12. Sistem Hematopoietik dan Limfoid

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 493juga memperlihatkan tata ulang klonal gen imuno- merupakan gambaran khas pada polisitemia vera. Hatiglobulin. Munculnya blas sel B semakin membuktikan membesar dan sering mengandung fokus hematopoie-bahwa LMK berasal dari suatu sel bakal pluripoten.Pada 70% pasien sisanya, blas memperlihatkan sis ekstramedula. Limpa sedikit membesar pada seki-gambaran mieloblas. Walaupun jarang, LMK dapat tar 75% pasien, mencapai 250 hingga 300 g, karenaberkembang ke suatu fase fibrosis sumsum tulang adanya hematopoiesis ekstramedula dan kongestiekstensif yang mirip dengan yang ditemukan pada pembuluh darah. Akibat peningkatan kekentalan dangangiuan mieloproliferatif, terutama metaplasia stasis vaskular, sering terjadi trombosis dan infark;mieloid dengan mielofibrosis. keduanya paling sering mengenaijantung, limpa, dan ginjal. Perdarahan terjadi pada sekitar sepertiga pasien, Terapi LMK mengalami kemajuan pesat. Sebagian mungkin akibat pelebaran berlebihan pembuluh darahbesar pasien dahulu diterapi secara paliatif dengan dan gangguan fungsi trombosit. Perdarahan biasanyakemoterapi \"Lunak\" , yang sayangnya tidak mencegahtimbulnya krisis blas. Transplantasi sumsum tulang mengenai saluran cerna, orofaring, atau otak. Walaupunmerupakan bentuk terapi definitif, dan menghasilkankesembuhan pada70'h pasien, tetapi memiliki risiko dikatakan kadang-kadang timbul secara spontan, per-tinggi kematian pada pasien yang tidak memiliki do- darahan ini umumnya terjadi setelah trauma minor ataunor yang cocok dan pada usia lanjut. Gambaran ini prosedur bedah. Trombosit, yang juga dibentuk dari klona neoplastik, mungkin disfungsional. Bergantungtelah berubah secara drastis dengan dikembangkannya pada sifatnya, defek trombosit dapat menyebabkan pe-STI-571, suatu analog adenosin trifosfat yang secara ningkatan kecenderungan trombosis atau menyebab-spesifik menghambat suatu subset tirosin kinase, ter- kan perdarahan abnormal. Seperti pada LMK, darahmasuk protein fusi BCR-ABL. Sebagian besar pasien perifer sering memperlihatkan peningkatan basofil.dengan LMK stabil atau fase akselerasi yang diterapidengan satu jenis obat ini mencapai remisi sempurna Sumsum tulang hiperselular, dengan hiperplasiadalam beberapa bulan dengan hanya sedikit toksisitas bentuk eritroid, mieloid, dan megakariositik. Selain itu,yang berkaitan dengan obat kemoterapi nonspesifik. fibrosis sumsum tulang sedikit banyak ditemukan pada 10% pasien saat diagnosis ditegakkan. Pada satu sub-Masih terlalu dini untuk menyatakan apakah respons set pasien, penyakit berkembang menjadi mielofibrosis, ruang sumsum tulang yang sebagian besar diganti olehini akan bertahan lama, tetapi pengalaman dengan STI-571 (Gleevec) memperkuat konsep obat \" designer\" fibroblas dan kolagen.yang secara spesifik ditujukan untuk onkoprotein.Polisitemia Vera Perjalanan Penyakit. Poiisitemia vera muncul secara perlahan, biasanya pada usia pertengahan Polisitemia vera berkaitan dengan proliferasi ber- lanjut (40 sampai 60 tahun). Pasien dengan gangguanlebihan elemen eritroid, granulositik, dan megakario- ini biasanya pletorik dan sering kadang-kadangsitik, yang semuanya berasal dari satu sel bakal neo- sianotik. Mungkin terdapat pruritus hebat, mungkinplastik. Walaupun hombosit dan granulosit meningkat, akibat pelepasan histamin karena peningkatan basofil.gejala dan tanda klinis yang paling jelas adalah me- Kelebihan histamin juga mungkin menjadi penyebab terjadinya ulkus peptikum pada para pasien ini.ningkntnya secaro sbsolut mnssn SDM. Hal ini perlu Keiuhan lain berkaitan dengan kecenderungan trom-dibedakai'r deflgan polisiternia relatifi yang terjadi bosis dan perdarahan serta hipertensi. Sering timbulakibat hemokonsentrasi. Tidak seperti bentuk lain nyeri kepala, pusing (dizziness), gejala saluran cerna, hematemesis, dan melena. Karena laju pertukaran selpolisitemia absolut yang terjadi akibat peningkatan tinggi, gout simtomatik ditemukan pada 5% sampaipengeluaran eritropoietin, polisitemia vera berkaitan 10% kasus, dan lebih banyak lagi pasien yang meng-dengan penurunan kadar eritropoietin serum, yang alami hiperurisemia asimtomatik.mengisyaratkan bahwa proliferasi neoplastik progeni-tor eritroid tidak bergantung pada eritropoietin. Per- Diagnosis biasanya ditegakkan di laboratorium.tumbuhan dan pematangan granulosit dan mega- Hitung SDM berkisar dari 6 sampai 10 jutalpl., dankariosit juga tidak bergantung pada faktor pertumbuh- hematokrit dapat mendekati 60%. Karena terjadian/ yang mengisyaratkan bahwa mutasi (-mutasi) yang hiperproliferasi semua turunan mieloid, hitung selmenyebabkan polisitemia vera kemungkinan besar me- darah putih dapat mencapai 50.000/mm3, dan hitungmengaruhi sebagian proses sinyal umum yang me- trombosit sering lebih dari 400.000/mm3. Hitungnentukan banyak reseptor membran. basofil sering meningkat. Trombosit secara morfologis MORFALOG' dan fungsional abnormal pada sebagian besar kasus. Perubahan anatomik utama berakar dari meningkatnya Bentuk raksasa dan fragmen megakariosit ditemukan volume dan kekentalan darah akibat eritrositosis. di darah tepi. Sekitar 30% pasien mengalami penyulit Bendungan pletorik pada semua jaringan dan organ trombotik, biasanya mengenai otak atau jantung. Trombosis vena hepatika, yang menyebabkan sindrom Budd-Chiari (Bab 16), merupakan peny.ulit yang jarang tetapi berbahaya. Perdarahan ringan (misal, epistaksis

494I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDdan perdarahan gusi) sering terjadi; perdarahan berat MORFOLOGIterjadi pada5\"/\" sampai 10% pasien. Pada pasien yangtidak mendapat terapi, kematian akibat kelainan Tempat utama hematopoiesis ekstramedula adalahvaskular ini terjadi dalam beberapa bulan setelah diag- limpa, yang biasanya menjadi sangat besar, kadang-nosis; namun, apabila massa SDM dapat dipertahan- kadang mencapai 400 g. Seperti pada sebagian besarkan mendekati normal dengan flebotomi, dapat dicapai splenomegali masif oleh sebab lain, mungkin ditemu-kesintasan median sebesar 10 tahun. kan infark subkapsula. Secara histologis, terjadi proli- ferasi tiga turunan yang mengenai normoblas, prekursor Memanjangnya usia harapan hidup dengan peng- granulosit, dan megakariosit; namun, megakariositobatan mengungkapkan bahwa riwayat alami polisi- umumnya menonjol, karena jumlahnya yang meningkat dan morfologinya yang aneh. Kadang-kadang ditemu-temia uera adalah tronsisi bertahap ke \"spent kan aktivitas yang tidak seimQang di salah satu ketiga turunan sel utama tersebut. /phase\"(tahnp \"habis\"), saat mana muncul gambaranklinis dan anatomis metaplasia mieloid disertai mielo- Hati mungkin sedikit membesar, dengan fokusfibrosis. Lima belas sampai 20% pasien mengalami hematopoiesis ekstramedula. Secara mikroskopis,transformasi semacam itu setelah interval rerata 10tahun. Transisi ini ditandai oleh fibrosis yang perlahan kelenjar getah bening juga mengandung fokus hemato-meluas di sumsum tulang (mielofibrosis) dan pergeser- poiesis ekstramedula, tetapi fokus tersebut beluman hematopoiesis ke limpa, yang kemudian menjadi cukup untuk menyebabkan pembesaran bermakna.sangat besar. Transformasi menjadi leukemia akut jugaterjadi, tetapi jauh lebih jarang dibandingkan pada Sumsum tulang pada kasus tipikal tampak hipo-LMK. LMA terjadi pada s ekitar 2oh pasien yang diterapi selular dan mengalami fibrosis difus. Namun, sumsumhanya dengan flebotomi dan pada sekitar 15'h darl tulang hiperselular pada awal penyakit, dengan repre-mereka yang mendapat terapi mielosupresif dengan sentasi ketiga turunan sel berada dalam keadaanklorambusil atau iradiasi sulnsum tulang dengan fosfor seimbang. Megakariosit sering menonjol dan mungkinradioaktif. Diperkirakan, peningkatan pada kelompok memperlihatkan perubahan displastik.yang terakhir ini berkaitan dengan efek mutagenik zatterapeutik ini, Perjalanan Penyakit. Metaplasia mieloid mungkin berawal sebagai gambaran darah yang mengisyaratkanMetaplasia Mieloid dengan polisitemia vera atau LMK, tetapi umumnya penyakitMielofibrosis sudah berkembang menjadi fibrosis sumsum tulang saat pasien datang berobat. Sebagian besar pasien Pada gangguan mieloproliferatif kronis ini, \" spent mengidap anemia sedang sampai berat. Hitung selphase\" fibrosis sumsum tulang terjadi pada awal per- darah putih mungkin normal, berkurang, atau sangatjalanan penyakit. Sewaktu hematopoiesis bergeser dari meningkat. Pada awal perjalanan penyakit, hitungsumsum tulang ke iimpa, hati, dan kelenjar getah trombosit normal atau meningkat, tetapi akhirnyabening, terjadi hepatomegali dan splenomegali yang pasien mengalami trombositopenia. Apusan darah tepiekstrem. Hematopoiesis di tempat ekstramedula ini tampak sangat sbnormal (Gbr. 12-28). Kelainan SDMcenderung tidak beraturan dan inefisien serta, bersamadengan fibrosis sumsum tulang, menyebabkan anemia ffisedangsampai berat dan trombositopenia pada sebagi- ::.:an besar pasien. Garnhan \"12-2& Walaupun fibrosis sumsum tulang merupakan ciri Mielofibrosis dengan metaplasia mieloid, apusan darah tepi. Tampakpenyakit ini, fibroblasnya bukan merupakan turunanklonal sel bakal yang mengalami transformasi. Fibro- dua prekursor eritroid berinti dan beberapa sel darah merahsis sumsum tulang terjadi karena gangguan pada sel berbentuk tetes air mata (dakriosit). Sel mieloid imatur tampak dihematopoietik, terutama megakariosit. Diperkirakan lapangan pandang lain. Gambar serupa dapat ditemukan padafibroblas sumsum tulang mendapat stimulasi untuk penyakit yang menyebabkan distorsi dan fibrosis sumsum tulang.berprolifernsi oleh plntelet-deriaed growth factor dantransforming grozuth factor B yang dikeluarkan olehmegakariosit neoplastik. Kedua faktor perlumbuhan inidiketahui bersifat mitogenik bagi fibroblas. Seiringdengan perkembangan penyakit, fibrosis sumsumtulang terjadi akibat pengeluaran faktor pertumbuhanfibroblas seperti telah disinggung sebelumnya. Padasaat pasien datang berobat, fibrosis sumsum tulang danhematopoiesis ekstramedula biasanya sudah nyata.Walaupun jarang, fibrosis sumsum tulang mungkinbelum terlalu mencolok saat diagnosis ditegakkan;pada pasien ini, ditemukan hiperselularitas sumsumtulang, leukositosis, dan trombositosis yang khas unbukgangguan mieloproliferatif lain.

