1. Jejas, Adaptasi, dan Kematian Sel

E Jejas, Adaptasi, danEE Kematian Sel RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD RAMZI S. COTRAN, MD\"PENDAHULUAN HiperplasiaSEKILAS TENTANG JEJAS SEL MetaplasiaPENYEBAB JEJAS SEL Respons Subselular terhadap JejasMEKANISME JEJAS SEL Akumulasi lntrasel Kalsifikasi Patologik Mekanisme Biokimiawi Umum JEJAS SEL REVERSIBEL DAN IREVERSIBEL Jejas lskemik dan Hipoksik Jalur Lintas Umum Jejas Iskemia/Reperf usi Mekanisme Jejas I reversibel Jejas Sel yang Diinduksi Radikal Bebas Morfologi Jejas Sel Reversibel dan Cedera KimiawiADAPTASI SELULAR TERHADAP JEJAS Kematian Sel-Nekrosis Atrofi KEMATIAN SEL TERPROGRAM -APOPTOSIS Hipertrof i PENUAAN SELPENDAHULUAN Secara harfiah, potologi adalah ilmu (/ogos) tentang patologi mengidentifikasi perubahan makroskopispenderitaan (pathos). Patologi adalah disiplin ilmu ataupun gambaran mikroskopis (morfologi) sel danyang menjembatanipraktik klinis dan ilmu dasar, dan jaringan. Secara tradisional, disiplin ilmu tersebutmencakup penelitian tentang penyebab suatu penyakit dibagi menjadi patologi r,rmum dan patoiogi sistemik;(etiologi) serta mekanisme (patogenesis) yang me- patologi urnum terfokus pada respons selular dannyebabkan munculnya tanda dan gejala pada pasien. jaringan yang mendasar terhadap rangsang patologik,Unluk memahami perubahan struktural dan ftingsionalyang terjadi pada sel, jaringan, dan organ, ahli patologi dan patologi sistemik memeriksa respons tertentu padamenggunakan teknik molekular kontemporer, mikro-biologik dan imunologik. Untuk membuat diagnosis organ tertentu. Dalam buku ini; kamiipertama kalidan pedoman terapi dalam lingkungan klinis, ahli membahas prinsip patologi umlrm secara luas, kemu-*Almarhum dianberkembang pada proses penyakit tertentu pada setiap organ.

r BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL SEKILAS TENTANG JEJAS SEL kenyaLaannya, hampir mirip miosit normal; namLln, miosit itu sementara nonkontraktil sehingga dapat Sel merupakan partisipan aktif di lingkungannya, berdampak klinis yang secara potensial bersifat letal. Apakah bentr.rk khas stres menginduksi adaptasi atauyang secara tetap menyesuaikan shuktr\"rr dan fungsinya menyebabkan jejas reversibel atau ireversibel tidakuntuk mengakomodasi tuntutan perubahan dan stres hanya bergantung pada sifat dan keparahan stres,ekstrasel. Sei cenderung mempertahankan lingkungan tetapi juga pada beberapa variabei 1ain, termasuk tipesegera dan intraselnya dalam rentang parameter sel yang bersifat mudah mengalami jejas, diferensiasifisiologis yang relatif sempit-sel mempertahankan ho- sel, suplai darah, dan status nutrisi.meostssis normalnya. Ketika mengalami stres fisiologis Bahasan berikut ini menguraikan penyebab jejas selatau rangsang patologis, sel bisa beradaptasi, mencapai dan mekanisme sel yang menggnnakan pengarr-rhnya.kondisi baru dan mempertahankan kelangsungan Bagian berikut menjelaskan adaptasi selular dan subselular terhadap jejas, diikuti dengan analisis rincihidnpnya. Respons adaptasi utama adalah ntrofi, tentang transisj dari cedera reversibel menjadi ire-hipertrofi, hiperplnsin dan metnplnsia. |ika kemampuan versibel, dan morfologi sel yang mengalami jejas.adaptatif berlebihan, sel mengnlnmlfcjas. Dalam batas Akhirnya, terdapat pernbahasan yang luas tentangwakttr tertentu, cedera bersifat r(Ljersibel, dan sel kematian sel terprogram (apoptosis) dan proses yangkembali ke kondisi stabil semula; namlln, dengan stres berperan pada penuaan sel (senescensc).berat atatr menetap, terjadi cedera ireaersibel dan selyarrg terkena mati. Dua pola dasar kematian sel telah PENYEBAB JEJAS SELdikenal; pola tersebut mempunyai mekanisme yangberbeda, tetapi terdapat jr.rga pertimbangan yang Stres yang dapat menginduksi jejas sel berkisar daritumpang-tindih di antara dua proses: trauma fisik menyelurr-rl-r akibat kecelakaan motorI lJekrosis (khususnya nekrosis lcoagulntifl terjadi sampai defek gen tunggal yang menghasilkan enziin setelah suplai darah hilang atau setelah terpajan rusak yang menjadi penyebab penyakit metabolik toksin dan ditandai dengan pembengkakan se1, spesifik. Sebagian besar penyebab dapat digolongkan denaturasi protein dan kerr\"rsakan organela. Jalur menjadi kategori luas berikut ini. lintas kematian sel tersebut dapat menyebabkan disfungsi berat jaringan. Deprivasi Oksigen. Hipohsin, atau defisiensit Apoptosis terjadi sebagai akibat program \"bunuh oksigen, mengganggu respirasi oksidatif aerobik dan merupakan penyebab cedera se1 tersering dan ter- diri\" yang dikontrol secara internal, setelah sel mati penting, serta menyebabkan kematian. Hipoksia hams yang disingkirkan dengan gangguan minimal dari dibedakan dengan iskemio, yang merllpakan terhenti- jaringan sekitarnya. Keadaan tersebut terjadi dalam nya suplai darah dalam jaringan akibat gangglran kondisi fisiologis, saat sel yang tidak dikehendaki aliran darah. arteri atau berkurangnya drainase vena. dieliminasi (misal, embriogenesis), dan dalam Iskemia merupakan penyebab tersering hipoksia, berbagai kondisi patoiogis (misal, kerusakan mutasi defisiensi oksigen dapat juga disebabkan oleh oksi- genasi darah yang tidak adekuat, seperti pada pner-r- yang tidak dapat diperbaiki). monia, atau berkurangnya kemampuan pengangktrt- an oksigen darah, seperti pada anemia atan keracunan Hubungan antara sel normal, sel yang beradaptasi, karbon monoksida (CO) (CO membentuk ikatan kompleks yang stabil dengan hemoglobin sehinggaserta cedera sel reversibel dan ireversibel digambarkan menghalangi pengikatan oksigen).pada Gbr. 1-1. Miokardium menjadi sasaran terhadap Bahan Kimia. Sebenarnya, semlla bahan kimiapeningkatan beban yang menetap, seperti padahipertensi atau dengan katup sienotik, beradaptasi dapat menyebabkan jejas; bahkan, zat tak berbahaya,dengan mengalami hipertrofi-suatu penambahan seperti glukosa atall garam, jika terkonsentrasi cukupukuran sel dan akhirnya seluruh jantung-untuk banyak, akan merusak keseimbangan lingkunganmenimbulkan tekanan lebih tinggi yang diperlukan\" osmotik sehingga mencederai atau menvebabkanSebaliknya, selama masa kelaparan yang lama atau kematian sel. Oksigen dalam tekanan yang cukup tinggikskeksis (kehilangan berat badan, seperti akibat tumor juga bersifat toksik. Bahan yang sering dikenal sebagaiganas), miokardium mengalami ctr ofi-p engurangan ractln menyebabkan kertlsakan serius pada tingkatukuran sel tanpa perubahan dalam jumlah sel. selular dengan mengubah permeabilitas membran,Miokardium menjadi sasaran terhadap penurunan homeostasis osmotik, atau keutuhan enzim atau ko-aliran darah (iskemin) dari arteria koronaria yang faktor, dan dapat berakhir dengan kematian selr-trr.rhmengaiami oklusi, yang bisa menyebabkan cedera organ. Bahan berpotensi toksik lainnya ditemr,rkanreversibel apabila oklusi tidak lengkap atau cukup setiap hari di lingkungan kita; bahan tersebut meliputisingkat, atau dapat mengalami cedera ireversibel polusi udara, rnsektisida, karbon monoksida, asbes,(infnrk) setelah sumbatan lengkap atau dalam waktu dan \"stimulan\" sosial, seperti etanol. Bahkan, obatlama. Catat juga, stres dan jejas tidak hanya ber-pengartih terhadap gambaran morfologik, tetapi jugapacia status ftLngsional sel dan jaringan. Jadi, miosityang mengalami jejas reversibel tidak mali dan,

BAB ,I JEJAS, ADAPTASI, DAN KEN/IATIAN SEL T. Miosit yang beradaptasie3az=^5E (hipertrofi)aK: .t& lllt llll IFt\"t- uiosit normalE---#€gw*ltffi llrrlliiiiirilli Miosit yang mengalamiiri jejas secara reversibelil'liilli (iskemia) lJovt7On0EEzoTzLY-: Kematian sel (infark)Gambar 1-1Hubungan antara sel normal, sel yang beradaptasi, sel yang mengalarnijejas reversibel, dan sel miokardial yang mati. Adaptasi selularyang digambarkan di sini adalah hipedrofi, tipe jejas reversibel berupa iskemia, dan jejas ireversibel, yaitu nekrosis koagulatif iskemik.Pada contoh, hipertrofi miokardial ini(potongan melintang atas), ketebalan dinding ventrikel kiri lebih dari 2 cm (ketebalan normal 1 sampai1,5 cm). Potongan melintang di gambar tengah mernperlihatkan miokardium normal. Miokardium yang mengalami cedera revers jbelumumnya hanya berefek fungsional, tanpa ada perubahan makroskopis atau mikroskopis yang mudah tampak. Pada spesimen yangtampak nekrosis (potongan melintang bawah), area terang transmural diventrikel kiri posterolateral memperlihatkan infark miokard akut.Ketiga potongan transversa miokardium itu telalr diwarnai dengan trifeniltetrazolium klorida, suatu substrat enzim yang mewarnaimiokardium sehat dengan warna magenia. Kegagalan pengecatan disebabkan oleh keluarnya enzim setelah kematian sel.

r BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL terapeutik dapai menyebabkan jejas sel atau jaringan MEKANISME JEJAS SEL pada pasien yang rentan atau pada pemakaian yang Secara jelas, terdapat banyak cara berbeda r-rntnk tepat. menginduksi jejas sel. Selain itu, mekanisrne biokimiar,vi yang menghublrngkan setiap cedera tertentu dan Agen Infeksius. Berkisar dari virus submikro- manifestasi selular dan jaringan yang terjadi bersifat kompleks dan saling terjalin erat dengan jalur intrasel skopik sampai cacing pita yang panjangnya beberapameter; di antara rentang itti terdapat riketsia, bakteri, lain. OIeh karena itu, pemisahan antara sebab darr fungi, dan protozoa. Cara berbeda agen biologi me- akibat mungkin sukar. Namun dernikian, beberapa nyebabkan jejas dibahas pada Bab 9. prinsip 11mllm relevan dengan sebagian besar bentuk Reaksi Imunologi. Walaupun sistern imun me- cedera sel: lindungi tubuh dalam melawan benda asing, reaksi imun yang disengaja atau tidak disengaja dapat I Respons selulnr terhndnp stimtLlus rynng bcrbnhnynmenyebabkan jejas sel dan jaringan. Annfilnksis terhadap protein asing atau suaLu obat merupakan bergantung pndo tipe cedern, du.nsi, dnn lcepnrnh- contoh klasik. Selain itu, l-iilangnya tolernnsi dengan annyn. Jadi, toksin berdosis rendali atar_r iskerrriit respons terhadap antigen sendiri merupakan penyebab berdurasi singkat bisa menimbr\"rlkan jejas se1 yang sejumlah penrlnlcit nutoimun (Bab 5). reversibel, sedangkan toksin berdosis lebih tinggi atau iskemia dalam waktr,r yang iebih lama, akan Defek Genetik. Defek genetik dapat menyebabkan menyebabkan jejas ireversibel dan kematian sel. perubahan patologis yang menyolok, sepertr mal- formasi kongenital yang disebabkan oleh sindrom I Alcibnt stLntu stimulus tlnng lterbahmln bergnnttng Down atau tak kenLara, seperti substitusi asam amino pndn tipe, stntus, kennntpunn ndaptnsi, dnn slrsun- tunggal pada hemoglobin S anemia sel sabit. Beberapa nn genetik sel yong mengnlani jejns. lejas yang sama kesalahan metabolisme saat lahir akibat defisiensi mempunyai dampak yang sangat berbeda, ber- enzimatik kongenital merupakan contoh kerusakan sel gantung pada tipe sel; jadi, otot lurik skelet didan jaringan yang disebabkan oleh perubahan tungkai mengakomodasi iskemia komplet selama 2'\"sepele\" yarrg sering kali terjadi pada asam deoksiri- sampai 3 jam tanpa terjadi jejas ireversibel, sedang- kan otot jantung akan mati hany;r setelah 20 sampai bonukleat (DNA). Abnormalitas genetik mayor dibahas 30 menit. Status nutrisi (atau holrnonal) jr-rga dapat berperan penting; hepatosit yang penlrh dengan pada Bab 7. glikogen akan menoleransi iskemia jauh lebih baik dibandingkan hepatosit yang barr,r saja rnembaknr I(etidakseirnbangan Nutrisi. Bahkan di zamanberkembangnya kemakmuran giobal sekarang ini, molekul glukosa akhirnya. Perbedaan yalg ditentu-defisiensi nutrisi masih rnerr-rpakan penyebab rrtama kan secara genetis pada jah.rr rnetabolik jr-rgajejas sel. Insufisiensi (ketidakcukupan) kalori-protein penting; saat terpajan toksin dengan dosis yang sama, individu dengan polirnorfisr-ne gen errzim pada masyarakat yang serba kekurangan merupakan dapat mengatabolisme toksin dengan efikasicontoh nyata; defisiensi rritamin tertentu sering terjadi, (kemanjuran) ya.g berbeda, menyebabkan hasilbahkan di negara indr-rstriaiis dengan standar hidup yang berbeda. Dengan selesainya proyek genom relatif tinggi (Bab 8). Ironisnya, nutrisi yang berlebihanjuga merupakan penyebab penting morbiditas dan manusia, sekarang ini upaya yang lebih besarmortalitas; misalnya, obesitas jelas meningkatkan risiko penyaklt disbetes melitus tipe 2 (dahulu disebut ditujukan untuk memahami peran polimorfisme tidak dependen insnlin, onset dewasa). Selain itu, diet genetik pada kerentanan penyakit. kaya lemak hewani sangat bersangkut-paut pada per- r Empat sistem intraselr-rlar yang paling mtrdah kembangan nteroslclcrosis serta kerentanan terhadap terkena adalah: 1) keutuhan membran sel, yang banya k ganggLlan, Iermastr k kanker. kritis terhadap homeostasis osmotik dan ionik selular; 2) pembentukan adenosin trifosfat (ATP), Agen Fisik. Trauma, temperatur yang ekstrem, paling besar melahri respirasi aerobik mitokondria; radiasi, syok elektrik, dan perubahan mendadak pada tekanan atmosfer, semllanya mempunyai efek dengan 3) sintesis protein; dan 4) keutuhan perlengkapan kisaran luas pada sel (Bab B). genetik. Penuaan. Bahasan pada Bab 3, penyembuhan I l(omponen strulcturnl dsn biolcitrtinui suttttL seljaringan cedera tidak selalu menghasilkan perbaikan struktur atau fungsi yang sempLlma. Trauma berulang terhubung secnra tttuh tanpa memnndnng lolcusjtrga dapat menimbr\"rlkan degenernsijaringan, meskipun ntuol jejas, efelc mtLtipel sektmder ynng terjndi slngnt tanpa kematian se1 sama sekali. Selain ittt, proses cepnf. Misalnya, keracnnan respirasi aerobik denganpenLtaan sel (senescerce) intrinsik menimbulkan sianida menyebabkan berklrrangnya aktivitas natrium-kalinm ATPase yang diperlr.rkan unttrkperubahan kemampuan perbaikan dan replikasi sel mempertahankan keseimbangan osmotik intra- selular; akibatnya sel dapat membengkak dandan jaringan. Semua perubahan itu menyebabkan rtrplursecara cepJ[. penllrlrnan kemampnan berespons terhadap rangsang 1 Ftmgsi sel hilnng jntrh sebelum terjndi ltemntinn sel,dan.cedera eksogen dan, akhirnya inenyebabkan dnn perubnhan morfologi jejns sel (ntut mati) (Gbr. kematian organisme. Mekanisme spesifik yang men- dasari proses pennaan sel dibahas di bagian akhir bab ini.

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL IGambar 1-2 Jejas sel Perubahan Perubahan reversibel ultrastruktur mikroskopikGambar skematik yang memperlihatkanhubungan antara fungsi sel, kematian Fungsi sel cahayadan perubahan morfologik jejas sel.Perhatikan bahwa sel bisa menjadl Inonfungsional secara cepat setelahonset jejas, walaupun masih rnampu Ihidup, dengan kerusakan reversibelyang potensial;durasi yang lebih lama. Iakhirnya dapat menimbulkan jejasireversibel dan kematian sel. Perhati- Perubahan morfologikkan juga bahwa sel secara khas makroskopismendahului perubahan morfologis Yuitrastruktur, mikroskopik cahaya, danyang tampak secara makroskopis. LIJ LL L! DURASI JEJAS1-2). Karena aktivitas spesifiknya secara khas sama yang mati setelah 30 menit iskemia, tidr-rkbergantung pada semlla sistem yang masih utr\"ih, kelihatan mati dengan peneriksnnn tLltrnstrrlittLr (mikroskop elektron) selama 2 sampai 3 jam, dansel kehilangan aktivitas fungsionalnya relatif cepat, dengan mikroskop cnhnyn selama 6 sampai 12 jam.meskipun tidak mati. Misalnya, sel miokardial Mekanisme Biokimiarrui Umurnmenjadi nonkontraktil setelah 1 sampai 2 menitmengalami iskemia rvalaupun sel itr\"r tidak mati Dengan zat berbahaya tertentr.r, mekanisme pastisampai 20-30 menit setelah terjadi iskemia. Selain patogenesis ditentukan; jadi, sianida mengin;rktivasi sitokrorn oksidase dalam mitokondria, menyebabkanittr, perubahan gambaran sel terbr-ikti hanya teqadi deplesi ATP, dan bakteri tertentr,r dapat mengr-rraikan fosfolipase yang mendegradasi fosfolipid nrembran sel.setelah beberapa sistem biokimia yang kritis terr-rrai, Namnn demikian, dengan barryaknya stirnr.tlus yarrgdan dalam waktr-t yang cukup lama berialu untnk berbahaya, n-rekanisme patogenesis pasti yang akhir-menampakkan perubahan tersebut. Miosit yang nya menyebabkan jejas sel (atau kematian sel) tidark sepenuhnya dipahami. Meskipun demikian, beberapa Radang prinsip biokin-riawi dasar yang muncul pada penvebableff\i:- Radiasr Toksisitas oksigen cedera:':if-f'i',{i% zarkimia 't, Deplesi ATP. Fosfat berenergi tinggi ATP penting -\ '-\'\ o:. \" bagi setiap proses yang terjadi dalam sel, termasr-rk i rePerfusilskemia --!-elas n-rempertahankan osmolaritas selular, proses \t'*j.?f\ \ ^, transpor, sintesis protein, dan jalur metarbolik dasar. 02 berkurang Hilangnya sintesis ATP (baik melalr,ri fosforilarsi rx. Spesie^s g(:ig-en lOerHa'k,tivasi {Or', HrO-. oksidatif mitokondrial maupun glikolisis an, a{\"x F aerobik) menyebabkan penutupan segera jalur ,,# *1,L _. Jseejals E,'I homeostasis yang paling kritis ,J\,\r-* --- :i Depri-onsi olcsigen ntntr pembentulcntt sp(,slr,-iGambar 1-3 olcsigen renktif. Keklrrarngan oksigen jeias rnerr-Peran oksigen pada jejas sel. lskemia menyebabkan jejas seldengan dasari patogenesis jejas sel pada iskemia, tetapimengurangisuplai oksigen selular; stimulus lain seperti radiasi, sebagian pengurangan spesies oksigen teraktlvasimenginduksi kerusakan lewat spesies oksigen teraktivasi yang juga merupakan mediator penting pada kematiantoksik. sel (Cbr. 1-3). Spesies radikal bebas ini men1,sb3b- kan peroksidasi lipid dan efek delesi lairuya pada struktr.rr sel (lihat bagian selanjr-rhrya).

