29_PDFsam_At a Glance Imunologi Edisi Kesembilan

Ewotusi rnolekul pengenal: kelomBok besar imunoglobulinMolekul adhesi KELAS II KELAS I VCAM-1 ICAIU 21 / coz \-t-\.i/ Y\ -6) q CDb CD4 s*\ttt\(a reee?Lor ?)Ll-lqKini, sebaiknya kita menekdnkan kembali perbedaan antara imunitas Karena antibodi adalah sistem genetik yang teridentifikasi peftama'bawaan' dan 'adaptif', yang secara mendasar terletak pada tingkat kali, antibodi sering kali secara kolektif disebut kelompok besarperbedaan sistem pengenalan masing-masing. gen imunoglobulin, yang juga mengandung molekui terkait lainnya, Pengenalan imun bawaan, misalnya oleh sel fagosit, sel NK, atau sebagian dengan fungsi imunologis, dan sebagian tanpa fungsi tersebut.ialur komplemen alternatif, menggunakan beragam reseptor dalamjumlah terbatas (lebih banyak reseptor ditemukan saat ini, tetapi Hal yang juga ditemukan di seluruh molekul ini adalah struktur yangkemungkinan hanya berjumlah beberapa lusin secara keseluruhan), berdasarkan atas sejumlah sekuens lipatan sekitar 1 10 asam amino danyang telah berkembang untuk mengenali secara langsung kelas patogen lapisan tipis F, yang disebut domain (terlihat dalam gambar seperti lingkaran oval yang menonjol dari membran sel).yang paling penting (lihat Gambar 3 dan 6). Masih perlu diteliti lebih lanjut untuk menjawab kekosongan Pengenalan oleh Iimfosit, sei dasar imunitas adaptif, merupakan dalam perkembangan imunitas, dan gambar ini hanya dapat memberikanhal lain. Sejumlah besar benda asing secara terpisah dapat dibedakan gambaran dari hubungan antara kelompok molekul yang menakjubkan ini. Struktur dan fungsi saat ini akan dibahas lebih lanjut dalam empatdan respons yang sesuai diberikan. Hal ini mungkin terjadi hanyakarena perkembangan tiga rangkaian reseptor permukaan sel, gambar berikutnya.setiap rangkaian menunjukkan tingkat heterogenisitas yang luas, P? Genprekursor yang diduga menjadi gen yang berkembang menjadimasing-masing yaitu molekul antibodi, reseptor sel T, dan molekul kelompok besar imunoglobulin- Diyakini bahiva kunci keberhasilankompleks histokompatibilitas mayor (MHC). Terima kasih untuk perkembangan domain imunoglobulin yang khas adalah ketahanannyabiologi molekular dengan penemuan yang mengagumkan, yaitu bahwa yang luar biasa terhadap penghancuran kimiawi atau fisik. Gen tersebut belum diidentifikasi pada spesies yang ada, tetapi mungkin telahreseptor-reseptor tersebut bersama-sama berbagi urutan yang cukup, pada diberi kode untuk molekul yang memperantarai pengenalan sel-sel. Setiap eukariot memiliki molekul-molekul yang termasuk ke dalamtingkat gen (DNA) dan protein (asam amino), untuk menjeiaskan bahwareseptor-reseptor tersebut telah berkembang dari prekursor tunggal,yang diduga sejenis molekul pengenal primitif (1ihat Gambar 3 dan 4).28 At a Glance lmunologi

kelon-rpok besar ini. Akan tetapi. invertebrata tidak menggunakan rantai ringan (r) mamalia memiliki seluruh gen J, di antara V dan molekul kelompok in'runoglobulin untuk pengenalan imun. Sebagai C, sedangkan rantai ringan (7,) memiliki segmen berulang J-C, dan gantinya. invertebrata memiliki beberapa kesamaan sistem pengenalan hiu memiliki segmen seluruh V-D-J-C terduplikasi, suatu pengaturan patogen seperti kelompok reseptor Toll pada imunitas bawaan vertebrata yang kurang elisien untuk memunculkan keberagaman yang maksimal. (lihat Gambar 6). Mekanisme alternatif pada penyusunan kembali gen Reseptor poli-Ig Suatt molekul yang ditemukan pada sebagian sel yang ditemukan di limfosit untuk menghasilkan kelompok molekul pengenalan yang sangat beragam telah ditemukan baru-baru ini pada epitel yang membantu memindahkan antibodi ke dalam sekresi sepertibeberapa invertebrata. Beberapa mekanisme ini lebih berdasarkan mukus. Sejumlah besar molekul lain memiliki ciri khas struktur domain kelompok besar imunoblobulin, termasuk beberapa reseptor Fc, molekul domain protein (LRR) bukan domain imunoglobulin (lihat Gambar 6). adhesi (lihat di bawah), dan reseptor untuk faktor pertumbuhan dan I{ C Tahapan awal yang vital tampaknya berupa duplikasi gen ini sitokin. Ciri umumnya tampaknya adalah keterlibatan dalam interaksi sel-se1, dengan molekul imunoglobuiin 'pecah' sebagai pengecualian menjadi dua, salah satu menjadi induk gen variabel (V) dan gen satunya menjadi gen konstan (C). Dalam gambar, gen dan polipeptida dengan bukan sebagai keharusan. homologi yang cukup, dianggap bagian dari kelompok gen V, pada gambar diberi warna biru. Duplikasi selanjutnya, dengan diversifikasi Reseptor penghambat pembunuh (killer inhibitory receptors, KIR) Reseptor kelompok imunoglobulin yang ditemukan pada sel NK (lihatdi antara gen V dan C yang berbeda, memunculkan begitu banyak Gambar 16). Reseptor ini mengenali molekul MHC pada sel sasaran danragam domain ylng rda saar ini. mengirim sinyal negaiif kepada sel NK yang menghambat aktivasinya, sehlngga mencegah pembunuhan sasaran. Akibatnya, sel NK hanyaKompleks histokompatibilitas mayor Gen yang diperiihatkan adalah gen aktif melawan sel yang kehilangan ekspresi MHC, baik akibat infeksiyang ditemukan pada manusia, juga disebut sebagai gen HLA (.human (misalnya oleh virus) maupun akibat transforn\"rasi malignan (misalnya sel kanker). Beberapa sel NK juga mengekspresikan reseptor negatifletrcocyte antigen, antigen leukosit manusia). Gen ini mengkode dua lain yang termasuk dalam kelompok molekul dengan struktur berbedajenis molekul permukaan sel yang ditemukan pada semua sel berinti yang disebut lektin-C. Akan tetapi, sifat umum dari seluruh reseptor(ke1as I) atau hanya sebagian sel imunologis (kelas II). Interaksi antara NK negatif adalah adanya suatu motif penghambat sinyal (yang disebutmolekul MHC dan reseptor sel T bersifat vital bagi seluruh respons motif penghambat imunoreseptor berdasarkan tirosin/immunoreceptorimun adaptif. Ciri khas MHC yang paling mencolok adalah seberapa tyrosine-based inhibi.torl, motif, ITIM) pada ekor sitoplasma yangbanyak varian yang ada pada satu spesies (ini disebut polimorfismel berperan penting dalam proses penghantaran sinyal.lihat Gambar i2). Terdapat perbedaan jumlah lokus gen MHC padasetiap spesies, tetapi teiah diperhitungkan bahwa jumlah enam pada Molekul adftesi Sekumpulan molekul permukaan yang membantumanusia adalah jumlah yang mendekati optimal. merekatkan sel dan memfasilitasi interaksi sel-sel atau ikatan dengan dinding pembuluh darah, Sejumlah besar molekul ini terlibat dalamB2M pr-ldlkroglobulin, yang bergabung dengan rantai kelas I untuk pengaturan inflamasi (lihat Gambar 7) dan saat ini sedang diteliti usaha menghambat molekul ini untuk tujuan terapi. Beberapa'molekul ini,tiielengkapi molekul empat-domain. Silsilah awal molekul ini masih seperti yang ditunjukkan dalam gambar, termasuk dalam, kelompokdiperdebatkan. besar imunoglobulin, dan biasanya berikatan dengan satu atau sejumlahPenyusunan kembali gen Suatu proses yang hanya ditemukan kecil 'ligan' yang berhubungan. Beberapa contoh pasangan molekuldalam sel T dan B, mengawali keberagaman reseptor dengan ceLra yang penting dalam adhesi diperlihatkan di bawah. Sejumlah besarmenggabungkan satu gen V dan satu gen J (dan satu gen D pada kasus molekul ini memilikj nama 'umum' dan nomor CD (lihat Lampiran III).rantai IgH), masing-masing set mengandung sejumlah 2 sampai lebih Molekul adhesi Ligan Jenis interaksidari 100. Proses tersebut meliputi pemotongan DNA dan menghasilkan CD2 cD58 (LFA3)mRNA, lalu dipotong kembali untuk menghasilkan rantai polipeptida VCAM.1 VLA-4 Sel T-sel penyaji antigenyang terdiri dari hanya satu dari kemungkinan ribuan kombinasi. Saat Leukosit-endotelpengaturan gen yang unik terjadi di n'rasing-masing sel T dan B, dan rcAM-1(cD54) 'l LFA-I Leukosit-ieukositkemudian diwarisi oleh progeni, setiap limfosit atau klon limfosit rcAM-2 (CD102) | Leukosit-endotel rcAM-3 (CDso) J Adresin Sel T-sel penyaji antigenbersitat unik - yang membentuk dasar seluruh respons imun adaptif vaskular, Selektin P molekul mirip Leukosit-endotel(lihat Gambar 19-22). musln Selektin E (cD34,Reseptor sel T (T-cell receptor, ?Cft) Suatu kompleks molekul MadCAM-1,permukaan sel T, termasuk TCR rantai cx plus B, atau y plus 6, Selektin L GIyCAM-1)CD3 dan CD4 atau CDS, tergantung pada jenis sel T. Bersama-sama ICAM, intercellular adhesion molecule, molekul adhesi interselular;membentuk unit yang memungkinkan sel T mengenali antigen spesifik VCAM, yarr'ala r cell alhesion mulecule. molel'ul adhesi vaskular.dan molekul MHC tertentu, menjadi teraktivasi, dan menjalankanfungsinya (pembantu, sitotoksik, dl1.; lihat Gambar 13 untuk penjelasanselanjutnya).Antiboili Molekul antibodi atau imunoglobulin berperan sebagaireseptor permukaan sel pada limfosit B dan disekresikan dalam jumlahbesar oleh sel B yang teraktivasi untuk memunculkan antibodi serum,merupakan bagian pertahanan vital untuk melawan organisme inf'eksius.Domain hampir sama dengan domain TCR rantai o dan B, tetapiterbentuk dengan cara lain, dengan dua rantai berat (H) empat-domainterikat dengan dua rantai r:ingan (L) dua-domain (Gambar 14 dan 15). Perhatikan bahwa proses diversifikasi gen untuk berbagai rantaitidak selalu didahului oleh cara yang sama, misalnya rantai berat danEvolusi molekul pengenal kelompok besar imunoglobulin lnrunitas adaptif 29

Kompleks histokompatibilitas mayor - (cel\"h kaLaa oeptida)membran sel komponen B2M komplemen mikroqlabulin lak Lor B -{t'Bl ZM F t*\ n kromosom manusia 15 I nc2 U I;ikus 2otntesis ranf,ai 1t 1r lt I / t/l\ 654Tll *c6nMHc l /1|&6 &tt F#t &t \ rNro.p 0 \ 0\ 1r RF G0 D __- |i \ i \'\ ,\\", I MANU9IA HLA 26 12& 74 91 3 556 15 1038 356{6 kromosom alel KEGIO TIKU9 H2kromogom alel 17 >50Seperangkat besar gen yang penting ini memiliki nama yang kromosom tunggal mungkin melebihi 3 x 106, sehingga seorangrumit berdasarkan fakta bahwa protein yang dikodenya pertama individu, dengan seperangkat molekul MHC yang telah diberi kodekali terdeteksi karena efeknya pada penolakan transplantasi, yaitu oleh kedua kromosom, dapat memiliki salah satu dari sekitar 1013inkompatibilitas jaringan. Akan tetapi, saat ini jelas bahwa tujuan kombinasi yang merupakan bagian dari masalah dalam transplantasigen-gen tersebut sesungguhnya adalah berperan sebagai pengikat ginjal, dll. (lihat Gambar 39).reseptor dan menstabilkan fragmen antigen dan menempatkan Karena penggolongan HLA menjadi suatu prosedur rutin,antigen pada permukaan sel agar limfosit T dapat mengenali antigen tampak bahwa sejumlah besar penyakit secara bermakna iebih sering ditemukan, atau kadang lebihjarang ditemukan, pada orangtersebut, melalui reseptor limfosit sendiri, dan mengaktivasi fungsi dengan jenis HLA tertentu. Terdapat beberapa mekanisme yang dapat berperan, tetapi sampai saat ini mekanisme tersebut belumimunologis adaptifnya. Sekali lagi, untuk alasan historis, MHC tikus (garis paling dapat dijelaskan dengan baik.bawah pada gambar) dikenal sebagai H2, sedangkan pada manusia Celah ikatan peptida Molekul klasik MHC I dan II mengandung lokasi ikatan peptida di ujung distal molekul dari membran,MHC disebut IJLA (human leucocyte antigen, antigen leukosit terbentuk dari dua protein heliks o, berada di atas lapisan Bmanusia). Kenyataannya, susunan dasar gen MHC sangat mirip berlipat. Lokasi ikatan, atau sering kali disebut lekukan, dapatpada selpruh hewan yang telah diteliti, terdiri dari seperangkat memuat peptida dengan panjang 9-10 asam amino, walaupungen kelaS I (berwama kuning pada gambar) dan seperangkat gen pada molekul MHC kelas II, ujung lekukan tetap terbuka sehinggakelas II (berwarna merah pada gambar), sedikit berbeda pada memungkinkan peptida yang lebih panjang dapat memanjang keluar di setiap ujungnya. Berbagai ragam peptida dapat diikat denganstruktur dan cara interaksi dengan sel T (lihat Gambar 13). Pada kuat, oleh interaksi antara residu simpanan dalam molekul MHCgambar, nama gen ditunjukkan dalam kotak, sedangkan angka dengan rangka (tulang punggung) asam amino dari peptida antigen.di bawahnya menandakan jumlah perkiraan vetsi altematif ataualel yang dapat terjadi dalam setiap lokus. Mungkin ciri MHCyang paling menonjol adalah jumlah ragam varian yang ada padapopulasi manusia. Jumlah kombinasi yang mungkin terjadi pada30 At a Glance lmunologi