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 495mencakup adanya bentuk berinti dan bentuk aneh klinis: histiositosis sel Langerhans diseminata akut,(poikilosit, sel tetes air mata). Sel darah putih imatur granuloma eosinofilik yang unifokal, atau granuloma(mielo9it dan metamielosit) juga tampak, dan basofil eosinofilik yang multifokal.biasanya meningkat. Adanya prekursor SDM berintidan sel darah putih imatur disebut sebagai leuko- Histiositosis sel Langerhans diseminnta akuteritrositosis. Trombosit sering abnormal dalam bentuk (penyakit Letterer-Siwe) biasanya muncul sebelum usiadan ukuran serta cacat dalam fungsinya. Pada sebagian 2 tahun walaupun kadang-kadang juga mengenai orang dewasa. Gambaran klinis dominan adalah timbulnyakasus,iambaran klinis dan darah mungkin mirip LMII lesi kulit yang mirip dengan erupsi kulit seboroik, akibat sebukan histiosit Langerhans. Sebagian besar pasientetapi kromosom Ph tidsk ada. Pasien dengan anemia juga memperlihatkan hepatosplenomegali, limfadeno-mieloftisik, fibrosis sumsum tulangnya terjadi akibat pati, lesi paru, dan akhirnya lesi tulang osteolitikcedera sumsum tulang, juga dapat bermanifestasi se- destruktif. Infiltrasi luas sumsum tulang seringbagai leukoeritrositosis; oleh karena itu, anamnesis menyebabkan anemia, trombositopenia, dan kerentan-harus dilakukan dengan cermat untuk menyingkirkan an mengalami infeksi berulang, seperti otitis media danpenyebab tersebut. Karena tingginya tingkat pertukaran mastoiditis. Oleh karena itu, gambaran klinis miripsel, hiperurisemia dan gout dapat memperumit gambar-an klinis. dengan yang ditemukan pada leukemia akut. Penyakit Prognosis metaplasia mieloid bervariasi. Ancaman yang tidak diobati biasanya cepat menyebabkaninfeksi selalu ada, demikian juga serangan trombosis kematian. Dengan kemoterapi intensif, 50% pasiendan perdarahan yang berakar dari kelainan trombosit. bertahan hidup selama 5 tahun.Infark limpa sering terjadi. Sebanyak 5% sampai 15% Histiositosis sel Langerhans unifokal dan miltifokalpasien akhirnya mengalami krisis blas mirip LMA. (granulomn eosinofilik unifokal dan multifokal) dt- tandai dengan akumulasi sel Langerhans yang terusWaktu kesintasan median adalah 4 sampai 5 tahun. membesar dan menyebabkan erosi, biasanya di dalam rongga medula tulang. Histiosit bercampur denganNeoplasma Histiositik eosinofil, limfosit, sel plasma, dan neutrofil. Komponen eosinofilik berkisar dari beberapa sel matang tersebarHISTIOSITOSIS SEL LANGERHANS hingga massa sel yang mirip lembaran. Hampir semua tulang di tubuh dapat terkena, terutama kalvarium, iga, Kata histiositosis adalah suatu penamaan yang dan femur. Lesi serupa mungkin ditemukan di kulit,\"memayungi\" berb agai gangguan proliferatif histiosit paru, atau lambung, baik sebagai lesi uniTokal atauatau makrofag. Beberapa, seperti limfoma histiositik komponen penyakit multifokal.yang sangat jarang, jelas ganas. Yang lain, misalnyaproliferasi histiositik reaktif di kelenjar getah bening, Lesi unifuknlbiasanya mengenai sistem tulang. Lesijelas jinak. Di antara kedua ekstrem ini terdapat mungkin asimtomatik atau menyebabkan nyerisekelompok kecil penyakit yang relatif jarang, spontan dan nyeri tekan dan, pada sebagian kasus, fraktur patologik. Ini adalah penyakit indolen yanghistiositosis sel Langerhans, yar.g ditandai dengan dapat sembuh spontan atau disembuhkan denganproliferasi klonal sel tipe khusus, sel ktngerhans (Bab5). Ini adalah sel dendritik penyaji antigen yang secara eksisi atau iradiasi lokal.normal tersebar di banyak organ, terutama kulit. Histiositosis sel Lnngerhans multifokal biasanya Dahulu, gangguan ini disebut sebagai histiositosis mengenai anak, dengan demarn, erupsi difus, terutamaX dan dibagi lagi menjadi tiga kategori: sindrom Let-terer-Siwe, penyakit Hand-Schtiller-Christian, dan di kulit kepala dan saluran telinga, serta serangangranuloma eosinofilik. Ketiga penyakit ini sekarangdianggap mencerminkan ekspresi yang berbeda dari berulang otitis media, mastoiditis, dan infeksi saluransuatu kelainan mendasar yang sama. Sel Langerhans napas atas. Infiltrat sel Langerhans dapat menyebab-yang berproliferasi bersifat positif human leukocyte kan limfadenopati ringan, hepatomegali, dan spleno-antigen DR (HLA-DR) dan mengekspresikan antigen megali. Pada sekitar 50% pasien, keterlibatan tangkaiCD1a. Yang khns, sel ini memiliki badsn HX (granula hipofisis posterior hipotalamus menyebabkan diabe-Birbeck) di dalam sitoplasmanya. Di bawah mikroskop tes insipidus. Kombinasi cacat kalvarium, diabetes in-elektroi, bndan ini tampnk memiliki struktur pentala- sipidus, dan eksoftalmos disebut sebagai trias Hand-minar, tubular, mirip bntang, dengan periodisitas khasdan kadang-kadang ujung terminal yang melebar S chiiller - Chr is tian. B anyak p as ien mengalami re gres i(gambaran \"raket tenis\"). Di bawah mikroskop cahaya,sel Langerhans yang berproliferasi pada penyakit ini spontan; yang lain dapat diterapi dengan kemoterapi.tidak mirip dengan sel dendritik normal lainnya. Selini malah memiliki sitoplasma yang banyak, sering Faktor Etiologi dan Patogenetikbervakuola, dengan inti sel vesikular. Gambaran ini pada Neoplasia Sel Darah Putih:lebih mirip dengan gambaran his tiosit j aringan (makro- Ringkasan dan Perspektiffag) sehingga muncul namahistiositosis sel lnngerhans. Setelah dijelaskan pada berbagai jenis neoplasia sel Seperti telah disinggung, histiositosis sel Langer- darah putih, kita perlu mengkaji ulang hal umum yanghans bermanifestasi sebagai salah satu dari tiga entitas berkaitan dengan etiologi dan patogenesis berbagai neoplasia tersebut.

496 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDTRANSLOKASI KROMOSOM DAN dengan unsur regulatorik yang tidak mengkode pada gen kedua (sering suatu lokus reseptor sel T atauONKOGEN imunoglobulin) sehingga teqadi ekspresi yang tidak sesuai (inappropriat e). Seperti telah kita bahas, kelainan kariotipe nonacak,terutama translokasi, terdapat pada sebagian besar Pada kasus neoplasma limfoid, banyak translokasi kromosom tampaknya terjadi sewaktu upaya tata ulangneoplasma sel darah putih; kelainan yang tersering gen reseptor sel T atau imunoglobulin. Dengan kataditemtrkan tercantum pada Tabel 12-13. Di tingkatmolekular, translokasi biasanya menyebabkan fusi Iain, tata ulang genomik yang menciptakan keberagam- an gen reseptor antigen juga memiliki risiko inherenunsur dari dua gen. Pada sebagian transiokasi, potong- teq adinya penyimpangan rekombinasi dan translokasian DNA masuk di dalam sekuensi pengkode keduagen yang terlibat sehingga terbentuk gen fusi yang kromosom. Bukti tak-langsung, tetapi meyakinkanmengkode protein campuran baru. Pada translokasi tentang pentingnya berbagai rekombinase limfoidyang lain, sekuensi pengkode pada satu gen ber;ajar dapat ditemukan pada perbedaan kariotipe antaraTAbCI12-13. RINGKASANKARAKTERISTIKPENYIMPANGANKROMOSOMPADANEOPLASMAMIELOIDDANLIMFOID Entitas Penyimpangan Kromosom Perkiraan Peran dalam Transformasi Neoplasma sel B Leukemia/limfoma prekursor sel B Hiperdiploidi; I(12;21); t('1 ;1 9); tata ulang 11 q23; Pembentukan suatu gen fusi yang Limfoma limfoplasmasitik t(9;22) (kromosom Ph); dan lain-lain meng kode faktor transkripsi gabungan Limfoma sel mantelLimfoma folikular yang menghambat diferensiasi. Me-Limfoma zona marginal ekstranodus ningkatnya proliferasi pada kasus pe- (limfoma MALT)Plasmasitoma/mieloma sel plasma ningkatan aktivitas tirosin kinase olehLimfoma sel B besar difus t(9; 1 4); disregulasi PAXS BCR-ABL (dibentuk oleh kromosom Ph) Tidak diketahui. Faktor transkripsi PAXdi-Limfoma BurkittNeoplasma sel T 1(11;14); disregulasi Siklin D1 butuhkan untuk dlferensiasi normal sel BLeukemia/limfoma prekursor sel T Peningkatan proliferasi akibat kemajuanLeukemia prolimfositik sel T siklus sel yang abnormalLint'oma sel besar anaplastik, t(1 4;1 8); disregulasi BCL2 Resisten terhadap kematian sel tipesistemik primer I(1 ;1 4); I(11 ;1 8), masing-masing menyebab- Tidak diketahui. Protein BCLl0 dan MALTINeoplasma Mieloid kan disregulasi BCL10 dan MALT| normal membentuk suatu kompleks yangLeukemia mieloblastik akut mungkin mengatur kematian sel t(4;1 4); mengenai F G F R3; banyak penyusunan FGFR3 mengkode suatu tirosin kinase;Leukemia mielogenosa kronisSindrom mielodisplastik ulang lain yang melibatkan lokus /gHdi 14q23 dapat meningkatkan proliferasi selinv, inversi: del. delesi plasma t(14;1 8); mengenai 8CL2; tata ulang mengenai BCL2; resistensi terhadap kematian sel. aOn Va11m:lyebabkal disregulasi BCL6 BCL6; mengkode suatu faktor transkripsi yang penting untuk pembentukan pusat germinativum; peran pada limfoma- genesis tidak diketahui t(8;1a); t(2;8); t(B;22); semua menyebabkan Meningkatnya proliferasi; imortalisasi disregulasi C-MYC t(1;14); delesi interstisial di kromosom 1; Ekspresi berlebihan faktor transkripsi yang berbagai penyusunan ulang yang jarang menghambat diferensiasi sel T (terutama dan mengenai 14q11 atau 7q35 TAL/\ inv( 14); disregulasi fCL7 lnhibisi kematian sel t(2;5) (terdapat pada sebuah subset); Pembentukan protein fusi ALK gabungan melibatkanALK dengan aktivitas tirosin kinase yang me- ningkat; mungkin menyebabkan prolife- rasi berlebihan t(B;21 ); inv('16); t(15:17);tata ulang 11q23; Pembentukan gen fusi yang mengkode dan lain-lain faktor transkripsi gabungan yang meng- hambat diferensiasi l Meningkatnya proliferasi t(9;22) (kromosom Ph); menciptakan tirosin kinase yang aklit (BCR-ABL) Tidak diketahui del(5);del(7)

