45. Aminoglikosida

AMINOGLIKOSIDAAminogiikosida adalah terapi lini-pertama untuk se- mengandung streptidin, bukan 2-deoksistreptamin, danjumlah terbatas infeksi yang sangat spesifik dan sering aminosiklitol bukan pada posisi fengah.terlihat jelas, seperti pes, tularemia, dan tuberkulosis; MEKANISME KERJA Antibiotik aminoglikosidajuga sering digunakan untuk mengobati infeksi _yangdiiebabkan baliteri gram.negatif aerob. Perannya dalam merupakan bakterisida cepat. Terbunuhnya bakteri ter- gantung pada kadar, tetapi sisa aktivitas bakterisidaklinis sudah berkuiang seiring dengan adanya obat tetap ada setelah kadar serum telah menurun di bawahalternatif yang kurang tol'sik. Tidak seperti sebagianbesar inhibitoi sintesis protein mikroba, yang bersifat konsentrasi hambat minimum. Sifat ini membentukbakteriostatik, aminoglikosida bersifat bakterisida. Resis- efikasi regimen dosis sekali sehari.tensi paling banyak berasal dari perolehan plasmid atau Dengan digerakkan oleh potensial listrik membrantransposon yang mengode gen untuk enzim pemeta- (negatif di bagian dalam), aminoglikosida berdifusi me-bolisme-aminoglikosida atau dari gangguan transpor lewati saluran cairan yang dibentuk oleh protein polin dalam membran luar bakteri gram-negatifdan memasukiobat ke dalam seh umum terjadi resistensi-silang' ruang periplasma. Proses dengan pembatas-kecepatan ini (dan juga efikasi antimikroba aminoglikosida) dapat Obat ini merupakan polikation yang polaritasnya diblok atau dihambat oleh reduksi pH atau kondisimemengaruhi sifat farmakokinetiknya: tidak ada yangdiabsorpsi dalam jumlah cukup setelah pemberian oral, anaerob, seperti pada abses. Segera setelah berada dalamkadar iidak mencukupi dalam cairan serebrospinal sel, aminoglikosida terikat pada polisom dan meng-(CSF), dan semuanya dieksresi reiatif cepat melalui ganggu sintesis protein dengan cara menyebabkan salahginjal normal. Semua obat dalam golongan ini juga pembacaan dan terminasi dini pada translasi mRNA (Gambar 45 -2). P rotein menyimp ang yang dihasilkanLemberikan toksisitas yang sama, terutama nefrotok- dapat menyisip ke dalam membran sel, mengubah per-sisitas dan ototoksisitas. meabilitas sehingga menstimulasi transpor amino- Aminoglikosida terdiri dari dua atau lebih gula amino glikosida. yang bergahung dalam ikatan glikosidik kepada suatu inti Tempat kerja utama aminoglikosida adalah subunit ribo- heksosa (G ambar 4 5-1). S etiap amin ogliko sida dibed akan oleh gula amino yang terikat pada aminosiklitol, Strep'tomisin berbeda dari antibiotik aminoglikosida lain karena som 30S; beberapa aminoglikosida iuga terikat pada beberapa tempat pada subunit ribosom 505. Aminogliko' sida mengganggu sik/us normal fungsi ribosom dengan mengganggu lnrsiasi slnfesis protein, menghasilkan NH (Streptidin) ak:umulasi kompleks inisiasi abnormal (Gambar 45-2). Aminoglikosida iuga menyebabkan kesalahan pembaca' ilHrNCryry . an templat nRNAdan penggabungan asam amino yang keliru pada rantai polipeptida yang terbentuk. Amino' glikosida beruariasi dalam kapasitasnya untuk menye- babkan salah pembacaan, kemungkinan karena per- bedaan pada afinitasnya terhadap protein ribosom spes,,?k; aktivitas bakteisida dan kemampuan untuk menginduksi salah pembacaan sangat berhubungan. o RESISTENSI MIKROBA TERHADAPAMINOGLIKOSIDAHO Bakteri dapat menjadi resisten terhadap aminoglikosida ft - CH3NH karena kegagalan antibiotik untuk berpenetrasi ke dalam sel, afinitas obat rendah terhadap ribosorn bakteri, atau-paling sering-inaktivasi obat oleh enzim yang di- peroleh dari ransfer konjugatif plasmid yang resisten. 7Lt

712 necreN VIII Kemoterapi t enyakit MilcobaGentamisin Tobramisin (, \k/@ @@@ @ @@@ ,i H v(rl.-Jo-\"r-jGr.l--J I ;;,, - HC NHz -o\Netilmisin OHJ(@ Amikasin OHJ( @ GAMBAR 45.1 Tempat kerja herbagai enzim yang diperantarai oleh berbagai plasmid untuk menginaktivasi amino- glikosida. Simbol X menunjukkan daerah pada molekul yang terlindung dari enzim yang ditunjuk. Pada gentamisin C,, R,=R,=CH,; pada gentamisin C,. R,=CH,. R,=H; pada gentamisin C,\", R,=R,=H.Enzim ini memfosforilasi, menyebabkan adenilasi, atau alami terhadap aminoglikosida dapat disebabkan olehmengasetilasi gugus hidroksil arau amino spesifik(Gambar 45-l), mencegah pengikatan kepada ribosom. kegagalan obat unruk berpenetrasi ke dalam membranAmikasin dimodifikasi oleh hanya sedikii enzim peng- sitoplasmik (dalam). Penetrasi obat melewati membraninaktivasi ini; sehingga galur yang resisten terh\"dfu luar mjkroorganisme gram-negarif ke dalam. ruangaminoglikosida lain dapat t.tap .er,tan terhadap . peritoplasma dapat lambat, tetapi resistens]amikasin. berlangsungfI,anef1eBik.uasmniyyraaak.nr.ggi\"stodrilesasetisbktaelbninkriasenrhEgandatealurporcro.emcnc'tu.ers\"ro\"faakmeokci.ua,oslgislriekdosaissnitdeanE.