Bab 28. Katabolisme Protein & Nitrogen Asam Amino

iiin ii l.Victor W. Rodwell, PhDPERAN BIOMEDIS disimpan, asam-asam amino yang tidak segera digunakanBab ini menjelaskan mekanisme pengubahan nitrogen asam untuk membentuk protein baru akan cepat diuraikanamino menjadi urea dan penyakit-penyakit jarang yangmenyertai defek biosintesis urea. Pada orang dewasa normal, menjadi zat-zat ^ntara amfibolik.asupan nitrogen sesuai dengan nitrogen yang diekskresikan.Keseimbangan nitrogen positif, yakni kelebihan nitrogen PROTEASE & PEPTIDASEyang masuk daripada nitrogen yang keluar, terjadi padamasa pertumbuhan dan kehamilan. Keseimbangan nitrogen MENGURAIKAN PROTEIN MENJADInegatil yaitu pengeluaran melebihi pemasukan, dapat terjadi ASAM AMINOsetelah pembedahan, kanker tahap lanjut, dan kwasiorkor Kerentanan suatu protein terhadap penguraian dinyatakanatau marasmus. sebagai waktu-paruhnya (tr,r), yakni waktu yang diperlu- kan untuk menurunkan konsentrasinya menjadi separuh Sementara amonia yang terutama berasal dari nitrogen konsentrasi awal. \Waktu paruh protein hati berkisar antaract-amino asam amino sangat toksik, jaringan mengubah kurang dari 30 menit sampai lebih dari 150 jam. Enzim-amonia menjadi nitrogen amida glutamin yang nontoksik. enzim 'rumah-tangga tipikal memiliki nilai r,,,, lebih dariDeaminasi glutamin selanjutnya di hati membebaskan amo- 100 jam. Sebaliknya, banyak enzim regulatorik kunci me-nia yang kemudian diubah menjadi urea yang nontoksik.Jika fungsi hati terganggu, seperti pada sirosis atau hepatitis, miliki 4,, 0,5-2 jam. Sekuens PESI regio-regio yang kayapeningkatan kadar amonia darah menimbulkan gejala dan prolin (P), glutamat (E), serin (S), dan treonin (T), menar-tanda klinis. Masing-masing enzim pada siklus urea dapat getkan beberapa protein untuk diuraikan secara cepat. Pro-memberikan contoh tentangdefek metabolik dan konsekuen- tease intrasel menghidrolisis ikatan-ikatan p€ptida inter-si fisiologisnya, dan siklus tersebut sebagai suatu keseluruhanberfungsi sebagai model molekular untuk meneliti gang- nal. Peptida-peptida yang terbentuk kemudian diuraikanguan-gangguan metabolik pada manusia. menjadi asam amino oleh endopeptidase yang memutus- kan ikatan-ikatan internal serta oleh aminopeptidase danPERGANTIAN PROTEIN TERJADI karboksipeptidase yang mengeluarkan asam amino secaraDI SEMUA BENTUK KEHIDUPAN sekuensial masing-masing dari terminal amino dan karbok-Penguraian dan sintesis protein sel yang berlangsung terus sil. Penguraian peptida dalam darah, misalnya hormon ter-menerus terdapat di semua bentuk kehidupan. Setiap hari, jadi setelah lenyapnya gugus asam sialat dari ujung-ujungmanusia mengganti 1-2o/o protein tubuh total, terutamaprotein otot. Penguraian protein dengan kecepatan tinggi nonreduktif rantai oligosakarida hormon tersebut. Asialo- giikoprotein mengalami internalisasi oleh reseptor asialo-terjadi di jaringan yang mengalami tata-ulang struktur, glikoprotein sel hati dan diuraikan oleh protease lisosommisalnya jaringan uterus selama kehamilan, jaringan ekor yang disebut katepsin.kecebong sewaktu metamorfosis, atau otot rangka dalamkeadaan kelaparan. Dari asam-asam amino yang dibebaskan, Protein-protein ekstrasel, protein yang terikat-membran,sekitar 75o/o digunakan kembali. Nitrogen yang berlebihan dan protein intrasel yang berumur panjang diuraikan dimembentuk urea. Karena kelebihan asam amino tidak lisosom melalui proses-proses yang ddak-memerlukan AIP. Sebaliknya, penguraian protein yang berumur-pendek dan abnormal terjadi di sitosol serta memerlukan AIP dan ubikuitin. Ubikuitin yang dinamai demikian karena terdapat di semua sel eukariot, adalah suatu protein kecil (8,5 kDa) yang menargetkan banyak protein intrasel untuk diuraikan. 255