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 497neoplasma sel B dan sel T. Pada kasus sel T, tata ulang poietik. Kemungkinan mekanisme transformasi akiba tgen reseptor sel T biasanya terbatas di limfoblas timus, virus telah dibahas sebelumnya (Bab 6). HTLV-1 telahdan digntara tumor sel T, hanya tumor limfoblastik T jelas dibuktikan berkaitan hanya dengan leukemia/yang sering mererperlihatkan translokasi yang melibat- limforna sel T dervasa. Sebaliknya, genom EBV episo-kan gen reseptor antigen. Sebaliknya, pemutusan dan mal klonal ditemukan pada sel tumor limfoma tsurkrtttata ulang /g yang secara normal terjadi pada limfoblas Afrika, 30% sampai 40% kasus limfoma Hodgkin,B dan sel B pusat germinativum, dan translokasi yang banyak limfoma sel B besar difus yang terjadi padamelibdtkan gen reseptor antigen, sering ditemukan pasien dengan imunodefisiensi, dan tumor sel NKpada beragam neoplasma sel B, dari br-rmor limfoblastik tertentu. HHV-8 secara unik dikaitkan dengan subsetB sampai mieloma multipel. Pajanan sel B yang lama tertentu limfoma sel B besar yang bermanifestasike berbagai rekombinase sel jr\"rga mungkin mendasari sebagai efu si iimfomatosa.frekuensi tumor sel B yang relatif lebih sering di-bandingkan tumor sel T. Penyebab dasar kerusakan Beberapa bahan lingkungan yang menyebabkanDNA yang menyebabkan translokasi kromosom yang stimulasi imun kronis mempermudah teryadinya neo-khas untuk tumor mieloid tidak diketahui. plasia limfoid. Keterkaitan yang paling jelas adalah antara infeksi H. pylori dan limfoma zona marginalFAKTOR GENETIK HEREDITER lambung serta enteropati peka-gluten dan limfoma sel T usus. Masih perlu dilihat apakah neoplasma limfoid Seperti telah dibahas pada Bab 6, orang yang lainnya dipicu oleh suabu antigen, secara langsung ataumengidap penyakit genetik yang mendorong in- tidak langsung, pada tahap awal perkembangannya.stabilitas genom, seperti sindrom Bloom, anemiaFanconi, dan ataksia-telangiektasia, berisiko besar FAKTOR IATROGENIKmengalami leukemia akut. Selain itu, sindrom Down(trisomi 21) dan neurofibromatosis tipe 1 berkaitan Ironisnya, radioterapi dan bentuk tertentu kemo-dengan peningkatan insiden leukemia anak. terapi yang digunakan untuk mengobati kanker me- ningkatkan risiko neoplasma hematolimf oid, termasukVIRUS DAN AGEN LINGKUNGAN sindrommielodisplastik, LMA, dan NHL, di kemudian Tigavirus, HTLV-1, EBV, dan HFry-8, diperkirakan hari, Keterkaitan ini diperkirakan berakar dari efekberperan sebagai penyebab neoplasma limfohemato- mutagenik radiasi pengion dan obat kemoterapetik pada sel progenitor hematolimfoid.IIT Gangguan Perdarahan Gani;guan ini secara klinis ditandai dengan per- Sebelum berlanjut ke pembahasan tentang ganggu- an pembekuan, ada baiknya kita mengulang hemosta-darahan abnormal, yang mungkin spontan atau terjadi sis normal dan uji laboratorium yang digunakan untuksetelah suatu kejadian pemicu (misal, trauma atau mengevaluasi diatesis perdarahan. Seyogianya diingat dari pembahasan pada Bab 4 bahwa respons hemo-pembedahan). Perdarahan abnormal dapat disebabkanoleh (1) kelainan di dinding pembuluh, (2) defisiensi statik normal melibatkan dinding pembuluh darah,atau disfungsi trombosit, atau (3) gangguan faktor trombosit, dan jenjang pembekuan. Berbagai tes yang digunakan dalam evaluasi awal pasien denganpembekuan. Seperti akan tampak, patogenesis sebagian gangguan perdarahan adalah sebagai berikut:penyakit yang menyebabkan peningkatan perdarahan f Waktu perdarahan (bleeding time).Ini mencermin-ini melibatkan pengaktifan sistemik dan konsumsi kan waktu yang diperlukan pada pungsi kulit (yangtrombosit dan/ ataufaktor pembekuan. Pada koagulo-pati konsumtif ini, perdarahan abnormal mungkindisertai kelainan pembekuan darah.

498 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID telah distandarisasi) untuk menghentikan per- kadang berakar pada penyakit sistemik yang me- darahan. Prosedur ini, yang diukur dalam menit, nyebabkan permukaan sel endotel memudahkan - merupakan perkiraan in vivo respons trombosit terjadinya trombosis. terhadap cedera vaskular terbatas. Rentang acuan Defisiensi trombosit (trombositopenia) merupakan bergantung pada metode yang digunakan dan bervariasi dari 2 sampai 9 menit. Uji ini abnormal penyebab penting perdarahan. Defisiensi trombosit dapat terjadi pada berbagai kondisi klinis yang akan bila terdapat defek pada jumlah atau fungsi dibahas kemudian. Terdapat gangguan dengan fungsi trombosit terganggu walaupun jumlahnya normal. \" trombosit. Cacat kualitatif tersebut mungkin didapat, seperti pada uremia, setelah ingesti aspirin, atau diwarisi, sepertit Hitung trombosit.Ini diperoleh dengan memeriksa pada penyakit von Willebrand dan penyakit kongenital jarang lainnya. Trombositopenia dan disfungsi trom- darah yang telah diberi antikoagulan mengguna- bosit serupa dengan peningkatan fragilitas vaskular, yaitu terdapat ptekie dan ekimosis, serta mudah memar/ kan penghitung partikel elektronik. Rentang acuan mimisan, perdarahan berlebihan akibat trauma ringan, adalah 150 sampai 450 x 103/mm3. Jumlah di luar dan menoragia. Demikian juga, PT dan PTT normal, kisaran ini harus dikonfirmasi dengan persepsi vi- tetapi berbedn dengan gangguan uaskular, waktu sual apusan darah tepi. perdarahnn selalu memanjang.t Waktu protrombin (prothrombin time, PT). Prosedur Diatesis perdarahan yang semata-mata disebabkan ini, yangdiukur dalam detik, menguji keadekuatan oleh gangguan pembekuan darah berbeda dalam jalur pembekuan ekstrinsik dan umum. Uji ini men- beberapa aspek yang disebabkan oleh kelainan dinding di pembuluh atau trombosit. PT, PTT, atau keduanya, cerminkan waktu yang dibutuhkan oleh plasma memanjang, sedangkan waktu perdarahan normal. untuk membeku apabila diberi tromboplastin Ptekie dan tanda lain perdarahan akibat trauma ringan jaringan (misal, ekstrak otak) dan ion Ca** dari luar. biasanya tidak ditemukan. Namury dapat terjadi per- darahan masif setelah prosedur operatif atau gigi atau PT yang memanjang terjadi pada defisiensi faktor trauma berat. Selain itu, yang khas adalah perdarahan V, VII, atau X; protrombin; atau fibrinogen. ke bagian tubuh yang terkena trauma, seperti sendit Waktu tromboplastin parsial (partinl thromboplas- ekstremitas bawah. Sekelompok gangguan koagulasi tin time, PTT). Uji ini dirancang untuk menilai kongenital masuk dalam kategori tersebut. integritas jalur pembekuan intrinsik dan umum. Salah satu diatesis perdarahan yang paling Pada uji ini, waktu (dalam detik) yang dibutuhkan kompleks, koagulasi intravaskular diseminata (DIC), yang akan dibahas berikut ini, terjadi akibat terpakainya plasma untuk membeku dengan keberadaan kaolin, hombosit dan faktor pembekuan sehingga memberikan gambaran klinis dan laboratorium trombositopenia dan sefalin, dan kalsium diukur. Kaolin berfungsi meng- gangguan pembekuan darah. Penyakit von Willebrand aktifkan faktor XII dependen-kontak, dan sefalin juga melibatkan gangguan kedua modalitas tersebut. menggantikan fosfolipid trombosit. Memanjangnya Di bagian ini, dibahas gangguan perdar.ahan PTT dapat terjadi akibat defisiensi faktor V, V[I,IX, berikut: DIC (terpakainya fibrinogen dan trombosit), trombositopenia (def isiensi trombosit), dan gangguan X, XI, atau XII, atau protrombin atau fibrinogen atau pembekuan (defisiensi faktor pembekuan). inhibitor didapat (biasanya suatu antibodi) yang ' .: 6QAGULASI INTRAVASKULAR mengganggu j alur intrinsik. ] DISEMINATA, Selain uji ini, uji yang lebih spesialistik mencakup DIC, suatu gangguan trombohemoragik akut,pengukuran kadar faktor pembekuan tertentu, fibrino-gen, dan produk pemecahan fibrin; penentuan ke- subakut, atau kronis, terjadi sebagai penl'r-rlit sekunderberadaan antikoagulan dalam darah; dan uji fungsitrombosit. Dengan ulasan ini, kita dapat kembali pada berbagai penyakit. Penyakit ini ditandni dengan peng- aktifan jenjang koagulasi, sehingga terjadi pembentuk-tiga kategori penting gangguan perdarahan. sn trombus di seluruh mikrosirkulasi. Akibst trombosis Kelainan pembuluh dapat menyebabkan perdarah- yang meluas tersebut, terjadi konsumsi trombosit dan faktor pembekuan dan, karenanya, pengaktifan fibrino-an melalui beberapa cara. Meningkatnya fragilitaspembuluh disebabkan oleh defisiensi berat vitamin C /l'sls. Oleh karena itu, DIC dapat menyebabkan hipoksia(scurzty) (Bab 8), amiloidosis sistemik (Bab 5), pemakai- jaringan dan mikroinfark akibat banyaknya mikro-an glukokortikoid jangka-panjang, penyakit herediteryang jarang yang mengenai jaringan ikat, dan sejumlah trombus atau gangguan perdarahan akibat pengaktifanbesar vaskulitis hipersensitivitas dan infeksiosa. Yang patologik fibrinolisis dan/ ataukurangnya unsur yangterakhir mencakup meningokoksemia, endokarditisin{ektif, penyakit riketsia, tifoid, dan purpura Henoch- dibutuhkan untuk hemostasis (oleh karena itu,Schonlein. Sebagian dari penyakit ini dibahas di bab-bab lain; yang lain berada di luar cakupan buku ini.Distesis hemoragik yang murni disebabksn oleh fragil-itas asskular ditsndai dengan (1) ptekie dan ekimosisyang tampaknya muncul spontan di kulit dan selaputlendir (mungkin akibat trauma ringan), (2) hitungtrombosit danuji koagulasi (PT, PTT) yangnormal, dan(3) waktu perdarahan yang biasanya normal. Selainilu, seperti akan terlihat, koagulopati konsumtif kadang-

