18. Farmakoterapi Psikosis dan Mania

FARMAKOTERAPI PSIKOSIS DAN MANIAI. OBAT-OBATYANG DIGUNAKAN kasi yang tidak logis atau sangat idiosinkratik) dengan perilaku tidak teratur atau irasional sefta berbagai tingkatDAI-AM PENGOBATAN PSIKOSIS perubahan mood yang dapat berupa agitasi tereksitasiPenyakit psikosis mencakup skizofi'enia, fase mania hingga penarikan diri secara emosional yang parah.penyakit bipolat (mania-depresif), penyakit psikotikidiopatik akut, dan kondisi lain yang ditandai oleh agi- Psrkosis idiopatik dikarakte risasi oleh kekacauan berpikirtasi parah. Semua memperlihatkan gangguan utama secara kronis dan penarikan diri secara emosional, danpada pemikiran, sering dengan delusi dan halusinasi.Beberapa golongan obat efektif untuk pengobatan sim- sering berkaitan dengan delusi dan halusinasi pen-tomatik. Senyawa antipsikotik juga merupakan alter- dengaran, yang disebut sebagai skizofrenia. Psikoslsnadf yang bermanfaat terhadap terapi elektrokonvuisif idiopatik akut dan kambuhan yang mempunyai hubungan(ECT) pada depresi parah dengan ciri psikotik, dan yang tidak pasti dengan skizofrenia atau gangguan afektif utama juga terjadi. Delusi yang agak terisolir atau lebihkadang digunakan dalam penatalaksanaan pasien de- terisolir merupakan karakterisitik gangguan delusi ataungan gangguan psikotikyang berkaitan dengan delirium paranoia.atau demensia atau diinduksi oleh senyawa lain (contoh-nya, stimulan atau L-DOPA). Efek obat-obat antipsikotik yang bermanfaat tidak hanya terbatas pada skizofrenia. Obat tersebut iuga di' Istilah neuroleptik sering dipakai pada obat-obat gunakan pada gangguan delirium pascaoperasi danyang memiliki bukti penelitian dan klinis yang relatif intoksikasi amfetamin hingga paranoia, mania, depreslmenonjol sebagai antagonisme reseptor dopamin (DA) psikotik, dan agitasi pada demensia Alzheimer (meskipunDr, dengan risiko efek neurologis ekstrapiramidal yang efikasinya pada gangguan ini belum terbukti). Obalobatmirugikan dan peningkatan pelepasan prolaktin. Istilah ini khususnya bermanfaat dalam depresi parah danantips i hoti k atipihal dipakai pada senyawa-senyawa yang kemungkinan pada kondisi lain yang ditandai dengan kebingungan atau agitasi yang parah.berhubungan dengan risiko rendah efek ekstrapiramidaltersebut. Meskipun obat-obat antipsikotik memiliki SEI{YA\TA ANTI PS IKOTIK TRISIKLIKdampak yang revolusioner dan bermanfaat pada praktikmedis dan psikiatri, kekurangannya, terutama senyawa Beberapa lusin obat antipsikotik fenotiazin dan senyawatipikal iama atau senyawa neuroleptik, harus lebih di- kimia sejenisnya digunakan secara luas. Fenotiazin laintekankan. Antipsikotik baru memiliki risiko efek sam- dipasarkan terutama karena efek antiemetik, antihista-ping ekstrapiramidal yang lebih kecil, tetapi senyawa ini min, atau antikolinergiknya. memiliki sejumlah efek merugikan, termasuk hipotensi, Sifat Farrnakologisseizure, pertambahan berat badan, dan peningkatan risiko diibetes melitus tipe 2 dan hiperlipidemia. Obat antipsikotik mempunyai banyak efek farmakologis dan aplikasi terapeutik. Klorpromazin dan haloperidol Pslkosis adalah gangguan psikiatri yang paling parah, merupakan prototipe senyawa lama, tipe-neuloleptik yang tidak hanya ditandai dengan gangguan perilaku, standar. Banyak obat antipsikotik, terutama klorpro- mazin dan senyawa potensi-rendah lain, memiliki efek tetapijuga ketidakmampuan dalam berpikir secara logis, sedatif yang rnenonjol. Hal ini terlihat pada awal peng- memahami realita, atau mendapatkan pemahaman diri obatan, meskipun beberapa toleransi umumnya ber- akan kehadiran abnormalitas ini. Gangguan umum ini kembang dan dapat menjadi nilai tambah ketika pasien (memengaruhi mungkin 1% populasi pada usia teftentu) psikotik yang sangat teragitasi diobati. \Talaupun mem- punyai efek sedatif, obat-obat neuroleptik umumnya umumnya mencakup geiala kepercayaan palsu (delusi) tidak digunakan untuk mengobati gangguan ansietas dan sensasl abnormal (h al usin asi). Sind rom y a ng me n un' atau insomnia. Hal ini disebabkan oleh efek merugikan jukkan kategori ini meliputi skizofrenia, psrkosls singkat, otonom dan neurologisnya, yang secara berlawanan dan gangguan delusi. Ciri-ciripslkosisiuga teriadi pada gangguan mood ulama, terutama mania dan depresl dapat mencakup ansietas parah dan kegelisahan (akati- metankolis yang parah. Penyakit psikotik dikaralderisasi oleh kekacauan proses berpikir (yang terlihat dari komuni-275

276 secIAN III obat yang Bekerja pada Sistem Saraf pusat sia). Risiko rerjadinya elek ekstLapiramidal yang merugi- kan pada postur abnormal yang berlangsung lama) amu kan, rermasuk diskinesia tardif, setelah pembeiian ob-at neuroleptik dalam jangka panjang membuat obat-obat distonia pada monyet. Efek dislinetik l-ambi't pada anti- psikotik diperlihatkan dari berkemb\"ng.,ya gerakan ini kurang disukai daripada beberapa alternatif peng- mengunyah pada tikus. obatan gangguan ansietas lain (lihatBab 17). ,ke.bEafneyka.kmanearungriipksainkoytiakngadcaulakhukponmdeisnigggaenlisgaghu, pada istilah neuroleptik dulunya ditujukan untuk mem- yang bedakan efek obat seperti klprpromazin dengan efek diistilahkan sebagai ahatisia, yang tidak ,i\"d\"h ditirisedatif. dan depresan SSP lain. Sindrom neiroleptik olbh perilaku hewan. Imobiliras kataleptik pada hewanmencakup penekanan gerakan spontan dan perilaku yang diobati dengan antipsikotik klasik menyerupai]<9mpleks, sedangk-an refleks spinil dan perilakl peng-hindaran-nosiseptif yang ridak tetkondisi tidak tei- katatonia yang terlihat p\"d. beberapa pasien irikotikpengaruh. Pada manusia, obar neuroleptik mengurangi dan pada berbagai g1gg\"\"1 metabolik dan neurologisinisiatif dan ketertarikan pada lingkungi.t r..t^ ,\"anifei-tasi emosi. Pada penggunaan klinis, dapat terjadi kantuk yang memengaruhi SSP. Pada pasien, tanda katatonik,dan perlambatan dalam respons terhadap stimuluseksternal. \Walaupun demikian, subjek muiah rerang- beserta ciri-ciri lain penyakit psikotik, kadang teredakansang, dapat menjawab perranyaan, dan memiliki ke- oleh senyawa anripsikorik. Akan retapi, keliakuan dansadaran penuh. Ataksia, inkoordinasi, atau disartria tidakmuncul pada dosis lazim. Pasien psikotik umumnya brad i kinesia yang menyerupai karatonia, dapat diinduksiakan segera lurang teragitasi, pasien yang menutup diriatau autis terkadang menjadi lebih responsif dan komuni- oleh pemberian neuroleptik tradisional kuat pada dosiskatif, serta perilaku agresif dan impulsif menghilang. besar dan ole_h penambahan senyawa antiparkinson-Secara bertahap (umumnya dalam beberapa hari), gejaL antimuskarinik,psikotik halusinasi, delusi, dan pemikirin kacau atautidak logis berkurang. Senyawa neuroleptik juga mem. EFEK PADA FUNGSI KOGNITIFperlihatkan efek neurologis yang khas*iermasuk bradi- Beberapa fungsi kognitif, termasuk proses mendengar dan perhatian, organisasi ruang, pembelajaran verbal,kinesia, kekakuan ringan, rremo! O*tr memori verbal dan semantik, dan fungsi eksekutif, ter_menyerupai tanda-tanda penyakit Parkinso\"np. \",iria:yang ganggu pada pasien skizofrenia, Neuroleptik antagonis_ _ Meskipun istllah neuroleptik pada awalnya men- D, poten mempunyai efek bermanfaat yang sangatcakup keseluruhan sindro* y\".tg unik ini d\"n t.,\"p terbatas pada fungsi-fungsi tersebut. Beberapa senyawadipakai sebagai sinonim untuk antipsihotih, saat ini antipsikotik atipikal dengan aldivitas campuran D ,/S-HT rAistilah tersebut digunakan untuk menekankan pada (termasuk klozapin, kuetiapin, olanzapin, dan risperidoni,aspek neurologis sindrom (yakni efek seperti p\"iki.,- sefta agonis parsial D2aripiprazol, tampaknya mening_ katkan fungsi kognitif pada pasien psikotik. Walaupunsonisme dan efek ekstrapiramidal lain). Keciali klozapin, demikian, perolehan jangka panjang yang signifikan padaaripiprazol, kuetiapin, . ziprasidon, dan dosis rendah fungsl sosla/ dan pekerjaan selama pengobatan jangkaolanzapin serta risperidon, obat-obat antipsikotik yang panjang pada pasien psikotik kronis dengan obalobat initersedia di AS juga memiliki efek pada pergerakan dan belum lerdokumentasi dengan baik.postur sehingga dapat disebut neuroleprik.lx.llah anti-psihotih yanglebih umum lebih diminiti, karena diper- EFEK PADATIDURkuat olehpertambahan jumlah obat antipsikotik atipikalmodern dengan sedikit kerja ekstrapiramidal. Obat-obat antipsikotik mempunyai efek yang tidak kon- sisten pada pola tidur, tetapi cenderung untuk menormali- EFEK PERILAKU Sejumlah efek pada model peri- sasi karal<teristik gangguan tidur pada banyak pslkosislaku hewan telah digunakan untuk memprediksi efikasi dan mania. Kapasitas untuk memperpanjang dan mening_ katkan efek obat opioid dan hipnotik tampaknya se_dan potensi efek merugikan pada...ty\"*i antipsikotik. banding dengan potensi sedatif senyawa brtentu, di-Meskipun penggunaannya luas, paradigma ini umum- bandingkan dengan neuroleptik, sehingga antipsikotik yang kuat tetapi kurang sedatif tidak meningkatkan tidur.nya tidak memberikan pengetahuan yang penting ter-hadap dasar efek klinis antipsikotik. EFEK PADA AREA SPESIFIK SISTEM SARAF PUSAT EFEK EKSTRAPIRAMIDALANTIPSIKOTTK Efek me- S9S1P\"=Tbe\"otr.iaknetrijpa ssieknoytaiwkamaenmtipesnikgoatriukhdi idseasmaurkaantinigakdaatrugikan klinis akut dalarn senyawa antipsikotik paling kemampuan mereka untuk menganragonis kerja'DAbaik ditunjukkan pada hewan dengan menilai kaialepslpada tikus (imobilitas yang membuat hewan ditempat- l:i,m.bb?iqkli neurotransmiter_pada g\".rgli\" basal dan tagian otak depan. Meskipun did\"ku\"g oleh sejuiilah s4i\"rk:\"ula. ts1i \"dga.labmanmyeamkp, etertoimrib.ainngika-.n.,uka.,nfrdridkakt\".o,baiit,lagnkt\"i-t