I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL Agen berbahaya konserntrasi kalsir-rm ekstrasel aian dari sisa mito- ATPase Fosfolipase kondria intrasel dan retikulum endoplasma. Iskemia atau toksin menyebabkan masuknyaGambar 1-4 kalsiLrm ekstrasel melintasi membran plasma,Sumberdan akibat peningkatan kalsium sitosol pada jejas sel. ATp(adenosin trifosfat). diikuti pelepasan kalsium dari deposit intraselular. Peningkatan kalsir.rm sitosol sebaliknya meng-a Hilangnyn homeostlsis knlsiunt. Kalsinm bebas aktivasi bermacam fosfolipase (mencetlrskan kernsakan membran), protease (mengatabolisasi sitosol normalnya dipertahankan oleh transpor protein membran dan stmktural), ATPase (mem- kalsium yang bergantung ATP pada konsentrasi percepat deplesi ATP), dan endonnklease (me- sampai 10.000 kali lebih rendah dibandingkan mecah material genetik) (Gbr. 1-a). Walaupun jejas sc1 nrenyebabkan peningkatan kalsir_rm intrasel, Jelas atau disfungst mitokondria dan sebaliknya memperantarai berbagai efek delesi (Peningkatan Ca++ sitosol, stres oksidatil (perLgurangan), termasuk kernatian se1, hilangnya hor.rreostasis kalsium tidak selalu merlrpakan peroksidasr lrp d 1 pr-rrrcak kejadian yang perltr pada jej as sel tI irevcrsibel. Defrlr pndn pennelbilitas mentbrnn plosmn. Membran plal;ma dapat langsung dirr,rsak oleh toksirr bakteri tertentu, protein virlrs, komponen komplemcn, limlosit sitolitik, atan sejumlah agen fisik atau kinriawi. Perubahan permeabilitas membran bisa jug,r sekr-rnder, yang disebabkan oleh hilangnya sintesis ATP atar.r disebabkan oleh aktir.asi fosiolipase yang dimediasi kalsir-rm. I-Iilangnya ,1,'=;:l\ lskemia 'r\i:iT:*-=.\-R-,-.=..'.=...-= t- i Mitokondria fo\"iorifasi oksidatif J II ATP J Porilpa Natrium I Glikolisis J Efek lain I tt pH J Glikogen I tI II ' .':fI tI Kerusakan lrrtluks Ca++, ribosom dll H* t. \"i # H ,O dan NA+ T Kronatin inti + : Sitokrom c -' ,= I:fluks K+T menggumpa Sintesisi Sitokrom c I protein II .i. mitokondria V + Per rrbengkakan sel Deposisi Transisi permeab litas Efek apoptotik Hilangnya mikrovilli mitokondria sekunder lipid Gelembung Penrbengkakan ER Gambar 1-6Gambar 1-5 Urutan dalil kejadian pada jejas iskemik reversibel. penurunanDisfungsi mitokondria, diinduksi oleh berbagai rangsang yang fosforilasi oksidatif dan kadarATP mempunyaiperan sentral dalammenyebabkan transisi permeabilitas mitokondria, menimbulkan memedi,lsi efek-efek pada sistem intrasel yang multipel. perhatikankerusakan gradien proton yang diperlukan untuk pembentukanATp bahwa semua efek ini secara potensial reversibel dan perbaikansefta melepaskan sitokrom c dari mitokondria ke dalam sitosol. aliran d:rrah akhirnya memlngkinkan sel kembali berfungsi normal. ER; retikLrlum endoplasma.

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I barier membran menimbulkan kerusakan gradien r Glikolisis anaerob meningkat karena ATP ber- konsentrasi metabolit yang diperlukan untuk mempertahankan aktivitas metabolik normal. kurang dan disertai peningkatan adenosin monofosfat (AMP) yang merangsang enzimI Keruscrksn mitokondria. Oleh karena semua sel {osfofrukfokinase. Jalur glikolisis ini dirancang evolnsionar untuk memperiahankan energi sel mamalia akhirnya sangat bergantung pada meta- dengan membentuk ATP dari glikogen, dan bolisme oksidatif, keutuhan mitokondria penting bagi pertahanan hidup sel. Tidaklah terlalu me- aktivasinya menimbulkan deplesi cepat cndnngnn ngejutkan bila mitokondria-baik langsung mau- glikogen, yang secara histologis jelas kelihatan pun tak langsung-berakhir sebagai target sebagian besar tipe cedera. Peningkatan kalsium sitosol, stres dengan berknrangnya pewarnaan untuk oksidatif intrasel, dan produk pemecahan lipid, karbohidrat (misal, pewarnaan periodic ncid- menyebabkan semuanya berkulminasi dalam pem- Schiff/P AS). Peningkatan glikolisis juga bentukan salruan membran mitokondria interna dengan kemampuan konduksi yang tinggi (disebut menyebabkan akumulasi asam laktat dan fosfat jrga trnnsisi permenbilittts mitolcondrinl; Gbr. 1-5). anorganik akibat hidroiisis ester fosfat, jadi mentLrunksn pH intrnsel. Pori nonselektif ini memungkinkan gradien proton melintasi membran mitokondria untuk menghiiang I Penurunan kadar pH dan ATP menyebabkan sehingga mencegah pembentukan ATP. Sitokrom c (protein mudah larut penting pada rantai transpor ribosom lepas dari retikulum endoplasma kasar elektron) juga bocor keluar ke dalam sitosol; di sini (RER) dan polisom rlntuk berdisosiasi menjadi mengaktifkan jalur kematian apoptotik. monosom, dengan akibatnya terjadi penLffunan Dengan konsep rlmllm ini, sekarang kita fokuskan sirLtesis protein.pada tiga bentuk jejas sel yang lazim terjadi: jejasiskemik dan hipoksik, jejas akibat radikal bebas, dan Jika hipoksia tidak dihilangkan, perburukan fi-rngsibeberapa bentuk jejas toksik. mitokondria dan peningkatan permeabilitas membran selanjutnya menyebabkan kemsakan morfologik.Jejas lskemik dan Hipoksik Apabila sitoskeleton rusak, gambaran ultrastruktur Iskemia dipastikan merupakan tipe jejas sei yang seperti mikrovili hilang, dan permukaan sel akanpaling sering terjadi dalam kedokteran klinis, secara \"menggelembung\". Mitokondria, retikulum endo-khas terjadi karena berkurangnya aliran. darah padapembuluh darah jaringan tertentu. Berlawanan dengan plasma, dan semua sei biasanya tampak membengkakhipoksia, pembentukan energi glikolitik dapat berlanju t(walaupun kurang efisien dibandingkan jalur oksi- karena pengaturan osmotik hilang. lika oksigendatif), iskemia juga mengganggu pengiriman sllbstrat diperboilci, semua gangguan ynng teloh disebut rilqnuntuk glikolisis. Akibatnya, pembentukan energi reaersibel; namltn, jikn iskemin tetnp terjadi, jejns ynnganaerob juga berhenti di jaringan yang iskemik setelah ir ea e r s ib el men g iloL t i (liha t pembahasan beriku lnya).substrat potensialnya mengalami kelelahan atau jikaglikolisis dihambat oleh akr-rmulasi metabolit yang Jejas lskemia/Reperfusinormalnya akan dibuang melalui aliran darah. Jika sel mengalami jejas reversibel, perbaikan aliranKonsektrensinya, iskemin mencederni jnringnn lebih darah dapat menyebabkan pemulihan sel. Namun,cepnt dilsnndingknn hipoksin. dalam keadaan tertentu, terladi perbaikan aliran darah pada iskemik meskipun jarirrgan dapat hidr-rp, secara Efek pertomn hipoksia ndnlah pada respirnsiaerobik sel, yaittL fosforilosi oksidntif oleh mitokondrin; paradoks, pada cedera terakselerasi dan dleksaserbasisebagai akibat penr-rnlnan tegangan oksigen, pem- (lebih buruk). Sebagai hasilnya, jaringan menyokongbentukan ATP intrasel jelas berkurang. Hasil deplesi kehilangan sel selsin stl ynng rttsnk ireaersibel pndaATP mempunyai efek luas pada banyak sistem dalam nkhir episode iskemik. Keadaan itu disebr-rt iskemitt/sel (Gbr. 1-6). jejns reperfttsl yang secara klinis merupakan prosesr Aktivitas \"pompa natrium\" yang diatur ATP penting yang secara bermakna berperan pada kerusakan jaringan pada infark miokard dan serebral, membran plasma menrlrlln, selanjutnya terjadi akumulasinatrium intrasel dan difusi kalium keluar tetapi juga dapat menerima intervensi terapeutik. sel. Perolehan bersih solut natrium disertai hasil isosmotik cairan, menyebabk an pembengkaknn Walaupun mekanisme pasti cedera ini belum jelas, reperfusi jaringan iskemik dapat menyebabkan ke- selulnr nkrf. Kondisi ini dieksaserbasi oleh pe- rusakan lebih lanjut melalui cara: ningkatan beban osmotik dari akumulasi metabolit I Pemr-rlihan aliran darah membasahi sel yang ter- lain, seperii fosfat anorganik, asam lakiat, dan nr\"rkleosida purin. ganggrl dalam konsentrasi tinggi kalsium bila sel tersebut tidak mampu mengatur sepenuhnya lingkungan iomknya; peningkatan kalsium intrasel mengaktifkan jalur seperti yang dijelaskan pada Cbr. 1-4 dan menyebabkan hilangnya keutr,rhan sel. I Reper.fusi sel yang mengalami jejas mengakibatkan rekruitmen sel radang yang terjadi lokal; sel itu melepaskan spesies oksigen reaktif berkadar tinggi (lihat bab selanjutnya), yang mencetuskan kerusak-

10 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SELan membran dan transisi permeabilitas mitokondria r Nitrit oksida (NO) merupakan mediator kimiawi (lihat Gbr. 1-5 dan 1-20). penting yang normalnya disintesis oleh berbagai tipe sel (Bab 2), yang dapatberperan sebagai radikalr Mitokondria yang msak pada sel yang terganggu,tetapi masih dapat hidup, menghasilkan reduksi bebas atau dapat diubah menjadi spesies nitrit yangoksigen tak lengkap sehingga meningkatkan sangat reaktif.produksi spesies radikal bebas; selain itu, sel yang I Penyerapan energi radian (misalnya, sinar ultra-mengalami jejas secara iskemik memiliki mekanisme violet, sinar X). Radiasi pengion dapat menghidro- pertahanan antioksidan yang terganggu. Iisis air menjadi glrglrs hidroksil (OH ) dan radikalJejas Sel yang Diinduksi Radikal r bebas hidrogen (H ).Bebas Metabolisme enzimatik zat kimia eksogen (misal- nya, karbon tetraklorida; iihat bahasan selanjulnya). Tiga reaksi yang paling relevan dengan jejas selSeperti yang telah dibahas pada reperfusi iskemia, yang diperantarai radikal bebas (lihat Gbr. 1-7):jejas sel yang diinduksi radikal bebas, terutama yang I Peroksidnsi lipid membrnn. Ikatan ganda padadiinduksi spesies oksigen diaktivasi, merupakanmekanisme penting kerusakan sel. Kerusakan radikal lemak tak jenuh (polyunsnttLrnted lipid) membranbebas juga mendasari cedera zat kimia dan radiasi,toksisitas oksigen dan gas lain, penuaan selular, mr-rdah terkena serangan radikal bebas berasal daripembunuhan mikroba oleh sel fagositik (Bab 9), oksigen. Interaksi radikal lemak menghasilkankerusakan sel radang, destruksi tumor oleh makrofag,dan proses cedera lainnya (lihat Gbr. 1-3). peroksida, yang tidak stabil dan reaktif, dan terjadi Radikal bebas merupakan spesies kimiawi dengan reaksi rantai autokatalitik.satu elektron tak berpasangan di orbital terluar. Ke-adaan kimiawi tersebut sangat tidak stabil dan mudah I Fragmentasi DNA. Reaksi radikal bebas denganbereaksi dengan zat kimia anorganik atau organik; saat timin pada DNA mitokondria dan nr-rklear me- nimbulkan rusaknya untai tunggai. Kerusakandibentuk dalam sei, radikal bebas segera menyerang DNA tersebut telah memberikan implikasi padadan mendegradasi asam nukleat serta berbagai pembr-rnuhan se1 dan perubahan sel menjadi ganas.molekui membran. Selain itu, radikal bebas I lkntnn silnng protein. Radikal bebas mencetr.rskanmenginisiasi reaksi autokatalitik; sebaliknya, molekul ikatan silang protein yang diperantarai sulfhidril,yang bereaksi dengan radikal bebas diubah menjadi menyebabkan peningkatan kecepatan degradasiradikai bebas, semakin memperbanyak rantai ke- atau hilangnya aktivitas enzimatik. Reaksi radikal bebas juga bisa secara langsung menyebabkan fragmenLasi polipeptida.rusakan. Selain merupakan akibat jejas kimiawi dan radiasi,Radikal bebas dapat dibentuk dalam sel oleh pembentukan radikal bebas juga merupakan bagianr Reaksi redoks (redr-rksi-oksidasi) yang teqadi selama normal respirasi dan aktivitas sellllar rutin lainnya, termasuk pertahanan mikroba. Untungnya, radikal proses fisiologis normal (Gbr. 1-7). Selama respirasi bebas memang tidak stabil, dan umlrmnya rusak secara normal, misalnya, oksigen molekular secara spontan; misalnya superoksida, sangat cepat rusak bertahap direduksi dalam mitokondria dengan dengan adanya air yang masuk ke dalam oksigen dan penambahan empat elektron untuk menghasilkan hidrogen peroksida. Namun, se1 juga membentuk air. Pada proses ini, sejumlah kecil spesies beberapa sistem enzimatik dan nonenzimatik nntuk menonaktifkan radikal bebas (lihat Gbr. 7 -7 ). intermedia toksik dibentuk; termasuk radikal strperoksida (Of, hidrogen peroksida (HrOr), danOH. Selanjutnya, beberapa oksidase intrasel ,,'r Kecepatan kerusakan sponta-n meningkat bermakna(seperti xantin oksidase) membentuk radikal oleh kerja superoksida dismutase (SOD) yangsuperoksida sebagai akibat langsung aktivitasnya. ditemukan pada banyak tipe sel (mengatalisis reaksiLogam transisi, seperti tembaga (Cu) dan zat besi 2O;2H->H2O, + Or).(Fe) juga menerima atau mendonor elektron bebai r Glutation (GSH) peroksidase juga melindungi selselama reaksi intrasel tertentu sehingga me- agar tidak mengalami jejas denganmengatalisis pe-ngatalisis pembentukan radikal bebas, seperti pada rusakan radikal bebas (2OH=+2GSH-+2H:O+GSSGreaksi Fenton (Fen*+HrOr+Fet**+OH'+OH-). OIeh Iglutation homodimer]). Rasio intrasel glutationkarena sebagian besar zat besi bebas intrasel dalam teroksidase (CSSG) menjadi glutation tereduksibentuk ferri (Fe***), pertama-tama zat besi hams (GSH) merupakan refleksi status oksidasi sel dandireduksi menjadi bentuk ferro (Fe**) untuk aspek penting kemampr-ran sel untuk mengatabo-berpartisipasi dalam reaksi Fenton. Tahap reduksi lisme radikai bebas.itu dikatalisis oleh ion strperoksida sehingga zat I Katalase terdapat dalam peroksisom, langsungbesi dan superoksida bersinergi unluk memperoieh mendegradasi hidrogen peroksida (2H,Or-+Or+cedera sel oksidatif maksimal. 2H\"O).