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 499diberikan istilah koagulopati konsumtif). Entitas ini seperti enzim proteolitik, musin, dan produk tumormungkin lebih sering menyebabkan perdarahan lainnya yangbelum diketahui. Sebagian tumor meng-dibandingkan dengan semua gangguan pembekuan ekspresikan faktor jaringan di membran seh-Lya. Pada sepsis gram-negatif dan gram-positif (penyebabkongenital yang akan dibahas kemudian. penting DIC), endotoksin dan eksotokin menyebabkan Etiologi dan Patogenesis. Sebelum membicara- meningkatnya sintesis, pajanan membran, dan pem- bebasan faktor jaringan dari monosit. Selain itu,kan gangguan yang berkaitan secara spesifik dengan monosit aktif mengeluarkan IL-1 dan TNF; keduanyaDIC, kita akan membahas secara umum mekanisme meningkatkan ekspresi faktor jaringan di membran selpatog\"enetik yang menyebabkan terjadinya pembekuan endotel dan secara bersamaan mengurangi ekspresiintravaskular. Pada tahap ini, ada baiknya kita merujuk trombomodulin. Yang terakhir, seperti yang Andapada pembicaraan awal tentang pembekuan darah mungkin ingat, mengaktifkan protein C, suatlr anti-normal (Bab ). Di sini cukup diingat bahwa pembeku- koagulan (Bab ). Hasilnya adalah pengaktifan sisteman darah dapat dipicu oleh salah satu dari dua jalur: pembekuan ekstrinsik dan inhibisi pengendalianjalur ekstrinsik, yang dirangsang oleh pembebasanfaktor jaringan (tissue factor, tromboplastin jaringan), koagulasi.atau jalur intrinsik, yang melibatkan pengaktifan didalam darah faktor XII akibat kontak permukaan, |ejas sel endotel dapat memicu DIC dengankolagen, atau zat lain bermuatan negatif. Kedua jalur menyebabkan pembebasan faktor jaringan dan denganmenyebabkan terbentuknya trombus. Pengaruh yang mendorong agregasi serta pengaktifan trombosit padamenghambat pembekuan, antara lain semakin cepah:ryabersihan faktor pembekuan aktif oleh sistem fagositik jenjang pembekuan intrinsik akibat terpajannyamononukleus atau oleh hati, pengaktifan antikoagulan kolagen subendotel. Bahkan, kerusakan ringan padaendogen (mis. protein C), dan pengaktifan fibrinolisis. endotel dapat memicu aktivitas prokoagulasi dengan Dua mekanisme utama yang dapat memicu DIC: (1) meningkatkan ekspresi faktor jaringan di membran.pembebasan faktor jaringan atau zat tromboplastik kedalam sirkulasi dan (2) cedera luas pada sel endotel Jejas endotel yang luas dapat terjadi akibat pengendap-(Gbr.12-29). an kompleks antigen-antibodi (misal, pada SLE), oleh Zat tromboplastik jaringan yang dibebaskan ke suhu yang ekstrem (misal, padaheat stroke danlukadalam sirkulasi mungkin berasal dari banyak bakar), atau oleh mikroorganisme (misal, meningo-sumber-misalnya dari plasenta pada penyulitobstetrik, dari granula sitoplasma sel leukemik pada kokus dan riketsia). Seperti dibahas pada Bab 4, cederaleukemia promielositik akut, atau dari sel neoplastikpada adenokarsinoma penghasil musin. Karsinoma endotel merupakan konsekuensi penting endotoksemiajuga mungkin mengeluarkan zat prokoagulan lain, dan, yang tidak mengejutkan, DIC sering merupakan penyulit pada sepsis gram-negatif. Beberapa gangguan lain yang berkaitan dengan DIC dicantumkan pada Tabel72-74. Dari gangguan ini, DIC paling besar kemungkinannya timbul setelah sep-tr,,'l:?[?:;t Ft -mT't ;h*'-T \"- f$\"8*:l Trombosis Konsumsi faktor mikrovaskular pembekuan dan yang luas trombosit Anemia hemolitik +- Oklusi mikroangiopatil vaskularProteolisis faktor + pembekuan I K\"*..t* I ljaringan iskemikl Produk @t penguraian fibrin + lnhibisi trombin, agregasitrombosit, dan polimerisasi fibrinGambar12-29Patofisiologi koagulasi intravaskular diseminata.

5OO I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDTabel 12-14. GANGGUAN UTAMA YANG BERKATTAN sit, efek antitrombin, dan mengganggll polimerisasi fi- DENGAN KOAGU LASI INTRAVASKULAR brin; semuanya menyebabkan kegagalan hemostatik (lihat Gbr. 72-29). DISEMINATA Penyulit Obstetrik IVIORFOLCIGI Solusio plasenia Mikrotrombus teruiarna tliternukan dr arteriol rlarr Retensi lanin mentnggat kapiler ginjal, adrenal, otak, dan jantung, tetapi tidak Abortus septik Embolus cairan amnion ada organ yang tidak terkena, demikian juga paru, hati, Toksemia dan saluran cerna. Glomerulus mengandung trombus fibrin halus, yang mungkin hanya memrcu reaksi pem- infeksi bengkakan sel endotel atau dikelilingi oleh glomerulitis Sepsis (grar-ir-riegalrf Cari grailI posttif) fokal. lskemia yang terjadi menyebabkan mikroinfark di korteks ginjal. Pada kasus yang parah, iskemia bahkan Meningokoksemia mungkin meluas sehingga menghancurkan seluruh Rocky Mountain spolted le'.,er korteks dan menyebabkan nekrosis korteks ginjal bilate- Histoplasmosis ral. Terkenanya kelenjar adrenal menyebabkan gambar-Aspergilosis an seperti sindrom Waterhouse-Friderichsen (Bab 20). Malaria Mikroinfark juga sering ditemukan di otak, dikelilingl oleh fokus perdarahan mikro- atau makroskopik. Hal iniNeoplasma dapat menyebabkan timbulnya tanda-tanda neurologikKarsinoma pankreas, prostat, paru, dan lambung yang aneh. Perubahan serupa ditemukan pada jantungLeukemia promielositik akut dan sering di hipofisis anterior. Diperkirakan DIC ber- peran dalam nekrosis hipofisis pascapartum SheehanCedera jaringan yang masif (Bab 20).Trauma Apabila penyakit yang mendasari adalah toksemiaLuka bakar gravidarum, plasenta adalah tempat terjadinya trombo-Pembedahan ekstensif sis kapiler dan, kadang-kadang, degenerasi dinding pembuluh yang luas. Perubahan ini kemungkinan besarLain-lain merupakan penyebab kerusakan dini sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas yang merupakan ciri kelainan ini.Hemolisis intravaskular akut, gigitan ular, hemangioma raksasa, syok, heaf sfroke, vaskulitis, aneurisma aorla, penyakit hati Kecenderungan perdarahan pada DIC bermanifes- tasi tidak saja berupa perdarahan yang lebih banyaksis, penyulit abstetrik, keganasan, dan tr atuno besar (terutnma daripada yang diperkirakan di dekat fokus infark, tetapitrnuma otak). Faktor pemicu pada gangguan tersebut juga ptekie dan ekimosis difus, yang mungkin ditemukansangat beragam dan saling terkait. Sebagai contoh, pada di kulit, lapisan serosa rongga tubuh, epikardium, paru, dan lapisan mukosa saluran kemih.gangguan obstetrik, faktor jaringan yang berasal dariplasenta, janin mati yang tertinggal, atau cairan am- Perjalanan Penyakit. Gambaran klinis tampak-nion dapat masLlk ke dalam sirkulasi; namun, syok,hipoksia, dan asidosis sering terjadi bersama-sama dan nya paradoksal, dengan adanya kecendertrngan per-dapat menyebabkan jejas endotel yang luas. Infeksi darahan disertai tanda-tanda koagulasi yang luas. Kitasekunder dapat semakin mempersulit masalah. mungkin mustahil memerinci semna manifestasi kiinisTrauma pada otak menyebabkan pembebasan lemak yang dapat terjadi. Secara Llmum, DIC slatt (rtrisol, ynngdan fosfolipid, dan terjadi pengaktifan sistemik sitokin berkaitan dengan penyulit obstetrik) didominasi olehproinflamasi yang memengaruhi endotel. diatesis perdarnhan, sedangkan DIC kronis (misnl, ynng mungkin terjadi pnda pasien kanker) cendertrng dntnng Apa pun mekanisme patogenetiknya, DIC memiliki dengan p eny ulit tr omb osis. Biasanya pembekuan abnor-dua akibat. Pertama, terjadi pengendaparr luns fibrhtdi dnlnm mikrosirkulnsi. Hal ini menyebabkan iskemia mal hanya terjadi di mikrosirkulasi, walaupunpada organ yang terkena paling parah atau palingrentan serta hemolisis akibat trauma pada SDM saat pembuluJr besar kadang-kadang terkena. Manifestasi-sel ini melewati jala-jala fibrin (anemia hemolitik nya mungkin minimal, atau mungkin timbul syok,mikr o an gio p n t i) . Kedta, terj adi dia tesis perd arahan disertai gagal ginjal akut, dispnea, sianosis, kejang, danakibat terpakainya trombosit dan faktor pembekuan koma. Hipotensi merupakan hal yang khas. Umumnya,serta pelepasan sekunder aktivator plasminogen. Plas- pemikiran akan adanya diatesis perdarahan timbulmrn dapat tidak saja memecah fibrin (fibrinolisis) tetapi akibat perdarahan pascapartum yang berkepanjanganjuga mencerna faktor V dan VIII, sehingga konsentrasi dan banyak atau oieh munculnya ptekie dan ekimosiskeduanya semakin turun. Selain itu, fibrinolisis me- di kulit. Kelainan ini mungkin merupakan safu-saLunyanyebabkan terbentuknya produk penguraian fibrin,yang memiliki efek inhibisi terhadap agregasi trombo-