psikotik untuk pengembangan setelah mengidentifikasi BAB l8 Farmakoterapi Psikosis danMrania 277aktivitas antidopaminergiknya. menyebabkan munculnya usulan bahwa banyak efek Korteks Serebral Karena psikosis melibatkan gang- n e u roendokrtn ologis d an n e u rologr s e sktrap iam ida I y angguan proses berpikir, efek obat antipsikotik terhadap merugikan pada neuroleptik diperantarai oleh efek anti-korteks banyak diminati. Obat antipsikotik berinteraksi dopaminergik di ganglia basal dan sistem hipotalamik,dengan persambungan dopaminergik ke area prafi'ontal sedangkan efek antipsikotik neuroleptik diperantarai olehdan temporal-dalam (limbik) pada korteks serebral, dan modifikasi neurotransmisi dopaminergik pada sistem lim- bik dan mesokortikal. OIeh sebab itu, obat-obat neuro-.relatif tidak terpengaruhinya area ini dari perubahan leptik (tetapibukan turunan inaktifnya) pada awalnya me- ningkatkan kecepatan produksi metabolit DA, kecepatanadaptifdalam metabolisme DAyang akan menunjukkan pengubahan prekursor asam amino t-tirosin meniaditoleransi terhadap kerja neuroleptik. t-dihidroksifenilalanin (I-DOPA) dan metabolitnya, dan meningkatkan kecepatan inisiasi perangsangan sel yang NilaiAmbang Seizure mengandung DA di otak tengah. Efek-efek ini kemung- kinan menunjukkan respons adaptif sistem neuronal yang Banyak obat neuroleptik dapat menurunkan nilai ambang ditujukan untuk mengurangi dampak gangguan transmisi seizure dan menginduksi aktivasi neuron pada elektro' sinaptik pada terminal dopaminergik di otak depan. ensefalogram (EEG) yang berkaitan dengan gangguan Bukti yang mendukung interpretasi ini meliputi peng- seizure epileptik. Klozapin, olanzapin, dan fenotiazin amatan bahwa neuroleptik dalam dosis kecl memblok alifatik dengan potensi rendah (contohnya, klorpromazin) efek perilaku atau neuroendoknn pada agonis dopa- tampaknya mampu melakukan hal ini, sedangkan feno' minergik yang diberikan secara slsfemik atau diinieksi- tiazin piperazin dan tioksanten (terutama flufenazin dan kan secara intraserebral. Banyak obat antipsikotik iuga memblok efek agonis pada adenilil srk/ase sensltif-DA tiotiksen), risperidon, dan kuetiapin yang lebih kuat yang berhubungan dengan reseptor D/Ds di iaringan cenderung tidak memiliki efek ini. Butirofenon dan molin' otak depan (Gambar 18-1). Obat antipsikotik atipikal don mempunyai efek yang beragam dan sulit diduga, seperti klozapin dan kuetiapin dikarakterisasi oleh afini- yang .jarang menyebabkan seizure. Klozapin memiliki tas yang rendah atau kerja yang lemah pada uji-uji ter- risiko terkait dosis yangy'elas dalam menginduksi seizure sebut. Pada awalnya, antipsikotik standar meningkatkan aktivitas perangsangan dan metabotik di neuron dopami- p ad a p a sie n no ne pileptik. Se ny aw a antip sikotik, te rutam a nergik. Respons ini pada akhirnya diganti oleh hilangnya klozapin, olanzapin, sefta fenotiazin potensi-rendah dan aktivitas prasinaptik (\"inaktivasi depolarisasi\") dengan tioksanten, harus digunakan dengan perhatian yang penurunan perangsangan dan produksi DA, terutama sangat besar p ada pasien epileptik yang tidak diobati dan pada pasien yang menjalani pemutusan obat dari depre- p ad a g angli a b as al ekstrapira mid al. Lam a w aktu pe rubah- an adaptif ini setelah pemberian neuroleptik berhubung- san SSP sepefti alkohol, barbiturat, atau benzodiazepin. an erat dengan evolusi bradikinesia Parkinson secara bertahap selama beberapa hari. Sebagian besar obat antipsikotik, terutama piperazin, dan senyawa atipikal baru sepefti aripiprazo[ kuetiapin, Perkiraan potensi klinis banyak obat antipsikotik ben kaitan erat dengan potensi relatifnya secara in vitro untuk risperidon, dan ziprasidon, dapat digunakan secara aman menghambat ikatan radioligan pada reseptor D, Hampir pada pasien epileptik jika dosis sedang dicapai secara semua senyawa antipsikotik yang efektif secara klinis bertahap dan jika terapi kombinasl obaf antikonvulsan (dengan pengecualian klozapin dan kuetiapin) memiliki dipertah ankan (lthal Bab 1 9), afinitas tinggi atau sedang terhadap reseptor D, Meski' Ganglia Basal Karena efek ekstrapitamidal dalam pun beberap a antipsikotik (te rutam a tioksanten, fenotiazin,banyak senyawa antipsikotik menonjol, minat yang dan klozapin) berikatan dengan afinitas yang relatif tinggibesar terpusat pada kerjanya di ganglia basal, terutama terhadap reseptor D ,, senyawa-senyawa iniiuga membloknukleus kaudat, putamen, globus palidus, sejumlah reseptor D, dan reseptor mirip-D, termasuk subtipe D,nukleus, yang berperan penting dalam Pengaturan dan Dn. Butirofenon dan turunannya (contohnya, halo- peridol, pimozid, N-metilspiperon) dan neuroleptik benza' postur dan aspek ekstrapirarnidal pergerakan. Peranan mida eksperimental merupakan antagonis reseptor D,patogenik defisiensi DA yang penting pada bagian ini dan Dryang relatif selektif , dengan afinitas Dnyang tinggidi penyakit Parkinson, aktivitas neuroleptik yang kuat (nemonapid) atau rendah (etikloprid, rakloprid, remok-sebagai antagonis reseptor DA, dan kemiripan yang siprid), mencolok antara manifestasi klinis penyakit Parkinson Banyak senyawa antipsikotik lain merupakan anta- dan beberapa efek neurologis obat neuroleptik semua- gonis adrenergik a,yang aktif. Keria ini dapat berkontribusi nya memusatkan perhatian pada peranan defisiensi aktivitas dopaminergik pada beberapa efek ekstrapira- midal yang diinduksi oleh neuroleptik. Antagonisme neurotransmisi sinaptik yang diperantarai oleh DA nerupakan kerja penting banyak antipsikotik; ini

278 secIAN III obat yang Bekerja pada Sistem sarafpusatTIROSIN -s4Mpo{nft\@ Y,/ Protein Li+l ,/ kinase teraktivasi I ii*5$r.l$i! II Perubahan aktlvitas selulerNeuron dopamin Neuron reseptif prasinaptik pascasinaptikG_AMBAR 18'1 Silus kerla neuroleptik dan litium. Pada varikositas (\"terminal\") sepanjang neuron dopamin(DA) yang bersambung dari otak tengah ke otak depan, tirosin dioksidasi menjadi dihidro'ksifenitalanin (dOpn)oleh tirosin hidroksilase (TH), suatu tahap pembatas-laju pada biosinlesis katekolimin, kemudian didekarboksilasemenjadi DA oleh asam L-amino dekarboksilase aromatik (AAD) dan disimpan di vesikel, Setelah pelepasaneksositotik (dihambat oleh Li-) oleh depolarisasi dengan adanya Ca,-, DA berinteraksi dengan reseptorpascasinaptik (R) tipe D, dan D, (dan reseptor mirip-D, dan mirip-D, yang secara struktur mirip tetapi lebih jarang),.:fl.u,,,urt?|:ttPtot,D,,.!tn D, prasinaptik, Inaktivasi komunikasi tianssinaptik terjadi terutama dengan transp-oraktif (\"ambilan kembali\" melalui DAT) DA ke dalam terminal prasinaptik (dihambat oleh banyak stimuian), dengandeaminasj sekunder oleh monoamin oksidase (MAO) mitokondrial. Reseptor D, pascasinaptik, r.tutri-C\",mengaktivasi adenilil siklase (AC) untuk meningkatkan AMP siklik (cAMP), sedangkan reseptor D, mengnambdiAC melalui G, . Reseplor D, juga mengaktivasi saiuran K- yang dijalankan oleh reseptor, menekan arus Ca2.bergerbang-voltase, dan menstimulasifosfolipase C (PLC) kemungiinan melaluisubunit/1, yang dilepaskan dariG' teraktivasi (lihatBab 1), mengaktivasi jalur lP, Ca'?\" sehingga dipat mengatur berbagai iklvitas bergantung-CBaai2k-tLeir'mmaasuupkunprovtaelpinrokaitnadsaep.aLt imliuemmomdeiflnkgahsiamkeblaimtfpoashfaatnasaetayuanfugngmsei leprpoatesiknlnGindoasnitoelte(fftodr,arsieinrtoasiptorol tteoinlfaktin1aes1e.dan beberapa sel dan faktor pengatur nuklear. Autoreseptor mirip-D, menekan sintesis DA dengan menghilangkanfosforilasi TH pembatas-laju, dan dengan membatasi pelepasan DA (kemungkinan melalui modulasi arus Ca2-atauK-) Sebaliknya,reseptoradenosinA,prasinaptik(ArR) mengaktivasiACdan,melalui jalurAMpsiklik-pM,aktivitas TH Hampir semua senyawa antipsikotrk memblok autoreseptor dan reseptor Dr; beberapa juga memblokreseptor D, Pada awal pengobatan antipsikotik, neuron DA mengaktivasi dan melepaskan lebih banyak DA,tetapi setelah pemberian berulang, DA memasuki keadaan inaktivasi depolarisasi fisiologis, dengan berkuiangnyaproduksi dan pelepasan DA, selain berlanjutnya blokade reseptor. ER, retikulum endoplasma, terhadap efek samping sedatif dan hipotensif atau dapat tori drn otak depan basal, amigdala, sena struktur lain mendasari efek psikotropik yang bermanfaat. Banyak di dalam lobus serebral temporal dan prafrontal serta senyawa antipsikotik (aripiprazol, klozapin, olanzapin, hipokampus. Hipotesis DA memusaikan perhatian kuetiapin, risperidon, dan ziprasidon) juga memiliki khusus pada sistem mesolimbik dan mesokortikal afinitas terhadap reseptor S-HTrodi otak depan (lihat Bab sebagai situs yang diduga memperanrar.ai efek anti- 11). Campuran afinitas sedang ini untuk beberapa tipe psikotik. Spekulasi renrang patofisiologi psikosis idio- resepfor SSP (iermasuk reseptor muskarinik dan H) patik seperti skizofrenia telah lama berpusit pada fungsi dapat berkontribusi terhadap perbedaan profi! farma- dopaminergik di sisrem limbik. kologis antara senyawa antipsikotik atipikal ktozapin dan Efek penting tertentu dalam obat antipsikotik hampir sama a nti psikotik ati pikal b a ru lai n ny a. pada bagian ekstrapiramidal dan limbik; namun, kerja Sisfem Limbik Persambungan dopaminergik dari ekstrapiramidal dan antipsikotik obat-obat ini berbedaotak tengah berakhir pada nuklei r.pt\"l, tuberkel olfak- dalam beberapa hal: ketika beberapa efek est<trapiramidal

BAB l8 Farmakoterapi nsikosis danuania 279 akut pada neuroleptik cenderung berkurang atau meng- perilaku sangat kuat pada banyak jenis senyawa. Aripi- hilang seiring dengan waktu atau dengan pemberian ber- plazol, klozapin, olanzapin, kuetiapin, dan ziprasidon merupakan pengecualian karena memiliki efek minimal sama obat-obat antikolinergik, efek antipsikotik tidak ber- atau sementara pada prolaktin, sedangkan oianzapin kurang atau hilang. Selain lfu, subslstem dopaminergik di hanya sementara dan sedikit menaikkan kadar prolaktin. otak depan berbeda secara fungsional dan pada respons Risperidon mempunyai efek peningkat-prolaktin yang fisiologisnya terhadap obat-obatan: senyawa antikoliner- luar biasa kuat, bahkan pada dosis dengan dampak gik memblok peningkatan pergantian DA di ganglia basal ekstrapiramidal yang kecil. Efek neuroleptik pada yang diinduksi oleh senyawa neuroleptik, tetapi tidak di sekresi prolaktin umumnya terjadi pada dosis yang lebih dalam terminal dopaminergik pada area limbik; toleransi rendah dibandingkan dosis efek antipsikotiknya. Ini terhadap peningkatan metabolisme DA oleh antipsikotik jauh kurang menonjol pada area koftikal dan limbik dari- dapat memperlihatkan kerja senyawa-senyawa ini di pad a di area ekstrapiramid al. luar sawar darah-otak di adenohipofisis, atau perbedaan dalam pengaruran reseptor D, di hipofisis dan serebral. Reseptor Dopaminergik yang Baru di Ganglia Basal Sedikit toleransi berkembang telhadap efek obat anti- dan Sistem Limbik psikotik pada sekresi prolaktin, berhubungan dengan kurangnya penambahan arau pengurangan jumlah Penemuan bahwa reseptor Drdan Dolebih diekspresikan reseptor D, hipofisis dan sensitivitas lelatifnya terhadap agonis parsial DA. Efek hiperplolaktinemik pada anti- di area limbik telah membawa kepada usaha untuk meng- psikotik cepat pulih ketika obat dihentikan. Aktivitas identifikasi inhibitor selektif untuk reseptor-reseptor ini ini diduga bertanggung jawab terhadap galaktorea yang yang mungkin memiliki efikasi antipsikotik dan risiko efek dapat berkaitan dengan penggunaannya. Mungkin ekstrapiramidal yang rendah. Klozapin memililki selek- akibat efek hiperprolaktinemia, L,eberapa obat anti- tivitas sedang terhadap reseptor Do dibandingkan tipe psikotik menurunkan sekresi gonadotropin dan steloid reseptor DA lain. Resepfor Dn, terutama terlokalisasi di seks, yang dapat menyebabkan amenorea pada wanita bagian otak kortikal dan limbik dalam jumlah yang relatif dan disfungsi seksual atau infertilitas pada pria. rendah, ditingkatkan jumlahnya setelah pemberian ber- Efek otonom obat lainnya pada antipsikotik mung- ulang sebagian besar obat antipsikotik tipikal dan atipikal. Resepfor ini dapat berkontribusi terhadap kerja anti- kin diperantarai oleh hipotalamus, seperri gangguan psikotik klinis;tetapi senyawa yang merupakan antagonis selektif D, atau antagonis campuran D /s-HT 2Atidak ter- dalam pengaturan suhu tubuh. Klozapin dapat meng- bukti efektif dalam mengobati pasien psrkosis. induksi sedikit peningkatan suhu tubuh yang dapat membingungkan secara klinis; efek sentlal pada peng- Resepfor D, cenderung tidak berperan penting aturan suhu tubuh serta fungsi kaldiovaskular dan per'- napasan mungkin berkontribusi terhadap ciri sindrom dalam kerja obat antipsikotik, mungkin karena afinitasnya malignan neuro leptib (lihatTabel 18-I). yang tinggi terhadap DA endogen mencegah interaksi- Batang Otak nya dengan antipsikotik. Aktivitas fungsional reseptor D, serebral yang tidak terlalu tampak dan atipikal menun- Senyawa antipsikotik pada dosis ktinis biasanya memiliki jukkan bahwa agonis D, dapat memiliki efek psikotropik sedikit efek pada pernapasan. Meskipun demikian, refleks vasomotor yang diperantarai oleh hipotatamus yang bermanfaat daripada antagonis D, terutama dalam atau batang otak ditekan oleh beberapa antipsikotik, mengantagonis perilaku ganjaran-stimulan dan keter- yang dapat menyebabkan hipatensi. Risiko ini terutama gantungan. berhubungan dengan antipsikotik lama potensi+endah Hipotalamus dan Sistem Endokrin Perubahan en- ' dan dengan risperidon. Bahkan pada kasus overdoslsdokrin terjadi akibat efek obat antipsikotik pada hipo-talamus atau hipofisis, termasuk kerja antidopaminer- akut dengan keinginan untuk bunuh diri, obat antipsikotikgiknya. Sebagian besar antipsikotik lama dan risperidonmeningkatkan sekresi proiaktin, kemungkinan kalena u m u mny a tid ak me ny eb abkan ko m a y ang memb ah ay aka nblokade kerja neuron dopaminergik tuberoinfudibular jiwa atau menekan fungsivital.di hipofisis. Neuron ini bersambung dari nukleus arkuathipotaiamus menuju eminens median, tempat neuron Zona Pemicu Kemoreseptormenghantarkan DA ke hipofisis antelior melalui pem-buluh darah hipofiseoportal. Reseptor D, pada laktotlop Sebagran besar antipsikotik memberikan perlindungandi hipofisis anterior memperantarai kerja DA yang terhadap efek apomofin dan alkaloid ergot terlentu yangmenghambat prolaktin r.ontk (lih4t Bab 55). menginduksi mual dan muntahi, yang kesemuanya dapat Korelasi antara potensi obat antipsikotik dalam berinteraksi dengan reseptor dopaminergik pada zonamenstimulasi sekresi prolaktin dan menyebabkan efek pemicu kemoreseptor (chemoreceptor trigger zone, CTZ) di medula. Efek antiemetik pada sebagian besar neuro-

