Bab 02. Eritropoiesis dan Aspek Umum Anemia

Eritropoiesis dan aspek umum anemiaEritropoietin, 11 Anemia, 18Hemoglobin,l3 Lama hidup eritrosit, 24Eritrosit , 15Setiap orang memproduksi sekitar 1012 eritrosit (sel poiesis terjadi di luar sumsum tulang (eritropoiesisdarah merah) baru tiap hari melalui proses eritro- ekstramedular) dan juga terdapat pada beberapapoiesis yang kompleks dan teratur dengan baik. penyakit sumsum tulang. Normoblas tidak ditemu-Eritropoiesis berjalan dari sel induk melalui sel pro- kan dalam darah tepi manusia yang normal.genitor CFU\"rr, (colony-forming unit granulocyte, ERITROPOIETINery throid, mono cy te and me gaknryo cy t e ltnit pembentukkoloni granulosit, eritroid, monosit dan mega- Eritropoiesis diatur oleh hormon eritropoietin.kariosit), BFUu (burst-forming unit erythroid/unit Hormon ini adalah suatu polipeptida yang sangat terglikosikasi yang terdiri dari 165 asam aminopembentuk letusan eritroid) dan CFU eritroid (CFUE) dengan berat molekul 30.400. Normalnya, 90 o/o(lihat Gb. 1.2 dan 2.2) menjadi prekursor eritrosit hormon ini dihasilkan di sel interstisial peritubularyang dapat dikenali pertama kali di sumsum tulang,yaitu pronormoblas. Pronormoblas adalah sel besar ginjal dan 7}o/\"-nyadi hati dan tempat lain. Tidak ada cadangan yang sudah dibentuk sebelumnya, dandengan sitoplasma biru tua, dengan inti di tengah stimulus untuk pembentukan eritropoietin adalahdan nukleoli, serta kromatin yang sedikit meng- tekanan oksigen (Or) dalam jaringan ginjal (Gb 2.a). Karena itu, produksi eritropoietin meningkat padigumpal. (Gb. 2.1). Pronormoblas menyebabkan ter- anemia, jika karena sebab metabolik atau struktural, hemoglobin tidak dapat melepaskan O, secara nor-bentuknya suatu rangkaian normoblas yang makin mal, jika O, atmosfer rendah atau jika gangguankecil melalui sejumlah pembelahan sel. Normoblas fungsi jantung atau paru atau kerusakan sirkulasiini juga mengandung hemoglobin yang makin ginjal mempengaruhi pengiriman O, ke ginjal. Eritro- poietin merangsang eritropoiesis dengan meningkat-banyak (yang berwarna merah muda) dalam sito- kan jumlah sel progenitor yang terikat untukplasma; warna sitoplasma makin biru pucat sejalandengan hilangnya RNA dan aparatus yang mensin- eritropoiesis. BFUE dan CFU' lanjut yang mempunyaitesis protein, sedangkan kromatin inti menjadi makin reseptor eritropoietin terangsang untuk berproli- ferasi, berdiferensiasi, dan menghasilkan hemoglo-padat (Gb. 2.1 dan 2.2). Inti akhimya dikeluarkan bin. Proporsi sel eritroid dalam sumsum tulangdari normoblas lanjut di dalam sumsum tulang dan meningkat dan dalam keadaan kronik, terdapatmenghasilkan stadium retikulosit yang masih ekspansi eritropoiesis secara anatomik ke dalammengandung sedikit RNA ribosom dan masih sumsum berlemak dan kadang-kadang ke lokasimampu mensintesis hemoglobin (Gb. 2.3). Sel ini ekstramedular. Pada bayi, rongga sumsum tulang dapat meluas ke tulang kortikal sehingga menye-sedikit lebih besar daripada eritrosit matur, beradaselama 1-2 hari dalam sumsum tulang dan juga babkan deformitas tulang dengan penonjolan tulang frontal dan protrusi maksila (hal. 70).beredar di darah tepi selama 1-2 hari sebelummenjadi matur, terutama berada di limpa, saat RNAhilang seluruhnya. Eritrosit matur berwarna merahmuda seluruhnya, adalah cakram bikonkaf takberinti. Satu pronormoblas biasanya menghasilkan16 eritrosit matur (Gb. 2.2). Sel darah merah berinti(normoblas) tampak dalam darah apabila eritro-

12 ;15lri1l\"ino$'*lpktaiui.#liiw' .*B(a) (b)ffi ffiffi.:.:ttit.*'a*'#. ##' ffii,ry (c) (d)Gambar 2.1. Erltroblas (normoblas) pada berbagai stadium perkembangan. Sel yang lebih dini berukuran lebih besar, dengan sitoplasma yang lebih basolilik dan polakromatin inti yang lebih berlubang-lubang. Sitoplasma sel yang lebih lanjut berwarna lebih eosinotilik akibat pembentukan hemoglobin (Lihat Gambar Berwarna hal. A-1). Sebaliknya, peningkatan pasokan O, ke jaringan subkutan. Indikasi utama adalah penyakit ginjal(akibat peningkatan massa sel darah merah atau stadium akhir (dengan atau tanpa dialisis) dan padakarena hemoglobin dapat lebih mudah melepaskan keadaan ini suplementasi besi intravena seringkaliO, dibandingkan normalnya) menurunkan dorongan juga dibutuhkan untuk mendapatkan respons yangeritropoietin. terbaik, Penggunaan lain adalah sebelum transfusi Kadar eritropoietin plasma dapat bermanfaat darah autolog; anemia pada penyakit menahun, misal-dalam penegakan diagnosis klinis. Kadar eritro-poietin tinggi bila tumor yang mensekresi eritro- nya pada artritis rematoid atau kanker; beberapa kasuspoietin menyebabkan terjadinya polisitemia, tetapikadarnya rendah pada penyakit ginjal berat atau mielodisplasia atau mieloma; dan sindrom defisiensipolisitemia rubra vera (Gb. 2.5). imun didapat (acquired immune deficiency syndrome, 'lndikasi teiCpi Critropoietin AIDS) (lihat juga hal 272). Kadar eritropoietin serum yang rendah sebelum pengobatan juga bergunaEritropoietin rekombinan terbukti sangat bergunauntuk mengobati anemia akibat penyakit ginjal atau dalam memprediksi respons yang efektif.berbagai penyebab lain. Eritropoietin ini dapat di-berikan secara intravena, atau, lebih efektif, secara Sumsum tulang memerlukan banyak prekursor lain untuk terjadinya eritropoiesis yang efektif. Prekursor tersebut meliputi logam seperti besi.atau kobalt, vitamin (khususnya vitamin B,r, folat, vitamin C, vitamin E, vitamin B., tiamin dan riboflavin), serta hormon seperti androgen dan tiroksin. Defisiensi salah satu di antaranya mungkin disebabkan oleh anemia.

