31. Pengobatan Iskemia Miokardium

PENGOBATAN IS KEMIA MIOI(ARD IUMPATOFISIOLOGI PENYAKIT JANTLING Nitrit, nitrat organik, senyawa nirroso, dan berbagaiISKEMIA senyawa lain yang mengandung nitrogen oksida (tir-Angina pektoris disebabkan oleh episode singkat iske-mia miokardium karena ketidakseimbangan suplai dan masuk nitroprusida) membentuk NO. NO mengaktif-kebutuhan oksigen pada otot jantung fang kemung-kinan diakibatkan oleh peningkatan kebutuhan oksigen kan guanilil siklase, meningkatkan kadar GMp siklikotot jantung, penurunan suplai oksigen otor janrung, seluler, mengaktifkan PKG, dan memodulasi aktivitasatau terkadang keduanya (Garnbar 3l-1). Obat-obit PDE 2, 3, dan 5 dalam berbagai tipe sel. pada ototyang digunakan untuk pengobatan angina antara lain polos, peningkatan GMP siklili intraseluler yang di-nitrovasodilaror, antagonis reseptor p-adrenergik, anta- perantarai NO mengaktifkan PKG, y\".rg -enyeb\"f,k\".,gonis saluran Ca2*, dan antiplatelet. Semua obat anti- be rkuran gnya fos fo rilasi mi os in rantai se,-d.erhana, pen u-angina yang disetujui memperbaiki keseimbangansuplai dan kebutuhan oksigen oror janrung, y.it,, runan konsentrasi Ca2. dalam sitosol, dan vasorelaksasi.meningkatkan suplai dengan mendilatasi jaringan pem- \Walaupun bentukbuluh darah koroner atau menurunkan kiburuhan _isomer guanilil siklase yang dapatoksigen dengan mengurangi kerja jantung (Gambar la.tut tetap merupakan target NO y\".tg p\"[i.,gi\"rry\"k31-1). Obat-obat yang digunakan untuk pengobatan dikarakterisasi, NO juga membent,tk-reny\"ia kimiafungsi angina tipikal rerurama mengurangi kebutuhan spesifik dengan gugus tiol pada protein dan denganoksigen oror janrung dengan -enu.unk\"n denyut glutation tereduksi membentuk i.ny\"*\" nitrosoiioljantung, kontraktilitas otor jantung, dan/atau regangan yang memiliki sifat biologis khusus.dinding ventrikel. Sebaliknya, sasaran utama- terapiangina takstabil adalah meningkatkan aliran darah otot EFEK KARDIOVASKULARjantung; strategi mencakup penggunaan senyawa anti-platelet dan heparin untuk mengurangi.trombosis intra- Efek Hemodinamik Nitrogliserin berkonsentrasikoroner dan coronarl' stent atau bedih pintas koroneruntuk memperbaiki aliran darah secara mekanis. Tuju- rendah cenderung mendilatasi vena dibandingkan arte-an terapi angina Prinzmetal atau angina varian adalah riol. Venodilarasi menurunkan ukuran ruang ventrikelmencegah vasospasme koroner. kiri dan kanan dan menurunkan t.kan\"., diastolikNITRAT ORGANIK akhir, tetapi hanya sedikit mengubah tahanan vaskular Nitrat organik merupakan ester poliol dari asam nitrat, sistemik. Tekanan arteri sistemik kemungkinan sedikit sedangkan nitrit organik adalah ester dari asam nitrit. Ester nitrat (-GUNOT) dan ester nitrit (-C-.O-NO) menurun; denyut jantung tidak berubah atau mungkin ditandai oleh urutan karbon-oksigen-nitrogen, sedangkan sedikit meningkat sebagai respons terhadap penurunan senyawa nitro memiliki ikatan karbon-nitrogen (GNO). tekanan darah. Thhanan vaskular pulmonir-dan curah jantung sedikit berkurang. Dosis nitrogliserin yang Gliseril trinitrat bukan senyawa nitro, tetapinalna nitro- gliserin felah begitu melekat. Nitrat organik bermassa tidak mengubah tekanan arteri sistemik serin-glehkearI, menghasilkan dilatasi arteriol pada wajah molekul rendah (misalnya, nitrogliserin) berupa cairan dan berminyak yang cukup mudah menguap, sedangkan yang menyebabkan kemerahan, atau dilatasi pembuluh ester nitrat bermassa molekul tinggi (misalnya, eritritil arteri meningeal, yang menyebabkan sakit kepala. tetranitrat, isosorbid dinitrat, dan isosorbid mononitra$ _Nitrat organik dosis tinggi menyebabkan pengum- berupa padatan. Nitrat dan nitit organik (secara ke- pulan vena (veno.us pooling) lebih lanjut dan juga Japat seluruhan, disebuf nitrovasodilator) harus direduksi untuk menurunkan tahanan arteriol sehingga -..u.r.unk*n tekanan darah sistolik dan diastolik, menurunkan curah menghasilkan radikal bebas reaktif NO, bentuk aktif jantung, dan menyebabkan pucat, lemah, pusing, dan utama darikelompok senyawa ini. aktivasi refleks simpatik sebagai kompensasi. zuR.k takikardia dan vasokonstriksi arteriol perifer cenderung mengembalikan tahanan vaskular sistemik; hal ini se, makin menambah pengumpulan vena (venous pooling) yang terus-menerus. Aliran darah koroner dapat mening- kat sementara sebagai akibat vasodilatasi koron.t, t.t\"pi kemudian dapat menurun jika curah jantung dan tekan- an darah cukup menurun.492

BAB 30 Renin dan engiotensin 485ACE .iaringan. Bersihan plasma trandolaprilat menurun availabilitas sangat berkurang oleh adanya makanan'p\"da maupun hati' Dosis orai Oleh sebab itu, o-bat ini harus digunakan 1 jam sebelum [ondlsi insufisiensiginjal makan. Konsentrasi plasma puncak moeksiprilat dicapaiterkisar dari 1-B -g p.t hari (dosis tunggal atau dalam waktu hampir 1,5 jam dan t,,, eliminasi senyawa Dosis.awal \"y\"atnugtmpeasnideenryitaankgermuseankgagn\"gni+nj1all ini bervariasi (2-12 jam). Dosis yang direkomendasikanterbagi). atau pasien berkisar 7,5-30 mg Per hari dalam satu atau dua dosis terbagi. Pasien yattg -ettggunakan diuretik atau pasiendi,rt#L y\"ng--.rrg\"lami klerusakin ginjal diberikan setengahadalah 0,5 mg. rentang dosis tersebut.Kuinapril (eccuentl Pemutusan bagian ester oleh Perindopril (nceoN) Perindopril erbumin adalah suatu prodrug. Sebanyak 30o/o-50% perindopril yangenrim .rt.rase hati mengubah kuinapril (suatu prodtug) t.rd\"p\"t di siitemik diubah menjadi perindoprilat olehmeniadi kuinaprilat (suatu inhibitor ACE' yang kira-kira sama por.n d.ng\"n benazeprilat)' Kuinapril cepat .r,ri* e.te.\"se hati. Bioavailabilitas oral perindoprildiabsorpsi. Konsentrasi puncak dicapai dalam 1 jam'tetapi waktu puncak irp^, ,.t.uttda bila teldapat adalah 75o/o. Bioavailabilitas tidak dipengaruhi oleh..rnk\".r\"n). Kecepatan absorpsi oral kemungkinan ber- makanan. Perindopril dimetabolisme menjadi perindo-kurans oleh makanar,, t\"t\"pib.t\"r absorpsi (60%) tidak prilat dan metabolit yang tidak aktif (perindopril gluku-berkuiang. Kui napLil dimetabolisme menjadi kuinaprilat ionida, perindoprilat glukuronida, perindopril dehidrat,dan bebeiapa metabolit minor lain' Kuinaprilat dieks- dan diaitereomer perindoprilat dehidrat) yang terutamakresikan dalam urine (51o/o) dan feses (37o/o) ' Konsen- diekskresika.t ol.h ginjal. Konsentrasi puncak perindo- prilat dalam plas-a dicap ardalam3_7 jam. Perindoprilattrasi puncak kuinaprilat dalam plasma dicapai .dafam menunjukkan kinetika eliminasi dua fase dengan t-r,, 3-10 jam (komponen utama eliminasi) dan 30-120*\"ktu sekitar 2 jam. Konversi kuinapril menjadi kuina-yipu\"rnirlg,afst idmihpean.truip. \"rtu,,nn,la'\"pn*ag\"1d(a-k2pu5aisnjiaaepnmriI)l.aakntegimelkunientnagkrdien2-raijtnaamdp.e'istneruubrauf-b.n<k-haainnr jam (karena perindopriiat dilepaskan dengan l\"Tbi' i..tg\"n' afinitas tinggi dengan A.CEtjaUrin\"igaUn..titD\"ors\"is., oral fuinapril adalah 5-80 mg per hari dari ACE jaringan). Dosis oral 2-15 mgper hari (dosis(dosis tunggal atau terbagi). tunggal atau terbagi). Ramipril (et.,irct) Pemutusan bagian ester oleh PENGGUNAAN TERAPEUTIK INHIBITOR ACE DANe.rri- erte.\"se hati mengubah ramipril menjadi rami-prilat, suatu inhibitor ACE yang kira-kira sama Poten RANGKUMAN KLINISi..,g\"r, benazeprilat dan kuinaprilat'..Ramipril 5llat tnhibitor ACE pada Hipertensi Inhibisi ACE menu-diab\"sorpsi (konsentrasi puncak ramipril tercapai dalam runkan tahanan raskular sistemik dan tekanan darah rata-rara, diastolik, dan sistolik pada berbagai statusI iam).'Kecepatan absorp-(s5i 0o%ra-l 6b0e%rku) rang oleh makan- hipertensi (Lihat Bab 32). inhibitor ACE biasanya\"Rrai,m,\"ippriil tidal< berkurang' .rr.n,rrrr.tk\"n tekanan darah pada penderita hipertensi, bera, abrorpsi menjadi ramiprilat dan meta- kecuali pada penderita aldosteronisrne primer' Perubah- dimetaboliime an tekanan darah dini paling kelihatan pada orang yangbolit yang tidak aktif (ramipril glukuronida, ramiprilat memiliki PRA dan kadar AngII plasma yang tinggislukuro;ida, serta asam dan ester diketopiperazin) yang sebelum pengobatan. Beberapa minggu sebelum peng-i..ur\"-\" diekkresikan oleh ginjal' Konsentrasi puncak obatan, sejumlah pasien menunjukkan penurunanramiprilat dalam plasma dicipai dalam waktu sekitar 3 tekanan darah beraiti yang kurang atau tidak samaj am. Ramiprilat menunj ukkan kinetika eliminasi trifase sekali berkorelasi dengan nilai PRA sebelum pengobatan'i..,*\"r, ,,,.2-+ iam, 9-18 jam, dan >50 jam' Eliminasi Peningkatan produkii AngII lokal (jaringan) dan/atau..if\"\"r. irriiit\"b\"tkrn oleh iistribusi ekstensif ke seluruh p.nin[kat\".r'keresponsifan jaringan terhadap kadarjaringan (t,,, awal), bersihan ramiprilat. bebas dari Angliyang tto.-\"I pada beberapa pasien hipertensipl\"rri\" (t,,\" i6neah), dan pelepasan ramiprilat dari ACE th\"atdi\"a\"pgltnhitiib\".itto.r.reAmCbErr\"tmmesekreipkuanmneilnaiiaP{ RseAnsniotirfmtearl-' 1'25-20j-\"grinpg-\".tnh1aiiii,',(d\"omsiis4.tuDngogsaiil oral ramipril adalah B\"gai-a.t\"pun mekanisme yang tetiadi, inhibitor ACE atau terbagi)' -J\"ilit i klgunaatt klinis yang luas sebagai senyawa Moeksiprit (uulesc) Moeksipril adalah suatu Prl' antihipertensi.drug. Akritritas antihipe rte nsi moeks ip ril hampir secara Penuruna.t tekanan darah sistemik jangka panjangL.r3l,rrnh\".t dihasilkan oleh metabolir hasil deesterifi-kasi, yaitu moeksiprilat. Absorpsi moeksipriltidak sem- yang te.ramati pada pasien hip-ertensi yang diobati de-ptrrn\"; bioavailabijitas sebagai moeksiprilat - l3o/o' Bio- ng\"i ithibiror^ACE- disertai dengan pergeseran kurva