-. dengan_dasar ini tidak penting secara klinis. Ti.ansporaminoglikosida sangat sulit untuk diobati karena hilang- aminoglikosida melewati -emb.an sitoplasma merupa-nya aktivitas bakterisida yang sinergis anrara penisitri\"n kan.proses aktif yang rerganrung pada oksigen. Oieh sebab itu, bakteri anaerob r\".rg\"ri.rirten terh'adap obaratau vankomisin dan suaru aminoglikosida dan k\".ena ini,karena^kurang. memiliki iistem rranspor yang di-galur ini. jugasering mengalami resisren-silang terhadap perlukan. Serupa dengan hal tersebut, bakieri faktiltatifvankomisin dan penisilin. Resistensi r.rhad\"p genra- resisten ketika tumbuh pada kondisi anaerob. Resistensimisin menunjukkan resistensi-silang terhadap iob.a-misin, amikasin, kanamisin, dan netilmisin karena satu akibat mutasi yang mengubah srruktur ribosom relatifenzim menginaktivasi semua obat ini; enzim ini tidak jarang. Mutasi bermakna s,alah (missense mutdtiln) padamqmodifikasi streptomisin, yang diinaktivasi oleh Escherichia.coli.yang mengganri asam amino tu.,gg\"lenzim lain; akibatnya, galur enterokokus resisten-genra-misin dapat renran terhadap streptomisin. Resistensi pada protein ribosomal yang penting dapat ,n.r,..lg\"\"h pengikatan streptomisin. Wil\"upui .\"r,g\", resisien terhadap streptomisin, galur ini iidak ,.rrIb\", luas di alam. serupa dengan itu, hanya 5o/o galur pseudomonas aeruginosa.menunjukkan resistensi ribosom terhadap streptomisin. Sekirar 5Ao/o galur enterokokus resisten_

Protein dewasa \"-,-/\lC\,ild'-\3 BAB 45 Aminoglikosida 7L3Polipeptida yang terbentuk ^, Halangan inisiasi sintesis protein Arah translasi Penggabungan --**$s asam amino yang keliru mRNAAminogiik**id* - OGAMBAR 45-2 Efek aminoglikosida pada sinfesis protein. A, Aminoglikoslda (ditandai dengan lingkaranhitam) terikat pada subunit ribosom 30S dan mengganggu inisiasi sintesis protein dengan mengikatkankompleks ribosom 30S-50S pada kodon awal (AUG) mRNA. Ketika kompleks 30S-50S menyelesaikan translasimRNA yang sesuai alurnya dan terlepas, kompleks inisiasi abnormal, yang disebut monosom slreptomisin,terakumulasi, menghalangi translasi pesan selanjutnya. Aminoglikosida yang terikat pada subunit 30S jugamenyebabkan kesalahan pembacaan mRNA, menghasilkan B. terminasi dini pada translasi dengan lepasnyakompleks ribosom dan protein yang tidak sepenuhnya tersintesis atau C, penggabungan asam amino yangkeliru (ditunjukkan dengan X), menghasilkan produksi protein yang abnormal atau nonfungsional.streptomisin diperkirakan resisren pada ribosom. Karena ABSORPSI, DISTRIBUSI, DOSIS, DANresistensi ribosom biasanya spesifik untuk streptomisin, ELIMINASI AMINOGLIKOSIDAgalur ini tetap sensitif terhadap kombinasi penisilin dan ABSORPSIgentamisin. Aminoglikosida sangat polar sehingga kurang diabsorpsi SPEKTRUM ANTIBAKTERI AMINOGLIK0SIDA Akti- dari saluran gastrointestinal (Gl). Masuknya obat ini kevitas antibakteri sebagian besar aminoglikosida rerurama dalam rongga tubuh dengan permukaan serosa dapatditujukan terhadap basilus gram-negatif aerob. Kana- mengakibatkan absorpsl cepat dan foksrsifas yang tidakmisin, seperti streptomisin, memiliki spektrum yang diduga (contohnya, blokade neuromuskular). Kadarlebih terbatas daripada aminoglikosida lain. Amino- toksik juga dapat disebabkan oleh penggunaan topikalglikosida mempunyai sedikit aktivitas melawan mikro- yang terus menerus pada luka yang luas, luka bakar, atau ulser kutan, terutama pada insufisiensi ginjal. Pem-organisme anaerob atau bakteri fakultatif di bawah berian aminoglikosida oral atau rektal dalam jangka panjang dapat mengakibatkan akumulasi menjadi kadarkondisi anaerob. Aminoglikosida sebaiknya tidak di- toksik pada pasien dengan gangguan ginjal.gunakan sebagai obat tunggal untuk infeksi yang di-sebabkan oleh bakteri gram-positif. Dalam kombinasi Aminoglikosida diabsorpsi cepat setelah injeksidengan senyawa yang aktif pada dinding sel, sepertipenisilin atau vankomisin, aminoglikosida menghasilkan intramuskular. Pada pasien sakit kritis, terutama dalamefek bakterisida yang sinergis terhadap enterokokus, keadaan syok, absorpsi obat dari tempat injeksi intra-streptokokus, dan stafilokokus. muskular dapat berkurang akibat pefusi yang rendah. Basilus gram-negatif aerob memiliki kerentanan DISTRIBUSIyang berbeda terhadap aminoglikosida. Tobramisin dan Obat polar ini tidak berpenetrasi ke dlatam sebagian besargentamisin menunjukkan aktivitas yang sama terhadap sef srslem saraf pusat (SSP), dan mata. Kecuali untukkebanyakan basilus gram-negatif walaupun tobramisin streptomisin, terdapat ikatan yang dapat diabaikan padabiasanya lebih aktifterhadap P aeruginosa dan beberapa aminoglikosida terhadap protein plasma. Volume distri- busi obat ini hampir sama seperfi volume cairan ekstra-spesies Proteus. Banyak basilus gram-negarif yang resis- seluler.ten terhadap gentamisin karena enzim penginaktivasiyang diperantarai oleh plasmid juga resisten terhadap Kadar rendah aminoglikosida terdapat dalam sekresitobramisin. Amikasin, dan dalam beberapa hal netil-misin, memiliki aktivitas terhadap galur resisten-genta- . dan jaringan. KAdar tinggi hanya ditemukan dalammisin karena merupakan substrat yang lemah untukbanyak enzim penginaktivasi-aminoglikosida. korteks ginjal dan telinga bagian dalam, yang sepeftinya

