry. saluran yang menyebabkan arus repolarisasi I n, dan I o.Peningkatan Otomatisitas ReentryPeningkatan otomafislfas dapat terjadi dalam sel yang REE/VTRYANATOMISbiasanya memperlihatkan depolarisasi diastolik yangspontan-nodus sinus dan nodus AV sefta slsfem His- Reentry dapat teriadi ketika impuls mempropagasi me-Purkinje. Strmu/asl B-adrenergik, hipokalemia, dan lalui lebih dari satu jalur antara dua titik di dalam jantung,regangan mekanik se/ ofof jantung meningkatkan ke- dan jalur tersebut memiliki sifat elektrofisiologis yangmiringan fase 4 dan juga mempercepdt laju pacu jantung, heterogen. Pasien deingan sindrom Wolff-Parkinson-sedangkan asetilkolin menurunkan laju pacu jantung de- White (WPW) memitiki jalur tambahan antara atrium danngan menurunkan kemiringan fase 4 dan dengan hiper- ventikel. Pada setiap depo/ansasi nodus slnus, rrnpuls polarisasi (membuat potensial diastolik maksimum lebih dapat mengeksitasi ventrikel melalui struldur normalnegatif). Selain itu, perilaku otomatis terjadi di tempat (nodus AV) atau jalur tambahan. Akan tetapi, sifat elektro-yang biasanya kurang aktivitas pacu jantung yang flslo/ogls nodus AV dan jalur tambahan ini berbeda: jalurspontan; misalnya depo/arisasl se I ventrikel oleh iskemia) tambahan biasanya terdii dari jaringan berespons cepat,dapat menyebabkan otomatisitas \"abnormal\" tersebut. sedangkan nodus AV disusun oleh jaringan berespons lambat. OIeh karena itu, pada denyut atrium yang pre-Pascadepolarisasi dan Otomatisitas Picuan matur, konduksi dapat gagal dalam jalur tambahan, tetapi Pada beberapa kondisi patofisiologis, potensial aksi konduksi di nodus AV berlanjut, walaupun lambat, danjantung normal dapat terganggu atau diikuti oleh depo- kemudian melalui slsfem His-Purkinje; tempat impuls/arisasi yang abnormal. Jika depolarisasi abnormal ini yang mempropagasl fersebut bertemu dengan ujungmencapai nilai ambang, haltersebut akan menimbulkan ventrikel jalur tambahan ketika jalur ini tidak lamalonjakan sekunder yang dapat mempropagasi dan men- refraktori kembali. Kemungkinatn bahwa jalur tambahanciptakan ritme yang abnormal. Lonjakan sekunder yangabnormal ini terjadi hanya setelah lonjakan awal yang tidak refrakter kembali meningkat seiring melambatnyanormal, atau \"yang memicLt\" dan disebut ritme picuan. konduksi di nodus AV. Ketika impuls masuk kembali ke Pada kondisi Ca2r intrasel berlebihan (misalnya, atrium, kemudian dapat masuk kembali ke ventrikeliskemia miokardial, stres adrenergik, intoksikasi digitalis,atau gagal jantung), potensial aksi normal dapat diikuti melalui.nodus AV, masuk kembali ke atium melaluijalur tambahan, dan terus berlanjut. Reentry tipe ini, disebut sebagai AV reentrant tachycardia, ditentukan oleh (1)

BAB 34 obat-obat e,ntialritmia 547 adanya sirkuit dengan anatomi tertentu, (2) heterogeni- an pacuan yang spontan; peningkatan potensial diastolik tas kerefrakteran di antara daerah dalam sirkuit, dan (3) maksimum, penurunan kemiringan fase 4, peningkatan konduksi lambat di salah satu bagian sirkuit. Reenky \"anatomis teftentu\" yang serupa umumnya terjadi di potensial nilai ambang, atau memperpanjang durasi bagian nodus AV (AV nodul reentrant tachycardia) dan di potensial aksi. Adenosin dan asetilkolin dapat mening- dalam atrium (flutter atrium). Istilah takikardia supra- katkan potensial diastolik maksimum, dan antagonis ventrikel paroksimal (PSVT) mencakup reenlry AV dan receptzr B-adrenergic (B-bloker) dapat mengurangi ke\" reentry nodusAV, yang keduanya memiliki sifat-sifat klinis miringan fase 4. Blok saluran Na* atau Ca2* biasanya yang serupa. Sekarang, identifikasidan peniadaan bagi- menyebabkan perubahan nilai ambang, dan blok salur- an kritis jalur reentrant (atau fokus automatis) dapat di- an K- jantung akan memperpanjang potensial aksi. lakukan, sehingga mengobati pasien dan menghindari kebutuhan terapi obat jangka panjang. Obat antiaritmia dapat memblok aritmia karena DAD atau EAD melalui 2 mekanisme utama: (1) meng- REEIVIRY FUNGSIONAL hambat perkembangan pascadepolarisasi dan (2) meng- Reentryiuga dapat terjadi walaupun tidak ada perbedaan ganggu arus ke dalam (biasanya melalui saluran Na* jalur anatomi yang jelas. Jika iskemia atau gangguan atau Ca2*), yang bertanggung jawab terhadap lonjakan. elektrofisiologis lain menyebabkan timbulnya daerah dalam ventrikel yang konduksinya lambat, impuls yang Jadi, aritmia akibat DAD terinduksi-digitalis dapat keluar dari daerah tersebut akan beftemu dengan mio- kardium lainnya yang dapat dieksitasi kembali,.sehingga dihambat oleh uerapamil (yang memblok perkembang- kasus fibrilasi dapat terjadL Fibrilasi atrium atau ventrikel an DAD) atau oleh kuinidin (yang memblok saluran adalah contoh ekstrem reentry ?ngsional\"(atau \"siklus Na*, sehingga meningkatkan nilai ambang yang di- uta.ma\") : Se/ dreeksifasi segera setel ah re pol arisasi y ang butuhkan untuk menghasilkan lonjakan abnormal). Hal yang sama, dua p..rd.k\"t\".r yang digunakan dalam cukup untuk memungkinkan saluran Na- pulih dai inak- aritmia berhubungan dengan denyut yang diinduksi tivasi. Pada keadaan ini, baik pola aldivasi yang teratur oleh EAD (Tabel 34-2 dan 34-3). E/.D dapat dihambat m au p u n aktivit as kontrakti I y a n g te rkoo rd i n asi ti d ak ad a. oleh pemendekan durasi potensial aksi; dalam praktik- nya, frekuensi jantung dipercepat oleh infus isoprotere- Aritmia Umum dan Mekanismenya noIatau dengan pemacuan. Denyut picuan yang berasal Alat utama untuk mendiagnosis aritmia adalah EKG. dari EAD dapat dihambat oleh Mg2* tanpa menormal- Tabel 34-2 mencantumkan aritmia umum, mekanisme' nya, dan pendekatan yang harus dipertimbangkan untuk kan repolaris asi in uitro atau interval QT Pasien dengan terminasi akutnya dan untuk terapi jangka panjang untuk sindrom perpanjangan QT bawaan, torsades de pointes mencegah kekambuhan. Beb,erapa aritmia, terutama fibrilasi ventrikel (V F), paling baik ditangani tidak dengan sering terjadi pada stres adrenergik; terapi mencakup obat, tetapi dengan kardioversi arus langsung (dc)- blokade B-adrenergik (yang tidak memperpendek aplikasi arus listrik besar yang menembus dada. Kardio- interval QT) dan pemacuan. Pada reentry yang ditentukan secara anatomis, obat verter-defibrillator terimplantasi (CD), yakni suatu alat yang mampu mendeteksi VF dan secara otomatis dapat menghentikan aritmia dengan memblok propagasi menghantarkan kejutan mendefibilasi, yang semakin potensial aksi. Sebagai contoh, pada aritmia yang di- seing digunakan pada pasien yang diduga berisiko tinggi sebabkan oleh \il?\X/ yang dideskripsikan di atas, obat untuk VF, yang memperpanjang kerefrakteran nodus AV dan mem-MEKANISME KERJA OBATANTIARITMIA perlambat konduksi nodus AV (misalnya, bloker saluranSuatu aritmia dapat disebabkan oleh berbagai meka- Caz*, antagonis reseptor /-adrenergik, atau digoksin)nisme. Obatdapat menjadi antiaritmikdengan menekan efektifl tetapi harus digunakan dengan hati-hati. Di sisimekanisme awal atau dengan mengubah sirkuit reen-trant. Dalam beberapa kasus, obat juga dapat menekan lain, konduksi yang memperlambat sirkuit reentryinisiator, tetapi tetap meningkatkan reentr! (lihat di fungsional dapat mengubah jalur tanpa menghentikanbawah). sirkuit. Konduksi yang lambat umumnya mendorong Obat dapat memperlambat ritme otomatis dengan timbulnya ar itmia re en traa /, sedan gkan pendekatan yan gmengubah salah satu dari empat faktor penentu pelepas- paling mungkin dilakukan untuk menghentikan reentrl fu ngsional adalah dengan memperpanj ang kerefi'akteran. Pada j aringan berespons cepat, kerefrakteran diperpanj ang dengan menunda pemulihan saluran Na dari inaktivasi. Obat yang memblok saluran Na. biasanya mengubah pemulihan yang bergantung pada voltase sehingga mem- perpanjang kerefrakteran, Obat yang meningkatkan durasi potensial alai tanpa kerja langsung pada saluran Na. (misalnya, dengan memblok arus penyearah ter-

ES* s<q31- E>f v b 5e *=Eg-y:EE:-Jl6if:-^Eo=i'E6E>'onEsn *E € E= * - eE*'€=g eEqSE€g= EF E P PE-.g' F€ v* EE; EEE+. #S**EEI€';EZ!EEgEEI=€Eue!s .!F.oc9F :'<a gEEFe--rf;FE€=F .so E' e gg$$gg€pFggFa 55=ssE$$$F$F# :o'Ec) (oJ -c d )=c<:(PdE LJ .p=.9:,E; : .= o 64'!Gc6-a>r>^=.=q 6 o g 7E g a, 0) :U4; 'EFo'.AEi G-c @\ 6=- Go= E E?E5E' E.EG:Y'C ::c E5 : 5E5a5- idi q).:0)o o)< oo 6 Sco+EEc@FFa=A(-)@@<ocg6-OcYc-OY-t):!snO;oi.='90dqc),oEzco= srH6Es s8 I -,E q) 'a 3 Z'= sEn\"=E.'B =..i: o g O=CZF k s e*€ $ $t€ eF ,n N('J oc=cG. =o .8Ei6=EE*i L= E;€FE.==g.--6_E8_ Ea) eJEgE €ie FFt'rt'=E '6S r F5 €.G E= E'E;3a*E5E*g-Ptr;5E *-:EeeEcsCF€€ cogGix.=ira E s E =o * gteE v€Gc6o:=:-.o--E q 6 i\"egerE(g.9oc. b 6bx*g===--a F€=a 5 =o c oF qoa) Fx--OG- B-€ 3 € E'd- !oq> , FEFE€Et((/J AU_ OF_EEA EPoGv,:la6) P Si. G> Ei(o;odIa .;E= *C;=i^:Ho:lo- E b ii EEtLOaO eE f(g '= G (E.- l< 3 cco65 =YY=fG= q6 L c= €@=o- c3-ctF_c 9 '; E €E PEE.AE €E 3_ .go -rg O-a EffEEF*E@€xEE:=AE tFrEp ag 'i;EoFts--5 _E *-L= ifiig€) ! 6 E.-=44c2@, \ o, CEO:- BE =(U(rJ^+:.i\Fst =E ooKi>.OoII5E E = => xY a_e G' S =# g=8.g.+ v!((tu! c!.FF(q () o-rol 548

aEb 6 EEG9 6oSo E.o\ S oF'EE T;a=I S :€o66b E E 60Fb EE E $ €€5E i? ;E Y+(.oZ. 6i'=;' E6v6C x6 I;i s!-6c=6c =\d E .=J-EG E E=-SEe EsE3EHFH =b6 .FE]F!E o +!=s-;\cococoo- E6= ; b9' 6 .vE6 E J i b@=E = R€ EE-br6OQO = Ef6oeEo>-r EC 4=G'F E E_; *-6CoY-E:E .€.=E q-u4.Y9=6,9 U c Eq .-@FgE F$$F EFH€ +-g:Esi(*:u-.€9:i-o=l: f!t62r=E+:- 5-cc! a E g E* *cea-c€ .E=.t28 'iF:E x qEEYE6HosHEy =eE. EFFE E€*'.-o--Gg g'*sg€E@o='..- tEG-E.>- :--E 5E +\"e ,:b S= EsF ftiZ= o =9Ys'=cxE 6 -a:69 fCc E6= H(o5 Lr-t gA.€SEEEPEEaIRs.vx^5Ec E= E!9 .+-(c9oo. s6o .Ee a6 Ff €:EeeFE8E€' o) gE*g-=!d6>-EGo)(E c =e-HP).sE.; S Hii!dE (E .=oo 6@Q) := FEE;€#e5'E.EF sEto) H5 f *EEF6b#H;E*€HNcqg)gEg==E€EEE-*EE<€Egt -E:-eOEei6I EoP=€<*of*:=*€Eg6€iCEE:i gE^E!s* E$^ 6 i=€EEF..Eg =E-=e r(6Aoo-= S='a*c'nd>F>gePF o=c66+< *E Sc'=e Eg o- :\"?(5E *dd (ELL rg 549