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL J 11A. PEIVBENTUKAN RADIKAL BEBAS Retikulum endoplasma . P-450 dan b5 oksidase Mitokondria \" ,/:/ ,/r':i;;;.;:rjr+ili;;.-. . P-450 dan b5 oksidase . Oksidasi rantai respirasi oz ----* dsEF H6.il sF -,:-Mlem.NNblAArnaDPnPHHnplztoacksisdmirdcaaose , \"'h._'1.'.fj.fhi Sitosol Nukleus / --W 4,ar*#@--.--r\-- '.'XLaonqgtahminotrkasnisdiasise((CCu Fel I| Peroksisom r .Oksidasemultipel Lisosom (pada fagosii) . Mieloperoksidase . NO sintase y' o\"\ soD Fe+\2t'-F-e-n'/ton Fe*3 \O2r-H2O2=--------------- OH'+ OH Peroksidasi lipid Ylg_,/f cssc(K\4ar1a4ta's4en/ 7 y/'/Gpe-'r!oqkesi)d\ase \ Hzo Semua membran membran ,.i ,r: i o Vitamin E dan A o p-karoten Hzo \ 2csH ' .1 ,1\".\"_' I riu Glutation / #l \iil Y,35\"Jo..\"l' ili iri.i l.'_^l'.-..-tf, i: @* |i, -,a W-- ' Glutation i,,: Peroksidase ,'i ] Sitosol . SOD P€TOKSISOffi ii . Katalase o Vitamin C ir . Glutation peroksidase . FeritinFragmentasi lkatan srlang protein . SeruloplasminDNA dan fragmentasiB, JEJAS SEL OLEH RADIKAL BEBAS -C. NETRALISASI RADIKAL BEBAS TIDAK ADA JEJAS SELGambar 1-7Pembentukan radikal bebas (A, alas), jejas sel akibat kerja radikal bebas penentang (8, kiri bawah), dan netralisasinya dengan mekanismeantioksidan selular (C, kanan bawah). A. Oksigen dikonversi menjadi superoksida (Or.) oleh enzim oksidatif (sepedi P-450 dan oksidaseb5)dalam retikulum endoplasma, mitokondria, membran plasma, peroksisom, dan sitosol, O2-dikonversi menjadi HrO, oleh superoksidadismutase (SOD), kemudian menjadi OH'dengan reaksi Fenton dikatalisis Cu--/Fe-- (kotak merah muda). HrO, juga dibentuk secaralangsung dari oksidase pada peroksisom. 8.. Resultan radikal bebas dapat merusak lipid (peroksidasi), proteln, dan DNA. Perhatikanbahwa superoksida mengatalisis reduksi Fe-'. menjadi Fe.-, jadi memperbanyak pembentukan OH' oleh reaksi Fenton. C. Enzim antioksidanutama adalah SOD, katalase, dan glutation peroksidase, Radikal bebas juga dinetralkan oleh sel pemulung (scavenger) (vitamin E,A, danC, seda p-karoten), dan kemampuan Cu-'dan Fe--' untuk membentuk radikal diminimalisasi oleh pengikatan ion dengan protein karier(feritin dan seruloplasmin). GSH, glutation tereduksi, GSSG, glutation teroksidasi; NADPH, bentuk reduksi nikotinamid adenin dinukleotidafosfat; NO, nitrlt oksidar Aratioksidan endogen atatr eksogen (misal, vitamirl I Bcbernpn znt kimin bekt:r jn secnrn Inngxtng dengnn cnrn E, A, dan C, serta B-karoten)juga dapat mcnghambat bergnbung dengnn komponen molckulttr kritis tttnu pembentr-rkan radikal bebas atau memLrlLrng radikal orgnnel selulnr. Misalnya, pada keracunan merkurj bebas ketika selesai dibentuk. klorida, merkuri berikatan dengan gugrls suiflridril berbagai protein membran sel, menyebabkanr Meskipun zat besi dan tembaga yang diionisasi inhibisi transpor yang berganttrng ATPase dan meningkatkan permeabilitas membran. Banyak bebas dapat mengatalisis pembentukan spesies agen kemoterapeutik antineoplastik dan antibiotik oksigen reaktif, rinsur tersebut biasanya diasingkan juga menginduksi kerusakan sel dengan efek oleh cadangan dan/atau protein transpor (misal- sitotoksik langsung yang serlrpa. Pada kondisi ini, nya, transferin, feritin, dan seruloplasmin). IcertLsnknn tarbesnr tertnhnn oleh sel ytng menggunalmn,Cedera Kimiarnri mengnbsorpsi, mengekskresi, ntau mengonsentrnsikan Zat kimia menginduksi jejas se1 dengan salah satudari dua mekanisme umnm berikr.rt ini: senL/tua.

12 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I<EMATIAN SEL Bnnynk znt lcimin lnin tlnng tidnlc nktif secnrn intrinsik paytrdara dan irrduksi laktasi oleh kehamilan). AdaTttnsi biologis, tetnpi pertnnn knli hnrus dikon.uersi ntt:,r.Ljncli metnbolit toksik renktif, ynng kemLtdim l:t:kerjn pndn pntologik sering berbagi mekanisme clasar yang sama, sel tnrget. Modilikasi ini biasanya disempr_rrnakarn tetapi memungkinkan se1 tintrik mengatur oleh oksidase fr-rngsi carlpllran P-450 dalam lingkungannya, dan iclealnya melepaskan diri dari retikulum endoplasmik halr\"rs (SER) hati dan or- cedera. Jadi, adaptasi selular mempakan keadaan yang gan lain. Mcskipr-rn metabolit dapat mcnvebabkan kerusakan membran dan jejas sel dengan peng- berada di antara kondisi normal, sel yang tidak strei ikatan kovalen langsung pada protein dan lipid, dan sel cedera yang stres berlebil-ran. mekanisme jejas sel terpenting melibatkan pembentukan radikal bebas reaktif. Karbon Adaptasi selular dapat didahului oleh sejumlah tetraklorida (CCl' digunakan secara luas pada mekanisme. i3eberapa respons adapti{ melibatkan up industri cr\"rci kering) dan asetaminofen termasuk re.gulntion atau dorun re gtLlntiott re septor selr_rlar dalam kategori ini. CCln misalnya, clikonver.si spesilik; misalnya, reseptor permnkaan sel yang terlibat menjadi radikalbebas toksik CCl., terr_rtama di hati. pada pengambilan IDL (lou densittl liTtoprotein) Radikal bebas itu mcnyebabkan peroksidasi fosfolipid membran ar-rtokatalitik, dengan nornralnya dorun-regLilnfetT saat sel kelebihan koleste- kcrusakan cepat retikulum endoplasma. Dalam rol (Bab 7). Respons adaptif lainnya berhubungan waktu kurang dari 30 menit, terdapat penllrunan sintesis protein hati enzim dan protein plasma; dengan induksi sintesis protein brtru oleh srl targct. dalam wakttt2lam, terjadi pembengkakan SER dan Protein ini, misalnya protein syok panas, dapat me, disosiasi ribosom dari RER. Terdapat pe- ngllrangan ekspor lipid dari hepatosit, karena lindungi sel dari bentuk cedera tertenbr_i. Masih idaptasi ketidakmampLrannya menyintesis apoprotein lain, melibatkan per tukaran dari menghasilkan iatu menjadi ikatan kompleks dengan trigiiserida jenis protein menjadi yang lain, atau produksi bcrlebih sehingga mempermltdah sekresi lipoprotein; protein tertentu; contoh kasus adalah pada sel yang akibatn;ra, terjadi \"perlemakan hati\" pada ke- menyintesis berbagai kolagen dan matriks protein racrlnan CCl.,. Kondisi itu diikuti dengan cedera pada mitokondria, dan berikr,rtnya pennrunan ektrasel pada inflamasi kronik dan fibrosis (Bab 3). Jadi, cadangan ATP menyebabkan gangguan transpor respons adaptif selular dapat terjadi di setiap tahap, ion dan pembengkakan sel yang progresif; se- lanjutnya, membran plasrna dinrsak oleh aidehid termasuk ikatan r:eseptor; transduksi sinyal; atar_r perlernakan yang disebabkan oleh peroksidasi transkripsi, translasi atari ekspor, protein. lipid dalam SEI{. Hasil akhirnya bisa terjadi Pada bagian ini, dipertimbangkan perubahan influks kalsium dan akhirnya kematian sel. adaptif dalam pertnmbr-rhan dan diferensiasisel yang Sepcrti dicatat sebelumnya, rangsang berbahayatidak perlu bersifat mematikan (lt:thnt). Jelasnya, sangat penting dalam kondisi patologis. Termaslrkkeparahan atau durasi jejas yang terbatas memr.rngkin-kan sel dan jaringan ke kondisi normal semula. yang nt rofi (p engvran gan uku ran sel), hi p ertrofi (penambah-sama pentingnya pada keseimbangan ketahananhidup adalah kemampuan sel yang mengalami jejas an nknran selt), hiperplnslc (penambahan jumlah sel),dapai berespons dan beradaptasi terhadap jejas. dtn ntttnplnsln (pertrbahln tipe sel;.Sebelum membahas jah-rr dan gambaran kematian sel,kami kembali memusatkan perhatian pada perubahan Atrofiadaptif bahrva sel dan jaringan mengalami hal itusebagai respons terhadap gangglran fisiologik dan Pengt:rtttnn uktLrnn sel dengnn hilnngntln stfustonsipatologik. sal disebtLt ntrofi. Apabila mengenai sel dalam jLrmlah Seperti telah dinraikan sebelumnya, meskipun yang cr,rkup banyak, selnrlrh jaringan atau organdalam kondisi normal, sel hams secara konslan ber- berkurang massanya, menjadi atrofi (Gbr. 1-B). Flaiusadaptasi terhadap perubahan di lingkungelnnya. ditegaskan bahwa runlatLprLn dnpnt n.tenlffLnl fungsitrqn, sel atrofi tidnk nnti. Pada kondisi yangAdnptasi fisiologis ini biasanya mewakili respons selterhadap perangsangan normal oleh hormon atau me- berlawanan, kematian sel terprogram (apoptotik) bisidiator kimiawi endogen (misalnya, pembesaran juga diinduksi oleh sinyal yang sama yang menvebab- kan atrofi sehingga dapat menyebabkan hilangnya se1 pada \"atrofi\" seluruh organ. Penyebab atrofi, antara lain berkurangnya beban kerja (misal, imobilisasi anggota gerak yang me- mun gkinkan proses penyemb r,rhan fraktr,rr), hilan gnya persarafan, berkurangnya sr-rplai darah, nutrisi yang tidak adekuat, hilangnya rangsangan endokrin, dan pent-laan. Walar-rpun beberapa rangsang ini bersifat fisiologis (misal, hilangnya rangsangan hormon pada menoparlse) dan patologi lain (misal, denervasi), perl:bahan selular yang mendasar bersifat identik. Perubahan itu menggambarkan kemlrnduran sel menjadi berr-rkLrran lebih kecil dan masih memringkin- kan bertahan hidr-rp; suatu keseimbangan barlr dicapai antara nknran sel dan berkurangnya sr_rplai darah, rrutrisi, atau stimuiasi trofik.

B,A,B 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL T 13 Atrofi menggambarkan pengurangan komponen Hipertrofistruktr\"rral sel; mekanisme biokimiawi yang mendasariproses tersebut bervariasi, tetapi akhirnya meme- Hipertrofi mertqtnlcan pennmbnhnn rrktLrnn sel danngaruhi keseimbangan antara sintesis dan degradasi.Sintesis yang berkurang, peningkatan katabolisme, meny eb nbknn p enamb ahan ukur an or gon. Seb aliknya,atau keduanya, akan menyebabkan atrofi. Pada sel hiperplasia (dibahas selanjutnya) ditandai dengannormal, sintesis dan degradasi isi sel dipengaruhi penambahan jumlah sel. Atau dengan kata 1ain, padasejumlah hormon, termasnk insulin, TSH (hormon hipertrofi murni, tidak ada sel baru, hanya sel yangperangsang tiroid), dan glukokortikoid. menjadi lebih besar, pembesararurya akibat peningkat- an sintesis organela dan protein struktural. Hipertrofi Pengaturan degradasi protein tampaknya mem- dnpat fisiologik atau pntologik dnn disebnbkan jugapunyai peran kunci pada atrofi. Sel mamalia me- oleh peningkatan kebutuhan fungsional atau rnng-ngandung dua sistem proteolitik yang menjalankan sangan hormoncil spesifik. Hipertrofi dan hiperplasia juga dapat terjadi bersamaan dan jeias keduanya meng-fungsi degradasi berbed a: akibatkan pembesaran organ (hipertrofik). Jadi,w Lisosiom mengandung protease dan enzim lain pendegradasi molekul ynng diendositosis dari hipertrofi fisiologik masif pada uterus selama kehamil- an terjadi sebagai akibat rangsangan estrogen dari . lingkungan ektrasel, serta mengatabolisme kompo- hipertrofi otot polos dan hiperplasia otot polos (Gbr. 1- 9). Sebagai perbandingan, seseorang yang gemar nen subselular, seperti organeln yang menunjukkan angkat berat dapat mengembangkan reaksi fisik hanya proses penuaan (senescent). dengan hipertrofi setiap sel otot skelet, yang diinduksi oleh peningkatan beban keqa. Contoh hipertrofi selt lnlur ubiquitin-prlteaslme bertanggung jawab patologik mencakup pembesaran jantung yang terjadi akibat hipertensi atau penyakit katr\"rp aorta (lihat Gbr. unttrk degradasi banyak protein sitosolik dan inti. 1-1), dan pembesaran sisa miosit jantr\"rng yang masih Protein yang didegradasi melalui proses ini, secara hidup setelah terjadi infark miokard. Pada kasus ter- khas menjadi sasaran oleh konjugasi ubiquitin, akhir, hipertrofi melakukan kompensasi untuk kemati- peptida 76-asamamino sitosolik. Protein ini kemu- an sel di dekatnya akibat iskemia. dian didegradasi dalam proteasome, kompleks proteolitik sitoplasmik besar. jalur ini menyebabkan Se1 otot lurik, baik pada otot jantung mallpun percepatan proteoiisis pada keadaan hiperkatabolik (termasuk kakeksia kanker) dan pengaturan ber- rangka, dapat mengalami hipertrofi saja akibat resporls bagai molekul aktivasi intrasel. terhadap peningkatan kebutuhan sel karena pada Pada banyak situasi, atrofi disertai peningkatan orang dewasa, sel itu tidak dapat membelah mem-bermakna sejumlah ztaku.ola nutofagik, fusi lisosomdengan organela dan sitosol intrasel memungkinkan bentuk sel yang lebih banyak untuk membagi bebankatabolisme dan pembongkaran komponen selnya kerjanya. Akibalnya, sintesis protein dan miofilamensendiri pada sel yang atrofi. Beberapa debris se1 didalam vakuola autofagositik dapat menahan digesti yang lebih banyak di tinp sel, diduga mencapai ke-dan menetap sebagai badan residu yang terikatmembran (misal, lipofuscin), penjelasan lebih terinci seimbangan antara kebutuhan dan kapasitas fungsio-pada bahasan selanjutnya (lihat hlm. 20). nal sel; hal ini memungkinkan peningkatan beban kerja dengan tingkat aktivitas metabolik per unit volume sel yang tidak berbeda dari yang dikeluarkan oleh sel nor- Gambar 1-8 r A. Atrofi otak manusia berusia 82 tahun. Meninges telah tampak bergaris-garis 8. Otak normal manusia berusia 25 tahun, sebagai pembanding.

14 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL :t., , ..ittlllrrllii.,i,1tii \",:in au^Gambar 1-9Hipedrofi fisiologik uterus selama kehamilan. A. Gambaran makroskopis uterus normal (kanan)dan uterus hamtl (kiri)yangtelah diangkatakibat perdarahan pascapartus. 8. Sel otot polos uterus normal berbentuk kumparan kecil. Bandingkan dengan sel otot polos yangmengalami hipertrofi dari uterus hamil (C. pembesaran yang sama).mal. Namun demikian, perubahan adaptatif tersebut Hiperplasiatidak semuanya bersifat jinak; perubahan tersebutdapat juga menyebabkan perubahan dramatis pada Hiperplasin mt.rrtpnknn penirL;4kntnn jrtmlnh sclfenotip sehrlar. Jadi, pada kelebihan beban rrolume dolnm orgnn ntnLr jnringnn Hipertrofi dan hiperplasia terkait erat dan sering kali terjadi bersamaan dalamjantung kronik, beragam gen-yang secara normal jaringan sehingga kedrranva berperan terhadaphanya ditnnjukkan pada jantLrng neonatus-diaktifkan penambahan ukuran organ secara menyehrrr,rh (misal,kembali, dan protein kontraktil berubah menjadi uterns 1'ang hamil/utems gravid). NanLrn der-niki;rn,isoform fetal, yang berkontraksi lebih lambat. Nuklei pada kondisi Lertentu, bahkan sel yang secara potensialpada sei hipertrofik tersebr-rt jr-rga memiiiki kandungan sedang membelah, seperti sel epitel ginjal, mengalamiDNA yang lebih tinggi dibandingkan sel miokardiai hipertrofi, tetapi tidak hiperplasia.normal, kemungkinan karena sel itu berhenti pada Hipe,rplasin dapnt f isiologik nt{uL pntologih. Hiperplnsin fisiologih dibagi menjadi (I) hiper1ttnsinsiklus sel tanpa mengalami mitosis sel. hormonal, ditunjukkan dengan proliferasi epitel Mekanisme yang mengatur hipertrofi jantr-rng kelenjar payudara perempuan saat masa pubertas danmelibatkan paling sedikit dua macam sinyal: pemiut selama kehamilan; dan (2) hiperplnsin klntptnsatlris,melanis, seperti regangan; dan pemictt trofik, sepertr yaitr-r hiperplasia yang terjadi saat sebagian jaring.rnaktivasi reseptor a-adrenergik. Apa plrn mekanisme dibuang atau sakit. Misalnya, saat hati (hepar) direseksipasti atau mekanisme hipertrofi, akan tercapai suatn sebagian, aktivitas mitotik pada sel yang tersisabatas yang pembesaran massa ototnya tidak lagi dapat berlangsung paling cepat 12 jam berikutnya, tetapimelakukan kompensasi untrlk peningkatan beban; akhirnya terjadi perbaikan hati ke berat normal.pada kasus jantung, dapat terjadi gagal jantung. Pada Rangsang untuk hiperplasia pada kondisi ini adaiah faktor pertumbuhan polipeptida, yang dilrasilkan olehstadium ini, terjadi sejumlah perubahan \"degeneratif\" sisa-sisa hepatosiL (sel hepar) serta sel norrparenkimalpada serabut miokardial ,yarrg terpenting di antaranya yang ditemukan di hati. Setelah perbaikan massa hati,adalah fragmentasi dan hilangnya elemen kontraktil proliferasi sel \"dihentikan\" oleh berbagai inhibitor- pertumbuhan. Hiperplasia jlrga merupakan respoltsmiofibrilar. Faktor yang membatasi berlanjutnya kritis sel jaringan ikat pada penyembuhan luka; pada keadaan tersebut fibroblas yang distimulasi faktorhipertrofi dan menyebabkan perubahan regresif belum perfr-rmbuhan dan pembr\"r-lr,rh darah berproliferasi untr.rk mempermlrdah perbaikan (Bab 3).sepenuhnya dipahami. Mungkin terdapat vaskularisasidalam jumlah yang terbatas untuk menyuplai secaraadekuat serabrlt yang mengalami pembesaran, untukmenyuplai ATP, atau fungsi biosintesis untnk me-nunjukkan protein kontraktil atau unsur sitoskleletonlain.