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 501manifestasi, atan mungkin terjadi perdarahanberat ke Tabel 12-15. PENYEBABTROMBOSITOPENIAdalam saluran cema atau kemih. Evaluasi laboratoriummemperlihatkan trombositopenia serta pemnnjartgort Penurunan Produksi TrombositPT dsn PTT (akibat konsnmsi trombosit, faktor pem-bekuan, dan fibrinogen). Produk pemecahan fibrin di Penyakit sumsum tulang generalisatadalam plasma meningkat. Anemia aplastik: kongenital dan didapat lnfiltrasi sumsum tulang: leukemia, kanker diseminata Prognosis pasien DIC sangat bervariasi dan ber-gantung pada penyakit yang mendasari serta derajat Gangguan selektif pada produksi trombositpembekuan intravaskular, aktivitas sistem fagosit Akibat obat: alkohol, tiazida, obat sitotoksikmononnklens, dan jumlah fibrinolisis. Pada sebagian lnfeksi: carnpak, HIVkasus DIC dapat mengancam nyawa; pada yang lain, It\"4ega kariopoiesis yang tida k efektifpenyakit ini dapat diterapi dengan antikoagulan Anemia megaloblastik Hemoglobinuria nokturnal paroksismarseperti heparin atau koagulan yang terdapat di dalamplasma segar-beku. Penyakit penyebab perlu diterapi Penurunan Usia Trombositsecara bersamaan untuk mencegah semakin mem-buruknya gangguan hemostasis. Destruksi imunologik Autoimun: purpura trombositopenik idiopatik, lupus TROMBOSITOPENIA eritematosus sistemik lsoimun: pascatransfusi dan neonatus Trombositopenia ditandai dengan perdnrnhn tt Akibat obat: kuinidin, heparin, senyawa sulfaspontan, wnkttt perdarahan yang memanjang, serta lnfeksi: mononukleosis infeksiosa, HlV, sitomegalovirusPTT dan PT yang narmal. Jumlah trombosit 100.000/pL atau kurang umumnya dianggap menyebabkan Destruksi nonimunologiktrombositopenia, walaupun perdarahan spontan Koagulasi intravaskular diseminatabelum tampak sampai konsentrasi turun di bawah Purpura trombositopenik tromboti k20.000/1:.L. Jumlah trombosit dalam kisaran 20.000 Hemangioma raksasa Anemia hemolitik mikroangiopatihingga 50.000 dapat menyebabkan perdarahan pasca-trauma. Trombositopenia menyebabkan perdarahan Sekuestrasidari pembuluh darah kecil. Ptekie atau ekimosis besarsering terjadi di kulit dan selaput lendir saluran cerna Hipersplenismedan kemih, tetapi tidak ada tempat yang tidak terkena.Perdarahan ke dalam sistem saraf pusat merupakan Pengenceranbahaya utama bagi pasien yang jumlah trombositnyasangat rendah. Etiologi trombositopenia tercantum HlV, virus imunodefisiensi manusiapada Tabel 12-15. Dari golongan etiologi tersebut, pe-nurunan pembentukan dan peningkatan destruksi r Pada beberapa kasus, deslruksi berlebihan trombositmerupakan kategori terpenting. diperantarai oleh faktor nonimunologik. SepertiI Penurunan produksi trombosit dapat disebabkan telah disinggung, pemakaian trombosit secara ber- lebihan terladi pada DIC. Penyebab nonimunologik oleh berbagai benbr-rk kegagalan atau cedera sumsum lain adalah katup jantung prostetik dan suatu tulang, yang mencakup anemia aplastik idiopatik, penyakit yang jarang yang disebut purpura trombo- kegagalan sumsum tulang akibat obat, dan infiltrasi sitopenik trombotik, yang akan diuraikan kemu- sumsum tulang oleh tumor. Trombositopenia juga dian. Apa pun penyebab percepatan destruksi, merupakan bahaya penting yang dapat terjadi se- sumsum tulang memperlihatkan megakariosit yang telah transplantasi sumsum tulang. Pemulihan normal atau meningkat untuk kompensasi. Oleh trombosit berlangsung jauh lebih lambat daripada pemulihan furunan sel lainnya. Pada semua keada- karena itu, pemeriksaan sumslrm tulang me- mungkinkan kita membedakan antara kedua an di atas, tronibositopenia disebabkan oleh pe- kategori utama trombositopenia. nurunan megakariosit sumsum tulang. Trombositopenia ndalnh snlnh sntu manifestasi terseringI Percepatan destruksi trombosit sering bersifat dnri sindrom imunodefisiensi didapnt. Kelainan ini dapat imunologis, terjadi akibat pembentukan antibodi terjadi pada awal perjalanan infeksi HIV dan diper- antihombosit atau adsorpsi hombosit oleh kompleks kirakan timbul akibat jejas trombosit yang diperantarai imun yang terbentuk di dalam sirkulasi. Destruksi oleh kompleks imun, autoantibodi, dan supresi mega- trombosit yang diperantarai oieh antibodi mungkin kariosit yang diperantarai oleh HIV. berkaitan dengan penyakit autoimun, seperti SLE, atau timbul sebagai kelainan tersendiri (purpura Purpura Trombositopenik trombositopenik idiopatik). Sebagian trombosito- ldiopatik penia akibat obat juga bersifat imunologis. Purpura trombositopenik idiopatik (ITP), suatu penyakit autoimun, paling sering terjadi sebagai

502 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID kelainan yang tampaknya tersendiri walaupun nisme yangbelum diketahui pasti, terikalnya antibodi ini menyebabkan pengaktifan dan agregasi trombosit kadang-kadang merupakan manifestasi pertama SLE. sehingga menyebabkan eksaserbasi penyakit yang sedang diterapi oleh heparin tersebut: trombosis. Dapat ^Walaupun pada anak dilaporkan varian swasirna terjadi trombosis vena atau arteri, bahkan dalam sibuasi yang terjadi setelah infeksi virus, sebagian besar pasien terjadinya trombositopenia berat, dan hal ini dapat adalah perempuan dewasa berusia antara 20 dan 40 menyebabkan morbiditas yang parah (misai, hilangnya tahun yang dikatakan mengidap \"ITP idiopatik,,. ekstremitas akibat insufisiensi vaskular) atau kematian. Penghentian pemberian heparin akan menghentikan.Penyakit ini dapat timbul secara tersendiri atau siklus pengaktifan dan konsumsi trombosit. berkaitan dengan suatu penyakit penyebab seperti Mikroangiopati Trombotik: Pur- limfoma atau penyakit kolagen vaskular (misal, SLE). pura Trombositopenik Trombotik dan Sindrom Hemolitik-Uremik Imuno gl ob ul in nn t it r o mb o sit y ang dituj ukan p ada komp leks glikopro tein lIb / IIIa atau Ib / lX, membran Istilah mikr o an g iop ati tr omb o tik mencakup su atu trombosit dapat ditemukan pada banyak pasien ITp. spektrum sindrom klinis yang terdiri atas purpura Pada beberapa pasien, autoantibodi dapat melekat ke trombositopenik trombotik (TTP) dan sindrom hemo- megakariosit sehingga mengganggu produksi trombo- litik-uremik (HUS). Secara tradisional, TTP memiliki ciri sit. Pada sebagian besar kasus, cedera pada mega-kariosit ini tidak cukup besar sehingga jumlah sel ini terjadi padn perempuan dewssn dengan lima tsnda berupa tidak berkurang. Limpa mungkin berperan penting demam, tr omb ositopenia, anemia hemolitik mikr o angiop ati,dalam patogenesis penyakit ini. Limpa merupakan defisit neurologik transien, dan gagal ginjal.HIJS, seperti TTP, juga berkaitan dengan anemia hemolitik mikro- tempat utama pembentukan antibodi antitrombosit dandestruksi trombosit yang dilapisi oleh IgG. Pada lebih angiopati dan trombositopenia, tetapi dibedakandari dua pertiga pasiery splenektomi diikuti kembalinyajumlah trombosit dan remisi total penyakit. Limpa dengan TTP karena tidak memperlihatkan gejala saraf,biasanya tampak normal, dengan pembesaran (kalau- menonjolnya gagal ginjal akut, dan onset pada masa anak-anak (Bab 14). Penelitian terakhir menyebabkanpun terjadi) minimal. Adanya splenomegali atau perbedaan keduanya menjadi kabur, karena banyak orang dewasa dengan TTP tidak memiliki satu atauIimfadenopati seyogianya mengisyaratkan diagnosisyang lain. Secara histologis, sumsum tulang mungktn lebih dari lima kriteria di atas, dan sebagian pasientampak normal, tetapi biasanya memperlihatkan pe- HUS mengalami demam dan disfungsi saraf. Halningkatan jumlah megakariosit, yang sebagian di anta- mendasar pada kedun penyakit ini adalah pembentuknnranya hanya memiliki satu nukleus dan diperkirakanmerupakan sel muda. Gambaran sumsum tulang trombus hialin, terutama terdiri atas agregnt padat trombositserupa dapat ditemukan pada sebagian besar trombo-sitopenia yang disebabkan oleh percepatan destruksi dikelilingi oleh fibrin, yang luas di mikrosirlculasi. Pem-trombosit. Pemeriksaan sumsum tulang dapat diguna- bentukan agregat trombosit tersebut menyebabkan trombositopenia, dan penyempitan pembuluh darahkan untuk menyingkirkan trombositopenia yang oleh trombus menyebabkan anemia hemolitik rnikro- angiopati.disebabkan oleh kegagalan sumsum tulang. Selama bertahun-tahun, patogenesis TTP belum ter- Onset ITP kronis biasanya perlahan. pasien pecahkan walaupun pengobatan dengan pertukaranmemiliki ptekie, mempunyai gejala mudah memar,mimisan, perdarahan gusi, dan perdarahan setelah plasma (plasma exchange; dimulai pada tahun 1970-trauma ringan. Perdarahan intraserebrum atau an) berhasil mengubah penyakit yang semula selalusubaraknoid yang lebih serius sangat jarang terjadi, mematikan menjadi penyakit yang umumnya (80% kasus) dapat disembuhkan. Baru-baru ini, penyebabterutama pada pasien yang mendapat steroid. Diagno- yang mendasari sebagian besar (tidak semua) kasus TTP berhasil diungkapkan. Secara singkat, dibuktiknnsis didasarkan pada gambaran klinis, adanya trombo-sitopenia, pemeriksaan sumsum tulang, dan eksklusi bahtu a pasien simt omatik men galnmi d efisiensi sustu enzim (yang disebut \"metaloprotease\" , tetapi tidakberknitan dengnnpenyebab sekunder trombositopenia. Pemeriksaan yangdapat diandalkan untuft mengetahui antibodi anti- \"metaloprotease jaringan\" yang telah banyak diketnhui)trombosit belum tersedia secara luas. yang secara normal menguraikan multimer faktor aon Willebrand (aWF; lihat pembahasan tentang vWF j selanjutrya) berberat molekul sangnt besar .T anpa adanya enzim ini, multimer vWF yang berat molekulnya sangatTrombositopenia Akibat Heparin besar tersebut akan menumpuk di plasma dan, di Tipe khusus trombositopenia akibat obat ini perludisinggung karena penting secara klinis. Tiga sampai bawah keadaan tertentu, mendorong pembentukanlima persen pasien yang diterapi dengan heparinunfr nctionat e d mengalami trombositopenia sedang mikroagregat trombosit di seluruh mikrosirkulasisampai parah setelah 1 sampai 2 minggu terapi. sehingga timbul gejala penyakit. Adanya jejas selTrombositopenia disebabkan oleh pembentukanantibodi IgG yang mengenali kompleks heparin/faktortrombosit 4 di permukaan trombosit. Melalui meka-