550 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan KardiovaskularTabel 34-3Kerja Elekhofisiologis Utama Obat-Obat Antiaritmia Blok saluran Na'Obat fl Kebergantungan IAPD Blok saluran Ca2- Efek Otonom Efek LainLidokain pada keadaanlFenitoin detik Blokade ganglionik (terutama /; Metabolit memperpanjangMeksiletin- 0,1 l>0 intravena)Tokainid- 0,2 APDProkainamida 0,3 I Blokade a,vagolitik 0,4 (x) AntikolinergikKuinidin 1,8 0>l (x) (x)Disopiramidat 0>l BlokadeB (beragam efek klinis)Morisizin 2Propafenont oFlekainid- I n O=l -10 O=l o 11 11B-Bloker: Blokade p Blok saluran Na- rn yrtro Propranololt Sotalolt BlokadeBAmiodaron 1,6 (x) Blokade p nonkompetitif Kerla antitiroidDofetilidlbutilid /: Stimulasi vagus /: lnhibisi Na-, K'-ATPaseVerapamil-Diltiazem- /: /:Aktivasi reseptor adenosin Aktivasi arus K- keluarDigoksinAdenosin ?,/ Mekanisme tidak diketahuiMagnesium secara pasti/menunjukkan efek yang paling penting dalam memperantarai kerja klinis obat.(x) menunjukkan efek nyata yang kaitannya dengan kerja obat pada pasien belum banyak diketahui.'menunjukkan obat diresepkan sebagai rasemat, dan enaniiomer diduga memberikan efek elektrofisiologis yang samatmenunjukkan bentuk rasemat, yang perbedaan sifat elektrolisiologis masing-masing enantiomer yang secara klinis relevan telah dilaporkan (lihat teks)Suatu pendekatan untuk menggolongkan obat adalah: Golongan Kerja utama I Blok saluran Nat /il Blokade ilt Perpanjangan potensial aksi (biasanya dengan blok saluran K-) IV Blok saluran Ca2*Obalobat diurutkan berdasarkan skema ini. Akan tetapi, hal yang penting diketahui bahwa banyak obat memberikan berbagai macam efek yang turut berperan dalamkerja klinisnya. Secara klinis, terkadang bermanfaat untuk melakukan subgolongan bloker saluran Na- berdasarkan laju pemulihannya dari blok yang diinduksi olehrperbedaan ini dapat menjadi tidak ielas: qolonqan lb. < 1 detik; golong6n la, ro*,rinr, 1-10 detik; golongan lc, To*urn\"n > 10 detik. Efek golongan dan subgolonganini dikaitkan dengan perubahan EKG yaig nytt , toirfriilJTigolongan;yang khas, olfi''dtiiasinya untuk sindrom aritmia khusus (/lhatteks).lData-data ini bergantung pada kondisi percobaan, di antaranya spesies dan suhu.STNGKATAN: 0, Bloker keadaan terbuka; l, Bloker keadaan tidak aktif; APD (action potential durafion), durasi potensial aksi.

BAB 34 obat-obat Antiaritmia 551tunda) juga akan memperpanjang kerefi'akteran' Pada klasifikasi yang sama, beberapa di'antaranya bertanggungjaringan berespons lambat, blok saluran Ca2* memper- jawab terhadap perbedaan klinis yang teramati dalampanjang kerefrakteran respons terhadap obat yang memiliki \"golongan' yang sama (Thbel 34-3). Cara lain pendekatan terapi adalahBlok Saluran Ion Bergantung-Keadaan upaya untuk mengklasifikasi mekanisme aritmia dan kimudian menargetkan terapi obat berdasarkan meka-Konsep pokoknya adalah bahwa obat yang memblok nisme elektrofisiologis yang paling memungkinkan untuk menghentikan atau mencegah aritmia (Tabel 3 4-2) .saluran ion berikatan dengan situs yang spesifik pada BLOK SALURAN Na- Sejumlah blok saluran Na.protein saluran ion untuk memodifikasifungsi (misal- tergantung pada frekuensi jantung, potensial membran,ny\", -..t,ttunkan arus) dan bahwa afinitas-protein dan pada karakteristik fisikokimia spesifik-obat yangsaluran ion untuk obat pada tempat targetnya akan ber- menentukan r^--.,,,,--. Jika salulan Na- diblok, nilai amban g .kti,\"difi iiT\".r,.nur.rr5 contohnya depolarisasivariasi seperti protein saluran ion bergerak bolak-balik membran yang lebih besar dibutuhkan untuk mengubahdi antara konformasi fungsional (atau \"keadaan\" saluran saluran Na- dari keadaan istirahat menjadi keadaan ter-ion). Senyawa antiaritmiiyang paling berguna memblok buka. Perubahan dalam nilai ambang ini mungkinsaluran Na. yang terbuka dan/atau inaktivasi dan me- dapat menjelaskan tentang penemuan klinis bahwamiliki afinitas y\".tg t\"ttg\"t kecil terhadap saluran dalam bloker saluran Na- cenderung meningkatkan nilaikondisi istirahat. jadi, pada setiaP potensial aksi, obat ambang pemacuan dan energi yang dibutuhkan untukberikatan dengan saluran Na. dan membloknya, dan defibrilasi. Efek membahayakan ini penting jika obatpada setiap interval diastolik, obat berdisosiasi, dan antiaritmia digunakan pada pasien dengan pacu jantungiidak lagi memblok. Jika frekuensi jantung meningkat, atau implan difibrilator. Blok saluran Na* menurunkanwaktu y-ang tersedia untuk disosiasi berkurang dan blok kecepatan konduksi pada jaringan berespons cepat dansaluran Na- pada keadaan tunak meningkat. Laju meningkatkan durasi QRS. Dosis lazim flekainid mem-pieepmeurltiihapnaddaariisbkleomk ilaug. aInlaimmbaetnsjaaadti sel terdepolarisasi, p..p\"nj\".g interval QRS hingga 25 o/o atau lebih selama dasar penemuan ritme normal, sedangkan lidokain meningkatkan inter- val QRS hanya pada frekuensi jantung yang sangatbahwa bloker saluran Na* menekan arus Na-, sehingga cepat. Obat dengan oildi To.-urir,\". lebih besar dari 10konduksi juga tertekan, pada jaringan iskemik lebih detik (seperti fekainid) juga cenderung memperpanjang intervali'R; tidak diketahui apakah hal ini menunjukansering terjadi daripada jaringan normal. BIok kondisi blok saluran Ca2. tambahan (lihat di bawah) atau blokterbulka versus keadaan tidak aktif juga penting dalarn jaringan berespons cepat pada bagian nodus AV Efekmenentukan efek beberapa obat. Peningkatan durasi obat pada inteival PR juga sangat dimodifikasi oleh efekpotensial aksi, yang menghasilkan peningkatan relatif otonom. Sebagai contoh, kuinidin cenderung memper- pendek intervil PR, sebagian besar akibat sifat vago-pada lamanya waktu kondisi inaktivasi,-dapat mening- lltlkny\". Durasi potensial aksi tidak dipengaruhi ataukatkan blok oleh obat yang terikat pada saluran yang diperpendek oleh blok saluran Na-; beberapa obatterinaktivasi, seperti lidokain atau amiodaron. pemblok-saluran Na* memang memperpanjang poten- ri\"l jantung, tetapi biasanya dikarenakan blok salur- Laju pemulihan dari blok sering diekspresikan an K\"kr(iThbel 34-3).r.b\"g\"i ko.tsta.tta waktu (Tp..ul;h\"n, waktu yang dibunth- Blok saluran Na* menurunkan otomatisitas dankan intukmelengkapi -639o Jiii pto.es yang ditentukan dapat menghambat aktivitas pemicuan yang berasal darisecara eksponensial)-. Pada kasus ini obat sePerti lido- sangat pendek (<<1 detik) sehingga DAD atau EAD. Beberapa bloker saluran Na- jugakpa.-inu,liirf-lH--.\", i\"'^lr-i blJk sangat cepat, dan banyak terjadi menurunkan kemiringan fase 4. Pada reentry anatomis,tlok ,\"l,rr\"n Na' hanya pada jaringan yang bergerak bloker saluran Na. dapat menurunkan konduksi secara memadai untuk menghentikan propagasi muka-gelom-cepat, tetutama dalam iskemia. Sebaliknya, obat seperti bang reenny. Akan tetapi, seperti yang dijelaskan se- belumnya, konduksi yang melambat akibat blok salurannika;nld memiliki nilai t,.-,,,r,. yang panjang (>10 Na. dapat memperburuk reentry. Jadi, baik obat yang diberikan memperburuk ataupun menekan aritmiadetik) sehingga kira-kira sal['ran Na. dalam jumlah yang reentryt tergantung pada keseimbangan antara efeknyasama diblok iela*a sistol dan diastol. Akibatnya, kon-dulai terjadi sangat lambat bahkan dalam jaringannormal pada frekuensi normal.Klasifi kasi Obat AntiaritmiaKarena sejumlah bahwa kerja klinis obat dapat dipre-diksi, klasifikasi obat menurut sifat elektrofisiologis dasar-knoylaogsiasn-gtaetrbjaedrgi ubnaah.kAaknanditeatnatpai,rapeorbbeadt ayaannegfelknefamrmiliak-i