13 Pronormoblas -l- ,u\".'\"0,\". .tt\ ..t \ \"-\"SUMSUM _]TULANG f/f\ i# '/f\fi\it/\#/\t//\*\/f\fi#/\ Normoblas intermedia /\ /\ (polikromatik) llI ill|||lt,il #i rl$r li ]tlatla3.lal Normoblas lanjut (piknotik) rlrt lttttttttttt€#@@@r @)@w)@w@@)@ff$@)@)@) Retikulosit (:,1 (-) O o (-)o()ooo()ooooc) ErihositGambar. 2.2. Ampliflkasi dan urutan maturasi perkembangan eritrosit matur dari pronormoblas (Lihat Gambar Berwarna hal. A-3).DNA inti Normoblas Retikulosit Eritrosit juta molekril hemoglobin.Tiap molekul hemoglobin (Hb) A pada orang dewasa normal (hemoglobin yang ff@o Ya Tidak Tidak dominan dalam darah setelah usia 3-6 bulan) terdiri atas empat rantai polipeptida ur$r, masing-masingRNA dalam sitoplasma Ya Ya Tidak dengan guglrs hemenya sendiri. Berat molekul FIbAsumsum tulang Ya Ya Ya adalah 68.000. Darah orang dewasa normal jugadarah Tidak Ya Ya mengandung dua hemoglobin lain dalam jumlah kecil, yaitu HbF dan HbA2. Keduanya juga mengan-Gambar,2.3. Perbandingan kandungan DNA dan RNA, serta distribusi eritroblas dung rantai cr, tetapi secara berturutan, dengan(normoblas), retikulosit dan eritrosit matur dalam sumsum tulang dan darah tepi. rantai y dan 6, selain rantai B flabel 2.1). Sintesis berbagai rantai globin pada fetus dan orang dewasaHEMOGLOBIN dibahas lebih rinci di Bab 6. Perubahan utama dari .9S: intesis hemoqlobin hemoglobin fetus ke hemoglobin dewasa terjadi 3-6 bulan setelah lahir (lihat Gb. 6.1a).Fungsi utama eritrosit adalah membawa O, ke Sintesis heme terutama terjadi di mitokondriajaringan dan mengembalikan karbondioksida (COr)dari jaringan ke paru. Untuk mencapai pertukaran melalui suatu rangkaian reaksi biokimia yang ber-gas ini, eritrosit mengandung protein khusus yaitu mula dengan kondensasi glisin dan suksinil koenzimhemoglobin. Tiap eritrosit mengandung sekitar 640 A oleh kerja enzim kunci yang bersifat membatasi kecepatan reaksi yaitu asam 6-aminolevulinat (ALA) sintase (Gb. 2.6). Piridoksal fosfat (vitamin Bu) adalah suatu koenzim untuk reaksi ini, yang dirangsang oleh eritropoietin. Akhirnya, protoporfirin ber- gabung dengan besi dalam bentuk ferro (Fe2*) untuk membentuk heme (Gb. 2.7), masing-masing molekul heme bergabung dengan satu rantai globin yang dibuat pada poliribosom (Gb. 2.6). Suatu tetramer yang terdiri dari empat rantai globin masing-masing

14 Sumsum tulang Eyriatrnogsit O|, /-\\, bersirkulasi Y OGambar 2.4 Produksi eritropoietin oleh ginjal sebagai respons terhadap O, atmosferpasokan oksigen (Or). Eritropoietin merangsang eritropoiesis sehingga Kurva disosiasi O,meningkatkan pengiriman 0r. (Dari A.J. Erslev dan F. Gabuzda, 1985.) Fungsi kardiopulmoner(Lihat Gambar Berwarna hal. A-3). Konsentrasi hemoglobin Sirkulasi ginjalTabel 2.1 Hemoglobin normal pada darah orang dewasa pada tekanan ini hemoglobin terisi separuh dengan Or) darah normal adalah 26,6 mmHg. DenganSbuktur r, I %Fr %T2,, Hb,\Norual(%) 0,5-0,8 meningkatnya afinitas terhadap O, kurva ini s8-98 %6. 1,5*3,2 bergeser ke kiri (Pro turun) sedangkan dengan afinitas terhadap Oryangmenurun, kurva bergeser ke kanandengan gugus hemenya sendiri dalam suatu (Pro meningkat).\"kantung\" kemudian dibentuk untuk menyusun Secara normal in aiuo, pertukaran O, berjalansatu molekul hemoglobin (Gb. 2.8). antara saturasi 95% (darah arteri) dengan tekanan O, Fungsi hemoglobin arteri rata-rata sebesar 95 mmHg dan saturasi 70%Eritrosit dalam darah arteri sistemik mengangkut O, (darah vena) dengan tekanan O, vena rata-ratadari paru ke jaringan dan kembali dalam darah venadengan membawa CO, ke paru. Pada saat molekul sebesar 40 mmHg.hemoglobin mengangkut dan melepas 02, masing-masing rantai globin dalam molekul hemoglobin Posisi kurva yang normal bergantung padabergerak pada satu sama lain (Gb 2.8). Kontak a,0,dan arp, menstabilkan molekul tersebut. Rantai p konsentrasi 2,3-DPG, ion H* dan CO, dalam eritrositbergeser pada kontak cr,0, dan orB, selama oksigenasi serta struktur molekul hemoglobin. Konsentrasi 2,3-dan