486 secIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskulartekanan renal-natriuresis ke kiri (Gambar 30-5) dan antihipertensi lain pada pasien hipertensi yang juga menderita diabetes. Hal ini terjadi karena pada pasien-penurunan tahanan perifer total yang berbeda-beda pasien tersebut, obat-obat inhibitor ACE memperbaikipada jaringan vaskular yang berbeda. Vasodilatasi pada fungsi endotel dan lebih mengurangi peristiwa kardio- vaskular dibandingkan dengan bloker saluran Ca2* atauginjal relatif selalu ditemukan; hal ini dapat dijelaskan diuretik dan antagonis reseptor p-adrenergik.oleh sensitivitas pembuluh darah ginjal yang tinggi ter- lnhibitor ACE pada Disfungsi Sisfolik Ventrikel Kirihadap kerja vasokonstriktor Angll Peningkatan aliran Disfungsi sistolik ventrikel kiri berkisar dari penurunan kinerja sistolik sedang dan tanpa gejala hingga kerusak-darah ginjal terjadi tanpa peningkatan GFR; dengan an yang berat pada fungsi sistolik ventrikel kiri disertaidemikian, fraksi filuasi berkurang. Arteriol aferen dan dengan gagal jantung kongestif yang telah berat (lihateferen mengalami dilatasi. Aliran darah dalam serebral Bab 33). Kecuali dikontraindikasikan, inhibitor ACE sebaiknya diberikan pada semua pasien yang menderitadan koroner, tempat mekanisme autoregulasi sangat gangguan fungsi sistolik ventrikel kiri, baik yang me-kuat, biasanya dipertahankan dengan baik. nunjukkan gejala gagal jantung y^ng nyata ataupun Selain menyebabkan dilatasi arteriol sistemik, inhi- tidak.bitor ACE meningkatkan kesesuaian arteri besar, yangberperan dalam penurunan tekanan sistolik. Fungsi Inhibisi ACE pada pasien disfungsi sistolik men-jantung pada pasien hipertensi tanpa komplikasi biasa- cegah atau memperlambat progres gagal jantung, menu-nya sedikit berubah, walaupun isi sekuncup dan curah runkan insiden kematian mendadak dan infark mio-jantung dapat sedikit meningkat dengan pengobatanberkelanjutan. Fungsi baroreseptor dan refeks kardio- kardium, mengurangi perawatan di rumah sakit, danvaskular tidak terganggu; .respons terhadap perubahan memperbaiki kualitas hidup. Semakin parah disfungsisikap tubuh dan latihan sedikit terganggu. Meskipun ventrikel yang terjadi, semakin besar manfaat inhibisidiperoleh penurunan tekanan darah yang besar, denyut ACE.jantung dan konsentrasi katekolamin dalam plasma Meskipun mekanisme bagaimana inhibitor ACEumumnya hanya sedikit meningkat, itu pun bila ada. meningkatkan hasil pengobatan pada pasien yang meng-Hal ini mungkin mencerminkan perubahan fungsi alami disfungsi sistolik belum sepenuhnya dimengerti, induksi kondisi hemodinamik yang lebih baik kemung-baroreseptor karena kesesuaian arteri yang meningkat kinan besar berperan penting. Inhibisi ACE biasanyadan hilangnya pengaruh tonik normal AngII pada mengurangi afierlaad dan tegangan dinding sistolik, meningkatkan curah jantung dan indeks jantung, sertasistem saraf simpatik. meningkatkan indeks kerja sekuncup dan isi sekuncup. Pada disfungsi sistolik, AngII menurunkan kesesuaian Inhibitor ACE menurunkan sekresi aldosteron pada arteri, yang dikembalikan ke kondisi semula oleh inhibisisebagian besar penderita hipertensi, tetapi tidak ter- ACE. Denyut jantung umumnya diturunkan. Tekanan darah sistemik sangat menurun, terkadang sangat tajamganggu secara serius. Sekresi aldosteron dipertahankan pada awalnya, tapi cenderung kembali ke tingkat semula.pada tingkat yang memadai oleh stimulus steroidogenik Tahanan renovaskular menurun tajam dan aliran darahlain, seperti ACTH dan K.. Aktivitas sekretogoga ginjal meningkat. Natriuresis terjadi sebagai hasil pening-(senyawa pemicu sekresi) ini pada zona glomerulus katan hemodinamika ginjal, penurunan stiffrulus ter-korteks adrenal hanya memerlukanAngll dalam jumlah hadap sekresi aldosteron oleh AngII, dan pengurangantrofik atau permisif yang sangat kecil; jumlah tersebut efek langsung AngII pada ginjal. Kelebihan volumeakan selalu tersedia karena inhibisi ACE tidak pernah cairan tubuh menyusut sehingga mengurangi aliran balik vena ke jantung kanan. Penurunan lebih lanjutsempurna. Retensi K- yang berlebihan hanya ditemukan disebabkan oleh dilatasi vena dan peningkatan kapasitaspada pasien yang menggunakan suplemen K*, pasien jaringan vena, yang agak tidak terduga karena AngII me-kerusakan ginjal, atau pasien yang menggunakan obat- miliki sedikit aktivitas konstriktor vena akut. Responsobat lain yang.menurunkan ekskresi K.. terhadap inhibitor ACE juga melibatkan penurunan Inhibitor ACE sendiri menormalkan tekanan darah tekanan arteri pulmoner, tekanan baji kapiler pulmoner,pada sekitar 50% pasien hipertensi ringan sampai serta tekanan dan volume pengisian ventrikel kiri dan atrium kiri. Akibatnya, preload dan tegangan dinding sedang. Sembilan puluh persen pasien hipertensi ringan sampai sedang akan terkontrol dengan kombinasi suatu inhibitorACE dengan bloker saluran Ca2-, bloker resep- tor B-adrenergik, atau diuretik. Diuretik secara khusus meningkatkai r.rpo.r, antihipertensi terhadap inhibitorACE dengan membuat tekanan darah sangat dipe- ngaruhi renin. Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa inhibitor ACE lebih unggul daripada banyak obat

monurunkan kobutuhan Ot BAB 31 Pengobatan Iskemia uiokardium 493 6-.\".r--p.*;l Ul Obat obat yang menlngkatkan suplal Or adrenergik { IAntagonis Vasodilator Beberapa (khususnya bloker masuknYa Ca2*) P masuknya Caz' lKonkaklilitas bloker L Juga:statin (penggunaan terus- menerus), antifombotik Nitrat organik F\"*-lh;;-+lKebutuhanoz I - \"4. Bloker masuknya ca\" 31-lGAMBAR Modilikasi farmakologis terhadap beberapa determinan utama suplai o, miokardium\" x.iitr t.uutrnun O, miokardium melebihl suplai O, timbul episode iskemia. Gambar ini menunjukkan tempat kebutuhan 0, Islsi atau meningkatkan suplai keria hemodinamik itama obat-obat yang dapat mengurangi ganda (that teks) {{i1 bedah Stenf' angioplasti' dan O (sisi kanan). Beberapa golongan obit mempunyai efek ;'il;il.;.Jrlan iniervensi irekanis yang meningkatkan suplai o, Baik farmakoterapi maupun mekano- igupi nu,tujr.n mengembalikan keseimbangan dinamik antara kebutuhan O, dan suplai Or.Pada pasien disfungsi otonom yang tidak daPat epikardium besar tanpa mengganggu autoregulasi dimeni.rgkatkan aiiran k.iua, simpatik, Penurunan tekan- pembuluh darah kecil. Dengan mendilatasi stenosis\"sre,nyda\"wr\"a\"hnaitkraibtattidvaeknoddaiplaatat sdiikyoamnpgednsitaimsib; ujalkdai,nnoitlreaht epikardium dan mengurangi tahanan.untuk mengalir melalui daerah te.s.but, peningkatan aliran darah yangd\"j\"t rn.rr,rrunkan tek\".t\".t arteri dan tekanan perfusi dihasilkan terutama akarrdidistribusikan ke daerah ototkoron., secara signifikan sehingga mengakibatkan hipo- jantung yang mengalami iskemia sebagai akibat'vaso-tensi yang berp\"otensi m..g\"tt.\"- jiwa dan bahkan dilatasiyangiiimbas oleh autoregulasi. Suatu mekanis-aneina vaie lebih buruk. Teripi yang tepat untuk pasien me tidak li.grrr.tg yang penting untuk peningkatan o\"rrttoesrtiaktikordoennegrannomremmaplearbdeaslaahr khusus ali.\",-t\"darJh'di iube\"dokardium adalah nitro- dan gliserin memicu Penurunan tekanan sistolik dan dias-\"mrlJ[im.,p\"'eorrbta]oiksi tahitpikotensi iolik dalam ,otgg\" yang menahan aliran darah ke sub-,rolr'rrn\" (fludro[ortison dan diet tinggi natrium); men-cegah p.r,grr*prrl\"n vena (venous pooling) dengan endokardium (lih at p enjelasan berikutnya)'n\"lkrirn o.ndukune vang cocok; dan penggunaan vaso- Efek pada Kebutuhan Oksigen Otot Jantung Melaluipr.ro, orrl dengan\"iosii yrng disesuaik-an.secara hati- efek paja sirkulasi sistemik, nitrat organik juga dapati,ati. Karena p\"'ri..t disfungsi otonom kadang-kadang mengurangi kebutuhan oksigen otot jantung' Deter-kemunekinan iuga mengidap penyakit arteli koroner' otot jantung meliputi -tei.k\"a.nanutdaiinnadiknognsvuemntsriikoeklsikgierni, denyut jantung, dan^dinla\"k,uok^alnk.oroner\"sebaiknya ditetapkan sebelum terapi kdoipnetrnagkatirluithaisoolethlopt rje\"l.o,taudngda. nTeakrtaenrbaandd' iPnrdeilnoagd ventrikelEfek pada Aliran Darah Koroner Total dan Regional ditentu-Iskemia merupakan stimulus yang .sangat kuat untuk k\"r, o\"l.h t.k\"n\"n diastolik y\".tg -.ttggembungkanvasod\"ilatasi kororret, dan aliran darah regional disesuai- ventrikel (tekanan diastolik akhir ventrikel) ' Peningkatan volume diastolik akhir memperbesar tekanan dindingkan melalui mekanisme autoregulasi' Dengan adanya ventrikel. Peningkatan kapasitans vena oleh nitratpenyempitan arteri koroner akibat aterosklerosis' iske- menurunkan aliran balik vena ke jantung dan menu--i\"v\"ns berada iauh dari lesi menstimulasi vasodilatasi; runkan volume diastolik akhii ventrikel sehingga menu- dilatasi yangiika'steriosis parah, diperlukan kapasitas runkan konsumsi oksigen' Manfaat lain dari penurunant.rm un,uk memelihara aliran darah istirahat dan dila-tasi lebih lanjut dapat tidak memungkinkan ketika preload adalah meningka&an gladien tekanan untukkebutuhan meningkat. Stenosis koroner yang signifikan perfusi melewati dinding venrikel, yang.mendukung perfusi subendokardiui. Afierh ad ada.lah, impedansi-d..\",.g.iuh.\"s.,ugEieanldiroakrai rddaiuramh secara tidak proporsional ke jantung' tempat yang dapat ,r\".,n h\".u, diusir oleh ventrikel. Bila tidak ada gangguantmoel;ng\"naliatrm\"ti kompresi ekstravaskular terbesar selama sis- Lpr.,.,ifip.r.\"Dore,nr,g\"anfiemrleonaudrubnekrhaunbtuanhgaannandeanrtgearinoltaphearnifaenr' otruUoa -.\"n.rr,r., sehingga kerja otot jantung dan org\".rik cenderung mengembalikan aliran konsumsi oksigen juga menurun'daiah di da.t\"\"h ini. Mekanisme hemodinamik yangmenimbulkan efek pada aliran darah koroner tampaknyaberkaitan dengan k.-\"-pu\".t nitrat org'nik menyebab- Nitrat organik menurunkan preload dan afterload sebagaikan dilatasi i\"n -.rr.\"gah vasokonstriksi pembuluh hasit dilatasi kapasitans vena dan pembuluh-pembuluh