552 sncIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskularpada kerefrakteran dan pada konduksi dalam sirkuit peningkatan kontraktilitas. Kebanyakan obat pemblokreentrant terrentu. Lidokain dan mehsiletin memiliki saluran K- juga berinteraksi dengan reseptor/-adrenergikfl_ibilarii.laroi.i-uarirt,a\"\"uyfauntgteprenadrerikumda,nsjeudgaantgidkaank bergun a pada (sotalol) atau saluran lain (contohnya, amiodaron dlan kuinidin, fe- kuinidin) (lihat Tabel 34-3). Amiodaron dan sotalol menunjukan keefektifan yang sedikitnya sama de4rgankainid, propafenon, dan senyawa sejenisnya efektif pada blok saluran Na* utama padi aritmia atrium d\"., u-err- trikel. Obat yang \"murni\" memperpanjang potensialbeberapa pasien. Beberapa senyawa tersebut memberikan aksi (contohnya, dofetilid dan ibutilid) juga ieriedia.sebagian aktivitas antiarirmianya untuk memblokadesaluran K*. Ioksisifas Bloker-saluran Na* Perlambaran kon- Ioksrbifas Obat Yang Memperpanjang tntervat eT duksi pada sirkuit reentr! potensial dapat menyebabkan Sebagian besar senyawa ini memperpanjang potensial aksi jantung secara ddak proporsional ketiki irekuensitoksisitas obat yang memblok saluran Na. (Tabel 34-l). jantung dasarnya lambat dan dapat menyebabkanSebagai contoh, blok saluran Na* menurunkan kecepat- torsades d.e pointes (Thbel 34-l). Sementara'efek inian konduksi sehingga memperlambat laju flutter atrium.Fungsi Nodus AV yang normel memungkinkan se- biasanya pada_ obat antiaritmia yang memperpanjangjumlah besar impuls berpenetrasi ke ventrikel, dan fre- QT, efek_ini lebih jarang terjadi padabbar y*.rg dig,rrr\"lkuensi jantung meningkat secara nyara, Oleh karena itu, kan un ruk indikasi nonj anrung. Untuk senyawa-senyawalaju fluner atrium menurun dari 30Oimenit, dengan tersebut, risiho torsada de pointes hanya tampak seielahkonduksi AY 2:I atau 4:l (yaitu frekuensi jantung i50arau 75 denyut/menit), menjadi 22}lmenit, dengan !ti\"d.a\"1k\"d\ ikdeigtua_hnuaik,atnorspaadrecsapdeempaosinatreasn.yaUnngtudkiin\"dl\"ur\"knsi'yo\"lerrfg,transmisi 1:1 ke vektrikel (yaitu frekuensi jantungl2} obat yang berhubungan dengan obat antiaritmia lebihdenyut/menit), dengan konsekuensi yang berpotensi umum rerjadi pada wanita.membahayakan. Bentuk aritmia yang diindulai oleh BLOK SALURAN Ca2' Efek elektrofisiologis utamaobat ini terurama banyak terjadi selama pengobatandengan kuinidin karena obat ini juga meningkatkan yang disebabkan oleh blok saluran Car. jantung terjadi pada jaringan berespons lambat, nodus sinus dair noduskonduksi nodus AV melalui sifat vagolitiknya; fekainid AV. Dihidropiridin seperti nifedipin, yang umumnyadan propafenon juga demikian. Terapi dengan bloker digunakan pada agina dan hipertlnsi,'tenitama mem-saluran Na. pada pasien dengan takikardia ventrikel blok saluran Ca2. di otot polos vaskular; efek jantungnya,reentrant setelah infark miokardial dapat meningkatkanfrekuensi dan keparahan episode aritmia. Konduksi yang seperti perceparan frekuensi jantung, terurama dikarena-diperlambat menyebabkan muka-gelombang reentrdnt kan aktivasi simpatik sekunder akitat vasodilatasi peri-tetap berlangsung dalam sirkuit takikardia. Aritmia yangdiperburuk oleh obat tersebut sangat sulit untuk di- fer. Hanya verapamil, dihiazem, dan bepridil -.--bloktangani, dan telah dilaporkan kemadan akibat takikardiaventrikel terinduksi-obat. Pada keadaan ini, infus Na. saluran Ca2. dalam sel jantung pada penggunaan dosis secara klinis. Obat ini biasanya memperlam-bat frekuensidapat bermanfaat. jantung, meskipun hipotensi dapat menyebabkan akti- vasi simpatik refeks dan takikardia. Kecepatan konduksi PERPANJANGAN POTENSIAL AKSI Sebagian besar nodus AV menurun sehingga interval PR meningkat. Blok nodus AV terjadi sebagai akibat p.n.rr,m\".r torr-obat yang memperpanjang potensial aksi melakukanblokade arqs K*, biasanya 1o. meskipun peningkatan duksi dan'peningkatan kerefrakteran nodus AV yangarus Nat ke dalam sel juga dapat menyebabkan per- menjadi dasSr untuk penggunaan bloker saluran Caripanjangan. Peningkatan arus ke dalam sel merupakan dalam aritmia reentrant yang sirkuitnya melibatkan nodus AV seperti takikardia reentrant AY.penyebab perpanjangan QT (dan supresi aritmia) olehibutilid. Blok saluran K. jantung meningkatkan durasi Indikasi lain yang penting untuk terapi aritmia ada- lah penurunan frekuensi denyut ventrikel pada futterpotensial aksi dan menurunkan oromarisiras normal. atau fibrilasi atrium. Bentuk takikardia ventrikel yangPeningkatan durasi potensial aksi, dipandang sebagai jarang terjadi tampaknya diperantarai oleh DAD danpeningkatan dalam interval QI meningkatkan kerefrak- merespons terhadap verapamil. Verapamil dan diltiazemteran sehingga menjadi cara yang efektif untuk mena- parenteral disetujui untuk konversi cepat pada PSVTngani reentry. Melalui eksperimen, blok saluran K. menjadi ritme sinus dan untuk kontrol remporer rer,memproduksi serangkaian efek yang diharapkan: penu- hadap frekuensi denyut ventrikel yang cepat pida futterruna-n energi defibrilasi yang dibutuhkan, penghambat- atau fibrilasi atrium. Verapamil oral dapat digunakanan fibrilasi ventrikel dikarenakan iskemia akut, dan bersama dengan digoksin untuk mengontrol frekeunsi

BA3 34 obat-Obat entiaritmia 553denyut ventrikel pada fibrilasi atau futter atrium kronis dari henti jantung), menurunkan K'dalam serum, ter-dan untuk pencegahan PSVI berulang. Tidak seperti utama pada pasien yang menerima terapi diuretik secaraantagonis reseptor /-adrenergik, bloker saluran Ca2* terus-menerus. Antagonis reseptor B-adrenergik meng- hambat efek ini dan dapat menjadi antiaritmia dengantidak terbukti mereduksi mortalitas setelah infark mio- mereduksi fiekuensi jantung, menurunkan kelebihankardial. r muatan Ca2* intraseluler, dan menghambat otomatisitas Ioksisifas Bloker Saluran Ca2* Efek merugikan yang diperantarai oleh pascadepolarisasi. Hipokalemiautama pada verapamil atau diltiazem intravena adalah yang diinduksi oleh epinefrin tampaknya diperantarai oleh reseptor pr-adrenereik dan diblok oleh antagonishipotensi, terutama dengan pemberian bolus. Ini me- \"nonkardioselektif\" seperti propranohl (lihat Bab 10).rupakan masalah uama jika obat salah digunakan pada ePnaedragijayrainnggadnibisuktuehmkiakn\"ku,nrit,uBk-mbleomkefirbmrileansiinjgaknatutknagn, yang merupakan suatu kerja antiaritmia. Efek-efek inipasien takikardia ventrikel yang salah didiagnosis sebagaitakikardia reentrAnt nodus AV. Hipotensi juga sering berperan dalam reduksi mortalitas yang teramati padaterjadi pada pasien yang menerima vasodilator lain, uji terapi akut dan kronis dengan/-bloker setelah infarktermasuk kuinidin, dan pada pasien dengan disfungsiventrikel kiri, yang dapat diperburuk oleh obat tersebut. miokardial.Bradikardia sinus atau blok AV yang parah juga terjadi, Seperti bloker saluran Ca2- dan digitalis, p-blokerterutama pada pasien yang juga menerima B-bloker. memperlambat konduksi nodus AV dan memper-Dengan terapi oral, efek merugikan ini cenderung panjang kerefrakteran nodus AV oleh karena itu, obat-menjadi tidak terlalu parah. obat tersebut berguna dalam menghentikan aritmia Wrapamil (celeu, rsoprrN, vEREI-A.N, covrne-ns) reentrnnt yang melibatkan nodus AV dan dalamdiresepkan sebagai rasemat. r-Verapamil merupakanbloker saluran kalsium yang lebih poten daripada mengontrol respons ventrikel pada fibrilasi atau futter atrium. Pada beberapa pasien, termasuk pasien dengano-verapamil. Akan tetapi, dengan terapi oral, L-enantio- sindrom QT panjang kongenital, aritmia dipicu oleh stres fisik atau emosional; B-bloker dapat berguna padamer mengalami metabolisme lintas-pertama di hati kasus tersebut. Antagonis reseptor B-adrenergik juga terbukti efektif dalam mengontrol aritmia akibat blokeryang lebih ekstensif. Untuk alasan ini, konsentrasi vera- saluran Na.; efek ini mungkin sebagian disebabkan olehpamil tertentu memperpanjang interval PR menjadi frekuensi jantung yang melambat, yang kemudiantingkat yang lebih besar jika obat diberikan secara intra- menurunkan tingkat pelambatan konduksi yang ber-vena (dengan konsentrasi L-enantiomer dan n-enantio- gantung pada frekuensi karena blok saluran Na..mer ekuivalen) daripada diberikan secara oral. Dibiazem Bloker Reseptor p-Adrenergik Pilihan Antagonis B kemungkinan memiliki sifat antiaritmia. Beberapa,(cennrzrvr, TrAzAC, Drr-AcoR x& dan lainnya) juga seperti propranolol, juga memberikan efek blok saluranmengalami metabolisme lintas-pertama yang ekstensif Na- (\"stabilisasi membran\") pada konsentrasi yangdi hati, dan kedua obat tersebut memiliki metabolit tinggi, tetapi signifikansi klinis efek ini tidak jelas. Obatyang memberikan kerja blok saluran Ca2.. Efek merugi- dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik kurang ber- guna sebagai antiaritmia. Sotalol (lihat di bawah) lebihkan selama terapi dengan verapamil atau diltiazem di- efektif untuk beberapa aritmia daripada p-bloker lain mungkin dikarenakan kerjanya dalam blok saluran K*.tentukan sebagian besar oleh penyebab penyakitjantung /,Esmolol adalah senyawa selektif yang dimetabolisasidan terapi yang diberikan secara bersamaan; konsentrasi oleh eritrosit esterase sehingga m'emiliki waktu paruhplasma senyawa ini tidak diukur secara rutin. Kedua eliminasi yang sangat pendek (9 menit). Esmolol intra- vena berguna ketika blokade p-adrenergik diinginkanobat ini dapat meningkatkan konsentrasi digoksin dalam segera terjadi (misalnya untuk kontrol kecepatan fibrilasi atrium yang terkonduksi secara cepat). Karena eliminasiserum, meskipun besarnya efek ini bervariasi; rbspons esmolol yang sangat cepat, efek merugikan yang disebab-ventrikel yang terlalu lambat terjadi pada pasien dengan kan oleh blokade /-adrenergik (jika terjadi) segerafibrilasi atrium. Konstipasi dapat terjadi dengan pem- menghilang jika obat dihentikan.berian oral verapamil. Ioksrbifas Bioker p-Adrenergik Efek merugikan BLOK RESEPTOR/-ADRENERGIK Stimulasi p-adre- blokadep meliputi kelelahan, bronkospasme, hipotensi,nergik meningkatkan besarnya arus Ca2* dan memper-lambat inaktivasinya, meningkatkan besarnya arus K*dan Cl-yang merepolarisasi, meningkatkan arus pemacu(sehingga meningkatkan frekuensi sinus), dan padakondisi patofisiologis, dapat meningkatkan aritmiayang diperantarai oleh DAD dan EAD. Peningkatankadar epinefrin dalam plasma disebabkan oleh stresberat (misalnya, infark miokardial akut atau resusitasi