255 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO onUB-Cil -O-+ E--SH+ATP+ AMP+PP +UB-Cil *S-Er 1 oo il I UB-Cil -S-E.1t+ E^-SH+ E,- SH + UB- C- S- Ez OH Er- SH + UB- C- N- €- Protein Ittll Es3. UB-C*S -E2 + H2N-s-Prolein ---)Gambar 28-1, Reaksi parsial pada perlekatan ubikuitin (UB) dengan protein. (1)COOHterminal pada ubikuitin membentuk suatu ikatan tioester dengan -SH pada E, dalam suatureaksi yang dijalankan moleemh apsetrikuabnahbaanhAwTaPrmeaeknsjiad.li AMP dan PP.. Hidrolisis selaniutnyaPP. oleh pirofosfatase akan berlangsung cepat. (2) Reaksipertukaran tioester memindahkan ubikuitin aktif ke Er. (3) Er mengatalisis pemindahanubikuitin ke gugus e-amino residu lisil protein sasaran.Struktur primer ubikuitin tidak berubah selama evolusi rendah bersifat urikotelik dan mengeluarkan asam urat(high$-conserued)- Hanya 3 dari 76 residu yang berbeda sebagai guano semisolid. Banyak hewan daratan, termasuk manusia, bersifat ureotelik dan mengeluarkan urea yangantara ubikuitin ragi dan manusia. Beberapa molekulubikuitin melekat ke protein sasaran melalui ikatan non-ct- nontoksik dan larut-air. Kadar urea yang tinggi dalampeptida yang terbentuk antara terminal karboksil ubikuitin darah pada penyakit ginjal merupakan akibat,bukan sebabdan gugus e-amino residu lisil di protein sasaran (Gambar28-l). Residu yang terdapat di terminal amino memengaruhi gangguan fungsi ginjal.apakah suatu protein mengalami ubikuitinasi. Met atauSer terminal amino menahan, sedangkan Asp atau Arg BIOSINTESIS UREAmempercepat ubikuitinasi. Penguraian terjadi di kompleksmultikatalitik protease yang dikenal sebagai proteasom. Biosintesis urea berlangsung dalam empat mhap: (l)HEWAN'YIENGUBAH NITROGEN transaminasi, (2) deaminasi oksidatif glutamat, (3) transporO-AMINO MENJADI BERBAGAI amonia, dan (4) reaksi siklus urea (Gambar 28-2) .PRODUK AKHIR Trqnsqminosi Memindohkon NitrogenHewan mengeluarkan kelebihan nitrogen sebagai amonia, a-Amino ke c-Ketoglutqrqt yongasam urat, atau urea. Lingkungan air pada ikan teleostean Membentuk Glutomolyang bersifat amonotelik (mengeluarkan amonia), memaksaikan tersebut mengekskresikan air secara terus menerus, dan Tiansaminasi saling mengonversi pasangan-pasanganmempermudah pengeluaran amonia yang sangat toksik.Unggas yang harus menghemat air dan menjaga berat tetap asam G-amino dan asam cr-keto (Gambar 28-3). Semua asam amino protein kecuali lisin, treonin, prolin, dan Asama-amino Asama-keto hidroksiprolin ikut serta dalam transaminasi. Transaminasi berlangsung reversibel, dan aminotransferase j uga berfu ngsi dalam biosintesis asam amino. Koenzim piridoksal fosfat \"ffi n ili-Glutamal gaYuIR.rcH-c.a p,zc'-6zo-ffiWYll,-Keloglutarat A o il *.-c-6-o- R'-CH-6'tO- ooUreaGambar 28-2. Aliran keseluruhan nitrogen dalam katabolisme asam Gambar 28-3. Transaminasi. Reaksi bersifat reversibel penuhamino. dengan konstanta kesetimbangan mendekati satu.