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 503endotel (disebabkan olehpenyakit lain) dapat semakin tunggai. Hemofilia A, yang terjadi akibat defisiensimempermudah terbentuknya mikroagregat yang faktor VIII, dan hemofilia B (penyakit Christmas), yangmemicu atau menyebabkan eksaserbasi TTP. timbul akibat defisiensi faktor IX, diwariskan sebagai penyakit resesif terkait-X, sedangkan sebagian besar Defisiensi protease pemecah vWF mungkin bersifatfamilial dan genetik atau, yang lebih sering, bersifat yang iain merupakan penyakit autosom. Sebagian besardidapat karena terbenfr-rknya autoantibodi yang meng-hambat metaloprotease vWF. Protease ini telah berhasil penyakit ini jarang ditemukan; hanya penyakit von Willebrand, hemofilia A, dan hemofilia B yang ctikr-rpdiklona. TTP perlu dipertimbangkan pada setiap sering ditemukan sehingga layak dibahas lebih lanjut di sini.pasienyang datang dengan trombositopenia dan ane-mia hemolitik mikroangiopati yang tidak diketahui Defisiensi Kompleks Faktor Vlll/penyebabnya, karena kegagalan menegakkan diagno- Faktor von \ruillebrandsis secara dini dapat berakibat fatal. Hemofilia A dan penyakit von Willebrand, drra dari Walaupun secara klinis tumpang-tindih, HUS gangguan herediter perdarahan yang tersering ditemri- kan, disebabkan oleh kelainan kr-ralitatif atau kuantitatifsecara patogenetis berbeda dengan TTP. HUS pada yangmengenai kompleks faktor VIii/vWF. Sebelr-rm kitaanak biasanya terjadi setelah gastroenteritis yangdisebabkan oleh E. coli strnin 0L57:H7 . Strain tersebtt membahas penyakit ini, kita perlu mengr.ilas ulangmengeluarkan toksin mirip-Shigella yang merusak sel struktur dan fungsi protein ini.endotel, yang kemudianmemicu pengaklifan dan agre-gasi trombosit. Anak yang terkena datang dengan diare Faktor VIII/uWF plasmn ndnlnh suntu kompleksberdarah, dan beberapa hari berikuLnya memperlihat- yang terdiri stas dun protein terpisnh ynng dnpotkan gejala HUS. Dengan perawatan suportif dan per- dibedaksn berdasarknn lcriterin fttngsionnl , kimintui,tukaran plasma, anak tersebut dapat pulih sempurna, dan imunologlk. Salah satr-r komponen, yang diperlu-tetapi pada kasus yang parah, dapat terjadi kerusakan kan untuk pengaktifan faktor X di jalur pembekrianginjal ireversibel, bahkan kematian. HUS juga dapat intrinsik, disebr.rt protein prokongulnn faktor VIII, atauditemukan pada orang dewasa setelah pajanan ter- faktor VIII (Gbr. 12-30). Defisiensi faktor VllI menyebab-tentu (misal, obat tertentu, terapi radiasi) yangmenrsak kan hemofilia A. Meiaiui ikatan nonkovalen, faktor VIIIsel endotel. Prognosis pasien HUS dewasa lebih ber- berikatan dengan protein yang jauh lebih besar, vWF,sifat dubia, sebagian karena penyakit biasanya terjadi yang membentuk sekita r 99\"k kornpleks vWF / Fak torbersama dengan penyakit kronis berat lain. VIII. vWF bukan suatu protein diskret, tetapi terdapat dalam bentuk rangkain multimer berberat molekul Walaupun DIC dan mikroangiopati trombotik me- besar. Secara normal, vWF terdapat dalam sirkulasimiliki beberapa kesamaan, seperLi oklusi mikrovaskular (dalam kaitannya dengan faktor VIII) dan di sub- endotel, tempat protein iniberikatan dengan kolagen.dan anemia hemolitik mikroangiopati, keduanya Apabila sel endotel terkelupas oleh trauma atar-tsecara patogenetis berbeda. Pada TTP dan HUS, tidak cedera, vWF subendotel akan terpajan dan mengikatseperti pada DIC, pengaktifan jenjang pembekuan tidak trombosit melalui reseptor glikoprotein lb dan IIb/IIIaterlalu penting, sehingga hasil uji laboratorium tentang (lihat Cbr. 12-30). Memang, flrngsi terpenting aWF inkoagulasi, seperti PT dan PTT, biasanya normal. aiao ndnlah mempermudnh sdhesi trombosit lce,:. wCGUAN PEMBEKUAN dinding pembuluh darnh yang rttsnk. Oleh karena itu, Gangguan tersebut terjadi akibat defisiensi faktor vWF sangat penting bagi proses normal hemostasis,pembekuan yang bersifat kongenital atau didapat.Yang terakhir, yangjauh lebih sering ditemukan dan dan tidak adanya faktor ini pada penyakit vonlebih sederhana, dibahas lebih dulu. Willebrand menyebabkan diatesis perdarahan. Selain Gnng guan pemb ekuan didap at biasanya berkaitan fungsinya dalam adhesi trombosit, vWF juga berftingsidengan defisiensi berbagai faktor pembekuan. Seperti sebagai pengangkut untuk faktor VIIL Apabila faktordibahas pada Bab 8, defisiensi aitamin K dapat me- VIII diaktifkan oleh trombin, faktor ini akan terpisahnyeba6kan gangguan pembekuan yang parah, karena dari vWF dan menjalankan ftrngsi koagulasinya.zatgizitersebut esensial untuk sintesis protrombin dan Berbagai bentuk penyakit von Willebrand dapat di-faktor pembekuan VII, IX, dan X. Hati merupakan bedakan dengan teknik imunologik dan uji aglutinasi ristosetin. Ristosetin (ristocetin, dikembangkan sebagaitempat pembentukan beberapa faktor pembekuan; oleh suatu antibiotik) mengikat trombosit dan mendorongkarena itu, penyakit pnrenkim hati serng merupakan interaksi antara vWF dan glikoprotein Ib di membran trombosit. Pengikatan vWF ini menciptakan \"jembat-penyebab diatesis perdarahan. Selain itu, beberapa an\" antartrombosit sehingga terbenfr,rk prm pa lan hom-penyakit hati dilaporkan berkaitan dengan gangguan bosit (aglutinasi), suatu kejadian yang mudah dir-rkur. Oleh karenaltu, derajat aglrrtinasi trombosit dependen-fungsi lrombosit dan metabolisme fibrinogen, keduanya ristosetin yang disebabkan oleh penambahan plasmaberperan dalam koagulopati pada penyakit hati. pasien berfungsi sebagai bioassay untuk vWF. Dapat terjadi defisiensi herediter dari setiap faktorPombekuan. Defisiensi ini biasanya terjadi secara

504 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID Endotel Kolagen'#:,;iffivkfwfi3Fx3'e#VFaktor Vlll t Jenjang pembekuan ,,-. :L:.r;.t& I :::...::ttwt ft\"T&r' Defek endotel -- 'iGambar 12-30Strukturdan fungsi faktorVlll/faktorvon Willebrand (vWF). FaktorVllldisintesis oleh hati dan vWF disel endotel. Keduanya didalamsirkulasi sebagai suatu kompleks. vWF juga terdapat di matriks subendotel pembuluh darah normal. Faktor Vlll berperan dalam jenjangpembekuan dengan mengaktifkan faktor X. vWF menyebabkan adhesi trombosit ke kolagen subendotel, terutama melalui reseptortrombosit Gpl b. Ristosetin mengaktifkan reseptor Gpl b in vitro dan menyebabkan agregasitrombosit apabila terdapat vWF. Dua komponen pada kompleks faktor VIII/vWF Tanpa bermaksud membahas masalah yang rumit,dikode oleh gen yang berbeda dan disintesis oleh sel kita dapat menyatakan bahwa varian klasik danyang berbeda pula. Walaupun vWF diproduksi oiehsel endotel dan megakariosit, sel yang pertama merupa- tersering (tipe I) penyakit von Willebrand ditandai de- ngan berkurangnya jumlah vWF dalam darah. Karenakan sumber utama vWF plasma. Faktor VIII dapat vWF menstabilkan faktor VIII dengan mengikatnya,disintesis oleh beberapa jaringan, tetapi sumber utama defisiensi vWF menyebabkan penllrllnan sekunderprotein ini adalah hatr. Secara singknt, kedun komponen kadar faktor VIIL Varian penyakit von Willebrand yangkompleks faktor VIII/aWF, yang disintesis secarn iebih jarang cenderung memperlihatkan kelainanterpisah, bergabung dan beredar dnlnm plasma sebagni kuantitatif dan kualitatif vWF. Tipe II dibagi lagisatu kesstuan yang berfungsi mendorong pembektran menjadi beberapa subtipe yang semuanya ditandaiserttt interaksi trombosit-dinding pembuluh yang dengan hilangnya multimer vWF berberat molekulpenting untuk memnstiksn hemostttsis. Dengan latar tinggi. Karena multimer ini merupakan bentuk vWFbelakang ini, sekarang kita dapat melanjutkan pem- yang paling aktit te4adi defisiensi fungsional. Padabahasan tentang penyakit yang teqadi akibat defisiensi tipe IIA, multimer berberat molekul tinggi tidakkompleks faktor VIII/vWF. disintesis sehingga terladi defisiensi sejati. Pada tipePENYAKIT VON WILLEBRAND IIB, disintesis multimer berberat moleknl tinggi yang ?enyakit von Willebrand secara klinis ditandai disftrngsional dan secara cepat dibersihkan dari sirku-dengan perdarahan spontan dari selaput lendir, lasi. Muitimer berberat molekr-rl tinggi ini dapat me-perdarahan berlebih dari luka, menoragia, dan me-manjangnya waktu perdarahan sementara hitung nyebabkan agregasi trombosit spontan (mengingatkantrombosit normai. Pada sebagian besar kasus, penyakit kita pada agregat multimer berberat molekul tinggi padaini diwariskan sebagai penyakit dominan autosomal, TTP), dan memang sebagian pasien penyakit vontetapi pemah dilaporkan beberapa varian resesif auto- Willebrand tipe IIB mengalami trombositopenia nngansomal yang jarang ditemukan. Insiden pasti sulit kronis yang diperkirakan disebabkan oleh konsumsidiketahui karena pada banyak kasus manifestasiklinisnya ringan dan diagnosis memerlukan pe- trombosit. Secara singkat, pasien dengan penyakit vonmeriksaan canggih; mungkin penyakit ini sebenarnya Willebrand mengalami gangguan gabungan yangmerupakan gangguan perdarahan herediter yang pa- melibatkan fungsi trombosit dan jalur pembekuan.ling sering terlad i. Namun, kecuali pada kasus yangparah (misal, pasien homozigot dengan penyakit von Willebrand tipe III, yang sangat jarang), efek defisiensi faktor VIII yang menandai hemofilia, seperti perdarahan ke dalam sendi, jarang ditemukan.