494 secIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular darah tahanan afteiol. Nitrat organik tidak secara lang- untuk mengontrol angina noktumal, yang sering terjadi sung mengubah kondisi inotropik atau kronotropik iantung. dalam 3 jam setelah pasien tidur. Cakram nitrogliserin Karena nitrat mengurangi determinan primer kebutuhan transdermal menggunakan suatu polimer yang dibacam oksigen, efek akhir senyawa-senyawa ini biasanya adalah dalam nitrogliserin. Sediaan seperti ini memungkinkan absorpsl yang bertahap dan konsentrasi nitrat dalam menurunkan konsurnsi oksigen otot iantung. Nftrovaso- plasma yang kontinu selama 24 jam. Onset kerja lambat dilator juga meningkatkan GMP siklik dalam platelet se' dan efek puncak mu ncul p ad a 1 -2 j am. U ntuk me nghind ari hingga menginhibisi fungsi platelet. Walaupun hal ini toleransi, terapi sebaiknya disela paling tidak B jam per dapat berkontribusi pada efikasi antiangina senyawa- hari. Dengan regimen ini, profilaksis jangka panjang ter- senyawa ini, efek yang muncultampaknya relatif sedang, hadap episode iskemia seing kali dapat dicapai. Nitro- gliserin transmukosal atau bukal disisipkan dibawah bibir Mekanisme Perbaikan Simtom Angina Pektoris Pereda- afas di alas gigi sei, tempat sediaan itu menempel padaan nyeri angina oleh nitrat dianggap berasal dari penu- gusi dan terlarut secara bertahap dalam jumlah yangrunan kerja jantung karena penurunan tekanan artelisistemik. Kemampuan nitrat mendilatasi arteri koroner seragam. Efek hemodinamik terlihat dalam 2-5 menitepikardium relatif sedang; sebagian besar bukti men- sehlngga efektif untuk profilaksis jangka pendek terhadapdukung adanya penurunan kerja otot jantung sehingga angina. Nitrogliserin terus-menerus dilepaskan ke dalam slrku/asi untuk periode yang lebih lama, dan toleransijuga penurunan kebutuhan oksigen otot jantung sebagaiefek utama senyawa-senyawa tersebut pada angina stabil olahraga kemungkinan ditingkatkan sampai 5 jan.kronik. Hal yang paradoks adalah nitrat organik ber-dosis tinggi dapat mengurangi tekanan darah sampai ke lsosorbid Dinitrat (rsonot, sonernrre)tingkat yang dapat membahayakan aliran koroner; Pemberian sublingual menghasilkan konsentrasi plasmarefeks takikardia dan peningkatan kontraktilitas adre- maksimal dalam 6 menit, dan penurunan konsentrasi ber-nergik juga teLjadi. Efek ini dapat menyampingkan langsung cepat (t,,r=45 men|. Rute utama metabolisme lsosorbld dinitrat pada manusia tampaknya melaluidenilkerja obat yang menguntungkan pada kebutuhan oksi- rasi enzimatik yang diikuti konjugasi glukuronida. Meta-gen otot jantung dan dapat memperburuk iskemia. bolit-metabolit awal utama, isosorbid-2-mononitrat danSelain itu, pemberian nitrogliserin sublingual dapat isosorbld-5-mononitrat, mempunyai waktu paruh lebih panjang (3-6 jam) dan diduga berkontribusi pada khasiatmengakibatkan bradikardia dan hipotensi, kemungkin-an karena aktivasi refleks Bezold-Jarisch. terapeutik, ABSORPSI, NASIB, DAN EKSRESI lsosorbid-5-Mononitrat (.tuoun) Nitrogliserin lsosorbid-S-mononrtrat tersedia dalam bentuk tabtet. Obat ini tidak mengalami metabolisme lintas pertama Pada manusia, konsentrasi puncak nitrogliserin dalam yang srgnifikan sehingga mempunyai bioavailabilitas yang sangat baik pada pemberian oral. Isosorbid mono- plasma dicapai dalam 4 menit pemberian sublingual. nitrat merypunyai t,,, yang cukup jauh lebih panjang danpada isosorbid dinitrat dan telah diformulasikan Obat ini memiliki waktu paruh 1-3 menit. Onset keria sebagai tablet biasa dan sebagai sediaan lepas-ben kelanjutan (sustained-release); kedua sediaan ini mem- nitroglisein bahkan dapat lebih cepat iika dibeikan punyai durasi kerja lebih panjang daripada sediaan lsosorbid dinitrat yang serupa. dalam bentuk semprot sublingual. Nyeri angina dapat dicegah jika obat digunakan sebagal profllaksis sesaaf Toleransi sebelum olahraga alau sfres. Obat ini sebaiknya diresep- Nitrat organik sublingual sebaiknya digunakan ketika kan dalam dosis efektlf terendah. Pasien sebaiknya di- terjadi serangan angina atau sebagai antisipasi sebelum instruksikan untuk segera meminta perhatian medis iika tiga tablet yang digunakan dengan periode 15 menit tidak olahraga atau stres. Terapi berjeda seperti ini memberi- kan efek kardiovaskular yang dapat berulang. Akan meredakan serangan yang berkepaniangan karena tetapi, penggunaan nitrat organik dosis tinggi yang situasi ini kemungkinan mengindikasikan infark mio' kardium atau adanya penyebab nyeri lain. Pasien iuga sering diulangi atau terus-menerus menyebabkan besar- sebaiknya dinasihati bahwa tidak ada untungnya men- nya kebanyakan efek senyawa tersebut melemah dengan nyata. Besar toleransi merupakan fungsi dari dosis dan coba menghindai penggunaan nitrogliserin sublingual frekuensi penggunaan. untuk nyeri angina. Pengolesan salep nitrogliserin (2%) pada kulit dapat meredakan angina, memperpaniang kapasitas olahraga, dan mengurangi depresl segmen Sf iskemia dengan olahraga selama 4 iam atau lebih. Efek muncul dalam 30-60 menit (meskpun absorps ibervariasi) dan berlahan selama 4-6 iam. Salep terutama berguna

BAB 31 Pengobatan Iskemia l'tiokardium 495Toleransi dapat disebabkan oleh berkurangnya kapa- pengobatan dilanjutkan dan sering kali membaik de- trg\".t p..rgurangan dosis. Peristiwa sementara -betupasitas otot polos vaskular untuk mengubah nitrogliserin pusing, lemah, dan manifestasi lain yang berhubunganmenjadi NO (yaitu toleransi vaskular sejati) atau akti- i..tg\"n hipotensi postural dapat terjadi, terutama- jikavasi mekanisme yang tidak berhubungan dengan pasiin beidiri tanpa bergerak, dan kadangkala dapatdinding pembuluh darah (yaitu pseudotoleransi)' Ber- terlanjut hingga hilang kesadaran. Reaksi ini tampaknya diperburuk olih alhohol, dan juga dapat terlihat padabagai mekanis5ne toleransi nitrat dikemukakan'' antara penggunaan nitrat berdosis sangat rendah pada pasienIaii pengembangan volume, aktivasi neurohumoral, disfungsi otonom. Bahkan pada sinkop nitrat yangdeplesi gig,tt r,tlfid.il seluler, dan pembentukan radikal parah,-pengaturan posisi dan tindakan lain yang me-bebas. Inaktivasi aldehid dehidrogenase, suatu enzim mudahtan iliran balik vena adalah satu-satunya tindak-mitokondrial yang terlibat dalam biotransformasi nitro- an terapeutik yang diperlukan. Semua,nitrat organikgliserin, terlihat pada model toleransi nitrat. Senyawa- kadang-kadang dapat menyebabkan ruam'in,\"r\" reaktif yang terbentuk selama pembentukan NOdari nitrat otganit dapat merusak dan menginaktifkanenzim pada jalur aktivisi itu; toleransi dapat melibatkan INTERAKSI NITRAT DENGAN INHIBITOR FOSFODIES.su'pPeeronkdseidkaatayanngyabnegralseabl idhaerifeenkdtiof tuenliutumk. memperbaiki 5TERASE Disfungsi ereksi merupakan masalah yangtingkat respons adalah memberi jeda terapi^selama B-12 sering ditemukan pada orang yang mempunyai fakto.rjam tiap hari; ini akan memperbaiki efikasi. Peng- risiko-sama dengan penyakit arteri koroner. Jadi, banyak pria yang men[inginkan terapi untuk disfungsi eleksih\"put\"n penggunaan dosis malam untuk-pasien exrr-tiinat angini6i\".\"tty\" cocok dilakukan, baik dengan L*n.rgkitt\"n sudah menerima terapi antiangina. Inh.i-,.r.rry.ruiik\"n interval dosis sediaan oral atau bukalatau'dengan melepaskan nitrogliserin yang digunakan bitor fosfodiesterase 5 eDE, sildenafl (v,ttcr\"+), mda'di kulit. Ak\"tt t.,\"pi, bila pola angina pasien menunjuk-kan kemunculan- angina oleh peningkatan tekanan Iaf I (cr rrts), dan ua r d e n af I ( r-nvrr ne) tel ah- d ike mba n g-pengisian ventrikel kiii (yaitu muncul sehubungan de- kan dan digunakan luai untuk terapi disfungsi ereksi'n.tgiealna\"oj\"rttokp\"\"nepaeamtabueridainspnniettaatnopkatduarnmala.lpaamrokhsaisrmi daal)n, Bila pasien menggunakan inhibitor PDE5, pembeliantidak memb.iik\"tt obat pada periode tenang di siang nitrai menyeba6kan peningkatan yang sangat besarhari akan lebih baik. Toleransi juga terlihat pada peng- pada GMP siklik dan dapat menurunkan tekanan darahgunaan isosorbid-5-mononitrat, pemberian dua kali se- iecara drastis. Karena itu, ketiga inhibitor PDE5 di-tari ,e.am eksentrik tampaknya memelihara efikasi' kontraindikasikan pada pasien yang menggunakan 'Walaupun pendekatan ini sering efektii beberapa vasodilator nitrat organik. Hal ini dituliskan padapasien -.ttg\"la-i peningkatan frekuensi angina nok- \"kotak hitam peringatan' di label produk. Jika terjadiiurnal ketifa inteival bebas-nitrat diterapkan pada penggunaan koyo nitrogliserin- Pasien seperti ini ke- peristiwa hipoiensi yang signifikan setelah pasien diberi kombinasi inhibitor PDE5 dan suatu nitrat, jika diperlukan, cairan dan agonis reseptor a-adrenergik sebaiknya diberikan untuk membantu'-rr.t[ki.t\"t\"t membutuhkan golongan obat antiangina Penggunaan Terapeutiklain ielama periode tersebut. Toleransi tidak bersifat ANGINA Penyakit yang cenderung menimbulkanuniversal, d\"\" beberapa pasien hanya mengalamitoleransi parsial. Kekambuhan angina selama intervai angina sebaiknya diobati sebagai bagian dali suatu ptogt\"- terapeutik.yang. komprehensif dengan sasaranbebas-nitrat terutama menimbulkan masalah pada utama memperpan;ang hidup. Kondisi seperti hiper-terapi angina takstabil dengan nitrogliserin intravena' tensi, anemil, tirotoksikosis, obesitas, gagal jantung,Ka..r,\" teijadi toleransi, dosis harus ditingkatkan untuk aritmia jantung, dan ansietas akut dapat memicu gejala angina pada binyak pasien' Pasien sebaiknya dimintamencapai'efek terapeutik yang sama. Pada akhirnya, b.ih..tti merokok dan makan berlebihan; kondisi hiper-meskipun dosis diniikkan, obat kehilangan efikasi'Tohsisitas dan ResPons Yang Tidak tensi dan hiperlipidemia sebaiknya drperbarki (lihat Bab 32 dan 35); dan aspirin sebaiknya diresepkan setiapLlungr.lnxan hari (atau klopidogrel arau tihlopidiz jika aspirin tidakRespons yang tidak diinginkan terhadap nitrat organik ditoleransi) (lihat Bab 54)' Pemberian obat simpato-hampir seluiuhnya disebabkan oleh kerja kardiovas-kulai. Sakit kepala umum terjadi dan dapat parah' Sakit mimetik (misalnya, senyawa-senyawa dalam dekonges-kepala biasanya berkurang setelah beberapa hari jika tan hidung) sebaiknya dihindari. Pemberian obat-obat y\".,g -.niodifikasi persepsi nyeri merupakan metode

