6. Neurotransmisi - Sistem Saraf Otonom dan Somatik

NEUROTRANSMISI: SISTEM SARAF OTONOM DAN SOMAIIKSistem saraf otonom (SSO) merupakan regulator utama Sistem parasimpatik, yang terutama diatur untuk pengeluaran yang tersendiri dan terlokalisasi, memper-dari tiap momen dalam lingkungan internal organisme, lambat denyut jantung, menurunkan tekanan darah,pengatur fungsi spesifik yang muncul tanpa kendali menstimulasi pergerakan dan seklesi saluran cerna, membantu absorpsi nutrien, melindungi retina darisadar, sebagai contoh, pernapasan, sirkulasi, pencerna- cahaya berlebih, dan mengosongkan kandung kemih dan rektum. Banyak respons parasimpatik bersifat cepatan, suhu tubuh, metabolisme, berkeringat, dan sekresi dan refleksif. Meskipun cabang parasimpatk dari SSOdari beberapa kelenjar endokrin. Sebaliknya, sistem berkaitan terutama dengan penyimpanan enelgi danendokrin menyediakan pengaturan yang lebih lambat, pemeliharaan fungsi organ selama periode lambunglebih tergeneralisasi dengan mensekresikan hormon- terisi dan aktivitas minimum, penghiiangan bagian inihormon ke dalam sirkulasi sistemik untuk bekeria pada tidak sesuai dengan kehidupan.bagian-bagian yang terletak di tempat yang jauh dan SERABUT AFEREN VISERALtelsebar luas dalarn periode menit hingga jam hingga Serabut aferen dari struktur viseral merupakan matahari. rantar peftama dari lengkung refleks darislsfem ofonom. Dengan pengecualian teftentu, sepefti refleks akson Pada bagian perifer, SSO terdiri dari serabut-serabutsaraf, ganglion, dan pleksus yang mempe rsarafi jantung, lokal, kebanyakan refleks viseral dimediasl mela/ulslstempernbuluh darah, kelenjar, organ viseral lain, dan orot saraf pusat (SSP). lnformasi tentang status organ viseralpolos pada berbagai jaringan. Berdasarkan pertimbang- ditransmisikan ke SSP melalui sisfem sensorl vlsera/an anaromi dan neurotransmiter, SSO dibagi menjadi saraf kranial (parasimpatik) dan slslem aferen viseralcabang simpatik dan parasimpatik. Cabang simpatik, spinail (simpatik), Sisfem senso ri viseral kranial umumnyatermasuk medula adrenai, tidak begitu penting terhadap membawa informasi mekanoreseptor dan kemosensoi;hidup di dalam lingkungan yang terkendali, tetapi bagian aferen dari sistem viseral spinal terutama me- nyampaikan sensasl yang berkaitan dengan suhu dankurangnya fungsi simpatoadrenal menjadi nyata pada cedera jaringan akibat pengaruh mekanik, kimia, ataukeadaan stres (misalnyar respons kompensasi kardio- termal. lnformasl sensorl viseral kranialmemasukl SSPvaskular untuk perubahan postur dan latihan tidak melalui empat saraf kranial: trigeminal (V), fasial (Vll),munculi jatuh pingsan). Sistem simpatik secara normal glosofaringeal(X), dan vagus (X). Keempat saraf krantalaktif secara kontinu dan melakukan penyesuaian setiap ini mentransmisikan informasl sensorik viseral dari wajahsaat terhadap perubahan lingkungan. Sistem simpato- bagian dalam dan kepala (V), lidah (rasa, VII), langit- langit keras, bagian atas orofaring, dan badan karotidadrenal juga dapat dilepaskan sebagai unit, terutama (lX), serta bagian bawah dari orofaring, Iaring, trakea, esofagus, dan organ toraks dan abdomen (X), dengansaat marah atau takut, dan memengaruhi struktur yangdipersarafi secara simpatik pada seluruh tubuh secarabersamaan, meningkatkan denyut jantung dan tekanandarah, memindahkan aliran darah dari kulit dan bagiansplanknik ke otot rangka, meningkatkan gula darah,mendilatasi bronkiolus dan pupil, dan secara umummempersiapkan organisme untuk \"melawan atau lari.\" 77

78 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan sinaps dan Neuroefektorpengecualian visera pelvis, yang dipersarafi oleh bagian sangat terintegrasi pada umumnya diatur pada tingkatspinal sakrum kedua hingga keempat. Aferen viseral dari hipotalamik dan melibatkan komponen otonomik, endo-keempat saraf kranial ini berakhir secara topografi pada krin, dan perilaku. Respons berpola yang lebih terbatasn ukl e us traki s tu ngg al (solitary tract n ucleus, SIN). diatur pada tingkatan lain dai otak depan basal, batang otak, dan korda spinal. Aferen sensorik dari organ viseral juga memasukiSSP meialul saraf spinal. Aferen sensorik yang ber- PEMBAGIAN SISTEM OTONOM PERTFER: SARAFhubungan dengan kemosensasi otot dapat muncul pada EFEREN Pada sisi efelen, SSO terbagi atas dua divisisemua tingkat spinal; aferen sensorlk viseral simpatikpada umumnya muncul pada tingkat toraks ketika ter- besar': (l) simpatik atau torakolumbar, dan, (2) para-dapat saraf praganglion simpatik. Aferen sensorik pelvisdari bagian sprna/ S2-S4 masuk pada tingkatan tersebut simpatik atau kraniosakral (lihat Gambar 6-1).dan berperan penting dalam regulasi aliran keluar para-simpatik sakrum. Secara umum, aferen viseral yang me- Neurotransmiter dari seluruh serabut oronom pra-masuki saraf spinal membawa informasi yang berkaitandengan suhu dan juga masukan viseral nosiseptif. ganglion, seluruh serabut parasimpatik pascaganglion, Neurotrasmiter yang memediasl fransmlsi dai sera- dan beberapa serabut simpatik pascaganglion adalahbut sensorik belum terkaraklerisasi dengan lelas. Sub-sfansl P dan peptida terkait-gen kalsitonin merupakan asetilholin (ACh). Serabut adrenergik sebagian besarkandidat utama untuk menyampaikan sfrmu/us nosisepilf terdiri dari serabut simpatik pascaganglion; pada bagiandari perifer ke SSP Somatostatin, polipeptida intestinal ini, transmiternya haodlianLehrgi\"hiredapn;naidfr;ei n(eNrgEih, noradina,vasoaktif (vasoactive intestinal polypeptide, VIP), dan lin). Terminologi digunakankolesistokinin mungkin berperan dalam. transmisi impuls untuk menjelaskan neuron yang masing-masing me-aferen dari struldur otonom. ATP tampaknya menjadineurotransmiter pada beberapa neuron sensoris, ter- lepaskan ACh atau NE.masuk bagian yang mempersarafi kanding kemih. Enke-falin, yang terdapat pada interneuron dalam korda spinal CABANG SSO SIMPATIKdorsal (di dalam area yang dinamakan substantia gelati- Selse/ yang menyusun serabut praganglion pada divisinosa), mempunyai efek antinosiseptif yang tampaknya ini terutama terletak pada kolom intermediolateral darimuncul dari kerja prasinaptik dan pascasinaptik untuk korda spinaldan memanjang darisegmen toraks peftamamenghambat pelepasan substansi P dan mengurangi hingga lumbar kedua atau ketiga. Akson dari sel-set iniaktivitas sel yang terdapat pada korda spinal hingga pusat dibawa di dalam akar saraf anteior (ventral) dan sinaps dengan neuron berada dalam ganglion simpatik di luaryang lebih tinggi di SSP G/utamat dan aspaftat yang poros serebrospinal. Ganglion simpatik dapat ditemukanmerupakan asam amino eksitatoi juga berperan penting pada tiga tempat: paravertebral, praveftebral, dan terminal. Ke-22 pasang ganglion simpatik paraveftebral mem-dalamtransmisi respons sensonk ke korda spinal. bentuk rantai lateral pada salah satu sisi dai kolomHUBUNGAN OTONOMIK PUSAT veftebral. Ganglion terhubung satu sama lain oleh trunkusPusat integrasi otonom atau somatik murni mungkin tidakada; teryadi tumpang tindih ekstensrf; respons somatik saraf dan terhubung ke saraf spinal oleh rami communi- cantes. Raml putih terbatas pada bagian alkan keluarselalu disertai oleh respons viseral, dan sebaliknya. torakolumbar; rami putih ini membawa serabut termielinasiRefleks otonom dapat diperoleh pada tingkat korda spinal praganglionik yang keluar dai korda spinal melalui akardan dimanifestasi oleh keringat, perubahan tekanan spinal anteior. Rami abu-abu didapat dai ganglion dandarah, respons vasomotorterhadap perubahan suhu, dan membawa serabut pascaganglion kembali ke saraf spinalrefleks pengosongan kandung kemih, reldum, dan vesikelseminalis. Hipotalamus dan SIN merupakan lokus utama untuk distribusi ke kelenjar keringat dan otot pilomotor dandalam integrasi fungsiSSO, termasuk pengaturan suhu ke pembuluh darah dari otot rangka dan kulit. Gangliontubuh,,keseimbangan air, metabolisme karbohidrat danlemak, tekanan darah, emosi, tidur, pernapasan, dan preverlebral terdapat dalam di abdomen dan pelvis direproduksi. Sinyal diterima melalui jalur spinobulbar yangmenaik, sistem limbik, neostriatum, kofteks, dan pada dekat permukaan ventral dari kolom veftebraltulang dantingkat yang lebih kecil pusat otak yang lebih tinggi terutama terdiri dari seliak (solaf , mesenterik supeior,Iainnya, aoftikorenal, dan ganglion mesenteik inferior. Ganglion terminal hanya terdapat dalam jumlah sedikit, terletak di SSP dapal menghasilkan sejumlah besar respons dekat organ yang dipersarafinya, dan mencakup gangtionotonom dan somatik yang berpola. Pola respons yang yang terhubung dengan kandung kemih dan rektum serta ganglion serviks didaerah leher. Ganglion intermediet kecil teletak di luar rantai vertebral konvensional, terutama di daerah torakolumbar, biasanya terletak paling dekat de- ngan rami penghubung dan akar saraf spinal anterior. Serabuf praganglion yang keluar dari korda spinal dapat bersinaps dengan neuron dari lebih dari satu

kelenlar subhngual BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 79 hal s saluran empedukandung empedu lambung kolon proksmal6-1GAMBAR Sistem Saraf Ofonom (SSOJ. Tampilan skematik dari saratsaraf otonom dan organ efektorberdasarkan mediasi kimia dari impuls saraf. Biru, kolinergik; abu-abu, adrenergik; biru titik{itik, aferen viseral;garis tebal, praganglion; garis putus-putus, pascaganglion. Pada kotak kanan di atas ditampilkan perinclanyang lebih baik dari ramifikasi serabut adrenergik pada suatu segmen kordata spinalis, jalur saraf aferen viseral,sifat dasar kolinergik dari saraf motorik somatik hingga otot rangka, dan perkiraan sifat kolinergik dari serabutvasodilator di akar dorsal pada saraf spinal. Tanda bintang (*) menunjukkan bahwa serabut vasodilator tersebutbelum dapat dipastikan apakah bersifat motorik atau sensorik atau belum diketahui di mana badan sel ituterletak. Pada kotak kanan di bawah, saraf praganglion vagus (blru tebatl dari sinaps batang otak baik padaneuron eksitatori maupun inhibitori terdapat dalam pleksus mienterik. Sinaps dengan neuron kolinergikpascaganglion (biru dengan flfrk{iflk) menyebabkan eksitasi, sedangkan sinaps dengan purinergik, peptida(VlP), atau neuron penghasil-NO (hrfam dengan titik-titik) menghasilkan relaksasi. Saraf-saraf sensorik (garlsbuu putus-putus) yang terutama berasal dari lapisan mukosa mengirimkan sinyal aferen ke SSP tetapi seringke cabang dan persinaps dengan ganglion dalam pleksus. Transmiter saraf ini adalah substansi P atau takikininlain. lnterneuron lain (pufih) mengandung serotonin dan akan mengatur aktivitas intrinsik melalui sinaps denganneuron lain dan menghasilkan eksitasi atau relaksasi (hilam). Neuron kolinergik, adrenergik, dan sebagianpeptidergik melewati otot polos sirkular ke sinaps di dalam pleksus submukosa atau berakhir di lapisan mukosa,tempat transmiternya dapat menstimulasi atau menginhibisi sekresi Gl.