deoksigenasi. Pada waktu O, dilepaskan, rantai- DPG, H* atau CO, yang tinggi, dan adanya hemoglo-rantai B ditarik terpisah, sehingga memungkinkan bin tertentu, misalnya hemoglobin sabit (sickle haemo-masuknya metabolit 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) globin, Hb S), menggeser kurva ke kanan (oksigen lebih mudah dilepas), sedangkan hemoglobin fetusyang menyebabkan makin rendahnya afinitas (Hb F)-yang tidak mampu mengikat 2,3-DPG-danmolekul hemoglobin terhadap Or. Gerakan ini hemoglobin abnormal langka tertentu yang disertaimenyebabkan bentuk sigmoid pada kurva disosiasi polisitemia menggeser kurva ke kiri karena lebihO, hemoglobin (Gb. 2.9). P so (tekanan parsial Oz. Img sulit untuk melepas O, dibanding normal. Methemoglobinemia Adalah suatu keadaan klinis dengan terdapatnya he- moglobin dalam sirkulasi yang mengandung besi dalam keadaan teroksidasi (Fe3*) dan bukan Fe2' seperti biasa. Keadaan ini timbul akibat defisiensi

i.:i:li:lsjr-\r.+:it1. ].,:lirsi:l 15I j:lr::i:.iliil, tli!lk::)i ; gTransferin g,i#l1$.' . Norfiiallilil'tln:::ir1!=::i * Anemiailta:=.,, j.F-r: Gagal ginjal:,, iii:',,i r' r Nefrik:.{i :i-:,,ll::i:l:i: ii :: lSr * Anefrik .rr.#ii:-ii^*$ii ,illB;i,..1',,j,:,,-i, :rlil=Aj.iir;l$igg,il,iri;ii ():r:.i11 i o-irti'ilri;:'Ul:::r;j I )',a:a:i r91 lt'f &. 1O!.r.iGambar. 2.5. Hubungan antara pengukuran eritropoietin (EP0) dalam plasma Gambar. 2.6. Sintesis hemoglobin dalam eritrosit yang sedang berkembang.dan kadar hemoglobin secara radioimnunoassay. Anemia tidak termasuk dalam Mitokondria adalah tempat utama sintesis protoporfirin, besi (Fe) dipasok darikeadaan yang terbukti berkaitan dengan gangguan produksi EPO. (Dari M. translerin yang bersirkulasi; rantai globin disintesis di ribosom. 6-ALA, asam 6-Pippard dkk, 1992) (Lihat Gambar Berwarna hal. A-3). aminolevulinat; KoA, koenzim A.nikotinamida adenin dinukleotida tereduksi konsentrasi protein (hemoglobin) tinggi di dalarir sel.(NADH) yang bersifat herediter, diaforase atau Perjalanan secara keseluruhan selama masa hidup- nya yang 120 hari diperkirakan sepanjang 480 kmdiwariskarurya hemoglobin yang secara struktur ab-normal (Hb M). Hemoglobin ini mengandung subs- (300 mil). Untuk memenuhi fungsi ini, eritrosittitusi asam amino yang mempengaruhi kantung adalah cakram bikonkaf yang fleksibel dengan ke-heme rantai globin. Methemoglobinemia toksik mampuan menghasilkan energi sebagai adenosin trifosfat (ATP) melalui jalur glikolisis anaerob (Emb-(dan / atau sulfhemoglobinemia) terjadi apabila sua tu den-Meyerhof) (Gb. 2.10) dan menghasilkan kekuat-obat atau zat toksik lain mengoksidasi hemoglobin. an pereduksi sebagai NADH melalui jalur ini sertaPada semua keadaan ini, pasien mungkin memper- sebagai nikotinamida adenin dinukleotida fosfatlihatkan sianosis. tereduksi (NADPH) melalui jalur pintas heksosa monofosfat (hexose monophosphate shunt) (Gb. 2.11).ERITROSIT Metabolisme eritrositUntuk mengangkut hemoglobin agar berkontak erat Jalur Embden-Meyerholdengan jaringan dan agar pertukaran gas berhasil,eritrosit yang berdiameter 8 pm harus dapat secara Dalam rangkaian reaksi biokimia ini, glukosaberulang melalui mikrosirkulasi yang diameter dimetabolisme menjadi laktat (Gb. 2.10). Untuk tiapminimumnya 3,5 pm, untuk mempertahankan hemo- molekul glukosa yang dipakai, dihasilkan duaglobin dalam keadaan tereduksi (ferro) dan untukmempertahankan keseimbangan osmotik walaupun molekul ATP, dan dengan demikian dihasilkan dua ikatan fosfat energi tinggi. ATP menyediakan energi untuk mempertahankan volume, bentuk, dan kelen-