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I<EMATIAN SEL T 15 Sebnginn bcssr bentuk hiperplnsio patologi ttdslnlt Membrana .Epithel Sel-sel Metaplasiacontolt stimrLlrtsi fnlctor pertuntbtthnn stnu hornonnl skuamosaynng berlebih. Misalnya, setelah periode menstrnasi basalis kolumnar cadangannormal, terjadi ledakan aktivitas endometrir-rm prolife-ratif yang secara esensial mempakan hiperplasia fisio- normallogik. Proliferasi ini secara normal sangat diatur olehrangsangan melalui hormon hipofisis dan estrogen Aovarium serta oleh inhibisi melalui progesteron. Gambar 1-1 0Namlrn demikian, jika terjadi gangguan keseimbangan l\4etaplasia. A. Diagram skematis metaplasia silindris menjadi gepeng. B. Transformasi metaplastik (panah) epitel skuamosa bertingkatantara estrogen dan progesteron, terjadi hiperplasia en- esofagus dewasa normal (klri) menjadi epitel silindris matang (sehingga disebut metaplasia Barrett).dometrial, penyebab lazim perdarahan menstmasi ab-normal. Peningkatan sensitivitas terhadap kadar nor-mal faktor pertumbr.rhan jtiga dapat mendasari terjadi-nya hiperplasia patologik. Jadi, kutil yang sering terjadidi kulit disebabkan oleh peningkatan ekspresi berbagaifaktor trarrskripsi oleh ptpillontst,irus uenginfeksi;setiap stimulasi tropik minor pada sel oleh -faktor per-tumbr.rhan, menghasilkan aktivitas mitctik. Pentingdicatat bahwa pada kedua situasi tersebr-rt, proseshiperplastik tetap dikontrol; jika rangsangan faktor hor-monal atau faktor pertumbuhan hiiang, hiperplasiamenghilang. Hal tersebut yang membedakann)'irdengan kanker; sel akan terus tnmbuh walaupr-rn tidakada rangsangan hormonal. Namun, Lriperolasiapatologik merupakan tanah yang subur, yang akhirnyadapat muncul proliferasi kanker. Oieh karena itu,pasien dengan hiperplasia endometrium berisiko lebihbesar rnengalami kanker endometrium dan infeksipapilomavirus tertentu menjadi predisposisi kankerserviks (Bab 19).Metaplasia Metnplnsin ndnl0h perubnhnn reaersibel; pndn epittl ynng metnplnstih, Jadi, pada bentuk umum kankerpcrubnhnn tersebut sntu jenis sel deunsn (epitelinl ntmt paru, metaplasia sklramosa epitel penapasarl seringmesenkimol) dignntiknn oleh jenis sel deruasa Iain. kali muncul bersamaan dengan penylrslln kanker selMetaplasia merupakan adaptasi sehrlar, yarrg selnya skuamosa maligna. Walaupun tidak terbukti, didugasensitif terhadap stres tertentu, digantikan oleh jenis bahwa merokok sigaret awalnya menyebabkan meta-sel lain yang lebih mampu bertahan pada lingkungan plasia skuamosa, dan kanker terjadi kemudian padakebalikan. Metaplasia diperkirakan berasal dari beberapa fokus yang berubah itrr. Metaplasia tidak//pemrograman kembali\" genetik sel stem epitelial atau selaiu terjadi pada epitel silindris menjadi gepeng; padasel mesenkimal jaringan ikat yang tidak berdiferensiasi. refluks lambung kronik, epitel skr-ramosa bertingkat normal pada esofagus bawah dapat mengalami trans- Metaplasia epitelial ditunjukkan dengan perubahan formasi metaplastik menjadi epitel srlindris tipe usus hahts atau lambung (Gbr. 1-10).epitel gepeng yang terjadi pada epitel salnran napasperokok kretek (kebiasaan). Sel epitel silindris bersilia Metaplasia juga dapat terjadi pada sel mesenklmal, tetapi kurang jelas seperti snatu respons adaptif. Olehnormal pada trakea dan bronktts, secara fokal atau luas, karena itu, tulang atau kartilago dapat terbentr-rk dalamdiganti dengan sel epitel gepeng bertingkat. Defisiensi jaringan, yang pada keadaan normal, tidak dapat.vitamin A juga dapat mengindtrksi metaplasia silindris Misalnya, tulang kadang-kadang terbentuk dalampada epitel respirasi. Agaknya, epitel gepeng bertingkat jaringan lunak, terutama (tetapi tidak selalu) di tempat\"kasar\" mampu bertahan hidup di bawah kondisi yang teqadinya jejas.epitel khususnya yang lebih rapuh tidak akanmenoleransi. Wnlnupun epitel metnplnstik ndnptif Respons Subselular terhadap JejasmrmgkirL mempunyni keuntungnn dalam dnyn tnhanhidtLp, melcatisme perlindungan yang penting hilnng, Sejauh ini, secara luas kita telah terfokr-rs pada ke-seperti sekresi mukus dan pembersihan silia material seluruhan jaringan atau sel sebagai suatu nnit. Namnnberukuran partikel. Oleh karena ittt, metaplasia epitel demikian, respons terhadap kondisi tertentr-r disertainrernpakan pedang bermata dua; selain tttt, perLgnruhyntlg mengindttksi trnnsformnsi metnplnstik, jiknmenetnp, dnpnt mengindtLksi trnnsformnsi knnker pndn

16 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SELdengan perubahan yang agak berbeda yang hanya HETEROFAGI AUTOFAGImelibatkan organela subselular dan protein sitosolik.Walaupun beberapa perubahan ini juga terjadi pada F_a\/gosrtosLtissosrom primer Lisosom primerjejas ietal akut, beberapa lainnya menggambarkan \. Fv /bentuk jejas sel yang lebih kronik, dan lainnya masih j.et.,\r\"@dtendositosisr \-merupakan respons adaptif. Pada bagian ini, hanya \* --a/dibahas beberapa reaksi yang menarik dan lebih sering , \1. \ t{.fri , v _\/z:i/ii:J?r JVakuora ragositi)Yterjad i. rrasosom) ,/ 9 €' : r' Katabolisme Lisosomal. Lisosom primer adalah t.=/^ ,-\"-'/,:'./I/\r_L:J,--<-\ L- Badan-organela intrasel yang dilapisi membran yang me-ngandung beragam enzim hidrolitik; lisosom berftlsi -psh'[:\';7T,i..dengan vakuola yang berisi material yang berfungsi i;'i gadanresidusebagai pencerna pembentuk lisosom sekunder, atattfagolisosom. Lisosom terlibat dalam pemecahan mate- Fagolisosom I lipofuscinrial yang dicerna melalui satu dari dua cara: heterofagi heterofagikatatt autofngl (Gbr. 1-11). (lisosom Badan-badan residu seku nder) Heterofagi, Material dari lingkungan eksternadiambil melalui suatu proses yang secara umum Yt, =..=F_ 5=, ;'A.i =: +::T'+:disebut endositosis; pengambilan material yang ber-ukuran lebih besar disebutlgo sitosis; dan pengambil- a. +::{ '* s:ran makromolekul yang dapat larut yang lebih kecil di-namakan pinositosis. Vakuola yang mengalami endo- lrei'sitosis dan isinya, akhirnya berfusi dengan lisosom,menyebabkan degradasi material yang dapat ditelan. llt;!;..,'=:' '.Walaupun hal itu terjadi pada beberapa tingkatan di :semua jenis sel, heterofagi merupakan hal yang paling i::mencolok dalam fagosit \"profesional\"; bakteri diingesti .€(dicema) dan didegradasi oleh neutrofil, dan makrofag imenelan dan mengatabolisme sel nekrotik. :_ Autofagl. Pada proses ini, organela intraselulardan sebagian sitosol terasing dari sitoplasma dalam Gamhar t--xlaakuola autofagik yang terbentuk dari regio bebas A. Gambaran skematik autofagi (kanan) dan heterofagi (kiri). B.ribosom RER. Kemudian, berftisi dengan lisosom primer Mikrograf elektron suatu autofagolisosom yang berisi mitokondriayang sebelumnya telah ada, membentuk autofngo- yang mengalami degenerasi dan material amorl (panah). Tandalisosom. Autofagi merupakan fenomena umum yang bintang menunjukkan mitokondria normal, untuk perbandingan. (A,terlibat dalam penyingkiran organela msak atau mati, D igambar u lang dari Fawcett DW: A Textbook of H istology, 1 1 th ed.dan pada perbaikan kembali (remodelling) sel yang Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17. B,Dari Cotran RS, Kumardisertai diferensiasi sel. Autofagi terutama terjadi pada V Collins T: Robbins Pathologic Basis of Disease, 6th ed. philadel-sel yang mengalami atrofi, yang diinduksi oleh ke, phia, WB Saunders, 1999.)kurangan zat nutrisi atau hormon, seperti yang telah penimbunan metabolit intermedia abnormai dalamdibahas sebeiumnya. lisosom sel di selurtih tubuh; neurot:r paiing rentan terhadap cedera ietai akibat akumulasi seperti ini (Bab Enzim dala'm lisosom dapat mengatabolismelengkap sebagian besar protein dan karbohidrat, 7).walaupun beberapa lipid masih tidak dapat dicerna.Lisosorn dengan debris yang tidak dicema.. bisa me- Induksi (Hipertrofi) Retikulum Endoplasmanetap dalam sel sebagai bndnn-badttn residual atau Halus. Pemakaian barbiturat yang teius-rneneius,bisa dipaksa keluar. Granul pigmen lipofuscin me-nunjukkan material yang tidak dapat dicerna,yarrg menimbulkan peningkatan toleransi seh.ingg;r clcsisdihasilkan dari peroksidasi lipid intrasel, dan pigmen berulang meirimbulkan pemendekan ciurasi tidurtertentu yang tidak dapat dicerna, seperti partikel secara progresif. Oleh karena itu, pasien ciikatakan mampu \"beradaptasi\" dengan obat tersebut. Aiaptasikarbon yang diinhalasi dari abmosfer atau pigmen yangdiinokulasi pada tato, dapat menetap dalam fago-lisosom suatu makrofag selama beberapa dekade (akandibahas kemudian). Lisosom juga merupakan gLrdang peni:r'.btnan ma-terial sel terasing yang tidak dapat dimetabolismedengan sempurna. Gnngguan penyimpanan lisosomherediter, disebabkan oleh defisiensi enzirrL yangmendegradasi berbagai makromolekul, menyebabkan

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I 17tersebut disebabkan oleh induksi dengan penambahan kan kekuatan, aktivitas kontraktil, atau atribut fisiologi lain yang diperlukan. Oleh karena itu, sel dan jaringanvolume (hipertrofi) SER hepatosit yang memetabolisme berespons terhadap stresor lingkungan (misal, stresobat melalui sistem oksidase fungsi campuran P-450 regangan dalam pembuluh darah atau peningkatanyang terdapat di sana. Tttjuan modifikasi enzim ituadalah meningkatkan daya larut berbagai senyawa tekanan dalam jantung), dengan memperbaiki kembali(misal, steroid, alkohol, hidrokarbon aryl, insektisida) perancah intraselularnya secara konstan.sehingga mempermudah ekskresinya. Walaupun haltersebut sering dijelaskan sebagai \"detoksifikasi\", tetapi Abnormalitas sitoskeieton terladi pada berbagaikenyataannya banyak senyawa diubah oleh modifikasi kondisi patologik. Perubahan itu dapat direfleksikanP-450 yang lebih berbahaya (ingat kembali efek pe- dengan suatu gambaran dan fungsi sel abnormalmecahan CCI*). Pada setiap kejadian, barbiturat dan (kardiomiopati hipertrofik, Bab 11), gerakan organelzat lainnya merangsang (menginduksi) sintesis lebih intrasel yang menyimpang, defek daya gerak sel, ataubanyak enzim dan SER. Pada keadaan ini, adaptasi selmenjadi lebih efektif dengan modifikasi obat. Begitu akumulasi material fibrilar intraselular. Misalnya,juga terjadi pada sel yang telah beradaptasi secaraefisien untuk memetabolisme satu senyawa yang lebih perturbasi, seperti pada organisasi ru ilcrotubuhts, dapatefektif memetabolisme senyawa lain. jadi, pasien yangmenambah asupan alkoholnya sambil memakai menyebabkan sterilitas dengan menghambat mo tiiitasfenobarbital untuk epiiepsinya, dapat diakhiri dengan sperma, dan imobilisasi silia epitel respirasi, me-pengobatan antikej ang berkadar sub terapeutik. nyebabkan infeksi kronik akibat defek (kemsakan) pada Perubahan Mitokondrial. Seperti telah diurai- pembersihan bakteri yang terinhalasi (sindromkan, disfr-rngsi mitokondrial jelas berperan penting pada Knrtagener, atav silin immotil). Mikrotubulus jugajejas sel akut dan kematian sel. Namun, pada beberapa esensial untuk migrasi leukosit dan fagositosis. Oleh karena itu, obat yang mencegah polimerisasi mikro-kondisi patologik nonletal teqadi berbagai perubahanjumlah, ukuran\" bentuk, dan barangkali juga bisa tubulus (misalnya, colchicine) berguna dalam meng-terjadi perubahan fungsi mitokondria. Misainya, pada obati gout, yang gejalanya disebabkan oleh gerakanhipertrofi selular terdapat penambahan jumlah makrofag menuju kristal urat dengan mencegah upayamitokondria dalam sel; sebaliknya, jumlah mitokondria.berkurang selama atrofi sel (kemungkinan melalui fagositosis. Oleh karena mikrotubulus membentukheterofagi; lihat Gbr. 1-11). Mitokondria dapat berukur- kumparan mitotik, obat yang mengikat mikrotubulusan sangat besar dan berbentuk abnormal (megnmito- (misal, alkaloid vinca) juga bersifat antiproliferatifkondria), seperti yang tampak pada hepatosit dalamberbagai defisiensi nutrisi dan penyakit hati alkoholik. sehingga sangat berguna sebagai terapi antitumor.Pada penyakit metabolik otot rangka yang diturunkan Protein Syok Panas. Salah satu respons biologiktertentu, terdapat miopati mitokondrial, defek padametabolisme mitokondria yang disertai peningkatan adaptif yang dijaga dalam hirarki filogenetik adalahsejumlah mitokondria besar yang tidak biasa, yang induksi protein sfres setelah rangsang yang berpotensimengandung kris ta abnormal. berbahaya. Pada mulanya disebut protein syok ponas Abnormalitas Sitoskeletal. Sitoskeleton me- (HSP) karena protein ini terurai dalam larva lalatbuah setelah terjadi peningkatan ringan temperatur (4'ngandung filamen aktin dan miosin, mikrofubulus, dan sampai 5\"C); namun, protein yang sama diuraikanberbagai kelas filamen intermedia; beberapa bentuk dalam sel normal dan sebagai respons terhadapnonfilamentosa dan nonpolimerisasi pada protein beragam rangsang fisik dan kimiawi pada semuakontraktil juga berperan pada perancah selular. spesies yang selama ini diamati. jadi, waiauplln namaSitoskeleton penting untuk tersebut agak keliru, istilah protein syolc panas masihr Transpor intraselular organel dan molekul digunakan dalam jangka lama.il Mempertahankan arsitektur sel dasar (misalnya, HSP berperan penting pada \"pemeliharaan/pe- polaritas sel, membedakan atas dan bawah) rawatan\" protein intrasel normal, termasuk prosesg Membawa sinyal sel-sel dan sel-matriks ekstrasel pelipatan protein (protein folding), disagregasi menujunukleus kompleks protein, dan transpor protein menuju ber- bagai organel intraselular (protein kinesis;Gbr. 1-12,A).r Kekuatan mekanis untuk keutuhan jaringann Mobilitas sel Oleh karena itu, disebut juga chaperone. SebagaiE Fagositosis pengganti, HSP dapat dihasilkan (misal, anggota Jelasnya, hipertrofi dan atrofi selular mengharuskan keluarga Hsp 60 dan Hsp 90; jumlahnya didasarkan terjadi penambahan atau pengurangan unsur sito- skeletal. Namun, tidak cukup hanya sekadar terdapat pada perkiraan berat molekul), atau sintesis dasarnya kelebihan atau kekurangan protein; unsur tersebut dapat meningkat setelah stres selular yang mengakibat- harus terorganisasi secara fungsional untuk memberi- kan agregasi dan denaturasi protein (misal, anggota keluarga Hsp 70). HSP diinduksi setelah rangsangan berbahaya yang tak terduga berperan penting dalam pelipatan kembali polipeptida yang mengalami denaturasi, untuk memperbaiki fungsinya sebelum menimbulkan disfungsi atau kematian sel yang serius. Sebagai alternatif, ketika pelipatan kembali tidak berhasil, protein terdenaturasi ynng tidak dnpnt diperoleh kembsli ditandai dengan ikatan molekul HSP ubiquitin; pengikatan ubiquitin menargetkan pro-

18 I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SELtein tersebut untuk katabolisme sitosolik oleh proten- cedera. Lokasi substansi tersebut munglcin di c.lalams0i7?, sllaLu kumpulan partikel proteinase nonlisosomal(Gbr.1-128). sitoplasma, organel (khususnya lisosom), atau dalarn nukleus. Zat dapat disintesis oleh sel yang terkena atari HSP chaperone diinduksi pada infark miokard dan dapat diproduksi di iernpat lain.jejas iskemik neuronal, dan induksinya tampakmembatasi nekrosis jaringan pada model iskemi dan Terdapat tiga jalur LlmLrm yang selnya dapat nre-reperfusi Lertentu. Fakta bahwa IHSP chnperone ditemu- nambah akumr-rlasi intrasel abnormal (Gbr. 1-i3):kan di mana-mana dan diinduksi sangat kuat padalingkungan stres selular subletal menunjukkan bah-wa a Zat normal diproduksi dengan kecepatan nor.malHSP chnperone berperan dalam adaptasi sel terhadapjejas. Lebih lanjut lagi, ada tambahan brikti bahrva atau kecepatan yang meningkat, tetapi kecepatankesalahan pelipatan atau kesalahan tujuan pada pro- metabolik tidak adekuat untr_rk rnenyingkirkannya.tein dapat berperan sentral pada berbagai penyakit,termastrk nmiloidosis (Bab 5), serLa gangguan neLlro, Slratu contoh r,rntuk jenis proses terseblrt aclalahdegeneratif seperti penyakit Creutzfeldt-Jakob dan perlemakan i-rati (1 ihat bahasan selanjutnya).penyakit Alzheimer (Bab 23). a Zat endogen normal atau abnormal n-renumptrkAkumulasi lntrasel karena defek genetik atau didapat pada met;rbo- Pada beberapa kondisi, sel dapat mengakumulasi-kan sejr-rmlah zat abnormal. Akumulasi tersebut dapat lisme, pengemasan, transpor, atau sekresinya. Satr-rmembahayakan atan menyebabkan berbagai tingkat contohnya adalah defek enzimatik genetik pada jalur metabolik spesifik; ganggrlarl yarrg dihasilkan disebut penyakit simpanan (Bab Z). pada kasr_rs lain, mutasi menyebabkan defek pelipatan dan transpor, dan akhirnya akumulasi protein (misal, defisiensi a.,-antitripsin). | 7at eksogen abnormal disimpan dan menumpr_rk karena sel tidak rnemiliki mesin enzimatik untukA. pRorrtn KtNESts Chaperone mitokondrial (misal, Hsp 60) Chaperone ''al (misal, Hsp Z0) Peptida Protein matur yang terlipal Protein asal rial r\r matur yang terlipat-\".d# €- -- &Wffi ,.*\",. maturvangterripatmRNA Ribosom Chaperone sekunderB. peneRtKAN pRorEtN yANc RUSAK Chaperone STRESGam bar 1 -1 2Diagram peran chaperone (protein syok panas IHSPs]) pada pelipatan protein normal dan translokasi ke dalam organel (protein kinesis)(A)' dan perbaikan protein yang rusak, dengan pelipatan kembali atau penargetan untuk degradasi melalui proteasom (B). mRNA,messengerRNA, UV, radiasi ultraviolet.