IBAB 28: KATABOTISME PROTEIN & NITROGEN ASAM AMINO 257 Piruvat <.rnz} Asam ci-amino T.GLUTAMAT DEHIDROGENASE. L-Alanin <A Asam cr-kelo MENEMPATI POSI$ SENTRAL DALAM c-Ketogldarat Asam s-amino METABOTISME NITROGEN L€lutamat aA Asam s-keto Pemindahan nitrogen amino ke cr-ketoglutarat membentukGambar 28-4. Alanin aminotransferase (atas) dan glutamat L-glutamat. Pembebasan nitrogen ini sebagai amonia kemudian dikatalisis oleh L-glutamat dehidrogenaseaminotrans{erase (bawah). (GDH) hati, yang dapat menggunakan NAD- atau NADP.(PLP) terdapat di bagian katalitik aminotransferase dan (Gambar 28-5). Perubahan nitrogen o-amino menjadi amonia oleh kerja terpadu glutamat aminotransferase danbanyak enzim lain yang bekerja pada asam amino. PLB GDH sering disebut \"transdeaminasi.\" Aktivitas GDH hatisuatu turunan vitamin Bu, membentuk suatu z t-antara secara alosteris dihambat oleh ATB GTB dan NADH sertabasa Schiff terikat-enzim yang dapat mengalami tata-ulang diaktifkan oleh ADP. Reaksi yang dikatalisis oleh GDHdengan berbagai cara. Sewaktu transaminasi, PLP yang bersifat reversibel sepenuhnya dan juga berfungsi dalam biosintesis asam amino (lihat Gambar 27-l).terikat berfungsi sebagai pembawa gugus amino. Tata-ulangtersebut membentuk suatu asam cr-keto dan piridolsamin Asom Amino Oksidose Jugo Mengeluorkonfosfat terikat-enzim yang membentuk basa Schiff dengan Nitrogen Sebogoi Amonioasam keto kedua. Setelah pengeluaran nitrogen ct-aminomelalui transaminasi, \"rangka\" karbon yang tersisa diuraikan Meskipun peran fuiologisnya belum jelas, namun asam L-aminooleh jalur-jalur yang dibahas di Bab 29. oksidase di hati dan ginjal mengubah asam amino menjadi suatu asam ct-imino yang mengalami dekomposisi menjadi asam Alanin-piruvat aminotransferase (alanin a-minotransfera-se) dan glutamat-cr-ketoglutarat aminotransferase (glutamat ct-keto disertai pembebasan ion amonium (Gambar 28-6).aminotransferase) mengatalisis pemindahan gugus amino ke Flavin tereduksi mengalami reoksidasi oleh oksigen molekular,piruvat (membentuk alanin) atau ke cr-ketoglutarat (mem- dan membennrk hidrogen peroksida (HrOr), yang kemudianbentuk glutamat) (Gambar 28-4). Masing-masing amino- terurai menjadi O, dan HrO oleh kaalase.transferase bersifat spesifik untuk satu pasangan substrat, lntoksikosi Amonio dopottetapi tidak spesifik untut pasangan lain. Karena alanin juga Mengoncom Nyowomerupakan suatu substrat untuk glutamat aminotransfera- Amonia yang dihasilkan oleh bakteri usus dan diserap kese, semua nitrogen amino dari asam amino yang mengalamitransaminasi dapat terkonsentrasi dalam glutamat. Hal ini dalam darah vena porta dan amonia yang dihasilkan olehpenting karena L-glutamat adalah satu-satunya asam amino jaringan cepat disingkirkan dari sirkulasi oleh hati danyang menjalani deaminasi otsidatif dengar laju yang cukup diubah menjadi urea. Karena itu, hanya sedikit (10-20tinggi di jaringan mamalia. Jadi, pembentukan amonia darigugus cr-amino terjadi terutama melalui nitrogen cr-amino t'NH^' l- Iffi l'l*,. W'1 lILiROli-rc-c-o- IL-glutamat. *,,fi-\"\"f X^- Flavin Flavin-H, Asam cr-imino Tiansaminasi tidak terbatas pada gugus cr-amino. uGugus 6-amino pada ornitin, tetapi bukan gugus e-aminopada lisin-mudah mengalami transaminasi. Kadar Asam c,-aminoaminotransferase serum meningkat pada beberapa keadaan V ^'openyakit (lihat Thbel 7-2). **..4 NAD(P)H + H* Hro, o2 o $*,,NAD(P)- ffi[/ | ,\"uz il l-Glutamat a-Ketoglutarai HrO R'-CC- -C it o Asam s-keloGambar 28-5. Reaksi L-glutamat dehidrogenase. NAD(P)- berarti Gambar 28-6. Deaminasi oksidatif yang dikatalisis oleh asamNAD* atau NADP. dapat berfungsi sebagai ko-substrat. Reaksi L-amino oksidase (asam L-ct-amino:O, oksidoreduktase). Asambersifat reversibel, tetapi lebih condong ke arah pembentukan cr-imino yang diperlihatkan dalam kurung bukanlah suatu zat-glutamat. antara yang stabil.