554 secIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskularimpotensi, depresi, gagal jantung bertambah parah, kan secara acakobat-obattersebut atau plasebo. Di luarmemburuknya gejala akibat penyakit vaskular perifer, dugaan, laju mortalitas dua sampaitiga kalilebih tinggididan penghambatan gejala hipoglikemia pada pasien antara pasien yang diberi obat dibandingkan dengandiabetes. Pada pasien aritmia akibat stimulasi simpatik yang diberi plasebo. Uji yang sangat penting ini menegas-yang berlebihan (misalnya, feokromositoma atau peng- kan konsep bahwa terapi hanya boleh dimulai jika adahentian klonidin),/-bloker dapat menyebabkan stimu- manfaat yang jelas untuk pasien. Jika gejala memanglasi a-adrenergik yang tidak terhindarkan, menyebab- disebabkan oleh aritmia yang sedang terjadi, biasanyakan hipertensi parah dan/atau aritmia yang diperantarai tidak diragukan lagi bahwa penghentian aritmia akanoleh a-adrenergik. Pada pasien tersebut, aritmia harus bermanfaat; jika terapi kronis digunakan untuk mencegahditangani dengan antagonis adrenergik a dan B atau de-ngan obat seperti labetalolyane mengombinasikan sifat kekambuhan aritmia, isiko mungkin lebih besar. Diblok a dan B. Penghentian tiba-tiba pada terapi kronis antara obat-obat antiaritmia yang dibahas di sini, hanya/-bloker dapat menyebabkan gejala \"kambuhan\", ter-masuk hipertensi, peningkatan angina, dan aritmia; bloker B-adrenergik dan, meski dalam jumlah yang lebihsehingga terapi antagonis reseptor B dikurangi selama kecil, amiodaron tebukti mengurangi moftalitas selamalebih dari 2 minggu. terapi jangka panjang,PRINSIP PENGGUNAAN KLINIS OBAI GEJALA.GEJALA AKIBAT ARITMIAANTIARITMIA Jika pasien aitmia tidak menunjukan gejala, manfaatObat yang memodifikasi elektrofisiologis jantung sering pengobatan akan sangat sulit ditentukan. Beberapamemiliki indeks terapeutik yang sempit. Selain itu, obat pasien dapat mengalami prasinkop, sinkop, atau bahkanantiaritmia dapat menginduksi aritmia baru dengan ke' henti jantung, yang mungkin terjadi akibat bradiaitmiamungkinan konsekuensi yang fatal. Pengobatan non- atau takiaritmla. Sensasl denyut jantung yang tidakfarmakologis seperti alat pacu jantung, defibrilasi elek- beraturan (yakni, berdebandebar) dapat merupakantrik, atau ablasi pada daerah target, diindikasikan untukbeberapa aritmia; pada kasus lainnya, terapi tidak di- gejala yang kecil pada beberapa orang dan melumpuhkanperlukan, meskipun terdeteksi adanya aritmia. Oleh pada beberapa pasien yang lain. Denyut jantung yangkarena itu, prinsip dasar terapeutik yang diuraikan tidak beraturan ini mungkin diktenakan kontraksi pre- matur yang berselang atau aritmia yang kontinu sepertidisini harus diterapkan untuk mengoptimalkan terapi fibrilasi atrium (yang menyebabkan frekuensi denyutantiaritmia. ventrikeltidak beraturan). Akhirnya, aritmia pada bebe- rapa pasien dapat muncul dengan gejala akibat penurun- 1. Mengidentifikasi dan Menghilangkan Faktor Pemicu an curah jantung. Gejala yang paling umum adalah ke- sulitan bemapas baik pada saat istirahat ataupun kerja Faktor-faldor yang umumnya memicu aritmia jantung antara lain hipoksia, gangguan elektrolit (terutama hipo- fisik. Jarang terjadi, takikardia yang kontinu dapat menun- kalemia), iskemia miokardial, dan obat-obat tertentu jukan gejala-gejala tidak mengalami 'aritmia' (seperti (Tabel 34-1). Sebagai contoh, teofilin dapat menyebabkan palpitasi), tetapi akan menekan fungsi kontraktil; pasien takikardia atrium multifokus, sementara torsades de ini juga dapat mengalami gagal jantung kongestif yang pointes dapal muncul tidak hanya selama terapi dengan dapat dikendalikan dengan menangani aitmianya. antiaritrnia yang memperpanjang potensial aksi, tetapi juga dengan obat lain, termasuk eritromisin flihat Bab PEMILIHAN DI ANTARA PENDEKATAN TERAPEUTIK 46); pentamidin flihat Bab 40); dan beberapa antipsikotik, terutama tioridazin (ihal Bab 1B). Dalam memilih berbagai pilihan terapeutik, sangat penting menentukan tujuan terapL Sebagai contoh, terdapat tiga 2. Menentukan Tujuan Pengobatan pilihan yang tersedia pada pasien dengan fibrilasi atium: (1) Menurunkan respons ventrikel dengan menggunakan BEBERAPA ARITMIA YANG TIDAK BOLEH DITANGANI: bloker nodus AV sepefti digitalis, verapamil, diltiazem, CONTOH CAST ata u a ntago n is p - ad re n e rg ik (Tab e I 3 4-2) ; (2) rn e m uli h kan Abnormalitas ritme jantung yang dapat dideteksi dengan dan menjaga ritme normal dengan menggunakan obat seperti kuinidin, flekainid, atau amiodaron; atau (3) me- mudah tidak bisa disamakan dengan kebutuhan dilaku- mutuskan untuk tidak melakukan terapi antiaritmia, ter- kannyaterapL Pada uji CAST, pasien yang sedang dalam masa pemyembuhan dari infark miokardial yang denyut utama jika pasien benar-benar tidak menunjukan gejala. ektopik ventrikelnya disupresi oleh bloker saluran Na*, Sebagran besarpasien dengan fibrilasi atium juga mem- yalfu enkainid (tidak dipasarkan lagi) afau flekainid dibed- peroleh manfaat dari antikoagulasi untuk mengurangi insiden stroke tanpa memperhatikan gejalanya. F akto r-fakto r y a n g b e rko ntri b u si d al a m m e n e ntu kan pemilihan terapi mencakup tidak hanya gejala, tetapi juga

tipe dan tingkat penyakit jantung struktura[ interuat QT BAB 34 Obat-obat Antiaritmia 555 sebelum terapi obat, adanya penyakit sistem konduksi, dan adanya penyakit nonkardiak. Pada pasien langka dapat menyebabkan penyakit paru interstisial; oteh yang mengalami sindrom WPW dan fibilasi atrium, karena itu, obat initidak digunakan pada pasien dengan penyakit pulmoner tingkat lanjut. Pada pasien tersebut, respons ventrikel dapat terjadi sangat cepat dan dapat efek merugikan yang berpotensifatat ini sulit dideteksi, dipercepat secara paradoksal oleh obat-obat yang mem- blok nodus AV seperti digitalis atau bloker saluran Ca2r; OBAT-OBAI ANTIARITMIA dilaporkan terjadi kematian akibat terapi obat tersebut. Bloker saluran Caz* dan antagonis p-adrenergik dijelas- Frekuensi dan reproduksibilitas aritmia harus ditentu- kan di atas. Obat-obat antiaritmia lainnya dijelaskan di kan terlebih dahulu sebelum terapi dimulai karena varia- bawah ini berdasarkan ururan abjad, dan beberapa sifat bilitas bawaan pada kejadian aritmia dapat dikelirukan farmakologis dirangkum dalam Tabel 3 4 -4. oleh manfaat atau efek obat yang merugikan. Teknik untuk penilaian ini mencakup pencatatan ritme jantung ADEN0SIN Adenosin (eoruoceno) adalah nuldeo- untuk jangka waktu yang lama atau mengevaluasi res- sida yang diberikan sebagai bolus intravena cepar untuk pons jantung terhadap denyut prematur induksi buatan. penghentian aritmia superventrikel reentrant secara Hal penting yang perlu diketahui bahwaterapi obat hanya akut. Kasus takikardia ventrikel yangjarangterjadi pada efektif sebagian: Penurunan durasi paroksisme fibritasi pasien dengan jantung normal diperkirakan diperantarai oleh DAD dan dapat dihentikan oleh adenosin. Ade-atium yang nyata cukup untuk membuktikan bahwa nosin juga telah digunakan untuk menghasilkan hipo- pasien asimtomatik bahkan jika eplsode secara berkala tensi yang terkendali selama prosedur bedah dan pada diagnosis penyakit arteri koroner. masih dapat dideteksi. Efek Farmakologis Efek adenosin diperantarai me-3. Meminimalkan Risiko lalui GPCR spesifik (lihatBab I I ) . Adenosin mengakti-OBAT.OBAT ANTIARITMIA DAPAT MENYEBABKAN vasi arus K. sensitif-asetilkolin di atrium serta nodusARITMIA sinus dan nodus AV menyebabkan durasi potensial aksiSa/ah salu risiko terapi antiaitmia yang telah diketahui semakin singkat, hiperpolarisasi, serra perlambatan oto-dengan baik adalah kemungkinan timbulnya aritmia baru,dengan konsekuensi yang berpotensi mengancam jiwa. matisitas normal. Adenosin juga menghambat efekObat-obat antiaitmia dapat menimbulkan aritmia dengan elektrofisiologis pada peningkatan siklus AMp selulermekanisme yang berbeda (Tabel 34-1). Aitmia yang di- yang terjadi dengan stimulasi sistem saraf simpatik.sebabkan oleh obat ini harus diketahui karena pengobatan Karena adenosin menurunkan arus Ca,*, senyawa inilebih lanjut dengan obat antiaritmia sering memperburuk da-pat bersifat antiaritmia dengan meningkarkan ke-keadaan. Terapi khusus yang menargetkan mekanisme refrakteran nodus AV dan dengan menghambat DADpenyebab terjadinya aritmia mungkin dibutuhkan. yang ditimbulkan oleh stimulasi sistem iaraf simpatik. Pemberian'bolus intravena adenosin memperlimbatPEMANTAUAN KONSENTRASI PLASMA secara temporer laju sinus dan kecepatan konduksi nodus AV serta meningkatkan kerefi-akteran nodus AV.Beberapa efek merugikan pada obat antiaitmia disebab-kan oleh kadarobatyang berlebihan. Pengukuran konsen- Bolus adenosin dapat menghasilkan aktivasi semenraratrasi obat dalam plasma dan penyesuaian dosis untuk pada sistem saraf simpatik melalui interaksi denganmenjaga konsentrasi obat tetap berada dalam rentang baroreseptor karotid; infus yang kontinu dapat menye-terapeutik yang telah ditentukan meminimalkan beberapa babkan hipotensi.efek merugikan. Pada banyak pasien, reaksi merugikanyang seius berkaitan dengan interaksi yang melibatkan EfekMerugikan Keuntungan utamarerapiadenosinobat antiaritmia (sering terjadi pada konsentrasi plasma adalah efek merugikannya yang singkat karena obatyang lazim), faktor yang bersifat temporer meliputi gang- ditranspor ke dalam sel dan dideaminasi dengan sangarguan elektrolit atau iskemia miqkardial, serta tipe dan cepat. Asistol yang temporer umum terjadi, tetipitingkat keparahan penyakit jantung penyebabnya. biasanya berlangsung kurang dari 5 detik dan memang merupakan tujuan terapeutik. Sebagian besar pasienKONTRAINDIKASI SPESIFIK.PASIEN merasakan sesak dada dan dispnea jika diberikan dosis terapeutik adenosin (6-12 mg). Bolus adenosin jarangCara lain untuk meminimatkan efek obat antiaritmia yang dapat memicu bronkospasme arau fibrilasi atrium.merugikan adalah dengan menghindari penggunaan Farmakokinetik Kinis Adenosin dieliminasi denganobat-obat teitentu pada sekelompok pasien teftentu. waktu paruh beberapa detik melalui ambilan y\"trg di-Pada kasus lain, efek obat yang merugikan sulit dibeda-kan d ai me mburukny a penyakit penye b abnya. Amiod aron

*t.FA-c= FTEe:=AF\"=Ae a sEE^E3Fe E 'oE F$=E F.$EE=\" e : s53ge5E5555gsos6c 'o6EE g E'NE oodo) - iqr==s*nq g=€=€==E$EF \"=a\"Fai* sEHFH* Ag= o .2 ocGseE='== 6+-Z.9 = oo (J('')) .c f<EE (El).v=o T s.=csEis6F N.s. gF ;it OEEo !oEC-Eai E=O' E=: co- fi:eI^-sEouG- E € A ;Y$- EC =ei'Z €:-G9C)N -- _oE9E -dQi60 ro c jEEgE€ (cT-Eoo.r5(€,o--Er:.:6)= ts L91).3=s. E 8g'o6.49E P ourdy5E-o €-o o E=9^ oN E Lcr)_XN Oo Cr) '6 tJEr EE.EP, J JE JEJ E : ^.JJ F qJ ct Fd Y96o_b-HAr:- X € oooE **o \ 9dRvS\_E- rr)6-16 c5!n6@ 9eJ + oEo \ d --id GS OOrN '6c xx\ :^,X o(t) \uxx sggFE= 5 SFgS ;t- (f:')J aY ,E - -'. F = - E 5 =iEa5 *--=q*s -o5c.Io g. qNEsa UJ YA =g-3*q '6 G c G J,oc .c -o X \\ \\\\ t.Er E'-.c oE.gEoltG 6 6 c o.coot Eg !CgE.a ;s ;s >os >os ;Roeoo>: es :3:f 5O@ \\(clt o L5C O?Of: @@ p6E .o6o! L,==6O-9sgb c cXOoc.t JJtoE! J=:d6@-Y! o=_(oEEo9U.o9c_LeO= (!$ ,^c A EE *E fiB'g*.=FF=p-cE:o: = o oLiir(fq l!fr' H€ gE-=I-.=F $ E '=-= o'ii c tco :E O O- iE! =>>dlor GF .n ))o

E Eq$ FE EE' r€Eg€66 EiFeErtrboy:F9E(Eq F EEe Eg€9-+E' E-i; E: E+==Jco-(aE6cou!E9oEo56.:a !F2, gEE o.l oi+ sgE E*EE=E+oooo E;{E€-$+?oT-@N@Nc! E€E E*E-=ESo y = cLoc!oo*o€o aSg ._ lY 4._ *n;'^EEts9 9 =g -e-;FqtErT,€g;FPge EEEEE€E5::=EAEo.E;:0J.EPE . E:EEE3- aaF #*E*e=E E*S =ETi.$s FEt *E€-'aE€€-fieoFt{E=l o, FE=CI E€3fEp oE oEOE=G oi5 !aaO= c EClE o - Lr) 6c -R G a& r* x:;<=€;?JE-LE-J,r:EtE, ;€:+E.!2Ep.E ;EsE:EXg$.Pi6;PEF'$.I o-'i €EEf,€e :Erq*€ E * E F:5 igc =caIEEg FT; +€E€ gE q $*fEii€-@6CE-Fd o = *.- 3E 6eC g€E E=E3F:EEgFE= *-;S^ @'-tsc-.)i6F.):.; gFsEE+=+vuoq-=- oc*-6Ny prc o= > € E'5q8E-F€5\ \ __._.J O n $u-se-o -g^EPFe-F s 5'F;qFF@ E- I EE €*E€ g;€aEEes* E;-$.=6F.c9 €EE E: g f T€ ESed'_;*_e**e *g€# EgE€5EE6g;oonsoonS6o/\..\S 9F#oE*Eii EHe$=fgE€sE:sEi:qgs; EFFH EEFgfEF€gE IEi#F€Ec=3 *s€EEFa9.g5Fr fE€cE- E =p':-c5<G6CGo*(D.EbgoF'E>i;- E:A€==iBE FEEEEg€ ? 5FgEEEtr.qsEafise g 557