BAR 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL T 19 Metabolisme abnormal -----------+Sel normal Perlemakan hati Trigliserida Pelipatan, (at-)Apoprotern \* | transpor protein w -f,+ Lipoprotein i w Kekurangan enztm +Substrat - Produkt<omptet<s*f,f;,fjff, Enzim Penyakit pen mbunan lisosom: akumulasi material endogen lngestl Gambar 1 -14 matenal yang tidak dapat ---> A. Kemungkinan mekanisme yang menyebabkan akumulasiGambar 1-13 Akumulasi material trigliserida pada perlemakan hati. Defek pada satu dari enam langkah eksogen bernomor pada ambilan, katabolisme, atau sekresi dapat menimbul- kan akumulasi lipid. 8. Detail berkekuatan tinggi pada perlemakan I hati. Pada sebagian besar sel, nukleus yang tampak terpelihara baik terdesak ke tepi sitoplasma di sekitarvakuola lemak. (8, SeizinMekanisme umum akumulasi intraselular: (1) metabolisme abnor-mal, seperti pada perlemakan di hati, (2) mutasi yang menyebabkan Dr. James Crawford, Department of Pathology, Brigham andperubahan pelipatan dan transpor protein sehingga menyebabkan Women's Hospital, Boston. )molekul yang defektif menumpuk intrasel; (3) defisiensi enzim penting Perlemakan (Steatosis). Perlemnksn menunjuk-yang berlanggung jawab untuk pemecahan senyawa tertentu, kan setiap akumulasi abnormal trigliserida dalam selmenyebabkan substrat menumpuk dalam lisosom, seperti pada parenkim. Walaupun perlemakan merupakan indika-penyakit penimbunan lisosomal; dan (4) ketidakmampuan men- tor jejas yang reversibel, kadang-kadang perlemakandegradasi partikel yang difagositosis, seperti pada akumulasi ditemukan dalam sel yang berdekatan dengan sel yang mengalaminekrosis. Perlemakan sering terlihat di hatipigmen karbon. karena mempakan organ Lrtama yang terlibat dalam metabolisme lemak, tetapi juga dapat terjadi cli jantung,mendegradasi zat, dan juga tidak mampLl meng- otot rar-rgka, ginjal, dan organ lain. Steatosis dapat di-angktitnya ke tempat lain. Akumulasi partikel sebabkan oleh toksirr, malnutrisi protein, diabeteskarbon atau silika merr.rpakan contoh jenis perubah- melitus, obesitas, dan anoksia. Namlln demikian, penynlnhgunlnn nlkohol tidnk dirngtLknn lngi inL'rupn-an tersebut.

20 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SELkan penyebab tersering perlemakan huti di negara sampai 3 kali berat normal) dan tampak kuning cerah, lunak, dan berminyak. Perlemakan dini tampak denganindustri. mikroskop cahaya sebagai vakuola lemak yang kecil dalam sitoplasma di sekitar nukleus. pada stadium Seperti tampak pada Gbr. 1-74A, asam iemakbebasdari jaringan adiposa atau makanan yang ditelan akhir, vakuola bergabung untuk membentuk ruang jernihnormalnya diangkut ke dalam hepatosit; di hepatositmakanan diesterifikasi menjadi trigliserida, diubah yang mendorong nukleus ke tepi sel (Gambar j-j4?). Kadang-kadang, sel yang berdekatan ruptur dan ge-menjadi kolesterol atau fosfolipid, atau dioksidasimenjadi badan keton. Beberapa asam lemak juga lembung lemak yang tertutup menyatu untuk menghasil-disintesis dari asetat di dalam hepatosit. Keiuarnya kan apa yang disebut kista lemak.trigliserida dari hepatosit harus berikatan denganapoprotein untuk membentuk lipoprotein, yang Di jantung, lipid ditemukan dalam bentuk tetesankemudian melintasi sirkulasi (Bab 7). Akumulasi kecil, terjadi pada satu dari dua pola. Hipoksia sedangberlebihan trigliserida dapat disebabkan oleh defek lama (seperti pada anemia hebat) menghasilkan de-pada setiap tahapan dari masukrva asam lemak sampai posit lemak intrasel fokal, yang membentuk pita yangkeluarnya lipoprotein, sehingga menyebabkan kej adi- tampak menyeluruh pada miokardium kekuningan yangan perlemakan hati setelah berbagai gangguan hati. berselang-seling dengan pita jantung yang tidakFlepatotoksin (misal, alkohol) mengubah ftingsi SERdan rnitokondrial; CCln dan malnutrisi protein me- terkena berwarna merah-cokelat yang lebih gelap (,,efeknurunkan sintesis apoprotein; anoksia menghambat macan\"). Pola lain perlemakan ditimbulkan oleh hipok-oksidasi asam lemak; dan kelaparan meningkatkan sia yang lebih hebat atau beberapa bentuk miokarditisrnobilisasi asam lemak dari cadangan perifer. (misal, difteri) dan memperlihatkan miosit yang terkena secara sama. Signifikansi perlemakan bergantung pada pe-nyebab dan keparahan akumulasi. Apabila ringan, Kolesterol dan Ester Kolesteril. Metabolismepertremakan tidak mempunyai efek pada fungsi sel.Perlemakan yang lebih berat secara transien dapat kolesterol selular diabLrr ketat tintlrk memastikan sintesismengganggu fungsi sel, tetapi kecuali jika beberapa membran sel normal tanpa akumulasi intrasel yang berarti. Namun, sel fagositik bisa menjadi sangatproses intrasel terganggu secara ireversibel (misal, pada terbebani dengan lipid (trigliserida, kolesterol, dan es-keracunan CCI), perlemakan bersifat reversibel. Dalam ter kolesteril) pada beberapa proses patologik yangbentuk yang berat, perlemakan dapat mengawali berbeda.kematian sel, tetapi harr,rs ditekankan bahwa sel dnpotmati tnnpa mengalani perlennknn. Makrofag scouenger (makrofag yang mengganggu reaksi kimia) berkontak dengan debris lipid selnekrotik MORFOLOGI atau bentr-rk abnormal (misal, teroksidasi) lipid plasma Di setiap tempat, akumulasi lemak tampak sebagai menvebabkan terisi penr-rh lipid karena aktivitas vakuola jernih dalam sel parenkim. Teknik pewarnaan khusus diperlukan untuk membedakan lemak dari cair- fagositiknya. Makrofag ini terisi dengan vakuola lipid an intrasel atau glikogen, yang juga dapat menghasil- kecil yang terikat membran, memberikan gambaran kan vakuola jernih, tetapi memiliki signifikansi berbeda. busa pada sitoplasma (sel busn). Pada aterosklerosis, Untuk mengidentifikasi lemak secara mikroskopis, jaringan harus diproses untuk dipotong tanpa pelarut sei otot poios dan makrofag terisi dengan vakuola lipid organik yang khas dipakai dalam persiapan sampel. yang terdiri atas kolesterol dan ester kolesteril; hal ini Oleh karena itu, blasanya, sebagian jaringan dibekukan menyebabkan plak aterosklerotik berwarna kuning untuk dapat menghasilkan potongan tipis bagi peme- khas dan mempunyai kontribusi terhadap patogenesis riksaan histologik; lemak kemudian diidentifikasi lesi (Bab 10). Pada sindrom hiperlipidemia herediter dengan pengecatan Sudan lV atau oil red O (pewarnaan dan akuisita, makrofag mengakumulasi kolesterol tersebut mewarnai lemak merah-oranye). Glikogen intrasel; ketika muncul di jaringan ikat subepitelial dapat diidentifikasi dengan pewarnaan untuk polisaka- rida yang menggunakan pewarnaan PAS (periodic acid- kulit atau di tendo, sekelompok makrofag berbusa ili Schiff) (yang mewarnai glikogen ungu-merah). Jika vakuola tidak mempunyai warna, baik untuk lemak mau- membentuk massa yang disebut xnnthomtt. pun glikogen, sel tersebut diduga sebagian besar terdiri atas cairan. Protein. Secara morfologis, akumulasi protein yang terlihat lebih jarang terjadi dibandingkan akumuiasi Perlemakan paling sering tampak di hati dan jantung. lipid; akumulasi protein dapat terjadi karena kelebihan Di hati, perlemakan ringan tidak memengaruhi gambar- protein disajikan pada sel atau karena sel menyintesis an makroskopik. Dengan akumulasi, organ membesar protein dalam jumlah yang berlebih. Di ginjal misalnya, dan menjadi kekuningan secara progresif sampai, pada sejumlah kecil albumin yang disaring melewati glom- kasus ekstrem, mencapai berat 3 sampai 6 kg (1,5 erulus secara normal direabsorpsi oleh proses pinositosis pada tubr-rlus kontortus proksimalis. Namun, pada gangguan dengan kebocoran protein berat melewati filter ginjal (misalnya, sindrom nefrotik), terdapat peningkatan yang sepadan pada reabsorpsi pinositik protei::,. Fnsi vesikel pinositik dengan lisosom menghasilkan gambaran histologik berwarna merah

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I 21muda, droplet sitopiasma hialin (Cbr. 7-75A). Proses L.*.\ini reversibei; jika proteinuria berkurang, ciroplet pro- tijtein dimetabolisme dan menghilang. Contoh lainadalah akumulasi nyata imunoglobulin yang baru di- ',',4*; \s8'sintesis yang dapat terjadi di REltbeberapa sel plasma, fi: ,tt *menghasilkan bndan Rttssel eosinofilik bulat. rs&,., t\"r Akumulasi protein intrasel juga tampak pada jenistertentu jejas sel. Misalnya, badan Mallory, atau \"hialin ',alkoholik\", merupakan inklusi esosinofilik intra- Garnmban 1-11 5sitoplasmik dalam sel hati, yang sangat khas untukpenyakit hati alkoholik (Gbr. 1-158). Inklusi tersebr\"rt Akumulasi protein intrasel. A. Droplet reabsorpsi protein di epitel tubulus ginjal, droplet terdapat dalam vakuola pinositik dan dalamterutama tersusun atas filamen intermedia prekeratin lisosom. B. Hialin alkoholik (anak panah) (juga disebut badan Mallory), tersusun atas filamen intermedia teragregasi di hepatosityang teragregasi, yang agaknya menahan degradasi. seseorang dengan penyalahgunaan alkohol kronik. Perhatikan juga akumulasi lemak intrasel (tanda bintang), dihubungkan denganContoh lain adalah kekusutan neurofibrilar yani; asupan alkohol akut. (A, Seizin Dr. Hemut Rennke, Department ofterdapat pada penyakit Alzheimer; inklusi protei:r Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)teragregasi tersebut mengandung protein yang ber-hubungan dengan mikrotubulus dan neurofilamen, tampak sebagai granula padat elektron perinnklear (Gbr.1-16).sualu refleksi gangguan sitoskleleton neuronal (Bab 23). Glikogen. Deposit glikogen intrasel ,vang berlebih Mel nnin adalah pigmen hitam-cokelat endogen yang dibentuk oleh melanosit saat enzim tirosinase enzimdisebabkan oleh abnorrnalitas metabolisme glukosaatau glikogen. Pada diabetes melitus yang tidak ter- mengatalisis oksidasi tirosin menjadi dihidroksi- fenilalanin. Melanin disintesis secara ekslusif olehkontrol baik, contoh utama penyir.pangan metabolismeglukosa adalah akumulasi giikogen di epitel t,.rbui'.rs melanosit, sel spesifik yang secara khas ditemukanginjai, miosit jantung, dan sel beta pular-r Langerhens. pada epidermis dan berperan sebagai tabir endogenGlikogen juga berakumulasi dalam sel di sekelompok melawan radiasi r.rltraviolet yang sangat berbahaya.gangguan genetik yang terkait erat yang secara kolektif Waiaupun melanosit adalah satu-satunya sumberdisebut penynkit penimbunan glikoge.n, atau glikogenosis (Bab 7). Pada penyakit tersebut, defek enzim melanin, keratinosit basal yang berdekatan di kulitpada sintesis atau pemecahan glikogen menghasilkan dapat mengakumulasi pigmen (misalnya, bintik-bintik di kulit), atau bisa diakumulasi dalam makrofag der-penimbunan masif, dengan cedera sekunder dan ke- mal.matian sel. Hemosiderin adalah pigmen granular yang berasal Pigmen. Pigmen merupakan substansi berwarna dari hemoglobin yang berwarna kuning-keemasanyang bersifat eksogen, berasal dari luar tubuh, atau sampai cokelat danberakumulasi dalam jaringan saat terdapat kelebihan zat besi lokal atau sistemik . Zatbesiendogen, disintesis dalam tubuh sendiri. yang dalam keadaan normal tersimpan dalam sel Pigmen eksogen yang tersering adalah karbon berhubungan dengan apoferitin protein, yang mem-(misalnya, debu batr-r bara), stiatr-r polutan udara yangada di sekeliling kehidupan perkotaan. Bila terinhalasi,debu tersebut difagositosis oleh makrofag alveolar dandiangkut melalr-ri saluran limfatik mentiju kelenjargetah bening trakeobronkial regional. Agregat pigmennyata sekali menghrtamkan aliran kelenjar getahbening dan parenkim paru (antrakosis). Akumulasiberat dapat menginduksi emfisema atau reaksi fibro-blastik yang dapat mengakibatkan penyakit paruserius, disebut pneumokoniosis parll penambang batubara (Bab 8). Pigmen endogen meliputi lipofuscin, melanin, danderivat tertentu hemoglobin. Lipofuscin ataLt \"rlear-and-tenr pigment\" ,merttpakan material intrasel granu-lar kuning kecokelatan tak mudah larut, yang ber-akumulasi dalamberbagai jaringan (terutama jantung,hati, dan otak) sebagai suatu fungsi umur atau atrofi.Lipofuscin menggambarkan kompleks lipid dan pro-tein yang berasal dari radikal bebas-peroksidasiterkatalisis pada lemak polyunsaturafed membransubselular. Lipofuscin tidak mencederai sel, tetapipenting sebagai penanda cedera radikal bebas di masalalu. Bila tampak jelas di jaringan, lipofuscin disebutntrofi cokelat Dengan mikroskop elektron, pigmen

22 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I<EMATIAN SELGarnirar 1 \"'t 6Granula lipofuscin pada miosit jantung yan$ tampak bila dilihat dengan mikroskop elektron. 4. Pembesaran lemah. perhatikan lokasiintralisosomal, perinuklear. L Pembesaran kuat. Badan padat elektron yang tersusun atas kompleks lipid-protein.benh-rk m isel feritin. Pigmen hemosi derin menggambar- Hernosiderosis (Bab 12) terjacli pada keadaan terjadinyakan agregat besar misel feritin tersebut, yang dengan (1) peningkatan absorpsi zaI besl dalam makanan, (2)mlrdah divisualisasikan dengan miskroskop cahaya gangguan pengglrnaan zat besi, (3) anemia hemolitik, dan ('t) transfusi (sel darah merah yang ditransfr-rsikandan elektron; zat besi dapat diidentifikasi tanpa mengandung beban zat besi eksogen). Pada sebagianambigu dengan reaksi histokimiawi bim Prussian. besar keadaan hemosiderosis sistc'rnik, pigmen zat besi tidak merusak sel parenkimal artalr rnengganggu fungsiWalaupun biasanya patologik, sejumlah kecil hemo-siderin normal dalam fagosit mononuklear sLlmsllm organ wal;rupr.rn terjadi akr,rmulnsi impresi{ (Gbr. i-tulang, limpa, dan hati; di tempat tersebut terdapat 17). Namun demiki;rn, aknmtrlasi z;rt besi van&lebih Ittas nreninrbulkan ht:mokrontnfosis (Bab 16), denganpemecahan sel darah merah vang luas\" I(elebihan zat besi lokal, yang menyebabkan hemo- cedera jaringan yang meliputi fibrosis hati, gagalsiderin, terjadi akibat perdarahan. Contoh terbaik jantung, dan diabetes melitns.adalah memar yang lazim terjadi. Setelah lisis eritrositdi tempat perdarahan, debris sel darah merah difago- Kalsifil<asi Patologil<sitosis oleh rnakrofag; kandungan hemoglobin lalu Kalsifikasi patologik mernpakan proses Llmunldikatabolisme oleh lisosom dengan akumulasi zat besi dalam berbagai ragam penyakit; kalsifikasi patologik secara tak langsung menunjukkan deposisi ;rbnormalhem dalam hemosiderin. Susunan warna yang keh\"rarmelalui memar mencerminkan perubahan ini. Warna garam kalsium, bersama dengan sejumiah kecil zat besi, magnesinm, dan mineral lain. Bila terjadi deposisi dihemoglobin asli yang biru-merah sedikit demi sedikitdiubah rnenjadi biru-hijau oleh pembentukan lokal jarrngan yang telah rnati atau akan mati, disebr-rl lcnlsifiknsi distrofik; ter jndi dnlnm hentlnnn tidnlc ndnbiliverdin (empedu hijau) dan bilirubin (empedr-r kelcncattsrt metnbolik knlsiLrnt (yaitu, dengan kadarmerah) dari pecahan hem; ion zat besi hemoglobin kalsium dalam serLrm vang normal). Sebalikrrya, deposisi garam kalsium pada jaringan normal dikenaldiakttmulasi sebagai hemosiderin kuning-emas- sebagai knlsifiknsi mctsstntilc dnn hompir sclnlu Setiap saat terdapat kelebihan beban zat besi nnmen un j trklcn kekn c s tLn ne t nb ol i snt r' h n I s i tnn ( hi -7t e rsistemik, hemosiderin tersimpan dalam banyak organ hnlsemin).dan jaringan, slratlr keadaan yang disebut hemosi Kalsifikasi Distrofik. Kaisifikasi clistrofik di-derosis. Hemosiderosis pertama kali ditemr\"rkan dalam temukan di berbag;ri area nekrosis jenis apa pr.rn. I(irl-fagosit mononuklear hati, surnsnm tr-rlang, limpa, dan sifikasi tersebnt sebenarnya pasti terjacii pada ateroma aterosklerosis lanjut, area jejas intima di aorta dan arterikelenjar getah bening serta makrofag yang tersebar diseluruh organ iain. Dengan akumr-rlasi progresif, selparenkimal seluruh tubtrh (tetapi terr,rtama hati,pankreas, jantung, dan organ endokrin) menjadi ber-warna \"perrrnggu\" dengan mengakumnlasi pigrnen.