258 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMiNO pgldl) yang normalnya terdapat di darah perifer. Hal ini Pembentukqn & Sekresi Amonio Mempertohcrnkqn Keseimbongon sangat penting karena amonia bersifat toksik bagi susunan Asqm-Bqsq' saraf pusat. Seandainya darah porta memintas (mem-bypass) Elakresi amonia yang diproduksi oleh sel tubulus ginjal ke hati, kadar amonia darah sistemik dapat meningkat ke dalam urine merupakan cara untuk menghemat kation dan kadar toksik. Hal ini terjadi pada gangguan fungsi hati yang mengatur keseimbangan asam-basa. Produksi amonia dari asam amino intrasel ginjal, terutama glutamin, meningkat parah atau terjadinya hubungan kolateral antara vena porta pada asidosis metabolik dan menurun pada alkalosis dan vena sistemik pada sirosis. Gejala intolsikasi amonia metabolik. mencakup tremor, berbicara pelo, penglihatan kabur, koma, dan akhirnya kematian. Amonia dapat bersifat toksik bagi UREA ADATAH PRODUK AKHIR UTAMA otak, sebagian karenazat ini bereaiai dengan cr-ketoglutarat KATABOI.ISME NITROGEN untuk membentuk glutamat. Kadar o-ketoglutarat yafig PADA MANUSIA menurun ini kemudian mengganggu fungsi siklus asam Sintesis 1 mol urea memerlukan 3 mol AIP plus 1 mol ion trikarboksilat (TCA) di neuron. amonium dan 1 mol nitrogen ct-amino asPartat. Lima enzim Glutqmin Sintqse Mengikot Amonio mengatalisis reaksi-reaksi yang tampak di Gambar 28-9 di Meniodi Glutqmin tandai dengan nomor. Dari enam asam amino yang ikut serta, l/-asetilglutamat hanya berfungsi sebagai aktivator Pembentukan glutamin dikatalisis oleh glutamin sintase enzim. Asam amino lain berfungsi sebagai pembawa atom mitokondria (Gambar 28-7). Karena pembentukan ikatan yang akhirnya menjadi urea. Peran metabolik utama ornitin, sitrulin, dan argininosuksinat pada mamalia adalah sintesis amida digabungkan dengan hidrolisis AIP menjadi ADP urea. Sintesis urea adalah suatu proses siklik. Karena ornitin dan P, reaksi ini cenderung mengarah pada pembentukan yang dikonsumsi dalam reaksi 2 dibentuk kembali di reaksi glutamin. Salah satu fungsi glutamin adalah mengubah 5, tidak terdapat pengurangan atau penambahan netto amonia menjadi suatu bentuk yang nontoksik. ornitin, sitrulin, argininosuksinat, atau arginin. Namun, ion Glulqminqse & Aspqroginqse Mendeqminqsi Glutomin & Asporogin amonium, COr, AIB dan aspartat dikonsumsi. Beberapa Pembebasan hidrolitik nitrogen amida pada glutamin reaksi pada sintesis urea berlangsung di matriks mitokondria dan reaksi lain berlangsung di sitosol (Gambar 28-9). sebagai amonia, yang dikatalisis oleh glutaminase (Gambar 28-8), sangat condong pada pembentukan glutamat. Oleh Kqrbqmoil Fosfot Sintqse I Memulqi sebab itu, kerja terpadu glutamin sintase dan glutaminase Biosintesis Ureo mengatalisis interkonversi ion amonium bebas dan glutamin. Reaksi analog dikatalisis oleh L-asparaginase. Kondensasi COr, amonia, dan ATP untuk membentuk karbamoil fosfat dikatalisis oleh karbamoil fosfat sintase ryH; I mitokondria (reaksi l, Gambar 28-9). Bentuk sitosolik W\" I enzim ini, yaitu karbamoil fosfat sintase II, menggunakan ..CH2-vp zCH:^7O- ll 'lt glutamin dan bukan amonia sebagai donor nitrogen dan o berfungsi dalam biosintesis pirimidin (lihat Bab 33). L-Glutgmal Karbamoil fosfat sintase I, enzim pembatas kecepatan pada ;;@ siklus