280 seCIAN III Obat yang Bekerja pada Sistem sarafpusatTabel 18-lEfek Samping Neurologis ObatObat Neuroleptik Mekanisme yangDislonia akut lehelSpasme otot lidah, wajah, Waktu Risiko Maksimal Djduga PenangananAkatisia 1-5 hari Tidak diketahui Senyawa antiparkinson punggung; dapat menyerup ai seizure; Tidak diketahui bersifat diagnostik dan kuratif- trdak histeria Penurunan dosis atau Kegelisahan motorik; tidak ansietas atau 5-60 hari penggantian obat; senya',ria antiparki nson, t \"agitasi\" benzodiazepin atau propranololt dapatParkinsonisme Bradikinesia, kekakuan, berbagai tremor, 5-30 hari; dapat kambuh Antagonisme membantu dopamin Senyawa antiparkinson wajah kaku, gaya jalan diseret bahkan setelah dosis membantut tunggalSindrom malignan Katatonia, stupor, demarn, tekanan darah Berminggu-minggu; dapat Antagonisme Hentikan neuroleptik neuroleptik tidak stabil, mioglobinemia; dapat fatal bertahan selama dopamin dapat segera; dantrolen dan beberapa hari setelah berkontribusi bromokriptins dapat menghentikan membantu; senyawaTremor perioral Tremor perioral (dapat menjadi varian neuroleptik Tidak diketahui antiparkinson tidak efektif Setelah berbulan-bulan Senyawa antiparkinson(\"sindrom kelinci\") lambat parkinsonisme) atau bertahunlahun sering membanlu pengobatanDiskinesia tardif Diskinesia oralJasial; koreoatetosis atau Setelah berbulan-bulan Dihipotesiskan Pencegahan harus distonia yang meluas atau bertahun{ahun sebagai kelebihan dilakukan; pengobatan pengobatan (lebih parah fungsi dopamin tidak mernuaskan ketika obat dihentikan)-Banyak obat telah diklaim membantu untuk djstonia akut. Di antara pengobatan yang paling umum diberikan adalah difenhidramin hidroklorida, 25 atau 50 mg secaraintramuskular, atau benztropin mesilat, 1 atau 2 mg secara intramuskular atau intravena pedrnan, diikuti dengan medikasi oral dengan senyawa yang sama selamabeberapa hari hingga mungkin beberapa minggu setelahnya.tUntuk rincian tentang penggunaan senyawa antiparkinson oral, ,haf teks dan Bab 20: Terapi Gangguan Degeneratif Sistem Saraf pusat./,Propanolol sering efektif dalam dosis relatif rendah (20-80 mg/hari), Antagonis reseptor adrenergik kurang efektif.sWalaupun terdapat respons terhadap dankolen, tidak ada bukti terjadinya abnormalilas transpor'i2^ paJa otot rangka; dengan efek neuroleptik berkepanjangan,bromokriptin dapat ditoleransi pada dosis besar (1 040 mg/hari).leptik terjadi pada dosis rendah dan dapat berkontribusi klozapin, dan tioidazin memiliki aktivitas antagonisterhadap loksrsfias oyerdosis akut campuran senyawadengan mencegah eliminasinya melalui muntah. Obat d.-adrenergik yang cukup signifikan. Neuroleptik trisiklikatau stimulus lain yang dapat menyebabkan emesis piperazin yang poten (contohnya, flufenazin, trifluopera-dengan kerja pada ganglion nodose atau secara lokal zin, halopeidol, dan rispeidon) memiliki efek antipsikotikpada saluran Gltidak diantagonis oleh obat antipsikotik,tetapi piperazin dan butirofenon yang kuat terkadang bahkan ketika digunakan dalam dosis rendah dan menun-efektif melawan mual yang disebabkan oteh stimulasi jukkan sedikit aktivitas anti adrenergik.vestibular. Efek pemblok muskarinik-kolinergik dalam sebagian besar obat antipsikotik bersifat relatif lemah, tetapi peng-Sistem Saraf Otonom lihatan kabur yang umumnya berkaitan dengan klorpro- mazin dapat disebabkan oleh kerja antikolinergik padaSenyawa antipsikotik memitiki berbagai interaksi anta- otot siliari. Klorpromazin biasanya menyebabkan miosis,gonistik pada reseptor a, 5-HTrrr' dan H, perifer; oteh yang dapat disebabkan oleh blokade adrenergik a. Feno-sebab itu, efek obat ini pada sislem sara f otonom menjadi tiazin lain dapat menyebabkan midriasis (terutama kloza-kompleks dan tidak dapat diperkirakan. Ktorpromazin, pin dan tioridazin, yang merupakan antagonis muskarinik kuat). Klorpromazin dapat menyebabkan konstipasi dan

penurunan sekresl asam tambung dan motilitas; klozapin BAB l8 Farmakoterapi psikosis dan Mania 281dapat menurunkan efisiensi pembersihan saliva danmengganggu motilitas usus dengan kuat' Penurunan EFEK FARMAKOLOGIS LAINkeingat dan salivasi iuga diakibatkan oleh efek anti- t nte raksi ob alob at antipsikotik deng a n ne urotran smiterkolinergik. Retensl uine akut tidak umum teriadi, tetapi pusat selain DA dapat berkontribusi terhadap efek anti-dapat muncul pada pria dengan prostatisme. Efek anti-kolinergik lebih iarang diakibatkan oleh antipsikotik kuat psikotik atau keria lainnya. Sebagai contoh, banyak anti-sepefti halopeidol dan risperidon' Akan tetapi, olanzapin psikotik meningkatkan perg antian asetilkolin, terutama dimemiliki aktivitas antikolinergik yang cenderung untuk ganglia basal, kemungkinan akibat blokade heteroresep-mengimbangi efek anti-DA Dr-nya yang besar padasistem eksfrapiramidal. Klozapin mempunyai efek anti- tor dopaminergik inhibitori pada neuron kolinergik' Selainkolinergik yang memadai untuk menginduksi keracunan itu, terdapat hubungan timbal balik antara potensi anti-mirip-atropin pada overdosis. Fenotiazin menghambat muskarinik obat antipsikotik di otak dan kecenderunganejakulasi tanpa memengaruhi ereksi' Tioridazin meng- efek ekstrapiramtdat. Klorpromazin dan senyawa anti- hasilkan efek ini dengan beberapa ketentuan, terkadang psikotik potensi-rendah, termasuk klozapin dan kuetia- membatasi penerimaanny a oleh pria' pin, memilikikeria antagonis pada reseptor histamin yang mungkin berkontribusi terhadap efek sedatrf senyawa'Ginjal dan Keseimbangan Elektrolit senyawa ini.Klorpromazin mempunyai efek diuretik temah karena keqa depresan pada sekresi vasoprestn (hormon antidiuretik, ABSORPSI, DISTRIBUSI, NASIB, DAN EKSKRESI ADH), penghambatan reabsorpsi air dan elektrolit dengan Beberapa obat antipsikotik memiliki pola absorps-i yang tidak pasti dan tidak dapat diprediksi setelah pemberian kerja langsung pada tubulus ginial, atau keduanya' oral. Pemberian parenteral (intramuskular) meningkat- Sindrom polidipsia idiopatik dan hiponafremia terkadang kan bioavailabilitas obat aktif sebesar 4-10 kali lipat. berhubungan dengan penyakit psikotik yang merespons Sebagian besar obat antipsikotik sangat lipofil, terikat terhadap klozapin, kemungkinan melalui keria SSP kuat\"pada membran atauprotein, dan berakumulasi di otak,^ paru-paru, serta jaringan lain yang kaya suplai Sistem Kardiovaskular darah.^Obai-obat ini juga memasuki sirkulasi fetus dan Klorpromazin mempunyai keria yang kompleks pada ASI. Senyawa-senyawa ini tidak dapat dihilangkan sistem kardiovaskular, memengaruhi iantung dan pem- butuh darah secara langsung serta bekeria mela/ul SSP melalui dialisis. dan refleks otonom secara tidak langsung Korpromazin tX/aktu paruh eliminasi dengan mempertimbangkan dan senyawa antipsikotik yang lebih lemah, seda reser- ko\".ent.\"ri total dalam plasma umumnya sekitar' 20-40 pin, risperidon, dan olanzapin, dapat menyebabkan hipo- jam. \Walaupun demikian, pola eliminasi tertunda yang tensi oirlo statik, bi asanya d engan pe rkemb angan toleran si kompleks dapat terjadi pada beberapa obat, terutama butiiofenon dan turunannya' Efek biologis dosis tunggal yang cepat. sebagian besar antipsikotik umumnya bertahan selama sedifitnya 24 jam, sehingga memungkinkan pemberian Tioridazin, mesoidazin, dan fenotiazin yang ber- dosis sekdi sehari ketika pasien telah beradaptasi de- potensi rendah lainnya, serta ziprasidon, droperidol, dan ngan efek samping awal. Eliminasi dari plasma dapat mungktn haloperidol dalam dosis tinggi, memiliki keria teijadi lebih cepat dari situs yang kandungan dan ikatan inotropik negattf langsung yang berpotensi signifikan lipidnya tinggi, yakni terutama di SSP; metabolit bebe- secara klinis dan efek miip-kuinidin pada iantung (per- panjangan intervat QTc dan PR, penurunan gelombang T, .ip\" t.ny\"#i terdeteksi dalam urine beberapa bulan dan depresi seg/nen ST). Ttoidazin khususnya menye- babkan banyak insiden perubahan gelombaig QTc dan T seielah pemberian obat dihentikan. Eliminasi obat yang lambat dapat berkontribusi terhadap memburuknya sefta jarang teriadi menyebabkan aritmia ventrikular dan psikosis yang biasanya tertunda setelah. penghentian kematian mendadak. Efek-efek ini lebih iarang teriadi de- ngan senyawa antipsikotik kuat. Ziprasidon iuga memiliki terapi obat.-Sediaan repositori (\"depoi') ester obat kecenderungan untuk memperpaniang QT oleh karena itu, perhatian khusus diperlukan ketika obat ini, tioridazin, neuioleptik, serta risperidon yang dimasukkan ke dalam mikrosfer karbohidrat, diabsorpsi dan dieliminasi jauh atau mesoridazin diberikan dalam kombinasi dengan senyawa lain yang mendepresi konduksi iantung (ihal lebih lambat daripada sediaan oral. Sebagai contoh, setengah dosis oral flufenazin hidroklorida dieliminasi Bab 34). q]dalari-zO 1am, sedangkan ester dekanoatyang diinjeksi- kantecara intramuskular memiliki -l0hari. Bersihan flufenazin dekanoat dan normalisisi hiperprolaktine- mia setelah pemberian berulang dapat memerlukan