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 505DEFISIENSI FAKTOR VIII (HEMOFILIA menyebabkan kelumpuhan. Ptekie biasanyn tidak sda. Biasanya pasien dengan hemofilia A memiliki waktuA, HEMOFILIA KLASIK) perdarahan normal, hitung trombosit normal, dan PT normal, sedangkan PTT memanjang yang diperbaiki Hdmofilia A adalah penyakit herediter tersering dengan pemberia4,plasma normal. Apabila di dalamyang menyebabkan perdarahan serius. Penyakit ini plasma pasien terdapat antibodi terhadap faktor VIII, penambahan tersebut tidak dapat memperbaiki PTT.disebabkan oleh penumnan jumlah atau aktivitas faktorVIIL Sebagai sifat resesif terkait-X, penyakit ini terjadi Pemeriksaan faktor VIII selalu diperlukan untukpada-laki-laki atau perempuan homozigot. Namun, menegakkan diagnosis.perdarahan berlebihan pemah dilaporkan terjadi pada Terapi hemofilia A antara lain infus faktor VIII.perempuan heterozigot, mungkin karena lyonisasi yang Secara historis, terapi penggantian yang melibatkansangat merugikan (inaktivasi kromosom X normal di pemberian faktor VIII yang diperoleh dari plasmasebagian besar sel). Sekitnr 30o/, knsus disebabkan oleh manusia, memiliki risiko inheren penularan penyakitmutasi sehingga tidak ditemukan riwaynt keluarga. virus. Seperti dibahas di Bab 5, sebelum tahun 1985Gejala klinis baru jelas tampak pada defisiensi yang ribuan pengidap hemofilia mendapat preparat faktorberat (aktivitas faktor VIII kurang darilok). Defisiensi VIII yang tercemar oleh HIV. Kemudian, banyak diderajat sedang (aktivitas 1% sampai 5%) atau ringan antara mereka yang menjadi seropositif dan terjangkit(aktivitas 5% sampai 75'/.) biasanya asimtomatik, sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS). Pada praktikwalaupun perdarahan pascatrauma mungkin sedikit bank darah yang berlaku saat ini, risiko penularan HIV hampir seluruhnya dapat dieliminasi, tetapi ancamanberlebihan. Perbedaan derajat defisiensi prokoagulan dari infeksi lain yang belum terdeteksi masih tetap ada.faktor VIII berkaitan dengan tipe mutasi di gen faktor Saat ini, ketersediaan dan pemakaian yang luas faktorVIII. Sepertipada talasemia, beberapa kelainan genetik VIII rekombinan telah berhasil mengeliminasi risiko(misal, delesi, mutasi splice junction, mutasi nonsense) infeksi pada terapi penggantian faktor VIII.pernah dilaporkan. Yang semakin memperumit ke- DEFTS|ENS| FAKTOR rX (HEMOFTLTAadaan, pada sekitar 70'k pasien kadar faktor VIIItampaknya normal dengan immtrnoassay, tetapi B, PENYAKIT CHRISTMAS)aktivitas koagulan yang terdeteksi dengan bionssayrendah. Pada para pasien ini terjadi mutasi yang me- Defisiensi faktor lX yang parah adalah suatu penyakit yang secara klinis tidak dapat dibedakannyebabkan sintesis protein yang secara antigenis nor- dengan hemofilia A. Selain itu, penyakit ini jugamal, tetapi fungsional abnormal. Sekitar 15% pasien diwariskan sebagai ciri resesif terkait-X dan dapatdengan penyakit yang parah memiliki antibodi ter-hadap faktor VIII. Penyebab terbentr-rknya autoantibodi asimtomatik atau menyebabkan perdarahan. Penyakitini masih belum jelas. Keberadaan antibodi tersebut ini jauh lebih jarang ditemukan daripada hemofilia A. PTT memanjang; waktu perdarahan normal. Identifi-mempersulit terapi penggantian. kasi penyakit Christmas (diberi nama berdasarkan nama pasien pertama yang mengidap penyakit ini) Pada semua kasus simtomatik terdapat ke- hanya mungkin dengan pemeriksaan kadar faktor IX.cenderungan mudah memar dan perdarahan masif Terapi adalah infus faktor IX rekombinan yang saat inisetelah trauma atau tindakan operasi. Selain itu,perdarahan \"spontan\" sering ditemukan di bagian sudah tersedia secara luas.tubuh yang sering terkena trauma, terutama sendi(hemartrosis). Perdarahan berulang ke dalam sendimenyebabkan deformitas progresif yang dapatIT Gangguan yang Memen€taruhi LimpaI dan Timus.::;.TSPLENOMEGALI limpa disebabkan oleh penyakit primer di tempat lain; Limpa sering terkena pada berbagai penyakit dan pada hampir semuanya yang terjadi di limpasistemik. Pada hampir semua kasus, perubahan di adalah pembesaran. Kemudian, dapat terjadi destruksi berlebihan SDM, leukosit, dan trombosit oleh limpa. Splenomegali merupakan kelainan yang sering

506 I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIN/IFOIDditemukan di klinik dan evaluasinya sangat diper_ .i GANGGUAN TIMUSmudah oleh pengetahuan tentang batas-bitas lazim Seperti telah diketahui, timus adalah organ limfoidpembesaran limpa yang disebabkan oleh penyakit yang sentral yang berperan penting dalam diferensiasi selbersangkutan. Jelaslah, merupakan kesalai an besai T. Oleh karena itu, tidaklah mengejutkan bahwa timusapabila pembesaran limpa hingga ke panggul dianggap terlibat dalam limfoma, terutama yang berasal dari turunan sel T. keadaan tersebut sudah dibahas dalamdisebabkan oleh defisiensi vitamin n,. uti., **rl\"gut_ bab ini. Di sini kita berfokus pada dua gangguan timuskan diagnosis kasus klasik leukemia mieloid kr6nis yang relatif sering: hiperplasia timus dan timoma.tanpa pembesaran limpa yang signifikan. Oleh karenaitu, untuk membantu diagnosis, berikut ini disajikandaftar penyakit yang diklasifikasikan berdasarkanderajat splenomegali yang biasanya terjadi:A. Splenomegali masif (berat lebih dari 1000 g) Hiperplasia 1. Gangguan mieloproliferatif kronis (leukemia Timus normal tidak memiliki folikel iimfoid. mieloid kronis, metaplasia mieioid dengan HIimipfeoridplndsi indntlsimmums eddittnilan.dTaei kdennikgnpnewtimarbnuatannynimfoutinkoe-t histokimia mengungkapkan bahwa folikel ini kaya mielofibrosis) imunoglobulin. Hiperplasia timus ditemukan paia sebagian besar pasien miastenia gravis dan jugi ter- 2. Leukemia limfositik kronis (kurang masif) 3. Leukemiaselberambut dapat pada berbagai penyakit autoimun lainnya, seperLi 4. Limfoma SLE dan artritis reumatoid. Hubnngan antara timus 5. Nlala ria dan miastenia gravis dibahas pada Bib 21; untuk saat 6. Penyakit Gaucher ini, cukup dikatakan bahwa sel T, yang dihasilkan di 7. Tumorprimerlimpa(jarang) timus dan tersensitisasi ke sel mieloidnya, bekerja samaB. Splenomegali sedang (berat 500 hingga 1000 g) dengan sel B di folikel limfoid untuk menghasilkan autoantibodi yang mendasari reaksi autoimun ter_ 1. Splenomegali kongestif kronis (hipertensi porta hadap reseptor asetilkollin di taut nenromuskuius, snatn ciri penyakit neuromuskulus yang parah ini. atau obstruksi vena lienaiis) Pengangkatan timus hiperplastik bermanfaat pada 2. Leukemia akut (tidak konstan) awal penyakit. 3. Sferositosis herediter 4. Talasemia mayor Timoma 5. Anemiahemolitikautoimun 6. Amiloidosis _ Walaupun timus normal adalah suatu organ 7. PenyakitNiemann-pick 8. Histiositosis Langerhans limfoepitel, kata timoma dibatasi untuk tumor yang 9. Splenitis kronis (terutama pada endokarditis elemen neoplastiknya berasal dari sel epitel. pada tri infektifl mor ini juga dapat ditemukan limfosit timus dalam 10. Tuberkulosis, sarkoidosis, tifoid jumlah sedikit atau banyak, tetapi sel ini adalah timosit normal nonneoplastik. Oleh karena itu, limfoma yang 11. Sarkoma atau karsinoma metastatik berasal dari elemen limfoid di kelenjar timus tidak dilC. Splenomegali ringan (berat kurang dari 500 g) golongkan sebagai timoma. Timoma memiliki berbagai 1. Splenitis akut subtipe yang didasarkan pada kriteria sitologik dan 2. Kongesti limpa akut biologik. Klasifikasi yang sering digunakan adalah 3. Mononukleosisinfeksiosa sebagai berikut: 4. Beragam penyakit demam akut, termasuk septikemia, lupus eritematosus sistemik, dan infeksi intraaMomenPerubahan mikroskopik yang berkaitan dengan r 'Timoma jinak: secara sitologis dan bioiogis jinak r Timoma ganassebagian besar penyakit yang disebut di atas tidak pJrludiuraikan di sini, karena telah dibahas di bagian yangrelevan dalam bab ini dan bab lain. Tipe I: secara sitologis jinak, tetapi secara biologisLimpa yang membesar menyebabkan pembersihan agresif dan mampu melakukan invasi lokaldalam jumlah besar satu atau lebih elemen berbentuk dan, walaupun jarang, menyebar jauh TipeII: juga disebut knrsinoms timus.. secara sito-di darah, sehingga terjadi anemia, leukopenia, atautrombositopenia. Keadaan itu disebut hifersplenisme logis ganas dengan semua gambaran kankerdan mungkin berkaitan dengan beragam penyakit dan sifatnya yang dapat dibandingkanlimpa yang telah dicantumkan sebelumnya.-Namun,pada sebagian kasus, hipersplenisme terjadi pada MORFOLOGIlfiumnpgasiy.l1imngptaanmypaaktindyaak normal, yung p\"ry\"tab hiper- Secara makroskopis, timoma membentuk massa ber- diketahui. Kisus ini disebut lobus, padat, putih abu-abu dengan ukuran terpanjangkasus hiperspl enisme primer,