558 seCIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskularperantarai oleh pembawa yang terjadi pada hampir memblok saluran Na* d,an dengan efek penggabungansemua tipe sel dan kemudian dimetabolisme oleh ade- sel-sel yang mekanismenya kurang dipahami, yangnosin deaminase. Adenosin mungkin satu-satunya obat mungkin berperan penting pada jaringan yang ber-antiaritmia yang khasiatnya membutuhkan dosis bolus penyakit. Perpanjangan interval PR, QRS, dan QTyang cepat, lebih baik melalui jalur intravena sentral serta bradikardia sinus sering terjadi selama terapi kronis. Amiodaron memperpanjang kerefrakteran diyang besar; pemberian yang lambat dapat menyebabkan semua jaringan jantung; blok saluran Na*, repolarisasi tertunda akibat blok saluran K*, dan penghambatanobat tereliminasi sebelum sampai di jantung. Efek penggabungan sel-sel yang semuanya berperan terhadap efek amiodaron ini.adenosin berpotensi kuat pada pasien yang menerima Efek Merugikan Hipotensi akibat vasodilatasi dandipiridamol, suatu inhibitor ambilan-adenosin, dan depresi kinerja miokardial sering terjadi pada pemberian sediaan amiodaron intravena. Meskipun depresi kon-pada pasien dengan transplantasi jantung akibat hiper- traktilitas dapat terjadi selama terapi oral dalam jangkasensitivitas denervasi. Metilksantin (seperti teofilin dankafein) memblok reseptor adenosin; oleh karena itu, panjang, hal ini jarang terjadi. \Talaupun pemberiandosis yang lebih besar daripada dosis lazim dibutuhkanuntuk menghasilkan efek antiaritmia pada pasien yang dosis tinggi yang dapat menyebabkan toksisitas seriustelah mengonsumsi senyawa ini bersama minuman arau jika diberikan dalam jangka panjang, efek merugikan jarang terjadi selama regimen pemberian dosis muatansebagai terapi. obat oral, yang biasanya berlangsung selama beberapa minggu. Pasien terkadang mengalami mual selama AMIODARON Amiodaron (conoenoNn, r,ecnRoNn) pemberian muatan, yang merupakan respon terhadapmemberikan berbagai efek farmakologis, tetapi tidak penurunan dosis harian. Efek merugikan selama terapisatupun yang memiliki keterkaitan jelas dengan sifatnya jangka panjang menunjukkan takaran dosis pemelihara-sebagai pensupresi aritmia. Amiodaron merupakan ana- an harian dan juga dosis kumulatif (misalnya, durasilog struktural hormon tiroid, dan beberapa kerja anti- terapi), sehingga diduga akumulasi jaringan menjadiaritmia dan toksisitasnya dapat disebabkan oleh inter'- penyebab efek merugikan. Efek merugikan yang palingaksinya dengan reseptor hormon tiroid. Amiodaron serius selama terapi amiodaron secara terus-menerussangat lipofilik, terkonsentrasi dalam berbagai jaringan, adalah fi brosis pulmoneq yang dapar berkembang secara progresif dan fatal. Penyebab penyakit paru, dosis 400dan dieliminasi dengan sangat lambat; akibatnya, efek mg/hari atau lebih, dan serangan pulmoner yang barumerugikan akan hilang secara perlahan. Di AS, obat ini terjadi seperti pneumonia tampaknya dapat menjadi faktor risiko. Pemantauan konsentrasi plasma tidak ber-diindikasikan untuk terapi oral pada pasien dengantakikardia atau fibrilasi ventrikel kambuhan yang resis- guna; serangkaian sinar-X pada dada atau uji fungsiten terhadap obat lain. Amiodaron oral juga efektifdalam menjaga ritme sinus pada pasien dengan fibrilasi pulmoner dapat mendeteksi secara dini toksisitas amio- daron. Pada dosis rendah, misalnya 200 mg/hari atauatrium. Sediaan intravena diindikasikan untuk terminasi kurang digunakan pada fibrilasi atrium, toksisitas pul-akut takikardia atau fibrilasiventrikel dan menggantikan moner jarang terjadi. Efek merugikan lain selama terapi jangka panjang meliputi mikrodeposit pada kornealidokain sebagai terapi pilihan perrama untuk henti (sering tanpa gejala), gangguan fungsi hati, gejala neuro- muskular (misalnya, neuropati perifer atau lemah ototjantung pada pasien rawat jalan. Amiodaron oral menun- proksimal), fotosensitivitas, serta hipotiroidisme araujukan efek manfaat yang memadai rerhadap mortalitassetelah infark miokardial akut. Meskipun ketidakpastian hipertiroidisme. Pengobatan untuk toksisitas pulmonertentang mekanisme kerjanya dan potensi terjadinya yang mengancam jiwa terdiri dari penghendan obattoksisitas yang serius, amiodaron saat ini banyak diguna-kan dalam pengobatan aritmia yang umum terjadi dan tindakan suportif,, termasuk glukokortikoid. Pengu- rangan dosis mungkin sudah mencukupi jika pemberianseperti fibrilasi atrium. obat dianggap perlu dan efek merugikannya tidak Efek Farmakologis Amiodaron memblok saluran mengancam jiwa. Meskipun terjadi perpanjangan QTNa. yang tidak aktif dan memiliki laju pemulihan dari yang nyata dan bradikardia yang lazim terjadi padablok yang relatif cepat (ro.-urih\"n -1,6 detik). Obat inijuga menurunkan arus Ca2. dan penyearah tertunda terapi amiodaron secara kronis,. torsades de pointes danarus ke luar sementara dan arus K* penyearah ke dalam takiaritmia terinduksi-obat lainnya janngterjadi.sel serta menghasilkan efek blok adrenergik yang non-kompetitif. Amiodaron menghambat dengan kuat oto-matisitas yang abnormal dan, pada sebagian besarjaringan, obat ini memperpanjang durasi potensial aksi.Amiodaron menurunkan kecepatan .konduksi dengan

BAB 34 Obat-Obat Antiaritmia 559 Farmakokinetik Klinis Bioavailabilitas amiodaron menyebabkan penghambatan arus Ca2. dalam nodusoral -30o/o harus dipertimbangkan ketika menghitung AV dan aktivasi arus K. yang diperantarai oleh asetilkolin dalam atrium. Jadi, efek utama elektrofisiologis \"tidakregimen dosis yang ekuivalen dalam perubahan terapi langsung\" pada glikosida jantung adalah hiperpolarisasi,dari intravena menjadi oral. Setelah terapi amiodaron pemendekan potensial aksi atrium, dan meningkatkandimulai, dibutuhkan beberapa minggu untuk mening- kerefi'akteran nodus AV. Peningkatan kerefraktelankatkan kerefrakteran , yang menjadi tanda efek farma- nodus AV menyebabkan p..rgg.ttt\"an digitalis untukkologis. Amiodaron mengalami metabolisme hepatik menghentikan aritmia reentrdnt yanq melibatkan nodusoleh CYP3A4 menjadi desetil-amiodaron, suatu meta-bolit dengan efek farmakologis yang mirip dengan obat Al/ dan untuk mengontrol renspons ventrikel padainduk. Ketika terapi amiodaron dihentikan dari pasienyang menerima terapi beberapa tahun, konsentrasi pasien yang mengalami fibiilasi atrium. Glikosidaplasma menurun dengan waktu paruh beberapa minggusampai bebelapa bulan. Mekanisme eliminasi amio- jantung terurama berguna pada kondisi fibilasi atrium karena banyak pasien mengalami gagal jantung, yangdaron dan desetil-amiodaron belum diketahui. Rentang diperburuk oleh obat lain yang memblok nodus AVkonsentrasi terapeutik amiodaron dalam plasma 0,5-2 seperti bloker saluran Ca2* atau antagonis reseptorpglmL telah diusulkan. Akan tetapi, efikasi tampaknya p-adrenergik. Akan titapi, aktivitas sistem salaf simpatik sangat meningkat pada banyak pasien gagal jantungbergantung sama besarnya pada durasi terapi dan pada tingkat lanjut, sehingga digitalis tidak terlalu efektifkonsentrasi plasma, dan peningkatan konsentrasi plasma dalam menurunkan frekuensi denyut; di lain pihak,tidak memperkirakan toksisitas. Karena akumulasi amio-daron yang lambat dalam jaringan, regimen pemberian sedikit penurunan frekuensi denyut dapat memperbaikimuatan dosis oral yang tinggi (misalnya, 800-1600 mg/ gagal jantung. Demikian juga, pada kondisi lain saat aktivitas tonus sistem saraf simpatik yang tinggi mengen-hari) biasanya diberikan selama beberapa minggu se- dalikan konduksi atrioventrikel yang cepat (misalnya,belum telapi pemeliharaan dimulai. Dosis pemeliharaan penyakit paru kronis dan tirotoksikosis), terapi digitalisdisesuaikan beldasarkan efek merugikan dan aritmia mungkin hanya sedikit efektif dalam memperlambatyang sedang diobati. Jika aritmia tersebut mengancam frekuensi denyut. Pada pasien yang mengalami trans-jiwa, biasanya diberika'n dosis lebih dari 300mg/hari plantasi jantung, yang inervasinya telah dihilangkankecuali jika terjadi toksisitas yang nyata' Di sisi lain, dari jaringan tubuh, glikosida jantung tidak efektif untuk pengendalian frekuensi denyut. Peningkatandosis pemeliharaan sebesar 200 mg/hari atau kurang di- aktivitas sistem saraf simpatik dan hipoksia dapat mem-berikan jika kekambuhan aritmia dapat ditoleransi, perbesar perubahan yang diinduksi oleh digitalis padaseperti pada pasien dengan fibrilasi atrium. Karena eli- otomatisitas dan DAD, sehingga meningkatkan risikominasinya yang sangat lambat, amiodaron diberikan toksisitas digitalis. Bentuk komplikasi lanjut padasekali dalam sehari, dan kelalaian satu atau dua dosisselama terapi kronis menyebabkan kekambuhan aritmia' tirotoksikosis adalah peningkatan belsihan digoksin. Efek utama glikosida jantung terhadap EKG adalahPenyesuaian dosis tidak diperlukan pada gangguan perpanjangan PR dan perubahan repolarisasi ventrikel nonspesifik (ditunjukan oleh depresi segmen ST), yangfungsi hati, ginjal, atau jantung. Amiodaron merupakaninhibitor kuat metabolisme hepatik atau eliminasi ber- mekanisme dasarnya belum dipahami.bagai obat melalui ginjal. Mekanismenya meliputi peng- Efek Merugikan Karena indeks terapeutik glikosidahambatan CYP3A4, C\?2C9, dan P-glikop rotein (lihat jantung rendah, toksisitas sering terjadi, termasuk arit-Bab 3). Dosis warfarin, antialitmia lain (seperti fekainid, mia, mual, gangguan fungsi kognitifl dan pandanganprokainamida; dan kuinidin), atau digoksin biasanya kabur atau menguning. Peningkatan konsentrasi digi-perlu diturunkan selama terapi amiodaron. talis dalam serum, hipoksia, dan gangguan elektrolit (seperti hipokalemia, hipomagnesemia, dan hiperkalse- GLIKOSIDA JANTUNG mia) cenderung dialami pada pasien aritmia yang diinduksi oleh digitalis. Meskipun intoksikasi digitalis Efek farmakologis Glikosida jantung memberikan dapat menyebabkan hampir semua jenis aritmia, aritmiaefek inotropik positif sehingga juga dapat digunakan yang harus menimbulkan kecurigaan kuat keracunanpada gagal jantung (lihatBab JJ).Keria inotropiknya digitalis adalah takikardia terkait-DAD yang muncul berasal dari peningkatan Ca2* intrasel, yang juga menjadi bersama gangguan fungsi nodus sinus atau nodus AV dasar terbentuknya aritmia yang disebabkan oleh intok- Takikardia atrium akibat blok AV umum terjadi, tetapi sikasi glikosida jantung. Glikosida jantung meningkat- uentricular bigeminy (denyut sinus bergantian dengin kan kemiringan fase 4 (misalnya, peningkatan laju oto- matisitas), terutama jika [K]\" rendah. Glikosida jantungjuga memberikan kerja vigotonik yang mencolok,