282 seCIAN III obat yangBekerja pada Sistem Saraf pusatwaktu 6-8 bulan. Efek risperidon kerja-panjang (nrs_ adalah berkembangnya supersensllivrta s, kemungkinan diperantarai oleh penambahan jumtah dan senirfisaslnERTDAL coNsre) tertunda selama 2_3 mrnggu t\"r.n\" reseptor DA D, perubahan ini dapat mendasai fenomenabiodegradasi mikrosfer yang lambat d\"rr'\"be.t\"han kjinis diskinesia yang timbut setetah penghentian obatselama sedikitnya 2 minggu sJtelah injeksi dihentikan. (c o nto h n y a, ko re o at etosi s p ad a p e n g h e ntj-'n n me n d ad a k , .OFt antipsikotik dimetabolisme sebagian besar senyawa antipsikotik, terutama setelah penggunaan jangka panlang senyawa poten dalam dosis tii{gil danoleh CYP hepatik dan oleh glukuronidasi, sulfatasi, dan dapat berkontibusi terhadap patofisiotogi d.tifinesiaqro_sT konjugasi lain. MetaSolit hidrofilik obat_obat inidiekskresikan di urine dan sebagian di empedu. Sebagian tardif.besar metabolit obat antipsikoiik yang teroksidasi tidakaktif secara biologis. Obat anripsikJtik yang kurang Meskipun toteransi-silang dapat terjadi di antatalkeumata.shepmeerrtia.bldoolirspmroemhazeinpadtaikp'a-t.r-.ekn\"\"gri.nrrjudkirril, d.ngrfr obat antipsikotik, masatah ktinis terjadi keiika metakukan perubahan cepat dari dosis tinggi salah satu senyawa ke karEna senyawa lainnya. Sedasi hipotensi, dan efek otonom lainkonsentrasinya dalam darah lebih rendah setelah bebe_rapa minggu pengobatan pada dosis yanq sama. per_ atau reaksi ekstrapiramidat akut dapat terjadi. Gejataubahan motiliras GI juga dapat psikotik yang memburuk secara klinis cenderung terjadibayr, dan manula tidak memiliki berkonribusi. Janin, selelah penghentian cepat ktozapin dan sulit intuk di_ kapasitas y\"ng iukup kontrol dengan antipsikotik yang tain.untuk memetabolisme_ d\"n mengeliminaii senyawaaobnatti-posbiaktoitniki;leabnihakc-eapnaatkda.r.i.pradde\" rourilgng-.d-e.wta\"sba. oiir-. SEDIAAN DAN DOSIS Dengan beberapa senyawa antipsikotik, bioavailabititas Tabel 1B-3 merangkum sejumlah besar obat yang saat inidan penerimaan obat oleh pasien rawat inap sedikit dipasarkan di AS untuk pengobatan gangguai psikotik atau mania.meningkat dengan konsentrat cairan dan disintegrasitablet yang cepat menghasilkan konsentrasi serum Proklorperazin (couceztttr) mempunyai kegunaanpuncak klorpromazin dan fenotiazin tain dalam 2_4 jam. yang diragukan sebagai senyawa antipsikotik dai seringPembeian intramuskular menghindari sebagian iesarmetabolisme enterik lintas-peftama dan menyediakan TABEL 18-2konsentrasi plasma yang dapat ditentukan datim 15_30 Waktu Paruh Eliminasi Obat-ObatAntipsikotikmenit. Bioavailabilitas ktoryrorltazin dapat ditingkatkan obat t, (Jam)*hingga seputuh kali lipat dengan injeksi, tetapidoiis ktinisumumnya hanya diturunkan sekitar tiga sampai empat Aripiprazol 75kali. Absorpsi Gl klorpromazin dimodifikasi tatnpa dapat Klorpromazin 24 (8-35)diduga oleh makanan dan mungkin diturunkan denganadanya antasid. Senyawa antipsikotik beikatan kuat Klozapin 12 (4-66)dengan membran dan protein plasma, Kinetika etiminasi Flufenazin 18 (14-24)dapat terjadi dalam muttifase dan bervariasi aniardosis, Haloperidol 24 (12-36Ydan penghentian kerja bergantung pada bersihan meta_ Loksapin 8 (3-12)bolit aktif dan senyawa induknya. perkiraan waktu paruh Mesoridazin 30 (24 48)eliminasr senyawa antipsikotik yang diberikan secara Molindon 12 (6-24)klinis tercantum pada Tabet 1g-2; tihat juga Lampiran il, Olanzapin 30 (20-54)Data Farmakokinetik pada teks utama edisi 11. Perfenazin 12 (8-21)TOLERANSI DAN KETERGANTUNGAN FISIK Pimozid 55 (29-111 )r Kuetiapin 6Seperti yang dijelaskan di Bab 23, obat antipsikotik ber_sifat adiktif, tetapi beberapa tingkat ketergantungan fisik Risperidon 20-241tertentu dapat terjadi, dengan malaise dan kesutttan tidurterjadi beberapa hari setelah penghentian obat secara Tioridazin 24 (6-40)mendadak setelah penggunaan jangka panjang. Tiotiksen 34 Hilangnya eflkasi akibat penggunaan jangka panjang Trifluoperazin 18 (14-24)5 7,stidak diketahui terjadi pada senyawa antipsikotik, tetapi Ziprasidontoleransi teftentu terhadap efek sedatif antipsikotik biasa_ -Rata+atanya terjadi dalam beberapa hari atau minggu, Satu dan rentang.hubungan toleransi pada sistem dopaminergik otak depan l,tDapat mengalami eliminasi multifase dengan akhrr yang jauh lebih panjang. tWaktu paruh metabolit aktif utama (tz obat induk sekitar 3-4 jam). sPerkrraan, diasumsikan mirip dengan flufenazin.

BAB 18 Farmakoterapi psikosis dan tvtania 283 menyebabkan reaksi ekstrapiramidal akut. Obat ini jarang perawatan medis kecuali overdosis dikomplikasi oleh diberikan pada psikiati, meskipun obat ini digunakan ingesti.a.lkohol atau obat lain secara bersamaan. Efek sebagai antiemetik. Tietilperazin (ronrcnN), yang dipasar- merugikan biasanya merupakan perluasan dari banyak kan hanya sebagal antiemetik, merupakan antagonis kerja farmakologis obat-obat ini. Efek merugikan yang dopamin kuat dengan banyak sifat miip-neuroleptik, paling penting adalah pada kardiovaskular, sistem saraf pusat dan otonom, dan sistem endokrin. Efek ber- Pada dosls tinggi, obat ini dapat berkhasiat sebagai bahaya lain ialah seizure, agranulositosis, toksisitas jan- tung, dan degenerasi pigmentasi di retina, yang seluruh senyawa antipsikotik. DiAS, hanya dekanoat dariflufena- zin dan haloperidolsefta sediaan injeksi risperidon dalam efek ini jarang terjadi (lihat 6awah). Dosis terapeutik mikrosfer karbohidrat umumnya diberikan sebagai sedla- an repositoi kerja-panjang. fenotiazin dapat menyebabkan pingsan, jantung ber- debar, dan efek antikolinergik termasuk hidung ter- REAKSI TOKSIK DAN EFEK MERUGIKAN Obat sumbat, mulut kering, pandangan kabur, konstipasi,antipsikotik memiliki indeks terapeutik yang tinggi.dan memburuknya glaukoma, dan retensi urine pada priaumumnya merupakan senyawa yang aman. Sebagian dengan prostatisme.besar fenotiazin, haloperidol, klozapin; dan kuetiapindapat digunakan pada rentang dosis yang lebar (Tabel Efek Merugikan pada Kardiovaskular dan Serebro-18-3). Meskipun terkadang ada laporan kematian akibat vaskular Efek merugikan pada kardiovaskular yangoverdosis, jarangterjadi fatal pada pasien yang diberikan paling umum adalah hipotensi ortostatik, yang dapatTabel 18-3ObatAntipsikotik Pilihan: Golongan, Dosis dan Bentuk Sediaan, dan Efek Samping' Dosis dan Bentuk Sediaan Efek Samping Rentang Dosis Oral Dosis lM tunggalr Ekstrapiramidal Hipotensif Antipsikotik Dewasa (Harian) lM++-r Oralr-rNama Generik (neue onceruc) Lazim, mg Tinggi,s mg Lazim, mg ++Fenotiazin .l--+ 200-800 30-2000 25-50 + Klorpromazin hidroklorida O, SR, L, I, S (ruonezrNe) 75-300 30-400 25 Mesoridazin besilat (senerurrL) 0, L,l 20-800 Tioridazin hidroklorida (rueu-rnrL) 1 50-600 0,5-30 1,25-2,5 (dekanoat atau Flufenazin hidroklorida o,L enantat: 1 2,5-50 Flufenazin enantat Flufenazin dekanoat (eenrurrrt dan 2-20 setiap 14 minggu) enouxrr'r) (enor-rxil'r o) 0,1, r 4-64 5-10 Perfenazin (rnrreron) 2-30 1-2 8-32 Trifl uoperazin hidroklorida (sreirzrr'rr) 0,L,tToksanten 5-20 Klorprotiksen (rnarcnr'r) o,L,t Tiotiksen hidroklorida (runvrue) 50-400 30-600 +hingga +-+ r--r+ 0/+Senyawa Heterosiklik Lain 2-30 0/+ Aripiprazol (mrLrrv) o,L,l Ean Klozapin (cLozrnrL) 5-30 12,5-900 0,L,t 10-'15 U '150-450 0 (Berlanjut)

284 necreN III obat yang Bekerja pada Sistem sarafpusatTabel 18-3obat Antipsikotik Pilihan: Golongan, Dosis dan Bentuk sediaan, dan Efek samping. (Lanjutan) Dosis dan Bentuk Sediaan Efek Samping Ekstrapiramidal Hipotensif Rentang Dosis Oral Dosis lM tunggalr Antipsikotik Dewasa (Harian) 0l+Nama Generik (neun oeeeruc) Lazim, mg Tinggi,s mg Lazim, mg SedatilSenyawa Heterosiklik Lain (Lanjutan) +t+-+ 2-20 1-100 2-5 (haloperidol Haloperidol; haloperidol dekanoat dekanoat: 25-250 (uriooL) 0,1,r 20-250 setiap 2-4 minggu) 15-225. Loksapin suksinat (Loxrrnr,re) 60-1 00 2,5-20 12,5-50 1-10 Molindon h idroklorida (r,,roanru) o,L,r (n-7Fn 0lanzapin (zvenrxr) 50-225 0,25-16 O,L .t 20-160 Prmozrd (ORAP) 5-1 0 Kuetiapin fumarat (senooueL) o,t Risperidon (nrseenoer-) 2-6 Ziprasidon (ceooor.r) 0 300-500 o t-6 0, I (kerja- panjang) 80-160 O, I [hidroklorida (O), mesilat (l)lUntuk struktur kimia senyawa-senyawa ini, lihat Tabel 1 B-1 dalam teks utama edisi 11,\"Senyawa antipsikotik yang digunakan pada anak-anak berusja di bawah 12 tahun mencakup klorpromazin, klorprotiksen (>6 tahun), tioridazin, dan triflupromazin (diantara senyawa-senyawa berpotensi rendah); dan proklorperazin dan trifluoperazin (>6 tahun) (di antara senyawa-senyawa berpotensi tinggi). Haloperidol (oral) juiadigunakan secara luas pada anak-anak.release), oral, lepas-kontinu.rKecuali bentuk enantat dan dekanoat dari flufenazin dan haloperidol dekanoat, dosis dapat diberikan secara inkamuskular hingga setiap 6 jam untuk pasien teragitasi.Haloperidol laktat telah diberikan secara intravena; ini bersifat eksperimental.+, +,sRentang dosis yang tinggi kadang dilebihkan dengan hatihati dan hanya ketika obat lain yang sesuai telah gagal.Efek samping: 0, tidak ada; +, rendah; +, sedang; cukup tinggi; finggi.mengakibatkan sinkop, pingsan, dan cedera. Hipotensi dengan senyawa lain yang mern-iliki efek depresancenderung terjadi pada pemberian fenotiazin dengan jantung, termasuk antidepresan trisiklik (l;hatBab t7),rantai samping alifatik atau antipsikotik atipikal. Neuro- senyawa antiaritmia terrentu (lihatBab 34), antipsikotikleptik kuat umumnya sedikit menyebabkan hipotensi. lain dengankerja serupa (seperti pimozid dan tioridazin), atau antagonis DA spesifik (sisaprid dan metoklopra- Beberapa senyawa antipsikotik mendepresi repolari- mida; lihat Bab 37). Klozapin jarung menimbulkansasi jantung, yang diperlihatkan pada inrerval QT yang miokarditis atau kardiomiopati. Beberapa pengamarandikoreksi untuk frekuensi jantung (QT.). Perpanjangan klinis telah menunjukkan peningkatan risiko stroke pada pasien manula yang diobati dengan risperidon dansekitar 500 mdetik dapat berbahaya secara klinis, ter- mungkin olanzapin. Signifikansi klinis pada kejadianutama dengan meningkatkan risiko torsades de pointes, jantung dan serebrovaskular yang tidak umum ini masihyang sering merupakan prekursor henti jantung yang belum pasti.fatal (lihat Bab 34) . Efek depresan jantung tersebur ter-utama menonjol dengan tioridazin dan metabolit aktif- EfekMerugikan Neurologis Banyaksindromneuro-nya, mesoridazin, serta pimozid, haloperidol dalam logis, terutam a yangmelibatkan sistem motorik ekstra-dosis tinggi, dan ziprasidon. Obat-obatan ini digunakansecara hati-hati, jika memungkinkan, dikombinasi

284 secrAN nr Obat yang nekerja pada Sistem SarafpusatTabel 18-3ObatAntipsikotik Pilihan: Golongan, Dosis dan Bentuk Sediaan, dan Efek samping. (Lanjutan) Dosls dan Bentuk Sediaan Efek Samping Ekstrapiramidal Hipotensif Rentang Dosis Oral Dosis IIM tunggalt Antipsikotik Dewasa (Harian) 0/+Nama Generik (unue oecmrc) Lazim, mg Tinggi,s mg Lazim, mg SedatifSenyawa Heterosiklik Lain (Lanjutan) 2-20 1-100 2-5 (haloperidol + Haloperidol; haloperidol dekanoat + o L,r dekanoat: 25-250 (HeLooL) setiap 24 minggu) 60-1 00 20-250 Loksapin suksinat (r-oxrrnr're) 15-225 12,5-50 o,L,l 2,5-20 Molindon hidroklorida (uoeerv) 1-10 # 50-225 50-750 +l-++ 0lanzapin (zvcnexe) 0,25-16 o,L 20-160 t Pimozid (onee) 5-1 0 Kuetiapin fumarat (senoouer) 0,r Risperidon (nrseenom) 2-6 U Ziprasidon (eeooor'r) 300-500 U 2-8 O, I (kerja- panjang) 80-160 O, I [hidroklorida (O), mesilat (l)lUntuk struktur kimia senyawa-senyawa ini, lihat Tabel 18-'l dalam teks utama edisi i,1.'Senyawa antipsikotik yang digunakan pada anak-anak berusia di bawah 12 tahun mencakup klorpromazin, klorprotiksen (>6 tahun), tioridazin, dan triflupromazin (diantara senyawa-senyawa berpotensi rendah); dan proklorperazin dan trifluoperazin (>6 tahun) (di antara senyawa-senyawa berpolensi tinggi). Haloperidol (oral) jugadigunakan secara luas pada anak-anak,release), oral, lepas-kontinu.tKecuali bentuk enantat dan dekanoat dari flufenazin dan haloperidol dekanoat, dosis dapat diberikan secara intramuskular hingga setiap 6 jam untuk pasien teragitasi.Haloperidol laktat telah diberikan secara intravena; ini bensifat eksperimental.+, +,$Rentang dosis yang tinggi kadang dilebihkan dengan hati-hati dan hanya ketika obat lain yang sesuai telah gagal.Efek samping: 0, tidak ada; +, rendah; +, sedang; eukup {inggi; {inggi.mengakibatkan sinkop, pingsan, dan cedera. Hipotensi dengan senyawa lain yang memiliki efek depresancenderung terjadi pada pemberian fenotiazin dengan jantung, termasuk antidepresan trisiklik (l;hatBa6 t7), senyawa antiaritmia rerrenru (lihatBab 34), antipsikotikrantai samping alifatik atau antipsikotik atipikal. Neuro- lain dengankerja serupa (seperti pimozid dan tior:idazin),leptik kuat umumnya sedikit menyebabkan hipotensi. atau antagonis DA spesifik (sisaprid dan metoklopra- mida; lihat Bab 37). Klozapin jarang menimbulkan Beberapa senyawa antipsikotik mendepresi repolari- miokarditis atau kardiomiopati. Beberapa pengamaransasi jantung, yang diperlihatkan pada interval QT yang klinis telah menunjukkan peningkatan risiko strokedikoreksi untuk frekuensi jantung (QT.). Perpanjangan pada pasien manula yang diobati dengan risperidon dan mungkin olanzapin. Signifikansi klinis pada kejadiansekitar 500 mdetik dapat berbahaya secara klinis, ter- jantung dan serebrovaskular yang tidak umum ini masih belum pasti.utama dengan meningkatkan risiko torsades de pointes,yang sering merupakan prekursor henti jantung yang EfekMerugikan Neurologis Banyaksindromneuro-fatal (lihatBab 34). Efek depresan jantung tersebut ter- logis, terutamayang melibatkan sistem motorik ekstra-utama menonjol dengan tioridazin dan metabolit aktif-nya, mesoridazin, serta pimozid, haloperidol dalamdosis tinggi, dan ziprasidon. Obat-obatan ini digunakansecara hati-hati, jika memungkinkan, dikombinasi