80 necfeN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektorganglion simpatik. Ganglion terminasi utama bagian ini sefta kelenjar mukosa dari hidung, mulut, dan faring.tidak selalu berhubungan dengan tingkat awal dai tempat Serabuf ini juga mencakup saraf vasodilator dai organ-serabut praganglion keluar dari korda spinal. Banyak dari organ yang sama. Saraf kranial kesepuluh (vagus) benserabut praganglion dari segmen toraks kelima hingga mula dai medula dan mengandung serabut praganglionterakhir melewati ganglion paraveriebral untuk mem- yang urnumnya tidak bersinaps sampal serabut-serabutbentuk saraf splanknik. Sebagian besar serabut saraf ini mencapai sejumlah besar ganglion kecil yang teiletaksplanknik tidak bersinaps hingga mencapai ganglion tepat pada atau di dalam visera toraks dan abdomen,seliak; yang lain mempersarafi medula adrenal secara Pada dinding intestin, serabut vagus berakhir di sekitarIangsung (ihalbawah). sel ganglion di p/eksus mienteik dan submukosa. Jadi, serabut praganglion sangat panjang, sedangkan serabut Serabuf pascaganglion yang keluar dai ganglion pascaganglion sangat pendek. Saraf vagus juga mem- bawa serabut aferen dalam jumlah yang jauh lebih besarsimpatik memepersarafi struktur viseral dari toraks, abdo- (tetapi tampaknya tidak membawa serabut nyeri) darimen, kepala, dan leher. Bagian trunkus dan tungkai di- visera ke dalam medula; badan-badan sel dari serabut ini terutama terletak di ganglion berbuku.ersarafi oleh serabut simpatik di saraf spinal, sepefti Aliran keluar sakrum parasimpatikterdii atas akson-dijelaskan sebelumnya. Ganglion preveftebral mengan- akson yang bermula dari se/-se/ pada segmen kedua,dung badan-badan sel yang aksonnya mempersarafi ketiga, dan keempat dari korda sakrum dan berlanjut se-kelenjar dan otot polos dari abdomen dan visera pelvik. bagai serabut praganglion untuk membentuk saraf pelviksBanyak dari serabut simpatik toraks bagian atas dariganglion veftebral membentuk pleksus terminal, seperli (nervi erigentesj, Saraf-saraf ini bersinaps di ganglionp/eksus kardiak, esofagus, dan pulmonari. Dlsfrbusl terminal yang terletak di dekat atau di dalam kandungsimpatik ke kepala dan leher (vasomotor, pupilodilator,sekretori, dan pilomotor) dilakukan melalui rantai simpatik kemih, rektum, atau organ seksua/. Aliran keluar vagusserviks dan ketiga ganglionnya. Semua serabut pasca- dan sakrum menyediakan serabut motorik dan sekretori ke organ toraks, abdomen, dan pelviks (Gambar 6-1).ganglion pada rantai ini berasal dai badan-badan selyang berlokasi di ketiga ganglion ini; semua serabut SISTEM SARAF ENTERIKpraganglion berasal dari segmen loraks afas dari korda Aktivitas saluran Gl diatur secara lokal melalui bagianspinal, tidak ada serabut simpatik yang keluar dari SSF di terbatas dari sistem saraf perifer yang disebut sistematas tingkat toraks peftama. saraf enterik (SSE). SSE ferltb at di dalam kendali sensoi- motorik dan terdiri atas neuron sensorlk aferen dan se- Medula adrenal dan jaringan kromafin lain mirip se- jumlah saraf motoik serta intemeuron yang diatur ter-cara embriologik dan anatomik dengan ganglion simpatik. utama ke dalam dua p/eksus saraf: p/eksus mienterikPerbedaan medula adrenal dai ganglion simpatik adalah (Auerbach) dan pleksus submukosa (Meissne/s). PIek-katekolamin utamanya, yakni epinefrin (Epi, adrenalin), sus mienteik, yang terdapat di antara lapisan otot longitu-bukan NE. Sel kromafin di medula adrenal dipersarafi dinal dan sirkular, memiliki peranan penting dalam kon-oleh serabut praganglion khas yang melepaskan ACh. traksi dan rc/aksasl ofot polos G/. Pleksus submukosa/ berkaitan dengan fungsi sekretoi dan absortif dari epitelCABANG SSO PARASIMPATIK Gt, atiran darah lokat, dan at<tivitas neurolmun. SSE terdiri atas komponen-komponen cabang simpatik danCabang parasimpatik dari SSO terdii dari serabut pra- parasimpatik dan SS0 dan memiliki hubungan denganganglion yang bermula di SSP dan penghubung pasca- saraf sensonk melalui ganglion spinal dan berbuku (lihatganglion keduanya. Daerah asal pusatnya ialah otak Bab 37).tengah, medula oblongata, dan bagian sakrum dari korda Masukan parasimpatik ke saluran GI bersifat eksita- spinal. Aliran keluar otak tengah, atau tektal, terdiri atas toi; neuron praganglion pada vagus mempersarafi gang- lion parasimpatik dari p/eksus enterik. Saraf simpatikserabut yang berasal dari nukleus EdingenWestphal dai pascaganglion juga bersinaps dengan ganglion para- saraf kranial ketiga dan menuju ke ganglion bersilia didalam orbit. Aliran keluar medular terdiri atas komponen simpatik enterik intramural. Aktivitas saraf simpatik meng- parasimpatik dari saraf kranial ketujuh, kesembilan, dankesepuluh. Serabut pada saraf kranial ketujuh (fasial) in d uksi rel aksasi te rutam a d e ng an me ngh amb at pele p as-membentuk korda timpani, yang mempersarafi ganglion an ACh dari serabut praganglion.yang terletak pada kelenjar submaksilari dan sublingual. Serabut ini juga membentuk saraf petrosal superfisla/ Neuron aferen utama intinsik terdapat baik pada besar, yang mempersarafi ganglion sfenopalatin. Kompo- p/eksus mienterik maupun pieksus submukosa. Neuron-nen otonom dari saraf kranial kesembilan (glosofaring)me m pe rs arafi g angli o n oti k. Se rab ut p ara si mp atik p a sca- neuron ini merespons sflmu/us kimiawi luminal, deformasiganglion dari ganglion ini mempersarafi sfinkter iris (otot mekanik mukosa, dan peregangan. Ujung saraf dari konstriktor pupil), otot bersilia, kelenjar sliva dan lakrimal,

BAB 6 Neurotiansmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 8I neuron aferen utama dapat diaktivasi oleh subsfansi endo- dan membentuk struktur percabangan ujung yang ter'- gen (misalnya, serotonin) yang berasal dari sel enterokro- letak sebagai tambahan pada permukaan khusus dari membran otot, yaitu ujung saraf motorik (lihat Gambar masin lokal atau mungkin d ari saraf serotonergik. c)-?\ Lapisan otot dari saluran Gl dipersarafi ganda oleh neuron eksitatori dan inhibitori yang badan selnya ter- RESPONS ORGAN EFEKTOR TERHADAP IMPULS dapat di dinding usus. ACh, selain menjadi transmiter SARAF OTONOM Dari respons berbagai organ efektor saraf parasimpatik untuk SSE, merupakan transmiter terhadap impuls saraf otonom dan pengetahuan renrang eksitatori utama yang bekerja pada reseptor asetilkolin tonus otonom intrinsik, kita dapat memperkirakan efek obat akan bekerja dengan menyerupai atau menghambat nikotinik (nAChR) dijalur intramural menaik, Akan tetapi, perintangan farmakologis p ada neurotransmisi kolinergik kerja saraf-salaf ini. Dalam beberapa hal, neurotrans- tidak sepenuhnya menghilangkan transmisi eksitatari ini miter simpatik dan parasimpatik dapat dianggap seL'agai karena kotransmiter, sepefti subsfansi P dan neurokinin antagonis fisiologis amu fungsional. Sebagian besar A, juga dilepaskan bersama ACh dan berkontribusi pada visera dipersalafi oleh kedua divisi SSO, dan tingkat aktivitas pada tiap kejadian memperlihatkan gabungan respons eksitatori; serupa dengan hal ini, ATP bekerja efek dari kedua komponen. Efek dari stimulasi simpatik sebagai neurotransmiter eksitatori melalui reseptor P2X. dan palasimpatik terhadap jantung dan iris menunjuk- kan suatu pola antagonisme fungsional dalam pengatur- Neuron inhibitori dari SSE melepaskan berbagai an denyut jantung dan bukaan pupii. Semenrara itu, pada organ seksual pria, kedua stimulasi ini bekerja se- transmiter dan kotransmiter, termasuk nitrogen monoksid a cara komplementer dan terintegrasi untuk mendukung (NO), ATP (bekerja pada reseptor P2Y), VlP, dan peptida pengaktivasi adenilil pituitari siklase (PACAP); NO me- fungsi seksual. Kendali terhadap resistensi vaskular perifer terutama disebabkan, tetapi tidak hanya, oleh rupakan transmiter inhibitori utama. Sel interstisial Cajal kendali simpatik terhadap konuaksi otot polos arteriol. (ICC) menyampaikan sinyal dari saraf kepada se/ olol Efek dari stimulasi saraf simpatik dan parasimpatik ter.- polos tempatnya terkopel secara elektrik. ICC mem- hadap berbagai organ, struktur viseral, dan sel efektor punyai reseptor untuk transmiter inhibitori NO dan terangkum dalam Thbel 6-1. takikinin eksitatori. Gangguan pada ICC mengacaukan NEUROTRANSMISI neurotransmisi eksitatori dan inhibitori. Impuls saraf menghasilkan respons dengan membebas- kan neurotransmiter kimiawi spesifik. Pemahaman me- PERBEDAAN ANTARA SARAF SIMPATIK, PARA. ngenai mediasi kimiawi pada impuls saraf merupakanSIMPATIK, DAN MOTORIK Serabut simpatik pragang- kerangka untuk pengetahuan renrang mekanisme kerjalion dapat melintasi jarak yang jauh pada rantai simpatik obat pada suaru rempat. lJrutan kejadian yang terlibatdan melewati beberapa ganglion sebeium akhirnya ber- dalam neurotransmisi secara khusus menjadi pentingsinaps dengan neuron pascaganglion; selain itu, ujungserabut ini berhubungan dengan sejumlah besar neuron karena zat yang aktif secara farmakologis mengaturpascaganglion, dan satu sel ganglion dapat dipersarafioleh beberapa serabut praganglion. Rasio antara akson masing-masing langkahnya.praganglion dan sel ganglion dapat mencapai lebih daril:20. Pengaturan ini memungkinkan penyebaran sistem KONDUKSI AKSONsimpatik. Konduksi mengacu pada penyampaian sebuah impuls di Sebaliknya, sistem parasimpatik mempunyai gang- sepanjang akson atau serabut otot; transmisi merupakanlion terminal sangat dekat atau di dalam organ-organ penyampaian sebuah impuls melewati suatu sinaps atauyang dipersarafi sehingga pengaruhnya lebih terbatas. tautan neuroefektor, Konduksi akson berawal dari gradienPada beberapa organ, terdapat serat praganglion danpascaganglion dengan perbandingan jumlah sebesar 1:1 ionik transmembran dan dai saluran membran yang(kekhususan ini tidak terjadi pada seluruh rempat; permeabel selektif. Saat istirahat, bagian dalam akson mamalia biasa bersifat negatif -70mV terhadap bagianpada pleksus mienterik, rasio antara keduanya adalah Iuarnya. Potensial istirahat pada dasarnya merupakan- l:8000). Kpotensial Nemsf berdasarkan pada konsentrasi K Badan sel neuron motorik somatik terletak di dalamtanduk ventral korda spinal (lihat GambaL 6-1); akson- dalan aksoplasma yang lebiti tinggi [-40x] dibandingkannya terbagi menjadi banyak cabang, tiap-tiap cabang dalam cairan ekstraselular dan permeabilitas membranmempersarafi satu serabut otot sehingga lebih dari 100serabut otot dapat dipersarafi oleh satu neuron motorik aksonal istirahat yang relatif tinggi terhadap K, Nar, dandan membentuk sebuah unit motorik. Pada tiap tautan Cf terdapat dalam konsentrasi yang lebih tinggi dalamneuromuskular, ujung akson kehilangan selubung mielin

82 sacIAN II obat-obat yang Bekerja pada Teirrpat Pertautan Sinaps dan NeuroefektorTabel 6-1Respons Organ Efektorterhadap lmpuls Saraf OtonomSistem 0rgan Efek Simpatik' Jenis Reseptor Jenis Reseptor Kolinergikb Adrenergikb Efek Parasimpatik,Mata Kontraksi (midriasis)++ at irisOtot radial, jauh+ B,Relaksasi untuk penglihatan Kontraksi (miosis)+++ M,, M, irisOtot sfinkter, Otot bersilia Sekresi+ a Kontraksi untuk penglihatan {s(sl++\"r M,, M, Kelenjar lakrimal Sgkrssir--l-+ M' M,Jantung'Nodus sinoatrial Peningkatan denyut jantung-r+ F,, B, Penurunan denyut jantung-r++ M, rt M,Atrium laju B,Peningkatan konlraktilitas dan konduksi++ F,, Penurunan kontraktililas+rdan Mrtt M.Nodus atrioventrikular Peningkatan otomatisitas dan laju 9,, F, pemendekan durasi Ap Penurunan laju konduksl; blokAV+++ Mr rr M, konduksi+-+ Sedikit efek M, r, M,Sistem His-Purkinje lajuPeningkatan otomatisitas dan F,, B,Ventrikel kondu ksi 9,, F, Sedikit penurunan kontraktilitas M, r, M, lajuPeningkatan kontraktilitas, konduksi, otomatisitas dan kecepatan pacu idioventrikular-+Pembuluh darah(Arteri dan arteriol)dKoroner Konstriksi+; dilatasi\"-r+ F2a,, a2, Tidak ada persarafanhKulit dan mukosa Konstriksi+-+-+ a1, a2 Tidak ada persarafanrOtot rangka Konstriksi; dilatasi*r++ o,, B, Dilatasih (?)Serebral Konstriksi (sedikit) a, Tidak ada persarafanhPulmoner Konstriksi+; dilatasi o, F, Tidak ada persarafanhVisera abdominal Kensfpiksl+++; dilatasi+ o, B, Tidak ada persarafanhKelenjar saliva Konstriksi+++ at, tzRenal Konstriksi++; dilatasi+ at,o, Fr g, Dilatasih-r+ l\43(Vena)d Konstriksi; dilatasiEndotelium a,, G2, F2 Tidak ada persarafanh Mr M, = M.Paru-paru Aktivasl NO sintaseh Mu, M,Otol polos trakea dan bronkus Relaksasi B, KontraksiKelenjar bronkus Penurunan sekresi, &t Stimulasi peningkatan sekresi p,l+\"Respons ditandai dengan + flinggs unfuk memberikan perkiraan indikasi akan pentingnya aktivitas saraf simpatik dan parasimpatik dalam pengendali berbagaiorgan dan fungsi yang terdaftar.bReseptor adrenergik a,, ardan subtipenya; P,, B, P, Reseptor kolinergik: nikotinik (N); muskarinik (M), dengan subtipe 1-4. Subtipe reseptor dijelaskan dengan lebihlengkap dalam Bab 7 dan 10 dan dalam Tabel 6-2, 6-3, dan 6-6. Jika penandaan subtipe tidak tersedia, sifat dasar subtipe belum dapat dipastikan, Hanya subtipereseptor utama yang ditunjukkan. Transmiter selajn asetilkolin dan norepinefrin berkontribusi pada banyak respons,'Pada jantung manusia, rasio B, dan B, adalah sekitar 3:2 di akium dan 4:1 di ventrikel. Jika reseptor M, mendominasi, reseptor M, juga ada,dSubtipe reseptor a, utama di sebagian besar pembuluh darah (arteri dan vena) adalah a,o (/lhat Tabel 6-8), meskipun subtipe a, lain ierdapat di pembuluh spesifik. a,omerupakan subtipe utama di aorta.\"Dilatasi mendominasi in sllu karena mekanisme otoregulasi metabolik,rPada rentang konsenkasi lazim dari epinefrin bersirkulasi yang dilepaskan secara fisiologis, respons reseptor-B (vasodilatasi) mendominasi di pembuluh darah ototrangka dan hati; respons reseptor-d (vasokonstriksi) di visera abdominal lain. Pembuluh renal dan mesenterikjuga mengandung reseptor dopaminergik spesifik yangaktivasinya menyebabkan dilatasi.hEndotelium pada sebagian besar pembuluh darah melepaskan NO, yang menyebabkan vasodilatasi sebagai respons terhadap stimulus muskarinik. Namun, tidakseperti reseptor yang dipersarafi oleh serabut kolinergik simpatik di pembuluh darah otot rangka, reseptor muskarinik ini tidak dipersarafi dan hanya merespons kepadaagonis muskarinik eksogen dalam sirkulasi. (Berlanjut)

BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 83Tabel 6-1Respons Organ Efektor terhadap fmpuls Saraf Otonom (Laniutan)Sislem Organ E{ek Simpatik' Jenis Reseptor Jenis Reseptor Kolinergikb Adrenergikb Efek Parasimpatik'Lambung Menurun (biasanya)'+ F,o,, o, F,, Meningkati+++ Mr=M, Kontraksi (biasanya)+ a1 Relaksasi (biasanya)+ M,,M, tonusMotilitas dan inhibisi a2 Stimulasi++ M,,M, M,,M, Sfinkter o,, a, Fu F, Meningkat'+--r-+ M,,M, Gl Relaksasi (biasanya)+ M,,M, Sekresi az Stimulasi+-r P, Kontraksi+ Mlntestin Menurunh+ o, F, Tidak ada persarafan M,tM, tonusMotilitas dan M,tM, B, Kontraksi+Sfinkter Kontraksi+ at M Relaksasi++ MSekresi inhibisi at M3 Meningkat (?)Kandung dan saluran empedu Relaksasi+ al Y.'*, BervariaslGinjal +Menurun +; Meningkat B, N(a,),ffir),;M Sekresi renin Ereksi+-++ (sekunder) p,Kandung kemih Relaksasi+ M,,M, Kontraksi++ Gt Detrusor Trigonum dan sfinkter a1Ureter Meningkat at Kontraksi saat hamil; tonusMotilltas dan QtUlerus B, Relaksasi Relaksasi bukan hamil0rgan seksual, pria Ejakulasi-r+-+Kulit Kontraksi+ Otot pilomotor Sekresi terlokalisasik++ Kelenjar keringat SekreSl umumi+-+Kapsul limpa Kontraksir-.++ Relaksasi+Medula adrenal Sekresi Epi dan NE)tot rangka Peningkatan kontraktilitas; B,Hati glikogenolisis; ambilan K' o, Fz Glikogenolisis danPankreas Asinus gl u koneogenesis+++ lslet (self) Penurunan sekresi+ a Sekresr* Penurunan sekresir+-+ Peningkatan sekresi+ az B,,Semenara serabut adrenergik berakhir pada reseptor B inhibitori pada serabut otot polos dan pada reseptor a inhibitori pada sel ganglion eksitatori parasimpatik(kolinergik) dari pleksus mienterik, respons penghambatan utama diperantarai oleh neuron enterik melalui NO, reseptor P2Y, dan reseptor peptida.Respons uterin bergantung pada fase siklus menstruasi, jumlah estrogen dan progesteron yang bersirkulasi, dan faktor lain.klelapak tangan dan beberapa tempat lain (\"keringat adrenergik\"). (Berlanjut)

84 McIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan NeuroefektorTabel 6-1Respons Organ Efektor terhadap lmpuls Saraf Otonom (Lanjutan)Sistem Organ Efek Simpatik, Jenis Reseptor Jenis Reseptor KolinergikbSel lema4 Lipolisisr+; (lermogenesis) Adrenergikb Efek Parasimpatik\" M,,M,Kelenjar saliva lnhibisi lipolisis ha,, p1,82, Sekresi K-dan air+ M,,M,Kelenjar nasofaringeal Sekresi K- dan air+Pineal azPituitari posterior Sintesis melatoninUjung saraf otonom Sekresi vasopresin at Ujung simpatik B_ Sekresi++ Autoreseplor Heteroreseptor p, Ujung parasimpatik Penghambatan pelepasan NE aro> ar\"(a2s) M2 Mo Autoreseptor Penghambatan pelepasan ACh Penghambatan pelepasan NE M2 Mo Heteroreseptor Penghambatan pelepasan ACh dro) ar\"f.Terdapat variasi yang signifikan antarspesies dalam tipe reseptor yang memediasi respons metabolik tertentu, Ketiga reseptor adrenergik B ditemukan dalam sel lemak lipolisis, Signifikansinya belum jelas. Aktivasi reseptor adrenergik B jugamanusia Aktivasi reseptor adrenergik menghasilkan respons termogenik kuat sertamenghambat pelepasan leptin dari jaringan adiposa.ADH, hormon antidiuretik, arginin vasopresin;AV atrioventrikular, Ap, potensial aksicairan ekstraselular dibandingkan dalam aksoplasma, menyebabkan jenis lompatan, lonjakan, atau konduksi yang berkembang cepat. Racun ikan kembung tetrodok-tetapi membran akson saat istirahat sangat kurang per- sin dan turunannya yang ditemukan dalam kerang, sakgi- toksin, mennfangi konduksi akson dengan cara me-meabel terhadap ion-ion ini; jadi, kontribusinya pada rintangi saluran Na- peka-tegangan secara selektif danpotensial istirahat hanya sedikit. Gradien ionik ini dijaga mencegah peningkatan permeabilitas Na, yang berka'tt- an dengan fase peningkatan potensial aksi. Sebaliknya,oleh Nat. K'-ATPase. batrakotoksin, alkaloid steroid kuat yang disekresi oleh katak Amerika Selatan, menyebabkan paratisis metatui Dalam merespons depolarisasi untuk mencapai nilai peningkatan selektif permeabilitas saluran Na,, yangambang, potensial aksl (action potential, AP) diinisiasi menginduksi depolarisasi terus-menerus. Racun kala-secara lokaldidalam membran. Potensial aksiterdiri dari jengking merupakan peptida yang menyebabkan depo-dua fase, Sete/ah arus gating kecil yang dihasilkan dari I ari sasi te ru s-m ene ru s d e n gan me ngh amb at proses lnak- tivasi. Untuk penjelasan lebih lanjut tentang saluran Na,depolarisasi menginduksi konformasi terbuka dai salur- dan Ca2r , lihat Bab 14, 31 , dan 34.an, fase awal tersebut disebabkan oleh peningkatan per- TRANSMISI PERTAUTAN SampainyaAP padaujungmeabilitas Na* secara cepat melalui saluran Nar peka- akson menginisiasi serangkaian kejadian yantrmencerus-tegangan, Hasilnya adalah pergerakan masuk Nar dan kan transmisi impuls eksitatori atau inhibitori melewatidepolarisasi cepat dari potensial istirahat, yang berlanjut sinaps atau rautan neuroefektor (lihat Gambar 6-2):hingga melampaui batas positif. Fase kedua dihasilkandari inaktivasi cepat saluran Nar dan pembukaan tertunda 1. Pelepasan simpanan neurotransmiter; regulasi pra-saluran K, yang memungkinkan pergerakan K ke luar taut/ln. Neurotransmiter nonpeptida (molekul kecil)u ntuk me nghenti kan dep ol a ri sasi. banyak disintesis di ujung akson dan disimpan di vesikel sinaptik di tempat yang sama. Neurorrans- Arus ionik transmembran menghasilkan arus s'irkuit miter peptida (atau peptida prekursor) ditemukanlokal di sekitar akson. Akibatnya, saluran istirahat yang dalam vesikel besar berinti padat yang ditranspor keberdekatan dalam akson teraktivasi sehingga mem-bangkitkan bagian membran akson yang berdekatan danmenyebabkan propagasi potensial aksi tanpa pengu-rangan sepanjang akson. Daerah yang telah mengalamidepolarisasi tetap berada dalam keadaan refraktori untuksementara. Dalam serabut termielinasi, perubahan per-meabilitas hanya muncul pada nodus Ranvier, kemudian

BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 85 + ] 1.AP 2, EPSP 3,AP _,/----r\ Iof_4-+-+--A-.9; KOMPLEKS PENGAITLiHdEeE? I I \ JI \ neureksin ----;l vI -)J L_ sRianbtask-s-in----------]j{ \_ I sinaptobr€vin ---Fl srnaproragmrn --t- mitertransporter 1[]ll1llrlnllnuAf neurolrans- lrlvlluilvillluna stsaeelusrnaansnCiast2*iaf-n [n sbaelurrapniniotnu dil reseptor pascasinaps X t! sF*etlE;e.F+-4E E + 1 l.AP 2. lPsP 3. lnhibisi VESIKEL SINAPTIKroEE- L \ \_=/- X teraknssmitiatetrori AJ -lJ \.'- itrnanhsimbiitteor ri qPGAMBAR 6-2 Tahap-tahap neurotransmisi eksitatori dan inhibitori. 1. Potensial aksi (AP) saraf terdiriatas pembalikan muatan sementara yang tersebar sendiri pada membran aksonal. (Potensial internal E.bergerak dari nilai negatif, melalui potensial nol, menuju nilai yang sedikit positif terutama melalui peningkatanpermeabilitas Na- dan kemudian kembali ke nilai istirahat melalui peningkatan permeabilitas K-,) Ketika APmencapai ujung prasinaptik, AP menginisiasi pelepasan transmiter eksitatori atau inhibitori. Depolarisasi padaujung saraf dan masuknya Ca2- menginisiasi pengaitan dan kemudian penggabungan vesikel sinaps denganmembran dari ujung saraf. Vesikel lerkait dan tergabung diperlihatkan. 2, Kombinasi transmiter eksitatoridengan reseptor pascasinaps menghasilkan depolarisasi terlokalisasi, yaitu potensial pascasinaptik eksitatori(EPSP), melalui peningkatan permeabilitas terhadap kation, terutama Na*. Transmiter inhibitori menyebabkanpeningkatan selektif pada permeabilitas terhadap K. atau Cl- sehingga menghasilkan hiperpolarisasi ter-lokalisasi, yaitu potensial pascasinaps inhibitori {IPSP). 3 EPSP menginisiasi AP terkonduksi pada neuronpascasinaps; namun, ini dapat dicegah dengan hiperpolarisasi yang diinduksi oleh IPSP yang bersamaan.Kerja lransmiter dihentikan oleh destruksi enzimatik, oleh pengambilan kembali ke dalam ujung prasinaps atausel giial yang berdekatan, atau oleh difusi,akson dari rempat sintesisnya di dalam badan sel. vankosit; jika diaktivas| reseptor ini mengubah fungsiSampainya AP dan depolarisasi membran ujung seperfi sinfesls dan pelepasan transmiter. Dua kelas utama reseptor prasinaptik telah teridentifikasi pada akson menyebabkan pelepasan serentak beberapa sebagian besar neuron, termasuk ujung simpatik dan parasimpatik. Heteroreseptor merupakan reseptor pra-latus kuantum neurotransmiter; tahap penting sinaptik yang membeikan respons kepada neurotrans- miter, neuromodulator, atau neurohormon yang dllepas- dalam sebagian besar (tapi tidak semua) ujung saraf kan dari neuron atau sel yang berdekatan. Sebagal contoh, NE dapat memengaruhi pelepasan ACh dariadalah influks Ca2- yang memasuki sitoplasma neuron parasimpatik dengan bekerja pada reseptor G2t\,, d2B, dan a2c, sedangkan ACh dapat memengaruhi alaon dan meningkatkan fusi antara membran akso- petepasan NE dai neuron simpatik dengan bekerja pada plasma dan vesikel-vesikel yang sangat berdekatan reseptor M 2 dan M o (ihal bawah). Kelas lain dari reseptor prasinaptik adalah autorcseptor, berlokasi pada ujung dengannya. Isi vesikel, termasuk enzim, plotein akson dari neuron dan diaktivasi oleh transmiter dari lain, dan kotransmiter (misalnya, ATq NPY) kemu- neuron itu sendiri untuk mengubah slnfesis da n pelepasan dian dikeluarkan ke bagian luar dengan cara ekso- sitosis (lihat Gambar 6-2). neuron berikutnya. Sebagai contoh, NE dapat berinteraksiResepfor pada soma, dendrit, dan akson dari neuron dengan reseptor a2Adan a* untuk menginhibisi NE yangrnerespons neurotransmiier atau modulator yang dilepas- dilepaskan secara neural. Dengan cara yang serupa, AChkan dari neuron yang sama atau dari neuron atau sel yang dapat berinteraksi dengan reseptor M, dan Mo untukberdekatan. Reseplor soma -dendritik berlokasi pada ataudi dekat badan sel dan dendrit; jika diaktivasi, reseptor initerutama mengubah fungsi dari daerah soma-denditikseperll sinfesis protein dan pembangkitah potensial aksi.Resepfor prasinaptik berlokasi pada ujung akson atau

86 nacreN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor menginhibisiACh yang dilepaskan secara neural, Adeno- ngaruhl sinfesls second messanger infra selular (misalnya, sin, dopamin (DA), glutamat, asam y-aminobuluat(GABA), AMP siklik, GMP siklik, lP) dan tidak setatu menyebabkan prostaglandin, dan enkefalin memengaruhi pelepasan perub ah an poten si al membran. neurotransmiter yang dimediasl secara neural, sebagian 3. [nisiasi ahtiuitas pasctfiaut. Jika melewati nilai dengan mengubah fungsi saluran ion pratautan. ambang rerrentu, EPSP menginisiasi potensial2. Kombinasi transmiter dengan rcseptnr pasc/ttaut d.an aksi pada membran pasc\"kaasinnaps dengan mengakti- ' pembanghitan potensial pascataut. Tlansmirer yang vasi saluran peka-tegangan di daerah sekitarnya. dilepaskan berdifusi melintasi celah sinaps atau tautan dan bergabung dengan reseptor terspesialisasi Pada jenis otot polos rertenru, yang perambatan pada membran pascataut; ini sering kali menghasil- kan peningkatan permeabilitas, atau konduktansi, impulsnya minimal, EPSP dapat meningkatkan ionik yang terlokalisasi pada membran. Dengan laju depolarisasi spontan, menyebabkan pelepasan beberapa pengecualian (tercatat di bawah), saru dari tiga perubahan permeabilitas dapat muncul: (a) Ca2., dan meningkatkan tonus otot; di dalam sel- peningkatan umum dalam permeabilitas terhadap sel kelenjar, EPSP mengawali sekresi melalui kation (terutama Na*, tapi terkadang Ca2.), menye- babkan depolarisasi membran serempar, yaitu mobilisasi Ca2.. IPSP yang ditemukan di dalam potensial pascasinaps eksitatori (excitato ry p o s tslnap - tic potential,EPsP); (b) peningkatan selektifpermea- neuron dan otot polos tapi tidak ditemukan pada bilitas terhadap anion, biasanya Cl-, menyebabkan otot rangka, akan cenderung melawan potensial stabilisasi atau hiperpolarisasi membran, yang me- eksitasi yang diawali secara simultan oleh sumber- rupakan suatu potensial pascasinap s inhibirori (i n hi - bitory postsynaptic potential IPSP); atau (c) pening- sumber neuron lain. Respons akhir bergantung katan permeabilitas terhadap K.; karena gradien K- mengarah ke luar sel, terjadi hiperpolarisasi, yakni pada gabungan semua potensial. suatu IPSP. 4. Penghancuran atau penghilangan transmiter dan Perubahan potensial elektrik terkait EPSP atau IPSP umumnya disebabkan oleh aliran pasif ion menuruni p engh entian herj a. IJ ntuk mempertahankan trans- misi frekuensi tinggi dan pengaturan fungsi, waktu gradie n konsentrasi. Perubahan pada perme abilrtas salur- tinggal sinaptik dari neurotransmiter utama harus relatif pendek. Pada sinaps kolinergik yang terlibat an yang menyebabkan perubahan potensial ini diatur dalam neurotransmisi cepat, konsentrasi tinggi dan secara spes/'flk oleh reseptor neurotransmiter pascataut terlokalisasi dari as e ti lk o li n e s te ros e (AChE) terlokali- terspeslailsasl(lihat Bab 12 dan bawah). Dengan adanya . sasi untuk menghidrolisis ACh. Jika AChE di- neurotransmiter yang tepat, saluran cepat membuka hambat, penghilangan rransmiter terjadi rerurama melalui difusi sehingga efek dari ACh diperkuat hingga mencapai keadaan konduksi tinggi, tetap terbuka dan diperpanjang (lihat Bab 8). selama sekftar s4fu milidetik, dan kemudian mentutup. Penghentian kerja katekolamin terjadi karena kombi- nasi dari difusisederhana dan pengambilan kembali oleh Arus pulsa pendek telihat sebagai hasil dari pembukaan ujung akson dari transmiter yang dilepaskan oleh trans, d an pe n utup an sal u ran. Keselu ru h an pei stiw a mikroskopik porter famili SLC6 menggunakan energi yang disfunpan ini menghasilkan EPSP. Saluran ion berpintu-ligan ber- di gradien transmembran Na* (lihatTabel2-2 dan 6-5). konduktans tinggi biasanya memungkinkan lewatnya Nat Penghentian kerja 5-HT dan GABA serta rransmirer atau Ct; sedangkan K dan Caz. lebih jarang terlibat. asam amino lain juga dihasilkan dari perpindahannya ke Saluran berpintu-ligan di atas termasuk ke dalam super- dalam neuron dan glia sekitar oleh anggota famili SLCl famili besar protein reseptor ionotropik yang meliputi dan SLC5. Neurorransmiter peptida dihidrolisis oleh reseptor nikotinik, glutamat, serotonin (1-HT), dan regep- tor P2X tertentu, yang terutama menghantarkan Na', berbagai pepddase dan dihilangkan melalui difusi; meka- menyeb abkan depotari sa si, d an be rsifat eksitatori, se rla nisme ambilan spesifik belum dibuktikan untuk subs, resepfor GABA dan glisin, yang menghantarkan Ct, tansi-substansi ini. menyebabkan hiperpolarisasi, dan berkaitan dengan inhibisi. Neurotransmiter juga dapat memodulasi permea- 5. Fungsi nonelektrogenlh. Selama keadaan istirahat, bilitas saluran K dan Ca2' secara tidak langsung, sering kali melalui interaksi protein G+esepfor (lihat Bab 1). terdapat pelepasan lambat sejumlah rransmirer ter- Reseplor neurotransmiter lain bekerja dengan meme- isolasi secara kontinu yang menghasilkan respons elektrik pada membran pascaraut lminiature end- plate potentiak (mepps)l yang berhubungan dengan pemeliharaan keadaan responsif fisiologis organ efektor. Aktivitas spontan tingkat rendah dalam unit motorik otot rangka secara khusus penring

BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 87 karena otot rangka kekurangan tonus tetap. Aktivitas punyai kekuatan pengonsentrasi yang besar, bersifat dan pergantian enzim terlibat dalam sintesis dan jenuh dan begantung pada AIP Proses ini dihambat oleh inaktivasi neurotransmiter, kerapatan reseptor pra- vesamikol (Gambar 6-3). Inhibisio/eh vesamikol bersifat sinaps dan pascasinaps, serta sifat lain dari sinaps nonkompetitif dan reversibel sefta tidak memengaruhi kemungkinan diatur oleh kerja tropik neurotrans- ATPase vesikular. Jumlah kandungan ACh di vesikel miter atau faktor tropik lain yang dilepaskan oleh slnaps berkisar antara 1000 hingga 50.000 molekul tiap neuron atau sel target. vesikel; satu ujung saraf motorik mengandung 300.000Thansmisi Kolinergik atau lebih vesikel.Sintesis, penyimpanan, dan pelepasan ACh (Gambar PELEPASAN ASETiLKOLIN DAN PENGATURANNYA6-3) mengikuti siklus hidup yang serupa pada semua OLEH TOKSINsinaps kolinergik, termasuk siklus pada tautan neuro- Pelepasan ACh dan neurotransmiter lain melalui ekso-muskular rangka, ujung simpatik dan parasimpatik pra- sifosls dlnhlblsi oleh toksin botulinum dan tetanus dariganglion, varikositas parasimpatik pascaganglion, vari- Clostridium. Toksin botulinum bekerja pada ujung saraf untuk mengurangi pelepasan ACh vesikular (lihat Bab 9kositas simpatik pascaganglion yang mempersarafi dan 63 untuk kegunaan terapeutik dari toksin botulinum).kelenjar keringat di kulit, dan di SSP. Sebaliknya, toksin tetanus terutama memiliki kerja KOLIN ASETILTRANSFERASE sentral: toksin ini ditranspor balik dari neuron motorik ke bagian soma di korda spinal. Dari sana, toksin berpindah Kolin asetiltransferase me ng atalisis slnfesls A Ch-proses ke neuron inhibitori yang bersinaps dengan neuron asefl/asl kolin dengan asetil koenzim A (KoA). Kolin motoik dan menghambat eksosllosrs di neuron inhibitori. asefl/fransferase, sepefti komponen protein neuron lain, Perintang an pelepasan transmiter inhibitori menimbulkan tetanus atas paralisis spastik. Toksin dari bisa laba-laba dislnfesls di dalam perikaryon kemudian ditranspor di black widow (a-latrotoksin) berikatan dengan neureksin (protein transmembran yang terletak pada membran sepanjang akson hingga ujungnya. Ujung akson mengan- ujung saraf) menghasilkan eksosifosis vesikel sinaptik dung sejumlah besar mitokondria, tempat asetil KoA yang kuat. dlsinfesis. Kolin diambil dari cairan ekstraselular ke d al am aksoplasma menggunakan transpor aktif. Proses slnlesls ASETTLKOLTN ESTERASE (AChE) terjadi disifosof sebagian besar ACh kemudian dipisah- kan di dalam vesikel sinaptik. Inhibitor kolin asetiltrans- ACh harus dihilangkan atau diinaktivasi dalam batas ferase yang tidak memiliki kegunaan terapeutik memper- lambat laju biosinfeslsACh, sebagian karena pengambiL waktu yang ditentukan oleh karakterisfrk respons slnaps. an kolin, bukan karena aktivitas asetiltransferase. Pada tautan neuromuskular, penghilangan segera di- perlukan untuk mencegah difusi lateral dan aldivasi ber- TRANSPOR KOLIN tanspor kolin dari plasma ke turut-turut dari reseptor yang berdekatan. Penghilangan ini dicapai dalam <1 ms dengan hidrolisis ACh oleh AC\E.dalam neuron merupakan pembatas kecepatan dalam K^AC1E untuk ACh adalah -50-100 1tM. Kolin yang di-sintesis ACh dan diselesaikan dengan sistem transpor hasilkan hanya memilikipolensl 103-1ts dariACh padaafinitas tinggi dan rendah yang berbeda. Sistem afinitas- ta utan ne u ro mu sku Iar. ACh E te rd ap at d i ne u ro n koli n e rgi ktinggi (K = 1-5 pM) bersifat unik terhadap neuron (dendrit, perikarya, dan akson) dan sangat terkonsen- trasi di ujung saraf pascasinaps tautan neuromuskular.kolinergik, bergantung pada Na. ekstraselular, dan di- Eslerase yang serupa, butirilkolinesterase (BuChE; jugahambat oleh hemikolinium. Konsentrasi kolin dalam dikenal sebagai pseudokolinesterase), terdapat dalamplasma ialah sekitar 10 pM. Sebagian besar kolin yang jumlah yang sedikit di sel glial atau satelit tetapi hampirdibentuk dari hidrolisis ACh terkatalisasi-AchE di- tidak terdapat dalam elemen neuronal dari sistem sarafkembalikan ke dalam ujung saraf. pusat dan perifer. BUChE terutama disinfesis di hati dan PENYIMPANAN ACh ditemukan dalam hati dan plasma. AC\E dan BUC\E Sete/ah dislnfesis, ACh diambil oleh vesikel penyimpanan khususnya dibedakan oleh laju relatif hidrolisis ACh dan terutama pada ujung-ujung saraf. Vesikel tersebut me- butirilkolin sefta oleh efek inhibitor yang selektif (ihafBab ngandung ACh dan ATP, dengan perkiraan rasio 10:1, dalam fase cair dengan Ca2' dan Mg2*, dan vesikulin, 8). Hampir seluruh efek farmakologis senyawa anti-ChE suatu proteoglikan berarus negatif yang diperkirakan disebabkan oleh penghambatan AC\E, dengan konse- kuansi akumulasi ACh endogen pada daerah sekeliling mengrso/asl Ca2' atau ACh. Pada beberapa vesikel koli- nergik terdapat peptida (misalnya, PIV) yang bekerja ujung saraf. sebagal katransmiter. Transporter vesikular ACh, mem-

88 necreN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor Hemikollnum K//fi] T,---AcCoa + Kolin Yl@-l cnnr 1 W Mitokondrion Vesamikol P*-\ VAMPmSACh.Rg @,^\"+t\' -{ mAChR nAChR (Mr-M.) (Nru-Nu)6-3GAMBAR Tautan neuroefektor kolinergik. Sintesis ACh di varikosit bergantung pada ambilan kolin melaiui sebuahpembawa bergantung-natrium. Pengambilan ini dapat dihambaloleh hemikolinium, Kolin dan gugus asetil dari asetil.koenzimA (berasal dari mitokondria) membentuk ACh, suatu proses yang dikatalisis oleh enzim kolin asetiltransferase (ChAT). AChditranspor ke vesikel penyimpanan oleh karieryang dapat dirintangi oleh yesamrko/, ACh disimpan di dalam vesikel bersamadengan kotransmiter (Co-T) potensial lainnya seperti ATP dan VIP Pelepasan ACh dan Co-T terjadi setelah depolarisasimembran, yang memungkinkan masuknya Ca2- melalui saluran Ca?\" bergantung-tegangan, Peningkatan [Ca,-],\" memicu fusimembran vesikular dengan mebran sel dan eksositosis dari kandungan vesikel. Proses fusi ini melibatkan interaksi antaraprotein terspesialisasi dari membran vesikel (VAMP, protein membran terasosiasi-vesikel) dan membran varikosit (SNAP,protein terasosiasi-sinaptosom). Pelepasan eksositotik dari ACh dapat dihambat oleh loksln botulinum. Setelah dilepaskan,ACh dapat berinteraksi dengan reseptor muskarinik (mAChR), yang merupakan GPCR, atau reseptor nikotinik (nAChR) yangmerupakan saluran ion berpintu-ligan, untuk menghasilkan respons khas efektor. ACh luga dapat bekerja pada mAChR ataunAChR prasinaps untuk mengubah pelepasannya sendiri. Kerja ACh dihentikan dengan hidrolisis menjadi kolin dan asetatoleh asetilkolinesterase (AChE) yang berkaiian dengan membran sel efektor.KARAKTERISTIK TRANSMISI KOLINERGIK PADA rangka. Depolarisasi awal dihasilkan dari aldivasi resep-BERBAGAI TEMPAT tor ACh nikotinik, yang merupakan saluran kation ber- pintu ligan dengan sifat yang mirip dengan yang terdapatOtot rangka pada tautan neuromuskular. Beberapa transmiter atau modulator sekunder dapat memperbesar atau mengu-Pada tautan neuromuskular (Gambar 9-2), ACh berinter- rangi sensitivitas se/ pascaga nglion terhadap ACh. Trans-aksi dengan reseptor ACh nikotinik dan menginduksi misi ganglion dijelaskan lebih rinci dalam Bab g.peningkatan permeabititas kation secara cepat dan nyata. Efektor OtonomSaat aktivasi oleh ACh, saluran intrinsik dari reseptor Sflmu/asl atau inhibisi sel efektor otonom oleh ACh di-nikotinik membuka selama 1 ms dan memasukkan sebabkan oleh interaksi ACh dengan reseptor ACh mus- karinik. Dalam hal ini, efektor terkopel dengan reseptor-50.000 ion Na*. Prosespembukaan saluran merupakan oleh protein G (lihat Bab 1). Berlawanan dengan ototdasar bagi EPP pendepolarisasi terlokalisasi di dalam rangka dan neuron, otot polos dan sislem konduksiujung saraf, ybng memicu potensia! aksi otot dan meng- jantung (nodus sinoatrial [SA], atrium, nodup atrioven-hasilkan kontraksi. trikular [AV], dan sisfern His-Purkinje) normalnya menun- jukkan aktivitas intrinsik, baik elektris maupun mekanis,Ganglion OtonomJalur utama transmisi kolinergik pada ganglion otonommirip dengan jalur utama padatautan neuromuskular otot

BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 89yang diatur namun tidak diinisiasi oieh impuls s araf. Pada SISTEM KOLINERGIK EKSTRANEURONAL ACh ter- dapat pada sebagian besar sel dan organ manusia, teL-beberapa otot polos, ACh menyebabkan penurunan masuk sel epitel (saluran napas, saiuran cerna, epidermis, jaringan kelenjar), sel mesotelial dan endotelial, sel ber-potensial istirahat (potensial membran menjadi kurangnegatrf) dan peningkatan frekuensi produksi puncak, di- sirkulasi (piatelet), dan sel imun (sel mononuklear,seftai dengan peningkatan tensi. Kerja utama ACh dalam makrofag). Fungsi eksak dari ACh nonneuronal tidakmenginisiasi efek-efek ini melalui reseptor muskainik diketahui; senyawa diduga berperan antara lain padamungkin merupakan depolarlsasl parsial membran sel pengaturan mitosis, lokomosi, otomatisitas, aktivitasyang diakibatkan oleh peningkatan Na- dan juga, dalambeberapa kasus, konduktansi Ca2*; aktivasi reseptor siiier, hubungan sel-sel, fungsi sawar, pernapasan dan sekresi, serta pengaturan fungsi limfosit.muskarinik juga dapat mengaktifkan jalur G.-PLC-IP,yang menyebabkan pergerakan'simpanan C'ab. OIeh KLASIFIKASI RESEPTOR KOLINERGIKsebab itu, ACh menstimulasi aliran ion melerivatimembran ACh memberikan respons yang serupa dengan responsdan/atau memindahkan Ca2* intraselular untuk men- nikotin afau muskarin, bergantung pada persiapan fisio-cetuskan kontraksi. logis. OIeh sebab itu, reseptor untuk ACh diklasifikasikan Di dalam jantung, de polarisasl sponfan umumnya di- alas nikoiinik afau muskarinik. Tubokurarin dan atropinsebabkan oleh nodus SA. Pada sistem konduksi jantung, masing-masing merintangi efek nikotinik dan muskarinikterutama di nodus SA dan AV, stimulasi persarafan koli- dari ACh sehingga memberikan bukti farmakologis akannergik atau penggunaan langsung ACh menyebabkanpenghambatan, diseftai hiperpolarisasi membran dan adanya dua tipe reseptor ACh.penurunan laju depolarisasi yang nyata. Efek ini, diantaranya, disebabkan oleh peningkatan selektif pada Subtipe Reseptor Asetilkolin Nikotinikpermeabilitas terhadap K, dan dimediasi oleh reseptor Reseptor ACh nikotinik (nAChR) merupakan anggota superfamili saluran ion berpintu ligan. Reseptor inikolinergik muskarinik. berada pada tautan neuromuskular skelet, ganglion oto-TEMPAT PRATAUT nom, medula adrenal dan di SSP Reseptor-reseptor ini merupakan target alami untuk ACh serta obat-obatanVarikosit ujung saraf baik kolinergik maupun adrenergik yang diberikan secara farmakologis, termasuk nikotin.mengandung otoreseptor dan heteroreseptor. )leh sebabitu, pelepasan ACh bergantung pada pengaturan kom- Reseptor ini membentuk struktur pentametrik yangpleks oleh mediator, termasuk ACh itu sendiri yang terdiri atas subunit homomerik a dan p. Pada manusia, 8 subunit a (cxrhingga a-, ar, dan a,,,) dan tiga subunitbekerja pada otoreseptor M rdan M o, serta transmiter lain(misalnya, NE yang bekerja pada reseptor adrenergik o'ro f (f ,htngg^ f o) rclah diklon. Baik nAChR otot maupundan ar) alau subsfansi yang diproduksi secara lokal neuron memiliki ciri struktural dan fungsional yang(misalnya, NO). lnhibisi pelepasan ACh yang dimediasi sama dengan salulan berpintu ligan lain seperti reseproroleh ACH sesudah aktivasi otoreseptor M, dan Mo di- GABAA, 5-HT3, dan glisin. nAChR otot merupakananggap menunjukkan mekanisme kontrol umpan balik bentuk yang terkarakterisasi paling baik. Reseptor niko-negatif fisiologis. Pada beberapa tautan neuroefektor(misalnya, p/eksus mienterik pada saluran Gl atau nodus tinik otot mempunyai empar subunit berbeda dalamSA di jantung), ujung saraf simpatik danparasimpatik sering berdekatan. Oleh karena itu, efek berlawanan dari bentuk kompleks pentamer (\"rf|y atau ar\de; lihatNE dan ACh dihasilkan tidak hanya dari efek berlawanan Tabel 6-2). Subunit otot dan neuron memiliki berbagi kedua transmiter pada otot polos dan sel jantung, tetapi topografi dasar berupa dornain terminal-N ekstraselularjuga dari inhibisi timbal balik terhadap pelepasan masing- besar yang berkontribusi pada pengikatan agonis, empar masing melalui kerja pada heteroreseptor. Autoreseptor domain transmembran hidrofobik (TMr hingga TM4),dan heteroreseptor muskarinik merupakan target baik lengkung sitoplasmik besar antara TM. dan TMn, serta untuk agonis maupun antagonis. Agonis muskarinik dg- batas C ekstraselular pendek. 'W'ilayah rransmembran pat menghambat pelepasan ACh yang diinduksi secara M, diduga membentuk pori ion dari nAChR (lihatBab elektris; antagonis akan memperbesar terladinya pe- /epasan transmiter. Se/ain reseplor adrenergik arodan 9). Ganglion otonorn membentuk homomerik a, danar, heterore$eptor inhibitori lain pada ujung parasimp atik heteromerik arlB n, dengan (ar) r(f a) rsebagai yang paling umum.mencakup reseptorA,, H, dan opioid. Terdapat juga bukti Struktur pentametrik dari nAChR neuronal dan perbedaan adanya reseptor fasilitator adrenergik B, molekular yang besar pada subunitnya memberikan ke- mungki n a n b any aknya ju ml ah n AChR d eng an ci ri fisiologis