16 .w CH=Q11, iiiiNi:i:,':;:l:i.:.::iii:i,i,ll,iiliiiirr,,.lLlir:;llifiHllllllfiii;ll Tekanan Q arteri Tekanan 02 vena iata-rala .. 2;3=DPG + H*l {--.HbF ctH'\" cHz t-CH, I cooH cHzGambar. 2.7, Struktur heme. I cooH Gambar.2.9. Kurva disosiasi oksigen (O,) hemoglobin.turan eritrosit. Eritrosit mempunyai tekanan osmotik Jalur heksosa monofosfat (pentosa fosfat)lima kali lipat plasma dan adanya kelemahan intrin-sik membran menyebabkan pergerakan Na* dan K* Sekitar 5% glikolisis terjadi melalui jalur oksidatif ini, dengan perubahan glukosa-6-fosfat menjadi 6-fosfo-yang terjadi terus menerus. Diperlukan pompa glukonat dan kemudian menjadi ribulosa-S-fosfatnatrium ATPase membran, dan pompa ini meng- (Gb. 2.11). NADPH dihasilkan dan berkaitan dengangunakan satu.molekul ATP untuk mengeluarkan 3 glutation yang mempertahankan gugrls sulfhidrilion natrium dari sel dan memasukkan dua ion ka- (SH) tetap utuh dalam sel, termasuk SH dalam hemo-lium ke dalam sel. globin dan membran eritrosit. NADPH juga diguna- kan oleh methemoglobin reduktase lain untuk mem- jalur Embden-Meyerhof jrga menghasilkan pertahankan besi hemoglobin dalam keadaan Fe2* yang aktif secara fungsional. Pada salah satu ke-NADH yang diperlukan oleh enzim methemoglobin lainan eritrosit diturunkan yang sering ditemukanreduktase untuk mereduksi methemoglobin (hemo-globin teroksidasi) yang tidak berfungsi, yang mengan- (yaitu defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenasedung besi ferri (dihasilkan oleh oksidasi sekitar 3%hemoglobin tiap hari) menjadi hemoglobin tereduksi (G6PD)), eritrosit sangat rentan terhadap stres oksi-yang aktif berfungsi. 2,3-DPG yang dihasilkan pada dasi (lihat hal. 57).pintas Luebering-Rapoport (Lu eb er ing - Rnp op o r t shtmt), :,atau jalur samping pada jalur ini (Gb. 2.10b) mem- Membran eritrositbentuk suatu kompleks 1:1 dengan hemoglobin, dan Membran eritrosit terdiri atas lipid dua lapis (lipidseperti telah disebutkan di atas, penting dalam bilayer), protein membran integral, dan suatu rangkaregulasi afinitas hemoglobin terhadap oksigen. membran (Gb. 2.72). Sekitar 50% membran adalah protein, 40o/o lernak, dan 10% karbohidrat. Karbo-8q%w hidrat hanya terdapat pada permukaan luar sedang- kan protein dapat di perifer atau integral, menembus Oksihemoglobin Deoksihemoglobin lipid dua lapis. Beberapa protein eritrosit telah diberi O Heme nomor menurut mobilitasnya pada elektroforesis gelGambar.2.8. lllolekul hemoglobin teroksigenasi dan deoksigenasi. Rantai globin poliakrilamid (polyacrylamide gel electrophoresis,o, p pada hemoglobin dewasa normal (HbA); 2,3-DPG, 2,3-difosfogliserat. PAGE). Rangka membran terbentuk oleh protein-protein struktural yang mencakup spektrin a dan p, ankirin, protein 4.1 dan aktin. Protein-protein tersebut mem- bentuk jaring horisontal pada sisi dalam membran eritrosit dan penting untuk mempertahankan bentuk

ffii;;'tffi/$*,=T,ggli$.4.{,Fffi [.i:i!1ffi aiie*ia 17 Pintas heksosa monofosfalJalur =Hbmethemoglobinreduktase iri :1'' MetHb iriiiii, :n'::'r -'il iliii ,,. ... r ,.i::N' . i: : r;;\" '.':i;,..;' .ti$i$1rr li i 1l,\",.-l. r.-L:'.: I iGambar.2,10 (a) Jalur glikolisis EmbdenMeyerhof. (b) Pintas Luebering?apopoftyang r. 'r:i:i.,:'.: :lrliilirmengatur konsentrasi 2,3-DPG (2,3-difosfogliserat) dalam eritrosit. ADP, adenosin difosfat; iATB adenosin trifosfat; Hb, hemoglobin; NAD, NADH, nikotinamida adenin dinukleotida;PG, fosfogliserat. j \", , . :l.,\" ;l:;: l .:.r ;#r,:: ut::u:t I 1 .., ... ,, .rbikonkaf- Spektrin adalah protein yang terbanyak, Defek protein-protein tersebut dapat menjelaskanterdiri atas dua rantai (o dan B) yang saling menge- terjadinya beberapa kelainan bentuk eritrosit, misal-lilingi untuk membentuk heterodimer, kemudian nya sferositosis dan eliptositosis herediter (Bab 5),berkumpul sendiri dengan posisi. kepala-kepalamembentuk tetramer. Tetramer ini terkait pada aktin sedangkan perubahan komposisi lipid akibatdi sisi ekomya dan melekat pada protein band 4.1.Pada sisi kepala, rantai spektrin B melekat pada kelainan kongenital atau didapat dalam kolesterol atau fosfolipid plasma dapat disertai dengan ke-ankirin yang berhubungan dengan band 3, protein lainan membran yang lain. Contohnya, peningkatan kadar kolesterol dan fosfolipid telah diperkirakantransmembran yang bekerja sebagai saluran anion('hubungan vertikal') (Gb. 2.72). Pro tein 4. 2. memper- sebagai salah satu penyebab terjadinya sel target,kuat interaksi ini. sedangkan peningkatan selektif yang besar dalam