. BAB l8 Farmakoterapi tsikosis dan tvtania 285piramidal, terjadi setelah penggunaan sebagian besar onset-baru atau memburuknya diabetes melitus tipe 2,obat antipsikotik, terutama dengan antagonis reseptor hipertensi, dan hiperlipidemia. Pada beberapa pasienD, potensi-tinggi (piperazin trisiklik dan butirofenon). dengan kenaikan berat badan yang tidak wajar, saluranEfek merugikan ekstrapiramidal akut lebih sedikit ter- napas dapat terganggu (sindrom Pichvickian), terutamajadi dengan penggunaan aripiprazol, klozapin, kuetiapin, selama tidur (termasuk apnea tidur).tioridazin, dan ziprasidon, atau olanzapin atau risperidon Diskrasia Darah Leukositosis ringan, Ieukopenia,dalam dosis rendah\" dan eosinofilia kadang terjadi dengan pengobatan anti- Enam sindrom neurologis yang berbeda merupakan psikotik, terurama dengan klozapin dan lebih jarangkarakteristik obat-obat neuroleptik-antipsikotik lama. terjadi dengan fenotiazin potensi-rendah, Sulit untuk menentukan apakah leukopenia yang berkembang se-!mpat dari sindrom ini (distonia akut; akatisia, parkin- lama pemberian senyawa tersebut merupakan peringat- an terhadap ancaman agranulositosis. Komplikasi yangsonisme, dan sindrom malignan neuroleptikyang jarangterjadi) biasanya terlihat segera setelah pemberian obat. serius ini terjadi tidak lebih dari I dalam 10.000 pasienDua lainnya (diskinesia tardif atau distonia, dan tremorperioral yang jarang terjadi) merupakan sindrom yang yang menerima klorpromazin atau senyawa potensi-muncul terlambat yang berkembang selama pengobatan rendah lain (selain klozapin); efek ini biasanya terjadi dalam 8-12 minggu pertama pengobatan.jangka panjang. Ciri klinis sindrom-sindrom ini danpanduan penatalaksanaannya dirangkum pada Tabel I8-L Supresi sumsum tulang, atau yang lebih jarang agra- nulositosis, berkaitan dengan penggunaan klozapin. Panduan terapeutik tertentu sebaiknya diikuti untuk Insiden ini mendekati 1% dalam beberapa bulan terapi,meminimalisasi sindrom neurologis yang menyulitkan tidak tergantung dosis, tanpa pemantauan yang regulerpenggunaan obat antipsikotik. Penggunaan rutin senya- terhadap jumlah sel darah putih, Karena diskra.sia darahwa antiparkinson dalam usaha untuk menghindarireaksi ekstlapiramidal awal menambah kerumitan, efek dapat terjadi secara tiba-tiba, timbulnya demam,samping, dan biaya pengobatan. Senyawa antiparkinsonpaling baik diberikan untuk kasus reaksi ekstrapiramidal malaise, atau infeksi pernapasan yang nyata pada pasienyang jelas yang merespons baik terhadap intervensi ini. yang diobati dengan obat antipsikotik sebaiknya segeraKebutuhan akan senyawa tersebut untuk penanganan dilakukan dengan perhitungan darah lengkap. Risikoreaksi distonia akut umumnya menghilang seiring de- agranulositosis jauh belkurang, meskipun tidak meng-ngan waktu, tetapi parkinsonisme dan akatisia tetap hilang, dengan sering melakukan perhitungan jumlahada. Penggunaan obat-obat antipsikotik secara bijaksana sel darah putih pada pasien yang diobati dengan kloza-dan konservatif, terutama senyawa atipikal modern,pada pasien dengan gangguan psikotik kronis atau pin, seperti yang diwajibkan di AS (setiap minggusering kambuh hampir pasti mengurangi risiko dis-kinesia tardif. Meskipun pengurangan dosis senyawa 'selama 6 bulan dan setiap dua minggu sesudahnya). Ke-antipsikotik merupakan j alan terbaik untuk meminimal- amanan penggunaan kembali klor\"pin atau antipsikotikkan efek merugikan neurologisnya, hal ini tidak dapat lain bahkan pada dosis rendah setelah pemulihan daridilakukan pada pasien dengan penyakit psikotik yang agranulositosis tidak boleh diduga-duga.tidak terkendali. Cara preventif yang paling baik adalahmenggunakan dosis efektif minimr.ri.-ob\"t ar,tipsikotik. Reaksi KulitSemakin bertambahnya jumlah senyawa antipsikotikatipikal modern dengan risiko penginduksi efek sam- Reaksi dermatotogis terhadap fenotiazin, termasuk utti-ping ekstrapiramidal yang rendah memberian alternatifterapi untuk banyak pasien. karia atau dermatitis, terjadi pada -5% pasien yang Pertambahan Berat Badan dan Efek Metabolik Per- menerima klorpromazin. Dermatttis kontak dapat terjaditambahan berat badan dan komplikasi jangka panjangyang terkait terjadi pada pengobatan jangka panjang pada personel yang menangani klorpromazin, dan terdengan banyak obat antipsikotik dan antimania. Per-tambahan berat badan umumnya menonjol pada kloza- dapat tingkat senslfivltas-si/a ng terhadap fenotiazin lain.pin dan olanzapin; lebih kecil dengan kuetiapin; bahkan lebih kecil lagi dengan fufenazin, haloperidol, dan ris- Kulit terbakar akibat matahari dan fotosensitivitas me- peridon; dan sangat rendah dengan aripiprazol, molin- nyerupai terladinya kulit terbakar akibat pajanan mata-don, dan ziprasidon. Efek merugikan pertambahan hari yang parah dan memerlukan penggunaan sediaan berat badan dapat berupa peningkatan risiko terjadinya tabh surya yang efektif. Keratopati epitel sering teramati pada pasien dengan terapi jangka panjang dengan klor- promazin, dan keburaman pada kornea dan pada lensa mata juga teramati, Retinopati pigmen telah dilaporkan, terutama sefe/ah pemberian tioridazin pada dosis lebih dari 1000 mg/hari. Dosis harian maksimum sebesar 800 mg direkomendasikan untuk saat ini. Reaksi dermatoto- gis terhadap senyawa antipsikotik atipikal modern tidak umum terjadi.

286 necreN III obat yang Bekerja pada Sistem Sarafpusat Efek Gl dan Hepatik juga digunakan secara empiris pada berbagai gangguan Sakit kuning ringan, terutama terjadi pada awal terapi, neuromedis dan idiopatik lain dengan gejala psikotik dapat teramati pada beberapa pasien yang menerima klorpromazin. Pruritus jarang terjadi, Reaksi ini mungkin yang menonjol atau agitasi yang parah. merupakaq m anifestasi hipe rsen sitivitas, ka ren a terj adi eosinofilia dan infiltrasi eosinofilik pada hati. lJntuk terapi ef^e.kSteifnydaawnalenbeiuhroulnegpgtiukl merupakan antipsikosis yang yang tidak dapat diputus pada pasien sakit kuning yang daripada sedatif (contohnya, diinduksi oleh neuroleptik, mungkin paling aman untuk barbiturat dan benzodiazepin), atau terapi alternatif menggunakan dosis rendah senyawa yang kuat dan (misalnya, ECI terapi medis atau fisiologis lain). Gejala tidak serupa. Disfungsihepatik akibat senyawa antipsiko- tik lain tidak umum terjadi. Klozapin dapat menyebabkan \"target\" yang menunjukkan efektivitas senyawa anti- ileus dan sialorea yang berpotensi parah, psikotik mencakup agitasi, suka bertengkar, sikap me- INTERAKSI DENGAN OBAT LAIN Fenotiazin dan musuhi, halusinasi, delusi akut, insomnia, anoieksia,tioksanten; terutama yang berpotensi rendah, meme-ngaruhi kerja sejumlah obat lain. Obat antipsikotik kurang merawar diri, pemikiran negatif, dan kadangsecara kuat mempotensiasi efek sedatif dan analgesikobat yang diresepkan, alkohol, sedatif dan hipnotik menutup diri dan menyendiri. Gejala lain yang lebihnonresep, antihistamin, dan obat flu. Klorpromazin bervariasi atau tertunda adalah peningkatan motivasimeningkatkan efek miotik dan efek sedatif morfin dan dan kognitif, termasuk pemikiran, pertimbangan, ingat-sangat meningkatkan kerja analgesiknya. Obat ini jugameningkatkan depresi pernapasan yang dihasilkan oleh an, orientasi, dan pemulihan fungsi. Prognosis yingmeperidin dan dapat diduga memiliki efek yang samaketika diberikan bersamaan dengan opioid lain. Sisung- paling baik adalah untuk pasien deng\"n pe-nyakit akuiguhnya; obat neuroleptik menghambat kerja agonisdopaminergik dan levodopa serta memperparah gejala berdurasi singkat yang memiliki fungsi tubuh cukupneurologis penyakit Parkinson. baik sebelum menderita sakit. Kerja antimuskarinik klozapin dan tioridazin dapat menye- babkan takikardia dan meningkatkan efek perifer maupun Tidak ada satu obat atau kombinasi obat yang secara pusat (kebingungan, delirium) pada senyawa antikoli- selektif memengaruhi kompleks gejala tertentu pada nergik lain, sepefti antidepresan trisiklik dan senyawa sejumlah pasien psikotik. Respons obat pada tiap pasien antiparkinson. dapat ditentukan hanya melalui uji coba (trial and enorJ. Sedafif atau antikonvulsan (contohnya, karbama- zepin, okskarbazepin, fenobarbital, dan fenitoin, telapi Umumnya, gejala \"positif (pemikiran irasionat, delusi, tidakvalproal)yang menginduksl CYP (lihat Bab 3) dapat meningkatkan metabolisme antipsikotik dan banyak gangguan agitasi, halusinasi) dan gejala \"negatif' cende- senyawa lain (termasuk antikoagulan dan kontrasepsi oral), terkadang dengan konsekuensi klinis yang signifi- rung untuk /nerespons (atau tidak) bersama dengan kan. Sebaliknya, inhibitor ambilan kembali serotonin selektif (S-HT) termasuk fluvoksamin, fluoksetin, parok- keseluruhan perbaikan klinis, suatu kecenderungan yang setin, venlafaksin, sertralin, dan nefazodon (lihat Bab 1T) berkompetisi dengan enzim ini dan dapat meningkatkan terdokumentasi baik dengan neuroleptik tipikal dan kad.ar neuroleptik d alam sirkulasi darah. senyawa antipsikotik atipikal modern. Aripiprazol, kloza-TERAPI OBAT PSIKOSIS pin, kuetiapin, dan ziprasidon hanya sedikit menginduksi PENGOBATAN JANGKA PENDEK Obat antipsikotik bradikinesia dan efek Parkinson lain daripada neuroleptikefektif pada psikosis akur dengan etiologi yang tidakdiketahui, termasuk mania, psikosis idiopatik akut, dan tipikal, dan aripiprazol, dan ziprasidon lebih sedikitmemburuknya skizofrenia secara akut. Indikasi yangpaling baik dipelajari adalah fase akut dan fase kronii menyebabkan sedasi. Minimalisasi efek samping tersebutskizofrenia dan pada mania akut. Obat andpsikotik kadang secara klinis diinterpretasikan sebagai perbaikan yang spesifik terhadap menurunnya tingkat respons afeWif dan tingkat energi, Keunggutan ktinis senyawa antipsikotik modern dalam jangka pendek dibandingkan neuroleptik lama sutit dibuktikan. Meskipun demikian, diAS, senyawa atipikat modern mendominasi dalam praktik klinis, terutama di- sebabkan oleh toleransi dan penerimaan yang lebih besar daripada senyawa lama. Penyederhanaan regimen pengobatan dan pemasti- an bahwa pasien menerima obat yang dimaksud merupa- kan hal yang penting. Pada kasus ketidakpatuhan yang diduga parah dan membahayakan atau kegagatan terapi oral, pasien dapat diobati dengan menggunakan injeksi flufenazin dekanoat, haloperidol dekanoat, atau sediaan kerja-panjang lainnya, termasuk mikrosfer risperidon. Karena pemilihan .obat antipsikotik tidak dapat dilakukan dengan mengandalkan dasar efek terapeutik yang diharapkan, pemilihan obat seing bergantung pada kecenderungan toleransi terhadap efek samping yang