Akan tetapi, untuk menampung rantai samping asam amino yang Polimorfisme Gen MHC klasik baik pada manusia maupun tikus lebih besar, dasar lekukan mengandung sejumlah kantong. Ukuran memiliki beragam varian a1el, sehingga gen ini diketahui memiliki dan posisi kantong tersebutlah yang membatasi jumlah peptida polimorf paling banyak. Perbedaan di antara bentuk-bentuk alel yang dapat ditampung, sehingga respons imun dipusatkan hanya pada beberapa epitop terbatas. berada sebagian besar di dalam atau di dekat lekukan ikatan H2 MHC tikus, dibawa oleh kromosom 17. Terdapat sekurang- peptida, dan menghasilkan perbedaan ikatan alel dengan fragmen peptida dari suatu antigen protein tertentu. Akan tetapi, terdapat kurangnya 20 gen histokompatibilitas minor lain pada kromosom juga sejumlah besar polimorfisme dalam regio promotor MHC lain, diberi nomor Hl, H3, H4, d11, tetapi H2 sejauh ini adalah gen kelas II, menunjukkan kadar ekspresi MHC pada permukaan sel yang paling kuat dalam penolakan transplantasi dan satu-satunya yang juga berperan penting. Karena molekul MHC diekspresikan yangdiketahui terlibat pada interaksi se1 normal. secara kodominan (yaitu setiap sel mengekspresikan baik alel bawaan patemal maupun maternal), hal ini meningkatkan jumlah HLA MHC manusia, pada kromosom 6, merupakan analog erat antigen dari setiap patogen yang dapat disajikan kepada sistem H2 kecuali bahwa gen kelas I terietak bersebelahan dan terdapat imun, sehingga respons imun semakin gencar. Sebagian alel HLA tiga gen kelas ll. (misalnya A1 dan 88) cenderung 'terletak berdekatan' dan bukan memisahkan diri seperti biasa. Ha1 ini disebut 'ketidakseimbanganRegio kelas l Molekul MHC kelas I yang membawa peprida yang rkatan (linkage disequilibrium)' dan dapat berarti bahwa kombinasi tersebut merupakan nilai pertahanan hidup. Tidak semua spesies berasal dari sitoplasma sel (lihat Gambar 19) dan mungkin telah menunjukkan banyak polimorfisme MHC: misalnya hamster Syria berkembang untuk mengaktivasi sel T sitotoksik melawan virus menunjukkan sedikit variasi kelas I, mungkin menggambarkan yang menginfeksi sel. gaya hidupnya yang terisolasi, sehingga menurunkan kerentanan terkena epidemi virus.A, B, C Gen manusia kelas I klasik yang menyajikan antigenpeptida yang telah diolah pada reseptor antigen sel T CD8. A Gen kelas 18 Lokus MHC baik pada manusia maupun tikus mengkode sejumlah besar gen (sekitar 50) yang memberi kode adalah homolog K tikus. protein dengan struktur mirip kelas I, disebut gen kglas IB. Gen tersebut meliputi Qa dan Tla pada tikus, dan E, F, G, H, J, danK, D; L Gen H2 kelas I, diberi kode untuk rantai a (M,44.000), X pada manusia. Fungsi sejumlah besar gen ini belum diketahui, yang dalam gabungan dengan mikroglobulin p2 (lihat di bawah) tetapi beberapa dapat berperan dalam mengendalikan imunitasmembentuk molekul atau 'antigen' empat-domain K, D, dan L. bawaan, kemungkinan dengan mengatur aktivasi sel NK. Beberapa gen kelas IB terletak di luar lokus MHC. Satu kelompok tersebutrB2M Mikroglobulin B, (ryD.000), diberi kode teryisah dari MHC, adalah kelompok CD1, yang berperan dalam menyajikan produkwalaupun demikian membentuk sebagian dari seluruh molekul dinding sei mikobakteri.kelas I, menstabilkan molekul tersebut pada permukaan sel. Pada tikus terdapat dua bentuk alel, tetapi pada umumnya B2M adalah C2, C4, FB Secara mengejutkan, sejumlah besar gen dengan molekul yang sudahjelas diketahui yang paling banyak disimpan.Molekul ini juga ditemukan beredar bebas dalam serum. sffuktur yang tidak berhubungan dengan gen MHC klasik dikodeRegia kelas 11 Seperti halnya gen klasik kelas II yang terlibat sesuai lokus MHC. Gen 'kelas III' ini meliputi sebagian dengandalam penyajian antigen (lihat di bawah), regio kelas II pada genom fungsi imunologi seperti komponen komplemen yang terlibattikus dan manusia mengandung gen yang memberi kode sejumlah dalam aktivasi C3, dan anggota kelompok sitokin TNF yangmolekul lain yang terlibat dalam jalur pengolahan antigen (lihat berperan dalam inflamasi. Walaupun gen tersebut tidak memilikiGambar 19). Gen tersebut meliputi DM dan DO (H2-O dan H2-M jumlah polimorfisme sebanyak gen MHC kelas I dan II, sebagian hubungan genetik antara penyakit dan lokus MHC dapat dijelaskanpada tikus), molekul mirip MHC kelas II yang mengatui muatan oleh variasi genetik gen kelas III ini.fragmen peptida ke dalam DP, DQ, dan DR. Regio tersebut jugamengandung gen LMP dan TAP (lihat Gambar 19). Penyakit yang berhubungan dengan HLA Banyak penyakitA, E Gen H2 kelas II klasik, yang menyajikan antigen peptida menunjukkan hubungan genetik dengan alel HLA tertentu. Contoh yang paling jelas adalah kelainan tidur narkolepsi yang jarangyan! tehh diolah kepada reseptor antigen sel T CD4 (Gambar 19, dijumpai, yang timbul hanya pada orang yang memiliki antigen DR2; alasannya belum diketahui. Setelah ini, contoh yang paling20, dat 22). A dan E mengandung gen terpisah untuk rantai cr mengejutkan adalah kelompok artropati yang melibatkan sendi sakroiliaka (spondilitis ankilosans, penyakit Reiter, dll.) dengan(BM 33.000) dan B @M 28.000) molekul empat-domain. Tidak satu alel HLA (B27) ditemukan hampir pada 957a kasus, hampirseperti molekul kelas I, molekul kelas II hanya diekspresikan pada 20 kali frekuensi alel dalam populasi umum. Akan tetapi, sejumlahsedikit sel, yaitu sel yang berinteraksi dengan dan diatur oleh sel besar penyakit lain, termasuk hampir seluruh penyakit autoimun,T CD4 (lihat Gambar 13). secara statistik menunjukkan hubungan yang signifikan dengan antigen HLA tertentu atau kelompok antigen, khususnya dalamDP, D\DR Gen manusia kelas II klasik yang menyajikan antigenpeptida yang telah diolah kepada reseptor antigen sel T CD4. regio kelas II. Hal ini mungkin dapat dijelaskan oleh adanya kemampuan molekul HLA untuk menyajikan peptida mikrobaDistribwi beragam isoform ini dalam tubuh sedikit berbeda, tetapibelum diketahui apakah setiap bentuk memiliki peran terpisah tertentu, atau alternatif lainnya yaitu antigen diri sendiri_(selfl.dalam pengaturan respons sel T. Kompleks histokompatibilitas mayor lmunitas adaptif 31

Reseptor sel T CD2 5el penyaji antigen atau sel 9 CD3 \"\ T -Trr - ^ f&urn co45 lnleraksi antara sel T helper CD4u$, peptida asing, dan-</'\wTCR ;&- >. ,,\\ RPt?/ membran molekul Mrl'C ee\ k->, 'r/r'',/\.-\"-/2',9/o-- // .,r'Y6't--6 CD4@| -*___.> ?enyu.unan kembati ulfff^,uTelah terbukti selama befiahun-tahun bahwa limfosit T memiiiki Suatu ciri aneh dari rantai oB TCR, yang terbagi menjadi rantaireseptor antigen pada permukaannya, dengan sifat yang secara kasar berat dan rantai ringan molekul antibodi, adalah gen-gen untuk bagian berbeda dari setiap rantai polipeptida tidak terletak bersebelahanmirip dengan sifat antibodi pada limfosit B, tetapi kemudian timbulkontroversi apakah kedua molekul ini memang identik. Reseptor pada kromosom, sehingga segmen DNA yang tidak dibutuhkan.sel T akhirnya diidentifikasi dengan jelas pada tahun 1983-1984 begitu juga dengan RNA, harus dipotong untuk menyatukan gen-dengan penggunaan antibodi monoklonal untuk meneliti struktur gen tersebut. Proses ini disebut penyusunan kembali gen (genehalus molekul dan penggunaan probe DNA untuk mengidentifikasi rearrangemenf) dan hanya terjadi pada sel T dan sel B, agargen yang terkait. gen pada sel lainnya tetap berada pada konfigurasi nonfungsional 'germline' . Begitu proses ini terjadi pada suatu limfosit, sel tersebut TCR memiliki struktur domain khas kelompok molekul terikat pada suatu reseptor unik, sehingga memiliki kemampuanimunoglobulin. Struktur tiga dimensinya agak mirip dengan satulengan molekul antibodi (lihat Gambar 15), dan terbentuk dari mengenali antigen unik. Pada gambar ini dan gambar berikutnya, bagian gen dan protein yang berwarna biru adalah bagian yangdua rantai mayor (u, B), masing-masing dalam dua-domain diperkirakan telah berkembang dari regio V primitif, walaupunKombinasi kedua (y6) ditemukan pada beberapa sel T selain cB. tidak semua menunjukkan tingkat perbedaan yang sama.Namun, tidak seperti antibodi yang berinteraksi langsung denganmakromolekul utuh, TCR mengenali rangkaian antigen peptida TCR Reseptor sel T. Terbentuk dari satu rantai cr (M. 50.000)sangat pendek yang terikat pada molekul MHC (seperti yang dan satu rantai B (M, 45.000), masing-masing dengan domaindiilustrasikan pada gambar sisi kanan untuk se1 T jenis helper). variabel 1uar, domain dalam konstan, dan regio intramembran serta sitoplasma pendek. Beberapa sel T, khususnya di awal masaRantai a dan B berhubungan dengan protein transmembran lain kehidupan ianin dan pada sebagian organ seperti saluran cerna dan kulit, mengekspresikan reseptor alternatif y6 dan tampaknyapada membran sel untuk membentuk kompleks CD3, yang jikaberhubungan dengan molekul lain (misalnya CD4, CD8), berperandalam menghantarkan sinyal aktivasi ke dalam sel T.32 At a Glance lmunologi

mengenali seperangkat antigen yang berbeda termasuk beberapa itu, salah satu bentuk lebih panjang (CD45RA) ditemukan lebihglikolipid bakteri. Sel T y6jarang ditemukan pada manusia, tetapi banyak pada se1 T naif. Bagian intraselular memberi kode untukmembentuk proporsi besar sel T pada hewan lain mencakup sapi, tirosin fosfatase, yang memiliki peran kunci pada pengaturan TCRbabi, dan domba. Gambar 17 menjelaskan mengenai cara sel T melalui pengaturan lck tirosin kinase (lihat di atas).individuai pertama-tama terpilih secara positif lalu negatif dalamtimus, untuk memastikan TCR hanya mengenali MHC diri sendiri Penyusunan kcmbali gen Gen TCR mengandung hampir 100 gen(selfl dxn peptida asing. V dan sejumlah gen J dan D, sehingga untuk membentuk rantaiCDI Sebagian dari keluarga MHC kelas I dan terdiri dari rantai tunggal, masing-masing harus diikat dengan gen C yang tepat. Hal ini dilakukan dengan pemotongan urutan DNA yang adamikroglobulin o dan B, , molekul ini dikhususkan untuk mengikat di tengah-tengah dan selanjutnya pemotongan mRNA, akhirnyaglikolipid, khususnya dari bakteri. Molekul ini memiliki sedikit menjadikan suatu RNA V-D-J-C tunggal untuk memberi kodevariasidibandingkan dengan TCR, dan ditemukan khususnya pada rantai polipeptida. Ketika seluruh kemungkinan kombinasi rantai sse1 T y6 dan beberapa sel NK. dan B telah dikeluarkan, jumlah molekul TCR yang berbeda padaCD3 Kompleks tiga rantai, y (M,25.000),6 (M,20.000), dan e seorang individu dapat mencapai 1010. Perhatikan bahwa gen CD4(M,20.000), yang penting bagi seluruh fungsi sel T. Dua molekul dan CD8, walaupun tampaknya berasal dari gen V, tidak disusunpenghantar sinyal lain yang dihubungkan dengan kompleks TCR- kembali sehingga molekul tidak beragam.CD3 adalah ( dan q. Seluruh molekul ini mengandung urutan Antigen Diperlihatkan dalam gambar sebagai peptida pendek, dalam hal ini terikat dengan molekul MHC dan kemudian dikenaliyang disebut motif aktivasi imunoreseptor berdasarkan tirosin oleh TCR (untuk penjelasan lebih lanjut lihat Gambar 19). Jika(immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM) yang pengenalan cukup kuat, dibantu oleh interaksi CD4-MHC atau CD8-MHC, dan ikatan dengan molekul kostimulatori pada sel T,memungkinkan molekul tersebut berikatan dengan enzim fosforilasi maka terjadi aktivasi sel T. Sungguh menarik, sebagian peptidadalam sel sehingga menimbulkan aktivasi sel T. Interaksi antigen antigen (peptida antagonis) dapat memiliki efek berlawanan, peptida tersebut mematikan aktivasi sel T dan membuat sel T tidak(yaitu MHC plus peptida) dengan keseluruhan kompleks ini merespons stimulasi selanjutnya. Peptida tersebut kemungkinanmenyebabkan sejumlah besar kompleks TCR berkumpul bersama dapat memiliki efek terapeutik dalam mengatur reaksi imun yangpada permukaan sel, membentuk suatu 'sinaps imunologis'. tidak diinginkan seperti alergi atau autoimunitas.CD4 MolekuJ rantai tunggal (M. 60.000) yang ditemukan pada Aktivasi sel ? akhirnya menghasilkan transkripsi beberapa ratussel T helper manusia. Molekul ini berinteraksi dengan molekulMHC kelas II (seperli tampak dalam gambar), lalu dimasukkan ke gen yang menentukan proliferasi, diferensiasi, dan fungsi efektordalam daerah sekitar TCR, membawa kinase spesifik sel T, lck,yang berikatan dengan bagian sitoplasma sel dan memfasilitasi sel T. Peristiwa kunci awal yang penting adalah pergerakanproses aktivasi sel T. CD4 juga merupakan reseptor utama yangdigunakan HIV untuk masuk ke dalam sel T (lihat Gambar 42). sejumlah besar molekul TCR pada permukaan sel T menuju daerahCD8 Suatu molekul (Mr 75.000) yang ditemukan di sebagian kontak antara se1 T dan sel penyaji antigen (sinaps imunologis). Peningkatan konsentrasi setempat ini menimbulkan fosforilasibesar sel T sitotoksik. Pada manusia, molekul ini terdiri dari dua tirosin pada ITAM di ujung sitoplasma beberapa rantai CD3.rantai identik, tetapi pada tikus, molekul yang setara memiliki Hal ini akan mencetuskan tirosin kinase selanjutnya (misalnyadua rantai berbeda (Ly2l3). Molekul ini terlibat dalam interaksi pergerakan cepat) dan akhirnya menimbulkan aktivasi faktordengan molekul MHC kelas I. Karena berhubungan erat denganTCR, CD4 dan CD8 kadang disebut 'koreseptor'. transkripsi, protein yang terikat pada lokasi spesifik DNA, sehingga mengatur transkripsi seperangkat gen teftentu. Satu tahapan kunciCD2, CD2S Ikatan TCR dengan antigen peptida-MHC saja tidak dalam sel T adalah aktivasi faktor transkripsi NF-AT, dan tahapan inilah yang dihambat oleh siklosporin dan FK506, imunosupresancukup efisien mengaktivasi sel T. Sel T perlu menerima sinyal penting yang digunakan di klinik untuk menghentikan penolakan transplantasi (lihat Gambar 39).melalui reseptor pada permukaan sel secara simultan, lalu mengikatligan pada sel penyaji antigen. Dua contoh interaksi 'kostimulatori' IL-2 Salah satu peristiwa yang menyertai pengenalan antigenadalah interaksi antara CD2 pada sel T dan LFA-3 (CD58) pada selpenyili antigen, dan antara CD28 pada sel T dan CD80 (87.1) atau oleh sel T adalah sel T yang merespons mengaiami pembelahan sel beberapa kali (suatu fenomena yang disebut ekspansi klon).CD86 (B7.2) pada sel penyaji antigen. Hal ini sering kali disebutmodel aktivasi-sel T 'dua-sinyal' (walaupun sesungguhnya terdapat Proliferasi sel T dipicu sebagian besar oleh sekresi sitokinlebih dari dua sinyal yang terlibat). Hal ini memberi dampak interleukin lL-2 dari sel T sendiri. IL-2 adalah satu dari kelompok sitokin pertama yang teridentifikasi. Selain berperan pentingpenting bagi kemunculan toleransi (lihat Gambar 23), karena saat dalam mencetuskan proliferasi sel T, lL-2 ]uga memiliki efeksel T mengenali antigen tanpa adanya kostimulasi yang tepat, sel pada limfosit B, makrofag, eosinofil, dll. (lihat Gambar 25). Aktivasi sel T juga menghasilkan sekresi sejumlah sitokin lainT menjadi tidak responsif pada kemunculan antigen selanjutnya ilihat Cambar 22 dan 251.(sel T seperti ini disebut toleran, atau kadang anergik). Superantigen Terdapat satu pengecualian mengenai spesifisitasCD45 Piplein transmembran ini awalnya disebut 'antigen umum yang sangat tinggi dari interaksi sel T-peptida-MHC: molekulleukosit' karena ditemukan pada seluruh sel darah putih. Akan tertentu, misalnya beberapa virus dan enterotoksin stafildkokus,tetapi pada sel T, protein ini dapat membedakan sel T 'memori' memiliki kemampuan aneh untuk berikatan dengan MHC kelas II(sel T yang telah bertemu antigen) dengan sel T 'naif' (sel T dan rantai TCR B di luar lokasi ikatan peptida. Hasilnya adalah seluruh 'kelompok' sel T merespons, bukan hanya klon tunggal,yang belum bertemu antigen). Bagian ekstraselular CD45 terdapatdalam berbagai bentuk. Bentuk paling pendek (disebut CD45Ro) sehingga timbul produksi sitokin berlebihan dan berpotensi bahaya.ditemukan pada sel T yang teraktivasi dan sel T memori, tetapitidak pada sel T naif (lihat Gambar 16). Berbeda dengan hal TReseptor sel lmunitas adaptif 33