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 507 dapat mencapai 15 sampai 20 cm. Sebagian besar neuromuskulus tersebut membaik. Timoma juga di- tampak berkapsul, tetapi pada 20oh sampai 25% teriadi laporkan berkaitan dengan hipogamaglobulinemia, penetrasi kapsul dan infiltrasi jaringan dan struktur di SLE, aplasia sel darah merah murni, dan kanker non- sekitar timus. timus. Secara mikroskopis, hampir semua timosit terdiri BIBLIOGRAFI atas campuran sel epitel dan infiltrat limfosit non- neoplastik. Proporsi reiatif komponen epitel dan timus Gangguan Sel Darah Merah tidak\"banyak bermakna. Pada timoma jinak, sel epitel cenderung mirip dengan yang terdapat di medula dan Andrews NC: Disorders of lron metabolism. N Engt J Med sering memanjang atau berbentuk kumparan, mem- 3411986,1999. (Ulasan yang sangat baik tentang semua bentuk apa yang disebut sebagai timoma medularis. aspek metabolisme zat besi, termasuk yang relevan Sering ditemukan campuran sel epitel tipe korteks yang dengan defisiensi zat besi dan anemia pada penyakit lebih bulat serta gemuk, dan sebagian terutama terdiri kronis.) atas sel tersebut. Pola timoma ini sering hanya memiliki Betttler E, Luzzatto L: Hemolytic anemia. Semin Hematol sedikit limfosit. Sebagian pakar akan riny\"6rt pot\" ini 36:38,1999. (Ringkasan yang sangat baik tentang ane- mia hemolitik.) sebagai timoma campuran. Pola medularis dan campuran membentuk 60% sampai 70% dari semua Bunn HF: Pathogenesis and treatment of sickle cel1 disease. timoma. N Engl J Meci 337:762, 1997. (Pembahasan tentang Nama timoma maligna tipe 1 mengisyaratkan tu- mengapa terjadi krisis sabit, dan peran hidroksiurea mor yang secara sitologis jinak tetapi invasif lokal dan dalam pencegahan.) kadang-kadang mampubermetastasis. Tumor ini mem- Luzzatto L, Bessler M: The dual pathogenesis of paroxysmal bentuk 20% sampai 25% dari semua timoma. Tumor nocturnal hemoglobinuria. Curr Opin Hemaiol 3:101, ini terdiri atas sel epitel dan limfosit dengan proporsi 1996. (Pembahasan tentang peran ganda mutasi somatik bervariasi; namun, sel epitel cenderung terdiri atas dan autoimunitas pada PNH.) varian korteks, dengan sitoplasma banyak dan nukleus vesikular bulat. Kadang-kadang sel ini tampak berjajar Pasloske BL, et al: Malaria, the red cell, and the endothelium. mengelilingi pembuluh darah. Beberapa sel epitel ber- Annu Rev Med 45:283, 1994. (Ulasan mengenai penting, bentuk kumparan juga mungkin ditemukan. Gambaran nya interaksi sel endoiel-SDM pada malaria serebrum.) khas yang penting pada neoplasma ini adalah Young NS: Hematopoietic cell destruction by immune penetrasi kapsul disertai invasi ke dalam struktur di mechanisms in acquired aplastic anemra. Sc.min Hematol sekitarnya. 37:3,2000. (Perspektif baru tentang penyebab dan Timoma maligna tipe ll sebaiknya disebut sebagai penatalaksanaan AA.) karsinoma timus. Tumor ini membentuk sekitar Sok dari Gangguan Sel Darah Putih timoma. Berbeda dengan timoma maligna tipe l, tumor ini secara sitologis ganas. Secara makroskopis, tumor Bartolo C, Viswanatha DS: Molecular diagnosis in pediatric biasanya tampak seperti massa daging yang jelas acute leukemias. Clin Lab Med 20:739,2000. (Ulasan invasif dan kadang-kadang disertai metastasis, seperti mengenai patogenesis dan diagnosis molekular LLA.) ke paru. Sebagian besar adalah karsinoma sel skua- mosa, berdiferensiasi baik atau buruk. Pola keganas- Chaganti RS: Recurring chromosomal abnormalities in non- an paling sering berikutnya adalah tumor yang disebut Hodgkin's lymphoma: histologic and clinical significance. limfoepitelioma, yang terdiri atas sel epitel anaplastik tipe korteks tersebar di antara sebukan padat limfosit, Semin Hematol 37:396, 2000. (Ringkasan mengenai yang tampak jinak, sebagai latar belakang. Beberapa perubahan kromosom yang ditemukan pada limfoma tumor ini mengandung genom EBV sehingga me- Hodgkin.) nyerupai karsinoma nasofaring. Daley GQ, et a1: Induction of chronic myelogenous ler-rke- Gambaran Klinis. Semua timoma jarang ditemu- mia in mice by the Phr bcrlabl gene of the Philadelphiakan, terutama tipe maligna. Tumor dapat muncul di chromosome. Science 247:824, 1990. (Makalah klaslksemua usia, tetapi biasanya pada usia pertengahan. yang membuktikan peran protein fusi bcr-abl padaPada sebuah penelitian besar, sekitar 30% asimtoma- LMK.)tik;30% sampai 40% menyebabkan manifestasi lokalseperti massa yang tampak pada pemeriksaan coru- Harris NL, et al: A revised European-American classifica- tion of lymphoid neoplasms: a proposal from the Inter-puted tomogrnphy di mediastinum anteroposterior national Lymphoma Study Group. Biood 84:136I,1991. (Klasifikasi REAL untuk neoplasma limfoid yangdisertai batuk, sesak, dan sindrom vena kava superior; diterima luas.)dan sisanya berkaitan dengan suatu penyakit sistemik,terutama miastenia gravis. Lima belas sampai 20ok Harris NL, et al: World Health Organization classification ofpasien dengan gangguan tersebut mengidap timoma. neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoidPengangkatan tumor sering menyebabkan gangguan tissues: report of the Clinical Advisory Committee metting-Airlie House, Virginia, November 1997.J Clin Oncol 17:3835,1999. (Laporan kemajuan yang menegas- kan manfaat klasifikasi REAL untr-rk neopiasma limfoid,

508 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID dan proposal untuk skema klasifikasi baru untuk tentang varian LMA terkait t[15;17] yang jarang. tetapi penting.) neoplasma mieloid.) Young NS: Agranulocytosis. JAMA 271:935;1994. (Pendekat-Kalrtargian H, et al: Hematologic and cytogenetic response to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. an praktis tentang etiologi dan penatalaksanaan N Engl J Med 346:645,2002. (Contoh yang sangat baik tentang bagaimana pemahaman mengenai biologi agranulositosis). molekular LMK mendorong penemuan terapinya.) Gangguan PembekuanKlein B, et al: Interleukin-6 in human multiple myeloma. Blood 85:863, 1995. (Ringkasan peran IL-6 dalam Boyce TG, et al Escherichia coli O757:H7 and the hemolytic- patogenesis mieloma multipel.) uremic syndrome. N Engl J Med 333:364, 1995. (Suatu artikel ientang etiologi dan patogenesis sindromKuppers R, et a1: Cellular origin of human B-celi lympho- hemolitik-uremik.) mas. N Engl J Med 341:1520, 1999. (Pembahasan yang jelas tentang asal dari beragam keganasan se1 B.) Dahlback B: Blood coagulation. Lancet 355:7627,2001. (Ulasan ringkas tentang gangguan pembekuan dan perdarahan.)Kuppers R, Rajewsky K: The origin of Hodgkin and Reed,/ Stemberg cells in Hodgkin's disease. Annu Rev Immunol Kashansky K: The vWF-clearing protease: new opportuni- 16.471,1998. (Pembahasan tentang data yang menunjang ties in TTP. Blood 98:1643, 2001. (Editorial singkat tentang bahwa se1 RS dan variannya berasal dari sel B.) pengklonan protease pembersih vWF dan patogenesis TrP.)Marcucci C, et al: Moiecular and clinical advances in core binding factor primary acute myeloid leukemia: a para- Keeney A, Cummings AM: The molecular biology of von digm for translational research in malignant hematol- Willebrand disease. Clin Lab Hematol 4:209,2001.. ogy. Cancer Invest 18:768, 2000. (Ulasan tentang (Artikel muiakhir tentang penyakit ini.) gambaran yang menonjol dari bentuk umum LMA yang berkaitan dengan t[8;21] dan inv[16].) Levi M, Cate HT: Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 341:586, 1999. (Ulasan berorientasi klinisSchipp MA, et al: Diffuse B-cell lymphoma outcome predic- mengenai penyebab, patogenesis, dan pengobatan tion by gene expression profiling and supervised ma- gangguan ini.) chine learning. Nat Med 8:68, 2002. (Contoh tentang Visentin CP: Heparin-induced thrombocytopenia: molecu- bagaimana penentuan profil molekular dapat mem- perkirakan prognosis klinis pada limfoma sel B besar.) lar pathogenesis. Thromb Haemost 82:448, 1999. (Pembahasan tentang peran autoantibodi terhadapSlack JL: Biology and treatment of acute progranulocytic leukemia. Curr Opin Hematol 6:236,1999. (Pembahasan faktor trombosit 4 dan heparin dalam trombositopenia yang dipicu oleh heparin.)