spesiflk, kebutuhan akan sedasi, atau pada respons yang BAB 18 Farmakoterapipsikosis danmrnir 287diinginkan sebelumnya. Jika pasien memiliki riwayat pasien psikottk yang mengalami depresi atau pada kasus depresl utama teragitasi dengan ciri psikotik. Kombinastpenyakit kardiovaskular atau stroke dan ada ancamanhipotensi yang serius, senyawa atipikal modem atau antipsikotiUantidep re san (ol anzapin/fl uoksetin ; svuavex)neuroleptik tama yang poten sebaiknya digunakan dalam pertama yang disetujui di AS dituiukan untuk penanganandosis efekflf terkecil (Tabel 1B-1). Untuk meminimalkan eplsode depresif yang berkaitan dengan gangguanrisiko gejala ekstrapiramidal akut, aripiprazo[ klozapin, bipolar. Meskipun demikian, antidepresan dan stimulan cenderung tidak menurunkan apati dan sikap menutupkuetiapin, ziprasidon, atau olanzapin atau risperidon diri pada skizofrenia, dan obat-obatini dapat memperparahdalam dosis rendah sebaiknya perlu dipeftimbangkan' kondisi klinis pada beberapa kasus. Terapi tambahan de-Jika pasien akan merasa sangat tidak nyaman dengan ngan litium atau antikonvulsan antimania dapat menam- bah manfaat pada beberapa paslen psikotik dengangangguan pada eiakulasi atau iika terdapat risiko kardio' gejala afektif, agresfi, atau resisten yang menoniol.vaskular afau fokslsifas otonom lain yang seius, neuro-Ieptik poten pada dosls rendah mungkin lebih dipilih. Jika Dosis optimat obd antipsikotik memerlukan individu-efek sedatif tidak diharapkan, senyawa yang poten alisasi untuk menentukan dosls yang efektif, ditoleransi(aripiprazol atau ziprasidon) lebih disukai. Dosls rendah dengan baik, dan diterima oleh pasien. Hubungan dosis- obat antipsikotik dengan pofensi sedang atau tinggimerupakan pilihan yang paling aman pada manula, ter- respons untuk antipsikotik dan efek merugikannya saling tumpang tindih, dan menjadi sulit untuk menentukan titikutama pada pasien yang mungkin berisiko mengalami akhir respons terapeutik yang diharapkan. Untuk men- stroke akibat rispeidon dan olanzapin. Jika fungsi hepatik capai kontrol gejala pada pengobatan psikosis akut, memburuk atau terdapat ancaman potensial sakit kuning, senyawa potensi-tinggi pada dosls rendah dapat diguna' dosls obal antipsikotik ditingkatkan selama masih bisa kan. Pengalaman dokter dengan obat teftentu dapat lebih penting daripada pertimbangan lain. Keahlian dalam ditoleransi selama beberapa hari pertama. Dosis kemu- penggunaan obat antipsikotik bergantung pada pemilihan dian disesuaikan selama beberapa minggu beikutnya dosls yang memadai namun tidak berlebih, pengetahuan selama kondisi pasien masih baik. Agitasi yang parah terhadap hal-hal yang diharapkan, dan pertimbangan dan tidak terkontrol umumnya dapat ditangani secara dalam memutuskan kapan untuk menghentikan terapi aman dengan penggunaan tambahan sedatif (misalnya, atau mengganti obat. dengan benzodiazepin seperti lorazepam) dan peng- Hanya sedikit pasien psikotik yang tidak /xerespons awasan ketat dengan cara yang aman. Reaksi distonia terhadap pengobatan antipsikotik, termasuk klozapin. akut harus diperhatikan, yang cenderung teriadi pada Jika pasien tidak mengalami kemaiuan setelah serangkai- awal penggunaan agresif neuroleptik yang poten, serta efek samptng lain sepeftihipotensi. Sefeiah periode awal an terapi yang tampaknya memadai dan gagal untuk sfab/rsasi regimen yang didasarkan pada dosis harian /nerespons terhadap obat lain yang diberikan dalam tunggal bersifat efektif dan aman. Waktu pemberian dosis memadar; dlagnosls harus dievaluasi kembali. dapat beruariasi untuk meminimalkan efek merugikan. umumnya 2-3 minggu atau lebih diperlukan untuk Tabel 1B-3 menyajikan rentang dosis lazim dan tinggi menunjukkan efek bermanfaat yang nyata' pada pasien untuk obat antipsikotik yang digunakan dlAS. Ren;lang skizofrenia; manfaat maksimal pada pasien yang sakit tersebut telah ditetapkan untuk sebagian besar terapi kronis dapat memerlukan beberapa bulan' Sebaliknya, kemajuan pada beberapa pasien psikotik atau mania pada pasien dewasa muda dan paruh baya yang didiag- akut dapat terlihat dalam 48 iam. Pembeian dosis yang nosls menderita skizofrenia atau mania. Pasien rawat agresif dengan senyawa antipsikotik dalam dosis tinggi inap yang mengalamigangguan akut sering memerlukan pada awal episode akut psikosis tidak ditemukan mening- obat antipsikotik pada dosls yang lebih tihggi daipada pasien rawat jalan yang lebih stabil Akan tetapi, konsep katkan besar atau tingkat respons terapeutik' Akan tetapi, bahwa dosis pemeliharaan yang rendah atau fleksibel akan memadai selama perawatan laniutan paslen psikotlk senyawa parenteralpada dosls sedang dapat memberi- yang pulih sebagian atau pasien psikotik kronis didukung kan sedasi yang cepat dan dapat bermanfaat dalam dengan baik oleh ujiterkendali. kontrot peilaku akut. Setelah respons awal obat biasanya digunakan datam kombinasi dengan terapi fisiologis, PENGOBATAN JANGKA PANJANG suporlif , atau rehabilitasi. Pada tinjauan hampir 30 sludi prospeldrf terkendali yang Tidak ada bukti yang meyakinkan bahwa kombinasi melibatkan beberapa ribu pasien skizofrenik, rata+ata obat antipsikotik membeikan manfaat yang ielas atau tingkat kekambuhan secara keseluruhan adalah 58% konslsfen. Kombinasi antipsikotik dan antidepresan dapat untuk pasien yang berhenti menggunakan obat anti- bermanfaat dalam beberapa kasus, terutama pada psikotik dan diberikan p/asebo dibandingkan dengan

288 seCteN III Obat yang Bekerja pada Sistem Saraf pusat pasien yang terus melanjutkan terapi obat hanya sebesar Populasi khusus yang menantang adalah pasien16%. Dosis harian pada kasus kronis sering dapat di- penyakit Parkinson dengan gejala psikotik yang berkait-turunkan hingga 50-200 mg klorpromazin atau ekuivalen- an dengan terapi dopaminergik (ihat Bab 20). Neuroleptiknya tanpa tanda kekambuhan, tetapi penurunan dosis standar, isperidon (bahkan dalam dosis kecil), dan olan-yang cepat atau penghentian memperbesar isiko mem- zapin sering menyebabkan memburuknya bradikinesia-buruknya penyakit atau terjadinya kekambuhan. Terapi akinesia yang tidak dapat ditoleransi. Kozapin relatifyang fleksibel dengan dosis yang disesuaikan untuk ditoleransi baik dan efektif, meskipun lebih sulit untuk di-mengubah kebutuhan saat ini dapat berguna dan dapat gunakan. Penggunaan senyawa baru pada dosis sedangme ng uran gi in side n efek me rugikan. dengan risiko parkinsonisme sangat rendah (aipiprazol, Jika senyawa antipsikotik modern atau atipikal lebih kuetiapin, ziprasidon) memerlukan pe neltti an lebih lanjut.unggul daripada neuroleptik yang lebih lama, manfaat ini Kebanyakan antipsikotik sangat efektif pada terapipaling berguna pada terapi jangka panjang penyakitpsikotik kronis atau kambuhan, karena praktik standar mania dan seing digunakan bersama dengan terapiuntuk melanjutkan terapi pemeliharaan dengan senyawa litium atau antikonvulsah (ihat di bawah).antipsikotik dosis sedang dan ditoleransi baik tanpa ter-batas waktu, selama indikasi klinis, manfaat dan toleran- Obat antipsikotik dapat mempunyai peranan yangsinya jelas. Satu-satunya senyawa dengan superioritas terbatas dalam pengobatan depresi parah, terutamayang terbulrti aman adalah klozapin. Walaupun demikian, pada pasien dengan ciri agitasi atau psikotik yang men- colok; tambahan antipsikotik pada antidepresan dalamterdapat beberapa bukti bahwa antipsikotik atipikal kondisi ini dapat memberikan hasil yang mendekati yang dihasilkan oleh ECT. Senyawa antipsikotik umumnyamodern dapat memberikan hasil yang lebih unggul pada tidak digunakan pada pengobatan gangguan ansiefas.terapi jangka panjang, jika hanya dikarenakan keunggulan Pemakaian klozapin pada pasien skizofrenia dan risikotoleransi dan kepatuhan terhadap terapi. . tinggi perilaku bunuh diri dapat mengurangi risiko usaha Pemeliharaan dengan injeksi ester dekanoat dari bunuh diri. Klozapin merupakan obat antibunuh diri peftama yang disetujui oleh FDA. .flufenazin atau haloperidol setiap 2-4 minggu, atau Terapi obat untuk psikosls pada anak-anak dan gangguan peilaku lain pada anak-anak dikacaukan olehdengan mikrosfer risperidon kerja-panjang setiap 2-3 ketidakkonsistenan diagnostik dan kurangnya uji ter-minggu, dapat sangat efektif. Akan tetapi, ekspektasi kendali. Antipsikotik dapat memberikan manfaat padakeunggulan antipsikotik kerja-panjang yang diinjeksikan anak-anak dengan gangguan yang dikarakteisasi olehtidak didukung oleh studi yang telah ada, yang sebagian cii-ciriyang terjadi pada psikosis, mania, autisme, ataubesar melibatkan randomisasi pasien yang telah sangat sindrom Tourette orang dewasa. Senyawa yang lebihkooperatif terhadap terapi oral jangka panjang. kuat atau senyawa atipikal modern dalam dosis kecit umumnya lebih dipilih dalam usaha untuk menghindariPopulasi Khusus gangguan pada al<tivitas di siang hari atau pertorma di sekolah. Gangguan kekurangan perhatian, dengan atauPengobatan beberapa gejala dan perilaku yang berkaitan tanpa hiperaktivitas, tidak merespons baik terhadapdengan delirium atau demensia merupakan penggunaan senyawa antipsikotik, tetapi sering terjadi jika kondisi ter-Iain obat antipsikotik yang disetujui. Obat-obat ini dapat sebut tidak timbul bersamaan dengan gangguan bipolar,diberikan secara temporer sambil dicari penyebab struk- /nerespons sangat baikterhadap stimulan dan beberapa antidepresan. Rekomendasi dosis untuk senyawa anti-tural, infeksi, metabolik, atau toksik yang spesifik dan psikotik untuk anak-anak usia sekolah dengan tingkatdapat diperbaiki. Obat-obat ini terkadang digunakan agitasiyang menengah Iebih rendah daripada dosis yang diberikan pada anak-anak penderita psikosls akut, yanguntuk periode jangka panjang ketika tidak ada penyebab dapat memerlukan dosis harian hampir sama denganyang dapat .disembuhkan ditemukan. Tidak ada obat . yang digunakan pada dewasa (Tabel 1 B-3) . Dosis senya-pilihan atau panduan dosis yang ditetapkan secara jelas wa antipsikotik atipikal modern untuk anak-anak danuntuk indtkasi seperti ini, meskipun neuroleptik lama remaja dengan penyakit psikotik atau mania umumnyadengan potensi tinggi lebih disukai. Senyawa atipikal dimulai pada batas bawah rentang dosis yang diberikan pada dewasa.modern belum diketahui efeknya dalam penanganandeliium atau demensia. Pada pasien dengan delirium Toleransi yang buruk terhadap efek obat antipsikotiktanpa kecenderungan seizure, penberian dosls kecll yang merugikan sering membatasi dosis pada pasien(misalnya, 2-6 mg) haloperidol yang cukup sering atau manula. Pemberian antipsikotik pada manula harusantipsikotik poten lainnya dapat efel<tif dalam mengontrolagitasi. Senyawa dengan potensi rendah harus dihindarikarena kecenderungannya lebih besar untuk menyebab-kan sedasi, hipotensi, dan seizure, dan obat yang memilikiefek antikolinergik pusat dapat memperparah kebingung-an dan agitasi.