Diversifikasi dan sintesis antibodi oinleeio membran --€ Ke rnto a\t >.*> ranNai ----+ eel sekreei d\arror-rn qerm line -'--''-lq* RANTAI DERAT RANTAIRINGANlq?,tgA PERTUKARAN KELAg /l rdaerah hipervariabelBerbeda dengan MHC dan reseptor sel T, keberadaan molekul Dalam limfosit B, gen rantai Ig berat dan ringan disatukanantibodi, atau imunoglobulin (Ig) telah diketahui selama lebih dari oleh proses penyusunan kembali di tingkat DNA yang diikuti oleh pemotongan lanjut pada mRNA, sama seperti sel T dengan100 tahun dan struktur dasarnya telah diketahui selama kira-kira 40tahun, yang membuat imunoglobulin menjadi salah satu moiekul reseptornya, satu perbedaan penting adalah dalam se1 B, bukan seldalam biologi yang paling banyak diteliti dan paling dimengerti. T, dapat terjadi mutasi somatik selanjutnya dalam regio variabel. Akhirnya, rantai polipeptida disintesis di ribosom, serupa seperti Karakteristik MHC berupa struktur rantai ganda multidomaindan reseptor sel T terlihat di sini dalam bentuk yang sedikit lebih halnya protein lain, dibentuk dan dikeluarkan - sebagian menjadirumit, ciri umum suatu molekul Ig yaitu terbentuk dari empat rantai: reseptor di permukaan sel dan sebagian lain disekresikan ke dalamsepasang rantai berat dan sepasang rantai ringan (lihat Gambar darah sebagai antibodi.15 untuli penjelasan struktur Ig). Dua jenis keberagaman utamaditemukan dalam rantai ini: dalarn regio konstan dari rantai berat 19 Imunoglobulin; nama yang diberikan untuk seluruh globulinterdapat variasi yang menggolongkan molekul Ig menjadi kelasdan subkelas dengan efek biologis berbeda, sedangkan variasi yang dengan aktivitas antibodi. Nama ini telah menggantikan istilahlebih besar yang terdapat dalam regio variabel (dalam gambar ini lama 'gamma globulin' karena tidak semua antibodi memilikidiperlihatkan berwarna biru) berperan untuk membentuk lokasiikatan antigen dan oleh karena itu membentuk spesifisitas antigen mobilitas elektroforesis gamma.rnolekul Ig. ISS Iilt IgH Tiga lokus genetik pada kromosom berbeda (iihat Gambar 46) yang mengkode rantai ringan (r, l,) dan rantai berat34 At a Glance lmunologi

(H) dari molekul Ig. Molekul Ig umumnya memiliki dua rantai H RAG-1 dan RAG-2 (recombination activating gen, gen pengaktivasi dan dua rantai L, baik keduanya K atau keduanya )\". rekombinasi). Enzim ini hanya diekspresikan dalam sel B dan sel T yang sedang berkembang, dan memusnahkan gen ini pada tikus Germline Menandakan gen dalam ovum dan sperma yang yang menyebabkan tidak adanya sel B atau T secara keseluruhan. memunculkan generasi selanjutnya, yang dapat dianggap pohon keluarga berkesinambungan yang diurut ke belakang ke bentuk Pertukaran kelas dapat terjadi pada masing-masing sel B oleh awal kFhidupan. Mutasi dan perubahan genetik lain dalam gen ini diturunkan ke generasi selanjutnya dan mengalami seleksi alam. pemotongan DNA lebih lanjut, yang memungkinkan segmen VDJ yang sama berada di sebelah gen C yang berbeda, menghasilkan Perubahan yang terjadi dalam sel hrbuh disebut 'somatik' dan hanya antibodi dengan spesifisitas yang sama untuk antigen tetapi mempengaruhi individu tersebut, dan hilang jika individu tersebut dengan regio konstan yang berbeda (lihat Gambar 15). Hal ini meninggal. Hal ini berupa perubahan dalam DNA limfosit B yang memungkinkan antigen yang sama dikenakan serangan dalammeny$abkan pembentukan molekul Ig. Gen germline antibodi bentuk yang berbeda. Sel T helper melepas sitokin setempat dianggap telah terpilih dan dianggap penting, dan sejumlah gen tersebut tampak telah memberi kode antibodi terhadap bakteri untuk memutuskan pertukaran dari kelas ke kelas atau subkelas umum, memastikan bahwa infeksi bakteri kemungkinan adalah yang mana; sehingga IL-4 memilih IgE, IL-5 IgA, IFN-y IgG3, stimulus utama pada perkembangan antibodi. dll. (contoh ini didapatkan dari tikus). V Gen regio variabel. Jumlah gen ini berkisar antara dua (tikus Mutasi somatik Setelah diaktivasi oleh antigen dan sel T, sel B bermigrasi ke dalam pusat germinal. Di sini, sel B mengalamirantai ),) sampai sekitar 350 (tikus rantai r; angka yang tertera replikasi berulang secara luas. Selain itu, masing-masing sel B mengawali mutasi genetik dalam gen imunoglobulin, suatu proses dalam gambar adalah untuk manusia). Variasi terbesar ditemukan yang disebut hipermutasi somatik, yang memerlukan cytidine dalam tiga regio hipervariabel pendek, yang mengkode asam deaminase, suatu enzim yang mengubah masing-masing basa DNA amino yang membentuk lokasi ikatan dan berhubungan dengan secara kimiawi. Setelah mutasi, sel B dengan afinitas tertinggi akan tetap hidup, dan menjadi bagian dari populasi limfositantigen. Gen V diklasifikasikan menjadi kelompok berdasarkan memori. Dengan cara ini, paparan antigen selanjutnya memilih antibodi yang berafinitas lebih tinggi, suatu proses yang disebut kesamaan sekuens keseluruhan. pematangan afinitas. C Gdn regio konstan. Dalam rantai ringan, memberi kode hanyauntuk domain tunggal, tetapi pada rantai berat terdapat tiga CD19 Salah satu molekul (selain ini adalah rebeptor komplemenatau empat domain, diberi angka CH 1,2,3, (4). Dari delapan CR2) yang perlu diikat untuk mengaktivasi sel B sepenuhnya, (tikus) atau sembilan (manusia) gen C, digunakan oleh limfosit B sehingga berperan sebagai 'koreseptor' yang seperti analogrmenentukan kelas dan subkelas molekul Ig (IgM, IgG, dll.; lihat dengan CD4, CD8, dan CD28 pada sel T. CD19 juga merupakan Gambar 15) yang terbentuk. 'penanda' sel B yang lebih mudah, karena tidak diekspresikan pada sel jenis lain..I Gen regio ikutan, memberi kode untuk segmen pendek J.Perhatikan bahwa pada rantai r dan H, gen J yang berbeda terletak Asal keberagaman Empat sifat antibodi mempenganrhi sejumlah besar kemungkinan lokasi ikatan antigen dan spesifisitas antibodi:berdekatan, sedangkan pada rantai l, setiap gen C masing-masingmemiliki gen J. Vertebrata primitif memiliki segmen V-J*C (1) penyusunan kembali gen memungkinkan setiap gen V, D,berulang, yang membatasi jumlah kombinasi yang mungkin. dan J untuk bergabung; (2'1 rantai berat dapat berpasangan, baikD Gen regio D hanya ditemukan pada IgH, yang memberikan dengan rantai ringan K ataupun l\"; (3) penggabungan V-D dan D-J bersifat tidak tepat, memungkinkan penambahan atau pembuangantambahan kemungkinan untuk hipervariabilitas. beberapa basa DNA; dan (4) mutasi diawali oleh gen V dalamPenyusunan ke*bali gen terjadi pada gen Ig limfosit B dengan masing-masing sel B setelah stimulasi antigen (contoh mutasicara yang serupa seperti pada gen TCR limfosit T. Perlama, segmen somatik, lihat di atas). Dengan adanya seluruh kemungkinanDNA di tengah-tengah ('intron') antara gen Y dan J (dan D jika ada) ini, ukuran susunan Ig sulit diperkirakan, tetapi mungkin dapatdipotong agar dapat menyaiukan satu gen V dan satu gen J. Proses mencapai 1010. Perhatikan bahwa keberagaman dalam MHCpemotongan dan penggabungan tidak bersifat akurat, menimbulkan dihasilkan dari cara yang berbeda, individu hanya memiliki satulebih banyak keragaman, tetapi juga memunculkan banyak sel B atau dua varian alel dari setiap gen. Anggota spesies berbeda satu sama lain lebih pada gen dan molekul MHC-nya dan bukanyang gagal menghasilkan molekul Ig yang sesuai, sehingga mati pada reseptor Ig dan sel T-nya yang secara keseluruhan memilikidalam perkembangannya. Begitu molekul Ig terbentuk dengantepat oleh penyusunan kembali pada satu kromosom, lokus Ig pada seperangkat reseptor Ig dan sel T cukup lengkap dengan hanyakromosom lain dimatikan ('eksklusi alel'), sehingga memastikansel B hanya mengekspresikan satu spesif,sitas antibodi. Proses sedikit perbedaan yang diturunkan.penyusunan kembali DNA yang unik ini dikatalisis oleh kompleksenzim, sebagian besar terlibat dalam fungsi perbaikan DNA pada ISa, ISF Dua molekul yang membentuk hubungan antan lgsel lain. Akan tetapi, pembelahan pertama DNA yang mengawali permukaan sel dan jalur sinyal intraselular, analog dengan CD3peristir4h rekombinasi dikatalisis oleh dua enzim terspesialisasi, pada sel T. Diversifikasi dan sintesis aniibodi lmunitas adaptif 35

ffi&rwk*axr dmm #axmgw& mm*ffifuwdffiFab & n** o*\"' ?Fc' , ikalan C1q - <:, {) taM ranf,ai J lisie-Fab @{4u) Fc \ \ \ aqlutinasl ?e?ein dn. % ?apatn lt-ul?Jv { --ikatan C1q ) opsoniaasi reauKSt .-tkuvun%-.\O 11<]a rnonasit ) + ikaran#@o^oo i9-€-'----- + transfer '.. Vlasenla, ke janin I (euokelae berbeaa) ' ^tg---f+.OO lc/zr<-\>\*\_ fanf,ai i IOA \ komponen -- sekresi Eekretori eketernal ',.\ l,a?E\"- -\c>bo \ Regio ,R\"s! t€rzzi'ff:;k\"*konsaan u,opi variabel {|0, a9o|l kelae eubkelas \, rantai kelompok REGIO Ml I HTTERVARTA9EL (6) GA AO1I,.GA2,2G3,G4: H vH1,2,3,.b tl Er\ ; 1tz .1n&? Or I jenie sub.ienie I Lr< Vr1,2,3,4 r KI ! I I ), ?,1,?\"2,L3,).4 r I v]\"1,2,3...6 | I I I I I I I I I I IKarena antibodi dalam serum adalah campuran mungkin dari i00 satu dari beberapa mekanisme pembuangan efektif. Struktur dasarjuta molekul denganjenis yang sedikit berbeda, maka penyelidikan (M, sekitar 160.000) dapat membentuk dimer (lIgA, M,,100.000)seluk beluk sffuktur antibodi juga rumit. Penelitian awai tergantung atau pentamer (.lgM, M,900.000) (lihat gambar sisi kanan).pada pemisahan menjadi fragmen dengan perlakuan kimiawi (gambar Terdapat perbedaan antarspesies, khususnya dalam subkelassisi kiri atas); penjelasan teliti diperoleh dari sekuensing (pengurutan) rantai berat, yang telah berkembang kurang lebih baru-baru ini;asam amino dan kristalografi sinar X, kedua teknik ini membutuhkan contoh yang diperiihatkan di sini adalah antibodi manusia. Rantai sisipenggunaan antibodi yang homolog sepenuhnya (monoklonal). karbohidrat (diilustrasikan berwama hitam) dapat mencapai l2Va dat''Dahulu antibodi ini hanya tersedia dalam bentuk protein mieloma, total keseluruhan molek-ul. Rantai ini diperkirakan hanya berhubunganproduk limfosit B maligna, tetapi kini antibodi monoklonal dapat dengan sekresi, tetapi ditemukan abnomal pada penyakit teftentu.dihasilkan melalui metode hibridoma (lihat Gambm 16). Catatan'. ilustrasi di atas memperlihatkan molekul IgG dengan 12 domain yang digambarkan dengan artistik. Struktur tiga dimensi Ciri umum molekul antibodi (IgG, tengah) memiliki 12 sesungguhnya lebih menyerupai molekul yang terlihat berikatan dengan antigen dalam Gambar 14 (sisi kanan jauh).domain, terdiri dari dua rantai berat dan dua rantai ringan (H danL), dihubungkan oleh residu sistein oleh ikatan disulfida sehingga Fragmen dihasilkan akibai perlakuan kimiawi: fragmen ini sangat penting untuk menjelaskan struktur kimia antibodi. Fragmen Fabdomain terletak berdekatan sebagai pasangan, molekul keseluruhan dan F(ab), masih penting karena memungkinkan ikatan dengan antigen spesifik tanpa interaksi sekunder dengan sel lain yangberbentuk huruf Y yang fleksibel. Pada setiap rantai, domain terminal diperantarai melalui regio konstan.N bersifat paling variabel, sisanya bersifat relatif konstan. Dalamregio variAbel (V), variasi maksimum sekuens asam amino tampak . H, L: rantai berat dan rantai ringan, yang dihubungkan hanyadalam enam regio hipervariabel (tiga per rantai) yang bergabungmembentuk lokasi ikatan antigen (gambar sisi kiri bawah). Regio oleh disulfida, terpisah pada kondisi reduksikonstan (C) memiliki perbedaan bagian yang berinteraksi dengankomplemen atau berbagai reseptor permukaan sel; gambar sisi . Fab: fragmen ikatan antigen (pencernaan papain) . Fc: fragmen kristalisasi (karena relatif homogen) (pencemaankanan menunjukkan perbedaan sifat regio C dalam lima kelasantibodi: M, G, A, E, dan D. Hasilnya adalah sejumlah besar papain)variasi molekul dapat memunculkan kontak antigen dengan salah36 At a Glance lmunologi