l:.tlr:lr ,: Kapita $slsklarHematologi18 il':irlSkadar kolesterol dapat menyebabkan pembentLrkan darah total berkurang. Memakan waktu sampaiakantosit (lihat Gb. 2.15). sehari untuk menggantikan volume plasma dan sampai derajat anemia terlihat (lihat hal. 299).ANEMIA Regenerasi massa hemoglobin memakan waktu yangAnemia didefinisikan sebagai berkurangnya kadar lebih lama. Dengan demikian, gambaran klinis awalhemoglobin darah. Walaupun nilai normal dapat perdarahan berat terjadi akibat berkurangnyabervariasi antar laboratorium, kadar hemoglobinbiasanya kurang dari 13,5 g/ dlpada pria dewasa dan volume darah dan bukan anemia.ktrrang dari 11,5 g/dlpadawanita dewasa. Sejak usia Gambaran klinis anemia3 bulan sampai pubertas, kadar hemoglobin yang Adaptasi utama terhadap anemia terjadi dalamkurang dari 11,0 g/dl menunjukkan anemia. Tinggi-nya kadar hemoglobin pada bayi baru lahir sistem kardiovaskular (dengan peningkatan volumemenyebabkan ditentukannya 1.5,0 g/dl sebagai batas sektmcup dan takikardia) dan pada kurva disosiasibawah pada waktu lahir (Tabel 2.2). Menurunnya O, hemoglobin. Pada beberapa penderita anemiakadar hemoglobin biasanya disertai dengan penu- yang cukup berat. mungkin tidak terdapat gejalarunan jumlah eritrosit dan hematokrit (pncked cell aol- atau tanda, sedangkan pasien lain yang menderitaume,PCY) tetapi kedua parameter ini mungkin nor- anemia ringan mungkin mengalami kelemahanmal pada beberapa pasien yang memiliki kadar he- berat. Ada atau tidaknya gambaran klinis dapat di-moglobin subnormal (dan berdasarkan definisi men-derita anemia). Perubahan volume plasma sirkulasi pertimbangkan menurut empat kriteria utama.total dan massa hemoglobin sirkulasi total menentu-kan konsentrasi hemoglobin. Berkurangnya volume 1. Kecepatan awitan. Anemia yang memburukplasma (seperti pada dehidrasi) dapat menutupikondisi anemia, atau bahkan menyebabkan (pseudo) dengan cepat menimbulkan lebih banyak gejalapolisitemia (lihat hal. 216); sebaliknya, peningkatan dibandingkan anemia awitan lambat, karena lebihvolume plasma (seperti pada splenomegali atau sedikit waktu untuk adaptasi dalam sistem kar-kehamilan) dapat menyebabkan terjadinya anemia diovaskular dan kurva disosiasi O, hemoglobin.bahkan dengan jumlah eritrosit sirkulasi total danmassa hemoglobin yang normal. 2. Keparahan. Anemia ringan sering kali tidak me- Setelah kehilangan darah dalam jumlah banyak nimbulkan gejala atau tanda, tetapi gejala biasa-yang akut, tidak segera terjadi anemia karena volttme nya mtrncul jika hemoglobin kurang dari 9-10 g/.,, : ',.;r ' ': HzQ , HzO dl. Bahkan anemia berat (kadar hemoglobin serendah 6,0 g/ dl) dapat menimbulkan gejalaEmJbadteunr-gMleikyeorhliotifkA\dt.-H<>y'oOrd'StC\"pt6iro-ks,'das€ yang sangat sedikit jika awitan sangat lambat pada subyek mnda yang sehat. 3. Usia. Orang tua menoleransi anemia dengan kurang baik dibandingkan orang mllda karena adanya efek kekurangan oksigen pada organjika terjadi gangguan kompensasi kardiovaskular nor- mal (peningkatan curah jantr\"rng akibat pening- katan volume sekuncup dan takikardia).Glu|||kosa ruL{n>o-=p<\M)DGPluHrteadtiuoknrase Tabel2.2 Nilai normal eritrosit dewasa GUlukosa-6-fos)fatapI c Pria Wanitact-tI*a-o-p oehidrogenase : Hemoglobin- (g/dl) 1 3;5-1 7,5 11,5\"15,5 4Q-52 36-48 YtIi V Hematokrit (PCV) f/\") 4,5-6,5 3,9-5,6 Hitung erilroslt (x10t'? /l)Fruktosa-6-P #,Ribulosa-$P Hemoglobin eritrosit rata-rata (pg) , 27-34 Volume erikosit rata*ata (ll) I Konsenkasi hemoglobin eritrosit rata- 80-95 ! 30-35 I rata (/dl) Hitung retikulosit (x10 /l) 25-125LahatGambar.2.11. Jalur pintas heksosa monofosfat. GSH, GSSG, glutation; NADP, 'Pada anak, nilai hemoglobin normal adalah: neonatus, 15,0-21,0 g/dl; 3 bulan,NADPH, nikotinamida adenin dinukleotida fosfat; P, fosfat; PG, fosfogliserat. 9,5-12,5 g/dl; 1 tahun hingga pubertas, 11,0-13,5 g/dl. PCV, packed cell volume.