496 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskularyang buruk untuk pengobatan angina karena iskemia cara perkutan; (S) bedah pintas koroner untuk pasienmiokardium yang mendasari kondisi tersebut ridakdiobati. terlentu. GAGAL JANTUNG KONGESTIF Kegunaan nitro- Bersama dengan nitrat dan antagonis reseptor B-adrenergik, antiplatelet merupakan terapi andalanvasodilator untuk meringankan kongesti pulmoner danmemperbesar curah jantung pada gagal jantung konges- untuk sindrom koroner akut. Aspirin menghambat agre_tif dibahas padaBab 33. gasi platelet dan memperbaiki ketahanan hidup. Heparin (baik yang tidak difraksinasi ataupun yang berbobotANGINA PEKTORIS TAKSTABIL DAN INFARK MIO. molekul rendah) juga tampak mengurangi angina danSTKARDIUM TANPA PENINGKATAN SEGMEN mencegah infark. Heparin dan obat-obat sey'enls dibahas Istilah secara terperinci dalam Bab 26 dan 54. Obat anti-integrin yang ditujukan pada integrin Gp ltb/ Itta platetet (metiputiangina p,ektoris tahstabil digunakan untuk menggambar- absiksimab, tirofiban, dan eptifibitida) efektif bila dikombi_kan berbagai macam kondisi klinis yang ditaiiai oleh nasikan dengan heparin; hal ini akan dibahas selanjut- nya.. Nitrat efektif untuk mengurangi vasospasmus danmemburuknya simtom angina pasien se.ara akut atau mengurangi konsumsi oksigen otot jantung dengan menurunkan stres dinding ventrikel. Konsentrasi nitro_subakut. Prognosis angini takstabil yang bervariasi gliserin yang tinggi dapat cepat dicapai dengan pemberi-mencerminkan dengan jelas betapa banyaknya kondisi an intravena. Karena nitrogliserin cepat didegradasi,klinis yang tergolong dalam istilah ...r#ut.'Baru-baru dosrs dapat diatur dengan cepat dan aman bila dibeikan secara intravena. Jika terjadi vasospasmus koroner,ini, berbagai upaya telah diarahkan untuk mengidenti- nitroglisein intravena kemungkinan efektif, walaupun penambahan bloker saluran Ca2, kemungkinan juga di-fikasi pasien angina takstabil berdasarkan risikoLereka butuhkan untuk mencapai kontrol penuh.mengalami kondisi merugikan lain sebagai akibat dari INFARK MIOKARDIUM AKUT Strategi pengobatan infark miokardium (IM) diarahk\"., ur,r,ik m..,gu.angiangina tersebut (misalnya, infark miokardium atau ukuran infark; melindungi atau menyelamatkaiarini- an hidup dengan mengurangi kebutuhan oksige,, paj\"kematian). Isdlah sindrom /eoroner akut berguna dalam otot j antung; dan mencegah perubahan b.rrtr.rk,rerrtrik.lkonreks ini: lazim terjadi dalam sebagian besa\"r gambaran yang dapat mengakibatkan gagal jantung.ldinis sindrom koroner akut adalah i..\"hny\" iuatu plak Nitrogliserin sering diberikan untuk meringankan nyeri iskemik pada pasien yang menunjukkan IM, tetapijarangkoroner yang menyebabkan agregasi platelet setempar terlihat bukti bahwa nitrat memperbaiki moftalitas padadan trom.bosis pada dinding arteri, yang selanjutnya lM. Karena mengurangipreload ventrikel melalui vaso- dilatasi, nitrat efektif untuk mengobati kongesti pulmoner.menimbulkan oklusi pembuluh yang bersifat parsiai Penurunap preload ventrikel sebaiknya dihindari pada pasien infark ventrikel kanan karena tekanan pengisianatau total. Angina takstabil memiliki ber.agam paro- jantung sisi kanan yang lebih tinggi diperlukan padagenesis, antara lain ateroskler.osis yang b.tk.-tar.,g keadaan klinis ini. Nitrat relatif dikontraindikasikan pada pasien yang mengalamihipofensi sisfemik. Merujuk padasecara bertahap merupakan penyeblrb beberapa kasui pedoman American Heart Association/ Ameican Cottege of Cardiology (AHNACC), \"nitrat tidak boteh digunakanexertional angina onser baru. Kurang umum terjadi, jika hipotensi membatasi pemberian B-btoker, yangtvasospasmus pada pembuluh korone yang sedikit mempunyai efek menguntungkan lebih kuat.\"mengalami aterosklerosis merupakan penyebib bebe- Karena lM kurang lebih disebabkan oleh lrombosisrapa kasus angina saat beristirahat yangtidak didahului intrakoroner, terapi reperfusi menjadi sangat penting, yang jika memungkinkan dilakukan dengan intervensioleh simtom exertional angina. Sebagian besar prinsip koroner perkutan (percutaneous coronary interuention/ PCI) Iangsung untuk lM akut, biasanya dengan meng_patofisiologis yang mendasari t.r\"pf untuk exirtion)l gunakan stent intrakoroner yang melepaskan obat. Obat trombolitik diberikan di rumah sakit jika pCt darurat tidakangina-yang diarahkan untuk menurunkan kebutuhanoksigen otor jantung-mempunyai efikasi yang terbataspada pengobatan sindrom koroner akut yang ditandaioleh insufisiensi suplai oksigen (darah) di otoijantung.Obat yang mengurangi konsumsi oksigen otot jantungdengan mengurangl preload ventrikel (nitrat) atau denganmengurangi denyut jantung dan kontraktilitas ventrikel,(antagon is re se ptor B- ad re ne rgik) be rsifat efe ktif fetapiterapi lain diarahkan pada plak aterosklerotik dan akibat(atau pencegahan) pecahnya plak tersebut. Terapi inimeliputikombinasi (1) antiptatelet, antara tain aspiin danklopidogrel; (2) antitrombin seperti heparin dan trombo-litik; (3) terapi anti-integin yang secara langsung meng-hambat agregasi platelet yang diperantarai gtikoprotein(GP) Ilb/llla; (4) pendekatan mekanofarmakologis berupastent intrakoroner penghantar obat yang diberikan se-