560 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan xardiovaskulardenyut yang berasal dari ventrikel), takikardia ventrikel 0,5-2 nglmL bermanfaat selama terapi kr.onis. Beberapa pasien mungkin memerlukan dan menoleransi konsen-\"dua arah\", takikardia taut AV dan berbagai derajat trasi yang lebih tinggi, retapi risiko efek merugikan dapatblok AV juga dapat terjadi. Pada intoksikasi berat meningkat. Waktu paruh eliminasi digoksin biasanya(misalnya, ingesti unruk bunuh diri), hiperkalemia yang -35 jam, sehingga dosis pemeliharaan diberikan sekaliparah akibat keracunan NA-, K--ATPase dan bradiarit-mia yang nyata mudah terlihat. Pada pasien dengan sehari. Sebagian besar digoksin dieksresi melalui ginjalkadar digitalis serum yang tinggi, risiko percepatan dalam bentuk utuh. Dosis digoksin harus dikuiangifibrilasi ventrikel oleh kardioversi DC mungkin mening- (atau interval pemberian dosis ditingkatkan) dankonsen-kat; sedangkan pasien dengan kadar darah terapeutik, trasi dalam serum dipanrau secara ketat pada pasien yangkardioversi DC dapat digunakan secara aman. Intoksi- mengalami gangguan elakresi akibat gagal ginjal ataukasi glikosida jantung yang ringan mungkin tidakmemerlukan terapi spesifik selain pemantauan ritme pada penderita hipotiroid. Digitolai.t ieiut\"*\" meng-jantung hingga gejala dan tanda toksisitasnya meng- alami metabolisme di hati dan mungkin bermanfaathilang. Bradikardia sinus dan blok AV sering merespons pada pasien dengan disfungsi ginjal tingkat lanjut atauterhadap atropin intravena, tetapi efeknya sementara. fuktuatif. Metabolisme digitoksin dipercepat oleh obatMg2. relah berhasil digunakan untuk beberapa kasus bseopliesrmti efedniitohianti.d\aWnarkiftaumppairnuhyaertlgimmineansgi inddiguitkoski sminet-a7-takikardia yang diinduksi oleh digitalis. Beberapaaritmia yang serius harus diobati dengan antidigoksin hari; digitol<sin terikat sangar kuat dengan piotein, danfragmen Fab (orcrnrNo), yang mengikat digoksin dan rentang terapeutiknya 10-30 nglml-. Amiodaron, kui-digitoksin serra sangar meningkatkan ekskresi obat nidin, verapamil, diltiazem, siklosporin, itrahonazol, pro-tersebut melalui ginjal. Pemacuan jantung remporer pafenon, dan fekainid menurunkan bersihan kreatinin,dibutuhkan untuk disfungsi nodus sinus atau nodus AV kemungkinan besar dengan menghambat P-glikopro-tingkat lanjut. Digitalis memberikan efek vasokonstrik- tein, rute utama eliminasi digolain. Konsentrasi digoksintor arteri secara langsung, serta iskemia mesenterik dan dalam keadaan tunak yang baru, dicapai sekitar 1 minggu. Toksisitas digitalis sering terjadi dengan kui,koroner dapat terjadi, terutama pada pasien aterosklerosis nidin atau amiodaron yang rutin diberikan untuktingkat lanjut yang menerima obat intravena. menurunkan dosis digoksin jika obat-obat ini mulai Farmakokinetik Kinis Glikosida digitalis yang dikonsumsi. Pada semua kasus, konsentrasi digoksin harus diukur secara reguler dan dosis'disesuaikan jikapaling umum digunakan di AS adalah digoksin (reNo- perlu. Hipokalemia akan memperkuat terjadinya aritmiaxtN), walaupun digitohsin (berbagai sediaan generik) yang diindulai oleh digitalis.juga digunakan. Bioavailabilitas tablet digoksin tidaksempurna (75 o/o), tetapi biovailabilitas kapsulnya >90 DISOPIRAMID Disopiramid. (NoRpacs, dll) mem-o/o. Pada beberapa pasien, mikrofora usus dapat me- berikan efek elektrofisiologis yang sangar mirip denganmetabolisme digoksin, sehingga bioavailabilitas menjadi kuinidin, tetapi obat-obat tersebut memiliki efek me- rugikan yang berbeda. Disopiramid digunakan untuksangat berkurang. Pada pasien ini, diperlukan dosis yang menjaga ritme sinus pada pasien yang mengalami futterlebih tinggi daripada dosis lazim agar efikasi ldinis ter- atrium atau fibrilasi atrium dan untuk mencegah ke-capai; toksisitas merupakan risiko serius jika antibiotik kambuhan takikardia ventrikel atau fibrilasi ventrikel.seperti tetrasihlin atau eritromisin diberikan karena obat- Kerja Farmakotogis dan Efek Merugikan Disopira- mid diresepkan sebagai rasemat. Kerja elektrofisiologisobat ini dapat menghancurkan mikrofora usus. Peng- in uino S-(+)-disopiramid mirip dengan kuinidin. R-hambatan P-glikoprotein mungkin )rg^ berperan. (-)-enantiomer menyebabkan blok saluran Na. yangSebanyak 20-30 o/o digoksin terikat protein Efek anti- mirip, tetapi tidak memperpanjang potensial aksi jan- tung. Berbeda dengan kuinidin, disopiramid rasemararitmia pada digoksin dapat dicapai dengan terapi intra- bukan merupakan antagonis resepror a-adrenergik, tetapi senyawa ini memberikan kerja antikolinergikyangvena atau oral. Akan tetapi, digoksin mengalami distri- menonjol yang menjadi penyebab berbagai efek merugi- kannya, termasuk perceparan glaukoma, konstipasi,busi yang relatif lambat untuk menuju tempat efektor; mulut kering, dan retensi urine. Disopiramid umumnyaoleh karena itu, bahkan dengan terapi intravena, ter- menekan kontraktilitas, yang dapat memicu terjadinyadapar. lag beberapa jam antara pemberian obat dan gagal jantung, dan juga dapat menyebabkan torsades demunculnya efek andaritmia yang dapat terukur seperti Pot ntes.perpanjangan interval PR atau perlambatan frekuensidenyut ventrikel pada fibrilasi atrium. Untuk mencegahintoksikasi, dosis muatan -I-7,5 mg digoksin diberikanselama 2!jam. Pengukuran konsentrasi digoksin dalamserum pascadistribusi dan penyesuaian dosis harian(0,125'0,37 5 mg) untuk mempertahankan konsentrasi

Farmakokinetik Klinis Disopiramid diabsorpsi de- BAB 34 Obat-ObatAntiaritmia 561ngan baik. Pengikatan pada protein plasma tergantung kinan akibat blok saluran Na-yang terlambat membuka,pada konsentrasi sehingga sedikit peningkatan pada tetapi diperpanjang pada sel ventrikel, kemungkinankonsentrasi total dapat menunjukan adanya peningkatan akibat blok arus penyearah tertunda. Flekainid tidakkonsentrasi obat bebas yang lebih besar secara tidak menyebabkan EAD secara in uitro atau torsades de pointes.proporsional. Disopiramid dieliminasi melalui meta- Pada jaringan atrium, flekainid memperpanjang poten-bolisme hepatik (menjadi metabolit yang kurang aktifi)dan eksresi ginjal dalam bentuk utuh. Dosis harus di- sial aksi secara tidak proporsional pada frekuensi jantungkurangi pada pasien dengan disfungsi ginjal. Dosis yanglebih besar daripada dosis lazim diperlukan pada pasien yang cepat, yang merupakan efek obat antiaritmia yangyang menerima obat yang menginduksi metabolismehepatik, seperti fenitoin. paling diinginkan; efek ini berlawanan dengan efek kuinidin, yang memperpanjang potensial aksi atrium hingga lebih besar pada frekuensi jantung yang lebih lambat. Flekainid memperpanjang interval PR, QRS, dan QT bahkan pada frekuensi jantung yang normal. DOFETILID Dofetitid(rrrosvN) mer,tpakan bloker Efek Merugikan Flekainid biasanya menyebabkan1*, yang kuat dan \"murni\" yang tidak memiliki efekfarmakologis di.luar jantung. Dofetilid efektif dalam beberapa keluhan subjektif; pandangan mengabur yangmenjaga ritme sinus pada pasien yang mengalami fibri- terkait dosis merupakan efek merugikan nonkardiaklasi atridm. Dofetilid tersedia melalui sistem distribusiterbatas hanya melalui dokter, rumah sakit, dan institusi yang paling umum. Senyawa. ini dapat memperburuklain yang menerima program pendidikan khusus me- CHF pada pasien yang mengalami depresi kinerja ven-ngenai pengaturan dosis dan memulai pengobatan yang trikel kiri. Efek sampingyangpaling serius adalah men- dorong atau memperburuk aritmia yang berpotensitePat. Ietal. Hal ini meliputi percepatan fi'ekuensi denyut ven- trikel pada pasien dengan futter atrium, peningkatan Efek Merugikan Torsades de pointes dialami oleh frekuensi episode takikardia ventrikel reentrant, dan1-3% pasein pada uji klinis yang menerapkan kriteriaeksklusi yang ketat (misalnya, hipokalemia) dan pe- peningkatan mortalitas pada pasien ydng sedang dalammantauan EKG secara kontinu yang digunakan untuk masa penyembuhan dari infark miokardial. Efek ter- sebut kemungkinan disebabkan oleh blok saluran Na*.mendeteksi adanya perpanjangan QT yang nyata di Flekainid juga dapat menyebabkan blok jantung pada pasien dengan penyakit sistem konduksi.rumah sakit. Insiden efek merugikan selama penggunaanyang lebih luas obat ini pascapemasaran tidak diketahui. Farmakokinetik Klinis Flekainid diabsorpsi denganEfekmerugikanyanglain tidakumum terjadi dibanding-kan dengan plasebo pada uji prapemasaran. baik. Waktu paruh eliminasi (10-18 jam) cukup panjang untuk memungkinkan pemberian obat dua kali sehari. Farmakokinetik Kinis Sebagian besar dofetilid di- Eliminasi terjadi melalui ekskresi ginjal dalam bentuk utuh dan melalui metabolisme hepatik menjadi meta-eksresi dalam bentuk utuh melalui ginjal. Pada pasien bolit yang tidak aktifl Metabolisme hepatik diperantalaigagal ginjal ringan-sampai-sedang, pengurangan dosisberdasarkan bersihan kreatinin diperlukan untuk me- oleh enzim C\?2D5 yang terdistribusi secara polimorf Akan tetapi, pasien yang bahkan tidak memiliki jalurminimalkan risiko torsades de pointes. Obat ini tidak ini dikarenakan polimorfisme generik atau penghambat- an oleh obat lain (misalnya, kuinidin dan fuoksetin),boleh digunakan pada pasien yang mengalami gagal ekskresi ginjal saja sudah cukup untuk mencegah aku-ginjal tingkat lanjut atau tidak boleh digunakan bersamainhibitor transpor kation ginjal. Dofetilid juga meng- mulasi obat. Pada pasien dengan kelainan fungsi ginjalalami sedikit metabolisme di had. dan kekurangan CYP2D6 aktif yang jarang ditemui, FLEKAINID Efek fekainid (r,twnocon) diduga fekainid dapat terakumulasi mencapai konsentrasi tok,disebabkan ol€h ro.-ur*-- obat ini dari blok saluran Na-yang sangat t\"-\".p'Uilil, ini diizinkan untuk menjaga sik dalam plasma. Beberapa laporan menunjukan bahwaritme sinus pada pasien^dengan aritmia supraventrikel, konsentrasi fekainid dalam plasma yang lebih besartermasuk fibrilasi atrium, yang tidak memiliki penyakitjantung struktural. dari I pglmL harus dicegah untuk meminimalkan risiko toksisitas flekainid, tetapi efek elektrofisiologis yang merugikan pada terapi fekainid dapat terjadi pada konsentrasi plasma terapeutik. Efek Farmakologis Flekainid memblok arus Na*, IBUTILID Ibutilid (convrnr) adalah bloker l*,yangarus K* penyearah tertunda (/*), dan arus Ca2*. Durasi juga mengaktivasi arus Na' ke dalam sel. Efek'per- panjangan potensial aksi obat ini dapat berasal daripotensial aksi diperpendek pada sel Purkinje, kemung-