urea, hanya aktifjika terdapat aktivator alosteriknya, ! NHl yaitu N-asetilglutamat yang meningkatkan afi nitas sintase terhadap ATP. Pembentukan karbamoil fosfat memerltkan2 ffi-r-cHz-*.,;JH-r-o mol AIB yang salah satunya berfungsi sebagai donor fosforil. Perubahan ATP kedua menjadi AMP dan pirofosfat, yang r-Glutamin digabungkan dengan hidrolisis pirofosfat menjadi ortofosfai' merupakan kekuatan pendorong untuk sintesis ikatan amida Gambar 2B-7, Reaksi glutamin sintase sangat cenderung membentuk glutamin. dan ikatan anhidrida asam campuran pada karbamoil fosfat. Dengan demikian, kerja terpadu GDH dan karbamoil fosfat sintase I memindahkan nitrogen ke dalam karbamoil fosfat, yakni suatu senyawa yang memiliki kemampuan besar

/BAB 28: KATABOLISME PROTEIN & NITROGEN ASAM AMINO 259 Nl'Hl nitrogen di arginin dan pembebasan rangka aspartat sebagai fumarat (reaksi 4, Gambar 28-9). Penambahan air ke fumarat ffi\"-cn -\"\"-cHra-o- membentuk L-malat, dan oksidasi malat selanjutnya (yang dependen-NAD-) membentuk oksaloasetat. Kedua reaksi oiliol ini analog dengan reaksi siklus asam sitrat (lihat Gambar 17- 3), tetapi dikatalisis oleh fumarase dan malat dehidrogenase r-Glulamin di sitosol. Tiansaminasi oksaloasetat oleh glutamat Ho r \,I - aminotransferase kemudian membentuk kembali aspartat. | | c*.o\",\"^u.] Karena itu, rangka karbon aspartat-fumarat berfungsi sebagai pembawa nitrogen glutamat menjadi prekursor urea. w.4 NHl Penguroion Arginin Membebqskon Uneq & Membentuk Kemboli Ornitin -or\"zcHr:66zcI H\c/o- Penguraian hidrolitik gugus guanidino arginin yang dikatalisis lllt oleh arginase hati, membebaskan urea (realsi 5, Gambar 28- 9). Produk lain, ornitin, masuk kembali ke dalam mitokondriaGambar 2B-8. Reaksi glutaminase pada dasarnya berlangsung hati untuk memulai sintesis urea. Ornitin dan lisin adalahsecara ireversibel dalam arah pembentukan glutamat dan NHo*. inhibitor kuat arginase yang bersaing dengan arginin. ArgininPerhatikan bahwa nitrogen yang dikeluarkan adalah nitrogen juga berfungsi sebagai prekursor pelemas otot poten nitrogenamlda, bukan nitrogen cx.-amino. oksida (NO) dalam suatu reatr<si dependen-Ca2- yang dikatalisis oleh NO sintase (lihat Gambar 48-15).untuk memindahkan gugus. Reaksi tersebut beriangsungsecara bertahap. Reaksi bikarbonat dengan AIP membentuk Korbomoil Fosfqt Sintqse t Adoloh Enzimkarbonil fosfat dan ADP Amonia kemudian menggeser Pemocu pqdo Siklus UreoADP yang membentuk karbamat dan ortofosfat. Fosforilasikarbamat oleh AIP kedua kemudian membentuk karbamoil Aktivitas karbamoil fosfat sintase I ditentukan oleh l/-fosfat. asetilglutamat, dengan kadar steady-state yang ditentukan oleh laju sintesisnya dari asetil-KoA dan glutamat serta lajuKorbqmoil Fosfqt Plus Ornitin hidrolisisnya menjadi asetat dan glutamat. Reaksi-reaksi iniMembentuk Sirrulin masing-masing dikatalisis oleh l/-asetil-glutamat sintase dan l/-asetilglutamat hidrolase. Perubahan besar dalamL-Ornitin transkarbamoilase mengatalisis pemindahan diet dapat meningkatkan konsentrasi masing-masing enzimgugus karbamoil pada karbamoil fosfat ke ornitin, yang dalam siklus utea sebesar 10 sampai 20 kali lipat. Kelaparan,membentuk sitrulin dan ortofosfat (reaksi 2, Gambar 28- contohnya meningkatkan kadar enzim yang mungkin untuk menghadapi peningkatan produksi amonia