BAB 31 Pengobatan Iskemia tvtiokardiam 497 dilakukan. Akan tetapi, hasil PCI langsung lebih baik lambat. Efek bloker saluran Ca2- pada konduksiAV dan d ari p ad a te rapi tro mbo litik. pada laju pacemaker nodus sinus bergantung pada apa- kah obat menunda pemulihan saluran lambat atau tidak. ANGTNA VARTAN (PRTNZMETAL) \X/'alaupun mengurangi arus masuk lambat sesuai dengan dosis, nifedipin tidak memengaruhi kecepatan pemulih- Aftei koroner besar secara normal sedikit berperan ter- an saluran Ca2. lambat. Blokade saluran yang disebabkan oleh dihidropiridin juga menunjukkan sedikit keber- hadap tahanan koroner. Akan tetapi, pada angina varian, gantungan pada fi'ekuensi stimulasi. Oleh kalena itu, vasokonstrlki koroner menyebabkan aliran darah ber- pada dosis yang digunakan dalam klinis, nifedipin tidak kurang dan nyeri iskemtk. Bloker saluran Ca2', tetapi memengaruhi konduksi melalui nodus. Sebaliknya, tidak nitrat, tampak menunjukkan pengaruh positif pada velapamil tidak hanya mengurangi besar arus Ca2- me- lalui saluran lambat, tetapi juga menulunkan kecepatan mortalitas dan kejadian lM pada angina varian dan pemulihan saluran. Selain itu, blokade saluran yang di- sebabkan oleh verapamil (dan pada tingkat yang lebih seb aikny a d im as ukkan d al am te rapi. rendah oleh diltiazem) meningkat seiling peningkatan frekuensi stimulasi; fenomena ini disebut hebergantung-ANTAGONIS SALURAN Ca2' an frekuensi atau kebergantungdn ?engunaan. Jadi, vera-Saluran Caz. yangsensitif telhadap voltase (saluran tipe-L pamil dan diltiazem menekan laju pacemaher nodusatau saluran lambat) memediasi masuknya Ca2. elstra- sinus dan melambatkan konduksi AV. Efek melambat-seluler ke dalam otot polos dan miosit jantung dan sel-sel kan konduksi AV merupakan dasar penggunaan obat ininodus sinoatrium (SA) dan atrioventrikel (AV) sebagai dalam terapi takiaritmia supraventrikuJar (lihatBab 34).respons terhadap depolarisasi elektlis. Dalam otot polosdan miosit jantung, Ca2t merupakan pemicu kontraksi. Seperti verapamil, bepridil menghambat arus masukAntagonis salulan Ca2-, disebut juga bloker masuknya lambat Ca2. dan arus masuk cepat Na.. Bepridil mem- punyai efek inotropik negatif langsung. Sifat elektro-Cd-, menghambat fungsi saiuran Ca'.. Pada otot polos fisiologis bepLidil menyebabkan denyut jantung me-vaskular', proses ini menyebabkan relaksasi, terutama lambat, mempelpanjang periode refraktori efektif noduspada arteri. Obat-obat ini .iuga dapat menghasilkan efek AV dan, yang penting, mempeLpanjang interval Q-T..kronotropik dan inotropik negatif pada jantung. Khususnya dalam keadaan hipokalemia, efek per- panjangan intelval Q-Tc dapat dikaitkan dengan torsades Berbagai antagonis saluran Ca2r yang diizinkan untuk digunakan secara klinis di AS mempunyai struktur kimia de p o intes,suatu kondisi aritmia ventrikel yang berpotensi yang beragam, yang meliputi fenilalkilamin, dihidropiidin, menyebabkan kematian (lihat Bab 34). be nzoti azepi n, dif e n il pi pe razin, d an d iaril am i n op ro pil ami n. Verapamil (suatu fenilalkilamin); diltiazem (suatu benzo- Semua bloker saiuran Ca2- yang diizinkan untuk tiazepin); nifedipin, amlodipin, felodipin, isradipin nikar- penggunaan klinis menurunkan tahanan vaskular kolo- dipin, nisoldipin, dan nimodipin (dihidropiridin); dan bep- ner dan meningkatkan aliran darah koroner. Dihidro- ridil (suatu eter diarilaminopropilamin) diizinkan peng- piridin merupakan vasodilator yang lebih poten dari- gunaannya. Kespesifikan obat-obat ini terhadap iaringan pada verapamil, yang lebih poten daripada diltiazem. ditunjukkan pada Tabel 31 -1 . Semua obat tersebut terikat Efek hemodinamik obat-obat ini belvariasi bergantung pada subunit a , saluran Ca2r tipe-L dan mengurangi fluks pada rute pemberian dan tingkat disfungsi ventrikel Ca2* melalui saluran tersebut; akan tetapi, terdapat per- bedaan mendasar antara verapamil, diltiazem, dan di- kiLi. hidropiridin, khususnya pada sifat farmakologi, interaksi obat, dan fokslsifas. Nifedipin, prototipe dihidropiridin, mendilatasi pembuluh Semua bloker saluran Ca2* merelaksasi otot polos tahanan arteri secara selektif. Penurunan tekanan daraharteri. Obat-obat ini mempunyai sedikit efek pada afteri menimbulkan refleks simpatik, yang mengakibatkan sebagian besar vena sehingga tidak memengaruhi pre- takikardia dan inotropi positif. Dengan demikian, tahanan load jantungsecara signifikan. Pada otot jantung, bloker saluran Ca2. dapat menghasilkan efek inotropik negatif. afteriol dan tekanan darah diturunkan; kontraktilitas dan Walaupun terjadi pada penggunaan semua golongan bloker salulan Ca2-, vasodilatasi perifer nyata yang di- fungsi segmen-segmen ventrikel diperbaiki; dan denyut hasilkan dihidropiridin diseltai dengan peningkatan jantung dan curah jantung cukup ditingkatkan. Dihidro- tonus simpatik yang kuat yang diperantarai barorefleks, yang mengalahkan efek inotropik negatif. piridin lain (amlodipin, felodipin, isradipin, nikardipin, nisol- Pada nodus SA dan AV, sebagian besal depolarisasi dipin, dan.nimodipin) memiliki banyak kesamaan efek bergantung pada pergerakan Ca2. melalui saluran tipe-L kardiov askular dengan nifedipin. Ref/eks takikardia yang dtimbulkan amlodipin lebih rendah; hal ini kemungkinan karena t,,, amlodipin yang panjang (35-50 iam) meng- hasilkan konsentrasi plasma tertinggi dan terendah yang

498 BAGIAN V Obat-Obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan KatdiovaskularTabel31.'lBloker Saluran Ca2*: Struktur Kimia dan Beberapa Efek Kardiovaskular Relatif*Struktur Kimia Vasodilasi Supresi Supresi Supresi Konduksi (Nodus AV)(\ama generik dan urue oeenre) (Aliran Koroner) Kontraktilitas Jantung Otomatisitas (Nodus SA)roHsc:ozCoicll'11loir-i\'lz)1c\o/cHzcH3 H3c N cH2-o-cHr-cHz-NH2 HAmlodipin (r'ronvesc) q\"H.C-Oni-llCti#l C\o/CH2CH3 ,.\"414\"r. HFelodipin (er-er.rorr) o NR NR NR NRHtc-o-cillsradipin (ovnncrnc)Nikardipin (cnnoerue, dll) H H3CVNI vCHs\"\"-..|iEl AlAo\"o\"r. q-l.*o'Nifedipin (ronur, enocnnon) (Berlanjut)

BAB 3l Pengobatan Iskemia tr'tiokardium 499Tabel 31.1Bloker Saluran Ca2': Struktur Kimia dan Beberapa Efek Kardiovaskular Relatif* (Lanjutan)Struktur Kimia Vasodilasi Supresi SuPresi Supresi Konduksi (Nodus AV)(Nama generik dan ueur oacenc) (Aliran Koroner) Kontraktilitas Jantung Otomatisitas (Nodus SA)Diltiazem (cnnorzru, DrLAcoR-xR, dll)Verapamll (cnuru, tsoertru, vERELAN, covrnn-ns)*Efek kardiovaskutar relatif diberikan peringkat dari tidak memiliki efek (0) sampai paling menonjol (5). NR, tidak diberikan peringkatminimal. Fetodipin kemungkinan mempunyai kespeslfkan Nimodipin efeldif untuk menghambat vasospasmus sereb-vaskular yang lebih besar daipada nifedipin atau amlo- ral dan telah diEunakan terutama untuk mengobati pasien dengan kerusakan neurologis yang berkaitan dengandipin. Pada konsentrasi yang menghasilkan vasodilatasi, vasospasfinus serebra/ sefe/a h perdarahan subaraknoid.tidak ada efek inotropik negatif. Nikardipin mempunyaisifat antiangina yang miip dengan nifedipin dan kemung- Bepridil menurunkan tekanan darah dan denyutkinan mempunyai selektivitas untuk pembuluh koroner' jantung pada pasien exertional angina sfabil dan iugalsradipin juga menghasilkan vasodilatasi perifer tipikal menghasilkan peningkatan kineria ventrikel kiri. Efeksepefti dihidropiridin lain. Akan tetapi, karena memiliki efek inhibisi pada nodus SA, hanya tampak sedikit atau samping bepridit (lihat bahasan selaniutnya) membatasitidak tampak ada peningkatan denyut iantung. Efek penggunaan obat ini hanya untuk pasien yang sangatinhibisi initidak meluas ke miosit iantung (tidak terlihat sulit diobati. adanya efek kardiodepresan). Meskipun menuniukkan efek kronotropik negatif, isradipin tampak memiliki sedikit Verapamil merupakan vasodilator yang kurang poten dibandingkan obalobat dihidropiridin Seperti dl-efek pada nodus AV maka obat ini dapat digunakan pada pasien yang mengalami pemblokan AV atau dikombi' hidropiridin, verapamil menuniukkan sedikit efek pada pembuluh tahanan vena bila diberikan dengan konsen- nasikan dengan antagonis reseptor B'adrenergik. Secara umum, karena tidak mendepresi miokardium dan, hingga trasi yang menghasilkan dilatasi arteriol. Bila verapamil tingkat yang tebih tinggi atau lebih rendah, tidak memiliki diberikan dengan dosls yang cukup untuk menghasilkan efek kronotropik negatif, dihidropiridin kurang efektif se' bagai monoterapi pada angina stabil dibandingkan vera' vasoditatasi afteri perifer, teriadi efek kronotropik, dromo- pamit, dittiazem, atau antagonls resepfor B-adrenergik' Nisoidrpin >1000 kali lebih poten dalam mencegah kon- tropik, dan inotropik negatif yang lebih langsung di' traksi otot polos vaskular manusia daripada mencegah bandingkan pada pemberian dihidropiridin. Verapamil kontraksi otot jantung manusia in vitro; ini menuniukkan intravena menurunkan tekanan darah arteri karena selektivitas vaskular yang tinggi. Walaupun mempunyai penurunan tahanan vaskular, tetapi refleks takikardia dilemahkan atau ditiadakan oleh efek kronotropik negatif t,,, eliminasi yang pendek, sediaan nisoldipin lepas-berke- Iangsung yang ditimbulkan oleh obat. Efek inotropik lanjutan efektif sebagai obat antiangina. Nimodipin mem' negatif intrinsik secara parsial diimbangi oleh penurunan punyai kelarutan lipid yang tinggi dan dulu dikembangkan afterload dan peningkatan refleks tonus adrenergik. sebagal obat untuk merelaksasi slstem vaskular serebral Jadi, pada pasien yang tidak menderita gagal iantung kongestif, kinerja ventrikel tidak diganggu dan sebenar- nya kemungkinan ditingkatkan, terutama iika iskemia membatasi kineria. Sebaliknya, pada pasien gagal