:r:::i::$l:t1:1.:1.:.+ tj:s 19 :,:irill:-:rr' jriir,rjj Protein Glikoforin B Fosfolipid band 3 Glikoforin C membran \ clikoforin A @s/\& l(zg E ll0llOilc 0) @l@ @ '6 Kolesterol lz ANKITIN (I' lnteraksi horizontal 0) cGambar.2.l2. Struktur membran eritrosit. Beberapa pro- Sitoskeletontein yang menembus dan protein integral membawa anti-gen karbohidrat; antigen lain melekat langsung padalapisan leniak.4. Kurva disosiasi hemoglobin Or. Anemia umum- persulit anemia yang sangat berat, khususnya yang awitannya cepat. nya disertai peningkatan 2,3-DPG dalam eritrosit dan pergeseran kurva disosiasi O, ke kanan se- Tanda hingga O, lebih mudah dilepaskan ke jaringan. Thnda-tanda dapat dibedakan menjadi tanda umum Adaptasi ini sangat jelas pada beberapa macam dan khusus. Tanda umum meliputi kepucatan mem- anemia yang mengenai metabolisme eritrosit secara langsung, misalnya pada anemia akibat bran mukosa yang timbul bila kadar hemoglobin defisiensi piruvat kinase (yang menyebabkan kurang dari 9-10 g/dl (Gb. 2.13). Sebaliknya, warna peningkatan konsentrasi 2,3-DPC dalam eritro- kulit bukan tanda yang dapat diandalkan. Sirkulasi sit), atau yang disertai dengan hemoglobin ber- yang hiperdinamik dapat menunjukkan takikardia, afinitas rendah (misal IlbS) (Gb 2.9). nadi kuat, kardiomegali, dan bising jantung aliran sistolik khususnya pada apeks. Gambaran gagalGejala jantung kongestif mr-rngkin ditemukan, khususnyaJika pasien memang bergejala, biasanya gejalanya pada orang tua. Perdarahan retina jarang ditemukanadalah nafas pendek, khususnya pada saat ber- (Gb. 2.14). Tanda yang spesifik dikaitkan dengan jenis anemia tertentu, misalnya koilonikia denganolahraga, kelemahan, letargi, palpitasi dan sakit defisiensi besi, iktems dengan anemia hemolitik atau megaloblastik, ulkus tungkai dengan anemia sel sabitkepala. Pada pasien berusia tua, mungkin ditemukan dan anemia hemolitik lain, deformitas tulang dengangejala gagal jantung, angina pektoris, klaudikasio talasemia mayor dan anemia hemolitik kongenitalintermiten, atau kebingLrngan (konfusi). Gangguan lain yang berat.penglihatan akibat penrdarahan retina dapat mem-Gambar.2.13. Pucat pada mukosa konjungtiva (a) dan lempeng kuku (b) pada dua penderita anemia berat (hemoglobin 6,0 g/dl) (Lihat Gambar Benrvarna hal. A-2),

20Tabel 2.3 Klasifikasi anemia Normositik normokrom Makrosilik Mikrositik hipokrom MCV BC95ll MCV>95 fl MCV<80ll MCH>26 pg Megaloblaslik : defisiensi vitamin 8,, atau lolat MCH<27 pg Banyak anemia hemolitik Non-megaloblastik: alkohol, penyakit hati, mielodis- Defisiensi besi Anemia penyakit kronik (beberapa kasus) Talasemia' Setelah pendarahan akut plasia, anemia aplastik, dll. (lihat hal 49). Anemia penyakit kronik (beberapa kasus) Penyakit ginjal Delisiensi campuran Keracunan timbal Kegagalan sumsum tulang, misalnya pasca- Anemia sideroblastik (beberapa kasus) kemolerapi, infiltrasi oleh karsinoma, dll.MCH, hemoglobin eritrosit rata-rata; MCV, volume eritrosit rata-rata. Pada dua keadaan fisiologik yang umum, volume eritrosit rata-rata (MCV) mungkin terdapat di luar kisaran orang dewasa normal. Pada neonatus, selama beberapa minggu MCV tinggi, tetapi pada masa bayi, MCV rendah (mis., MCV 70 fl pada usia 1 tahun) dan meningkat perlahan selama masa kanak sampai kisaran dewasa normal. Pada kehamilan nor- mal, MCV agak meningkat, bahkan tanpa adanya penyebab makrositosis lainnya, mis. defisiensi folat.Gambar 2.14. Perdarahan retina pada seorang penderita anemia berat (hemo- Temuan laboratorium lainglobin 2.5 g/dl) yang disebabkan oleh perdarahan kronik berat. (Lihat GambarBenruarna hal. A-4). Walaupun indeks eritrosit akan menunjukkan jenis anemia, informasi bermanfaat lebih lanjut dapat diperoleh dari sampel darah permulaan. Gejala-gejala anemia yang disertai infeksi ber- Jumlah leukosit dan trombositlebihan atau memar spontan menunjukkan adanya Pengukuran jumlah leukosit dan trombosit mem-kemungkinan netropenia atau trombositopenia bantu membedakan anemia 'murni' dari 'pansito- penia' (penurunan jumlah eritrosit, granulosit danakibat kegagalan slrmsum tulang. trombosit) yang mengarah pada defek sumsum tulang yang lebih menyeluruh, misalnya akibat Klasifikasi dan temuan laboralorium hipoplasia sumsLlm tulang, infiltrasi, atau destruksi pada anemia sel generalisata (mis. hipersplenisme). Pada anemia yang disebabkan oleh hemolisis atau perdarahan,lndeks eritrosit jumlah netrofil dan trombosit seringkali meningkat;Klasifikasi yang paling bermanfaat adalah klasifikasi pada infeksi dan leukemia, jumlah leukosit seringkaliberdasarkan indeks eritrosit (Tabel 2.3) yang mem- juga meningkat dan mungkin terdapat prekursor netrofil atau leukosit abnormal.bagi anemia menjadi mikrositik, normositik dan Hitung retikulositmakrositik. Selain mengarah paua sifat defek primer-nya, pendekatan ini dapat juga menunjukkan kelainan Jtrmlah normal adalah 0,5-2,5o/o dari jumlah absolutyang mendasari sebelum terjadi anemia yang jelas. 25-125 x10el1. ]umlah ini seharusnya meningkat pada