yang disebabkan9). Sementara reaksi tersebut terjadi di matriks mitokondria, oleh peningkaran penguraian protein.baik pembentukan ornitin maupun metabolisme sitrulin PENYAKIT METABOTIK PADA SIKTUS UREAselanjutnya berlangsung di sitosol. Oleh karena itu, masuknya Penyakit-penyakit metabolik yang berkaitan denganornitin ke dalam mitokondria dan keluarnya sitrulin dari biosintesis urea relatif jarang dijumpai, tetapi parah secaramitokondria melibatkan sistem pengangkut di membran medis serta memberikan gambaran prinsip-prinsip umum penyakit metabolik berikut:dalam mitokondria (Gambar 28-9). 1. Defek moiekular yang berbeda-beda pada suatu enzimSirrulin Plus Asportqf MembentukArgininosuksinot dapat menimbulkan gejala dan tanda yang mirip atau identik.Argininosuksinat sintase menghubungkan aspartat dansitrulin melalui gugus amino aspartat (reaksi 3, Gambar 28- 2. Terapi rasional harus didasarkan pada pemahaman9) dan menghasilkan nitrogen kedua pada urea. Reaksi inimemerlukan AIP dan meiibatkan pembentukan zat-antara tentang reaksi-reaksi biokimia yang dikatalisis olehsitrulil-AMP. Penggantian selanjutnya AMP oleh aspartatkemudian membentuk sitrulin. enzim baik pada keadaan normal maupun tergangguPenguroion Argininosuksinot MenghosilkonArginin dqn FumqrqtPenguraian argininosuksinat yang dikatalisis olehargininosuksinase berlangsung dengan terjadinya retensi

260 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO 7-\"\"'iry ffi \l2Ms-ArP C'= o ffi N-Asetil- fiffi l.X- P/tslutamat l(J-) Mo-ADP + I HC-COO- oo I -ooc-cIHI w-8-\"-t_o\ Fumarat Karbamoil I ffi coo- fosfat p, 4 CcHH' 2\"8|--N*m\"H' 4aic9nro*o' - 1-; Argininosuksinat cH\"- cH\" '-JJ-\" cH^ H*C*NH3- I l-Sitrulin coo- I €ffiH-c-H cH\" coo- l-AsPartat Gambar 28-9, Reaksi dan zat-antara pada biosintesis urea. Cugus-gugus yang mengandung nitrogen dan ikut berperan membentuk urea diarsir. Reaksi O dan @ terjadi di matriks mitokondria hati dan reaksi @, @, dan O di sitosol hati' CO, (sebagai bikarbonat), ion amonium, ornitin, dan sitrulin masuk ke matriks mitokondria melalui pembawa spesifik (lihal lingkaran hitam) yang terdapat di membran dalam mitokondria hati.3. Identifikasi zat-zat dan produk-produk samping- Semua defek pada sintesis urea menyebabkan intoksikasi an yang menumpuk^trsteabraelum terjadinya blok metabolik amonia. Efek defek tersebut paling parah jika blok metabolik dapat dijadikan dasar untuk mengembangkan peme- terjadi di reaksi I atau 2 (Gamb ar 28-9) karena jika sitrulin riksaan penyaring metabolik serta dapat menunjukkan dapat disintesis, sebagian amonia sudah dapat dibersihkan reaksi-reaksi yang terganggu. dengan mengikatkannya secara kovalen pada suatu4. Diagnosis pasti memerlukan pemeriksaan kuantitatif metabolit organik. Gejala klinis yang umum dijumpai pada gangguan siklus urea adalah muntah, menghindari makanan aktivitas enzim yang dicurigai mengalami kelainan. tinggi-protein, ataksia intermiten, iritabilitas, letargi, dan5. Akhirnya, gen yang menyandi enzim mutan perlu diklon retardasi mental berat. Gambaran klinis dan terapi kelima penyakit yang dibahas berikut serupa satu sama lain' dan sekuens DNA-nya dibandingkan dengan gen wild' Perbaikan signifikan dan minimalisasi kerusakan otak dapat type unttk mengidentifikasi mutasi Cmutasi) spesifik yang menyebabkan penyakit.