. F(ab)r: dua fragmen Fab yang disatukan oleh ikatan disulfida IgD tampaknya hanya berfungsi pada permukaan sel B, di mana (pencernaan pepsin) IgD kemungkinan berperan sebagai pengatur. Pada tikus, merupakan hal yang tidak biasa bila pada rantai berat terdapat dua dan bukan. pF: suatu dimer domain CH3 (pencernaan pepsin) tiga regio konstan.. Facb: suatu molekul Ig yang kekurangan domain CH3 Subkelas, subtipe Dalam kelas, variasi yang lebih sedikit antara (pencemaan plasmin). regio konstan menentukan subkelas yang ditemukan pada beragam molekul di seluruh anggota masing-masing spesies. Subkelas IgGAfinifus dan avid.ilas Kekuatan ikatan antara domain V dan antigen umumnya paling banyak memiliki variasi. Jenis vadan regio C disebut afinitas antibodi (lihat Gambar 21). Umumnya, afinitas dinyatakan dalam 108 L/mol atau lebih. Akan tetapi, molekul rantai ringan ini kadang disebut 'subtipe'. Seluruh varian yang antibodi memiliki dua, atau untuk IgM memiliki 10 domain ikatan identik. Jika antigen yang dikenali juga memiliki unit berulang, ditemukan dalam seluruh individu dalam spesies disebut'isotipe'. sepertf permukaan pada sejumlah besar bakteri atau virus, satu molekul antibodi dapat membentuk banyak perlekatan dengan Alotipe Berbeda dengan di atas, variasi 'alotipe' (tidak diperlihatkan antigen sasaran yang sama. Kekuatan keseluruhan ikatan ini disebut dalam gambar) membedakan molekul Ig beberapa individu dengan aviditas antibodi. Aviditas dapat berukuran jauh lebih besar daripada yang lain (bandingkan dengan golongan darah). Alotipe telah afinitas, umumnya 100 kali lebih besar untuk antibodi divalen dan ditentukan secara genetik dan timbul terutama dalam regio C. mencapai 100.000 kali lebih besar untuk IgM. Fungsi biologis alotipe belum ditemukan. Tidak seperti golongan darah, alotipe Ig diekspresikan secara terpisah pada masing-masingRantai Rantai jenis berat dan dua jenis rantai ringan (r, ),) diberi sel B, suatu proses yang disebut 'eksklusi alel', yang menunjukkan kode oleh gen pada kromosom yang berbeda, tetapi homologi bahwa hanya satu dari dua perangkat kromosom sel yang digunakan sekuens menunjukkan bahwa seluruh domain Ig berasal dari molekul 'prekursor' sepanjang kira-kira 110 asam amino (lihat untuk membentuk antibodi - diduga perangkat pertama yang Gambar 11). Proporsi antibodi yang hanya terdiri dari rantai berhasil mengatur kembali gen Ig. berat, ditemukan pada beberapa spesies (misalnya unta dan llama). Regio hipervari.abel Tiga bagian dari setiap regio variabel rantaiAntibodi ini lebih sempit dan kadang dapat menyesuaikan diri berat dan ringan, terpisah dalam jarak yang sama dalam sekuens ke dalam lokasi yang tidak dapat dicapai antibodi konvensional, asam amino (lihat gambar sisi kiri bawah) tetapi didekatkan saat sehingga dapat bermanfaat untuk beberapa jenis terapi. rantai melipat menjadi lembaran lipatan B, membentuk lokasiKelas Yariasi fisik, antigen, dan fungsi di antara regio-regio ikatan-antigen. Hal tersebut terjadi karena terdapat perbedaan yang begitu besar pada koding DNA untuk regio ini, jumlah kombinasi.konstan mendefinisikan lima kelas utama rantai berat: M, G, A, secara keseluruhan sangatlah tinggi. Regio hipervariabel juga sangat E, dan D. Semua ini adalah molekul yang berbeda, dan seluruhnya rentan terhadap mutasi somatik selanjutnya, yang terjadi selama ditemukan pada semua anggota spesies yang lebih tinggi. Di bawah ini dijelaskan beberapa hal yang menarik. proliferasi sel B dalam pusat germinal nodus limfo atau limpa. Hal ini meningkatkan cakupan lokasi ikatan yang ada.IgM biasanya merupakan kelas pertama antibodi yang dibentuk dalam suatu respons dan juga diperkirakan sebagai antibodi Idiotipe Pada sejumlah besar kasus, molekul antibodi dengan lokasi pertama yang muncul selama perkembangan (1ihat Gambar 4). ikatan-antigen yang berbeda, dapat dibedakan oleh antibodi lain Karena memiliki struktur pentamer yang memungkinkan 10 lokasi yang dibentuk untuk melawannya. Antibodi lain tersebut dinamakanikatan-antigen, IgM dapat memiliki aviditas tinggi, walaupun 'anti-idiotipe', menyatakan bahwa setiap Iokasi ikatan berhubungan dengan afinitas spesifik yang relatif rendah. Dengan demikian, dengan suatu bentuk yang berbeda, walaupun ini tidak selalu berartiIgM dapat mengikat dan mengaglutinasi mikroorganisme dengan lokasi ikatan-antigen itu sendiri. Antibodi anti-idiotipe diperkirakanamat sangat efisi'en di awal respons. Namun, IgM juga dapat terbentuk secara normal dan mungkin membantu mengatur respons imun (lihat Gambar 24). membentuk kompleks imun yang lebih besar dengan sangat efisien (lihat Gambar 21), yang dapat mengaktivasi inflamasi dan penyakit Hinge region Kelenturan dan pencemaan proteolitik difasilitasi oleh yang tidak diinginkan. Produksi IgM akan.diturunkan begitu IgG residu prolin berulang pada bagian dari molekul ini. Pada IgM, telah cukup dibentuk. hinge region berukuran sama besar dengan domain normal, dan disebut CH2, sehingga dua domain regio konstan lainnya disebut j CH3 dan CH4; begitu juga halnya dengan IgE.IgG adalah antibodi yang berkembang selanjutnya yang bermanfaat JRantai Suatu molekul glikopeptida yang membantu polimerisasi karena bagian Fc mampu berikatan kuat dengan Clq (lihat Gambar 7) dan dengan reseptor pada sel fagosit (lihat Gambar 9). IgGjuga IgA dan IgM. dapat melewati ruang ekstravaskular dan (melalui plasenta) ke dalam janin. Pada sebagian besar spesies, IgG telah terbagi-bagi Komponen sekretori Suatu polipeptida yang berasal dari reseptor lebih lanjut membentuk subkelas (lihat di bawah). poli-Ig (lihat Gambar 1l dan 14) dan ditambahkan ke dimer IgA dalam sel epitel untuk memungkinkannya dipindahkan melaluiIgA adalah antibodi utama dalam sekresi pada air mata, keringat, epitel dan disekresi ke dalam saluran cema, air mata, air susu, dan kandlngan paru, saluran cema, urin, dll. yang tidak dicema dll. tempat sebagian besar IgA berada. karena inemiliki komponen sekretori. IgA menghentikan masuknya Clq Komponen pertama dari. sekuens komplemen klaslk, suatu mikroorganisme dari permukaan eksternal ke dalam jaringan. glikoprotein heksavalen yang diaktivasi oleh ikatan domain CH2IgE adalah suatu molekul yang aneh, sifat umum molekul ini IgM dan beberapa subkelas IgG (pada manusia, IgGl dan IgG3; adalah berikatan dengan se1 mast dan memacu degranulasi sel tersebut. Akibat yang diharapkan maupun yang tidak diharapkan, lihat Gambar 7). dibahas dalam Gambar 35. Struktur dan fungsi antibodi lrfiunitaE adaptif 37

Limfosit cD4,25 i @u\"*o I @ri{i\?H!: wf.ffifi. r 1L-2, lFNy, {N F .W cD4,45RA @'7,?t'|\"\"* 7CD ____-+> 1L,4,5,13 I@ 4 @'?,?t\"\"\"'* t I I I @B['o,oou,o\"p f I @ 3F'o\"o''o'u CD4 lFlrlY:Llti4-- grrN/ CDZ ,/*qffi cD19.20 @* %jff'^cD19,20 I', i CD& lqM,D CD13BI CELL , @I CD19 cD1g,20 i @ *.1?/\rJ/a'-\.,'-.,t\6,\i-T+|| i Eli CD13B ; @ :;liu*^,,u Aktiv a si a nNi q e n aI a u p oliklo n alSesuai dengan sel imunitas adaptif, limfosit memiliki beberapa ciri imunitas tumor dan virus. Dalam darah dan organ limfoid, limfositkhas: reseptor yang terbatas memungkinkan setiap sel merespons 'nol' mencapai 107o.masing-masing antigen (dasar dari spesifisitas), proiiferasi klonal dan Salah satu perkembangan biologi yang paling menarik adalahmasa hidup yang panjang (dasar dari memori), dan resirkulasi dari penemuan tentang kemungkinan untuk menghidupkan limfosit individujaringan ke aliran darah, yang memastikan bahwa memori spesilik secara terus-mener-us dengan menyatukan iimfosit dengan suatu seltimbul setelah respons lokal terdistribusi ke seluruh tubuh. tumor. Pada kasus limfosit B, hal ini berarti suatu pasokan antibodi individual atau monoklonal secara berkesinambungan, yang dapat Penemuan dua subpopulasi utama limfosit terjadi pada awal tahun1960-an, T (tergantung pada timus; atas) dan B (tergantung pada bursa diterapkan dalam diagnosis dan penatalaksanaan penyakit dan penelitian permukaan sel. Bahkan saat ini klasifikasi limfosit itu sendiri, dan jugaatau sumsum tulang; bawah), secara garis besar memiliki dampak yang sebagian besar sel lain, terutama dibuat berdasarkan pola reaktivitas dengan sejumlah besar antibodijenis monoklonal (lihat Lampiran III).sama pada imunologi selular, yang serupa dengan rantai heliks ganda Pada kasus sel T, juga merupakan hal yang mungkin untukpada biologi molekular. Sifat sel T yang petama kali diperlihatkan membuat sei ini tetap berproliferasi tanpa batas, dalam kultur dengandengan jelps..adalah sifat 'membantu' sel B untuk membentuk antibodi, penerapan secara bijaksana dari antigen spesilik dan faktor pertumbuhantetapi subdivisi yang lebih lanjut kemudian menjadi lebih jelas,berdasarkan perbedaan fungsi dan bentuk fisik (kanan atas). Dalam nonspesifik seperti IL-2 (lihat Gambar 25). Sifat keturunan ataugambar ini, tampak ciri pemukaan utama (atau 'penanda') berbagai klon yang dihasilkan telah memberikan banyak informasi mengenaitingkat diferensiasi limfosit, terutama menggunakan klasifikasi CD pengaturan fungsi sel T normal.(lihat Lampiran III) tetapi juga menandakan produksi sitokin kunci. Sel naif Begitt limfosit (B atau T) naif atau virgin, sel ini bersirkulasi dalam darah dan nodus limfe mencari antigen spesifik. Sel ini dapat Sel yang menyerupai limfosit, tetapi tanpa sifat khas penanda selT atau B, disebut sebagai 'nol'. Kelompok ini dapat berupa sel T, selB, dan monosit awal, serta sel 'natural killer' yang penting dalam38 At a Glance lmunologi

berusia sangat panjang, dan sangat jarang membelah diri. sel T naif Sel T helper (frl Sel T CD4 berperan penting bagi sebagian besarhanya dapat diaktivasi oleh sel dendrit penyaji antigen di daerah selT di jaringan limfoid. respons yang diperantarai antibodi dan diperantarai sel (lihat GambarSel memori Setelah bertemu antigen, limfosit membelah diri agar 19, 20, dan 22). Sel T CD4 selanjutnya dapat dibagi berdasarkanjumlah sef spesiflk antigen tersebut dapat meningkat. Sebagian sel sitokin yang disekresikan. Misalnya, Se1 THI membentuk sitokinkemudlan menjadi se1 memori. Sel memori meninggalkan pembuluh seperti IFN-1, yang berperan penting dalam mengaktivasi makrofagdarah pada lokasi infeksi, memasuki jaringan lalu beredar kembali ke atau hipersensivitas tertunda. Berbeda dengan hal tersebut, sel TH2nodus limfe melalui limfatik. membentuk sitokin yang diperlukan untuk membantu sel B membentuk antibodi jenis tefientu, khususnya IgE. Subtipe T helper yang baru-Sel efeknr Setelah bertemu antigen, sebagian limfosit berdiferensiasi baru ini didefinisikan adalah THIT karena sel ini mensekresikan sitokinmenja$ sel efektor; yang mengekspresikan molekul yang diperlukan IL-17. Sel ini diperkirakan berperan penting dalam mengumpulkanuntuk melakukan fungsi utama dalam mempertahankan tubuh terhadap neutrofll, dan menstimulasi suatu respons inflamasi, tetapi sel ini sering kali juga dihubungkan dengan autoimunitas (lihat Gambar 38).penyakit. Sel B efektor sebagian besar terdapat di sumsum tulang, T pengatur (regulatory T, TMG) Sel ini diyakini berperan pentingtempat sel tersebut menghasilkan antibodi dan disebut sel plasma.Sel T dapat menjadi sel helper (TH), sel sitotoksik (CTL, Tc) atau dalam pengaturan negatif sistem imun. Telah dideskripsikan beberapasel pengatur (TruG). jenis sel yang berbeda. Beberapa sel T pengatur yang mengekspresi CD25 berasal langsung dari timus, membutuhkan kontak sel-sel untukNI{ Sel natural killer bersifat sitotoksik terhadap sel yang terinfeksi menghambat sasaran sel T, dan dapat memiliki peran yang krusial padavirus dan beberapa tumor (lihat juga Gambar 33). Sel NK toleransi diri sendiri (selj (lihat Gambar 23). Sel ini dapat dibedakan dari sel helper dengan adanya ekspresi faktor transkripsi FOXP3. Jenismengekspresikan suatu kelas khusus reseptor penghambat pembunuh TREG lain dapat diinduksi selama infeksi dan bekerja melalui pelepasan(killer inhibitory receptor, KIR) polimorfik yang mengikat MHC-diri sitokin penghambat seperti IL-10 dan TGF-B.sendiri (sef) laiu memberi sinyal negatif kepada sel untuk mencegahaktivasi sitotoksisitas. Oleh karena itu, sel NK hanya diaktivasi saat Sel B Limfosit dengan reseptor spesifik antigen (antibodi). Sel Bsel kehilangan ekspresi molekul MHC, seperti yang kadang terjadi berkembang di sumsum tulang (atau hati pada janin) tempat sel iniselama infeksi virus atau pertumbuhan tumor. Sel NK kemudian melalui beragam tahap (sel pra-B dan pro-B) yang dibutuhkan untukmembentuk lawan penting terhadap sel T sitotoksik (lihat di bawah), penggabungan molekul antibodi secara keseluruhan (1ihat Gambaryang hanya membunuh seljika sel sungguh-sunggalz mengekspresikan 14). Banyak sel mati selama proses perkembangan ini karena adanyamolekul MHC. penggabungan gen yang tidak tepat atau karena. sel ini mengenali antigen diri sendiri (seff).Sel ? Subset limfosit yang berkembang dalam timus (lihat Gambar{7), dan mengekspresikan TCR. 1g,'slg Imunoglobulin, awalnya berada di sitoplasma tetapi selanjutnya terikat di permukaan, merupakan ciri khas se1 B, yang'melalui cara?CR Reseptor sei T untuk antigen, analog Ig pada permukaan sel B inilah imunoglobulin mengenali antigen spesifik (lihat Gambar 15(lihaf Gambar 13). Terdapat dua alternatifjenis reseptor sel T, terdiri dan 21).dari dimer yang terbentuk dari rantai o dan rantai B, atau dimer y6. MHC II Antigen yang dikode oleh regio kelas II kompleksDimer y6 merupakan populasi yang lebih sedikit dari sei T pada histokompatibilitas mayor, diekspresikan terutama pada sel B, makrofag,manusia, yang mungkin sangat penting di awal kehidupan, tetapi pada dan sel dendrit, dan terlibat dalam interaksi dengan sel T jenis CD4.beberapa hewan (misalnya sapi, domba, dan babi) molekul ini hampirmencapai separuh jumlah keseluruhan sel T dalam darah. CR2 Reseptor C3 pada sel B yang dapat terlibat dalam pembentukan respons memori.CD Suatu klasifikasi molekul yang ditemukan pada permukaanse1 hematopoiesis berdasarkan suatu reaksi dengan panel antibodi Sel plasma bersifat tidak motil dan sebagian besar ditemukan di sumsummonoklonal. Profil bntigen CD yang diekspresikan oleh se1 sering kalidigunakan untuk menggolongkan subpopulasi sel T dan sel B. Daftar tulang atau limpa. Sitoplasma se1 ini sepenuhnya berisi retikulumnomor CD diberikan dalam Lampiran III, tetapi harus diperhatikanbahwa beberapa nama fungsional lama (reseptbr C3, reseptor Fc, dll.) endoplasma kasar yang sangat besar yang berfungsi untuk sintesis dan sekresi antibodi yang mudah larut. Sebagian besar sel plasmamasih digunakan. memiliki masa hidup singkat (1-2 minggu), tetapi sebagian yang lain dapat bertahan lebih lama. Beberapa bentuk antibodi, khususnyaAktiiasi poliklonal Stimulasi sejumlah besar limfosit, yaitu banyak IgM, tidak memerlukan bantuan sel T, dan disebut 'tidak tergantungklon, bukan beberapa atau bahkan klon tunggal umumnya diberikan timus'. Hal ini biasanya melibatkan suatu hubungan silang langsungoleh suatu antigen. Beberapa aktivator poliklonal sel T (kadang disebut dari antibodi pada permukaan sel B oleh antigen multivalen seperti'mitogen') berasal dari tumbuhan, misalnya concanavalin A (CON-A) polisakarida dinding sel bakteri. Respons tidak tergantung T cenderung singkat dan dengan memori sangat lemah.dan fitohemaglutinin (PHA). Dekstran sulfat, lipopolisakarida (misalnyaendotoksin salmonella) dan dinding sel Staphylococcus aureus biasanya PCD Kematian se1 terprogram, juga disebut apoptosis; suatu proseshanya bersifat mitogenik untuk sel B. Ketiga substansi tersebut telahmemberi manfaat untuk penelitian aktivasi limfosit. pencetusan kematian sel tanpa merusak jaringan di sekitarnya. Sejumlah besar sel B dan sel T mati dengan cara ini karena sel-selSel T sitotoksik (Tc) Sel T sitotoksik membunuh sel yang tersebut tidak dapat menyusun kembali gen reseptor dengan tepat, ataumengekspresikan antigen sasaran spesiflk. Pembunuhan ini dipicu oleh karena terancam 'reaktif dengan bendirinya' (lihat Gambar 38). Mutasiikatan TCR pada MHC yang terikat dengan fragmen peptida antigen pada CD95, suatu reseptor kunci pengaktivasi PCD pada limfosit,yang tepat. Sel sasaran dibunuh, baik dengan pelepasan perforin dan dihubungkan dengan penyakit autoimun multiorgan, menggambarkangranzim, ataupun dengan ekspresi CD154 (uga disebut ligan Fas)pada permukaan sel T yang menuju CD95 (Fas) pada sasaran. Pada pentingnya jalur ini dalam mengatur respons imun normal.kedua kasus, sel sasaran mati akibat kematian sel terprogram Cugadisebut apoptosis). CTL adalah sel kunci dalam imunitas virus (lihatGambar 22 dan 28) dan respons imun terhadap tumor (Gambar 33). Limfosit lmunitas adaptif 39