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL J 23Gambar 1-1 7Granula hemosiderin dalam sel hati. A. Potongan yang diwarnai H&E, mempedihatkan pigmen granular halus cokelat-keemasan. B. Reaksibiru Prussian, spesifik untuk besi Fe---teroksidasi.besar yang ditandai dengan akumulasi lipid (Bab 10).Walaupun hanya dapat menggambarkan bukti jejassel terdahulu, kalsifikasi distrofik sering merupakanpenyebab disfungsi organ. Misal, kalsifikasi kr-rspa1berkembang pada penuaan atatt katup jantung yangrusak, yang menyebabkan gangguan gerakan katupyangberat. Kalsifikasi distrof ik katup aorta merupakanpenyebab penting stenosis aorta pada orang tua (Gbr.1-18). MORFOLOGI Garnbar'i -'X ETanpa memandang tempat, garam kalsium tampak Pandangan ke bawah ke katup aofia yang tidak terbuka padajelas sebagai granula atau gumpalan putih halus, yang jantung dengan stenosis aorta yang mengalami kalsifikasi. Kuspidsering teraba seperti deposit berpasir. Kadang, kelenjar semilunar (semilunar cusp) menebal dan fibrotik. Di belakang tiapgetah bening bertuberkel secara mendasar diubah kuspid terdapat massa iregular kalsifikasi distrofik yang akanmenjadi batu. Secara histologis, kalsifikasi tampaksebagai deposit basofilik intrasel dan/atau ekstrasel, mencegah pembukaan normal kuspid.Pada saatnya, tulang heterotopik dapat terbentuk padafokus kalsifikasi. Patogenesis kalsifikasi distrofik meliputi inisinsi ini terjadi dalam mitokondria sel yang telah mati atau akan mati, yang telah kehilangan kemampuannya(atau nukleasi) dan proTtngnsi, keduanya dapat intrasel tuntr.rk mengatnr kalsium intrasel. Setelah inisiasi di salah satu lokasi, terjadi propagasi pembentr\"rkanatau ekstrasel; produk akhir puncak adalah pem- kristal. Keadaan tersebut bergantung pada konsentrasi Ca** dan PO4-di rllang ekstrasel, adanya inhibitor mi-bentukan kristal kalsium fosfnt.lnisiasi di tempat nera1, dan derajat kolagenisasi. Kolagen meningkatkanekstrasel terjadi pada vesikel yang dibungkus olehmembran dengan diameter sekitar 200 nm; pada kecepatan pertumbuhan kristal, tetapi protein lainkartilago dan tulang normal, dikenal sebagai uesilce.l seperti ostt:opontin (suatu fosfoprotein asam yangmatriks, dan pada kalsifikasi patologik berasal dari sel-sel yang mengalami degenerasi. Diperkirakan kalsium mengikat kalsir\"rm) ju ga terlibat.pertama-tama terkonsentrasi dalam vesikel tersebutdengan afinitasnya unfuk membran fosfolipid, sedang- Kalsifikasi Metastatik. Kalsifikasi rnetastatikkan akumulasi fosfat terjadi akibat kerla fosfatase yangdibungkus oleh membran. Inisiasi kalsifikasi intrasel dapat terjadi di jaringan normal setiap k;-rli terdapat hiperkalsemia; jelas, hiperkalsemia juga memperbu ru k kalsifikasi distrofik. Empat perryebab utama hiper-

24 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SELkalsemia adalal-t (7) peningkntnn sekresi hormon pnratiroid, paling mudah terkena jejas: (1) integritas membran sel,akibat tumor paratiroid primer atau produksi oleh tu- yang penting bagi homeostasis ionik dan osmotikmor ganas lain; (2) destruksi tulang akibat pengaruhpenggantian yang terakselerasi (misalnya, penynkit selular; (2) pembentukan ATP, sebagianbesar melalui respirasi aerobik mitokondria; (3) sintesis protein; danPaget), imobilisasi, atau tumor (peningkatan (4) integritas apparatus genetik. Dalam keterbatasan,katabolisme tulang yang disebabkan oleh multipel sel dapat mengompensasi gangguan tersebut, dan jikamieloma, leukemia, atau metastasis skeletal difus); (3) rangsang yang membuat jejas dihilangkan, sel kembaliganggltan yang berhubungan dengan ztitsmin D, ter- ke keadaan normal. Namun begitu, cedera yangmasuk intoksikasi vitamin D dan snrcoidosis (makrofag persisten atau berlebihan menyebabkan sel melewatimengaktifkan prekursor vitamin D); dan (1) gagnl ginjal, ambang batas dan masuk ke kondisi jejns ireuersibclyang retensi fosfatnya menimbulk an hiperp aratiro id- (Gbr. 1-19). Keadaan tersebut disertai kerusakan luas pada semua membran, pembengkakan lisosom,isme saktrndtr. vakuolisasi mitokondria, sehingga terjadi penrrrunan kapasitas untuk membentuk ATP. Kalsium ekstrasel MORFOLOGI masuk ke dalam sel, dan cadangan kalsir,rm intrasel Kalsifikasi metastatik dapat terjadi luas di seluruh tubuh, dikeluarkan, mengakibatlan aktivasi enzim yang dapat tetapi secara prinsip menyerang jaringan interstisial mengaLabolisasi membran, protein, ATP, dan asam pembuluh darah, ginjal, paru, dan mukosa lambung. nukleat (lihat Gbr. 1-4). Jadi, salah satu penanda ultra- Deposit kalsium secara morfologik mirip dengan kalsi- fikasi distrofik. Walaupun secara umum, tidak me- struktur jejas ireversibel yang paling dini adalah nyebabkan disfungsi klinis, kalsifikasi luas di paru dapat menimbulkan defisit radiografik dan respirasi yang nkumtLlnsi dLnsitas amorf, lcnyn hnlsium dnlnm mntriks hebat, dan deposit di ginjal (nefrokalsinosis) dapat me- nyebabkan kerusakan ginjal. mitokondrin. Setelah itu, terdapat kehitangan kontinr-r protein, koenzim esensial, dan asam ribonukleat dari JffiJAS Str H* ffi L;VHRSI BE[\". membran plasma yang hiperpermeabel, dengan sel yang kekurangan metabolit vital untuk membentuk mAlN I H EVF F?$:irl r'4 ffi [-. kembali ATP, dan selanjutnya mengosongkan fosfat Sampai dengan bahasan ini, kami telah memfokus- berenergi tinggi intrasel. jejas pada membran lisosomalkan pembahasan pada penyebab dan mekanjsme jejassel, serta berbagai respons aciaptif yang dapat menyebabkan kebocoran ke dalam sitoplasma; asamdigunakan sel dan jaringan dalam menghadapi stres hidrolase diaktivasi pada penr-rrunan pH intrasel padauntuk mempertahankan viabilitas (tidak perlu fungsinormal). Pada bab ini, kami mengubah perhatian ter, sel yang iskemik dan mendegradasi komponenhadap jalur lintas yang mendasari tahapan teqadinyajejas reaersibel menjndi irertersibel dan kemntian sel. sitoplasma dan nuklear. Mekanisme molekular yang menghubungkan se- Setelah kematian sel, kandungan sel secara progre-bagian besar bentuk jejas sel dengan kematian selterbukti sukar dipahami. Pertama, jelas terdapat banyak sif terdigesti oleh hidrolase lisosomai; selanjutnya,cara unLuk membuat sel cedera, tidak semuanya bersifat terjadi kebocoran luas enzim sel yang berpotensifatal. Kedua, banyak makromolekul, enzim dan orga-nela dalam sel sangat salingbergantung sehingga sukar destrr,rktif, masnk ke dalam rllang ekstrasel. Sel matiuntuk membedakan efek reaksi cedera primer dengan akhirnya dapat digantikan dengan massa fosfolipidcedera sekunder (dan tidak perlu relevan). Ketiga, berulir besar yang disebut gnmbnrnn mielin. Presipitat\"point of no return\" (titik tidak dapat kembali normal fosfolipid terseblrt kemudian difagositosis oleh sel lainlagi) pada kerusakan ireversibel yang telah terjadi atau selanjr-rtnya didegradasi menjadi asam lemak;masih tidak dapat ditentukan; jadi, kami tidak memilikiacuan (titik potong) penentuan yang tepat untuk me- kalsifikasi residu asam lemak seperti itu menghasilkannentukan penyebab dan akibatnya. Akhirnya, ke-mungkinan tidak terdapat jalur akhir kematian sel. pembentukan sabun kalsium.Jalur Lintas Umum Penting memperhatikan bahwa kebocoran protein intrasel melintasi membran se1 yang terdegradasi ke Seperti telah dibahas sebelumnya, tanpa me- dalam sirkulasi perifer, menunjukkan suatu caramandang penyebab awal jejas , empat sistem sel yang deteksi jejas sel spesifik jaringan dan kematian sel, dengan menggunakan sampel serlrnl darah. Otot janhrng, misalnya, mengandung isoform khusus enzim kreatinin kinase dan troponin protein kontraktil; hati (dan khususnyan epitel duktus biliaris) mengandung isoform enzim alkaline fosfatase yang tahan temperatur. Jejas ireversibel dan kematian sel dalam jaringan ini akhirnya dicerminkan dengan peninggian kadar pro- tein tersebr.rt dalam sirkulasi umllm. St:bogoi ringknsan, jejas sel ircrtersibel nkhirnyn memengoruhi fosforilasi dsn sintesis stryIni ATP yang ztitnl; kerrtsoksn membrnn sel merupnknn tnhap lcritis pnda perkembangan jejns sel letnl, dnn kqlsiurn merupnkan mediotor potensial perttbnhnn morfologis nkhir pada kemation sel.

Retikulum BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL f 25 endoplasma (ER) Gambar 1-19 Tampilan skematik gambaran ultrastruktursel normal (A), dan perubahan yang tampak pada jejas sel reversibel (B) dan ireversibel (C) (lihat teks). A. SEL NORI/AL Mekanisme Jejas lreversibelGe embung Agregas partike- Rangkaian biokimiawi kejadian yang disebabkan paftike intramem- oleh jejas sel yang telah dibahas terdahr-rlu sebagai ke-Pembengkakan lanjutan dari onset sampai pencernaan akhir sel yanggeneral sata bran mengalami jejas secara letal oleh enzim lisosomal. Namun begitu, di mana keadaan \"point of no return\"Gumpa an Pembengkakan (titik yang tidak dapat kembali normal lagi) yang selnyakromat n int ER mengalami destruksi? Dan kapan sel benar-benar mafi? Dua fenomena yang secara konsisten menandai keada- Autofaq Dispersl ribosom an ireversib e7. P ertsms-t nma n dalsh ketidnkmnmp unn o eh lisosom memperbaiki disfungsi mitokondria (kekurangan Pembengkakan fosforilasi oksidatif dan pembentukan ATP), bahkan mitokondria setelah resolusi jejas asal (misal, restorasi aliran darah). Kedun ndnlnh terjndinyn ganggLLan fungsi mentbrnn Densitas kec I yang besar. Walaupun deplesi ATP sendiri B JEJAS REVERSIBEL memungkinkan kejadian yang letai, buktinya .masihRuptur Gambaran m el n diperdebatkan; secara eksperimental memungkinkandan autol s s LSS ER untuk mendisosiasikan perubahan morfologik dan deplesi ATP, dari kematian sel yang tidak dapat Nukleus p ada dihindari. . piknot k membran se Bukti sangat kuat menyokong kerusakan membran atau Dens tas besar se1 sebagai faktor sentral pada patogenesis jejas sei ireversibel. Pengaturan volume yang hilang, peningkat-. kariolisis \ Pembengkakan an permeabilitas molekul ekstrasel, dan defek uitra- atau m tokondr a struktur membran plasma yang dapat diperlihatkan C JEJAS IREVERS BEL ;iti'j$ terjadi, bahkan pada stadir-rm paling dini jejas.kar oreks s Rekrutmen leu kosit ISKEMIA €o, fosfolipase Aktivasiprotease Gambar 1-20 .\"- €3€e€ .ti [email protected]' :-3e.' lVlekanisme kerusakan membran pada iskemia (lihat teks). !,:.; HzAz OH' Or' 't I i.. Peroksidasi lipid I KERUSAKAN MEMBRAN

26 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI. DAN KEMATIAN SELireversibel. Terdapat beberapa penyebab potensial Morfologi Jejas Sel Reversibelkerusakan membran, dan semua mempunyai peran dan Kematian Sel-Nekrosispada bentuk tertentu jejas (Cbr. 1-20). Ingat kembali bahwa perubnhnn fungsionnl secnrn Kehilnngnn progresif fosfolipid membrn n. Pada hati khrls mendnhtLltLi setinp perubnltott morfologik jejns yang iskemik, jejas ireversibel dihr-rbungkan dengan sel. Selain itu, kelambatan waktu yang diperh-rkan penurLlnan mencoiok fosfolipid membran. Satu untuk menghasilkan perubahan morfologik jejas sel penjelasan mungkin berupa peningkatan degradasi serta kematian bervariasi berganturrg sensitivitas yar-rg disebabkan oleh aktivasi fosfolipase endogen metode vang digunakan untlrk mendeteksi perubahan akibat peningkatan kalsium sitosol yang diinduksi itu. Dengan teknik histokimiawi atau ulLrastruktur, iskemia. Kehilangan fosfolipid yang progresif dapat perr\"rbahan bisa terlihat daiam beberapa menit sampai juga terjadi akibat penrlrlrnan reasilasi yang de- jam setelah jejas yang disebabkan berbagai penyebab; penden ATP atau berkurangnya sintesis fosfolipid namun, perubahan mungkin mernerltikan wakt'.r yang denovo. cukup lama (beberapa jam sampai hari) sebelum terlihat Ab no rm nlitn s si t oskel etnl. Aktivasi pro tease dengan peningkatan kalsitrm intrasel bisa menyebabkan dengan mikroskop cahaya atau pen-reriksaan kerusakan sitoskleleton. Pada kondisi pembengkak- an sel, jejas seperti itu dapat menyebabkan pelepas- makroskopis (lihat Cbr. 1-2). an membran sel dari sitoskleleton, menyebabkan membran rentan terhadap regangan dan rr\"rptur. MORFOLOGI' Rndiknl oksigen toksilc. Spesies oksigen yang JEJAS REVERSIBEL. Perubahan ultrastruktur jejas sel reversibel (lihat Gbr. 1-19), meliputi (1) perubahan tereduksi sebagian sangat toksik dan menyebabkan membran plasma seperti bula (pembengkakan); jejas pada membran sel dan isi sel lainnya. Radikal penumpulan atau distorsi mikrovilli; dan longgarnya oksigen tersebut meningkat pada jaringan iskemik, pelekatan intersel; (2) perubahan mitokondrial, seperti terutama setelah perbaikan aliran darah dengan pembengkakan dan munculnya densitas amorf kaya rekrutmen leukosit dan mekanisme lain yang telah fosfolipid; (3) dilatasi retikulum endoplasma dengan dibahas pada bagian \"Jejas lskemia/Reperfr\"rsi\". kerusakan ribosom dan disosiasi polisom; dan (4) per- ubahan nuklear, dengan disagregasi unsur granular Produk pemecnhnn lipicl. Produk katabolik ini dan fibrilar. berakumulasi dalam sel iskemik sebagai akibat degradasi fosfolipid dan memiliki efek pembersih Dua pola perubahan modologik yang berkaitan de- ngan jejas reversibel dapat dikenali dengan mikroskop padamembran. cahaya: pembengkakan sel dan degenerasi lemak Apa pr-rn mekanisme kemsakan membran, hasilakhir berupa kebocoran masif material intrasel dan (perlemakan).influks masif kalsium, dengan akibat yang telah di-bahas sebelumnya (lihat Gbr. 1-4). Pembengkakan sel adalah manifestasi yang ,ry pertama terjadi dari hampir semua bentuk jejas sel; muncul setiap sel tidak mampu mempertahankan,* tf'.,'\.',s. homeostasis ionik dan cairan. Pembengkakan sel dapat menjadi perubahan morfologik yang sulit diamati,si',...1:l,f1 .',1;t*, dengan mikroskop cahaya dan mungkin lebih tampak pada tingkat seluruh organ. Bila semua sel pada organ ':i l terkena, terdapat warna kepucatan, peningkatan turgor, dan penambahan berat badan. Secara mikroskopik, bisa tampak vakuola kecil, jernih di dalam sitoplasma; vakuola itu menggambarkan segmen retikulum endo- plasma yang berdistensi dan menekuk. Pola jejas nonletal, ireversibel tersebut kadang-kadang disebut perubahan hidropik atau degenerasi vakuolar (Gbr. 1- 21); pembengkakan sel bersifat reversibel. Perlemakan, terjadi pada jejas hipoksik dan ber- bagai bentuk jejas toksik atau metabolik, bermanifes- tasi dengan munculnya vakuola lipid dalam sitoplasma (lihat Gbr. 1-15). Perlemakan merupakan reaksi yang kurang sering terjadi, terutama ditemukan pada sel yang berperan dalam metabolisme Iemak (misalnya, hepatosit dan sel miokardial), dan juga bersifat reversibel.Pembengkakan sel hepatosit pada penyakit hati alkoholik. Sebagian Jejas Sel Ireversibel*Nekrosis. l,Jekrosis tne-besar nukleus dan membran plasma utuh, menunjukkan viabilitasnya.Hepatosit yang membengkak di sisi kiri juga menunjukkan hialin rumjukknn sektLens perubnhan morfologik varLg ffieng-alkoholik (anak panah). (Seizin Dr. James Crawford, Depadmentof Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.) ikuti kemntisn scl pndn jnringnn hiduyt (jaringan yang