562 secIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskularmekanisme tersebut. Ibutilid diberikan sebagai infus selama terapi pemeliharaan, biasanya terjadi rremor,cepat (1 mg selama l0 menit) untuk konversi yang segera disartria, dan perubahan tingkat kesadaran. Nistagmuspada fibrilasi atau futter atrium menjadi ritme sinus. merupakan tanda awal toksisitas lidokain.Efikasi obat ini lebih tinggi pada pasien dengan flutter FARMAKOKINETIK KLINIS Lidokain diabsorpsi de-atrium (50-ZOoto) daripada pasien dengan fibrilasi atrium ngan baik, tetapi mengalami metabolisme hepatik lintas-(30-50o/o). Pada fibrilasi atrium, laju konversi lebih pertama yang ekstensif walaupun bervariasi; oleh karenarendah peda pasien yang telah mengalami aritmia selama itu, penggunaan oral obatini tidak tepat dan rute intra-beberapa minggu atau beberapa bulan dibandingkan vena yang lebih dipilih. Metabolit lidokain, yaitu glisindengan pasien yang baru mengalami aritmia selama xilidid (GX) dan monoetil GX, merupakan bloker salur- an Na* yang kurang kuat dibandingkan obat induk. GXbeberapa hari. Toksisitas utama ibutilid adalah torsades dan lidokain tampak saling berkompetisi untuk me-de pointes, yang terjadi hingga pada 5 o/o pasien dan masuki saluran Na*, yang menunjukan bahwa efikasimemerlukan kardioversi yang segera pada sepertiga lidokain dapat berkurang akibat akumulasi GX. Padapasien tersebut. Obat ini mengalami metabolisme lintas-pertama yang ekstensif sehingga tidak digunakan secara pemberian infus yang berlangsung lebih dari 24 jam,oral. Ibutilid dieliminasi melalui metabolisme hepatik bersihan lidokain menurun-suatu efek yang disebab-dengan waktu paruh 2-I2 jam (rata-rata, 6 jam). kan oleh kompetisi antara obat induk dan metabolit untuk mencapai enzim yang memetabolisme obat di LIDOKAIN Lidokain (xvr-ocnrr.rr) adalah anestetiklokal yang juga bermanfaat untuk terapi intravena akut hati. Penurunan awal konsentrasi lidokain dalam plasmapada aritmia ventrikel. setelah pemberian intravena terjadi dengan cepat (t,,, -B Efek Farmakotogis Lidokain memblok baik saluran menit), dan menggambarkan distribusi darikompartemenNa- jantung yang terbuka maupun yang tidak aktif sentral ke jaringan perifer. 'Waktu paruh eliminasi akhir,Pemulihan dari blok terjadi sangat cepat sehingga lido- biasanva 100-120 menit, menunjukkan eliminasi obatkain memberikan efek yang lebih besar pada jaringan melalui metabolisme di hati. Efikasi lidokain tergantungyang terdepolarisasi (seperti iskemia) dan/atau jaringan pada pemeliharaan konsentrasi plasma terapeutik diyang terserang dengan cepat. Lidokain tidak berguna dalam kompartemen sentral. Oleh sebab itu, pemberianpada aritmia atrium, mungkin karena potensial aksi dosis bolus tunggal lidokain dapat menyebabkan supresiatrium sangat singkat sehingga saluran Na. hanya aritmia secara temporer yang menghilang dengan cepat jika obat didistribusikan dan konsentrasi pada kompar-sebentar dalam keadaan tidak akti'f dibandingkan de-ngan waktu (pemulihan) diastolik yang lama. Lidokain temen sentral menurun. Untuk mencegah hilangnyadapat menghiperpolarisasi serabut Purkinje yang ter- efikasi yang berkaitan dengan distribusi ini, digunakandepolarisasi oleh [K]\" yang rendah atau regang; akibat-nya, peningkatan kecepatan konduksi dapat meng- regimen dosis muatan 3-4 mglkgselama 20-30 menit-hambat reentr!. Lidokain menurunkan otomatisitas misalnya, dosis awal 100 mg kemudian diikuti dengandengan mereduksi kemiringan fase 4 dan mengubah 50 mg setiap 8 menit untuk tiga dosis. Setelah itu, konsentrasi stabil dapat dipertahankan dalam plasmanilai ambang eksitabilitas. Durasi potensial aksi biasanya dengan infus 1-4 mg/menit, yang menggantikan obattidak terpengaruh atau menurun; penurunan tersebutmungkin akibat blok beberagia saluran Na. yang ter- yang hilang karena metabolisme di hati. Pengukuranlambat terinaktivasi selama potensial aksi jantung. Lido-kain biasanya memberikan efek yang tidak signifikan rutin terhadap konsentrasi lidokain dalam plasma pada waktu yang diharapkan tercapainya keadaan tunak ber-pada durasi PR atau qRS; QT tidak berubah atau guna untuk penyesuaian laju infus pemeliharaan untuksedikit memendek. Obat ini memberikan sedikit efek mempertahankan efikasi dan mencegah toksisitas.pada fungsi hemodinamik, meskipun pernah dilaporkan Pada gagal jantung, bersihan lidokain berkurang danadanya kasus memburuknya gagal jantung akibat lido-kain, terutama pada pasien yang fungsi ventrikel kirinya dosis muatan total serta laju infus pemeliharaan jugamenurun. harus dikurangi. Bersihan lidokain juga berkurang pada Efek Merugikan Jika dosis besar lidokain intravena penyakit hati, selama pengobatan dengan simetidin ataudiberikan dengan cepat, dapat terjadi seizure. Jika p-bloker, dan selama pemberian infus yang dipelpanjang.konsentrasi plasma obat meningkat secara perlahan di Pengukuran konsentrasi lidokain dalam plasma yangatas rentang terapeutik, seperti yang umum terjadi sering dilakukan dan penyesuaian dosis diperlukan untuk memastikan bahwa konsentrasi berada dalam rentang terapeutik (1,5-5 pglmL) untuk meminimalkan toksisitas. Lidokain terikat pada reaktan fase akut a,- asam glikoprotein. Penyakit seperti infark miokaldial

BAB 34 obat-obatAntiaritmia 563akut berhubungan dengan peningkatan a,-asam gliko- tidak memiliki aktivitas seperti obat induknya yangprotein sehingga jumlah obat bebas berkurang. Penemu- dapat memblok saluran Na*, tetapi potensinya setaraan ini dapat menjelaskan mengapa beberapa pasien dalam memperpanjang potensial aksi. Karena konsen- trasi /V-asetil prokainamida dalam plasma sering me-memerlukan konsentrasi lidokain plasma total yang lebihi konsentrasi prokainamida, peningkatan kerefrak- teran dan perpanjangan QT selama terapi prokainamidalebih tinggi daripada konsentrasi umumnya untuk mem-pertahankan efi kasi antiaritmia. lronis sebagihn dapat disebabkan oleh metabolitnya. Akan tetapi, obat induknya memperlambat.konduksi MEKSILETIN Mehsiletin (urxnrr) merupakan ana- dan menghasilkan perpanjangan interval QRS. Hipo-log lidokain yang dimodifikasi untuk mengurangi meta- tensi dapat terjadi pada konsentrasi plasma yang tinggi, suatu efek yang biasanya disebabkan oleh blokade gang-bolisme lintas-pertama di hati dan memungkinkan lionik dan bukan oleh efek inotropik negatif.terapi oral kronis. Kerja elektrofisiologisnya mirip de- Efek Merugikan Hipotensi dan perlambatan kon- duksi yang nyata merupakan efek samping utama padangan lidokain. Tiemor dan mual, yang merupakan efek konsentrasi tinggi prokainamida (>10 pglml), terutamamerugikan terkait-dosis yang utama, dapat diminimalkan selama penggunaan intravena. Mual terkait-dosis seringdengan mengonsumsi obat tersebut bersama makanan. terjadi selama terapi oral dan sebagian disebabkan olehMeksiletin mengalami metabolisme di hati, yang dapat konsentrasi lV-asetil prokainamida yang tinggi dalamdiinduksi oleh obat seperti fenitoin. Meksiletin disetujui plasma. Tbrsades de pointes dapat terjadi, terutama ketikauntuk pengobatan aritmia ventrikel; kombinasi meksi- konsentrasi plasma N-asedl prokainamida melebihi 30letin dengan kuinidin atau sotalol dapat meningkatkan pglmL. Prokainamida menyebabkan idiosinkratik dan aplasia sumsum rulang yang berpotensi fatal pada 0,2o/oefikasi dan juga menurunkan efek merugikan. Uji in pasien. Selama terapi jangka panjang, sebagian besar pasien akan menunjukan antibodi antinuklear dalamuino dan anekdot klinis menunjukan peran meksiletin sirkulasi. Terapi tidak boleh diinterupsi hanya karenadalam memperbaiki kerusakan molekular berupa sin- antibodi antinuklear. Akan tetapi, sebanyak 25-50o/o pasien pada akhirnya menunjukan gejala sindrom lupusdrom perpanjangan interlval QT kongenital yang di- yang diinduksi oleh obat, umumnya luam dan atralgia. Gejala lupus lainnya, termasuk perikarditis disertai tam-sebabkan oleh inaktivasi saluran Na'yang abnormal. ponade, dapat terjadi, walaupun ginjal umumnya tidak terkena. Gejala miripJupus mereda pada saat terapi di- MORISIZIN Morisizin (rrnrr.tozrNr) merupakan hentikan atau selama pengobatan dengan N-asetil pro- kainamida (lihat di bawah).analog fenotiazin yang dapat memblok saluran Na. dandigunakan dalam pengobatan kronis aritmia ventrikel. Farmakokinetik KIinis Prokainamida dieliminasiMorisizin mengalami metabolisme lintas-pertama yang dengan cepat (tr/2, 3-4 jam) baik ekskresi melalui ginjalekstensif di hati; meskipun waktu paruh eliminasinya dalam bentuk utuh maupun metabolisme di hati. Jalursingkat, efek antiaritmianya dapat bertahan selamabeberapa jam setelah dosis tunggal, yang menunjukan utama metabolisme di hati adalah konjugasi olehbahwa beberapa metabolitnya mungkin aktif. lV-asetil transferase, yang aktivitasnya ditentukan secara PROKAINAMIDA Prokainamida (r,noceN s& danlain-lain) merupakan analog anestetik lokal prokain. genetik, untuk membentuk N-asetil prokainamida. N-Asetil prokainamida dieliminasi melalui ekskresi'Senyawa ini memberikan efek elektrofisiologis yang ginjal (t,,r, 6-10 jam) dan tidak dikonversi kembalimirip dengan kuinidin, tetapi tidak memiliki aktivitas menjadi prokainamida secara signifikan. Prokainamida oral biasanya diberikan sebagai formulasi lepas-lambat.vagolitik dan pemblokra-adrenergik. Prokainamida Pada pasien gagal ginjal, prokainamida dan/atau l/-asetil prokainamida dapat terakumulasi sehingga mencapailebih dapat ditolelansi daripada kuinidin jika diberikan konsentrasi plasma yang berpotensi toksik, dan reduksisecara intravena. Pemberian infus intravena pemelihara- dosis prokainamida dan frekuensi pemberian dosis sertaan dan muatan digunakan pada terapi akut aritmia ven- pemantauan konsentrasi plasma kedua senyawa tersebuttrikel dan supraventrikel. Akan tetapi, pengobatan oral dibutuhkan. Karena obat induk dan metabolitnya mem-jangka panjang sulit ditoleransi dan sering dihentikan berikan efek farmakologis yang berbeda, tindakan peng-karena efek merugikan. Efek Farm akologls Prokainamida merupakan blokersaluran Na- terbuka dengan konstanta waktu pemulihandari blokyang sedang. Senyawa ini juga memperpanjangpotensial aksi jantung, mungkin dengan memblok arusK. ke luar sel. Prokainamida menurunkan otomatisitas,meningkatkan periode refrakter, dan memperlambatkonduksi. Metabolit utamanya, l/-asetil prokainamida,