Organ lFmfoid prErurer dan limfopoiesisrrui-t7|;l- , '''^=:\"'' i EEUIEi\l h@ Sumsum Nulang -rI I I I I I I I I I I I 7ro-O I I I I I 7ra-b I I I I I I I I I IBukti kuat pertama mengenai populasi linfbsit yang nyata adalah rumit, memerlukan dua tahap seleksi terpisah, satu untuk MHCefek kornplementer pada burun-e akibat pengangkatarr timus sejak diri sendiri (sef) dan satu terhadap antigen diri sendiri (seff).dini (yang terutama mempengaruhi imunitas yang diperantaraisel) dan bursa Fabricius (yang mempengaruhi respons antibodi). Kedua perkembangan sel B dan sel T melibatkan proliferasi sel yang cepat dan ekstensif. Sitokin (khususnya IL-2 dan IL-7)Masalah yang belunr terpecahkan sampai saat ini adalah apa berperan penting dalam menjalankan ekspansi sel ini, dan def'ek genetik dalam reseptor sitokin (misalnya defisiensi rantai y umum)yang menyerupai br-rrsa pada mamalia; walaupun dahulu 'jaringan menimbulkan imunodefisiensi berat (lihat Gambar 41). Perbaikan defek genetik ini merupakan salah satu penerapan pertama yanglimfbid yang terkait saluran cerna' sempat menjadi calon yang berhasil dalam terapi gen, bidang kedokteran yang baru.populer, kini dianggap tidak ada analog yang sesungguhnya, hatimengambil alih fungsi pematangan sel B pada janin, dan sumsum Yolk sactulang pada dervasa. Sumber jaringan hematopoiesis paling awal, termasuk prekursor Produksi limfosit B dan T bersifat sangat acak, dan sekilas limfbsit.tampak seperti suatlr proses yang tidak berguna, tidak seperti Bursabentuk hematopoiesis lain. Proses ini melibatkan penyusunan Pada burung, limfbsit B berdiferensiasi dalam bursa Fabricius,kembali gen untuk menambahkan suatu rnolekul reseptor unik suatu pelebaran kloaka dengan sejumlah kripta dan folikel, yangpada setiap sel (lihat Gambar 13 dan 14 untuk penjelasan) dan mencapai ukuran terbesar beberapa minggu setelah kelahiran dan selanjutnya mengalami atrofi. Walaupun apendiks, tonsil, dll.eliminasi seluruh sel-sel yang tidak dapat melakukan hal ini, dan dinyatakan menyempai bursa, namun kemungkinannya tidak ada arralog bursa pada mamalia.ditambah sel-sel yang membar.va reseptor yang mengenali molekul'diri sendiri (sef)' sehingga berpotensi menghancurkan diri sendiri(lihat Gambar 3B). Karena pengenalan oleh se1 T lebih kompleks,melibatkan MHC serta antigen asing (lihat Gambar 12, I3, danl9), prodLrksi sei T pada saat bersamaan merupakan proses yang40 At a Glance lmunologi

M Medula; regio tempat stem cell pertama mendominansi folikel 'nontimus', yang diduga berpengaruh pada pembentukan toleransi diri sendiri (self-tolerance) (Gambar 23).bursa. C Korteks (conex); Iokasi proliferasi limfosit B. Hormon Sejumlah faktor mudah larut yang diekstraksi dari timus (misalnya timosin) tampak menstimulasi pematangan sel T, dinilai Hati dari fungsi, penanda permukaan atau keduanya. Walaupun beberapa hormon ini telah diuji terhadap kemampuannya untuk mendorong Setam6'kehidupan janin pada mamalia, hati merupakan organ fungsi imunologis dalam berbagai variasi penyakit, peran hormon- hemalopoiesis dan limfopoiesis utama. hormon ini dalam perkembangan timus tetap diperdebatkan.Sumsum tulang Faktor utama pematangan dan diferensiasi mungkin adalah sitokin SC Stem cell untuk rangkaian sel B. (lihat Gambar 25), defisiensi faktor ini dapat menimbulkan defek ST Sel stroma yang memberikan struktur dan lingkungan mikro perkembangan yang berat pada limfosit.di sumsum tulang yang memungkinkan sel B berdiferensiasi. Korteks Bagian luar berwarna gelap yang terisi penuh oleh limfosit,HP Area hematopoiesis. Lokasi anatomis limfopoiesis di hati dan terbagi dalam kompartemen oleh sel epitel yang memanjang. Di sumsum tulang tidak diketahui dengan tepat, tetapi diperkirakan bagian ini terutama terjadi proses proliferasi dan seleksi.terjadi di sepanjang jalur hematopoiesis lain, berhubungan eratdengan makrofag dan sel stroma. Sekurang-kurangnya 10Vo Medula Bagian dalam yang mendominansi epitel, tempat migrasisel B mati sebeium dilepaskan, kemungkinan akibat kesalahan limfosit kortikal sebelum dialirkan keluar melalui venula dan limfatik.penyusunan kembali gen imunoglobulin (lihat Gambar 14) atau Tahapan akhir seleksi dapat terjadi pada pertemuan kortikomedular.reaktivitas dirr (selfl yang berlebihan. PCV Yenula pascakapiler Qtostcapillary venule), tempat limfositS Sinus, mengumpulkan sel yang telah berdiferensiasi untuk masuk ke vena timus dan akhirnya menuju darah.diedar.kan ke dalam darah melalui vena sentralis longitudinal IlC Korpuskulum Hassall (Hassall's corpuscle); struktur dalam(central longitudinal vein, CLY). timus yang aneh, di dalam struktur ini sel epitel dipAdatkan danTimus mengalami keratinisasi secara konsentris, kemungkinan merupakanSuatu organ dua lobus yang terletak di dada bagian atas (pada lokasi pembuangan sel apoptosis. Walaupun fungsinya tetap belumburung terletak di leher), berasal dari periuasan celah brankial je1as, korpuskuium Hassall mungkin berperan dalam produksi sel TREG, sel pengatu yang membantu mempertahankan toleransi diriketiga dan keempat sefia kantong faringeal. Seperti bursa, timus sendiri (seff) (Gambar 23).memiliki ukuran terbesar pada awal kehidupan, walaupun atrofi Seleksi Karena bersifat penting dan kompleks, proses seleksiselanjutnya berjalan secara perlahan. Di dalam timus, stem cell limfosit T untuk diedarkan telah diteliti secara intensif, dan saat ini dianggap terdiri dari beberapa tahap berikut.yang berasal dari sumsum tulang diubah menjadi limfosit T matur.Secara mengagumkan, baru-baru ini timus kedua yang jauh lebih 1 Sel CD4-CD8 (negatif ganda) berproliferasi di regio luarkecil ditemukan dalam leher tikus. Oleh karena itu, beberapa korteks, tempat sel-sel tersebut menjadi CD4+CD8+ (positif ganda)interpretasi percobaan timektomi klasik pada fungsi imun harus dan menyusun kembali gen TCR.diteliti kembali. 2 Di bawah pengaruh sel stroma timus, Iimfosit T dengan TCRTimosit Sel T imatur yang ditemukan dalam timus. Mayoritas yang mengenali salah satu molekul MHC 'diri sendiri (seff)' yangtimosit mengekspresikan CD4 dan CD8 pada permukaanlya, dan ada (lihat Gambar 12 dan 13) bertahan hidup, dan sisanya mati.disebut 'positif ganda'. Lebih dari 90Vo timosit mati dalam timussebelum dewasa. 3 Sel yang mengenali suatu molekul MHC kelas I kehilanganEP Sel epitel (epithelial cell) dalam timus mendukung CD4 dan tetap memiliki CD8; sel yang mengenali molekul MHCperkembangan timus dengan memproduksi sitokin dan hormon, dan kelas II kehilangan CD8 dan tetap memiliki CD4; sehingga seldengan interaksi sel-permukaan dengan timosit. Sel epitel timus tersebut menjadi'positif tunggal'.mengekspresikan molekul MHC kelas I dan kelas II dan berperanpenting dalam seleksi. Sel epitel rimus juga memiliki mekanisme 4 Di bawah pengaruh sel dendrit yang menyajikan antigen 'dirikhusus untuk mengekspresikan sejumlah kecil dari banyak protein sendiri (seil)' dalam bentuk peptida pendek (lihat Gambar 19 unruk penjelasan), sel T diri sendiri (seff) yang berpotensi reaktif akan dieliminasi. 5 Sisanya, mungkin hanya sekitar 2Vo populasi awal, memungkinkan keluar, dan membentuk pool limfosit T perifer. Organ limfoid primer dan limfopoiesis lmunitas adaptif 41

Organ limfoid sekunder dan lalu-lintaslimfosit (ii \ Taru I \'\ *r.\ t i B r\--,,' 'I i ,///-\tr --l ,,1 IWD rrl /t ^' ?ayudara --' 1' Kelenjar ealiva Limpa -'r< --:-\ )\ .N9 l' it /. 1i Kulit Farinq Saluran cernaKemampuan untuk beresirkulasi dari darah ke jaringan dan kembali penyaji antigen (tidak diperlihatkan di sini, tetapi lihat Gambarke sistem limfoid merupakan keunikan limfosit, dan dengan masa 9). Penemuan suatu bentuk mikroskopi fluoresen, yang dikenalhidupnya yang panjang dan spesifisitas untuk antigen individual, dengan mikroskopi dua foton, memungkinkan visualisasi gerakanmelengkapi limfosit dalam peran utamanya pada respons imun limfosit dalam jaringan limfoid hidup untuk pertama kalinya.adaptif. Secara umum, nodus limfe merespons antigen yang masuk Percampuran limfosit secara teliti, khususnya dalam limpadan nodus limfe, memastikan kontak maksimum dari sel penyaji ke dalam jaringan yang mereka alirkan, dan limpa meresponsantigen, yang baru menemukan antigen, dengan limfosit T dan Byang berpotensi merespons, yang jika terjadi sebaliknya merupakan antigen dalam darah. Saluran cema, paru, payudara dan permukaanperistiwa yang jarang terjadi. Penyebaran populasi T dan B ke mukosa eksternal juga memilik daerah limfoidnya sendiri yangseluruh tubuh dalam kesiapan untuk pertemuan kedua dengan antigen kurang umum, yang sampai batas tertentu berperilaku sebagaiyang sama memastikan bahwa 'memori' tersedia di seluruh tempat. suatu sirkuit terpisah untuk tujuan resirkulasi, dan sering kali Berbagai jenis limfosit 'berdiam' di regio yang berbedadalam ofgan limfoid (daerah T dan B dalam gambar; daerah B diseblt mucosa-associated lymphoid f'sszes (MALT). Sirkuit iniberwarna merah muda). 'Lalu lintas limfosit' ini diatur oleh suatu selanjutnya dapat dibagi menjadi 7ut-associated lymphoid tissuekombinasi faktor kemotaktik yang dilepaskan dari tempat tertentu (GALT), bronchial'associated lymphoid tissue (BALT), dan skin-(sebagian besar anggota kelompok kemokin; lihat Gambar 8) dan associated lymphoid rissae (SALT). Pada setiap kasus, tujuan sirkuitkontak langsung melalui reseptor adhesi (kadang disebut 'addressin'karena reseptor tersebut mengarahkan limfosit ke lokasi tefientu ini tampaknya adalah untuk menyediakan sistem limfoid setempatdalam tubuh) antara limfosit dan mauiks ekstraselular atau se1 yang dikhususkan untuk antigen yang paling sering ditemukan dilain seperti permukaan dalam endotel vaskular atau sel dendrit tempat tersebut. - Hodus limfe Nodus (atau 'kelenjar') limfe membentuk massa utama jaringan limfoid yang teratur. Nodus limfe terletak strategis agar limfeAt a Glance lmunologi

dari sebagian besar tubuh mengalir masuk ke serangkaian nodus tempat pengawasan dan pembuangan sel darah merah rusak. Berbeda dengan ha1 ini, area limfoid kadang disebut 'putpa putih'. Makrofagsebelum mencapai duktus torasiktts (thoracic duct, TD), yang dalam pulpa merah dan dalarn zona marginal dapat menyimpanmengalirkan limfe ke vena subklavia kiri untuk memungkinkan antigen, sepertijuga dengan sel dendrit dalam nodus limfe. SerupaIimfosit beresirkulasi lagi melalui darah. dengan medula dalam nodus limfe, sering kali dijumpai sel plasma.AL, EL Limfatik aferen dan eferen, pembuluh yang pada awalnya S Sinusoid; kantong besar yang mengumpulkan darah untukmengaffrkan limfe dari jaringan ke perifer kemudian ke noduslimfe pusat. Limfe membawa sel dendrit (disebut 'veiled cell' dikembalikan melalui vena splenikus.[sel yang tersembunyi] saat dalam limfe) karena sel-sel tersebutbermigrasi dari jaringan seperti kulit ke area sel T nodus limfe. Mucosa-assaci ated lymphoid tissueS Sinuf [mfatik, pembuluh yang mengalirkan limfe dari limfatik Sekurang-kurangnya 50Vo dari seluruh limfosit jaringanaferen ke dalam sinus kortikal dan medular. Limfe juga membawaantigen dari jaringan ke jaringan limfoid, dan serangkaian pipa berhubungan dengan permukaan mukosa, menekankan bahwa inikolagen kecil yang berasal dari sinus kortikal ke dalam daerah sel adalah tempat utama masuknya benda asing. Diperkirakan luasT, memfasilitasi gerakan antigen secara langsung ke sel dendrit keseluruhan permukaan mukosa mencapai 400 kali luas tubuh.penyaji antigen. Salursn cerna GALT terdiri dari dua jenis jaringan: teratur danM Sinus medular, mengumpulkan limfe untuk dikeluarkan melalui dfus. Jaingan teratur yang umum adalah agregat limfoid, misalnyalimfatik eferen. Pembentukan antibodi berlangsung di medula dan plak Peyer yang analog dengan folikel limfoid dalam nodus limfe. Perpindahan antigen yang sebenarnya dari lumen saluran cema kesel plasma menonjol. daerah subepitel terjadi melalui sel M (membran) khusus, yangG Pusat germinal; suatu area dari sel yang membelah cepat yangterbentuk dalam folikel setelah adanya stimulasi antigen. Merupakan membawa antigen ke sel dendrit tempat antigen disajikan ke sel Ttempat pembentukan sel B memori, dan mengandung sel dendrit dan sel B dengan cara normal. Akan tetapi, sel dendrit dalam epitelfolikuiar khusus yang menyimpan antigen pada permukaannya juga dapat memperluas proses antara sel epitel dan menangkapselama berminggu-minggu dan bahkan bertahun-tahun (lihat antigen langsung dari lumen saluran cerna. Walaupun kemampuanGambar 20 untuk penjelasan selanjutnya). menangkap antigen bersifat penting dalam mengawali respons imun adaptif, beberapa patogen (misalnya HlY, Salmonella spp.)E Area sel T, atau 'parakorteks', sebagian besar didiami oleh sel dapat menggunakan rute 'kuda Trojan' untuk menginvasi pejamu.T tetapi dilewati oleh sel B untuk mencapai medula. Sel dendritdi sini khususnya untuk menyajikan antigen kepada sel T, dan Sebagian besar sel B dikhususkan untuk memproduksi IgA,kemungkinan merupakan tempat pertemuan dan kerja sama limfosit dan sel B memori berkembang dalam pusat germinai. Sel yangT dan B dengan spesifitas yang tepat, yang jika terjadi sebaliknya meninggalkan folikel bersirkulasi dalam darah menuju area limfoidmerupakan peristiwa yang jarang terjadi. difus dalam lamina propria, tempat ditemukannya sejumlah besar se1 plasma IgA, demikian juga sel T CD8 y6, sel NK, dan sel mast. Daerah pilihan sel MALT menjadi lokasi MALT diperantarai oleh molekul permukaan khusus pada limfosit dan pada endotel dinding pembuluh darah.PCV Venula pascakapiler; suatu venula kecil khusus dengan endotel 1gA Sel B lamina propria berlanggung jawab untuk sebagiankuboid tinggi tempat keluarnya limfosit dari darah untuk masuk besar antibodi IgA, walaupun sejumlah kecil dibentuk di tempatke dalam parakorteks dan oleh sebab itu disebut limfatik eferen. lain seperti sumsum tulang. IgA terbentuk terutama sebagai dimerakhirnya kembali ke darah melalui duktus torasikus. dua molekul yang diikat bersama oleh rantai J Qoining) (l1hat Gambar 15). IgA dilindungi dari pencernaan proreolitik oleh suatuLimpa komponen sekretori polipeptida yang berasal dari reseptor poti-Ig dan ditambahkan pada dimer IgA dalam sel epitel.Limpa berbeda dengan nodus limfe, karena tidak memiliki drainaselimfatik, dan juga mengandung sejumlah besar sel darah merah. Faring Agregat limfoid tampak menonjol pada lokasi yang rawanPada beberapa spesies, limpa dapat berperan sebagai organ ini (tonsil dan adenoid). Kelenjar saliva juga mengandung timfositeritropoiesis atau reservoir darah. yang berasal dari MALT.? Area sel T; selubung Iimfoid yang mengelilingi arteri yang Paru Alveolus paru sebagian besar terlindung dari antigen yang terhirup melalui gerakan mukus ke atas yang didorong olehsebagian besar terdiri dari limfosit T. silia penyapu dan akhirnya dibatukkan atau ditelan ('eskalator mukosiliar'). Jaringan limfoid teratur dan difus terdapat dalamB Area sel B, atau folikel limfoid, umumnya berada di satu sisi dinding bronkus (saluran napas atas) tetapi tidak terdapat dalam alveolus paru (saluran napas bawah). Akan tetapi, limfositselubung limfoid. Pusat germinal umumnya ditemukan dalam dikerahkan dengan cepat ke lokasi ini jika timbul infeksi.folikel, di sepanjang arteri folikular. Kulit Antigen yang masuk melalui kulit dapat mencapai nodus limfeMZ Zona.marginal (marginal zone); regio antara area limfoid dan lokal dengan cara dimakan oleh sel-sel Langerhans (.Lctngerhans'pulpa meiah, tempat sebagian besar limfosit meninggalkan darah cell, LC) atau sel dendrit dermal, yang kemudian dapat membawauntuk masuk ke dalam daerah limfoid, dan sel darah merah dan antigen dari kulit ke nodus, tempat antigen menetap di area selsel plasma masuk ke dalam pulpa merah. T. Alternatif lainnya, antigen yang mudah larut dapat beredar langsung melalui limfatik ke nodus limfe pembuang.RP Pulpa merab (red pulp); meshworkrctikular tempat mengalirnyadarah masuk ke dalam sinusoid vena, dan diperkirakan adalahOrgan limfoid sekunder dan lalu-lintas limfosit lmunitas adaptif 43