714 secIAN VIII Kemoterapi nenyakit Mikroba 35 ,..* q8h berkontribusi terh ad ap nefrotokslslfas d an ototoksisitas 30 ----r--- q24h akibat aminoglikosida. Karena sekresi hepatik yang aktif, 25 - - - ambanqtoksisitas kadar dalam empedu mendekati 30% kadar dalam t20 plasma, tetapi ini menunjukkan rute ekskresi yang sangat kecil, Penetrasi ke dalam sekresl pernapasan rendah. EE3_,-lc Difusi ke dalam cairan pleura dan sinovial relatif lambat, 't0 tetapi kadar yang hampir sama seperti dalam ptasma dapat dicapai setelah pemberian berulang\" Inflamasi 5 meningkatkan penetrasi aminoglikosida ke dalam rongga 0 pe rito ne um d an pe rika rd i u m. 0 2 4 6 81012 141618202224 Kadar aminoglikosida dalam CSF sefe/ah pe mberian lam parenteral adalah <10% dari kadar dalam plasma (-25% dengan meningitis). Oleh sebab itu, kadar CSF biasanya GAMBAR 45'3 Konsenfrasi plasma (1tg/mL) setelah pemberian 5,1 subterapeutik kecuali bita diberikan secara intratekal. Serupa dengan hal tersebut, terapi endoftalmitis bakteri mg/kg gentamisin secara intravena pada pasien hlpofefis sebagai dosis yang efel<tif membutuhkan injeksi peiokular dan intraokular. tunggal (q24h) atau sebagai dosis terbagi tiga (q8h). Nilai ambang untuk toksisitas telah dipilih untuk mewakili kadar dalam plasma 2 pglmL, yaitu Pembeian aminoglikosida kepada wanita hamil dosis maksimum yang direkomendasikan. Regimen sekali sehari meng- dapat menyebabkan akumulasi obat dalam plasma fetus hasilkan kadar dalam plasma tiga kali lebih besar, yang meningkatkan dan cairan amniotik. Streptomisin dan tobramisin dapat eflkasi, tetapi dapat menurun disebabkan perpanjangan interval dosis menyebabkan kehilangan pendengaran pada anak yang dengan kadar di bawah MIC dibandingkan dengan regimen B jam sekali. dilahirkan dari wanita yang menerima obat tersebut Regimen sekali sehari menghasilkan periode 12 jam dengan kadar dalam selama kehamilan. Aminoglikosida sebaiknya digunakan plasma di bawah ambang toksisitas sehingga meminimalisir toksisitas yang dengan hati-hati selama kehamilan dan hanya bila tidak ada alternatif yang sesual. dapat dihasilkan dari kadar dalam plasma yang tinggi sejak awal. Sebaliknya, regimen dosis 8 jam sekali hanya menghasilkan periode singkat dengan DOSIS kadar dalam plasma di bawah ambang toksisitas. Praktik terktni adalah memberikan dosis harian total dengan bersihan kreatinin <80-100 mL/menit, dan kadar sebagai injeksi tunggal, yang memiliki foksrsifas /ebrh plasma harus dipantau. Nomogram dapat membantu rendah dan efikasi yang sama dengan regimen dosis dalam memilih dosis awal, tetapi variasi dalam bersihan ganda. Toksisitas yang berkurang ini kemungkinan akibat aminoglikosida antarpasien terlalu besar untuk dapat efek ambang batas dari akumulasi obat dalam telinga dijadikan dasar selama lebih daribeberapa hari. Jika se- bagian dalam atau dalam ginjal. Walaupun kadar puncak orang pasien kemungkinan akan diobatidengan amino- lebih tinggi, regimen dosis seka/i sehari membeikan glikosida selama lebih dari 3-4 hari, kadar plasmanya periode yang lebih lama ketika kadar menurun di bawah harus dipantau. nilai ambang untuk toksisitas daripada reglmen dosls ganda (12 jam vs. kurang dari 3 jam lengkap pada Untuk regimen dosls dua atau tiga kali sehari, kadar Gambar 45-3), yang menghasilkan loksrslfas yang lebih rendah. Di sisi lain, aktivitas bakterisida aminoglikosida puncak (30 menit setelah penggunaan) dan kadar berhubungan secara langsung dengan kadar puncak terendah (segera sebelum dosis se/anJutnya) dalam yang dicapai karena pemusnaha;n baktei tergantung pada kadar dan efek pascaantibiotik tergantung pada plasma harus ditentukan. Kadar puncak menunjukkan bahwa dosis menghasilkan kadar terapeutik, sedangkan kadar. kadar terendah digunakan untuk menghindad foksisitas. Regimen sekali sehari lebih aman dengan efikasi Dengan regimen sekali sehari, kadar terendah diukur secara langsung atau diperkirakan menggunakan ber- yang sama, biaya lebih rendah, dan lebih mudah diberi- bagai nomogram; kadar terendah >2 pg/mL memper- kan. Pengecualian untuk penggunaan pada kehamilan, kirakan tokslsifas. infeksi neonatus dan pediatrik, dan terapi kombinasi dosis-rendah pada endokarditis bakteri. Dosls seka/l ELIMINASI . sehari juga sebaiknya dihindai pada pasien dengan Aninoglikosida dieksresi hampir seluruhnya melalui filtrasi glomerulus, dan mencapai kadar dalam urine se- bersihan kreatinin <20-25 mUmenit, dan dosis setiap 48 besar 50-200 pg/mL. Waktu paruh aminoglikosida dalam jam lebih tepat. plasma bervariasi antara 2 dan 3 jam pada pasien dengan fungsi ginjalnormal. Baik pada penggunaan dosis seka/i sehari atau dosis ganda sehari, dosis harus drsesualkan p ada pasien