BAB 18 Farmakoterapi psikosis dan uania 289dilakukan secara hati-hati, menggunakan senyawa de- Li. tidak diketahui memiliki peranan fisiologis. Di AS,ngan potensi sedang atau tinggi dalam dosis kecil dan bentuk obat ini berupa garam, litium karbonat, danterbagi, dengan harapan bahwa pasien manula tersebut litium sitrat. Konsentrasi terapeutik Li. hampir tidakakan memerlukan dosis hanya setengah atau kurang dari memiliki efek psikotropik yang terlihat pada individuyang dibutuhkan oleh pasien dewasa muda. Risiko poren- normai. Li. tidak bersifat sedatif, depresan, atau euforia,sial stroke yang disebabkan oleh risperidon dan olanzapinpada pasien manula sebaiknya dipertimbangkan. karakteristik yang membedakannya dari senyawa psiko-BERBAGAI PENGGUNAAN MEDIS tropik lain. Mekanisme kerja Li. yang tepat sebagaiO BAT- OBAI ANTIPS I KOTIK senyawa penstabil- mood tidak diketahui. Banyak senyawa antipsikotik dapat mencegah muntah karena etiologispesifik ketika diberikan pada dosis yang SISTEM SARAF PUSAT relatif rendah dan tidak sedafif (lihat Bab 37). Obat anti- psikotik bermanfaat dalam pe'nanganan beberapa sin- Kerja selektif Li. adalah penghambatan inositol mono- drom dengan ciri psikotik yang juga dikarakterisasi oleh gangguan pergerakan (misalnya, sindrom Tourette dan fosfat, kemudian mengganggu jalur fosfatidilinositol penyakit Huntington). Haloperidol saat ini digunakan (Gambar 18-1). Efek ini dapat menurunkan konsentrasi sebagai obat pilihan untuk kondisi-kondisi ini, meskipun inositol serebral, kemungkinan mengganggu mekanisme mungkin tidak secara khusus pada kerja antidiskinetiknya. Pimozid juga digunakan; klonidin dan antidepresan trisiklik n e u rotran smisi de n g an meme ng aruhi j al u r fosfatidilin ositol (contohnya, nortriptilin) juga dapat efektif pada sindrom Tourette. Obat antipsikotik tidak bermanfaat dalam pena- dan menurunkan aktivasi PKC, terutama isoform a dan nganan reaksi putus-obat opioid, dan penggunaannya B Efek ini juga dipunyai oleh asam valproat (terutama dalam penanganan reaksi putus-obat barbiturat, sedatif lain, atau alkohol dikontraindikasikan karena ada risiko untuk PKC), tetapi tidak karbamazepin. Substrat utama tinggi terjadinya seizure. Obat-obat ini dapat digunakan secara aman dan efektifdalampslkosis yang berhubung- untuk PKC serebral adalah protein subsfraf PKC-kinase an dengan alkoholisme kronik-terutama sindrom yang dikenal sebagal halusinosis alkoholik, kay a-al ani n y ang me ng al ami miri stola si (M ARCKS), y a n gII. PENGOBATAN MANIA terlibat dalam p/astisifas sinaptik dan neuronal. Ekspresi protein MARCKS dikurangi oleh terapi dengan Llf danS ET{YATTA ANT I MAN IA PENS TAB I L- valproat, tetapi tidak dengan karbamazepin atau obat-MOODz LITIUM obat antipsikotik, antidepresan, atau sedatif. Terapi LI Bukti keamanan dan efikasi garam litium dalam peng- maupun valproat menghambat glikogen slnfase kinase- obatan mania dan mencegah serangan kambuhan 3p, yang terlibat dalam proses regulasi neuronal dan penyakit bipolar mania-depresif sangat banyak dan nuklear, termasuk membatasi ekspresi protein regulasi meyakinkan. Akan tetapi, keterbatasan dan efek merugi:- p-katenin. Baik Li- maupun asam valproat memengaruhi kan pada garam litium semakin banyak disadari, dan ekspresl gen, meningkatkan ikatan DNA pada faldor usaha untuk menemukan antimania atau senyawa pen- transkripsi protein aktivator-1 (AP-1) dan mengubah stabil-mood alternatif telah meningkat. Altematif atau tambahan terhadap litium yang paling berhasil hingga ekspresi faktor transkripsi lain. Pengobatan dengan Li, saat ini adalah antikonvulsan karbamazepln, lamotrigin, dan asam valproat. dan valproat berhubungan dengan peningkatan ekspresl protein regulatori protein limfosit sel B-2 (bcl-2), yangSifat Farmakologis berhubungan dengan perlindungan terhadap degenerasiLitium merupakan logam alkali paling ringan (golonganIa); garam dari kation monovalen ini mempunyai bebe- neuronal apoptotik.rapa karakteristik yang sama dengan Na* dan K..Sesepora ion umumnya ada pada jaringan hewan, tetapi ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Li. diab- sorpsi cepat dan hampir seluruhnya dari saluran GL Absorpsi yang lengkap terjadi dalam -B jam, dengan konsentrasi plasma puncak terjadi 2-4 jam setelah dosis oral. Sediaan lepas-lambat litium karbonat menghasilkan laju absorpsi yang lebih lambat sehingga meminimalisasi puncak awal pada konsentrasi plasma Li., tetapi absorpsi dapat bervariasi, gejala saluran GI bawah dapat mening- kat, dan kecepatan eliminasi tidak diubah dengan sediaan seperti ini. Li- awalnya didistribusikan di dalam cairan esktraseluler dan kemudian secara bertahap ber- akumulasi di berbagai jaringan; Li. tidak berikatan kuat dengan protein plasma. Volume disuibusi akhir (0,7-0,9 L/kg) mendekati volume cairan tubuh total dan jauh iebih rendah dibandingkan senyawa psikotropik lain, yang bersifat lipofil dan terikat protein. Perlintasan ke dalam sawar darah-otak rendah, dan ketika keadaan

290 necraN III obat yang Bekerja pada Sistem Sarafpusattunaktercapai,konsentrasiLi-dalamcairanserebrospinal ngan dosis 900-1500 mg litium karbonat per hari padadidan jaringan otak sebesar -40-50o/o dari konsentrasi piri.r, rawat jalan aD^os\"isizoopoti-mzi\"org..m\"Jg./hr*a.rgi pi.\"[dih; d'[.rri;*,me-Pl.\"tia' Hampir rawat inap. maniala'lui urine' Dari 95% dosis.tunggal Li' dieliminasi akut pada individr y\"'rg l.bih;;;; dan lebih ber.at. Karena sepertiga hinggatua pertiga dosisdiikutidiekskresikan selama 6-12 j.am fase awal ekslkresi, indeks ,..\"p.u'rikriy\" y;\"; *\"d\"h, p.rr..,ru\"; f;;;-4\f-at-kntt\"un ekskresi lambat selama 10-14 hari berikutnya. ptreanstiinsgeruumntuLki.dislaeckaurklaanb.\"eLrkai.la,iJm;e[r;u;p\"ark^aanilh\"a1l iv\"a;ng paruh eliminasi rata-rata sekitar zoza jiln.Dengan pemberian berulang' ekskresi Li- meningka, i..\"r\" im\"n pad\" pasien yang tidak d;p* ,iip;;;poselama.5-6 hari pertama hr_nggi keadaan tunak dicipai secara ,.r\",.r.. Konientrasi'yarig diangg\"p .r.r.iiJ\"\"antara ingesti dan ekskresi. Ketika terapi I i- dihentikan, aa(10mt,a1,6aumn-0hEai,p)dq5oa/LmlamhadEi.ahrqinaa/trLaa\"r)Lpakd,ra0ita.n,6nNg\"dg\"il,aia^\"pnit'y1-'.l,ao)-\n\"p-dgnii\"q.pii7i\"tdidl..a'aRnip..\"bnlreii,erbrrr.irhrrg;.a.\"rm0;a\",a9\"n_iflaesrdelPlaamt.bfaatse10e-k1s4krehsairgi.inKjaarleynaan.8g0%ceop.Lait. diikuti dengan untuk p.ngg.,.\"\"., j\"rr\"gil panjang untuk mencegah yang r...:1rt:gLl;direabsorpsi oleh tubulus proksimal, bersiharigi.tlal k.k\"*buha\".,\"pe.yakit ti\"\"iJ-a\"pr..if. il;6;;;:T;adalah -20o/o darikleatinin, antara l5 dan 30 m\"L/menit.Kecepatan ini sedikit lebih rendah pada pasien manula( I 0: 1 5 ml/menit). Pemberian N\"- sedikit -.ningkatkan tidak kambuli p\"d* k\"\";;;;r;i'h\"r,ya .eb.sai oll-o,Zekskresi Li., tetapi kekurangan Na* menin[katkan mEq/L, 4d\"\"erngdan4l\".b; iyil\"aG;[i;;-th ,r-\"-ny\"tingkat retensi Li. yang penting secara klinis. ,..,d\"h Ji- roleransi Regimen yang telah ditetapkan dapat dikomplikasl de- Konsentrasi serum Li* ditemukan mengikuti hubung_ ngan periode hilangnya Na* secara berkala, yang dapat terjadi bersamaan dengan demam, diare, atau penyakit an dosis-efek yang jelas antara 0,4 dan Olg -Eqn, d!_lain, dengan hilangnya atau keterbatasan cairan danelektrolit, atau selama terapi dengan diuretik, Keringat ngan peningkatan poliuria dan rremor bergantung-dosisyang berlebih merupakan pengecualian dikarenakansekresi Llf yang lebih besar dibandingkan Na, di dalam yang menye-rtai sebagai tanda efek merugikari, dan sedikit manfaat diperoleh pada kadar lebih- dari 0,75 keringat. mEq/L. Pola ini menunjukkan kebutuhan untuk indi- vidualisasi kadar serum untuk mencapai hubungan Sebagian besar reabsorpsi Lt di tubutus ginjat ter- risiko-manfaar yang dapat diterima. Konsentrasi Li.\" dijadi ditubulus proksimal. Walaupun demikian, retensi Llf dalam darah umumnya diukur melalui osilasi hariandapat ditingkatkan oteh diuretik yang menyebabkan yang dihasilkan dari pemberian berulang (yaitu, dari deplesi Nar, terutama tiazid (ihat Bab 28), Ekskresi ginjal sampel yang diperoleh 10-12 jam setelah loiis o.al ter- akhir pada hari tersebut). Puncak dapat bernilai duadapat ditingkatkan dengan pemberian diuretik osmotik, hingga tiga kali lebih besar daripada^keadaan tunak.asetazolamida atau aminofilin, dan triamteren. Spirono- 5:rik\" puncak telah dicapai, intoksikasi dapat terjadi, bahkan pada konsentrasi sampel plasma di pagi'harilakton tidak meningkatkan ekskresi Li., Beberapa senya- titik terendah harianw a a nti i n fIa m a s i n o n stero i d d a p at m e mfa si/ltasi resorpsl pada diterima, yakni 0,6- I beiada- -pKad\"ra..r\"entan g yang dapat ..r,,\"ng k.lLir di tubulus proksimal ginjal sehingga meningkatkan mEq/L.konsentrasi plasma hingga menjadi kadar toksik. lnter- amanan Li. yang rendah dan karena waktu p\"rrrLrry\"aksi ini menonjol terutama dengan indometasin, tetapijuga terjadi dengan ibuprofen, naproksen, dan inhibitor yang pendek pada awal distribusi, dosis harian terbagi umumnya diindikasikan bahkan pada sediaan lepai-COX-2, dan mungkin lebih sedikit dengan sulindak dan lambar. aspirin. /nferaks i obat yang potensi al d apat terjadi dengan REAKSI TOKSIK DAN EFEK SAMPING Toksisitas inhibitor enzim pengonversi-angiotensin, menyebabkan berkaitan dengan konsentrasi serum Li- dan kecepatan retensi litium (ihal Bab29), peningkatannya setelah pemberian. Intoksikasi akut di- Kurang dai 1% Llf yang teringesti keluar dai tubuh karakterisasi oleh muntah, banyak diare, rremor hebat melaluifeseg dan 4-5% disekresikan di keringat. Li, di- (coarse tremor), ataksia, koma, dan konvulsi. Gejala toksi- sitas yang lebih ringan cenderung terjadi pada puncak sekresikan di saliva dalam konsentrasi sekitar dua kati dari konsentrasi di plasma, sedangkan konsentrasinya absorpsi Li. dan mencakup muall muntah, nyeri abdo- men, diare, sedasi, dan tremor sedang. Efek yang lebih dalam air mata hampir sama dengan konsentrasididalam serius melibatkan sistem saraf dan meliputi kebi.rg\"u,rgan plasma. Karena ion tersebut juga disekresikan di ASl, mental, hiperrefleks, tremor berat (grosi nemor), di.\"rtii\", seizure, serra tanda neurologis saraf kranial dan fokal, wanita yang menerima Lir tidak boleh menyusuibayi. yang berkembang menjadi koma dan kemadan. Kadang Doslb; Pemantauan Kadar-Serutm Konsentrasi tera-peutik yang direkomendasikan umumnya dicapai de- kerusakan neurologis kognitif dan motorik dapat bersifai