Fengolahan dam Bes?3ra;f;am amtigernJVirue ,,t *t\s ,'rl i :VrWaePW I anliqen I I .- /\"1 *) V:^16e \N\ku\",q' I anLiqen)w $rI 6_.*t gZM I I I '/H I ff,. KERDalam pembahasan mengenai MHC dan reseptor sel T (lihat dan sel dendrit, yang mengaktivasi sel T helper, dengan perbedaanGambar 12 dan 13), kiasan sering kali dibuat untuk peptida asing bahwa di sini peptida dipindahkan oleh molekul MHC kelas IIyang berikatan dengan MHC dan dikenali oleh reseptor sel T. ke permukaan (gambar sisi kanan). Proses ini dipisahkan dariPeptida ini dihubungkan dengan molekul MHC melalui dua jalur jalur kelas I dengan melakukan proses tersebut dalam vakuolaterpisah (1ihat gambar), biasanya agar lebih mudah disebut sebagai endosom,/lisosom, yaitu tempat dicernanya benda asing secarajalur kelas I (kiri) dan jalur kelas II (kanan). normal (lihat Gambar 10). Limfosit B juga dapat mengolah dan menyajikan antigen, tetapi hanya saat sel tersebut mampu mengikat Bukti pertama bahwa MHC telah terlibat dalam menyajikan antigen melalui imunoglobulin petmukaan (gambar sisi kanan atas). Penyajian sel B kepada sel T merupakan suatu tahapan pentingantigen kepada sel T adalah demonstrasi 'restriksi MHC' - dalam bantuan sel T (lihat Gambar 20).kenyataan bahwa sel T bersifat spesifik, baik bagi antigen maupun Kita sekarang dapat mengetahui peran sistem MHC yangbagi molekul MHC. Kemudian ditemukan bahwa sel T sitotoksik sebenarnya, yaitu untuk memindahkan contoh protein intraselulardapat merespons antigen inti sel virus, yang tidak tampak pada ke permukaan sel agar sel T memeriksanya dan bereaksi jika perlupermukaan sel tersebut! Bagaimana se1 T dapat 'melihat' antigen - dengan berproliferasi menjadi klon lalu membantu sel makrofagyang diSembunyikan dengan baik itu? Jawabannya diperlihatkan atau sel B atau membunuh sel yang terinfeksi virus, seperti yangdalam gambar di sebelah kiri: peptida yang berasal dari virus dijelaskan berikut ini.terikat dengan molekul MHC kelas I dalam sel lalu dipindahkan kepermukaan, agar sel T dapat mengenali kombinasi peptida-MHC, Jalur kelas Idan pada keadaan yang tepat dapat membunuh sel yang terinfeksi Virus Saat virus disintesis dalam sel, protein virus ditemukan di dalam sitopiasma, di sepanjang protein diri sendiri (selfl.virus (lihat Gambar 22 untuk penjelasan lebih lanjut). Di saat yang sama, terlihat bahwa suatu proses yang hampirsama terjadi dalam sel 'penyaji antigen', terutama sel makrofag44 At a Glance lmunologi

l?ER Retikulum endoplasma kasar (rough endoplasmic reticulum), berbagai enzim digestif dapat bekerja pada pH yang sesuai. Padatempat sintesis protein, termasuk protein MHC. kasus infeksi mikroba, keseluruhan mikroba dimasukkan ke dalam fagolisosom. Sel makrofag dan sel dendrit membawa banyakMHC I Rantai cr tiga-domain tunggal dihubungkan dengan reseptor pada permukaannya (lihat Gambar 3 dan 6), yang dapat mengikat gula atau unsur umum lain permukaan patogen danmikroglobrrlin 0, untuk membentuk suatu molekul MHC kelas I,struktur molekul ini tidak terlalu stabil sebelum berikatan dengan sangat meningkatkan efisiensi ambilan, melalui endositosis (ataupeptidallihat bawah). fagositosis) yang diperantarai reseptor.Proteasom Suatu kompleks enzim proteolitik silindris dengan S1g Imunoglobulin permukaan yang memungkinkan limfosit Bsifat mencerna protein menjadi peptida pendek. Dua komponen berikatan dan selanjutnya melakukan endositosis antigen. Begituproteasom diberi kode oleh gen LMP yang ditemukan dalam regio berada dalam sel, antigen diolah dengan cara umum dan peptidaMHC lfromosom. disajikan pada MHC kelas II. Karena ambilan dilakukan melaluiTAP Gen TAP (transporter of antigen peptide, pemindah peprida suatu reseptor spesifik, sel B hanya mengolah antigen secaraantigen) ditemukan dalam regio MHC kromosom, dan memberikode protein pemindah yang membawa fragmen proteolitik antigen selektif sesuai antibodi spesifik.yang dibentuk oleh proteasom dari sitosol ke dalam lumen retikulumendoplasma, tempat berikatan dengan lekukan ikatan peptida MHC MHC II Molekul MHC rantai ganda kelas II membentuk lekukankelas I. Beberapa virus (misalnya HPV, EBV, CMV, lihat Gambar28) mengurangi pengenalan imun dengan mengkode protein yang ikatan peptida di antara domain a1 dan B1, rantai B paling banyakmenghambat fungsi TAP atau ikatan peptida dengan MHC. berkontribusi untuk spesifisitas. Saat pertama kali disintesis, ikatan ini dihambat oleh protein yang disebut rantai invarian, yang ditanggalkan secara progresif dan digantikan oleh peptida yang baru saja diproduksi dalam endosom.Peptida sejumlah peptida 8-10 asam amino dapat berikatan dalam Inv (rantai invarian) Disebut demikian karena berlawanan dengan molekul MHC kelas II, rantai tersebut ridak bersifat polimorfik.lekukan antara lapisan luar dua heliks s molekul MHC, terutama Rantai tersebut berperan sebagai'pengawal' dalam .membantumelalui asam amino terminal. Jika peptida yang diproduksi oleh molekul MHC melipat dengan tepat saat disintesis, kemudianproteaSom terlalu panjang, enzim khusus 'penggunting' dalam RER berikatan dengan molekul MHC, mencegah peptida berhubunganmemotong peptida tersebut hingga panjang yang sesuai. Ikatan dengan lokasi ikatan peptida saat masih berada dalam retikulumini berafinitas tinggi tetapi tidak sespesifik sepefii halnya ikatanantibodi atau TCR. Oleh karena itu, enam ienis molekul MHC endoplasma. Kemudian rantai tersebut mengarahkan perpindahanfu:las I yang berbeda pada setiap sel (lihat Gambar 12) dapat saling molekul MHC kelas II yang berhubungan ke endosom pengolahmengikat beragam peptida, termasuk sejumlah besar yang berasal khusus, tempat molekul ini pada akhirnya akan dibelah secaradari protein 'diri sendiri (seff)'. Bahkan setelah infeksi virus, hanya proteolitik. Hal ini memungkinkan peptida antigen berikdtan dengansedikit persentase molekul MHC yang rerisi oleh peptida virus, dan MHC, dan memungkinkan MHC membawa peptida untuk keluarsisanya akan diambil dari protein 'diri sendiri (selfl' dalam sel. dari endosom dan menuju membran sel.Golgi Kompleks Golgi, berperan dalam membawa protein dari Pepti.da Molekul MHC kelas II dapat mengikat peptida sampai RER ke tempat lain, termasuk permukaan sel. Begitu berada di permukaan, kombinasi peptida-MHC tersedia untuk berinteraksi sepanjang 20 asam amino, lebih panjang dari MHC kelas I karenadengan sel T yang tepat. lekukan ikatan peptida MHC kelas II memungkinkan peptidaTCR Reseptor sel T. Karena adanya seleksi dalam timus (lihatGambar 17), yang akan merespons hanya sel T dengan rbseptor memanjang keluar dari setiap ujungnya. Peptida mencakupyang mengenali molekul MHC dan peptida yang terikat. Hal sebagian yang berasal dari mikroba dalam endosom (misalnyaini merupakan suatu interaksi yang sangat apesifik, memastikan bakteri persisten seperti basil tuberkel), tetapi juga mencakupbahwa hanya sel yang menunjukkan peprida 'diri sendiri (seff)' banyak peptida diri sendiri (seff), sebagian berasal dari molekul MHC sendiri. Peptida membawa modifikasi pascatranslasi sepertiyang tidak dibunuh. gula atau gugus fosfat juga disajikanCD8 Molekul ini diekspresikan pada sel T sitotoksik, mengenali LC (class II loading compartment, kompartemen muatan kelasmolekul MHC kelas I, suatu kebutuhan lanjut sebelum sel T 11) Endosom asam khusus tempat dimuatnya peptida ke celahsitotoksik dapat membunuh sel yang terinfeksi virus. ikatan peptida molekul MHC kelas II. Ikatan peptida dengan MHC dalam kompartemen ini difasilitasi oleh dua molekul mirip kelas IIPenyajian silang Sebagian antigen 'melanggar aturan' dan masuk ke lainnya, HLA-DM, dan HLA-DO, yang memastikan hanya peptidadalam jalur pengolahan kelas I dari luar sel. Proses ini masih belum dengan MHC paling sesuai yang disajikan pada permukaan sel.diketahui sepenuhnya, tetapi tampaknya melibatkan penggabunganantara retikulum endoplasma dan fagosom. Sel dendrit tampaknya CD4 Molekul ini diekspresikan oleh sel T helper, berinteraksimampu r4blakukan penyajian silang dengan eflsien, yang mungkinpenting dalam mencoba menstimulasi suatu respons imunologis dengan molekul MHC kelas II, memastikan bahwa respons sel Tmelawan tumor (lihat Gambar 33). (yaitu sekresi sitokin; lihat Gambar 20 dan 22) dipusatkan pada sel yang sesuai, yaitu baik limfosit B ataupun makrofag tempatJalur kelas ll terjadinya infeksi intraselular. Oleh karena itu, jenis respons selAntigen Setiap benda asing yang dimakan dengan cara fagositosis T yang timbul ditentukan oleh sekuens faktor: (1) jenis_.sel Tatau endositosis akan masuk ke dalam vesikel jalur endositik, secara (CDS sitotoksik atau CD4 helpei); (2) kelas MHC (I atau II); (3)kolektif disebut endosom, tetapi termasuk lisosom asam, sehingga sumber peptida yang diikat oleh MHC (sitoplasma atau endositosis); dan akhirnya (4) jenis infeksi (virus atau mikroba). Akan tetapi, terdapat pengecualian pada skema ini seperti yang dijelaskan dalam Gambar 28-31. Pengolahan dan penyajian antigen lmunitas adaptif 45

Respo$?s &mtFbsdH I jl,,',t,'t-'-?:u-e.atg-er-m-in:-a-l .t-,t.,-- i,,i,,i,.,,:',ii,)'' G4{r?'t) |:/,i: li !,,',;::;.:.t2 7Lo:'','-..-@- -\-/-@+l,'.,.,,.\";,,' /::a l:/ .@.,t+v eeleLsi il,-2 proliferaei 9el plaema / /:.,' eelekei umpan balik 7 @ inhibisil:./,tHewan yang dilahirkan dan dibesarkan tanpa kontak dengan benda kecil seperti toksin dapat berperan hanya sebagai hapten. Akanasing apapun (bukan suatu prosedur yang mudah!) tidak memiliki tetapi, meskipun kecil, determinan antigen berbatas tegas biasanyaimunoglobulin dalam serum, tetapi ketika hewan tersebut berada di menstimulasi populasi heterogen se1 B, setiap sel menghasilkanlingkungan normal, dengan banyak mikroorganisme, imunoglobulin antibodi dengan spesilisitas dan afinitas yang sedikit berbeda.(Ig) serum hewan tersebut meningkat hingga mencapai kadar Tahapan utama dari respons adalah pengenalan dan pengolahan antigen (lihat Gambar 19), seleksi sel B dan sel Tnonnal, 10-20 mg (atau sekitar 60.000.000.000.000.000 molekul) individual yang tepat (diilustrasikan diberi bayangan), proliferasiper mililiter. Hal ini menunjukkan bahwa imunoglobulin hanyadihasilkan akibat stimulasi oleh antigen asing, proses ini disebut sel ini untuk membentuk klon dan diferensiasi menjadi tahap fungsi dewasa. Ciri yang menonjol dari semua tahapan ini adalahrespons antibodi. banyaknya interaksi antar sel, yang diperantarai terutama oleh Dalam gambar, kejadian ini ditunjukkan daiam suatu sitokin (panah putih pada gambar). Terdapat juga sejumlah pengamhpenampang nodus limfe. Antigen ditunjukkan masuk dari jaringan pengatur, yang kepentingan relatifnya belum jelas. Sebagian besar(gambar sisi kiri atas) dan antibodi dilepaskan ke dalam darah interziksi sel ini terjadi dalam nodus limfe atau limpa, tetapi antibodi(gambai sisi kanan bawah). Antigen digambarkan sebagai kombinasi dapat dibentuk di jaringan limfoid mana saja.dua komponen, mewakili sebagian, atau determinan, dikenali oleh Sebagai respons selanjutnya terhadap antigen yang sama, afinitassel B, dan akhimya menjadi dasar dibentuklya antibodi (lingkaran rata-rata cenderung lebih tinggi, sel prekursor T dan B lebih banyakhitam), dan determinan lain yang berinteraksi dengan sel T dan dan kelas Ig lebih bervariasi. Respons sekunder ini lebih cepat dan efektif, dan respons individual sepefii ini dideskripsikan memilikidiperlukiin agar sel B dapat dipicu sepenuhnya (diilustrasikan dengan memori terhadap antigen; sebagai contoh, hal ini merupakan tujuan yang ingin dicapai sebagian besar vaksin (lihat Gambar 43).segitiga putih). Ini secara tradisional disebut determinan 'haptenik'dan 'karier'. Pada prakteknya, virus, bakteri, dll. dapat membawaberbagai determinan haptenik dan karier, sedangkan molekul46 At a Glance lmunologi