Karena elimin asi aminoglikosid a bergantung hampir . BAB 45 Aminoglikosidr 715seluruhnya pada ginjal, terdapat hubungan linear antara berian dosis intermiten melalui dialisat peritoneal, 2 mg/kreatinin serum dan t,,, semua aminoglikosida pada kg amikasin ditambahkan ke dalam kantong sekalisehari. Dosis yang sesuai untuk gentamisin, netilmisin, ataupasien dengan gangguan fungsi ginjal yang sedang. tobramisin adalah 0,6 mg/kg. Untuk pemberian dosisKarena insiden nefrotoksrsdas dan ototoksisitas ber- secara kontinu, dosis untuk amikasin adalah 12 mg/L (25hubungan dengan kadar aminoglikosida yang terakumu- mg/L dosis muatan pada kantong peftama), dan dosislasi, pengurangan dosis pemeliharaan obat ini pada untuk gentamisin, netilmisin, atau tobramisin adalah 4pasien dengan gangguan fungsi ginjal harus dilakukan. mg/L pada setiap kantong (dosis muatan B mg/L). Sebaik- nya hal ini didahului oieh dosls muatan, baik secaraUkuran dosis individu, interual antardosis, atau keduanya parenteral maupun dalam cairan dialisis.dapat diubah. Penentuan kadar obat dalam plasma Walaupun eksresi aminoglikosida sama pada dewasa dan anak-anak berusia >6 bulan, waktu paruh obat dapatpenting untuk pemberian aminoglikosida yang tepat. Pada diperpanjang secara signifikan pada bayi baru lahir. Olehpasien dengan infeksi sistemik yang kemungkinan fatal, sebab itu, sangat penting untuk memantau kadar amino-kadar aminoglikosida sebaiknya ditentukan beberapa kali glikosida selama terapi pada neonatus.seminggu (lebih sering jika fungsi ginjal berubah) dan Aminoglikosida dapat diinal<tivasi oleh berbagai penisilin secara in vitro dan pada pasien dengan gagalsebaiknya ditentukan perubahan dosis dalam 24-48 jam. Aminoglikosida dapat diketuarkan dari tubuh dengan ginjal stadium-akhir sehingga menyulitkan rekomendasi dosis se/anlufnya. Amikasin paling sedikit dipengaruhihemodialisis ataupun dialisis peritoneal. Sekitar 50% dari oleh interaksiini.dosis yang diberikan dikeluarkan dalam 12 jam melaluihemodialisis. Sebagai kaidah umum, dasis yang sama EFEKYANG TIDAK DIINGINKAN PADAdengan setengah dosis muatan diberikan setetah setiap AMINOGLIKOSIDAhemodialisis akan mempeftahankan kadar plasma padarentang yang diinginkan, tetapi sejumlah vaiabel men- Semua aminoglikosida dapat mengakibatkan toksisirasjadikan perkiraan kasar ini pating baik. Jumtah amino- vestibular, koklea, dan ginjal yang reversibel daq irever- sibel.glikosida yang dikeluarkan dapat digantikan dengan OTOTOKSISITAS Disfungsi vestibular dan auditorimemberikan -15-30% dari dosis harian maksimum (Tabel dapat terjadi setelah pemberian suatu aminoglikosida. Aminoglikosida secara progresif terakumulasi di telinga451) setiap hari. Pemantauan yang sering terhadap bagian dalam, dan toksisitas kemungkinan besar terjadi pada pasien dengan kadar obat dalam plasma yang naikkadar obat dalam plasma penting untuk dilakukan. secara terus menerus. Ototoksisitas sebagian besar ber- Diallsrs peritoneal kurang efektif daripada hemo- sifat ireversibel dan dihasilkan dari destruksi progresifsel sensori vestibular dan koklea, yang sangat sensitif ter-dialisis dalam mengeluarkan aminoglikosida. Kecepatan hadap kerusakan oleh aminoglikosida. Tingkat disfungsibersihan adalah - 5-1 0 mUmenit, tetapi sangat beruariasi. permanen berhubungan dengan jumlah sel rambut sen-Jika seorang pasien yang membutuhkan dialisis men- sori yang rusak. Penggunaan berulang aminoglikosida,derita peitonitis bakteial, antibiotik ini d apat ditambahkan yang mungkin mengakibatkan kehilangan sel yang lebihke dalam dialisat untuk mencapai kadar yang sama de- banyak, kemungkinan besar menyebabkan ketulian.ngan kadar yang diinginkan dalam plasma. Untuk pem- Diuretik loop seperti asam etakrinat dan furosemid Tabel 45-1 dapat mempotensiasi efek ototoksik aminoglikosida dan Algoritma Reduksi Dosis Aminoglikosida Berdasarkan Perhitungan' Bersihan Kreatinin harus dihindari jika memungkinkan. Kehilangan pen- \"Benihan Kreatinin, mUmenit % Dosis Harian Frekuensi Dosis dengaran setelah pemaparan aminoglikosida kemung- Maksimum' kinan besar terjadi pada pasien dengan gangguan auditori sebelumnya. Neomisin, kanamisin, dan amikasin paling 100 100 mungkin menyebabkan kehilangan pendengaran; strep- tomisin dan gentamisin adalah aminoglikosida yang 75 Setiap 24 jam paling vestibulotoksik. Karena ge1ila awal dapat rever- 50 50 sibel, pasien yang menerima dosis tinggi dan/atau meng- 25 25 gunakan aminoglikosida jangka panjang sebaiknya di- 20 80 10 60 Setiap 48 jam <'10 40 'Dosis harian dewasa maksimum untuk amikasin, kanamisin, dan streptomisin adalah 15 mg/kg; untuk gentamisin dan tobramisin, 5,5 mg/kg; dan untuk netilmisin, 6,5 mg/kg.