*1rillifi s!ig$i$[,!.ir'tr'{'i 21 Kelainan erilrosit Penyebab Kelainaneritroslt Penyebab'Wi Normal .' r Mikrosferosil Slerositosis herediter, anemia Frsgmentosil Eliptosit .,hemolitik autoimun, . .':@\ septikemia:1 ,,, ., ,\vc)1,1:i, Makrosit Penyakit liati; alkoholisrne: 0lC, mikroangiopali, HUi; Oval pada anemia TTP, luka bakar, katup jantung megaloblastik . i . , i, : Oetisiensi UOsi, penyaiitffi, Sel target hati, hemoglobinopati, Eliptositosisherediter,-' pascasplenektomi6v:,\ Stomatosil Poikjlosit sel teardrop llielofibrosis, hemopoiesis ,:. Sel pensil Penyakit hati, alkoholismeV,- :: Delisiensi besi Sel keranjang (baskel Kerusakan oksidasi-misalnyaffi Ekinosit ce\ defisiensi G6PD, hemoglobin tak stabil hati,Penyakit : Sel sabil Anem!,a sel sabit Mikrosit pascaSplenektomi lL.. .l: :, :.1:: , Delisiensi besi, hemogtobinopaliA.#gr/y, nuntosit Penyakir hati, abetalipo:' proteinemia,' gagal ginjalGambar 2.15' Beberapa variasi ukuran (anisositosis) dan bentuk (poikilositosis) yang sering terdapat, yang mungkin ditemukan pada berbagai anemia. DlC, disseminated intravasculat coagulopathy (koagulopati intravaskular diseminata); G6PD, glukosa-6-fosfat dehidrogenase; HUS, haemolytic urjmic syndrome ( sindromhemolitik uremik); IIP, thrombotic thrombocytopenic purpura.anemia karena terjadinya peningkatan eritropoietin atau B,, campLlran/ indeks eritrosit mungkin normaldan makin tinggi iika anemia makin berat. Hal ini tetapi sediaan aplrs darah menunjukkan gambaranlebih nyata bila sudah ada waktu untuk terjadinya dimorfik (dua populasi sel eritrosit besar dengan he- moglobin cukup dan sel kecil yang hipokrom).hiperplasia eritroid di sumsum tulang seperti padahemolisis kronik. Setelah perdarahan berat akut, Selama pemeriksaan sediaan apus darah, dilakukanterdapat respons eritropoietin dalam 6 jam, hitung pemeriksaan hitung jenis leukosit, penilaian jumlahretikulosit meningkat dalam 2-3 hari, mencapaimaksimum dalam 6-10 hari, dan tetap tinggi sampai Tabel 2.4 Faktor-laktor yang mengganggu respons retikulosit normalhemoglobin kembali ke kadar normal. Hasil hitung terhadap anemiaretikulosit pada pasien anemia yang tidak meningkat Penyakit sumsum tulang, mis. hipoplasia, infiltrasi oleh karsinoma,menunjukkan terganggr-rnya fungsi sumsum tulangatau kurangnya rangsang eritropoietin (Tabel 2.4). limfoma, mieloma, leukemia akut, tuberkulosis. lolatDelisiensi b€si, vitamin B,, atauSediaan apus darah ',Pemeriksaan sediaan apus darah semua kasus ane- Tidak adanya erikopoietin, mis. penyakit ginjalmia sangat penting silakukan. Morfologi eritrosit ab- Berkurangnya konsumsi O, jaringan, misalnya miksedema, defisiensi pronormal (Gb. 2.15) atau inklusi eritrosit (Gb. 2.16)dapat mengarah pada diagnosis tertentu. Jika tein.penyebab mikrositosis dan makrositosis terdapat Eritropoiesis inefektif, misalnya lalasemia mayor, anemia megaloblastik,bersamaan, misalnya defisiensi besi dan asam folat mielodisplasia, mielofibrosls, anemla diseritropoiesis kongenital. Penyakit keganasan atau radang kronik.

22 Normoblas Badan (Eritrosit berintil Howell-Jolly r-;\ Granula siderotik Parasit malaria (badan Pappen- (f\tl'\,.\"*n\",-'7t-,j.'i'r,\".''/'.,'''^,7\ heimer) Basophilic Stippling , t,t ,,,'' Gambar 2.16. Badan inklusi eritrosit yang terlihat pada sediaan apus darah tepi dalam berbagai keadaan. RNA retikulosit dan ,, -,. I badan Heinz hanya dapat ditunjukkan dengan pewarnaan su' W ::,.;1,,;,-,, pravital, misalnya dengan new nethylene b/ue. Badan Heinz Retikulosit (RNA) ,. ,, , i adalah hemoglobin lerdenalurasi yang teroksidasi. Granula , siderotik (badan Pappenheimer) mengandung besi. Badan ini .,,,.,.l, berwarna ungu pada pewarnaan konvensional tetapi beMarna , biru pada pewarnaan Perls. Badan Howell'Jolly adalah sisa Badan Heinz .. , '' :: DNA, Basophla strpp/lng (titik\"titik basofilik) adalah RNA yang tgrdgnaturasi. i::::'::: ::dan morfologi trombosit serta dicatat ada tidaknya Sampel aspirat juga dapat digunakan untuksel abnormal, misalnya normoblas, prekursor granlt-losit, atau sel blas. sejumlah pemeriksaan khusus lain (Tabel2.5).Pemeriksaan sumsum tulang Biopsi trephin menghasilkan inti tulang padatPemeriksaan ini dapat dilakukan dengan melakukan berupa sumsum dan diperiksa sebagai spesimenaspirasi atau biopsi trephin (Gb.2.77). Pada aspirasi histologik setelah difiksasi dalam formalin, didekal-sumsum tulang, sebuah jarum ditusukkan ke dalamsumsum tulang dan dilakukan aspirasi sampel cairan sifikasi, dan dipotong. Biopsi ini kurang bergunasumsum tulang ke dalam spuit. Sampel ini kemudian dibandingkan aspirasi jika ingin memeriksa rinciandiapuskan pada kaca obyek untuk