IBAB 28: KATABOTISME PROTEIN & NITROGEN ASAM AMINO 261dicapai dengan diet rendah-protein yang dikonsumsi dalam Argininosuksinqt Sinfqsejumlah kecil, tetapi sering untuk menghindari peningkatanmendadak kadar amonia darah. Selain pasien yang tidak memperlihatkan adanya aktivitas argininosuksinat sintase (reaksi 3, Gambar28-9), peningkatanSETIAP REAKSI PADA SIKIUS UREADAPAT BERKAITAN DENGAN PENYAKIT K untuk sitrulin sebesar 25 kali lipat juga pernah dilaporkan.METABOLIK TERTENTU Contoh-contoh ini menggambarkan prinsip pertama yangDefek pada masing-masing enzim siklus urea pernah tercantum di atas. Dalam keadaan sitrulinemia, kadar sirrulindilaporkan. Banyak mutasi penyebab telah berhasil dipetakan, dalam plasma dan cairan serebrospinal meningkat dan setiapdan defek spesifik pada enzim-enzim yang bersangkutantelah diketahui. hari l-2 gram sitrulin diekskresikan.N-Aserilglufomqf Sintose Argininosuksinqse (Argininosuksinqt Liose)//-Asetilglutamat esensial untuk aktivitas karbamoil fosfat Argininosuksinatasiduria yang disertai oleh meningkatnyasintase I (lihat realai 1, Gambar 28-9). Gen NAGS menyandi kadar argininosuksinat dalam darah, cairan serebrospinal,l/-asetilglutamat sinrase yang mengaralisis kondensasi asetil- dan urine, bermanifestasi sebagai rambut rapuh dan bernodusKoA dengan glutamat. Defek pada gen NAGS menyebabkan (trikoreksis nodosa). Dikena.l adanya tipe onset-dini danhiperamonemia berat, yang dalam kasus spesifik ini dapat onset-lanjut. Defek metabolik terletak di argininosuksinaseberespons terhadap pemberian /V-asetilglutamat. (argininosuksinat liase; reaksi 4, Gambar 28-9). Diagnosis dapat dilakukan in utero pada darah tali pusat atau sel cairan amnion dengan mengukur aktivitas argininosuksinase di dalam eritrosit.Korbomoil Fosfot Sintose I ArginoseDefek pada enzim karbamoil fosfat sintase I (reaksi 1 , Gambar Hiperargininemia adalah suatu penyakit autosom resesif28-9) merupakan penyebab penyakit metabolik yang relatifjarang (frekuensinya diperkirakan 1:62.000) yang dinamai di gen untuk arginase (reaksi 5, Gambar 28-9). Tidak\"hiperamonemia tipe 1.\" seperti penyakit siklus urea lainnya, gejala-gejala awalPengongkuf Ornitin hiperargininemia biasanya belum muncul hingga usia 2 sampai 4 tahun. Kadar arginin dalam darah dan cairanSindrom hiperornitinemia, hiperamonemia, dan homositru- serebrospinal meningkat. Pola asam amino dalam urine, yang mirip dengan pola lisin-sistinuria, dapat mencerminkanlinuria (sindrom HHH) terjadi akibat mutasi gen ORNTI persaingan arginin dengan lisin dan sistein untuk mengalami reabsorpsi di tubulus ginjal.yang menyandi pengangkut ornitin di membran mito- Anolisis Doroh Neonotus dengon Tandemkondria. Kegagalan memasukkan ornitin sitosol ke dalam Ma s s Spectromefry dopot Mendeteksimatriks mitokondria menyebabkan siklus urea tidak dapat Penyokit Merobolikberjalan sehingga terjadi hiperamonemia, semenrara akumu- Penyakit metabolik yang disebabkan oleh ketiadaan ataulasi ornitin di sitosol menyebabkan hiperornitinemia. Tanpa gangguan fungsional enzim metabolik dapar sangat parah.adanya akseptor normalnya, yaitu ornitin, karbamoil fosfat Namun, pada banyak kasus, intervensi diet secara dini dapat menghilangkan efek-efek buruk penyakit. Oleh karena itu,mitokondria akan mengarbamoilasikan lisin menjadi ho- deteksi dini penyakit metabolik ini merupakan hal yang sangatmositrulin sehingga terjadi homositrulinuria. penting. Sejak dimulainya program pemeriksaan penyaring neonatus di Amerika Serikat pada tahun 1960-an, semuaOrnirin Trqnskorbqmoilqse negara bagian kini melaksanakan pemeriksaan penyaringDefisiensi terkait-kromosom X yang disebut \"hiperamone- metabolik terhadap neonatus meskipun cakupannyamia tipe 2\" mencerminkan suatu defek pada ornitin trans- berbeda-beda untuk masing-masing negara bagian. Teknikkarbamoilase (reaksi 2, Gambar 28-9). Ibu pasien mengala- tandem mltss spectrometry yang sangat sensitif dan efektifmi hiperamonemia dan tidak menyrrkai makanan berprotein (lihat Bab 4) dapat menyaring lebih dari dua lusin penyakittinggi. Kadar glutamin meningkat di darah, cairan serebro- metabolik dengan hanya menggunakan beberapa tetes darahspinal, dan urine, mungkin akibat peningkatan sintesis glu- neonatus. Sebagian besar negara bagian, dan tidak lama lagitamin sebagai respons terhadap peningkatan kadar amoniajaringan.