716 slcIAN \rIII Kemoterapi nenyakit Mikroba pantau secara saksama, retapi ketulian dapat terjadi bah- toksisitas. Hasil toksisitas yang paling penting dapat kan setelah rerapi dihentikan. menurunkan eksresi obat, yang selanjltnya rrr€rne: ngaruhi ototoksisitas. Obat lain,-seperri amfoterisin B, Gejala Klinis Toksisitas Koklea uanhomisin, inhibitor enzim pengonuersi-ingiotensin, sisp/atin, dan siblosporin, dapai mempotensiaii nefro- Tinitus bernada tinggi sering menjadi gejata peftama toksisitas. yang diinduksi oleh aminogiikosida. Deplesi foksisitas dan dapat beftahan selama beberapa hari volume dan hipokalemia juga pernah*terjadi. sampai beberapa minggu, Selanjutnya, hat tersebut di- BLOKADE NEURONIUSKULAR ikuti dengan gangguan pendengaran datam beberapa hari, Karena pendengaran frekuensi tinggi yang pertama Btokade neuromuskular akut dan apnea dapat disebab- kan oleh aminoglikosida; terutama rentan pada pasien kali hilang, pasien mungkin tidak sadar akan kesulitan ini dengan miastenia gravis. pada manusia, blokade neuro- kecuali bila dilakukan pemeriksaan audiometri. muskular biasanya telah terjadi setelah pembeian dosis tinggi dminoglikosr'da secara intrapteura atau intraperi- Gejala Klinis Toksisitas Vestibular toneal, tetapi reaksi dapat terjadi setelah pemberian intra- vena, intramuskular, bahkan oral. Blokade neuromuskular Sakit kepala bisa mendahului anset disfungsi labiintin, dapat ditangani dengan infus kalsium glukonat, diikuti segera oleh mual, muntah, dan kesutitan ke- EFEK LAIN PADA SISTEM SARAF seimbangan, yang berkembang secara akut dan ber- Pemberian streptomisin dapat mengakibatkan disfungsi Iangsung selama 1-2 minggu, Fase akut diikuti dengan saraf optik, termasuk skotoma, pembesaran titik buta, dan (jarang) neuritis perifer. parestesia kadang-kadang manifestasi labirintitis kronis, yaitu pasien kesulitan ketika terjadi setelah penggunaan streptomisin, biasanya datam berusaha untuk berjatan atau melakukan pergerakan 30-60 menit, dan dapat berlangsung selama beberapa jam, mendadak; ataksia terlihat jelas. Fase kronls b erlangsung EFEK MERUGIKAN LAIN selama -2 bulan. Penyembuhan mungkin membutuhkan waktu 12-18 bulan; sebagian besar pasien menderita Pada umumnya, aminoglikosida mempunyai sedikit pofensi alergi; anafilaksis dan ruam tidak biasa terjadi. beberapa kerusakan residual yang permanen. Walaupun Pembei'an parenteral aminoglikosida tidak menyebab- tidak ada pengobatan spesifik untuk defisiensi vestibutar, penghentian obat secara dini dapat memungkinkan ke- kan kolitis pseudomembran. sembuhan sebelum terjadi kerusakan ireversibel pada STREPTOMISIN sel rambut. Streptomisin digunakan untuk pengobatan infeksi ter- tentu yang ddak lazim dalam kombinasi dengan obat NEFROTOKSISITAS Sekitar 8-260/o pasien yang antimikroba lain. Karena streptomisin kurang efektifmenerima aminoglikosida selama lebih dari beberapihari akan_ mengalami gangguan ginjal ringan yang daripada obat lain dalam golongan ini terhad\"ap basilhampir selalu i'eversibel. Aminoglikoiida y\"\"g p\"tln[ gram-negatif aerob, obat ini sudah tidak dipakii lagi.nefrotoksik adalah neomisin, gentamisin-,' d\"\" iobr\"I Streptomisin dapat diberikan melalui injeksi intramris- kular dalam atau intravena. Dosis streptomisin adalahmisin. Toksisitas diakibatk\"., d\"ii akumulasi dan retensiaminoglikosida dalam sel tubulus proksimal. Manifes- l5 mg/kg/hari untuk pasien dengan bersihan kreatinintasi awal adalah ekskresi enzim pada mikrovili tubulus diatas 80 ml/menit. Obat ini biasanya diberikan dosisginjal, diikuti dengan berkurangnya kemampuan ginjaldalam memekatkan urine, pioteinuria ringa.t,- dan 1000 mg sekali sehari atau 500 mg dua kali sehari. Dosismunculnya keping-keping hialin dan granular. K...prt- harian sebaiknya dirurunkan sebandine densan bersihanan filtrasi glomerulus ber-kurang setelah beberapa Larikemudian. Fase nonoliguria pada insufisiensi glnlal di- kreatinin untuk bersihan kreatinin\" ,3d ml/menitduga.berkaitan dengan efek aminoglikosida paJa bagian (Tabel 45-t).distal nefron yang menurunkan iensitivitas te.hadapvasopresin endogen. \Talaupun nekrosis tubular akui PENGGUNAAN TERAPEUTIKparah jarangmuncul, sedikit peningkatan padakreatinin Endokarditis Bakterial Kombinasi strepromisin danplasma paling sering ditemukan. Gangguan dalam penisilin merupakan bakterisida yang sinergi s secara infungsi ginjal hampir selalu reversibel karena sel tubulus uitro terhadap galur enterokokus, st.eptokokus kelom- pok D, dan berbagai sueptokok,r, or\"i pada kelompokproksimal dapat beregenerasi. Tbksisitas berkaitan dengan jumlah total obat yangdiberikan dan kemungkinan terjadi pada penggunaanterapi yang lebih lama. Kadar obat dalam plasma yangmeningkat secara konstan di atas kadar kritis lyaitu,peningkatan kadar terendah) berhubungan dengan