500 secIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan rardiovaskular jantung kongestif , verapamilintravena dapat menyebab- dysesthesia, dan nausea. Pasien juga dapat mengalami kan penurunan kontraktilitas dan fungsl ventrikel kiri konstipasi, edema perifer, batuk, napas berbunyi, da.t edema pulmoner. Nimodipin dapat menyebabkan kram secara nyata. Pemberian verapamil oral mengurangi otot bila diberikan dalam dosis besar yang dibutuhkan untuk memperoleh efek yang mengunrungkan pada tahanan vaskular perifer dan tekanan darah, sering kali pasien perdarahan subaraknoid. Efek samping yang diseftai dengan sedikit perubahan denyut jantung: kulang umum meliputi ruam, somnolen, dan kadang- Peredaan angina terimbas-pacu yang dihasilkan dengan kadang sedikit peningkatan pada hasil uji fungsi hati. Efek-efek samping tersebut biasanya tidak berbahaya pe mb e ri an verap amil te rut am a d iseb ab ka n b e rku ra ng ny a kebutuhan oksigen otot jantung. dan dapat berkurang seiring waktu atau dengan penye- suaian dosis. Iskemia miokardium yang memburuk Pemberian diltiazem intravena pada awalnya dapat pada pemberian nifedipin pernah dilaporkan pada pasien yang memiliki sirkulasi kolateral koroner yang menurunkan tahanan vaskular perifer dan tekanan darah dapat ditunjukkan secara angiografis. Angina y\"r,g afteri secara nyata, yang menimbulkan refleks pening- memburuk mungkin diakibatkan hipotensi yang be.- katan denyut jantung dan curah jantung. Denyut jantung lebihan dan menurunnya perfusi koroner; vasodilatasi koroner selektif pada daerah otot jantung yang tidak kemudian menurun di bawah nilai awal karena efek mengalami iskemia dalam kondisi pembuluh-pembuluh kronotropik negatif langsung dari obat. Pemberian diltia- zem oral menurunkan denyut jantung dan tekanan darah yang mengaliri daerah iskemik telah terdilatasi maksimal o(dkissiegbenutkcalrr:oennaltrp)/esntienaglk)a; t^atnautopneunsinsgikmaptaantikkedbauntuthaakin- arleri rerata. Walaupun diltiazem dan verapamil meng- kaldia berlebihan. Monoterapi dengan suatu sediaan hasilkan efek yang sama pada nodus SA dan AV, efek nrsoldipin lepas-segera dikaitkan dengan kecenderungan yang mengarah pada meningkatnya angka kejadian inotropik negatif diltiazem relatif lebih kecil. reaksi merugikan yang serius. ABSORPSI, NASIB, DAN EKSRESI 'Walaupun diab- tWalaupun .bradikardia, asistoi semenrar.a, dan se,sorpsi hampir sempurna setelah pemberian oral, bio-availabilitas obat-obat ini berkurang oleh metabolisme makin parahnya gagal jantung per:nah dilaporkan padalintas pertama di hati, terkadang penurunan bioavaila-bilitas tersebut besar. Efek obat-obat ini muncul dalam penggunaan verapamil, respons tersebut biasanya terjadi30-60 menit setelah pemberian dosis oral, dengan setelah pemberian intravena pada pasien yang menderitapengecualian untuk amlodipin, isradipin, dan felodipin gangguan konduksi nodus SA atau nodus AV atau bilayang iebih lambat diabsorpsi dan bekerja lebih lama. juga terdapar blokade reseprol B-adrenergik. Pengguna-Sebagai perbandingan, efek puncak verapamil munculdalam 15 menit setelah pemberian inrravena. Semua an verapamil intravena bersama dengan antagonis resep-obat ini terikat dalam jumlah besar pada protein plasma; tor /-adrenergik dikontraindikasikan karena mening-waktu paruh eliminasinya sangar bervariasi (lihat katnya kecenderungan pemblokan AV dan/atau depresiLampiran II dalam buku induk edisi ke-11). Selama berat pada fungsi ventrikel. Pasien yang mengalami dis-p.emberian orai berulang, bioavailabilitas dan t,,, dapat fungsi ventrikel, gangguan konduksi nodus SA atau AV,meningkat karena penjenuhan metabolisme hati. Meta- atau memiliki rekanan darah sistolik <90 mm Hg sebaik,bolit utama diltiazem adalah desasetildiltiazem, yang nya tidak diberi verapamil atau diltiazem, rerutamamempunyai sekitar setengah kali potensi diltiazem secara intravena. Beberapa antagonis saluran Ca2. dapatsebagai vasodilator. 1V-Demetilasi verapamil menghasil- menyebabkan peningkatan konsentrasi digoksin dalamkan pembentukan norverapamil (t,,, -10 jam), yang plasma, waiaupun toksisitas akibat glikosida jantungbersifat biologis aktif, tetapi jauh kurang poten di- jarang terjadi. Penggunaan verapamil untuk menanganibandingkan senyawa induk. Metabolit dihidropiridin toksisitas digitalis dikontraindikasikan karena dapatbersifat tidak aktif atau aktif lemah. Pada pasien sirosis,bioavailabilitas dan waktu paruh bloker saluran Ca2\" memperparah gangguan konduksi nodus AV Karenakemungkinan meningkat sehingga dosis harus diturun- dapat memperpanjang interval QTc, bepridil dapatkan. \Waktu paruh obat-obat ini juga kemungkinanlebih panjang pada pasien tua. Kecuali diiriazem dan mengakibatkan aritmia yang berbahaya. Thkikardia ven-nifedipin, semua bloker saluran Ca2. diberikan dalam trikular polimorfik (torsades de pointes) dapat terjadi,bentuk campuran rasemat. khususnya pada keadaan hipokalemia dan/atau bradi- TOKSISITAS DAN RESPONS YANG TIDAK DIINGIN. kardia. Agranulositosis juga pernah dilaporkan. KarenaKAN Efek samping antagonis saluran Ca2*, rerurama efek samping yang serius ini, bepridil sebaiknya hanyadihidropiridin, yang paling umum terjadi disebabkan diberikan untuk pasien yang sukal disembuhkan denganoleh vasodilatasi yang berlebihan. Simtom meliputipusing, hipotensi, sakit kepala, kemerahan, digital semua terapi obat dan terapi bedah lain yang sesuai.

BAB 31 Pengobatan Iskemia trliokardium 501 Beberapa studi tentang keamanan jangka panjang kardia parah, dan penurunan fungsi ventrikel kiri meng-penggunaan nifedipin kerja siirgkat telah dilakukan. haruskan kombinasi ini digunakan secara bijaksana, ter-'Mekanisme yang dikemukakan untuk efek-efek merugi- utama jika fungsi ventrikel kiri terganggu sebelum terapi. Amlodipin menghasilkan refleks takikardia yang lebihkan tersebut adalah vasodilatasi tiba-tiba karena aktivasi kecil dibandingkan nifedipin, kemungkinan karena profilrefleks simpatik. Tidak tampak terjadi refeks takikardia konsentrasi plasma yang lebih datar. lsradipin kira-kirayang signifikan atau akibat merugikan jangka panjangpada pemberian sediaan nifedipin lepas-berkelanjutan sebanding dengan nifedipin dalam meningkatkan toleran-atau bloker Ca2- dihidropiridin, seperti amlodipin atau si olahraga. lsradipin juga menghasilkan sedikit pening-felodipin, yang mempunyai farmakokinetika lebih baik katan denyut jantung kemungkinan karena onset kerja(lebih lambat). obat ini lambat.Penggunaan Terapeutik ANGINA TAKSTABIL Pengobatan angina takstabil melibatkan pemberian aspirin (yang mengurangi morta- ANGINA VARIAN Angina varian disebabkan oleh litas), nitrat, antagonis reseptor/-adlenergik, dan hepa-aliran yang berkurang, bukan oleh kebutuhan O, yang rin, yang efektif dalam mengontrol episode iskemik danmeningkat. Obat-obat bloker saluran Ca2* telah ter- angina. Karena beberapa pasien angina takstabil meng-bukti efektif untuk menangani kondisi ini. Pada pasien alami vasospasmus, bloker saluran Caz. memberikanangina varian, obat-obat ini dapat meringankan vaso- suatu pendekatan lain untuk kondisi ini. Akan tetapi, bukti yang ada tidak memadai untuk menilai apakahspasmus yang diinduks.i ergonouia. Ini menunjukkan pengobatan tersebut menurunkan mortalitas jika meka- nisme yang mendasari bukan vasospasmus. Sebaliknya,bahwa proteksi pada angina varian disebabkan oleh pengobatan yang diarahkan untuk mengurangi fungsidilatasi koroner, bukan karena perubahan hemodina- platelet dan episode trombotik terbukti menurunkanmika perifer. morbiditas dan mortalitas pada pasien angina takstabil (lihatBab 54). EXERTIONALANGINA Antagonis saluran Ca2. )ugaefektif untuk pengobatan exertional angina. Kegunaan INFARK MIOKARDIUM Tidak ada bukti yang me- nunjukkan bahwa antagonis saluran Ca2* bermanfaatobat-obat ini kemungkinan dihasilkan dari peningkat- pad4 pengobatan awal atau pencegahan sekunder IMan aliran darah karena dilatasi arteri koroner; penu- akut. Pada beberapa percobaan, formulasi dihidropiri-runan kebutuhan O, miokardium (akibat penurunan din nifedipin kerja singkat dengan dosis yang lebihtekanan darah arteri, denyut jantung, atau kontraktili- tinggi mempunyai efek yang membahayakan padatas), atau keduanya. Obat-obat ini menurunkan jumlah mortalitas. Diltiazem dan verapamil dapat mengurangi kekambuhan infarksi pada pasien yang mengalami in-serangan angina dan meringankan depresi segmen ST farksi peningkatan segmen non-ST dan tidak dapat di-yang dipicu oleh olahraga. berikan antagonis reseptor/-adrenergik, tetapi p-bloker Antagonis saluran Ca2r, terutama dihidropiidin, dapat tetap menjadi obat pilihan. memperburuk simtom angina pada beberapa pasien bila digunakan tanpa antagonls reseplor B-adrenergik. Efek PENGGUNAAN LAIN merugikan initidak menonjol pada pemberian verapamil Antagonis saluran Ca2- juga digunakan sebagai obat atau diltiazem karena obat-obat ini memiliki kemampuan antiaritmia, untuk pengobatan hipeftensi, dan untuk yang terbatas dalam menginduksi vasodilatasi perifer pengobatan gagal jantung. Uji klinis sedang berlangsung yang nyata dan refleks takikardia. Terapi kombinasi nife- untuk mengevaluasi kapasitas bloker saluran Ca2* untuk dipin dan antagonis reseptor B-adrenergik propranolol atau amlodipin dan salah satu antagonis reseptor B-adre- memiperlambat progresi gagal ginjal dan untuk melindungi nergik telah terbukti lebih efektif daipada iika obat-obat fersebuf diberikan tunggal untuk pengobafan exertional ginjal yang dicangkok. Verapamiltelah tekukti memper- baiki obstruksi aliran keluar pada ventrikel kiri dan angina, agaknya karena antagonis reseptor B-adrenergik simtom-simtom pada pasien kardiomiopati hipertrofik. menekan refleks takikardia. Terapi kombinasi obat ini Verapamil juga telah digunakan untuk profilaksls sakit sangat menarik karena dihidropiridin, tidak seperli vera' pamil dan diltiazem, tidak menunda konduksi AV dan kepala migrain, Walaupun dihidropiridin dapat menekan tidak akan meningkatkan efek dromotropik negatif yang progresi aferosk/erosrs ringan, tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa hal itu mengubafi moftalitas atau disebabkan oleh blokade reseptor B-adrenergik. Walau- pun pembeian terapi kombinasi verapamil atau diltiazem mengurangi angka kejadian is*eii*. nlnoaipin telah di- dengan suatu antagonis reseptor B'adrenergikiuga dapat izinkan untuk digunakan pada pasien gangguan neuro- mengurangi angina, kemungkinan pemblokan AV, bradi-