262 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINOmungkin seluruhnya, akan menerapkan tandem MS untuk metabolisme bawaan dapat terjadi di setiap reaksi dalammelakukan pemeriksaan penyaring terhadap neonatus guna siklus urea.'mendeteksi penyakit metabolik, seperti asidemia organik,aminoasidemia, penyakit oksidasi asam lemak, dan defek . Perubahan kadar enzim dan regulasi alosterik karbamoilenzim siklus urea. fosfat sintase oleh l/-asetiiglutamat mengatur biosintesisTeropi Gen Memberi HqroPqn untukMengoreksi Defek Biosintesis Ureo ufea.Terapi gen untuk memperbaiki defek pada enzim-enzim . Penyakit metabolikdapat disebabkan oleh defekdi setiapsiklus urea merupakan suatu bidang yang sedang banyakditeliti. Telah diperoleh hasil-hasil awal yang menjanjikan, enzim siklus urea, pengangkut ornitin di membran, dan l/-asetilglutamat sintetase. contohnya, pada model hewan dengan menggunakan vektor adenovirus untuk mengobati sitrulinemia. . Tandem mass s?ectrometry adalah' teknik pilihan untukRINGKASAN menapis (skrining) lebih dari dua lusin penyakit meta- bolik pada neonatus.. Manusia menguraikan 1-2o/o protein tubuhnya setiap REFERENSI hari dengan laju yang sangat beffariasi antar protein dan keadaan fisiologis. Enzim-enzim regulatorik kunci Brooks P et al: Subcellular localization of proteasomes and sering memiliki waktu paruh yang singkat. their regulatory complexes in mammalian cells. Biochem J . Protein diuraikan oleh jalur-jalur dependen-AlP dan 2000'346:155. Caldovic L et al: Late onset /y'-acetylglutamate synthase deficienry independen-ATP Ubikuitin menyerang banyak protein intrasel untuk diuraikan. Reseptor di permukaan sel hati caused by hypomorphic alleles. Hum Motat2005;25:293. mengikat dan menginternalisasikan asialoglikoprotein dalam darah untuk diuraikan di iisosom. Crombez EA, Cederbaum SD: Hyperargininemia due to liver . Amonia merupakan z t yang sangat toksik. Ikan arginase deficiency. Mol Genet Metab 2005;84:243. mengekskresikan NH, secara langsung; unggas Elpeleg O et al: ly'-acetylglutamate synthase deficiency and the mengubah NHo menjadi asam urat. Vertebrata tingkat- treatment of hyperammonemic encephalopathy. Ann Neurol tinggi mengubah NH, menjadi urea. 2002;52:845. . Transaminasi menyalurkan nitrogen asam cr-amino Gyato K et al: Metabolic and neuropsychological phenotype in menjadi glutamat. L-Glutamat dehidrogenase (GDH) menempati posisi sentral dalam metabolisme nitrogen. women heterozygous for ornithine transcarbamylase defi ciency' Ann Neurol 2004;55:80. . Glutamin sintase mengubah NH, menjadi glutamin Haberle J et al: Diagnosis of lV-acerylglutamate synthase deficiency yang nontoksik. Glutaminase membebaskan NHo untuk by use of cultured fibroblasts and avoidance of nonsense- digunakan dalam sintesis urea. mediated mRNA decay. J Inherit Metab Dis 200326:601' . Atom-atom urea berasal dari NH., COr, dan nitrogen Haberle J et al: Mild citrullinemia in caucasians is an allelic variant amida aspartat. of argininosuccinate synthetase deficiency (citrullinemia rype 1). Mol Genet Metab 2003;80:302' . Sintesis urea di hati berlangsung sebagian di matriks Iyer R et al: The human arginases and arginase deficiency' J Inherit mitokondria dan sebagian lain di sitosol. Kelainan Merab Dis l99B;21 :86. Pickart CM. Mechanisms underlying ubiquitination. Annu Rev Biochem 2001;70:50J. Scriver CR, et al (editors): The Metabolic and Mobcular Bases of Inherited Diseasr, Bth ed. McGraw-Hiil, 2001.