AL Limfatik afercn (afferent lymphatic), tempat aliran antigen dan Sel plasma Agar dapat membuat dan mensekresi antibodi, retjkulum sei pembawa antigen masuk ke dalam nodus limfe dari jaringan endoplasma dan ribosom dikembangkan, memberikan penampilan (lihat Gambar 18). sel B bersifat basofilik eksentrik. Sel plasma dapat melepaskan APC Sel penyaji antigen (antigen-presenting cell). Sebeium sel hampir 2000 molekul antibodi per detik. Sel plasma berhenti ini dapat memicu limfosit, antigen biasanya perlu disajikan pada perrnutraan suatu sel khusus. Sel ini membentuk suatu jejaring bersirkulasi dan sebagian besar ditemukan daiam sumsum tulang (network) pa<iat dalam jaringan limfoid, tempat beredamya limfosit atau regio medular jaringan limfoid. Sebagian besar hanya hidup untuk mencari antigen. Se1 B mengenali antigen pada permukaan selama beberapa hari, tetapi juga terdapat subpopulasi sel plasma sel dendrit folikuiar (FDC), sedangkan sel T berinteraksi dengan yang bertahan hidup jauh lebih lama. sel dendrit interdigitate (IDC), yang membawa molekul MHC dan kostirdulatori dalam jumlah besar. FDC dan IDC melepaskan ,EZ Limfatik eferen (ffirent lymphatic), tempat aliran antibodi kemokin yang seterusnya, secara berturut-turut masing-masing setelah terbentuk di medula, untuk mencapai limf'e dan akhirnya menarik sel B dan sel T- sampai ke darah untuk didistribusikan ke seluruh bagian tubuh.FDC Sel dendrit folikular, dikhususkan untuk menyajikan antigenkepada limfosit B dalam folikel sel B. Antigen pada permukaan Sel memort Sebagian sel B tetap befiahan sebagai sel memori FDC sebagian besar intak, mempertahankan bentuk asalnya, dan sering kali dibawa dalam bentuk kompleks antibodi-antigen yang dan tidak berdiferensiasi menjadi sel plasma penghasil antibodi, dapat bertahan selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan, dengan jumlah yang meningkat dan respons cepat yang menjadi dan tidak berdiferensiasi menjadi sel plasma penghasil antibodi. dasar respons sekunder tambahan, yaitu suatu bentuk respons primer yang lebih cepat dan lebih besar, berawal dari set B (dan TH) yanglDC Sel dendrit interdigitate, dikhususkan untuk menyajikan lebih sesuai. Sel B memori sedikit berbeda dari prekursornya (lebihpeptida kepada sel T di area sel T atau parakorteks. Beberapa banyak Ig permukaan, lebih cenderung bersirkulasi dalam darah) tetapi tetap memiliki spesifisitas antigen yang sama. PembentukanIDC berkembang langsung di nodus limfe atau limpa ('penghuni'set dendrit) sedangkan sel lainnya menangkap antigen di jaringan sel B memori memerlukan sel T, karena respons independen-T biasanya tidak menunjukkan memori. Sel TH juga berkembangnonlimfoid (misalnya, sel pada epidermis kulit disebut sel menjadi sel memori. Sel memori secara individual membelah perlahan-lahan (setiap beberapa bulan) tetapi tampaknya tidakLangerhans) dengan cara pinositosis atau fagositosis, mengolahnya(lihat Gambar 19) lalu bermigrasi meialui limfatik aferen ke nodus memerlukan stimulasi ulang dari antigen.limfe terdekat. Pusat germinal Merupakan tempat utama penyimpanan antigenSeleksi Hanya sebagai kecil limfosit yang akan mengenal dan jangka panjang (terutama sebagai kompleks dengan antibodi danmengikat suatu antigen tertentu. Oleh karena ini, limfosit ini'diseleksi' oleh antigen. 'Reseptor' pengikat untuk sel B adalah komplemen, lihat Gambar 21) dan proliferasi sel B (ekspansiIg permukaan, sedangkan untuk sel T adalah kompleks TCR yangmengenali antigen dan MHC (lihat Gambar 12 dan l3). klonal). Pusat germinal ini juga merupakan tempat bagi hipermutasi somatik, suatu proses yang memperkenalkan mutasi kecfl acak dalamProliferasi klonal Begitl terseleksi, limfosit membelah berulang- urutan DNA yang mengkode lokasi ikatan antibodi (lihat Gambarulang untuk membentuk 'klon' sel identik. Stimulus proliferasi sel 14). Waiaupun sebagian besar mutasi akan menurunkan spesifisitasB adalah berbagai sitokin yang berasai dari sel T dan interaksi antibodi terhadap antigennya, sebagian dapat meningkatkan, dan antibodi ini akan dipilih selama respons imun berlanjut, menghasilkanmolekul adhesi (lihat Gambar 13). Proliferasi sel T sangat peningkatan afinitas antibodi secara umum (maturasi afinitas).ditingkatkan oleh faktor yang mudah larut lainnya 1IL-2r yang Inhibisi umpan balik Antibodi itu sendiri, khususnya IgG, dapatdibentuk oleh sel T sendiri. (Untuk informasi lebih lanjut mengenaiinterleukin, lihat Gambar.25.) Kombinasi=seleksi oleh antigen menginhibisi bentuknya sendiri, baik dengan mengeliminasi antigenyang diikuti dengan proliferasi klon telah dideskripsikan sebagaiseluruh respons limfosit yang disebut seleksi klon. atau dengan mencegah antigen menstimulasi sel B. Sel T yangDifurensiasi Begitu berproliferasi, sel B menjadi rentan terhadap menekan produksi antibodi juga telah dideskripsikan (awalnya diberifaktor helper dari sel T helper (TH). Sejumlah besar faktor nama Ts , sekarang lebih umum disebut TruG). Walaupun sel initersebut, saat ini telah diidentifikasi dan diberi nomor 'interleukin'. masih belum digolongkan sepenuhnya (lihat Gambar 23), sel iniAspek penting dari diferensiasi adalah pertukaran isotipe, yaitu bekerja mengatur sel TH dan bukan menekan sel B sendiri secarakemampuan sel B menghasilkan kelas antibodi yang berbeda. langsung. Pada praktiknya, elemen tunggal yang paling pentingPertukaran isotipe sebagian besar diatur oleh interleukin spesifik. daiam mengatur produksi antibodi mungkin adalah pembuanganMisalnya, produksi IgE memerlukan pelepasan IL-4 oleh suatu antigen itu sendiri.subset sel TH yang disebut sel TH2. Antigen besar berulang Jejaring (network) Telah dihipotesiskan oleh Jeme, dan selanjutnyatertentu,:dapat menstimulasi sel B tanpa bantuan sel B; antigen ditegaskan bahwa idiotipe antibodi sendiri (yaitu bagian unikini disebut 'independen T' dan biasanya merupakan polisakarida yang berhubungan dengan spesifisitas) dapat berperan sebagaibakteri. Sebagai aturan, antigen tersebut hanya menstimulasi IgM, antigen, dan memacu respons sel B dan sel T melawan sel-selkemungkinan mewakili suatu respons dengan bentuk yang lebih yang membawanya, sehingga respons imun secara progresifprimitif, dan gagal menstimulasi memori imunologis. menguranginya sendiri. Hal ini menimbulkan konsep suatu jejaring (network) reseptor anti-idiotipe yang berhubungan dengan seluruh antigen, yang dapat direspons oleh hewan - suatu bentuk 'gambaran internal' dari lingkungan eksternalnya (lihat Gambar 24 untuk pembahasan lebih lanjut). Akan tetapi, peran jejaring sesungguhnya dalam mengatur respons antibodi belum diketahui dengan jelas. Respons antibodi lmunitas adaptif 47

frmteraksi antigen-amtibodi dan kompleks imun Aftnil\"ras I Komplako imun **:--1* b1' b'-4 t\"r- ] t mudah.Avidilas / ----.?.! clq I Deteksi : t' kompleka yang ffiudah la?ut / ,Clr.s r.4 2 Ukuran'fraikVan der Waal's I FLc, aDlkatan HeleWroEtatik Ant'r\6hidrofobik Anti-CZ lkatan C1q sel 3 memori lkaLan sel reeephor Cb , fsseptor rc fagoeiLoeis eibolokeieitaeAntigen, sesuai definisinya menstimulasi produksi antibodi, Apa yang terjadi saat antigen dan antibodi bergabung tergantung pada keadaan sekitar. Kadang antibodi saja sudahyang kemudian bergabung dengan antigen. Kedua proses terjadi cukup untuk menetralisasi antigen. Hal ini adalah yang terjadi padaberdasarkan komplementaritas (atau 'sesuai') antara dua bentuk toksin (seperti tetanus atau difieri) atau mikroorganisme seperti- suatu potongan kecil antigen (atau determinan) dan lokasi virus yang perlu berlekatan dengan reseptor permukaan sel agargabungan antibodi, suatu celah yang sebagian besar terbentuk dapat masuk (kemampuan r,rntuk menghambat masuknya antigenoleh regio hipelvariabel rantai berat dan rantai ringan (lihat sering kaii disebut netralisasi).Gambar 15). Semakin dekat kesesuaian antara lokasi ini dan Namun, biasanya suatu interaksi sekunder molekul antibodideterminan antigen, semakin kuat gaya nonkovalen (hidrofobik, dengan agen efektor lain, seperti komplemen atau sel fagosit,elektrostatik, d11., gambar sisi kiri bawah) dan semakin tinggi dibutuhkan untuk membuang antigen. Pentingnya interaksi sekunderafinitasnya (gambar sisi kiri atas). Jika kedua lokasi gabungan ini ditunjukkan dengan kenyataan bahwa deflsiensi komplemendapat berinteraksi dengan antigen yang sama (misalnya padasuatu sel), ikatan memiliki kekuatan yang bertambah, dalam hal atau sel mieloid akan sama seriusnya dengan defisiensi antibodiini disebirt 'aviditas' (lihat Gambar 15). itu sendiri (lihat Gambar 41). Kemampuan suatu antibodi tertentu untuk bergabung dengan Kombinasi antigen dan antibodi disebut kompleks imun;satu determinan dibandingkan dengan determinan lain disebut kombinasi ini dapat berukuran kecil (larut) atau besar (presipitasi),spesifisitas. Beragam jenis antibodi yang dimiliki hewan, yang tergantung pada sifat dan proporsi antigen dan antibodi (gambartersimpan dalam gen V dan selanjutnya diperluas dengan mutasi sisi kanan atas). Pada akhirnya kompleks biasanya akan dibuang(lihat Gambar 14), diekspresikan sebagai sejumlah bentuk berbeda oleh sel fagosit, melalui interaksi bagian Fc antibodi dengandengan tujuan dapat menjadi komplemen molekul antibodi spesifiktertentu, dan bertambah menjadi jutaan. komplemen dan dengan reseptor permukaan sel (gambar sisi tengah bawah dan lihat Gambar 7 dan l0). Akan tetapi, pada beberapa48 At a Glance lmunologi

kasus, kompleks dapat bertahan dalam sirkulasi dan menimbulkan Blokade pembunuhan yang diperantarai sel T atau antibodi olehkerusakan inflamasi organ (lihat Gambar 36) atau menghambatimunitas yang bermanfaat, misalnya terhadap tumor atau parasit. kompleks-kompleks pada (secara berurutan) kelebihan antigen atau antibodi, dapat menjadi salah satu penyebab tidak adanya responsOleh karena itu, deteksi kompleks dan identifikasi antigen di terhadap tumor atau inleksi parasit.dalamnyarnerupakan hal yang penting dan sejumlah teknik telah CI4 komponen pertama komplemen, berikatan dengan bagiantersedia. Fc antibodi kompleks, kemungkinan dalam pengaruh perubahanI nteraksi antigen-antibodi struktu bentuk molekul Ig, walaupun beberapa peneliti menganggap bahwa aktivitas kedua lokasi ikatan (yaitu pada IgG) sudah cukup.Lokasi ikatan antibodi adaiah suatu celah berukuran sekitar 3 x Aktivasi jalur komplemen 'klasik' selanjutnya muncul.1 x 1 nm (sebesar lima atau enam unit gula), walaupun terdapat Inflamasi Produk hasil pemecahan C3 dan C5, melalui interaksi dengan sel mast, polimorf, dll. berperan dalam kerusakan vaskularbukti -bahwa antigen dapat berikatan dengan sebagian regio yang menjadi ciri 'penyakit kompleks imun' (lihat Gambar 36).variabel yang lebih besar atau bahkan terpisah. Ikatan tergantungpada kecocokan tiga dimensi yang hampir sama, memungkinkan Zisis (misalnya pada bakteri) memerlukan urutan komplemengaya intermolekul lemah mengatasi tolak-menolak antarmolekul lengkap. Kadang, unit C567 berpindah dari lokasi asal ikatanyang normal. Walaupun ikatan antara antigen dan antibodi hanya antibodi, mengaktivasi C8 dan 9, dan menyebabkan lisis selmelibatkan gaya nonkovalen, dan oleh karena itu secara teoretis yang tidak terlibat (misalnya sel darah merah); hal ini disebutbersifat reversibel, pada praktiknya afinitas yang tinggi pada 'lisis reaktif'.sebagian besar antibodi menunjukkan bahwa artibodi jarang terlepasdari sasaran sebelum sasaran tersebut dihancurkan. Fagositosis oleh makrofag, polimorf, eosinofil, d11. adalah hal yang biasanya terjadi pada kompleks besar. Secara umum,Gaya Van der Waal's ini menarik seluruh molekul melalui awan kelas dan subkelas antibodi yang berikatan dengan reseptor Fc juga berikatan dengan komplemen, membuatnya rnemperkuatelektron, tetapi hanya berperan padajarak yang amat sangat dekat. opsonisasi, tetapi reseptor Fc dan C3 cukup jelas; misalnya, IgM lebih banyak berikatan dengan komplemen daripada dengan sel.Ikatan hidrogez (misalnya antara gugus NH, dan OH) merupakan Mayoritas kompleks dalam sirkulasi ditangkap oleh sel darahgaya lemah lainnya. merah (dalam gambar rbc) melalui reseptor komplemen (lihat Gambar 7). Dalam perjalanan melalui hati dan limpa, kompleksGaya tarik elektrostatik gaya yang timbul antar berbagai bagian ini dibuang oleh sel fagosit.antibodi dan molekul antigen dengan net muatan yang berlawananlmisalnya gugus karboksil bermuatan negatif dan gugus amonia Sitotoksisites Saat antibodi yang berikatan dengan sel ataubermuatan positifl kadang cukup kuat. mikroorganisme, berkontak dengan reseptor Fc, hasilnya dapatRegio hidrofobik pada antigen dan antibodi cenderung akan berupa pembunuhan, bukan fagositosis. Sel yang dapat melakukanmengalami tarik-menarik pada lingkungan aqueous; ini mungkin ini yaitu makrofag, monosit, neutrofil, eosinofil, dan populasiadalah gaya yang terkuat. limfosit dengan definisi yang tidak jelas (lihat Gambar 22).\finins biasanya diekspresikan sebagai konstanta hubungan pada Pentingnya 'sitotoksisitas yang diperantarai antibodi' jenis ini secara in vivo masih kontroversial.keadaan setimbang. Nilai 10s L/mol dianggap rendah, sedangkanantibodi berafinitas tinggi dapat mencapai 1010 L/mol dan lebih, Sel B memori Reseptor komplemen pada sel dendrit folikularbeberapa kali lebih besar daripada interaksi sebagian besar enzim- (lihat Gambar 20) membantu sel ini menyimpan kompleks imun dan menyajikan antigen ke sel B dengan cara menyeleksi mutansubstrat. Pada praktiknya, sering kali aviditaslah yang diukur karenaantibodi (sekuranglkulangnya) memiliki dua valensi, dan. bahkan dengan afinitas ikatan yang tinggi, mendorong peningkatan ataudengan antigen monovalen, suatu serum hanya memiliki afinitas 'maturasi' dari afinitas respons antibodi secara keseluruhan.rata-rata. Afinitas rata-rata cenderung meningkat seiring waktu setelahstimulasi antigen, sebagian.melalui seleksi sel dengan menurunnya Deteksi kompleks mudah larutjumlah antigen, dan sebagian melalui mutasi somatik gen Ig. Kompleks cenderung berukuran besar (misalnya sedimen dalamAntibodi berafinitas tinggi lebih efektif pada sebagian besar kasus, ultrasentrifugasi atau gradien), dan terpresipitasi pada keadaantetapi antibodi berafinitas rendah juga tetap ada, dan dapat memiliki dingin ('kriopresipitasi') dan dalam polietilen glikol (PEG).keuntungan tertentu (dapat didaur ulang, resisten terhadap toleransi?). Karena mengandung Ig, kompleks bereaksi dengan antibodi anti-Kompleks imun Ig (misalnya faktor reumatoid). Reaksi dengan Clq digunakanDalam keadaan kelebihan antigen atau antibodi, kompleks kecil('mudah larut') cenderung berjumlah lebih banyak, tetapi dengan dalam sejumlah assay sensitif, dan adanya C3 dapat dipastikanjumlah antigen dan antibodi yang kira-kira setara, terjadi bentuk melalui reaksi dengan antibodi anti-C3 (imunokonglutinin) danpresipital,. kemungkinan melalui pembentukan lattice. Presipitat ikatan sel dengan reseptor C3, seperti golongan sel Raji. Secaratersebut inengaktivasi respons inflamasi dan kemungkinan menjadi umum, .z,ssry ini tetap konsisten, tetapi sebagian kompleks tidakdasar bagi beberapa alergi akibat pekerjaan jenis tertentu, seperti sesuai dengan komplemen tetapi dipresipitasi oleh PEG, sedangkan sebagian pemeriksaan dapat menjadi sulit karena adanya molekul'paru-paru Petani' (lihat Gambar 35 dan 36). Saat terdapat besar lainnya. Oleh karena itu, sejumlah uji perlu dilakukankomplemen (yaitu dalam serum segar) hanya terbentuk komplekskecil; pada kenyataannya C3 dapat melarutkan kompleks yang secara paralel.lebih besar (lihat juga Gambar 36).Interaksi antigen-antibodi dan kompleks imun lmunitas adaptif 49