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I 27diletakkan dalam larutan fiksatif mati, tetapi tidak nekrosis koagulatif. Pada keadaan digesti enzimatiknekrotik). Seperti yang sering digunakan, nekrosis yang dominan, hasilnya adalah nekrosis liquefaktif;merr-rpakan korelasi makroskopik dan histologik pada pada keadaan khusus, dapat terjadi nekrosis kaseosa atau nekrosis lemak.kematian sel yang terjadi di lingkr-rngan cedera eksogen Nekrosis koagulatif menunjukkan secara tidakireversibel. Manifestasi yang paling sering terjadi langsung pemeliharaan kerangka struktural dasar sel atau jaringan terkoagulasi selama jangka waktu be-ad alah nckros is kon gtLl nttf, ditandai dengan pembengkak- berapa hari. Agaknya, jejas atau peningkatan asidosisan sel, denattirasi protein sitoplasma, dan pemecahan yang terjadi mendenaturasi tidak hanya protein struk- tural, tetapi juga protein enzim sehingga menghambatorganela sel. proteolisis selular. lnfark miokardial adalah contoh utama keadaan dengan sel yang tidak berinti, ter- Cnmbarnn morfologik nekrosis merupnlcnn hnsildun proses penting (asensinl) ynng terjadi bersnmnnn, koagulasi, asidofilik dapat menetap selama berminggu-ynitu (1) digesti enzimotilc sel dnn (2) dennturssi ptvs- minggu. Akhirnya, sel miokardial nekrotik disingkirkantein. Enzi'nhidrolitik dapat berasal dari sel yang rnatiitn sendiri, yang kasus digestinya disebut uttolisis, dengan fragmentasi dan fagositosis oleh leukosit pe-atau dari lisosom sel radang penginvasi, yang disebut mulung (scavenger). Proses nekrosis koagulatif ini,hcterolisis. Proses tersebut memerlukan lvaktu berjam- dengan terjaganya arsitektur umum jaringan, khas untukjam untuk timbul sehingga tidak ada perr-rbahan yang kematian hipoksik sel dalam semua jaringan (Gbr. 1-bisa dideteksi dalam sel, misalnya infark miokardialmenyg[3i]prn kematian mendadak. Walaupun per- 22A), kecuali otak.ubahan ultrastrlrkttrr yang tak kentara bisa terbuktidalam 20 sampai 40 menit setelah kematian sel Nekrosis liquefaktif khas untuk infeksi bakterialmiokardial, dan enzim yang keluar akibat kerusakanr-niokardium dapat dideteksi dalam aljran darah se- fokal atau kadang fungal, karena memberikan rangsangcepatnya dalam 2 jam setelah kematian sel miokardial, yang sangat kuat untuk akumulasi sel darah putih (Gbr.gambaran histologik klasik nekrosis tidak muncr.rl 1-228). Untuk alasan yang tidak jelas, kematian hipoksikdalam 4 sampai 12 jam setelah jejas ireversibel yang sel dalam sistem saraf pusat juga menghasilkantelah terjadi. nekrosis liquefaktif. Apa pun patogenesisnya, liquefaksi MORFOLOGI (pencairan) sepenuhnya mencerna sel mati. Walaupun Sel yang mati memperlihatkan peningkatan eosinofil nekrosis gangrenosa bukan merupakan pola jelas (yaitu, pulasan merah muda dari pewarnaan eosin; \"E\" pada \"H & E\"). Gambaran tersebut sebagian disebabkan kematian sel, istilahnya masih sering digunakan dalam oleh meningkatnya pengikatan eosin terhadap protein praktik pembedahan. lstilah tersebut menunjukkan nek- intrasitoplasmik yang mengalami denaturasi, dan se- bagian akibat hilangnya basofil yang normalnya ditanam rosis koagulativa iskemik (sering kali ekstremitas); saat oleh RNA dalam sitoplasma (basofil terpulas biru dari terjadi infeksi yang menumpangi dengan komponen pewarnaan hematoksisilin: \"H\" pada \"H & E\"). Sel dapat liquefaksi, lesi disebut \"gangren basah\". memiliki gambaran homogen yang lebih tampak seperti kaca dibandingkan sel yang masih hidup (viabel), Nekrosis kaseosa adalah bentuk tersendiri nek- terutama akibat hilangnya partikel glikogen. Bila enzim rosis yang paling sering ditemukan pada fokus infeksi telah mendegradasi organela, sitoplasma menjadi tuberkulosis (Bab 13). lstilah \"kaseosa\" berasal dari bervakuola dan tampak dimakan ngengat. Akhirnya, bisa gambaran makroskopik putih, seperti keju di daerah terjadi kalsifikasi sel yang mati. Perubahan nuklear nekrotik sentral (Gbr. 1-23A). Secara mikroskopik, fokus memberikan satu dari tiga pola (lihat Gbr. 1-19), nekrotik tersusun atas debris granular amorf, tanpa semuanya disebabkan oleh pemecahan nonspesifik struktur terlingkupi dalam cincin inflamasi granuloma- DNA. Basofilia kromatin bisa memudar (kariolisis), tosa tersendiri (Bab 2, iihat Gbr. 2-23). Tidak seperti agaknya disebabkan oleh aktivitas DNAse. Pola kedua nekrosis koagulatif, arsitektur jaringan seluruhnya ter- adalah piknosis, ditandai dengan melisutnya inti sel dan peningkatan basofil; DNA berkondensasi menjadi obliterasi (tertutup). massa yang melisut padat. Pada pola ketiga, kario- reksis, fragmen inti sel yang piknotik. Dalam 1-2 hari, Nekrosis lemak merupakan istilah lain yang telah inti dalam sel yang mati benar-benar menghilang. diterima dengan baik, yang sebenarnya tidak menunjuk- Saat sel yang mati mengalami perubahan dini kan pola spesifik nekrosis. Agaknya, menjelaskan area tersebut, massa jaringan nekrotik dapat memperlihat kan pola morfologik berbeda, bergantung pada apakah fokal destruksi lemak, yang secara khas terjadi setelah katabolisme enzimatik atau denaturasi protein me- cedera pankreatik; nekrosis tersebut disebabkan oleh nonjol. Walaupun agak ketinggalan zaman, istilah yang pelepasan patologi enzim pankreatik yang teraktivasi menguraikan pola nekrosis digunakan secara rutin, dan ke dalam parenkim yang berdekatan atau cavum peri- maknanya dimengerti oleh para ahli patologi dan klinisi. Apabila denaturasi merupakan pola primer, disebut toneii. Nekrosis lemak terjadi pada kegawatdaruratan abdomen yang membahayakan dan dikenal sebagai pankreatitis akut (Bab 17); aktivasi enzim pankreatik yang lolos dari sel dan duktus asinar, mencairkan membran sel lemak dan menghidrolisis ester triglise- rida yang terkandung di dalamnya. Asam lemak yang dilepaskan bercampur dengan kalsium untuk meng- hasilkan area putih seperti kapur yang terlihat secara makroskopik (saponifikasi lemak), yang memungkinkan ahli bedah atau ahli patologi untuk mengidentifikasi penyakit ini dengan inspeksi sederhana (Gbr. 1-238). Secara histologik, hanya kerangka sel lemak nekrotik yang menyerupai bayangan yang terlihat, dengan de- posit kalsium basofilik dan reaksi radang sekitar.

28 I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SELGbr.1-22 Gambar 1-23A. lnfark ginjal yang mempedihatlkan gambaran nekrosis koagulatif, A. Paru tuberkulosis dengan area luas nekrosis kaseosa. Debrisdengan hilangnya nukleus dan gumpalan sitoplasma, tetapi garis kaseosa beruvarna putih kuning dan berkeju (sehingga dinamakandasar arsitektur tubular dan glomerular tetap terjaga. B. Suatu kaseosa). 8. Fokus nekrosis lemak dengan saponifikasi dalamfokus pada nekrosis liquefaktif di ginjal akibat penyemaian fungi. mesenterium. Area deposit kuning-putih seperli kapur menunjukkanFokus terisi sel darah putih dan debris selular, membentuk abses pembentukan sabun kalsium di tempat pemecahan lipid.ginjal yang menutup arsitektur normal. kematian sel terprogram, pada beberapa proses fisio- Akhimya, pada pasien yang masih hidup, sebagian logik penting (dan proses patologik), meliputibesar sel nekrotik dan debrisnya menghilang dengankombinasi proses digesti enzim ekstraselular dan I Kerusakan sel terprogram selama embriogenesis,fagositosis oleh leukosit. Jika tidak secepatnya seperti yang terjadi pada implantasi, organogenesis, dan terjadinya involusidieliminasi, sel nekrotik dan debris selular cenderungmenarik garam kalsium dan mineral lainnya serta r Involusi fisiologik bergantung hormon, sepertimengalami kalsifikasi distrofik, seperti yang telahdibahas sebelumnya. involusi endometrium selama sikhis menstruasi, atau payudara di masa laktasi setelah penyapihan; KEMATIAN SEL TERPROGRAM_ atau atrofi patologik, seperti pada prostat setelah APOPTOSIS kastrasi Apoptosis adalah cara kematian sel yang penting r Delesi sel pada populasi yang berproliferasi,dan tersendiri, yang seharusnya dibedakan dengannekrosis, meskipun beberapa gambaran mekanistik seperti epitel kripta usus, atau kematian sel padasama (Gbr. 7-24, Tabel l-1). Apoptosis adalah jalur tumor\"bunuh diri\" sel bukan \"pembunuhan\" sel yang terjadipada kematian sel nekrotik. Apoptosis (berasal dari kata r Delesi sel T autoreaktif di timus (>95% timosit matiyang berarti \"meninggalkan j auh dari\") menyebabkan dalam timus selama proses maturasi), kematian sel dari limfosit yang kekurangan sitokin, atau kematian sel yang diinduksi oleh sel T sitotoksik r Berbagai rangsang cedera ringan (panas, radiasi, obat kanker sitotoksik untuk kanker, dan liin-lain; yang menyebabkan kerusakan DNA yang tidak dapat diperbaiki, sebaliknya memicn jalur lintas bunuh diri sel (misalnya, melalui protein supresor tumor TP53)

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I 29NORMAL ''.. Tabel 1-'1. GAMBARAN YANG DISEDERHANAKAN PADA NEKROSIS KOAGUI-ASI VERSUS APOPTOSISri'7',,.'.-':,\"&-4.rLl-; , Nekrosis ei Koagulasi'..8t/ Apoptosis/\" Rangsang Hipoksia,toksin Faktorfisiologikdan patologik Gambaran histologik Pembengkakan sel Sel tunggal Nekrosis koagulasi Kondensasi kromatin Badan Gangguan organela Badan apoptotik apoptotik Pemecahan DNA Acak, difus lnternukleosomal )'-. &, Mekanisme DeplesiATP Aktivasi gen 8ih$@ Jejas membran Endonuklease (i*aV Kerusakan radikal Protease#'@w-# -t,'f , bebas NEKROSIS n'g{t./\". {'r{ rug;rit Reaksijaringan lnflamasi Tidak ada inflamasi Fagositosis badan APOPTOSIS apoptotikPerubahan ultrastruktur sekuensial yang tampak pada nekrosis Mekanisme Apoptosis. Mekanisme yang men-koagulasi (kirfldan apoptosis (kanan), Pada apoptosis, perubahan dasari apoptosis mempakan subjek investigasi varrgawal terdiri atas kondensasi dan fragmentasi kromatin nuklear,diikuti kuncup-kuncup (budding) sitoplasmik dan fagositosis badan- lr-ras dan berkembang. Proses d asar mckanisme tersebn tbadan apoptotik yang ekstrusi. Tanda nekrosis koagulasi meliputipenggumpalan kromatin, pembengkakan organela, dan akhirnya dapat dipahami sebagai empat komponen terpisah,kerusakan membran. (Diadaptasi dari Walker Nl, et al: Patterns of tetapi saling tumpang-tindih (Gbr. 1-26):cell death. MethodsArch Exp Pathol 13:18, 1988.) 7. Signnling (pemberian sinyal). Apoptosis dapat Tentu saja, kegagalan sel unttrk mer-Lgalami apop-tosis fisiologik dapat menyebabkan perkembangan dipicu dengan berbagai sinyal yang berkisar dariaberan, proliferasi tumor yang tidak terkontrol, atatr kejadian terprogram intrinsik (misalnya, pada per-penyakit autoimun. kembang;rn), kektrrangan faktor turnbnh, interaksi MORFOLOGI iigan-reseptor spesifik, pelepasan granzirn dari se1 Apoptosis biasanya melibatkan satu atau sekelompok T sitotoksik, atau agen jcjas tertcntr\"r (misalnya, sel yang terlihat dengan potongan yang diwarnai H & E sebagai massa bulat atau oval dengan sitoplasma yang radiasi). Sinyal transmembrar-r jr-rga dapat menekan sangat eosinofilik (Gbr. 1-25A). Kromatin inti memadat, program kematian yang terjadi sebelr.rmnya (dan dan beragregasi di perifer, di bawah membran inti men- jadi massa berbatas tegas pada berbagai bentuk dan tentnnya rangsang kelangsr.tngan hidup) atan ukuran. Akhirnya, terjadi karioreksis; pada tingkat molekular, keadaan itu tercermin pada fragmentasi DNA menginisiasi kaskade ken.ratian se1. I lal terpenting menjadi kepingan berukuran nukleosom, agaknya dalam kelompok tcrakhir tersebut adalah yang melalui aktivasi endonuklease (Gbr. 1-258). Sel-sel melisut dengan cepat, membentuk kuncup sitoplasmik, Lermasnk superfan-rili reseptor faktor (TNFR) sllper- dan fragmen menjadi badan-badan apoptotik yang terdiri atas vesikel sitosol dan organel yang dibungkus famili pada molekul membran plasm;r (meliputi oleh membran (lihat Gbr. 1-24). Karena fragmen ini menonjol keluar dengan cepat dan difagositosis atau molekr\"rl permukaan FAS [Bab 5]). Reseptor membran didegradasi, bahkan secara histologik, apoptosis plasma tersebr-rt memberikan sekuens protein \"do- substansial bisa tidak tampak. Lagipula, apoptosis tidak main kematian\" intrasel, yaitu bila clioligomeris.rsi menyebabkan respons radang, selanjutnya meng- halangi pengenalan mikroskopik. (khususnya trimerisasi) menimbulkan aktjvasi kaspase inisiator dan kaskade aktivasi enzim yang memuncak pada kematian sel. 2. I(ontrol dnn integrnsl. Kontrol dan integrasi di- Iengkapi oleh protein spesifik vang menghllbLrng- kan sinyal kematian asli dengan program eksekusi akhir. Protein tersebut penting karena kerjanya dapa t menimbr,rlkan \"komitmen\" atau pembatalan sinyal yang berpoterrsi letal. Ter dapat dr.ra j.rh-rr luas pada tahapan ini: (1) transmisi langsr,rng sinyal kematian dengan Ttrotein penclcok (ndnptt:r pro fcfuzs) terhadap mekanisme eksekusi; dan (2) pengatr-rrar't (perntenbiIitns mitokondrinl) oleh nnggota .fnmili protein BCL-2 (Bab 6). Ingat kembali

30 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL Gambar 1-25u;; 'ry A. Apoptosis keratinosit di kuli1, pada kasus ini disebabkan oleh reaksi imunl:r 'r., t 4' (panah). Pada potongan yang diwarnai H & E, perhatikan sitoplasma eosinofilik a-& yang kuat dan inti piknotik, memadat. B. Elektroforesis gel agarosa DNA dieks-'ffi:,|!; traksi dari sel yang dikultur yang di- warnai dengan ethidium bromide dan ,'h , ,,;,,,: '''\"\", difoto dengan iluminasi UY. Jalur a, Biak- W;'....,4'\"a' *. qll&4;. . an kontrol yang dapat dilihat dengan .4.**\"'.ak&,,4t ;r::.t tl:z': : : 4t :'I DNA, semua yang berukuran besar yang masuk sedikit ke dalam gel. Jalur b, Btak- an dengan apoptosis luas yang mem- perlihatkan pola berjenjang fragmentasi DNA. Jalur c, Biakan dengan nekrosis masif menunjukkan penyebaran luas dari DNA. Perhatikan bahwa pola ini khas, tetapi tidak spesifik untuk apoptosis dan nekrosis. (A, Seizin Dr. Scott Granter, Brigham and Women's Hospital, Boston. B, Dari KerrJFR, Harmon BV: Definition and incidence of apoptosis: Suatu perspektif historis. ln Tomei LD, Cope FO feds]:Apoptosis: The molecular Ba- sis of Cell Death. Cold Spring Harbor Laboratory Pree, 1991, p 13.) (lihat Cbr. 1-5) bahwa bcrbagai agonis (Ca\", radikal (kaspase), disebr\"rt demikian karena protein itu bebas, dan lain-lain) dapat memengarr.rhi mempunyai s(c)istein sisi aktif, dan pecah mitokondria dengan mengakibatkan trnnsisi per- setelah residlr asam nspartat. Pada sistem ekspe- menbilitss mitokondrinl. Pembentukan pori dalam rimental, ekspresi berlebih setinp (nnt1) kaspase membran mitokondrial menyebabkan reduksi mengakibatkan apoptosis seltilar, mengesankan bahwa dalam kondisi normal, protein tersebr-rt potensial membran, dengan pengurangan produksi harus dikontrol dengan ketat. Aktivasi satu atau ATP dan pembengkakan mitokondrial; peningkat- lebih enzim kaspase secara tak terduga me- nimbulkan rentetan bertingkat aktivasi p rotease an permeabilitas membran mitokondrial luar lain, puncak yang tak bisa ditawar lagi berupa melepaskan pencetus apoptotik, sitokrom c, ke bunr,rl-r diri sel. Sebagai contoh, aktivasi endo- nttklense dozttrt-strenm mengakibatkan fragmen- dalam sitosol. Terdapat dugaan bahwa sitoplasma tasi DNA khas, sementara perubahan volnme c yang dilepas mengikat protein sitosol tertentr-r dan bentuk sel sebagian dapat discbabkan oleh (misalnya, faktor pengakti'onsi protense pronpoptotik ntau Apnf-1) dan mengaktifkannya, mencetuskan pemecahan komponen sitoskeleton. aktivasi kaspase eksekusi dan per-rgaturan gerakan Ikatnn silang protein ynng luns melair-ri sktiansi kejadian proteolitik yang membttnuh sel. BCL-2 trnns gl utnmincse mengubah protein sitoplasmik (ditemtrkan pada membran mitokon drial) meneknn mudah larut dan terutama protein siioskeletal menjadi selubung memadat berikatan secara apoptosis dengon m(.ncegah 1:eningkntnn permel- kovalen yang dapat berfragmentasi menjadi badan-badan apop totik. bilitns mitokondrial dnn menstobilknn protein, Pemecshnn DNA menjadi fragmen berpasangan seperti Apaf-1, sehingga tidnlc terjndi nktiuasi dengan basa 180 sampai 200 (jarak antar- mrkleosom) terjadi melalui kerja endonuklease knspnse. Anggotn Inin fnmili BCL-2 berikntsn yang bergantung Ca*t- dan Mg**- . Keadaan ter- dengnn BCL-2 dsn memodtrlasi efek ontinpoptotik sebut dapat digambarkan sebagai \"penjenjang- nyn; sehingga, BCL-X, menghnmbnt npopiosis, an\" DNA tersendiri menjadi kepinganberukttr- sementnrn BAX dsn BAD menyt;bablcnn kt:mstinn sel terprogrnm (lihat Gbr. 1-26). an diskret pada elektroforesis gel agarosa; pola3. Eksekusi. Jalur akhir apoptosis ini ditandai dengan tersebut sering kali dibedakan dengan frag- mentasi DNA acak (yang membentr-Lk suatu konstelasi kejadian biokimiawi khas yang dihasil- \"apusan\" pada gel agarosa), yang secara khas kan dari sintesis dan/atau aktivasi sejumlah cnzim tampak pada sel nekrotik (lihat Gbr. 1-258). Se- harusnya diperhatikan bahwa penjenjangan katabolik sitosolik. Jalur itu memuncak dengan jr-rga dapat terlihat pada stadium dini nekrosis. perubahan morfologik yang telah disebutkan Jadi, walar\"rpun merllpakan penanda sangat sebeiumnya. Walaupun terdapat variasi yang tidak kentara, eksekusi final jalr-rr lintas itr-r memperlihat- kan poia-pola pokok yang trmtrmnya bisa diaplikasi- kan pada semua bentuk apoptosis. f Pemectthsn protein oleh satu golongan protease yang baru djkenal, dinamakan c{tspase