502 gecIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular logis akibat yasospasrnus serebral setetah pecahnya lain, jika patofisiologi yang mendasai adatah yasospas_ aneurisme intrakranium bawaan. Nifedipin, dittiazem, amlodipin, dan felodipin tampak menghasilkan peredaan mus koroner, nitrat dan bloker saluran Ca2* kemungkinan simtomatik pada penyakit Raynaud. Antagonis saluran Ca2* menyebabkan relaksasi miometrium in vitro dan efektif, dan antagonis reseptor p-adrenergik sebaiknya di- kemungkinan efektif untuk menghentikan kontraksi uterus gunakan dengan hati-hati, pada beberapa pasien, terjadi prematur pada persalinan prematur (ihal Bab 55). kombinasi antara penyakit parah yang menetap dan vaso_ANTAGONIS RESEPTOR spas/nus; jika terapi antiplatelet yang memadai tetah/.ADRENERGIK dibeikan dan vasodilatasi tetah dihasitkan dari obat-obatAntago.nis res€pror f-adrenergik efektif untuk mengu- lain, tetapi angina terus berlanjut, penambahan suatu anta_ rangi keparahan dan frekuensi serangan exertiinal gonis reseptor p-adrenergik kemungkinan dapat membantu. angi.nl dan untuk meningkatkan kerahanan pada pasiensetelah IM. Sebaliknya, obat-obat ini tidak berguna dan INFARK MIOKARDIUMlyngkin_ bahkan memperburuk angina vaJospastik. Sebagian besar antagonis reseptor/-adrenergik memiliki Antagonis reseptor B-adrenergik yang tidak mempunyai aktivitas simpatomimetik intrin sik memperbaiki mortatitaskeefektifan yang sama p\"d\" p.ngobatai exertional pada lM. Obat-obat ini sebaiknya digunakan sejak awa! dan dilanjutkan pada pasien yang dapat menoleransinya.ang:n?. Timolol, metoprolol, atenolol, dan propranololterbukti menunj ukkan efek kardioprotekdf. Efektivitas TINJAUAN STRATEGI TERAPIantagonis resepror p-adrenergik pada pengobatan exer- ANTIANGINAtional angint terutama diakibatkan ol.h p..,tr.urr\"n Pada beberapa uji evaluasi untuk membandingkan ber-konsumsi O, miokardium pada keadaan isiirahat dan bagai bentuk terapi antiangina yang berbeda, ierhatian yang saksama harus diberikan pad\" poprrlari pasienselama melakukan kerja atau olahraga, walaupun juga yang diteliti dan pada patofisiologi dan-stadium penya-[.ada suatu kecenderungan peningkatan aliran d*.r\"'h kit. Efikasi terapi antiangina afan b\".g\"rrtrr.rg p\"d\" keparahan angina, keberadaan,r\"rorpnr-u, klron..,iskemik. Penurunan konsumsi O, miokardium disebab- dan kebutuhan O, miokardium. Secaia optimal, dosiskan efek kronotropik negatif (ter\"urama selama latihan), masing-masing obat harus diukur dan disesuaikanefek inotropik negatif; dan perrrr.r.ran tekanan daraharteri (terutama tekanan sistolik) selama latihan. Tidak sampai memperoleh manfaat maksimum.semua kerj a antagonis reseptor /-adrenergik bermanfaatpada semua pasien. Penurunan denyui jantung dan . Bagian khusus dari ACC dan AHA telah mempubli-kontraktilitas menyebabkan peningkaian periode-ej eksi kasikan pedoman yang bermanfaat dalam p.-ilih\".,sistolik dan volume diastolik akhii ventrikel kiri;'per- terap.i. awal,yang sesuai untuk pasien angina pektorisubahan ini cenderung meningkatkan konsumsi Or. stabil kronik (www. americanhearl. org) . paslen penderita penyakit arteri koroner harus diobati dengan aspirinAkan tetapi, efek akhir blokadi resepror B-adrenergi\"k dan suatu antagonis reseptor p-adrenergik\" (teruiamabiasanya menurunkan konsumsi O, miokardium, t-er- jika memiliki riwayat IM). Pedoman terse6ut juga men-utama selama latihan. Meskipun begiru, pada pasien catat bahwa_data yang kuat mendukung penggunaan inhibitor ACE pada pasien penderita p\"e\"yakli art.rldengan cadangan jantung terbatas y\".rg r\"ng\"i b.r- koroner yang luga mengalami disfungsi ventrikel kiri dan/atau diabetes. Terapi hiperkolesteiolemia juga di-gantung pada stimulasi adrenergik, blokade resepror indikasikan. Nitrat, untuk menangani simtom aigina,p-adrenergik dapat sangat menurunkan fungsi ventiikel dan antagonis Ca2* juga dapat digunakan. TabeI\"Zt-Zkiri. Namun, beberapa antagonis resepror /--adrenergik merangkum konsep-konsep yang di\"ngg\"p relevan olehtelah terbukti mengurangi mortalitas pada pasien galal bagian khusus ACC/AHA untuk -.-ilif, anrara anta-jantung kongestif (lihat Bab 33). Banyakreseptorp-adrenergik sudah diizinkan untuk p\"e.n,tg\"g[oun.rait- gonis reseptor B-adrenergik dan bloker saluran Ca2*an klinis di AS (lihat Bab t0). pada pasienangina dan kondisi medis lain. perbandingan meta-analisis antagonis reseptor B-adrenergik derr[an Penggunaan Terapeutik bloker saluran Ca2* menunjukkan bahwa\" reseptor /-adrenergik lebih sedikit menyebab\"rkra,\"rgi Jerprii-, ANGINATAKSTABIL sode angina tiap minggu dan lebih sedikit merrgh\".,rs- kan penghenrian obat karena efek merugikanl Akan Antagonis reseptor B-adrenergik efektif untuk mengurangi tetapi, tidak ada perbedaan dalam hal *ikrt, iskemia episode kekambuhan iskemia dan isiko memburuknya ::l\"yl latihan atau dalam hal frekuensi efek merugikan kondisi tersebuttnenjadi I M akut. Uji klinis kurang memiliki bila bloker saluran Ca2*, selain nifedipin, dibandin\"gkan bukti yang kuat untuk menunjukkan efek menguntungkan antagonis reseptor B-adrenergik pada moftatitas. Di sr.si

dengan antagonis reseptor p-adrenergik. Tidak terdapat BAB 3l Pengobatan Iskemia utiokardium 503perbedaan hasil yang signifikan antara studi yang mem-bandingkan nitrat kerja panjang dengan bloker saluran bloker saluran Caz', khususnya jika terdapat komponen vasospasmus koroner. Perbedaan golongan kimia obat-Ca2t dan studi yang membandingkan nitrat kerja obat bloker saluran Ca2r dapat mengakibatkan interaksi obat penting yang merugikan atau menguntungkan de-panjang dengan antagonis reseptor B-adrenergik. ngan antagonis reseptor B-adrenergik. Jika pasien telah diobati dengan dosis maksimal verapamil atau diltiazem, TERAPIKOMBINASI adanya manfaat tambahan dari blokade reseptor B-adre- nergik sulit dibuktikan, dan dapat terjadi bradikardia ber- Karena golongan obat antiangina yang berbeda mem- Iebihan, pemblokan jantung, atau gagal jantung. Akan punyai mekanisme kerja yang berbeda, kombinasi obat- tetapi, untuk pasien-pasien yang diobati dengan suatu obat ini diduga akan memungkinkan penggunaan dosis dihidropiridin atau nitrat, refleks takikardia yang kuat yang lebih rendah sehingga meningkatkan efektivitas sering membatasi efektivitas obat-obat ini. Penambahan dan mengurangi angka kejadian efek samping. Meski- suatu antagonis reseptor $-adrenergik kemungkinan pun diprediksikan adanya keuntungan, terapi kombinasi membantu sehingga denyut jantung dan tekanan darah jarang mencapai potensi itu dan kemungkinan diikutioleh menjadi lebih rendah selama latihan. efek samping yang serlus. Obat antiangina terbaru mem- punyai mekanisme farmakologis yang berbeda dalam Pengobatan awal untuk angina (bronkospasrne, mengurangi konsumsi O, miokardium (contohnya, rano- lazin). Beberapa studi menunjukkan bahwa senyawa- sindrom Raynaud, atau angina Prinzmetal) dengan bloker senyawa ini kemungkin an mempunyai efikasi tambahan saluran Ca2r kemungkinan akan menunjukkan hasilyang dalam kombinasi dengan obat antiangina lain. Ranolazin lebih baik bila penggunaan antagonis reseptor B-adre- dan senyawa sejenis (contohnya, perheksilin, trimeta- nergik relatif dikontraindikasikan. Fluktuasi tonus koroner zidin) adalah obat antiangina \"metabolik\" yang meng- merupakan determinan penting pada angina varian. ubah metabolisme miokardium dai oksidasi asam lemak Episode tonus yang meningkat, seperti yang dipicu oleh se/esma dan emosi, yang memperburuk penyakit yang bebas menjadi metabolisme glukosa sehingga mengu- sudah ada kemungkinan berperan dalam bervariasinya rangi konsumsi O, miokardium. Obat-obat ini tidak di- ambang angina pada beberapa pasien angina yang bukan angina stabil kronis. Peningkatan tonus koroner izinkan oleh FDA, mesktpun perheksilin tersedia di kemungkinan juga menentukan episode angina yang segera terjadi setelah lM dan setelah angioplasti koroner Australia dan Eropa. dan kemungkinan menjelaskan respons pasien angina takstabil terhadap dihidropiridin. Afteri yang mengalami Nitrat dan Antagonis Reseptor B-adrenergik aterosk/erosis menunjukkan respons vasomotor ab- normal terhadap sejumlah sfrmu/us, termasuk latihan, Penggunaan nitrat organik dan antagonis reseptor B-adre- bentuk aktivasi simpatik lain, dan agonis kolinergik. Pada nergik secara bersamaan dapat sangat efektif pada peng- pembuluh tersebut, segmen yang mengalaml sfenosis obalan exertional angina tipikal. Efikasi tambahan ter- sebenarnya dapat mengalami sfenosis yang lebih berat selama latihan. Hal ini mengimplisitkan bahwa pening- utama dihasilkan dai blokade oleh satu obat pada efek katan aliran koroner yang ditimbulkan oleh Iatihan normal refleks yang ditimbulkan oleh obat lain. Antagonis reseptor B-adrenergik dapat memblok refleks takikardia yang di- tidak terjadi pada aterosklerosls. Respon s berupa kon- perantarai baroreseptor dan efek inotropik positif yang traksi vaskular berlebih yang sama juga terlihat pada hiperlipidemia, bahkan sebelum tanda anatomik terjadi- kadang-kadang ditimbulkan oleh nitrat. Di sisi lain, de- nya aterosklerosls ferlihat, Karena itu, vasodilator koroner ngan meningkatkan kapasitans vena, nitrat dapat mengu- (nitrat dan/atau bloker saluran Ca2') merupakan bagian rangi peningkatan volume diastolik akhir ventrikel kii yang penting dari program pengobatan untuk sebagian besar disebabkan oleh blokade reseptor B-adrenergik. Pembei- pasien yang mendeita penyakit jantung iskemik. an bersama dengan nitrat ini juga dapat mengurangi Bloker Saluran Ca2t dan Nitrat peningkatan tahanan vaskular koroner yang disebabkan Pada exertronal angina atau angina vasospasfik yang oleh blokade reseptor B-adrenergik. parah, kombinasi nitrat dan bloker saluran Ca2t dapat Iebih meingankan angina daripada bila obat-obat ter- Bloker Saluran Ca2* dan Antagonis Reseptor sebut diberikan secara tunggal. Karena nitrat terutama mengurangi preload, sedangkan bloker saluran Ca2r B-Adrenergik mengurangi afterload, efek akhir pada pengurangan kebutuhan oksigen tentunya bersifat aditif. Akan tetapi, Karena penggunaan antagonis reseptor B-adrenergik pada pasien berpenyakit jantung terbukti membeikan manfaat pada mortalitas, obat-obat ini menjadi terapi pilihan peftama. Akan tetapi, jika angina tidak dapat di- kontrol secara memadai dengan pemberian antagonis reseptor p-adrenergik ditambah nitrat, perbaikan lebih lanjut kadang-kadang dapat dicapai dengan penambahan