viridans. Kombinasi penisilin G dan streptomisin dapat BAB 45 Aminoglikosida 717diindikasikan untuk pengobatan endokarditis srrepto-kokus atau enterokokus. Streptomisin sebagian besar untuk pasien trauma atau luka bakar, pasien dengansudah digantikan oleh gentamisin, tetapi dapat tetap syok septik, dan paslen lain yang bersihan obatnya lebihdigunakan jika galur resisten terhadap gentamisin dan cepat atau volume distribusitebih besar daripada normal.rentan terhadap streptomisin. Beberapa jadwal dosis sudah diusulkan untuk bayi dan bayi baru lahir: 3 mg/kg sekali sehari untuk bayi prernatur Tularemia Streptomisin (atau gentamisin) adalah dengan usia kehamilan <35 minggu; 4 mg/ kg sekaliobat pilihan untuk pengobatan tularemia. Sebagian sehari untuk bayi baru lahir dengan usia kehamilan lebih dari 35 minggu; 5 mg/ kg per hari dalam dosis terbagi duabesar kasus merespons pemberian I g (15-25 mg/kg) untuk bayi baru lahir dengan infeksi parah; dan 2-2,5 mg/ kg setiap B jam untuk anak sampai usia 2 tahun, Kadarstreptomisin per hari (dalam dosis terbagi) selama 7-10 puncak plasma sekitar 4-10 pg/mL (dosis: 1,7 mg/kghari. Fluorokuinolon dan tetrasiklin juga efektif. setiap B jam) dan 16-24 1tg/mL (dosis: 5,1 mg/kg sekali sehari). Perlu ditekankan bahwa dosis genfamlsin yang Pes Streptomisin efektif untuk pengobatan semua direkomendasikan tidak selalu menghasilkan kadar yang diinginkan. Penentuan kadar plasma aminoglikosida se-jenis pes. Dosis yang direkomendasikan adalah 2 glhari cara periodik sangat direkomendasikan; kadar terendahdalam dosis terbagi dua selama 7-10 hari. Gentamisin yang konsisten sebesar >2 pg/mL dapat menyebabkankemungkinan berkhasiat. fokslsifas. Tuberkutosis Dalam pengobatan tuberkulosis, strep- Aminoglikosida sering dikombin asikan dengan peni-tomisin sebaiknya selalu digunakan dalam kombinasidengan sedikitnya satu atau dua obat lain yang cocok silin atau sefalospoin untuk terapi infeksi serius yanguntuk galur penyebab (lihat Bab 47), sudah terbukti atau diperkrrakan akibat gram-negatif, ter-GENTAMISIN utama akibat P aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella,Gentamisin adalah obar penring untuk pengobatan Senatia, dan spesres lain yang reslsfen terhadap anti- biotik yang kurang toksik, termasuk infeksi saluran kemih,banyak infeksi basil gram-n egatif yang serius dan biasa- bakteremia, luka bakar terinfeksi, osteomielitis, pneuma- nia, peitonitis, dan otitis. Dengan sedikit pengecualiannya aminoglikosida sebagai pilihan pertama karena (contohnya, endokarditis enterokokus), keunggulan terapi kombinasi aminoglikosida melebihi obat tunggal yangbiayanya rendah dan aktivitasnya dapat diandalkan ter- efeldif belum dibuktikan. Karena toksisitasnya, amino-hadap semua infeksi kecuali terhadap bakteri aerob glikosida tidak.boleh digunakan selama lebih dai bebe-gram-negatifyang paling resisten. Gentamisin diberikan rapa hari kecuali dianggap penting. Aminoglikosida tidaksecara parenteral, oftalmik, dan topikal. boleh dicampur dalam larutan yang sama dengan peni- silin karena keduanya diinaktivasi oleh penisilin. I nkomp ati- PENGGUNAAN TERAPEUTIK GENTAMISIN DAN bilitas yang sama terjadi secara in vitro dengan tingkatAMIN0GLIKOSIDALAIN Gentamisin, tobramisin, ami- yang berbeda antara gentamisin dan heparin, amfoterisinkasin, dan netilmisin dapat saling dipertukarkan peng- B, dan sefalospoin.gunaannya untuk sebagian besar infeksi; gentamisinbiasanya lebih disukai. Banyak tipe infeksi yang berbeda lnfeksi Saluran Kemih ,berhasil diobati dengan aminoglikosida ini; akan tetapi,karena toksisitasnya, penggunaan yang diperpanjang se- Aminogtikosida biasanya tidak diindikasikan untuk peng-baiknya dibatasi untuk infeksi yang fatal dan jika obat obatan infeksi saluran kemih tanpa komplikasi, walaupunyang kurang ioksik dikontraindikasikan atau kurang dosis tunggal gentamisin intramuskular (5 mg/kg) dapatefektif. menyembuhkan lebih dari 90% infeksi saluran kemih bawah tanpa komplikasi. Saat galur E. coli mengalami Dosis intramuskular atau' intravena gentamisin sulfat resisfensl dengan obat-obat lain, penggunaan amino- (annauvcrN) yang direkomendasikan untuk dewasa adalah gtikosida dapat meningkat. Pada pasien penyakit serius dengan pielonefitis, suatu aminoglikosida tungga! atau dosis muatan 2 mg/kg dan kemudian 3-5 mg/kg/hari, satu dalam kombinasi dengan antibiotik p-laktam memberikan cakupan awalyang luas dan efeldif. Sesudah mikroarga- pertiga diberikan setiap 8 jam jika diberikan sebagai nisme dilsolasi dan ditentukan senslfivitas antibiotiknya, regimen dosis harian berganda. Dosis seka/l sehari aminoglikosida dihentikan jika mikroorganisme yang adalah 5-7 mg/kg diberikan selama 30-60 menit untuk pasien dengan fungsi ginjal normal (lebih rendah jika menginfeksi sensitif terhadap obat yang kurang toksik. fungsi ginjal terganggu). Bafas afas rentang dosls ini mungkin dipelukan untuk mencapai kadar terapeutik

718 sacIAN VIII Kemoterapi lenyakit Mikroba gentamisin atau tobramisin dalam kombinasi dengan nafsilin efektif untuk kasus tertentu pada endokarditis Pneumonia katup trikuspid stafilokokus pada pengguna obat injeksi, walaupun belum terbukti manfaat ketertibatan suatu )rganisme yang menyebabkan pneumonia yang dipen oleh dari lingkungan akan rentan terhadap antibiotik aminoglikosida. B-laktam spektrum luas, makrolida, atau suatu fluoro- kuinolon, dan biasanya tidak membutuhkan penambahan Aminoglikosida tidak terbukti manfaatnya secara aminoglikosida. Gentamisin (atau aminoglikosida tain) klinis untuk pengobatan endokarditis katup mitral atau tidak boleh digunakan sebagai satu-satunya obat untuk aorta stafilokokus. Karena tokslsftas dan manfaat klinis mengobati pneumonia yang diperoleh dari lingkungan yang terbatas, terapi kombinasi aminoglikosida ticlak tagi atau sebagai pengobatan awal untuk pneumonia yang dipilih sebagai regimen linLpeftama untuk pengobatan