ireversibel. Efek toksik lainnya adalah aritmia janung, BAB 18 Farmakoterapipsikosis danrvhnia 29Ihipotensi, dan albuminuria. Efek merugikan umumterjadi bahkan pada dosis terapeutik, yang mencakup hamilan menyebabkan gondok pada bayi, depresi SSfmual, diare, kantuk pada siang hari, poliuria, polidipsia,pertambahan berat badan, rremor ringan pada tangan, hipotonia (sindrom \"bayi lembek\"), dan murmur jantung. Semua kondlsi ini akan pulih seiring dengan waktu, dandan reaksi dermatologis, termasuk akne. tidak ada akibat neurologis pada perilaku jangka pan- jang yang teramati, Sejumlah kecilpasien yang diobatidengan Li' mengalami pembesaran tiroid yang menyebar; pasien biasanya tetap Penggunaan Ll pada awalkehamilan dapat menim- eutiroid, dan hipotiroidisme jarang terjadi. Pada pasien bulkan dengan peningkatan insiden anomali kardiovas- yang mengalami gondok, penghentian Lf atauterapi de- kular pada bayi baru lahir, terutama malformasi Ebstein. Senyawa antimania antikonvulsan asam valproat dan ngan hormon tiroid menyebabkan penyusutan kelenjar. mungkn karbamazepin berhubungan dengan isiko spina Kemampuan ginjal untuk memekatkan urine menu- bifida ireversibel yang dapat melebihi 1/100, sehingga bukan merupakan alternatif yang rasional untuk peng- run selama terapi Lir. Polidipsia dan poliuria terjadi pada obatan pada wanita hamil. Dalam menyeimbangkan pasien yang diobati dengan Lir, terkadang dapat meng- risiko dan manfaat penggunaan L'f selama kehamilan, ganggu. Dlabeles insrpidus nefrogenik dapatan dapat terjadi pada pasien yang tetap mempeftahankan konsen- penting untuk mengevaluasi isiko gangguan mania- trasi plasma terapeutik (lihat Bab 29). Biasanya poliuria depresif yang tidak ditangani dan untuk mempertimbang- ringan terjadi pada awal terapi dan kemudian menghilang. Poliuria yang lambat berkembang merupakan indikasi kan tindakan konservatif, sepefti menunda intervensi untuk mengevaluasi fungsi ginjal, menurunkan dosis Li', hingga gejala muncul atau menggunakan terapi yang atau mempertimbangkan penambahan senyawa hemat- kalium seperti amitorid untuk mengatasi poliuria. Poliurii lebih aman, seperti neu.roleptik atau ECT. menghilang dengan penghentian terapi Lir. Karena gang- guan fungsi ginjal yang progresif dan signifikan secara PENANGANAN INTOKSIKASI LITIUM Tidak ada klinis jarang terjadi,' banyak ahli menganggap ini merupa- kan penemuan yang tidak sengaja. Meskipun demikian, antidot spesifik untuk intoksikasi Li-, dan penanganan kreatinin plasma dan volume urine harus dipantau selama bersifat suportif. Muntah yang diinduksi oleh pening- penggunaan Lf jangka panjang. katan Li- plasma yang cepar cenderdng membatasi a6- sorpsi, tetapi kematian pernah terjadi. Tindakan perawar- fu* secara rutin menyebabkan perubahan pada EEG an harus diberikan untuk memastikan pasien tidak yang dikarakteisasi oleh penyebaran speldrum frekuensi kekurangan Na. dan air. Dialisis merupakan cara yarrg yang melebar dan lambat, serla potensr,asi dengan ke- paling efektif dalam menghilangkan ion ini dari dalam tubuh dan diperlukan dalam keracunan parah,.misalkan tidakteraturan ritme latar. Seizure telah dilaporkan terjadi pada pasien yang memperlihatkan gejala toksisitas atau pada pasien nonepileptik pada konsentrasi plasma pasien dengan konsentrasi Li. selum >4 mEq/L pada terapeutik Lir. Miastenia gravis dapat memburuk selama overdosis akut atau >1,5 mEq/L pada overdosis kronis. terapi dengan Li'. Peningkatan yang sedikit dan kontinu INTERAKSI DENGAN OBAT LAIN pada leukosit polimofionuklear dalam sirkulasi darah Interaksi antara Li- dan diuretik (terutama spironolakton terjadi selama pemakaian Lit secara kronis, yang kembali dan amilorid) dan senyawa antiinflamasi nonsteroid telah dibahas di alas (lihat Absorpsi Distribusi, dan Ekskresi dalam seminggu setelah penghentian terapi. Reaksi serla Reaksl Toksik dan Efek Samping), Sehubungan alergi sepefti dermatitis dan vaskulitis dapat terjadi de- dengan tiazid dan diuretik lain yang mendeplesi Na', ngan pembeian Lir, Pemburukan akne vulgaris merupa- retensi Lir dapat terbatas selama pemberian senyawa kan masalah umum, dan beberapa pasien dapat meng- natriuretik lemah amilorid serla diuretik loop furosemid, alami alopesia ringan. Amilorid dan senyawa diuretik lain (kadang dengan pengurangan dosis Ll) digunakan secara aman untuk Pada kehamilan, Lir dapat memperparah poliuria pada ibu. Penggunaan bersama litium dengan natriu- . membalikkan sindrom diabetes rnsrprdus yang terkadang retik serta diet rendah-Nar selama kehamilan dapat ber- berkaitan dengan terapi Li' (ihal Bab 29), kontribusi terhadap intoksikasi Li' pada ibu dan bayi. Selama dluresls pascapersalinan, potensi retensi Llf Lf seing digunakan dalam kombinasi dengan obat yang toksik pada ibu harus diantisipasi. Litium mudah antipsikotik, sedatif, antidepresan, dan antikonvulsan. menembus plasenta, dan foksisifas litium pada janin atau bayi dapat terjadi ketika kadar darah ibu hamil Beberapa laporan kasus yang menunjukkan peningkatan berada dalam rentang terapeutik. Litium juga drsekresr- kan dalam ASI ibu menyusui. Penggunaan Li' pada ke- Lfrisiko toksisitas SSP kefrka dikombinasikan dengan haloperidol berheda dalam beberapa tahun pengalaman dengan kombinasiini. Obat antipsikotik dapat mencegah mual, yang dapat merupakan gejala awal toksisitas Ll. Tidak ada kontraindikasi absolut terhadap kombinasi

292 secIAN III obat yang Bekerja pada Sistem Sarafpusatpenggunaan Lir dan obat psikotropik. pada akhirnya, karen_a onset kerjanya lambat, perlu pemantauan konsen_antikolinergik dan senyawa tain yang mengubah motititasGl juga lambat laun dapat mengubah konsentrasi Lir trasi Li* dalam darah, dan kisulitan dalam kepatuhandalam darah .llh.\"4\"p regim-en terapeutik pada pasien ,.,\"ni\" y\".rg tidak kooperatif dan p\"ii.., y\"r,g,\"rg\", teragitasi. Biasal nya antipsikotik atau sedatif kuit beizodiarJpin (sepertiPenggunaan Terapeutik l,omzepary atau hlonazepam). dipakai untuk mendapat_TERAPI OBAT PADA GANGGUAN B|POLAR peng_ kan tingkat kontrol agiiasi ak,rt. Sebagii aiternatifdipatobatan d::g1n Li. idealnya diberikan pada pasien yarig digunakan antikonvul-san narrium u\"liro\"t urr,uk -.irj_kooper.atif dengan asupan Na. normal a\"\" a.ig\"i hasilkan efek antimania yang..p\"r, ,.r.r,\"ma ketikafungsijantung dan ginjal yang normal. Kadang_kada\"ng, dosis,sebesat 30 mg/kg dan keiludian 20 mg/kg p., hrJ unruk mendaparkan konsentrasi ,erum ,.b'.s, r 90-120pasien dengan penyakir sistemik y\"r,g p.rrt diobaii Afilnl Jika pasien telah stabil dan kooperatifl Li. dapaikk$oee,knnagdm.iisnbi uLihni.a,i.nkPapereennngyaoabiknaidtraikbnaipsmoinlaaynraipacauadkkauuoprr.diaren\"gnndjep.e*snarcrke\"g'uran,hrtauunk diberikan untuk stabil isasi. mood i\"ngk, p\"njang, ,t\"u antikonvr'.lsa.n. dapat terusremaja sehat saar ini merupakrn ,r,u-ri,unya peng_ an tunggal (lihat bawah). dilanj utkan\"sebagai ie;tob\"r-gunaan yang disetujui oleh FDA, meskipun iniikaiiutama terapi Li- adalah untulc penc.g\"h\"r, jangka kpd.aei.l.amnLnubjihuu,&hdaaaatannrui auestnpaetinusuyokapdweb.raeu-b\"baeranrrahtipi\"ama,nabknmauieraleannnajaalr.sederriitnsedialkaetohifp,irie:n?sgif\"gfiaiiillrkJme_;panjang kekambuhan penyakir afekiif uri-\", terurama waktu l2 bulan. Kepurusan ldinis untuk -...ko..n_mania dan depresi pada gangguan bipolar I atau II. pdaasdrakaknetseeriampbi apnegmaenlihfia.erakuaen_nysainjgal.e,bkiheplaamraahadnidaespaisrokdaen kel:efeIrrkakhmia,enraungmi.kapananisa.ie-dTnehypnaprenasgimf dseaempbpaeetlurdhmaihtnaiklaraa,npukjsuaiamn,dlad\"hnane,pinrisigioiLkdoe;;Lf terkadang digunakan sebaEal alternatif atau tambah_ mania.arau depresi sebelumnya, atdu penund.\"\"n d\"l\"_an terhadap antidepresan pada kambuhnya depresi yangparah, terutama melankotik, sebagai tambahan terapi memulai terapi pemeliharaan, Li. ietap merupakanantidepresan pada depresi utama akut, termasuk pada terapi jangka,pan jang, dan terbukti paling baik dalampasien yang secara ktinis hanya mempertihatkan sedikit mencegah kekambuhan mania (dan depiesi bipolar).peningkatan mood alau hipomania (gangguan bipotar tt), Jrieslidkaop,batunbuukhtidyiaringdamneyuaskaihnakaunntteurkjadbiuny;uahpedniuriruynaanngatau sebagai tambahan ketika responi berikutnya te,r_ signifikan selama terapi dengan litium, tetapi tidak de-hadap antidepresan tidak memuaskan. pada gangguan ngan karbamazepi n arau diu:a lproehs.afektif utama, Lf memitiki bukti tebih kuat datam mengu- rSprurrooaAhnillnay9ktaisktnis:ognkdmvaauerlabnlsmadam.ungkaauzannenggptgiimnupa,€anniunggbigaaiup,notteaelalaarrnuh. tAajdamikngglaunknanateakptaatarnnpiujia,smnepgbeanvigeyaaal__irangi risiko bunuh diri daripada obat lain. pengalaman terbatas, dan bertambil,\"yi bukti' kJtidir.\"i-,gg\"rfl^klinis juga menunjukkan kegunaan Lf dalam penanganangangguan pada anak-anak yang ditandai dengan depresimania seperti pada orang dewasa atau dengan perubah-an mood dan peilaku yang buruk, yang mungkin merupa_kan prekursor terhadap gangguan bipolar pada orangdewasa. Bukti efikasi Li. pada banyak gangguan episodiktambahan (contohnya, disforia pramenstruasi, penyalah_gunaan alkohol episodik, dan kekerasan episodik) tidakmeyakinkan.FORMULASI Sebagian besar sediaan yang diguna_ karbamazepin dibandingkan dengan litium (kar\"#-a_ zepin tidak disetujui ole[ FDA un-tuk disunakan dalamkan di AS berupa tablit arau kapsul litium karbonat.Sediaan..lepaslambat litium kaibonat juga tersedia, iodrneabdrraairktpaaai nssgaiammndgaavglnaauimlaapnrodlabaabitpn,eoldlbaiusaren)n.tiyuuDajukjkvi atdoelpirlge:rauohpneiFkaprDk,raoA[nf\"ilarutirknd-stauiskknjaasprnereisgnuukgmaa_iserta sediaan cair litium sitrat (dengan g mE! Li., ekui_ panjang pada pasien dengan g\"nggu\"\" bipolar.'S\"fii.,Ivalen terhadap 300 mg garam karb.-onat, per 5 ,rrl- itu, lamotrigin merupak* ,.iy.#. p.r,\".\" yang di_ sendok reh cairan sitrat). Garam k\"rtor,\"t dipa\"tkaauiuntuk setujui oleh FDA untuk terapipio6laksis jangkaparil.ngkopis d.aranbkleut rdlnagn kapsul karena relatif kurang higror_ mengiritasi usus dibandingkan garamlain, terutama klorida. dalam gangguan bipolar tinpa indikari uiruk mania TERAPI OBAT PADA MANIA DAN TERAPI PROFILAK. akut; obat ini terutama efekrif untuk depresi bipolarSIS GANGGUAN BIPOLAR Litium efektif pada mania dengan risiko kecil dalam menginduksi irania. Anti-akut, tetapi jarang diberikan sebagai terapi tunggal k(toonpvirualsmaant,lazinondisaapmatidbae,r-gdunaan,dua\"rluamnJgnangf,gi.uba\"n-abrieppolianr

BAB 18 Farmakoterapi f,sikosis dantvtania 293ohskarbazepiz). Farmakologi dan panduan dosis yang diperkirakan dari riwayat alami gangguan bipolar yangrelevan untuk antikonvulsan terdapat pada Bab 19. tidak diobati, yang lama siklusnya rata-rata -1 tahun. Obat antipsikotik umumnya digunakan secara Jika mungkin secara medis, risiko ini dapat diturunkan dengan memperlambat penghentian Li. secara bertahap.empiris untuk menangani penyakit mania dan psikotik Risiko yang signifikan juga diduga terjadi setelah peng-pada pasien gangguan bipolar. Sebenarnya, neuroleptik hentian cepat atau bahkan pengurangan dosis secarastandar tetap merupakan pilihan utama dalam terapi tajam selama terapi pemeliharaan dengan senyawa lain,mania akut (hanya klorpromazin yang disetujui oleh iermasuk obat-obat antipsikotik, antidepresan, dan anti-FDA untuk indikasi ini, meskipun haloperidol juga ansietas.telah banyak digunakan) dan untuk episode manid yang Terapi Baru untuk Gangguan Bipolartidak merespons terhadap terapi profilaksis dengan Li-atau antikonvulsan. Akan tetapi, neuroleptik lama tidak Untuk gangguan bipolaa tantangan yang penting adalahdigunakan secara rutin untuk terapi profilaksis jangka untuk mengembangkan antidepresan yang aman danpanjang pada gangguan bipolar karena efektivitasnya efektif yang tidak menginduksi mania dan senyawabelum teruji, beberapa dapat memperburuk depresi, penstabil-mood yang secara konsisten lebih baik dari-dan risiko diskinesia tardif pada sindrom ini dapat lebih pada litium dari segi efektivitas, dengan keamanan yang lebih baik. Kesuksesan klinis valproat dan karbamazepintinggi daripada skizofrenia. sebagai senyawa antimania, dan lamotrigin sebagai Beberapa senyawa antipsikotik modern yang lebih senyawa penstabil-mood, telah mendukung pencarian antikonvulsanlain (lihat Bab 19); beberapa antikonvul-ditoleransi dengan baik (olanzapin, kuetiapin, dan ris-peridon) baru-baru ini telah disetujui oleh FDA untuk san saat ini sedang diuji klinis. Selain perkembangandigunakan dalam mania akut. Terdapat juga bukti efikasi prinsip yang telah diketahui pada pemberian antikonvul-antimania untuk aripiprazol dan ziprasidon. Olanzapindisetujui oleh FDA untuk efektivitas jangka panjangnya san dan antipsikotik untuk pengobatan gangguan bi-dalam ganggua bipolar I. Obat antipsikotik atipikal lain polar, beberapa konsep yang sangat inovatifjuga muncul.sedang dalam penyelidikan untuk terapi profilaksis Dengan mempeftimbangkan ketumpangtindihan kerjajarigka panjang pada gangguan bipolar. litium dan valproat, dimungkinkan untuk mengem- Penghentian terapi pemeliharaan dengan Li* mem- bangkan senyawa antimania baru yang bekerja secarapunyai risiko tinggi terjadinya kekambuhan dini dan langsung pada mekanisme efektor yang memperantarai kerja reseptor adrenergik dan reseptor neurotransmiterperilaku ingin bunuh diri selama periode beberapa lain.bulan, walaupun terapi telah berhasil selama beberapatahun. Kekambuhan lebih cepat terjadi daripada yangDaftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman 8c Gilman's The Pharmacological Basis ofTberapeutics, 1lth ed., atau Goodman 8c Gilman Online di www.accessmedicine.com.