504 neCmN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan KardiovaskularTabel 31-2Terapi Obat yang Direkomendasikan untuk Pasien Angina yang Mengalami Kondisi Medis Lain Pengobatan yang Direkomendasikan Obat yang Harus Dihindarj (dan Alternatif) unlukAnginaKondisi Medis Antagonis reseptor B-adrenergik (antagonis saluran Ca'-) Hipertensi sistemik Antagonis reseptor B-adrenergik (antagonis saluran vaskularMigrain atau sakit kepala Ca'?-)diltiazemAsma atau penyakit paru obstruktif kronis dengan Verapamil atau Antagonis reseplor B-adrenergikbronkospasmeHipertiroidisme Antagonis reseptor B-adrenergik Antagonis reseptor B-adrenergikSindrom Raynaud denganAntagonis saluran Ca2- kerja-panjang pelepasan lambatinsulinDiabetes melitus yang bergantung pada Antagonis reseptor B-adrenergik (terutama jika didahului lM) atau antagonis saluran Ca2- kerla-panjangpadaDiabetes melitus yang tidak bergantung dengan pelepagan lambat insulinDepresi Antagonis reseptor B-adrenergik atau antagonis saluranringanPenyakit vaskular perifer Ca2- kerja-panjang dengan pelepasan lambat Antagonis reseptor B-adrenergik denganAntagonis saluran Ca2- kerja-panjang pelepasan lambat Antagonis reseptor B-adrenergik atau antagonis saluran Ca2'Ca2*iskemiaPenyakit vaskular perifer parah dengan Antagonis saluran Antagonis reseptor p-adrenergiksaat beristirahatAritmia lantung dan Abnormalitas Konduksi Antagonis saluran Ca2- dihidropiridin Antagonis reseptor B-adrenergik, Sinus bradikardiagagalSinus takikardia (bukan disebabkan oleh diltiazem, verapamil Antagonis reseptor B-adrenergikjantung)Takikardia supraventrikular Verapamil, diltiazem, atau antagonis reseptorBlokade atrioventtikular B-adrenergik Antagonis reseptorB-adrenergik,digitalis)Fibrilasi atrium cepat (dengan verapamil, diltiazem Antagonis saluran Ca2-dihidropiridin Verapamil, diltiazem, atau antagonis reseplor Aritmia ventrikel B-adrenergik Antagonis reseptor B-adrenergikDlsfungsi Ventrikel Kn Antagonis reseptor B-adrenergik Gagai jantung kongestif Amlodipin atau felodipin (senyawa nitral) Ringan (LVEF >40%) Antagonis reseptorB-adrenergik 40%)Sedang sampai parah (LVEF < Dihidropiridin kerja-panjang dengan pelepasan-lambat Penyakil jantung katup sebelah kiri Dihidropiridin kerja-panjang dengan pelepasan-lambat Stenosis aorta ringan aorlalnsufisiensi Antagonis reseptorB-adrenergik Regurgitasi mitral Stenosis mitral saluranAntagonis reseptor p-adrenergik, antagonis Nitrat, antagonis saluran Ca2- Kardiomiopati hipertrofik Ca2- nondihidropiridin dihidropiridinlM, infark miokardium; LVEF, fraksi ejeksi ventrikel kiri.

BAB 3l Pengobatan Iskemia tvtiokardium 505 vasoCilatasi dan hipotensi yang terlalu besar dapat ter- TERAPI KLAUDIKASI DAN PEI{YAKIT jadi. Pemberian kombinatsi nitrat dan nifedipin telah di' anjurkan terutama untuk pasien exertional angina yang VASKUI-A,R PERIFER juga menderita gagaljantung, sindrom sinus-sakit, atau gangguan konduksi nodus AV, tetapi takikardia yang Sebagian besal pasien penyakit vaskular perifer juga menderita penyakit arteri koroner, dan pendekatan berlebihan dapat terjadi. terapeutik untuk penyakit arteli koroner dan perifer tumpang tindih. Mortalitas pada pasien penyakit vas- Bloker Saluran Ga2', Antagonis Reseptor p-Adrenergik, kular perifer umumnya disebabkan oleh penyakit dan Nitrat kardiovaskular, dan pengobatan penyakit koroner tetap Pada pasien exertional angina yang tidak dapat dikontrol menjadi fokus utama terapi. Banyak pasien penyakit dengan pemberian dua macam obat antiangina, pemberi' arteri perifer yang sudah parah lebih dibatasi oleh akibat an kombinasitiga obat kemungkinan dapat memberikan iskemia perifer daripada iskemia miokardium. Pada hasil yang lebih baik, walaupun angka keiadian efek sirkulasi serebral, penyakit arteri dapat muncul sebagai samping meningkat secara signifikan. Dihidropiridin dan strok atau serangan iskemik singkat. Simtom nyeri pada nitrat mendilatasi aftei koroner epikardium; dihidropiridin penyakit arteri perifer di kaki (klaudiklasi) secara khas menurunkan afterload; nitrat menurunkan preload; dan dipicu oleh aktivitas karena peningkatan kebutuhan antagonis reseptor B-adrenergik menurunkan denyut oksigen otot rangka melebihi aliran darah yang ter- ganggu oleh stenosis proksimal. Ketika aliran darah ke jantung dan kontral<tilitas miokardium. Oleh karena itu, se- kaki sangat terbatas, ulser perifer dan nyeri saat istirahat cara teoretis, dan kadangkala nyata, kombinasi fersebuf akibat iskemia jaringan dapat melemahkan. menguntungkan, walaupun interaksi obat merugikan Sebagian besar terapi yang efetr<tif untuk mengobati mungkin mengakibatkan keiadian klinis yang penting. penyakit arteri koroner juga mempunyai efek yang ber- Sebagai contoh, kombinasi verapamil atau diltiazem de- manfaat pada penanganan penyakit arteri perifer. Penu- ngan suatu antagonis reseptor B-adrenergik sangat runan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pasien penyakit arteri perifer telah didokumentasikan meningkatkan risiko efek samping yang berkaitan dengan dengan terapi antiplatelet menggunakan aspirin atau slsfem konduksi dan disfungsi ventrikel kiri; karena itu; dengan antagonis ADI seperti klopidogrel atau tiklo- pemberian kombinasi ini harus dilakukan dengan sangat pidin, pemberian inhibitor ACE, dan pengobatan hati-hati, hiperlipidemia. Hal yang menarik, baik pengobatanOBAT. O BAT ANTIPLAIELET, ANTI - diabetes melitus yang intensif maupun terapi antihiper-INTEGRJN, DAN ANTITROMBOTIK tensi tidak tampak mengubah progresi simtom klaudi-Aspirin mengurangi kejadian IM dan kematian pada kasi. Modifikasi gaya hidup dan faktor risiko lain tetappasien angina takstabil. Selain itu, aspirin dosis rendah menjadi landasan utama terapi untuk pasien klaudikasi;tampak mengurangi kejadian IM pada pasien angina latihan fisik, rehabilitasi, dan berhenti merokok terbuktistabil kronis. Aspirin, yang diberikan dengan dosis 160- efektif. Obat-obat yang digunakan secara khusus untuk325 mg pada saat onset terapi, mengurangi mortalitaspada pasien yang menunjukkan angina takstabil. Pe- pengobatan ldaudikasi kaki adalah penrohsiflin dannambahan klopidogrel dalam terapi aspirin mengurangimortalitas pada pasien yang mengalami sindrom koro- silostazol. Pentoksifilin adalah derivat metilxantin yang disebut sebagai pemodifikasi rheologi karena memilikiner akut. Heparin, dalam bentuk tidak terfraksinasi efek meningkatkan deformabilitas sel darah merah.atau sebagai heparin berbobot molekul rendah, juga Efek pentoksifilin pada klaudikasi ekstremitas bawah bersifat sedang. Silostazol adalah inhibitor PDE3 danmengurangi simtom dan mencegah infarksi pada anginatakstabil. Inhibitor trombin, seperti hirudin atau biua' memicu akumulasi AMP siklik intraseluler dalamlirudin, sedang diteliti. Senyawa-senyawa ini meng- banyak sel, termasuk platelet darah. Peningkatan AMPhambat secara langsung trombin yang terikat pada siklik yang diperantarai silostazol menghambat agregasibekuan darah, tidak dipengaruhi oleh inhibitor dalam platelet dan menimbulkan vasodilatasi. Silostazol di-sirkulasi, dan fungsinya tidak bergantung pada anti- metabolisme oleh CYP3A4 dan menunjukkan interaksitrombin III. Sebaliknya, obat-obat trombolitik tidak penting dengan obat-obat lain yang dimetabolismeberkhasiat pada angina takstabil. Inhibitor reseptor melalui jalur ini (lihat Bab 3). Silostazol mengobatiGPIIb/IIIa platelet (absiksimab, tirofiban, dan eptifiba- gejala klaudikasi, tapi tidak menunjukkan efek pada mortalitas kardiovaskular. Sebagai inhibitor PDE3,tida) intravena efektif untuk mencegah komplikasi PCIdan efektif untuk menangani pasien yang menunjuk- silostazol satu golongan dengan flosekuinan, yang dulukan sindrom koroner akut. digunakan sebagai senyawa inotropik unuk pasien gagal jantung. Flosekuinan dikaitkan dengan pening-

506 secreN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskularkatan kematian jantung mendadak sehingga ditarik dari dampak yang penting pada praktik klinis. Dua obatpasaran. Karena itu, silostazol dikontraindikasikan pada sekarang ini digunakan dalam stent intravaskular: pah-pasien gagal jantung, walaupun tidak jelas apakah obat I i ta Ik s e (rexor) dan s i ro limus (nalevrvcrN). Paklitakselini menyebabkan peningkatan mortalitas pada pasien menghambat proliferasi seluler dengan mengikat dan menstabilkan mikrotubulus terpolimerisasi. Sirolimusgagal jantung. Silostazol pernah dilaporkan mening- adalah makrolida yang terikat pada imunofilin sitosolkatkan takikardia ventrikel yang tidak t€rus:rrr€r€rusl FKBP12; kompleks FKBP12-sirolimus menghambatsakit kepala adalah efek samping yang paling umum. protein kinase, targer RApAMvcrN (mTOR) pada mama-Pengobatan lain klaudikasi (misalnya, naftidrofuril, Iia sehingga menghambat progresi sildus sel (lihat Babproprionil levokarnitin, dan prostaglandin) kemung- 53). Kerusakan lapisan sel endotel vaskular yang di-kinan juga efektif. sebabkan oleh stent dapat mengakibatkan trombosis;TERAPI MEKANOFARMAKOLOGIS : pasien umumnya diobati dengan antiplatelet, meliputi klopidogrel (sampai 6 bulan) dan aspirin (tidak dibatasiS TENT END OVASKULAR YANG waktu), kadang-kadang disertai dengan pemberianMELEPASKAN OBAI inhibitor GPIIb/IIIa secara intravena. inhibisi pro- liferasi seluler oleh paklitaksel dan sirolimus tidakStent intrakoroner dapat memperbaiki angina danmengurangi peristiwa berbahaya pada pasien yang hanya memengaruhi proliferasi sel otot polos vaskular,mengalami sindrom koroner akut. Akan tetapi, efikasi tetapi juga mengurangi pembentukan lapisan endoteljangka panjang stentinrrakoroner dibatasi oleh timbul- utuh dalam arteri yang dipasangi stent. Oleh sebab itu,nya stenosis lumen subakut di dalam ttent, yangterjadi terapi antiplatelet (khususnya dengan klopidogrel)pada begitu banyak pasien. Mekanisme terjadinya dilanjutkan selama beberapa bulan setelah pemasangan\"restenosis di dalam sten/' bersifat kompleks, tetapi stentyangmelepaskan obat di dalam koroner. Kecepatanproliferasi otot polos di dalam lumen arteri yang terjadi restenosis akibat adanya stent yang melepaskandipasangi stent metvpakan mekanisme patologis yang obat jauh lebih kecil dibandingkan dengan stentlogam,umum ditemukan. Terapi antiproliferatif lokal pada kemungkinan karena peningkatan risiko trombosis,waktu pemasangan stent sudah diteliti, dan pengem- khususnya jika terapi antiplatelet dihentikan terlalubangan stent y^ngmelepaskan obat sudah memberikan cepat.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Phannacological Basis ofTberapeutics, l lth ed., atau Goodman & Gilman Online at wwv/.accessmedicine.com.