564 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan rardiovaskulargunaan seluruh konsentrasi kedua senyawa tersebut bolisme buruk\" yang tidak memiliki CYP2D6 fungsio nal,untuk memandu terapi bukan hal yang tepat. Pada indi- metabolisme lintas-pertama di hati jauh lebih kecil, danvidu yang asetilasinya lambat, sindrom lupus yang di- konsentrasi propafenon dalam plasma menjadi jauhinduksi oleh prokainamida lebih sering terjadi dan lebih lebih tinggi setelah dosis yang setara. Insiden efek me-dini selama pengobatan daripada individu yang proses rugikan selama terapi propafenon secara signifikan lebihasetilasinya cepat. Selain itu, gejala lupus yang diinduksi tinggi pada pemetdbolisme buruk. Aktivitas CYP2D6oleh prokainarnida mereda selama pengobatan dengan dapat dihambat oleh sejumlah obar, rermasuk kuinidin/V-asetil pgokainamida. Kedua temuan ini mendukung dan fluoksetin. Pada pemetabolisme ekstensif yangbahwa pajanan kronis terhadap obat induk (atau meta- menerima obat tersebut atau pada pemetabolisme buruk,bolit oksidatif) menyebabkan sindrom lupus. konsentrasi propafenon dalam plasmayanglebih dari I PROPAFENON Propafenaa (nvrHnaor) merupakan pglmL disebabkan oleh efek klinis blokade reseptorbloker saluran Na. dengan konstahta waktu pemulihan B-adrenergik, seperti penurunan frekuensi jantung saatdari blok yang relatif lambat. Seperti halnya fekainid, kerja fisik. Pasien dengan penyakit hati sedang-sampai-propafenon juga memblok saluran K.. Efek elektrofisio- berat harus menerima -20-30o/adari dosis lazim, denganlogis utamanya adalah untuk mempedambat konduksi pemantauan yang saksam a. Pada pasien dengan penyakit ginjal tidak diketahui dosis propafenon harus dikurangipada jaringan berespons cepat. Obat ini diresepkan atau tidak. Formulasi lepas-lambat memungkinkansebagai rasemat; meskipun enanriomer tidak berbedapada sifat pemblok saluran Na-, S-(+)-propafenon juga pemberian dosis dua kali sehari.merupakan antagonis reseptor /-adrenergik. Propafe-non memperpanjang durasi PR dan QRS. Terapi kronis KUINIDIN Kuinidin, suatu diastreomer antimalariadengan plopafenon oral digunakan untuk memper- kuinin, digunakan untuk mempertahankan rirme sinustahankan ritme sinus pada pasien dengan takikardia pada pasien dengan futter atrium atau fibrilasi atriumsupraventrikel, termasuk fibrilasi atrium; seperti halnya dan untuk mencegah kekambuhan takikardia ventrikelbloker saluran Na. yang lain, senyawa ini juga dapat di- atau fibrilasi venrrikel.gunakan pada aritmia ventrikel, tetapi efikasinya sedang Efek Farmakologis Kuinidin (berbagai sediaansaja. Efek merugikan selam selama terapi propafenon generik) memblokarus Na* dan berbagai arus K. jantung.antara lain percepatan respons ventrikel. pada pasien Senyawa ini merupakan bloker saluran Na* keadaan ter-dengan f utter atrium, peningkatan frekuensi atau buka, dengafl To.-urih,,. pada rentang intermediet (-3keparahan episode takikardia ventrikel reentrant, mem- detik); akibatnya, durasi QRS sedikit rneningkat, biasa-perburuk gagal jantung, dan efek merugikan blokade nya 10-20o/o, pada dosis terapeutik. Pada konsentrasiB-adrenergik, seperti brakikardia sinus dan bronkos- terapeutik, kuinidin umumnya memperpanjang intervalpasme. QT sampai 25 o/o, tetapi efeknya sangat beragam. Pada Farmakokinetik Kinis Propafenon diabsorpsi de- konsentrasi serendah I pM, kuinidin memblok saluranngan baik dan dieliminasi melalui hati atau ginjal. Na. dan komponen penyearah tertunda (1*,) yang cepat;Aktivitas CYP2D6, yang secara fungsional tidak ter-dapat pada -7o/o orang Kaukasia dan Afrika Amerika konsentrasi yang lebih tinggi membloli komponen(lihat'Bab 3), merupakan penenru urama konsentrasi penyearah teltunda yang lambat, penyearah ke dalam,propafenon.dalam plasma. Pada sebagian besar subjek arus ke luar sementara, dan arus Ca2. tipe L. Sifat kui-(\"pemetabolisme ekstensif\"), propafenon mengalami nidin yang dapat memblok saluran Na. menyebabkanmetabolisme lintas-pertama yang eksrensif di hati men- peningkatan nilai ambang eksitabilitas dan penurunan otomatisitas. Karena kerjanya memblok saluran K.,jadi 5-hidroksi propafenon, suatu metabolit yang me- kuinidin memperpanjang potensial aksi pada sebagianmiliki potensi yang sama dengan propafenon sebagai besar sel jantung, terutama pada saat frekuensi jantung yang lambat. Pada beberapa sel, seperti sel miokardialbloker saluran Na*, tetapi potensinya sebagai antagonisreseptor B-adrenergik jauh lebih kecil. Metabolit kedua, tengah dan sel Purkinje, kuinidin secara konsistenN-desalkil propafenon, dibentuk melalui metabolisme menyebabkan timbulnya EAD pada frekuensi jantungyang tidak diperantarai oleh CYP2D6 serta sebagai yang lambat, terurama saat [K]\" rendah. Kuinidin mem-bloker saluran Na. yang kurang poten dan resepror perpanjang kerefrakteran pada sebagian besar jaringan,p-adrenergik Metabolisme propafenon yang diperan- kemungkinan sebagai akibat perpanjangan durasi poren-tarai oleh CYPZD6 dapat jenuh; sehingga sedikit pening- sial aksi dan blokade saluran Nat. Kuinidin juga menyebabkan blokade reseptor a-adre-katan dosis dapat meningkatkan konsentrasi propafenondalam plasma secara tidak proporsional. Pada \"pemeta- nergik dan penghambatan vagus. Oleh sebab itu, peng- gunaan intravena kuinidin menimbulkan hipotensi yang

BAB 34 obat-Obat Antiaritmia 565nyata dan takikardia sinus. Efek vagolitik kuinidin satu metabolit, 3-hidroksikuinidin, hampir sekuat kui-cenderung menghambat efek depresan langsungnya nidin dalam memblok saluran Na. jantung dan memper- panjang potensial aksi jantung. Konsentrasi 3-hidrok-pada konduksi nodus AY sehingga efeknya terhadap sikuinidin yang takterikar setara atau melebihi konsen- trasi kuinidin yang ditoleransi oleh beberapa pasien.interval PR bervariasi. Selain itu, efek vagolitik kuinidin Metabolit lain kurang kuat dan konsentrasi plasmanyadapat meningkatkan transmisi nodus AV pada takikardia lebih rendah; sehingga metabolit tersebut tidak berperanatrium seperti flutter atrium (Thbel 34-1). signifikan terhadap efek klinis kuinidin. Terdapat varia- bilitas individual yang besar pada renrang dosis yang di- Efek Merugikan perlukan untuk mencapai konsentrasi terapeutik dalam plasma sebesar 2-5 pglmL. Pada pasien dengan penyakit Nonjantung Diare merupakan efek merugikan ginjal tingkat lanjut atau gagal jantung kongestifl bersih- an kuinidin hanya sedikit menurun. Oleh karena itu,paling umum selama terapi kuinidin, yang dialami 30- kebutuhan dosis pada pasien tersebut sama dengan50%o pasien, biasanya terjadi pada beberapa hari per- pasien lain.tama terapi kuinidin, tetapi dapat terjadi kemudian.Hipokalemia yang diinduksi oleh diare dapat mem- lnteraksi Obat Kuinidin adalah inhibitor kuatperkuat risiko torsades de pointes akibat kuinidin. C\?2D6, dan pemberiannya kepada pasien yang )ugaSejumlah reaksi imunologis dapat terjadi selama terapikuinidin. Reaksi yang paling umum adalah trombo- menerima obat yang mengalami metabolisme qkstensifsitopenia, yang parah, tetapi segera hilang jika obat di- dengan perantara CYP2D6 dapat menyebabkan per-hentikan. Hepatitis, depresi sumsum tulang, dan sin-drom lupus janng terjadi. Tidak ada satupun dari efek ubahan efek obat akibat akumulasi obat induk dan ke- gagalan pembentukan metabolit. Sebagai contoh, peng-ini yang disebabkan oleh konsentrasi kuinidin yang hambatan metabolisme hodein yang diperantarai olehtinggi dalam plasma. Kuinidin juga dapat menye- C\\"2D6 menjadi metabolit aktifnya, morfn, menye-babkan sinkonisme, suatu sindrom yang meliputi sakitkepala dan tinitus. Berlawanan dengan respons me- babkan penurunan efek analgesik. Di lain pihak, peng-rugikan lainnya terhadap terapi kuinidin, sinkonisme hambatan metabolisme propafenon yang diperantaraibiasanya disebabkan oleh peningkatan konsentrasi kui- oleh CYP2D6 menyebabkan peningkatan konsenrrasinidin dalam plasmadan dapat ditangani dengan pengu-langan dosis. plasma propafenon dan meningkatkan blokade reseptor p-adrenergik. Kuinidin menurunkan bersihan digoksin Jantung Sekitar 2 o/o sampai 8 %o pasien yang mene- dan digitoksin; penghambatan transpor digoksin yangrima terapi kuinidin akan mengalami perpanjangan diperantarai oleh P-glikoprotein telah dilibatkan. Meta-interval QT yang nyata dan torsades de pointes. Ber-lawanan dengan sotalol, l/-asetil prokainamida, dan bolisme kuinidin diinduksi oleh obat seperti fenobar-obat lain, torsades de pointes yang disebabkan oleh kui- bital dan fenitoin. Pada pasien yang menerima senyawanidin biasanya terj adi pada konsentrasi plasma rerapeutik ini, mungkin dibutuhkan dosis kuinidin yang sangaratau subterapeutik. Penyebab kerentanan pasien belum tinggi untuk mencapai konsentrasi- terapeutik. Jikadiketahui. Pada konsentrasi kuinidi n yang tinggi dalamplasma, blok saluran Na. yang nyata dapat terjadi, terapi dengan senyawa penginduksi dihentikan, konsen-sehingga menyebabkan takikardia ventrikel. Kuinidindapat memperburuk gagal jantung arau penyakit sistem trasi kuinidin dapat meningkat hingga sangar tinggi,konduksi, tet3pi biasanya ditoleransi dengan baik padapasien dengan gagal jantung kongestif, mungkin karena dan pengurangan dosisnya harus disesuaikan. Simetidin dan verapamil juga meningkatkan konsentrasi kuinidinkerja vasodilatasinya. dalam plasma, tetapi efek ini biasanya kecil. Farmakokinetik Klinis Kuinidin diabsorpsi dengan SOTALOL Sotalol (nerer+,ce, BETAIACE er) me-baik dan sebanyak 80o/o terikat pada protein plasma, rupakan antagonis resepror /-adrenergik nonselektiftermasuk albumin dan a,-asam glikoprotein. Seperti yang juga memperpanjang potensial aksi jantung de-halnya lidokain, mungkin diperlukan dosis yang lebih ngan menghambar arus penyearah tertunda danbesar daripada dosis lazim (dan total konsentrasi kui- mungkin arus K* yang lain. Sotalol diresepkan sebagainidin dalam plasma) untuk memelihara konsentrasi rasemat; L-enanriomer merupakan antagonis reseptel.terapeutik kuinidin bebas pada kondisi tekanan-tinggi /-adrenergik yang lebih kuat daripada D-enanriomer,seperti infark miokardial akut. Kuinidin mengalami tetapi keduanya sama kuat sebagai bloker saluran K..metabolisme oksidatif yang ekstensif dihati, dan -20o/o Sotalol disetujui oleh FDA untuk digunakan padadiekskresikan melalui glnjl dalam bentuk utuh. Salah pasien yang mengalami takiaritmia ventrikel dan flutter atrium atau fibrilasi atrium. Uji klinis menunjukkan bahwa senyawa ini sedikitnya memiliki keefektifan yang

566 eecIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskularsama dengan sebagian besar bloker saluran Na. pada fungsi ginjal. Efek merugikan pada terapi sotalol lainnya berkaitan dengan blokade reseptorp-adrenergik.aritmia ventrikel. Sotalol memperpanjang interval Q! MAGNESIUM Pemberian intravena 1-2 g MgSO4menurunkan otomatisitas, memperlambat konduksi dilaporkan efektif dalam mencegah episode kekambuhannodus AV dan memperpanjang kerefrakteran AV de- torsades de pointes, bahkan dengan Mg2. yang normalngan memblok saluran K. dan reseptor p-adrenergik; dalam serum. Mekanisme kerjanya belum diketahui,senyawa ini tidak memberikan efek pada kecepatan tetapi mungkin memberikan efek pada arus ke dalam, kemungkinan arus Ca2*, yang bertanggung jawab untukkonduksi jaringan berespons cepat. Sotalol menyebabkan memicu timbulnya lonjakan yang berasal dari EAD.EAD dan memicu aktivitas in uino serta dapat menye- Pemberian Mg2* secara intravena juga telah berhasilbabkan torsades de pointes, terutama jika konsentrasi K. digunakan p ada aritmiayang disebabkan oleh intoksikasidalam serum rendah. Tidak seperti kuinidin, insiden digitalis.torsades de pointes teigantuttg p\"i\" dosis sotalol. Karenasotalol dieliminasi melalui ekskresi ginjal, beberapakasus terjadi pada dosis rendah pada pasien dengan dis-Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman 6c Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics, l1th ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.