diperoleh di rumah sakit. endokarditis. Suatu aminoglikosida dalam kombinasi dengan anti- biotik B-laktam dapat digunakan untuk terapi empiis Sepsis pada pneumonia yang diperoleh dari rumah sakit ketika aerob gram-negatif yang resisfen terhadap berbagai obat Pada pasien demam dengan granulositopenia dan pada kemungkinan menjadi senyawa penyebab, Akan tetapi, infeksi yang diperkirakan akibat p. aeruginosa, banyak studi yang menggunakan B-laktam berspektrum luas jika obat tambahan aktif terhadap senyawa penyebab, yang poten (contohnya, karbapenem dan antipseudo- umumnya tidak ada keuntungan dari penambahan suatu monas sefa/osporin) telah menunjukkan tidak ada man- aminoglikosida. Satu pengecualian mungkin untuk peng- faat dari penambahan suatu aminoglikosida ke dalam obatan pneumonia yang disebabkan o/eh p aeruginosa, regimen. Sebagian besar ahli merekomendasikan terapi kombinasi untuk infeksi selain saluran kemih akibat p. yang biasanya direkomendasikan terapi kombinasi, de- aeruginosa, terutama pneumonia dengan bakteremia. ngan tujuan untuk mencegah timbulnya resislensi. Jika terdapat pertimbangan bahwa infeksi disebabkan oleh organisme yang resislen terhadap berbagai obat Meningitis dan mungkin hanya rentan terhadap aminoglikosida, penambahan antibiotik ini ke dalam regimen layak di- Kete rsediaan sefalosp oi n g e n e rasi-ketig a su d ah me n g u- lakukan. Bukti bahwa aminoglikosida bermanfaat untuk rangi kebutuhan terhadap pengobatan aminoglikosida infeksi gram-neg atif Iain masih Iemah. tJ ntuk menghindari pada sebagian besar kasus meningrtis, kecuati untuk fokslsitas, aminoglikosida sebaiknya digunakan secara infeksi akibat organisme gram-negatif yang resisten singkat dan hemat sampai ada atternatif lain, terhadap antibiotik p-laktam (contohnya, spesies pseu- domonas dan Acinetobacter). Jika terapi dengan suatu Penggunaan Topikal aminoglikosida diperlukan, pada dewasa, diberikan S mg Gentamisin lambat diabsorpsi ketika diberikan secara formulasi gentamisin tanpa pengawet (atau dosis amino- topikal dalam bentuk salep dan sedikit lebih cepat jika glikosida lain yang setara) secara intratekal sekati sehai. digunakan dalam bentuk krim. Ketika antibiotik ini diguna- kan pada daerah yang luas pada permukaan tubuh yang Peritonitis yang Terjadi Karena Dialisis peritoneal terbuka (seperti pada pasien luka bakar), kadar dalam plasma dapat mencapai 4 pg/mL, dan 2-S% obat dapat P asien yang mengalami per'rbnitis selama dialisis perito- terdapat dalam urine, neal dapat diobati dengan suatu aminogtikosida yang .dilarutkan ke dalam cairan dialisis sampai konsentrasi EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN 4-B mg/L untuk gentamisin, netilmisin, atau tobramisin atau 6-12 mg/L untuk amikasin, Efek samping gentamisin yang paling penting dan paling Endokaiditis Bakterial serius adalah nefrolokslsllas dan ototoksisitas yang ireversibel. Pemberian intrattekat dan intraventikular Gentamisin \"slnergls\" aiau dosis rendah (3 mg/kg/hari dalam dosis terbagi tiga) dalam kombinasi dengan suatu dapat menyebabkan inflamasi lokal dan dapat meng- penisilin atau vankomisin telah direkomendasikan pada akibatkan radikulitis dan komptikasi tain. beberapa keadaan untuk mengobati endokarditis bakte- TOBRAMISIN ial. Penisilin dan gentamisin dalam kombinasi efektif Aktivitas antimikroba, sifat farmakokinetik, dan profil sebagai regimen jangka pendek (yakn| 2 minggu) ten bukti dapat mengobati endokarditis streptokokus katup- toksisitas tobramisin (NnncrN) sangar mirip dengan bawaan tanpa komplikasi. Pada kasus endokarditis enterokokus, telah direkomendasikan pemberian ber- gentamisin. Dosis dan kadar serumnya identik dengan sama penisilin dan gentamisin selama 4-6 minggu gentamisin. Tobramisin (ronr.rx) juga ter.sedia dalam karena tingkat kekambuhan tinggi yang tidak dapat di- bentuk salep mata dan cairan pembetiih mata. terima dengan penisilin tunggal. Regimen 2 minggu

BAB 45 erninoglikosida 719 PENGGUNAAN TERAPEUTIK NETILMISIN lndikasi tobramisin sama dengan gentamisin. Aktivitas Sifat farmakokinetik dan dosis netilmisin (NrrnouvcrN) tobramisin yang lebih baik terhadap P. aeruginosa men- jadikannya sebagai aminoglikosida yang lebih disukai mirip dengan gentamisin dan tobramisin. Aktivitas untuk pengobatan infeksi serius akibat organisme ini, biasanya bersama dengan suatu antibiotik B-laktam anti- antibakterinya luas terhadap basilus gram-negatif aerob. p seud omon as, Keb al ikan d e ng an ge ntami sin, tob rami si n Seperti amikasin, netilmisin tidak dimetabolisme oleh menunjukkan al<tivitas yang lemah dalam kombihasi sebagian besar enzim penginaktivasi-aminoglikosida se- dengan penisilin terhadap enterokokus. hingga dapat aktifterhadap bakteri rertentu yang resis- ten terhadap gentamisin. EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Rekomendasidosis nelllmisin untuk infeksi saluran kemih Tobramisin menyebabkan nefrotoksisitas dan ototok- dengan komplikasi pada dewasa adalah 1,5-2 mg/kg setiap 12 jam. Untuk infeksi sistemik serius lainnya, dosis slslfas. harian total adalah 4-7 mg/kg diberikan sebagai dosis tunggal afau dosls terbagi dua sampai tiga. Anak-anakAMIKASIN sebaiknya menerima 3-7 mg/kg/ haridalam dosis terbagi dua sampaitiga; neonatus menerima 3,5-S mg/kg/hariSpektrum aktivitas antimikroba amikasin (err.rrrurs) sebagai dosis harian