90 SACII{N II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektorberbeda. Resepfor-reseptor ini dapat membantu berbagai yang persarafan parasimpatiknya sedikit (misalnya, pada sel endotelial dan otot polos dari sebagian besar pem-macam fungsi berlainan dan aleh sebab itu meniadi buluh darah). Pada SSB mAChR terlibat dalam peng-sasaran obat baru bagi berbagai obat. Stoikiometri dari aturan sejumlah besar fungsi kognitif, perilaku, sensod(kebanyakan nAChR di otak masih belum ielas. Perbeda-an antar-nAChR ditampilkan pada Tabel &2. Struktur, motorik, dan otonomik. Fungsi dasar reseptor kolinergikfungsi, distribusi, dan subtipe dari reseptor nikotinik di- muskarinik (Tabel 6-3) diperantarai oleh interaksi denganjelaskan lebih dalam pada Bab 9. protein G dan kemudian oleh perubahan terinduksi pro- tein G dalam fungsi molekul efeldor terikat-anggota yangSUBTIPE RESEPTOR MUSKARINIK berbeda. Subfrpe M, Mo dan Mu berpasangan melaluiPada mamalia, lima subtipe berbeda dari reseptor AChmuskarinik (mAChR) telah teridentifikasi, tiap subtipe Gn, G.,,, dan G,r,rinsensltif foksln perlusls untuk mens-menghasilkan gen yang berbeda. Seperti berbagai timulasi lintasan PLC-IP r-Ca2* , dengan aktivasifenomenabentuk berbeda dari reseptor nikotinik, varian-varian ini bergantung Caz' seperli kontraksi ofot polos dan sekreslmemiliki lokasi anatomis berbeda di peifer dan SSP (lihat Bab 1). Hasil lain dari aktivasi PLC, diasilgliserol, serta memiliki speslflsltas kimiawi yang berbeda. mAChRmerupakan GPCR flihat Tabel 6'3). AChR muskainik bersama dengan Ca2r, mengaldivasi PKC sehingga terdapat pada hampir semua organ, iaringan, dan tipe sel, meskipun subfrpe tertentu sering menoniol pada menyeb abka n fo sforil asi b any ak p rotei n d an me ngh asilkantempat-tempat speslflk. Sebagal contoh, reseptor M,merupakan subfrpe terbesar dalam iantung, sedangkan berbagairespons fislologls. Aktivasi reseptor M,, M, dan reseptor M, merupakan subfrpe utama pada kandung Mu iuga dapat menyebabkan aktivasi fosfolipase A, kemih. Pada perifer, mAChR memediasikeria muskainik menyebabkan pelepasan asam arakidonaf dan sinfesls ktasik ACh di organ dan iaingan yang dipersarafi oleh saraf parasimpatik; mAChR iuga terdapat pada tempat eikosanoid selanjutnya, menghasilkan sfrmu/asl otokrin/ parakrin dari adenilil siklase. Sfrmu/asl reseptor kolinergik M, dan Mo menyebab' kan interaksidengan protein G lain (misalnya, G,dan G) yang menghasilkan inhibisi adenilil stk/ase, penurunan AMP siklik, aktivasi saluran K perarahan ke dalam, danTabel 5-2Karakteristik Subtipe Reseptor Asetilkolin Nikotinik (nAChR)Reseptor (Subtipe Lokasi Sinaps Utama Respons Membran Mekanisme Molekuler Agonis AntagonisReseptor Utama)* Tautan neuromuskular Eksitatori; depolarlsasi ujung Peningkatan ACh AtrakuriumOtot rangka (Nr) rangka (pascataut) saraf; kontraksi otot rangka permeabilltas kation (a,)f,ed dewasa Nikotin Vekuronium (c,)rB,yd bayi (Nal K-) Suksinilkolin d-Tubokurarin Pankuronium a-Konotoksin a-BungarotoksinNeuron perifer (N*) Ganglion otonom; Eksitatori; depolarisasi; Peningkatan ACh Trimetapan medula adrenal perangsangan neur0n permeabilitas kation(a,),0J, pascaganglion; depolarisasi Nikotin Mekamilarnin dan sekresi katekolamin (Nal K.) Epibatidin Dimetilfenil- piperaziniumNeuron pusat (SSP) SSP; pra- dan Eksltasi pra- dan pascasinaPtik Peningkatan Sitisin, epibatidin Mekamilamin (ao)r(Fo), pascatautan Kendali prataut dari pelePasan permeabilitas kation (insensitif a-btoks) (Na-; K-) Anatoksin A Dihidro-/-eritrodin transmitbr Erisodin Lopotoksin(a,)^ (sensitif a-btoks) SSP; pra- dan Eksitasi pra. dan PascasinaPtik Peningkatan Anatoksin A Metilikakonitin pascasinaptik Kendali prataut dari pelePasan permeabilitas kation (ca'-) a-Bungarotoksin transmiter a-Konotoksin lMl*sembilan subunit individu telah teridentifikasi dan diklon dalam oiak manusia, yang berkombinasi dalam berbagai konformasi untuk membentuk subtipe reseptortersendiri, Struktur reseptor individu dan komposisi subtipe tidak sepenuhnya dipahami. Hanya sejumlah konstruksi nAChR fungsional yang terdapat secara alami yangtelah teridentifi kasi. a-btoks, c-bungarotoksin.

BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf otonom dan Somatik 91Tabel 6-3Karakteristik Subtipe Reseptor Asetilkolin Muskarinik (mAChR) Ukuran; LokasiReseptorKromosomLokasiselulerdanJaringan*Responsseluleri-.-ReSponSFungsionalt (belajar dan ingatan)m1 aa di - l0al'' 460 Peningkatan fungsi kognitif ssp; paling berlimpah Aktir,asplq llp, dunlDAG ,|,qfl-13 hipo-korteks serebral, dan PKC k'r*prr,danstriatumDepolarisasidaneksitasiPqningkatanaktivitaskeiang Ganglion otonom (lsEPSP) Penurunan pelepasan dan pergerakan dopamin Peningkatan depolarisasi ganglion otonom Xele-niar (gastrik dan saliva) Aktivasi PLD, PLA'?; tAA Saraf enterik Bergandengan melalui Gorfi Peningkatan sekresiM'\"2 ,-aq-a35-ru SSP,466 lnhibisi adenilil siklase' fcAMP Jantung: Tersebar luas di Nodus SA: pelambatan depolarisasi spontan; jantung, otot polos, uiung Aktivasi saluran K- perarahan ke dalam saraf oionom lnhibisi saluran Ca2* berpintu voltase hiperpolarisasi; JHR HiPerPolarisasi dan inhibisi Nodus AV: Penurunan laju konduksi Bergandengan melalui G,/G\" (sensitit Atrium: f periode refrakter, Jkontraksi PTX) Ventrikel: sedikit f kontraksi Ofol po/os; I Kontraksi Saraf pertfer: lnhibisi neural melalui otoreseptor dan heteroresePtor t Transmisi ganglion SSP; lnhibisi neural I Tremor; hiPotermia; analgesiau3 aa SSP -' 590 Otof polosr 43-44 - lain)1q 'f Kontraksi (terutama pada beberapa tempat, Tersebar luas di Aktivasi PLC; flP, danfDAG (< daripada mAChR misalnya, kandung kemih) lca'?\" dan PKc Oepolarisasi dan eksitasi (lsEPSP) Berlimpah di otot polos dan Aktivasi PLD,' PLA'; tAA Keleniar: kelenjar Bergandengan melalui Gor,r f Sekresi (terutama pada kelenjar saliva) Jantung Peningkatan asupan makanan, berat badan, penyimPanan lemak lnhibisi pelePasan doPamir Sintesis NOaa ssp, I0AMPM4 47g lnhibisi termediasi autoreseptor dan heteroresep- Lebih terekspresi di lnhibisi adenilil slklase, llpl2.ll,2terutamaotakdepanAktivasisaluranK-perarahankeda|amtorterhapdearifperpelepasantransmiterdiSSPdan lnhibisi saluran ca2- berpintu voltase Analgesia; aktivitas kataleptik Hiperpolarisasi dan inhibisi Fasilitasi pelepasan dopamin Bergandengan melalui G,/G\" (sensitif- PTX) Aktivasi PLC; 1lP3 dan]DAGM5 532aa kadar +Terekspresi dalam JCa2. Mediator dilatasi di arteri dan arteriol serebral (?) 15q 26 rendah di SSP dan Perifer dan PKC Memfasilitasi PelePasan doPamin Merupakan mAChR utama Depolarisasi dan eksitasi (fsEPSP) Peningkatan perilaku dan reward mencari obat di neuron dopamin dalam Aktivasi PLD, PLA,; 1AA (misalnya, oPiat, kokain) VTA dan substansia nigra Bergandengan melalui GmAChRGnagr*Gra,e!.]1'lgli::,:::,:trmAChR M' M., organ, jaringan, dan sel mengekspresikan bermacam-macam mmoerrqarrruriijaiarrur rrr vvaannos seerrLurpoaa. Beeogiittuu pura densan mAChR M' dan Mo dan M, tampa* u.'n..0.'n.i o;q;;bil;iio.ild *:i::;sller,rupavr.grMeskipun deigan protein G yang serupa dan mengirim sinyal melaluijalur yang mendominasi dalam menghasill' (an tungsi tertentu; di tempat lain, di banyak Jaringan, rrg;., d'.; ;.1 t.rdapat berbagai subtipe mAChR, satu sublipe dapatbisa terdapat beberapa subtipe utamasA, nodus sinoatrial; nodus AV, noJus atrioventrir<ular; HR, denyut jantung; PTX, ioksin pertusis; VTA, area tegmentum ventral'

92 secIAN u obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor inhibisi saluran Ca2r berpintu voltase, dengan konsekuensi farmakologis ditampilkan di sini. Hampir setiap langkah fungsional berupa hiperpolaisasi dan inhibisi eksitabili- tas. Halini paling jelas pada miokardium, dengan inhibisi dalam sintesis, penyimpanan, pelepasan, pengambilan adenilil siklase dan aktivasi konduktansi K mengakibal kembali/metabolisme, dan kerja dari katekolamin dapat kan efek ACh kronotropik dan inotropik negatif . dimanfaatkan oleh senyawa farmakologis. Sete/ah aktivasi oleh agonis, mAChR dapat difos- SINTESIS, PENYIMPANAN, DAN PELEPASAN KATE. forilasi oleh berbagai kinase reseptor dan kinase teregu- /asl second messenger; subtipe mAChR terfosforilasi K0LAMIN Sintesis-Lanskah-langkah dalam sintesis kemudian dapat berinteraksi dengan B-arestin dan DA, NE (dikenal juga sebagai noradrenalin), dan Epi mungkin protein adaptor lain. Akibatnya, berbagai Iintasan (dikenal juga sebagai adrenalin) ditampilkan pada pensinyalan mAChR dapat diubah secara berlainan, Gambar 6-4. Tirosin membentuk DA melalui proses mengakibatkan desensdisasija ngka pendek atau panjang dari lintasan pen;sinyalan teftentu, aktivasi jalur MAP 3-hidroksilasi dan dekarboksilasi. DA mengalami kinase termediasr'-reseplor setelah fosforilasi mAChR, dan potensiasi jangka panjang dari stimulasi PLC ter- p-hidroksilasi menjadi NE (transmiter pada saraf pasca- mediasi-mAChR. Aktivasi agonis mAChR juga dapat ganglion dari cabang simpatik SSO), yang diubah men- menginduksi internalisasi dan penurunan jumlah reseptor. jadi Epi melalui N-metilasi pada jaringan kromafin. Enzim-enzim yang terlibat tidak seluruhnya spesifik;Transmisi Adrenergik akibatnya, substansi endogen lain dan beberapa obatNorepinefrin (NE), doparnin (DA), dan epinefrin (Epi) juga dapat berfungsi sebagai substrat. 5-hidroksitripta-merupakan katekolamin. NE adalah transmiter utama min (5-HT, serotonin) dapat dihasilkan dari 5-hidroksi-pada kebanyakan serabut pascaganglion simpatik dan l-triptofan oleh asam r-amino aromatik dekarboksilasepada beberapa jalur di SSP DA adalah transmiter utama (AAD atau dopa dekarboksilase). AAD juga mengubahpada sistem ekstrapiramidal mamalia dan pada beberapajalur neuronal mesokortikal dan mesolimbik. Epi adalah dopa menjadi DA, dan metildopa menjadi cr-metil-DA,hormon utama dari medula adrenal. Grdapat interaksipenting antara katekolamin endogen dan banyak obat yang diubah menjadi a-metil-NE oleh dopaminyang digunakan pada penanganan hipertensi, gangguan /i-hidroksilase (D/H ; Tabel 6 - 4) .mental, serta berbagai kondisi lain yang dijelaskan dalambab-bab berikutnya. Sifat dasar fisiologis, biokimia, dan Tirosin hidroksilase, enzim pambatas-laju, merupa- kan substrat untuk PKA, PKC, dan CaM kinase; fosfo- rilasi dapat meningkatkan aktivitas hidroksilase, suatu mekanisme akut penting dengan NE dan Epi (bekerja pada otoreseptor) meningkatkan sintesis katekolamin sebagai respons terhadap meningkatnya stimulasi saraf Selain itu, terdapat peningkatan tertunda pada ekspresi gen tirosin hidroksilase setelah stimulasi saraf; ini terjadi .H TIROSIN 1 tirosin-3-monooksigenaseH' o{*,\"\a_,,}/-,l,c1r-cHo -NHz J {tiro\"rn hidroksilase) r H COOH tetrahidrobiopterin HCIlt- CH-NHz DOPAH COOH , asam L-amino YII aromatikdekarboksilasiH piridoksal fosfatCI - CHz - NHz DOPAMIN I 1 dopamin$-hidroksilaseH I askorbatHCI - CHz-NHz NOREPINEFRIN1IOH feniletanolamin- I N-metittransferase\r' GAMBAR 6-4 Eioslnfesis dopamin, norepinefrin, dan epinefrin. Enzim v S-adenosilmetionin yang terlibat ditampilkan di sebelah tanda panah; kofaktor esensial tercetak miring, Langkah akhir hanya terjadi pada medula adrenal dan pada sedikit?-cHr-\ EPINEFRINOH CHs lintasan neuronal mengandung-epinefrin di batang otak.

BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 93Tabel 6-4Enzim untuk Sintesis KatekolaminEnzim Keberadaan Spesifisitas KeteranganTirosin hidroksilase Tahap pembatas-laju Distribusisubseluler KebutuhanKofaktor Substrat lnhibisi dapat menyebabkanAsam L- amino aromatik Tersebar luas; saraf Sitoplasmik Tetrahidrobiopterin, Spesifik untuk habisnya NE dekarboksilase L-tirosin lnhibisi iidak banyak mengubah NE simpatik O, Fe2-Dopamin dan Epi jaringan B-hidroksilase Tersebar luas; saraf Sitoplasmlk Piridoksal fosfat Tidak spesifik lnhibisi dapat menurunkan kadar NEFeniletanolamin simpatik dan Epi N-metiltransferase Tersebar luas; sarai Vesikel sinaptik Asam askorbat, 0, Tidak spesifik lnhibisi dapat menyebabkan Tidak spesifik penurunan katekolamin adrenal; di simpatik (mengandung bawah kendali glukokortikoid tembaga) diSebagian besar Sitoplasmik S-adenosil metlonin (donor CH,) kelenjar adrenalpada saat transkripsi, pengolahan RNA, pengaturan sekresl dari kortikotropin mernobilisasi hormon yang di-stabilitas RNA, translasi, serta stabilitas enzim. Jadi, perlukan baik oleh kofteks adrenal (terutama kolisol padaberbagai mekanisme ini mempertahankan kandungan manusia) dan medula adrenal (Epi). Hubungan inihanyakatekolamin sebagai respons terhadap peningkatan terjadi pada beberapa mamalia, termasuk manusia, yang memiliki sel kromafin adrenal yang diselubungi oleh selpelepasan transmiter. Sebagai tambahan, tirosin hidrok- ko ftikal pen sekresl-sferoid. Te rd ap at petu nj uk d ari eksp re sisilase dipengaruhi oleh inhibisi umPan baiik alosterik PMNT dan jaringan kromafin ekstra-adrenal di iaringanoleh katekolamin. mamalia sepertiotak, jantung, dan paru-paru, yang meng' Sifat utama dai mekanisme sinfes,s, penyimpanan, dan akibatkan slnlesls Epi ekstra-adrenal, Se/aln slnfesls transmiter baru, penyimpanan NE petepasan katekolamin serta modifikasinya oleh obat- obatan drangkum dalam Gambar 6-5. NE atau Epi di- juga dilengkapi oleh transpor NE yang sebelumnya di- simpan dalam vesikel bersama ATP dan kotransmiter lain lepaskan ke cairan ektraselular oleh kombinasi keria dari transpofter NE (NET, atau ambilan 1) yang menghentikan (misalnya, neuropeptida Y [NPY]), bergantung pada aksi sinaptik dai pelepasan NE dan mengembalikan NE tempatnya. Medula adrenal memilikidua tipe sel berkate- kolamin yang berbeda: satu dengan NE dan yang lain ke siloso/ neuronal, serta VMAT-2, transpofter vesikular mengekspresikan enzim feniletanolamin-N-metiltrans-' monoamin, yang mengisi kembali vesikel penyimpanan dari kolam sitoso/ NE (ihal bawah). Pada penghilangan ferase (PNMI dan terutama mengandung Epi (pada sel- NE daricelah sinaps, pengambilan oleh NET lebih penting se/lni NE yang dibentuk di dalam granul meninggalkan daripada pengambilan ekstraneuronal (ENf ambilan 2). strutdur ini, dimetilasi di sitoplasma meniadi Epi, kemudian Saraf slmpatlk sebagat satu kesatuan memindahkan -87% memasuki granul kramaiin kembali, tempat Epi disimpan NE yang dilepaskan melalui NET dibandingkan oleh NET ekstraneuronal sebanyak 5% dan melalui difusi ke sirkulasi sampai dilepaskan). Pada orang dewasa, Epi menyusun sebanyak 8%. Sebaliknya, bersihan katekolamin yang ber- -80% dari katekolamin medula adrenal. Faldor utama sirkulasi terjadi terutama melalui mekanisme nonneuronal; yang mengatur /aju srnfeqs Epi, dan iuga ukuran tempat sebanyak >60% bersihan teriadi melalui hati dan giniaL Karena VMAT-2 mempunyai afinitas yang iauh lebih tinggi penyimpanan yang tersedia untuk pelepasan dari medula terhadap NE dibandingkan afinitas enzim metabolik, yakni adrenal, adalah kadar glukokotlikoid yang disekresi oleh ko rleks ad re n a/. Slsf em v a skul a r p o ft al intr a ad re n al m e m - monoamin oksldase, lebih dari 70% NE yang terambil kembali dipisahkan ke d alam vesikel penyimpanan. bawa koftikosteroid langsung ke se/ kromafin medula adrenal, tempatnya menginduksi slstesis PNMf (Gambar PENYIMPANAN KATEKOLAMIN Penyimpanankate- 6-4). Aktivitas dari baik tkosin hidroksilase maupun DBH kolamin dalam vesikel memastikan pelepasan katekola- juga meningkat di medula adrenalketika sekresi glukokor- min secara teratur serta perlindungannya dari meta- tikoid distimulasl. O/eh karena itu, tekanan apapun yang beftahan'cukup lama untuk mencetuskan peningkatan

94 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor lY- xor\"in ATP \ (\_---_N,P\"Y Wlo MMII\\s@ \o \o P2X.P2X7 PzY Y,-Yu a,p6-5GAMBAR Tautan neuroefektor adrenergik. Tirosin ditranspor ke dalam varikosit dan diubah menjadi DOFA olehtirosin hidroksilase (TH) dan DOPA menjadi dopamin melalui kerja asam l-amino aromatik dekarboksilase (AMDC).Dopamin diambil ke dalam vesikel penyimpanan oleh transporter yang dapat dirintanEi oleh reserpin; NE sitoplasmik jugadapat diambil oleh transporter ini, Dopamin diubah menjadi NE di dalam vesikel melalui kerja dopamin-B-hidroksilaie(DBH). NE disimpan di vesikel bersama kotransmiter (misalnya, NPY dan ATP), bergantung pada tautan neuroefektortertentu; populasi vesikel yang berbeda mempunyai kecenderungan meyimpan kotransmiter dalam perbandinganberbeda pula. Pelepasan transmiter terjadi saat depolarisasi varikosit, yang memungkinkan pemasukan Car- meliluisaluran Ca2* bergantung-voltase. Peningkatan [Ca'?t]. meningkatkan penggabungan membran vesikular denganmembran varikosit, dilanjutkan dengan eksositosis transmiter, Proses penggabungan ini melibatkan interaksi proieinterspesialisasi yang berkaitan dengan membran vesikular (VAlr4P, protein membran terkailvesikel) dan membranvarikosit (SNAP, protein terkaitsinaptosom). Setelah berada di dalam sinaps, NE dapat berinteraksi dengan reseptor o.dan B-adrenergik untuk menghasilkan respons khas efektor. Reseptor adrenergik merupakan GpCR. Reieptor o dan Bjuga dapat berlokasi'di prasinaps tempat NE dapat mengurangi (ar), atau memfasilitasi (B) pelepasannya sendiri danpelepasan kotransmiternya. Mekanisme utama untuk membersihkan NE dari sinaps adalah melalui transporterpengambilan kembali neuronal sensitif-kokain, Setelah ditranspor ke dalam sitosol, NE dapat disimpan di dalam vesikelatau dimetabolisme oleh monoamin oksidase (MAO). NPY menghasilkan efeknya dengan mengaktivasi reseptor Nptyang setidaknya ada lima jenis (Y, hingga Yr). Reseptor NPY merupakan GPCR. NPY dapat memodifikasi pelepasannyasendiri dan iuga kotransmiternya melalui reseptor prasinaps jenis Yr. NPY dikeluarkan dari sinaps melalui kerja peptidase.ATP menghasilkan efeknya dengan mengaktivasi reseptor P2X (saluran ion berpintu ligan) dan reseptor p2V (bCpn)Terdapat banyak subtipe reseptor untuk reseptor P2X maupun P2Y Seperti kolransmiter lain, ATp dapat bekerja padaprataut untuk memodifikasi pelepasannya sendiri melalui reseptor unlukATP atau melalui dekomposisi metabolik menjadiadenosin yang bekerja pada reseptor P1 (adenosin). ATP dibersihkan dari sinaps terutama oleh nukleotidase yingtersedia (rNTPase) dan oleh ektonukleotidase sel{etap,bolisme intraneuronal melalui deaminasi oksidatif oleh Epi, dan 5-HT. Reserpin menghambat VMAT-2, mem- buat katekolamin peka terhadap degradasi dan akhirnyamonoamin oksidase (MAO) (lihatbawah dan Gambar mengakibatkan kehabisan katekolamin dari ujung saiaf simpatik dan di otak.6-6). Tianspomer rnonoamin vesikular (VMAT-2) di- Terdapat dua transporter membran neuronal untukgerakkan oleh gradien pH yang dihasilkan oleh pompa katekolamin, rransporrer NE (NET) dan transporterproton bergantung-ATP Tiansporter monoamin relaiiftidak membeda-bedakan dan mentranspor DA, NE,

BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 95[\"b;u-l*b-4-*.-*\". rg +[,1AHOHoo-'hH<H,[=]-r9-\"\",-\/ OH CHS Norepinefrin DOPGAL GAMBAR 6-6 Metabolisme katekolamin. ,/ Atdeh'd ,/ \ Alde hid Norepinefrin dan epinefrin pertama{ama \ehidrogenasecotr,y,/ r'\teduklasg/ mengalami deaminasi oksidatif oleh mono- amin oksidase (MAO) menjadi 3,4-dihidrok- / sifenilglikoaldehld (D0PGAL) dan kemudian direduksi menjadi 3,4-dihidroksifeniletilencH.o *H+o,+-H+-oH\" HoaHo HcHo-r\oAJatF/ 1-HcH,-\ _H glikol (DOPEG) atau dioksidasi menjadi GHS asam 3,4-dihidroksimandelat (DOMA). Se-Ho-{As:J}F9-cH,- NH, OHH \"o-@{-3-on OH bagai kemungkinan lain, pada awalnya NE OH dan Epi masing-masing dimetilasi oleh kate- OH kol-0-metiltransferase (COMT) menjadi nor- metanefrin dan metanefrin. Sebagian besarNormetan6frin DOPEG DOMA Metanefrin produk dari tiap enzim kemudian dimeta- bolisme oleh enzim lainnya untuk mem- I f\"o* bentuk produk ekskretori utama di darah dan urine, 3'metoksi-4-hidroksifeniletilen glikol coMr (MOPEG atau MHPG) dan asam 3-metoksi- I 4-hidroksimandelat (asam vanililmandelat, + VMA). Sebagian besar MOPEG bebas di- ubah menjadi VMA. Glikol dan amin ter-O- *sH+.\+-H+-oH\" metilasi serta katekolamin, hingga taraf ter- \"o,ll\"\ tentu, dapat berkonjugasi dengan sulfat atau AlcJehid \ glukoronlda yang sesuai. reduktase \ MOPGALDA (DAT) (lihat Tabel 6-5). NET bergantung pada ob at-ab at i n r me mbuat pe mb aw a te rsedia p ad a pe rm uka- an dalam membran untuk transpor NE keluar (\"difusi per-Na. dan dirintangi secara selektif oleh sejumlah obat, tukaran tefasilitasi\"). Selain itu, ob at-obat simpatomimetiktermasuk hohain dan antidepresan trisiklik seperti dengan kerjalidak-langsung ini memindahkan NE yangimipramin. tansporter ini memiliki afinitas tinggi rer-hadap NE dan afinitas yang sedikit lebih rendah ter- disimpan di vesikel dengan berkompetisi pada proseshadap Epi; agonis reseptor B adrenergik sintetik zia- ambilan vesikular. Sebaliknya, reserpin, yang mengo-pretenol bukan merupakan substrat untuk sistem ini.Sejumlah transporter neurotransmiter lain yang ber- songkan simpanan vesikel NE, menghambat VMAT-Z, tetapi memasuki ujung saraf adrenergik melalui difusiafinitas tinggi dan sangat spesifik telah diidentifikasi,termasuk transporter untuk 5-HT dan berbagai trans- pasif .porter asam amino. Tiansporter membran plasma initampak memiliki spesifisitas terhadap substrat yang Tiga transporter ekstraneuronal menangani sejumlahlebih tinggi daripada transporter vesikular dan dapat di- substrat endogen dan eksogen (lihatTabel5-4). ENT,lihat sebagai target (\"reseptor\") untuk obat-obat spesifik transporter amin ekstraneuronal (ambilan 2 atauseperti kokain (NET, DAI) atau fluoksetin (SERT, OCT3), merupakan transporter kation organik. Di-transporter seroton in). bandingkan dengan NET, ENT mempunyai afinitas Obat-obat simpatomimetik teftentu (misalnya, efedrin yang lebih rendah terhadap katekolamin, lebih menyukai dan tiramin) menghasilkan beberapa efeknya secara Epi daripada NE atau DA, dan menunjukkan laju tidaklangsung dengan memindahkan NE dariujung saraf maksimal yang lebih tinggi dalam ambilan katekolamin. ke cairan ekstraseluler melalui mekanisme noneksosifo- ENT tidak bergantung-Na. dan menunjukkan profil inhibisi farmakologis yang sangat berbeda. Anggota tik, dan kemudian NE yang dilepaskan bekerja pada lain dari famili ini adalah OCT1 dan OCT2 (lihatBab 2). Selain katekolamin, OCT1-3 dapat mentranspor tempat reseptor dari sel efelrtor. Mekanisme obat-obat ini kation organik lain, termasuk 5-HT, histamin, kolin, untuk melepaskan NE dari ujung saraf merupakan spermin, guanidin, dan kreatinin. mekanisme yang rumit. Semua obat tersebut merupakan PELEPASAN KATEKOLAMIN Perinciandari rangkai- substrat untuk NEil Sebagal h asil dari transpor obat-obat an eksitasi-sekresi di neuron simpatik dan medula ini melalui membran neuronal ke dalam aksoplasma,