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL T 31 @ tnterat<si reseptor-ligan . Lioan FAS/FAS RJseptor il'rrnr'rr/fl *---€U, :,\"rli;:[?:,no,.on' U' , lll:1\":t @ (, - r\". RegulatorJejas Sel-sel . Radiasi . Toksin . T sitotoks . Radikal ,\"t'-@ N,4enghambai: Meningkat- Kaspase Protein-protein '.. bebas kan: inisiator pengadaptasidengan \".,ii BCL-2 BAX domain kematian .,1 BCL-XL BAD Mitokondria Lain-la in o Sinyal-sinyal Lain-lain embriogenik intrinsik 'K1a\"s-o\"a.s\"e-: Granzvm B CKSEKUSI !t'./\"- r' qi\ *d\ Fragmentasi DNA Kuncup sitoplasmik Badan apoptotikGambar 1-26Gambaran skematik kejadian apoptosis. Berbagai pemicu intrinsik atau ekstrinsik (dinomon 7)dapat menginduksi apoptosis;faktor pemicuitu meliputi rangsang jejas, seperti radiasi atau radikal bebas (yang merusak DNA dan mengaktivasijalurTP53 [p53]), aktivasi intrinsik darijalur kematian sel terprogram (misalnya, selama embriogenesis), penarikan faktor pertumbuhan, ligasi reseptor (misalnya, FAS danreseptor faktor nekrosis tumor [TNF], atau pelepasan granzim oleh sel T sitotoksik. Beberapa rangsang (seperti sel T sitoloksik) secaralangsung mengaktifkan kaspase pada jalur eksekusi. Aktivitas lainnya melalui protein adapter atau melalui pelepasan mitokondria sitokromc. Nomor 2 merupakan protein regulatordari famili BCL-2 yang juga dapat menghambat atau menimbulkan kematian sel. Nomor 3 adalahkaspase eksekusi yang mengaktivasi endonuklease dan proteaSe sitoplasmik laten yang mendegradasi protein sitoskeletal dan nuklear.Hal ini menghasilkan kaskade degradasi intrasel, termasuk pemecahan sitoskeleton dan fragmentasi kromatin nuklear yang diperantaraiendonuklease. Yang tidak tampak adalah aktivasi transglutaminase yang berperan pada katabolisme sitoskeleton oleh protein yangberikatan silang. Hasil akhirnya (nomor 4) adalah pembentukan badan apoptotik yang mengandung berbagai organela intrasel dankandungan sltosolik lain; badan apoptotik mengeksperesikan ligan baru (misalnya, fosfatidilserin)yang memerantarai pengikatan danambilan sel fagositik. berguna bagi apoptosis, penjenjangan DNA PENUAAN SEL tidak bersifat diagnostik untuk kematian sel Penuaan sel dibahas di sini karena hampir pasti terprogram. mewakili akumulasi progresif cedera sr-rbletal yang mengganggu fungsi sel dan dapat menimbulkan4. Penganglcntnn sel ffiati. Sel apoptotik dan fragmen- nya memiliki molekul penanda pada permuka- kematian sel, atau sekurang-kllrangnya penunlnan annya, yang mempermudah pengambilan dan kapasitas sel memberikan respons terhadap cedera. pembuangan oleh sel yang berdekatan atau fagosit. Keadaan tersebut terjadi dengan membalikkan Sejumlah fungsi sel menlrrrln secara progresif fosfatidilserin d ari permukaan sitoplasmik interna seiring penuaan. Fosforilasi oksidatif mitokondria dari sel apoptotik ke permukaan ektrasel. Perubahan menrlrun, seperti sintesis protein strukfural, enzimatik tersebut dan perubahan lainnya memungkinkan dan reseptor. Sel yang mengalami proses penuaan pengenalan dan fagositosis dini se1 apoptotik tanpa memiliki kapasitas untuk ambilan nutrien dan perbaik- pelepasan mediator proinflamasi. Proses sangat an kerusakan kromosom yang berkurang. Pembahan efisien sehingga sel mati menghilang Lanpa me- morfologik pada sel yang menua meliputi ketidak- ninggalkan bekas, dan inflamasi benar-benar tidak teraturan inti, mitokondria bervakuola pleomorfik, ada (lihat Gbr.7-26). pengurangan retikulurn end oplasm a, dan penyimpang-

32 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SELan aparatlls Golgi. Secara bersamaan, terdapat aku- c)mtrlasi tetap pigmen lipoftLscitt (yang mengindikasikanriwayat kerusakan oksidatif dan jejas membran sel), g oprotein ynng terlipat nbnormnl , dan produlc nlchir o Aktivasiglikosilnsilnnjut (AGE; Bab 17) yang mamptr berikatan $Psilang dengan protein yang berdekatan. E Walaupr-rn terdapat banyak teori, jelas bahwa prosespenuaan sei adalah multifaktorial. Proses itu melibat- Pembelahan- pembelahan selkan efek kumulatif, baik sikhrs jam molekular intrinsik Gambar 1-27 ------9.dari penuaan sel maupun stresor ekstrinsik darilingknngan sel (kerttsoknt'L sel). Hipotesis telomer-telomerase dan kapasitas proliferatif. panjang telomerdigambartegak lurus dengan jumlah pembelahan sel. pada Teori pentnnn sel intrinsikberpegang bahwa proses sel somatik normal, tidak ada aktivitas ielomerase dan telorner memendek secara progresif dengan berlambahnya pembelahanpentraan sel terjadi karena pemrograman genetik yang sel sampai Ierjadi penghentian pertumbuhan atau penuaan. Sel germ dan sel stem, keduanya mengandung aktivitas telomerase,telah ditetapkan. Teori semacam ini didr,rkung oleh tetapi hanya sel germ yang mempunyai kadar enzim yang men- cukupi untuk mempertahankan panjang telomer untuk jangka waktupengamatan jangka panjang bahwa fibroblas mannsia tak terbatas. Aktivasitelomerase pada sel kanker menghentikan \"jam telomerik\" yang normalnya membatasi kapasitas proliferatifdewasa normal pada kultr\"rr sel, memiliki rentang masahidup tertentr.r; fibroblas berhenti membelah dan men- sel somatik, menyebabkan imorlilisasi sel tumor. (Dimodifikasi dan digambar kembalidan Holt SE, etal: Refining the telomere-telomerasejadi menua setel;rh kira-kira 50 kali penggandaan hypothesis of aging and cancer. Nature Biotech 14:836, 1996.(sehingga disebut fenomena Hayflick). Fibroblas Copyright'1 996, Macmillan Magazines Limited. )neonatus mengalami sekitar 65 kali penggandaansebelum berhenti membelah, sementara itu fibroblas telomer kemungkinan merr,rpakan langkah kritisdari pasien dengan progerin, yang berusia prematur, dalam tnmorigenesis (Gbr. 1-27).hanya memperlihatkan 35 kali penggandaan atau I Jnm gen. Konsep bahwa kontrol waktu genetikIebih. Walaupun kami masih agak bebal, mengapa seldan organisme harus mempunyai sejumlah tertentu terhadap masa penuaan didukung oleh identifikasi jam gen, terutama pada makhluk hidup, misalnyareplikasi, kami mulai rnengerti bngoimann sel gen clk-1 pada nematoda Cncnor.hnbditis ele-gnns, mengubah kecepatan pertumbuhan dan waktr,L\"mengenal/tahu\" jumlah pembelahan yang telah multiplikasi proses pertnmbuhan. Cacing dengandialami. Dua mekanisme yang diusulkan adalah: mutasi c/k-1 mengalami penurunan kecepatan perLumbnhan sampai 50% dari masa hidupnya,I Replilcnsi inlcomplet ujutrg-ttjtLng kromosom (pe- dibandingkan dengan cacing normal. Mamalia ho- mendeknn telomer). Oleh karena mekanisme molog gen ini sedang diteliti dengan penr-rh replikasi DNA, setiap pembelahan sel normal meng- semangat. hasilkan kopi tiap kromosom dengan agak sedikit Sebagai tambahan untuk jam genetik intrinsik, teori terpotong. Tanpa beberapa mekanisme untuk terkini berpegang bahwa rentallg n-rasa hidup sel juga melindungi ketepatan proses replikasi, gen di dekat diatur oleh keseimbangan cedera yang sedang ber- langsung dan kernampuan sel nnLuk memperbaiki ujung kromosom akan secara bertahap menghilang kernsakan\" Teori ruesr-nnd tenr mengesankan bahwa meskipun mekanisme perbaikan se1 masih baik c-lan setelah sejumlah pembelal-ran dan sel rupa-rupanya menghentikan fungsi normalnya. Strategi molekular untlrk mengaiasi masalah ini menggrinakan telomer'. sekllens pendek DNA nontranskripsi yang dapat ditrlang berulang-kali (TTAGGG), yang terletak di ujung kromosom. Selain memberikan stratu buffer DNA nontranskripsi yang bisa diperpendek berulang-kali tanpa memengaruhi replikasi gen fungsional, sekuens telomere me- lindungi ujung terminal kromosom dari fusi dan degradasi. Pada saat sel somstik bereplikasi, satu potongan kecil tiap srlsunan telomere tidak ber- duplikasi, dan telomere memendek secara progresif. Akhirnya, setelah pembelahan sel yang multipel, telomer vang terpotong parah diperkirakan mensinyal proses penllaan sel. Namun demikian, pada scl germ dan sel stem (tetapi biasanya bukan di sel somatik), yang memerlukan siklus replikasi yang tidak menentlr, panjang telomer diperbaiki setelahpembelahan tiap sel olehenzim khusus yang disebut telomernse. Ha1 yang menarik adalah telomerase juga diaktivasi pada sel kanker imortal (Bab 6) mengesankan bahwa pengawetan panjang

BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I<EMATIAN SEL II 33kuat (ingat kembali, misalnya, peran I{Sp dalam spesifilc, ynng nlchirntln bernlcibnt pndn proscs pe nunnnpelipatan protein yang rusak), pengaruh eksogen (senescence). Narnun demikian, banyak terjadi per-lanjr\"rtan jangka panjang akhirnya tetap berlaku dan ubahan pada ekspresi gen selama penlraan sel, dansel mengalami proses penllaan. Pengawetan appara-tus (alat per lengkapan) genetik selular sangat penting kabar bahwa perubahan itu mewakili penyebabdalam rnempertahankan panjang r-rsia se1, dan selmencurahkan rlpaya keras dalam rnengenali dan penuaan daripada suatu efek proses penltaan (sr:ni:s-memperbaiki kemsakan DNA. Walaupun jalur pintas, cence) masih beh-rm terpecahkan. Selanjutnya, s;rat penllaan sel terplogram merLrpakan penjelasan ya11gnya sangat efisien, kadang kala kesalahan menetap dan bisa dimengerti dari suatn proses penuaan sel yangdengan bertambahnya umnr sel. Selanjutnya, kecepat- akLif secara mitosis, hal yang belum jelas adalahan berakumulasinya kesalahan tersebnt, berkorelasi bagaimana konsep ini seharrrsnya diter.apk.rn pada selsangat kuat dengan penlraan sel. Jadi, pasien dengan pascamilosis, misalnya neuron.sindromWerner (salah satu penyakit yang mengakibat-kan Ttrogeria) memperlihatkan penuaan yang prema- BIB LIOG RAFIttrr: pasien ini mempunyailrclicnse defektif, suattr pro- Blackbr,rrn EH: Switching and signalling at telomere. Celltein DNA-tanp;-r lilitan yang terlibat dalam replikasi 106:667, 2007. (Ulasan menjelaskan strtrktnr telomer. dandanperbaikan DNA. Defek dalam perbaikan DNA juga mekanisme molekular fr-rngsi telomer.)mendasari akselerasi penrlaan, seperti yang tampakpada pasien dengan sindrom Cocknyne dan ntnrin te- Boukamp P: Ageing mechanisms; the role of telomere loss. Clin Exp Dermatol Oct;26(7):562. 2OO1 . (pcmbah.rsanlnrtgitttnsin (Bab 6.) peran telomer pada penuaan.) Beragam hipotesis mengenai penvebab selr-rlar Cristofalo DV, Plgnolo RJ. Replicative senescence ol,humankertrsakan sel dan melibatkarr kertrcnksn rndilcnl bebns, cells in clrlture. Physiol Rev 73:617,1993. (Ulasan teoriterjadi oleh pengaruh pajanan lingkungan yang mengenai per-ruaan sel.)bemlang-ulang, misalnya radiasi pengion, suatureduksi progresif mekanisme pertahanan antioksidan Cummings MC et al: Apoptosis. Am J Sur.g pathol 21:8g.(misalnya, vitamin E, gluthathion peroksidase), atau 1997. (Ringkasan dan ulasan yang baik mengerrai jalurkeduanya. Akumtrlasi lipofuscin pada sel tna merupa-kan petunjuk adanya kerusakan itu, tetapi tidak ada .rpopl.otik. )bukti bahwa pigmen lipofuscin sendiri yang bersifattoksik terhadap sel. Lagi pula, radikal bebas dnpnt Fr-rchs E, Cleveland DW: A structural scaffolding of rnterme-menginduksi kemsakan mitokondria dan nuklear diate frlaments in health and disease. Science 279:811,DNA; cedera radikal bebas diperkirakan menyebabkan 1998. (Ulasan ringkas peran sitoskeieton pada adaptasimodifikasi 10.000 basa per sel per hari. Konsisten dan penyakit sel.)dengan teori penuaan adalah hasil pengamatansebagai berikut: (1) panjang umur di antara spesies Granville DJ et a1: Apoptosis: Molecular aspects of cell deathberbeda berbanding terbalik dengan kecepatan and disease. Lab Invest 78:893, 1998. (Kompendiumpembentukan radikal superoksid mitokondria; (2)ekspresi berlebih enzim dismutase superoksid anti- menyeluruh jalur apoptosis dan asosiasi denganoksidatif dan katalase memperlama masa hidup pada penyakit.)penelitian modei penuaan; dan (3) pembatasan asLtparlkalori menurunkan derajat status (kondisi) mantap Cupta S: Molecular steps of death receptor and mitochon-terhadap kerusakan oksida tif, memperlambat perubah- drial pathwa)'s of apoptosis. Life Sci 69:2957,2007,an yang berhubungan dengan usia, dan memperlama (Ringkasan yang baik mengenai perubahan molekular pada apoptosis.)masa hidup maksimal mamalia. Hathrvay DE: Toxlc action/toxicity. Biol I{e,,' Carnb philos Mekanisme kemsakan sel kedua meliputi modi- Soc75:95,2000. (Ulasan yang ditulis baik mengenai jalLrrfikasi protein intrasel dan ekstrasel pascatranslasi. dasar jejas toksik dan respons intraselular terhadapnya.)Salah satu modifikasi itr-r adalah oksidasi radikal bebas; Holt SE et all: Refining the telomere-telomerase hypothesismodifikasi lainnya adalah glikosilasi nonenzimatik, of aging and cancer. Nat Biotech 14:836, 1996. (Ringkasanmengakibatkan pembentukan AGE yang mamplr peran telomer pada kematian dan imortalisasi sel.)berikatan silang dengan protein yang berdekatan. Lemasters JJ et a1: The mitochondrial permeability transi-Glikosilasi protein lensa yang berkaitan dengan umur. tion in toxic, hypoxic, and reperfr-rsion injury. Mol Cellmendasari katarak senilis, dan AGE sistemik ke- Biochem 774:159, 1997. (Pembahasan mengenai rneka-mungkinan bertanggung jawab terhadap komplikasi nisme yang mendasari peran mitokondria pada kemati-diabetes melitus (Bab 17). an se1.) Sebngni ringknsat, meksnismc penlLaan sel tnelibnt- Macario AJ, Conn'ay de Macario E: Stress and rnolecularlcnn kejndinn terprogrnm, dnn konsekuensi ceders chaperones in dtsease. Int J Clin Lab Iles 30:49, 2000. (Ringkasan baik dan dapat dibaca mengenai per.3nIingkungnn yarL1 progresif. Penttnnn terprogrnm, ne- fisiologik dan patologik protein clnperone.)nanggung trrutnn kejndion ynng ditetnpknn sebelutn- Macleilan WR, Schneider MD: Death by design. Programmednya, termlsuk represi dnn depresi prlgram genetik cell death in cardiovascr-rlar biology and disease. Cir.c Res 81: 737, 1997. (ja1ur apoptosis pacia cedera kardio- vaskular.)

34 I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SELMajno G, Joris I: Apoptosis, oncosis, and necrosis; an over- Science issue devoted to theories of aging. Science 273:54, view of cell death. Am J Pathol 1,46:3, 1995. (Diskusi 1996. (UIas;rn mengenai Een yang panjang umur, jej.r* mengenal perbedaan cara dasar kematian sel.) oksidatif, dan penuaan replikatif .)Mergner Wj et a1 (eds): Ce1l Death. Mechanisms of Acute Tanaka K, Chiba T: The proteasome: a protein destroying and Lethal Cell Injury, Vo1 1. New York, Field & Wood machine. Genes Cell 3:499, 1998. (Ringkasan yang luar Medical, 1990. (Kompendium artikel yang membahas biasa mengenai struktur dan fungsi proteasom.) mekanisme biokimia jejas sel.) Taubes G: Misfolding the uray to disease. Science 271:1493,Preisig P: What makes ce1ls grow larger and how do they do 1996. (Laporan berupa komentar pada perkembangan it? Renal hypertrophy revisited. Exp NephrolT:273,1999. kinesis protein, sebagai bagian suatu masalah yang (Ulasan yang dapat dibaca dan ringkas mengenai terdapat pada artikel pelipatan protein dan translokasi mekanlsme selular hipertrofi.) intraselular.)Reed JC: Double identity for proteins of the Bcl-2 family. Toyokuni S: Reactive oxygen species-induced molecular Nature 387:773,7997. (Ulasan singkat mengenai molekul damage and its application in pathology. Pathol Int 49:91, regulator pada apoptosis. ) 1999. (Ulasan mengenai mekanisme jejas radikal bebas dan patologi ierkait.)Reed JC: Mechanisms of apoptosis. Am J Pathol 157 1415, 2000. (Ulasan yang baik dan menyeluruh mengenai jalur Trump BJ, Berezesky I: The reactions of cel1s to lethal injr-rry: apoptotik.) Oncosis and necrosis-the role of calsium. In LockshlnSchoen FJ et al: Calcification: Pathology, mechanisms and RA et al (eds): When Cells Die-A comprehensive Evalu- strategies of prevention. J Biomed Mater Res22AI,1.988. (Ringkasan mekanisme kalsifikasi.) ation of Apoptosis and Ce11 Death. New York, Wiley- Liss, 1998, pp 57-96. (Ulasan mengenai teori yang membahas jejas dan kematian se1 akibat disregr-rlasi kalsium intraselular. )