tunggal.paling luas pada golongan ini. Karena resistensinya ter-hadap banyak enzim penginaktivasi-aminoglikosida, PENGGUNAAN TERAPEUTIKamikasin mempunyai peran khusus di rumah sakit yangumumnya terdapat organisme yang resisten terhadap Netilmisin berguna untuk infeksi serius akibat Entero- bacteriaceae yang rentan dan basilus gram-negatif aerobgentamisin dan tobramisin. lain. Netilmisin efektif terhadap beberapa patogen yang resisfen terhadap gentamisin, kecuali enterokokus. Dosis amikasin direkomendasikan 15 mg/kg/hai sebagai dosis harian tunggal atau dalam dosis terbagi dua atau tiga EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN yang sama besar, yang harus dikurangi pada pasien de- ngan gagal ginjaL Obat diabsorpsi cepat setelah injeksi Netil mi si n me nyeb abkan ototokslsilas dan nefrofoksislfas. intramuskular, tetapi biasanya dibeikan secara intravena. Netilmisin mungkin kurang toksik daripada aminoglikosida lain. PENGGUNAAN TERAPEUTIK KANAMISIN Amikasin labih disukai untuk pengobatan awal infeksi basilus gram-negatif nosokomial serius di rumah sakit Penggunaan kanamisin sudah banyak berkurang karena yang umumnya terdapat resrsfensi terhadap gentamisin spektrum aktivitasnya terbatas dibandingkan dengan dan tobramisin. Amikasin aktif melawan sebagian besar basilus gram-negatif aerob, termasuk kebanyakan galur aminoglikosida lain, dan paling toksik di antara yang Serratia, Proteus, dan P. aeruginosa. Amikasin aktif ter- hadap hampir seluruh galur Kebsielta, Enterobacter, dan lain. E. coli yang resisten terhadap gentamisin dan tobramisin. Sebagian besar reslsfen si terhadap amikasin ditemukan NEOMISIN di antara galur Acinetobacter, Providencia, dan Flavo- bacter dan galur Pseudomonas selain P. aeruginosa; Neomisin merupakan antibiotik belspektrum luas. semuanya merupakan patogen yang tidak biasa. Ami- kasin kurang aktif daripada gentamisin terhadap entero- Spesies gram-negatif yang sangar sensitif adalah E. coli, coccidan sebaiknya tidak digunakan. Amikasin tidak aktif Enterobacter derogenes> Klebsiella pneumoniae, dan terhadap sebagian besar bakteri gram-positif anaerab. Proteus uulgaris. Mikroorganisme gram-positif yang di- Amikasin aldif terhadap M. tuberculosis, termasuk galur resr.sfen-sfrepfo mi sin, d an mikob akteri atipikal. Amikasin hambat mencakup S. aureus, dan E. faecalis. M. tuber- sudah digunakan pada pengobatan infeksi mikobakteri culosis juga sensitif terhadap neomisin. Galur P aeru- atipikal yang menular pada pasien //DS. gino s a resisten telhadap neomisin. EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Neomisin sutfat tersedia untuk pemberian oral dan Amikasin menyebabkan olotoksisftas d an nefrotoksisitas. Kurang pendengaran menjadi akibat yang paling sering topikal. Neomisin dan polimiksin Btelah digunakan untuk terjadi. irigasi kandung kemih. Untuk tujuan ini, 1 mL sediaan (,veosconlrv e.u. nnrcnNr) mengandung 40 mg neomisin dan 200.000 unit polimiksin B per mililiter dilarutkan ke dalam 1 L larutan 0,9% NaCl dan digunakan untuk irigasi kontinu pada kandung kemih melalui sistem kateter yang sesuai, Tujuannya adalah unluk mencegah bakteriuria

720 eecIAN VIII Kemoterapi penyakit Mikroba ABSORPSI DAN EKSRESI dan bakteremia yang disebabkan oleh .penggunaan Neomisin sukar diabsorpsi di saluran Gt dan diekskresi melalui ginjal. abd ini dapat terakumulasi pada pasien kateter yang dimasukkan dalam tubuh. dengan insufislensl ginjal. Sekitar gT% dosis oral neo- Neornisln tersedia dalam banyak merek krim, salep, misin tidak diabsorpsi dan dieliminasi dalam bentuk tidak dan produk lain, tunggal dan dalam kombinasi dengan berubah dalam feses. polimiksin, basitrasin, antibiotik lain dan berbagai gtuko- kortikoid. Tidak ada buktibahwa sediaan topikat ini mem- EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN perpen d e k w aktu y ang dib utuhkan u ntu k me n ye mb uhka n Reaksi hipersensttivitas, terutama ruam, terjadi pada Iuka. 6-8% pasien ketika menggunakan neomisin secara topikal. lndividu yang sens/rf terhadap obat ini dapat PENGGUNAAN TERAPEUTIK mengalami reaksi-silang jika terpajan aminoglikosida lain. Efek toksik neomisin yang pating penting adalah Neomisin telah digunakan luas untuk penggunaan topikal pada berbagai infeksi di .kulit dan membran mukosa, kerusakan ginjal dan ketulian. Ioksislfas tetah dilaporkan termasuk yang berhubungan dengan luka bakar, luka, pada pasien dengan fungsi ginjal normal setelah peng- ulser, dan dermafosis terinfeksi. Pengobatan tersebut tidak membasmi bakteri dari lesi. gunaan topikal atau irigasi luka dengan tarutan 0,5% neomisin. Blokade neuromuskular dengan paralisis per- Untuk ensefalopati hepatik, dosis harian 4J2 g napasan juga pernah terjadi setelah irigasi pada tuka (dalam dosis terbagi) diberikan metalui mulut, diharapkan atau rongga serosa. Efek merugikan yang paling penting fungsi ginjal normal, Karena insufisiensi ginjal merupakan komplikasi gagal hati dan neomisin bersifat nefrotoksik, akibat pembeian oral neomisin adalah matabsorpsi obat ini jarang digunakan untuk indikasi ini, Laktulosa i nte stin al d an superinfe ksi merupakan obat yang jauh kurang toksik dan lebih disukai,?Tlfte*rapeButiibcsli,og1rlathfi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilmant The phannacological Basis of ed., atau Goodman & Giiman Online di www.accessmedicine.com.