pemeriksaan sel secara individual, tetapi dapat memberi gam-mikroskop dan diwarnai dengan teknik Roma- baran panoramik sumsum; dari gambaran ini,nowsky. Banyak informasi morfologi dapat diperolehdengan memeriksa sediaan aspirat. Rincian sel yang arsitektur sumsum secara keseluruhan, kepadatan sel, dan adanya fibrosis atau infiltrat abnormal dapatsedang berkembang dapat diperiksa (misalnya ditentukan dengan baik.normoblastik atau megaloblastik), proporsi berbagai Eritropoiesis inefehifjalur sel dapat dinilai (rasio mieloid:eritroid) dan Eritropoiesis tidak seluruhnya efisien karena sekitar 10-15% dari eritroblas yang sedang berkembang,adanya sel-sel asing di sumsum tulang (mis. mati di dalam sumsum tanpa menghasilkan selkarsinoma sekunder) dapat dilihat. Kepadatan selsumsum tulang juga dapat dilihat asalkan didapat matur. Hal ini dinamakan eritropoiesis inefektif danpartikel sumsum. Pewarnaan besi dilakukan secara sangat meningkat pada beberapa anemia kronik (Tabel 2.4). Kadar bilirubin tak berkonjungsi (berasalrutin sehingga dapat dinilai jumlah besi dalam dari pemecahan hemoglobin) dan laktat dehidro- genase (LDH, berasal dari sel yang rusak) dalamcadangan retikuloendotelial (makrofag) dan sebagai serum biasanya meningkat jika eritropoiesis inefektifgranula halus (granula siderotik) dalam eritroblas nyata. Hitung ertikulosit rendah jika dibandingkanyang sedang berkembang

5r{rcn,tr r. 5 H nHrTl. ,*tbLt,!k: z+fztz ,',ia Ed w \"& i\"i (a)Gambar 2.17 (a) Jarum aspirasi sumsum tulang Salah dan sediaan apus yang dibuat dari aspirat sumsum tulang. (b) Jarum trephin sumsum lulang Jamshidi danpotongan trephin normal.Tabel 2.5 Perbandingan aspirasi sumsum tulang dan biopsi trephin Aspirasi TrephinLokasl kista iliaka posterior atau sternum {tibia pada bayi) Krista iliaka posterior Homanowsky; reaksi Perls' (untuk besi) : .::: 1-2 jam Hematoksilin dan eosin; retikulin (pewarnaan perak) Pemerikaan anemia, pansitopenh, kecurigaan leukemia atauPewarnaan , 1-7 hari (menurut metode dekalsifikasi)Hasil didapat: mieloma, netropenia, trombositopenia, dll.tnOltasi utama lndikasi untuk trephin tambahan: kecurigaan polisitemla Sitogenetik, biakan mikrobiologi, analisis biokimia, petanda vera, kelainan mielolibrosis dan mieloprolileratil lain, ane-Pemeiiksaan khusus imunologik dan sitokimia, analisis imunoglobulin ahu g€n mia aplaslik, limfoma ganas, karsinoma sekunder, kasus- kasus splenomegali atau demam dengan penyebab yang Ireseptor sel analisis DNA atau RNA untuk mencari lidak diketahui. Kasus-kasus dengan aEirasi kerlng (dry kelainan gen, biakan sel progenitor. @. lmmunophenotyping (Penetapan imunofenotip)dengan derajat anemia dan proporsi eritroblas dalam dapat dinilai dengan melakukan pemeriksaan sum-sumsum tulang. sum tulang, kadar hemoglobin, dan hilung retikulosit. Penilaian eritropoiesis Eritropoiesis total dinilai dari kepadatan selEritropoiesis total dan jumlah eritropoiesis yang efek- sumsum dan rasio mieloid:eritroid (yaitu proporsitif untuk memproduksi eritrosit dalam sirkulasi prekursor granulosit terhadap prekursor eritroid dalam sumsum tulang, normalnya 2,5:1 sampail21). Rasio ini turun dan dapat terbalik jika eritropoiesis total meningkat secara selektif.

24 Gambar 2,18 Proporsi relatil aktivitas eritroblastik sumsum, massa eritrosit dalam sirkulasi, dan lama hidup eritrosit pada subyek normal, dan tiga jenis anemia. Eritropoiesis efektif dinilai dengan hitung retiku- pada anemia hemolitik ditunjukkan pada Gb. 5.2. Gambar 2.18 menunjukkan perubahan eritopoiesislosit. Hitung retikulosit meningkat sebanding yang khas pada sumsum dan massa eritrosit dalam sirkulasi pada beberapa jenis anemia yang berbeda.dengan derajat anemia saat eritropoiesis efektif, KEPUSTAKAANtetapi rendah bila terdapat eritropoiesis yang inefek-tif atau kelainan yang menghambat respons sumsumnormal. (Tabel2.4).LAMA HIDUP ERITROSIT Adamson l.W (1994) The relationship of erythropoietinLama hidup eritrosit diukur dari ketahanan hidup and iron metabolism to red blood cell production in hu-eritrosit berlabel Crsl. Suatu sampel darah subyek mans. S emin. Oncol. 27, 9-15.diinkubasi dengan Crsl yang berikatan kuat pada he-moglobin dan sel-sel berlabel disuntikkan kembali ke Bain B.J. $995) Blood Cells: A Practical Guide, 2d edn.dalam sirkulasi. Hilangnya Crsl dari darah diukursecara berurutan selama 3 minggu sesudahnya. Letak Blackwell Science, Oxford. Bain B.J. and Lewis S.M. (2001) Dacie's Practical Haema-penghancuran eritrosit ditetapkan dengan peng-ukuran di atas permukaan limpa, hati, dan jantung tology, 9th edn. Churchill Livingstone, Edinburgh.(sebagai indeks aktivitas darah). Hasil yang khas Cazolla M. (1998) How and when to use erythropoietin. Curr. Opin. Haematol.5, 103-8. Hsia C.C.W (1998) Respiratory function of haemoglobin. N. Engl. l. Med. 338, 239-47.