96 necrnN It Obat-Obat yang Bekerja pada'Iempat Pertautan Sinaps dan NeuroefektorTabel 6-5Karakteristik Transporter untuk Katekolamin EndogenTipe transporler Spesiflsitas Substrat jaringan Daerah/Tipe Sel Desipramin, kokain, nisoksetin Kokain, imazindolNeuronal DA>NE>Epi Semua jaringan yang Saraf simpatik NET dipersarafi simpatik Sel kromafinDAT DA >> NE > tpi Medula adrenal Sel endotelial kapiler Hati Sinsitiotrofoblas Plasenta Endotelium Ginjal Sel parietal dan endotelial Lambung Saluran pankreatik PankreasNonneurona!: DA = Epi >> NE Hati Hepatosit lsosianin, kortikosteron OCT 1 lntestinal Sel epitelial Ginjai (bukan manusia) Tubulus distal lsosianin, kortikosteronOCT 2 DA >> NE > Epi Ginial Tubulus proksimal medula dan distal Otak Sel glial di daerah kaya DA, beberapa lsosianin, kortikosteron,ENT (OCT 3) Epi >> NE > DA O-metil-isopreterenol Hati neuron nonadrenergik Hepatosit oiak Sel glial, sel lain Jantung Miosit Pembuluh darah Sel endotelial Ginjal Korteks, tubulus proksimal dan distal Plasenta Sinsitiotrofoblas (membran basal) Retina Fotoreseptor, sel amakrin ganglionSINGKATANT NET, transporter norepinefrin, awalnya dikenal sebagai ambilan 1; DAT, transporter dopamin, ENT (OCT 3), transporter ekskaneuronal, awalnya dikenalsebagai ambilan 2; OCT 1, OCT2, transporterkation organik; Epi, epinefrin; NE, norepinefrin; DA, dopamin.adrenai tidak sepenuhnya diketahui. Kejadian pemicu- menginhibisi pelepasan rransmirer di tempat-tempatnya adalah masuknya Ca2*, yang berakibat pada ekso- tertentu. Antagonis resepror ini pada gilirannya dapatsitosis kandungan granular, termasuk NE atau Epi, ATP,beberapa peptida neur:oaktif atau prekursornya, kromo- meningkatkan pelepasan neurorransmiter simpatik ter- bangkitkan-elektrik. NPY, bekerja pada reseptor Yr, dangranin, dan D/H. Sekresi yang dipicu oleh Ca2- melibat-kan interaksi antara protein penyusun moiekul dan adenosin derivat ATP, bekerja pada leseptoL Pl, jugaprotein fusi, menyebabkan penggabungan glanul pada dapat menghambat pelepasan neurorransmiter simpatik. Banyak heteroreseptor pada varikosit saraf simpatikmembran plasma dan kemudian ke sekresi (lihat juga menginhibisi pelepasan neurorransmirer simpatik;Cambar 6-5). PinGi Ete2r,mhaisstuakm: irne,seepntkoer fmaluins,kdaalinnikDAM. ,-PdeanninMgk.a,ta5n-HpTe-,Pengaturan Prataut Pelepasan Norepinefrin lepasan neurotransmiter simpatik dapat dihasilkan dariPelepasan ketiga kotransmiter simpatik (katekolamin, aktivasi reseptor adrenergik /r, r.ueptor angiotensin II, dan reseptor nACh. Semua-reseptor ini merupakanAIq NPY; lihat Gambar 6-5) dapat diatur olih oto- sasaran untuk agonis maupun antagonis.reseptor dan heteroresepror prataur. Setelah pelepasan-nya dari ujung simpatik, ketiga kotransmiter*NE, NPY, PENGHENTIAN KERJA KATEKOLAMIN Kerja NE,dan ATP-dapat memberikan umpan balik ke resepror dan Epi dihentikan oleh (1) pengambilan kembali ke dalam ujung saraf oleh NET; (2) pengenceran melaluiprataut untuk menghambat elaositosis berikutnya. difusi keluar dari celah praraut serta ambilan pada organ akhir dan rempar eksrraneuronal oleh EN l, OCTi, danReseptor adrenergik aro dan cr. merupakan t'esepror OCT2. Setelah pengambilan, katekolamin mengalamiprataut utama yang menghambat pelepasan neurorrans-miter simpatik; reseptor adrenergik aru juga dapat

BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 97transformasi metabolik oleh MAO dan katekol-O- kan bioavailabilitas tiramin yang terkandung dalam banyakmetiltransferase (COMT). Katekolamin juga dimeta- makanan dengan menghambat MAO-A; pelepasan NE terinduksi-tiramin dari neurr:n simpatik dapat menyebab-bolisme oleh sulfotransferase (lihatBab 3). Penghentian kan peningkatan berafti pada tekanan darah (krisis hiper-kerja oleh jalur enzimatik degradatif yang kuat, seperti tensi); inhibitor MAO-B seleldif (misalnya, selegilin) atauyang disediakan oleh AChE, pada transmisi kolinergik, inhibitor MAa-A-selektif reversibel (misalnya, moklobemi-tidak terjadi pada sistem adrenergik. Inhibitor peng-ambilan kembali katekolamin (misalnya, kokain, da) tidak terlalu berperan dalam menyebabkan interaksiimipramin) secara neuronal meningkatkan efek neuro- potensial ini. Inhibitor MAO berguna pada terapi penyakit Parkinson dan depresi mental (ihalBab 17 dan 20).transmiter, sedangkan inhibitor MAO dan COMT Sebagian besar Epi dan NE yang memasuki sir-mempunyai efek yang relatif kecil; hal ini menunjukkan kulasi-dari medula adrenal, pengeluaran simpatik atauperanan besar dari ambilan dalam penghentian efek. pemberian eksogen-dimetilasi oleh COMT masing-Akan tetapi, MAO memetabolisme transmiter yangdilepaskan di dalam sitosol ujung saraf, COMT, teL- masing menjadi metanefrin dan normetanefrin (Gambar 6-6). NE yang dilepaskan secara intraneuronal oleh obalutama di dalam hati, memainkan peranan besar dalam obatan seperti reserpin pada awalnya dideaminasi olehmetabolisme katekolamin endogen yang bersirkulasi MAO dan aldehidnya direduksi oleh aldehid reduktasedan yang diberikan. atau dioksidasi oleh aldehid dehidrogenase. Asam Baik MAO maupun COMT didistribusikan luas di seluruh 3-metoksi-4-hidroksimandelat [pada umumnya, namun ini salah, disebut asam vanililmandelal (VMA)I merupakan tubuh, termasuk di otak; konsentrasiterlinggi dari masing- metabolit utama dari katekolamin yang diekskresikan di urine, Produk degradasi metabolik DAterkait, yang tidak masing senyawa ini adalah di hati dan di ginjal. Akan mengandung gugus hidroksil pada rantai samping, adalah tetapi, hanya sedikit atau hampir tidak ada C)MT di- asam homavanilat (HVA). Reaksi metabolik lain dijelas- temukan pada neuron simpatik. Di otak, COMT tidak kan pada Gambar 6-6. Pengukuran konsentrasi kate- banyakterdapat pada ujung prasinaps, tetapi ditenukan pada beberapa neuron pascas/naps dan sel-sel glial. kolamin dan metabolitnya dalam darah dan urine berguna dalam diagnosis feokromos'ttoma, suatu tumor penyek- Pada ginjal, COMT terlokalisasl di sel epitel tubular resi-katekolamin di medula adrenal/jaingan kromafin. proksimal, tempat DAdisinfesis, dan diduga memiliki efek lnhibitor MAO (misalnya, pargilin dan nialamida) diuretik dan natriuretik lokal, Substraf fislologls untuk dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi NE, DA, C)MT mencakup t-dopa, ketiga katekolamin endogen dan S-HT di dalam otak dan jaringan lain diserlai berbagai (DA, NE, dan Epi)beserfa metabolit terhidroksilasinya, efek farmakologis. Tidak ada kerja farmakolgis yang katekolestrogen, askorb at, d an inte rmediet dihidroksiin- dolik dari melanin. MAO dan COMT terletak pada lokasi istimewa pada perifer yang dapat berpengaruh pada inhi- yang berbeda: MAO berada terutama pada permukaan bisi COMT. Namun, inhibitor COMIentakapon dan toka- luar mitokondria, C)MT lebih banyak dl sifoso/. Fakton pon efeldif pada terapi penyakit Parkinson (tihal Bab 20). faktor ini membantu untuk menentukan jalur metabolik KLASIFIKASI RESEPTOR ADRENERGIK Pemaham- utama yang digunakan oleh katekolamin dalam berbagai an terhadap sifat dari berbagai jenis reseptor adrenergik dan distribusinya pada berbagai jaringan dan organ kondisi dan untuk menjelaskan efek beberapa obat, Dua (Tabel 6-1, 6-5, 6-5, 6-7, dan 10-6) diperlukan untuk isoenzim MAO yangg berbeda (MAO-A dan MAO-B) memahami berbagai efek senyawa katekolamin dan ditemukan luas dalam berbagai proporsi pada selse/ simpatomimetik. berbeda dISSP dan dijaringan perifer. Di perifer, MAO-A DASAR MOLEKULAR DARI FUNGSI RESEPTOR ADRENERGIK Reseptor adrenergik dibagi menjadi terdapat pada lapisan sinsitiotrofobtas pada term pla- dua kelas utama, a dan p, dan kemudian dibagi ke senta dan hati, sedangkan MAO-B berlokasi di platelet, dalam sub-subkelas. Seluruh reseptor adrenergik me- limfosit, dan hati. Di otak, MAO-A terdapat di seluruh rupakan GPCR yang berkaitan dengan protein G heterotrimer, setiap reseptor' menunjukkan kecende- bagian yang mengandung katekolamin, dengan kelimpah- rungannya terhadap kelas tertentu dari protein G, yaitu, an terbanyak di lokus seru/eus. Sebaliknya, MAO-B ten rx, pada Go, o, pada G, dan seluruh B pada G. (Thbel 6-6). Respbns akibat aktivasi reseptor adrenergik di- utama terdapat pada bagian yang diketahui mensintesls hasilkan oleh efek termediasi-protein G pada pem- dan menyimpan serotonin. MAO-B terdapat paling bangkitan second mestenger dan aktivitas saluran ion. banyak di nukleus rafe dorsalis serta pada hipotalamus posterior dan di dalam sel glial pada bagian yang di- ketahui mengandung ujung saraf. MAO-B juga terdapat pada osteosil di sekeliling pembuluh darah. Tetdapat inhibitor selektif dari kedua isoenzim ini (lihat Bab 17). Antagonis takreversibel MAO (misalnya, fenelzin, tranilsipromrn, dan isokarboksasid) meningkat-

98 necnN u obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan NeuroefektorTabel 6.6Karakteristik Subtipe Reseptor Adrenergik*Reseptor Agonis Antagonis Jaringan Responsa,t lsoEpi > NE >> Prasozin Otot polos vaskular Kontraksi Fenilefrin GUOtot polos Kontraksi Hatit Glikogenolisis; glukoneogenesisor! lsoEpl > NE >> Otot polos intestin Hiperpolarisasi dan relaksasi . Klonidin Jantung Peningkatan daya kontraktil; aritmia Yohimbin lslet pankreas (sel B) Penurunan sekresi lnsulinB, NElso > Epi = Platelet Agregasi Dobutamin Ujung saraf penurunan pelepasan NEB, NElso > Epi >> Otot polos vaskular Kontraksi Terbutalin Metoprolol Sel jukstaglomerular Peningkatan sekresi reninBr$ Epilso = NE > CGP 20712A Jantung Peningkatan daya dan kecepatan kontraksi 8R137344 118551 GU)lCl Otot polos (vaskular, bronkial, Gt, dan serta laju konduksi nodus AV Otot rangka Relaksasi Hatit Glikogenolisis; ambilan K. Glikogenolisis; glukoneogenesis lcl 1'18551 Jaringan adiposa Lipolisis CGP20712ASTNGKATAN: Epi, epinefrin; NE, norepinefrin; lso, isoproterenol; Gl, gastrointestinal; GU, genitourinari.*Tabel ini memberikan contoh obat yang bekerja pada reseptor adrenergik serta lokasi subtipe reseptor adrenergik.lSetidaknya diketahui ada tiga subtipe dari reseptor adrenergik a, dan a, tetapi perbedaan mekanisme kerjanya belum sepenuhnya dimengerti.lPada beberapa spesies (misalnya, tikus), respons metabolik di dalam hati dimediasi oleh reseptor adrenergik o,, sedangkan pada spesies lain (misalnya, anjing)reseptor adrenergik B, lebih terlibat. Kedua tipe reseptor ini berkontribusi pada respons dalam tubuh manusia.sRespons metabolik di adiposit daq beberapa jaringan lain dengan karakteristik farmakologi yang tidak khas dapat dimediasi oleh subtipe reseptor ini. Kebany-akanantagonis reseptorB (termasuk propranolol) tidak menghambat respons ini. Tabel 6-7 Reseptor Adrenergik dan Sistem Efektornya ReseptorAdrenergik Protein G Contoh Beberapa Efektor Biokimia P, G\" I adenilil siklase, f saluran Ca2-tipe-L P, G. I adenilil siklase A G. a,Subtipe Gq J adenilil siklase Gq a,Subtipe Gq, Gi/Go I fosfolipase C Gq I fosfolipase D f fosfolipaseA, Gi r(,:,s\"r\"u, sbunitfi) ?fsaluranCa2- G, I adenilil siklase Go f saluran K- ? t saluran Ca2- (tipe-L dan -N) 1 PLC, PLA,

BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf otonom dan somatik 99RESEPTOR B ADRENERGIK Strmu/asl reseptor a, mengakibatkan regulasi ber-Reseplor B mengatur berbagai respons fungsional, ter- b ag ai si ste m efe ldo r, te rut a m a aktiv as i i al u r G PL C p-l P 3-masuk denyut dan kantraktilitas iantung, relaksasi ototpolos, dan berbagai kejadian metabolik (Tabel 6-1). q-Ketiga subtipe reseptor B $,, F, dan B) terkopeldengan Ca2' dan aktivasi jalur senslflf-Ca2- dan kalmodulin lainG\"dan mengaktifkan adenilil siklase (Tabel 6-6). Kemu' se fta aktiv asi P KC. P KC memfo sfo ril a si b a n y ak subsf raf,dian, stimulasi reseptor B adrenergik menyebabkan termasuk protein membran sepefti saluran, pompa, danakumulasi AMP siklik, aktivasi PKA, dan perubahan protein penukar-ion (misalnya, transponCa2r ATPase).fungsi dari sejumlah protein seluler sebagai akibat dari Efek ini diduga menyebabkan pengaturan berbagaifosforilasl (l i h a I B ab 1 ) . S e I ai n itu, G, d a p at me n i n g k atkanaktivasi saluran Ca2r sensitif-vo/tase secara langsung hantaran ion. Stimulasi fosfo/pase A, oleh reseptor a,pada membran plasma otot rangka dan otot iantung.Katekolamin mendukung regulasi umpan balik reseptor menyebabkan pelepasan asam arakidonat bebas, yangB, yaknidesenslfrsasi dan penurunan iumlah reseptor, kemudian dimetabolisme melalui jalur siklooksigenasedan reseptor-reseptor B memiliki tingkatan berbed a ketika dan lipoksigenase befturut-turut menjadi prostaglandinmengalami pengaturan ini, dengan reseptor F, merupa- . dan leukotrien bioaktif flihat 8ab 25). Stimulasi aktivitaskan yang paling rentan. Resepfor F,, F, dan F, dapat fosfo/rpase A, oleh berbagai agonis (termasuk Epi yangberbeda dalam hal lintasan pensinyalan dan lokasi sub- bekerja pada reseptor a) ditemukan pada banyak jaring-seluler pada sistem eksperimen, dan kopling dengan G, an, menunjukkan pentingnya efektor ini secara frslo/ogis,dapat terjadi, mungkin karena hubungan selektif-subtipe Fosfo/rpase D menghidrolisis fosfatidilkolin untuk meng-dengan protein perancah dan pensinyal seluler, AktivasiPKA oleh AMP siklik dan pentingnya pembagian kompo- hasilkan asam fosfatidat (PA). Meskipun PA itu sendirinen jalur AMP siklik dibahas dalam Bab 1. dapat bekerja sebagal second messenger dengan me-RESEPTOR q ADRENERGIK lepaskan Ca2r dari penyimpanan intraseluler, PA juga Reseptor a, (a,0, a,r, dan a,,) dan reseptor a, (oro, orudan ar) merupakan GPCR. Reseptor a,bergandengan dimetabolisme menjadi second messenger D AG. Fosfo-dengan berbagai efektor (Tabel 6-6), pada umumnya Iipase D merupakan efektor untukfaktor peribosilasi-ADPmenginhibisi adenilil siklase dan mengaktivasi saluran K (ARF), menunjukkan bahwa fosfo/rpase D mungkin me-berpintu protein G, menyebabkan hiperpolarisasi mem- milikiperanan dalam perpindahan di membran, Akhirnya,bran (kemungkinan melalui proses bergantung-Ca2r atau beberapa bukti pada ofof polos muscular menunjukkandari interaksi langsung antara subunit By yang dilepaskan bahwa reseptor cl mampu mengatur saluran Ca2r melaluidan saluran Kt). Resepfor a, iuga dapat menghambat protein G. saluran Ca2* berpintu-voltase, sebuah efek yang dimedi- Pada sebagian besar otot polos, peningkatan konsen- asi oleh G,. Slslern second-messenger /atn yang ter'hubung dengan aktivasi reseptor-a2 mencakup percepat' trasi Ca2* intraseluler pada akhirnya menyebabkanen peftukaran Na'/H', stimulasi al<tivitas fosfolipase Cu, kontraksi sebagal akibat dari aktivasi protein kinase dan pergerakan asam arakidonat, peningkatan hidrolisls senslff-Ca2* seperli miosin rantai-ringan kinase yang ber- fosfoinositida, serta peningkatan ketersediaan Ca2r intra- gantung-kalmodulin; fosforilasi dai rantai ringan miosinse/u/er Srsfem yang terakhir ini terlibat dalam efek be rh ubu ng a n d e ng an pe ni n gkatan teg ang an. Sebaliknya, pengontraksi.otof polos dari agonis reseptor adrenergik peningkatan konsentrasi Ca2' intraselular yang dihasilkana, Reseptor aro memainkan peranan utama dalam dari stimulasi reseptor ct, pada otot polos Gl menyebabkan menghambat pelepasan NE dari uiung saraf simpatik hiperpolaisasi d an relaksasi dengan peng al<tifan saluran dan menekan aliran keluar simpatik dari otak sehingga K bergantung Ca2'. Reseptor ca merupakan reseptor menyebabkan terjadinya hipotensi. Didalam SSf; resep- utama yang menyebabkan vasokonsfnksl pada banyak tor a.2N yang merupakan reseptor adrenergik yang paling jaringan vaskular, termasuk artei mamae, mesenteik, dominan, mungkin menghasilkan efek antinosiseptif, splenik, hepatik, omental, renal, pulmoner, dan koroner sedasi, hipotermia, hipotensi, dan keria yang berhubungan epikardia. Resepfor ini juga merupakan subtipe utamadengan peilaku agonis a, Resepfor a* merupakan pada vena kava serla vena safena dan paru-paru. Ber- reseptor utama yang memediasl vasokonstn'ksi terinduksi sama dengan subfrpe reseptor a,n aktivasi reseptor ini -a, sedangkan reseptor ar\" merupakan reseptor utama menyebabkan peftumbuhan kardiak, Subfrpe reseptor a,, yang menginhlblsi pelepasan katekolamin dai medula merupakan subtipe paling berlimpah dijantung, sementara adrenal dan mengatur neurotransmisi D A di otak. subfrpe reseptor a,o merupakan reseptor utama yang menyebabkan vasokonsfnksl di aofta. Beberapa buldi menunjukkan bahwa reseptor a,, memediasi peilaku seperti reaksi terhadap hal yang baru dan eksplorasi serta terlibat dalam senslflsasl perilaku dan dalam kerentanan terhadap ketagihan (ihal Bab 23). Penempatan Reseptor Adrenergik-Reseptor a, dan B, Wng terletak di prasinaps memiliki peranan penting dalam regulasi pelepasan neurotransmiter dari ujung

100 ntCreN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor saraf simpatik (lihat afas), Resepfor cL2 prasinaps juga simpatik pada SSO dan kerja dari ACh dan NE mem- dapat memediasl inhlbisi pelepasan neurotransmiter berikan kerangka kerja esensial untuk mempelajarifungsi selain NE di slsfem saraf pusat dan perifer. Baik reseptor otonom, namun sejumlah besar messenger kimiawilain a2maupun Brterletak pada berbagai tipe neuron di otak. (misalnya, purin, eikosanoid, N0, peptida) juga memodu- Pada jaringan perifer, reseptor a2pascasinaps ditemukan pada selvaskular dan otot polos lain (tempat reseptor ini lasi atau memedlaslrespons dl SSO. ATP dan ACh dapat memediasi kontraksi), adiposit, dan berbagailenis se/ muncul bersamaan dalam vesikel kolinergik; ATp, Npy, epitelial sekretori (intestinal, renal, endokrin). Reseptor B, dan katekolamin ditemukan didalam granul penyimpanan pascaslnaps ditemukan dalam miokardium (tempat dari saraf simpatik dan medula adrenal. Banyak peptida ditemukan dalam medula adrenal, serabut saraf, atau reseptor ini memediasi kontraksi) dan juga pada sel ganglion SS0 afau dalam struktur yang dipersarafi oleh vaskular dan otot polos lain (tempatnya memediasi SSO, fermasuk enkefalin, subsfansl P dan takikinin tain, somatostatin, hormon pelepas-gonadotropin, kolesrslo- relaksasi). Baik reseptor a2maupun Frmungkin terdapat kinin, peptida terkait-gen kalsitonin, galanin, peptida pengaktivasi-ade nilil sikl ase hrpofisis, V I P, kromogranin, pada sifus yang relatif jauh dai ujung saraf yang dan NPY. Sebagian GPCR piatu yang ditemukan saat proyek sekuens genom dapat menggambarkan reseptor mele paskan NE. Reseplor e kstrataut sepefti ini biasanya untuk peptida yang belum drketahui atai kotransmiter ditemukan di sel otot polos vaskular dan elemen darah (platelet dan leukosit) dan dapat diaktivasi khususnya Iain. Bukti dari fungsi transmiter yang tersebar luas di oleh katekolamin bersirkul asi, terutama Epi. Sebaliknya, SSO penllng bagi VIP dan NPY. ATP dan me.tabotitnya dapat bekerja pada pascasinaps dan menghasilkan efek reseptor a, dan B, diperkirakan terletak terutama di modulast prasinaps pada pelepasan transmiter melatui reseptor P2 dan reseptor untuk adenasin Se/arn bekerja sekeliling ujung saraf adrenergik simpatik pada organ sebagai kotransmiter bersama NE, ATP dapat menjadi target perifer, ditempatkan secara strategis untuk di- kotransmiter bersama ACh pada saraf parasimpatik aktivasi selama stimulasi saraf-saraf ini. Reseptor ini juga pascaganglion teftentu, misalnya pada kandung kemih. .terdistribusi secara luas pada otak mamalia. NPY terletak dan dilepaskan bersama dengan NE dan ATP pada sebagian besar saraf simpatik perifer, terutama Distribusi seluler dari masing-masing tiga subtipe yang mempersarafi pembuluh darah. Oleh karena itu, NPY, bersama dengan NE dan ATP, dapat menjadi reseptor a, ini dan a, belum sepenuhnya dipahami. kotransmiter simpatik ketiga. Fungsi NPY termasuk (1) efek kontraktil langsung pada pascataut; (2) potensiasi Penemuan terbaru mengindikasikan bahwa subtipe aro efek kontraktil pada kotransmiter simpatik lain; dan (3) befungsi sebagai otoreseptor prasinaps pada neuron modulasi inhibisi pelepasan terinduksi-stimulasi saraf noradrenergik pusat. te rh ad a p keti g a kotra n smite r si m p ati k. REFRAKTORI TERHADAP KATEKOLAMIN Pemajan- VIP dan ACh terdapat bersamaan di neuron oto.noman sel dan jaringan yang sensitif-katekolamin terhadapagonis adlenergik menyebabkan kemampuannya me- perifer, dan tampaknya VIP merupakan kotransmiterrespons senyawa tersebut berkurang secara berangsur-angsur. Fenomena ini, terkadang disebut dengan isrilah parasimpatik di tempat tertentu, seperli saraf yang meng- atur sfinkter Gl.refiah to r i, i,de s e ns itis as penurunan j umiah (do wnre gu la-tion), atau takiflalests, dapat membatasi efikasi tera- TRANSMISI NANC OLEH PURIN Neurotransmisipeutik dan durasi kerja dari katekolamin dan senyawa otonom dapat berupa nonadrenergik dan nonkolinergiklain (lihat Bab 1). (NANC). Keberadaan neurorransmisi purinergik pada saluran GI, saluran genitourinari, dan pembuluh darahPERTIMBANGAN FARMAKO LO GIS tertentu merupakan hal yang sangar menarik; ATP memenuhi kriteria sebagai neurorransmiter. Adenosin,Setiap langkah dalam neurotransmisi (Gambar 6-2,6-3, yang dihasilkan dari ATP yang terlepas oleh ektoenzim dan nukleotidase bebas, berrindak sebagai modulator,.dan 6-5) merupakan titik penanganan terapeutik yang menyebabkan inhibisi umpan balik terhadap pelepasanpotensial. Hal ini digambarkan pada diagram ujung transmiter. Reseptor purinergik dapat dibagi menjadiadrenergik dan kolinergik beserta tempat pascataurnya reseptor adenosin (P1) dan reseptol AlP (reseptor P2X(Gambar' 6-3 dan 6-5). Obat-obatan yang memengaruhiproses yang terlibat dalam tiap langkah uansmisi baik dan P2Y); baik leseptor Pl maupun P2 memilikipada tautan kolinergik maupun adrenergik dirtangkumdalam Tabel 6-7. berbagai subtipe. Metilxantin seperti kafein dan teofilin mempunyai kecenderungan menghalangi reseptor ade-NEUROTRANSMITER OTONOM I-A,IN Baik neuron pusat maupun perifer pada umumnya me- ngandung lebih darisatu subsfansi transmiter (lihat Bab 12). Pemisahan anatomis kompanen parasimpatik dan

BAB 6 Neurotransmisi: Sistem Saraf Otonom dan Somatik 101nosin (lihat Bab 27). Reseptor Pl dan P2Y memediasi dilepaskan dari sebagian saraf (ni*ergib) yangmemper- salafi pembuluh darah dan otot polos dan saluran GI.responsnya melalui protein G; reseptor P2X merupakansubfamili saluran ion berpintu ligan. NO mempunyai kerja inotropik negatif pada jantung. FAKTOR.FAKTOR TURUNAN.ENDOTELIUM DAN NIT. Perubahan pada produksi atau kerja NO dapat meme-ROGEN MONOKSIDA (NO) Endotelium utuh diperlu- ngaruhi beberapakondisi seperti aterosklerosis dan syokkan unmk mencapai relaksasi vaskular sebagai respons septik.terhadap ACh. Lapisan sel bagian dalam dari pembuluhdarah ini sekarang diketahui memodulasi efek otonom NO disintesis dari l-arginin dan oksigen molekulardan hormonal dari kontraktilitas pembuluh darah. oleh nitrogen monohsida sintdse (NOS)-sensitif-Ca2.-Sebagai respons terhadap berbagai senyawa vasoaktif kalmodulin. Terdapat tiga bentuk yang diketahui daridan bahkan stimulus fisik, sel endothelial melepaskan enzim ini. Satu benruk (eNOS) merupakan konstituen,vasodilator umur-pendek yang disebut fahtor perelak-sasi turunan-endotelium (endothelium-deriued relaxing terletak di sel endotel, dan mensinresis NO dalamfactor, EDRF), yang sekalang diketahui adalah NO.Produk inflamasi dan agregasi platelet (misalnya, 5-HT, waktu singkat sebagai respons rerhadap peningkatanhistamin, bradikinin, purin, trombin) mengerahkan Ca2* seluler termediasi reseptor. Bentuk kedua (nNOS)seluruh sebagian kerjanya dengan menstimulasi pro- bertanggung jawab atas sintesis NO bergantung-Ca2- diduksi NO. Relaksasi bergantung-endotelium penting neuron. Bentuk ketiga NOS (iNOS) diinduksi serelahdalam berbagai jaringan vaskular, termasuk sirkulasikoroner. Aktivasi leseptor-reseptor yang terhubung de- aktivasi sel oleh sitokin dan endotoksin bakteri. Setelahngan jalur G\"-PLC-IP3 pada sel-sel endotel memindah- diekspresikan, iNOS berikatan kuat dengan Ca2-, tidakkan simpanah Ca2., mengaktivasi NO sintase endotel,dan meningkatkan produksi NO. NO berdifusi ke otot bergantung pada fluktuasi [Ca2-] , dan mensintesis NOpolos dasar dan menginduksi relaksasi otot polos vas- dalam waktu yang lama. Bentuk yang dapat diinduksikular dengan mengaktifkan guanilil siklase terlarut,yang meningkatkan konsentrasi GMP siklik. Vasodila- dan memiliki keluaran tinggi ini bertanggung jawabtol nitrat yang digunakan untuk menurunkan tekanan atas efek toksik dari NO. Glukokortikoid menghambatdarah atau untuk menangani penyakit iskemia jantung ekspresi bentuk NOS yang dapat diinduksi, tapi tidakbekerja sebagai donor NO (lihat Bab 31). NO juga konstitutif, di sel endotel vaskular. Namun, faktor- faktor lain yang berasal dari endotel juga dapat terlibat dalam vasodilatasi dan hiperpolarisasi sel otot polos. Inhibitor NOS mungkin memiliki kegunaan terapeutik pada syok septik dan penyakit neurodegeneratif. Se- baliknya, berkurangnya produksi NO oleh lapisan sel endotel di arteri koroner yang mengalami aterosk-lerosis dapat menambah risiko infark miokardial.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 11th ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.