Respons irfiuft yang diperantarai sel pembunuhan kef,ahanan hidup inLraselular inlraselular fagosiboeis ainfeksi ovirue a./ taMEMORI DIH N,,1EMORITidak semua imunitas adaptif melibatkan antibodi; perlindungan inflamasi yang dinilai dengan pemeriksaan kulit. Peran CMI dalam menimbulkan kerusakan jaringan dan penolakan transplantasiterhadap banyak patogen penting diperantarai oleh limfosit T tanpa dijelaskan secara befturut-turut dalam Gambar 37 dan39.peran sel B. Imunitas jenis ini sering kali diberi nama 'imunitasyang diperantarai sel' (CMI), karena secara historis imunitas ini Serupa dengan respons antibodi, imunitas yang diperantarai sel diatur oleh berbagai sel dan faktor (tidak tampak dalam gambar),tidak mungkin dipindahkan dari satu hewan ke hewan lain hanyadengan memindahkan plasma yang mengandung antibodi. Hal ini diduga dengan fungsi normal membatasi efek samping yangpertama kali diidentifikasi dalam imunitas terhadap tuberkulosis merusak, tetapi pada beberapa penyakit secara berat mengganggudan selanjutnya ditemukan juga terlibat dalam sensitivitas kontak, respons protektif (lihat Gambar 23).imunitas terhadap virus, penolakan transplantasi, inflamasi kronis, Virus tidak dapat bertahan hidup dalam waktu lama di luar sel pejamu, tempat virus bereplikasi, menyebar dan kadang hancurdan imunitas tumor. CMI sesungguhnya meliputi sekurang- (lihat Gambar 28).kurangny.a.dua respons yang berbeda: pencetusan sel T sitotoksikspesif,k terhadap virus transelular (gambar sisi separuh kiri) dan MHC I Molekul MHC kelas I (A, B, C pada manusia; K, D, Lefek sel T dalam meningkatkan aktivitas sel 'nonspesifik' seperti pada tikus; lihat Gbr. l2), yang merupakan suatu bagian esensialmakrofag, untuk memungkinkan sel tersebut bekerja lebih giatmelawan bakteri intraselular dan parasit lain (gambar sisi separuh dari pengenatan antigen virus oleh reseptor pada sel T CD8.kanan). Hal yang membingungkan, jenis respons yang terakhir ini Molekui CDS juga betperan - lihat kembali Gambar 13 dan 19sering kali disebut hipersensitivitas tertunda, yang sebenzLrnyahanya menggambarkan suatu jenis kerusakan jaringan akibat untuk mengingatnya.50 At a Glance lmunologi

ld Sel t sitotoksik atau 'pembunuh' dengan fungsi mendeteksi 'IL-2: dahuiu diketahui sebagai faktor perrumbuhan sel T, berperan penting dalam memungkinkan sel T berproliferasi dan menghancurkan sel yang terinfeksi virus. Reseptor sel ini mengenali peptida spesifik yang berasal dari antigen virus yang dan berdiferensiasi menjadi Tc. Sitokin dengan struktur yang terikat dengan molekul MHC kelas I. berhubungan, IL-15 memacu diferensiasi sel natural kitler (NK). APC Walaupun MHC kelas I terdapat pada sebagian besar jenis sel, sehinlga memungkinkan Tc mengenali dan menghancurkan setiap Anggota lain dari kelompok yang sama, IL-7, sangat dibutuhkan sel yang terinfeksi virus, Tc pertama kali harus ,dipersiapkan, oleh sel dendrit dalam nodus limfe atau limpa. Sel dendrit menyajikan untuk perkembangan limfosit (lihat Gambar 17). antigen virus, baik dengan terinfeksi secara langsung (walaupun .IL-12 danIL-23: dua sitokin yang memiliki sebuah rantai umum banyak virus telah mengembangkan cara untuk menginhibisi peng6lahan dan penyajian sel dendrit (lihat Gambar 19)) atau dengan cx; keduanya dihasilkan oleh sel dendrit dan mengarahkan sel T mengambil fragmen sel sekitar yang terinfeksi dan memuatnya ke CD4 secara berurutan menuju jalur diferensiasi THI dan TH17. dalam MHC kelas I (cross priming, persiapan silang). , IL-77: suatu sitokin yang baru-baru ini diidentifikasi, dihasilkan TH Untuk sebagian besar respons antivirus, respons Tc jauh lebih oleh subset sel T helper THl7. Sitokin ini diperkirakan memacu efektif dan bertahan lama jika virus juga menstimulasi sel CD4 respons inflamasi akut (lihat Gambar 8) dan telah dihubungkan TH, yang mengenali ikatan antigen virus terkait dengan MHC kelas dengan beberapa penyakit autoimun (lihat Gambar 38). inhibisi (macrophage migration inhibition II pada sel penyaji antigen. Sel TH juga berperan penting dalam . MIF factor, faktor mengaktivasi makrofag untuk membunuh patogen intraselular migrasi makrofag), yang dengan membatasi gerakan makrofag, (lihat sel THI dan TH2, Gambar 16). Sebagian besar fungsi TH dilakukan dengan pelepasan sitokin (khususnya IL-2 dan IFNy), faktor ini terkonsentrasi dalam daerah di sekitar sel T. yang bekerja dalam waktu singkat mengaktivasi sel sasarannya activating factor, faktor pengaktivasi (lihat di bawah dan Gambar 25). . MAF (macrophage Pe-mbunuhan Begitu dipersiapkan dan matang sepenuhnya, makrofag): meningkatkan sejumlah besar fungsi makrofag, termasuk Tc akan membunuh secara spesifik sel sasaran yang terinfeksi virus. Pembunuhan terjadi dalam dua tahap: ikatan oleh reseptor pembunuhan intraselular dan sekresi berbagai faktor sitotoksik saat reseptor mengenali kombinasi antigen MHC kelas I dan yang dapat membunuh organisme ekstraselular. MAF yang paling\" virus yang tepat dan lisis dependen Ca2* sel sasaran. Ciri khas penting adalah IFN1. seluruh pembunuhan sel T adalah proses tersebut timbul dengan mengaktivasi sel sasaran untuk melakukan bunuh diri, suatu . TNF-o: suatu sitokin yang penting dalam pengaturan inflamasi, proses yang disebut apoptosis (atau kematian sel terprogram). Begitu diinisiasi, proses ini dapat terus berlangsung setelah Tc melalui efeknya pada sifat endotel. menyebabkan leukosit berlekatan terlepas, sehingga satu Tc dapat membunuh beberapa sel sasaran. Pembunuhan terutama dilakukan oleh sekresi perforin dan pada dinding pembuluh darah dan bermigrasi ke dalam jaringan. granzim. Perforin adalah molekul pembentuk pori kecit serupa dengan kompleks lisis komplemen terminal. Masuknya molekul Serupa dengan IL-l, sitokin ini dapat bekerja secara sistemik, dan jika dihasilkan berleblhan dapat menimbulkan' w a stin g', demam, ini ke dalam membran sel sasaran memungkinkan masuknya dan destruksi sendi. granzrm, enzim proteolitik yang mengaktivasi kaskade caspase dan memulai apoptosis. Beberapa Tc menggunakan jalur alternatif, . L-10 dan TGF-B: berbeda dengan seluruh hal di atas, yang yaitu ligan Fas pada sel T (suatu molekul yang termasuk dalam kelompok TNF) berinteraksi dengan reseptor Fas pada sasaran, meningkatkan respons imun dengan berbagai cara, dua sitokin untuk memulai apoptosis. ini berperan penting dalam membatasi dan memperlambat responsBakleri Bakteri, ptotozoa, dan jamur tefientu, setelah difagosit oleh makrofag (MAC), menghindari pembunuhan intraselular imun selular, sehingga menghindari kerusakan berlebihan pada (lihat Gambar 10) dan tetap hidup, baik dalam fagolisosom atau bebas dalam sitosol. Dengan tidak adanya bantuan dari sel jaringan yang terinfeksi.T, hal ini akan menyebabkan infeksi progresif dan tidak dapat Granulnma Zat yang tidak dapat didegradasi (misalnya basildisembuhkan. Perhatikan bahwa sel T helper yang terlibat di sini tuberkel, dinding sel streptokokus, tatk) dapat disequestrasi dalamperlu mensekresi IFNy dan oleh karena itu merupakan jenis THr. pusat makrofag konsentrik yang sering kali mengandung sebagianCI( Sitokin, suatu kelompok besar molekul yang dihasilkan olehsel limfoid dan sel mieloid yang mengatur aktivitas, baik sel sel T, eosinofll (EO) dan giant cell, terbentlk dari gabunganhematopoietik maupun nonhematopoietik. Beberapa sitokin utama beberapa makrofag. Untuk mengetahui lebih banyak mengenaiyang terlibat dalam imunitas selular dijelaskan di bawah ini (lihatGambar 25 untuk penjelasan lebih lanjut). peran granuloma dalam inflamasi kronis, lihat Gambar 37.. IL-1: suatu sitokin aneh karena bekerja secara sistemik di seluruhtubuh, mengaktivasi respons fase akut dalam hati (lihat Gambar Memori Seluruh sel T yang terlibat dalam CMI dapat mencetuskan8) dan meningkatkan suhu tubuh (demam) melalui aksinya pada sel memori kemudian merespons dengan lebih efektif. Perhatikanhipotalamus. bahwa dalam CMI jenis makrofag, memori sepenuhnya berada dalam sel TH. Sei T memori terdapat dalam frekuensi yang lebih besar dibandingkan sel T naif, tetapi juga memiliki ciri khas biokimiawi karena sel tersebut dapat distimulasi oleh antigen dengan dosis lebih rendah. Keberadaan memori tampaknya dapat timbul tanpa adanya antigen sama sekali, walaupun sel memori memerlukan sitokin seperti IL-15 untuk tetap membelah dalam laju lambat. DTH Hipercensitivitas tertunda. Bukti pertama imunitas adaptif pada tuberkulosis adalah demonstrasi (Koch, 1891) bahwa suntikan suatu antigen tuberkel 'tuberkulin' ke kulit menimbulkan reaksi bengkak kemerahan dalam waktu sehari atau lebih. Pada pasien dengan antibodi, reaksi yang timbul hanya membutuhkan waktu beberapa jam, sehingga timbul istilah hipersensitivitas 'tertunda' dan 'segera'. DTH tergantung pada adanya sel T memori; pqrubahan yang tampak dalam gambar (sisi kanan) timbul pada lokasi suntikan, bersama dengan peningkatan permeabilitas vaskular. Jadi DTH adalah suatu contoh yang berguna dari CMI normal dan juga suatu uji yang cocok untuk memori sel T. Respons imun yang diperantarai sel lmunitae adaptif 51

Tolenansi PERIFER I rrrnron?U9.AT )A,kIivaei sebagian Tenghapusan (dQesi) \^*n*\ f\fi alau anerql i?enqhapusan (delesi)oleh eliminasi klonalry,'tl:l -FffiilFe(eeeletkzsitnrecqqaliaf)t'i'\lt 9el efeklor dewasa @;,:.,Tenqhapuean (deleai) IWN oleh eliminasi klonal (eelekei negatif)Perkembangan sistem pengenalan yang mengawali penghancuran dapat mencetuskan respons imun destruktif terhadap diri sendirimateri 'asing (non-selfl' tentunya membawa dampak perlunya (lihat Gambar 38).pengamanan untuk mencegah kerusakan 'diri sendiri (selfl'. Hai Pada beberapa keadaan tertentu, biasanya zat antigen 'asing'ini khususnya masalah akut bagi sistem imun adaptif, karenaproduksi reseptor sel T dan sel B melibatkan elemen penyusunan dapat memicu mekanisme pengaman ini, keadaan yang disebutkembali gen secara acak (lihat Gambar 13 dan 14), sehinggalimfosit dengan reseptor yang ditujukan kepada 'diri sendiri' pencetusan toleransi, yang mungkin sangat tidak diharapkan padatanpa dipungkiri akan muncul pada setiap individu. Selanjutnya, beberapa infeksi tetapi sangat berguna pada kasus transplantasi'diri sendiri' bagi seorang individu tidak selalu sama dengan 'diri organ. Mekanisme yang terlibat dalam pencetusan toleransisendiri' bagi individu lain. Misalnya, orang bergolongan darah A cenderung menyerupai mekanisme toleransi diri sendiri.memiliki sel darah merah pembawa antigen A tetapi membentukantibodi untuk golongan darah B. dan sebaliknya. Anak AB dari Perhatikan bahwa toleransi sesuai delinisi bersifat spesifik antigen, dan jelas berbeda dengan tidak-adanya-respons nonspesifik yangayah A dan ibu B mewarisi kemampuan membentuk baik antibodi dicetuskan oleh kerusakan sistem imun secara keseluruhan, bukananti-B dan anti-A tetapi tidak dapat membuat kedua-duanya, karena dideskripsikan sebagai imunodefsiensi (lihat Gambar 41) atau imunosupresi (lihat Gambar 40).halus bertoleransi dengan A dan B. Eliminasi klon Hal yang paling penting dari teori seleksi klon Imuriitas adaptif, baik se1 B dan sel T, kenyataannya Burnet (1959) adalah prediksi bahwa limfbsit dibatasi secaramelindungi diri sendiri terhadap kemungkinan reaktivitas-diri individual dalam pengenalan antigen dan limfosit yang mengenali diri sendiri telah dieliminasi sejak dini dalam organ limfoid primer.sendiri pada beberapa tahapan (seperti terlihat dalam gambar). Hal ini terjadi pada sel T dengan seleksi negatif dalam timusDahulu diduga bahwa elirninasi klon yang berpotensi reaktif-diri (lihat Gambar 11), dan untuk se1 B dalam sumsum tulang. Seleksisendiri (seleksi negatif) adalah dasar dari seluruh tidak-adanya- negatif pertama kali didemonstrasikan secara meyakinkan untuk superantigen, seperti yang diekspresikan oleh beberapa retrovirusrespons terhadap diri sendiri, tetapi berbagai mekanisme pengatur tikus endogen, karena proses tersebut menghilangkan sebagianlain telah diketahui saat ini. Namun demikian, toleransi diri sendiritidak bersifat absolut, dan pada beberapa kasus ketidakmampuan52 At a Glance lmunologi

besar proporsi sel T dalam timus. Tikus transgenik TCR atau BCR, cukup tinggi terhadap diri sendiri (seff) dihapus klonnya. Dengan di mana seluruh limfosit telah direkayasa untuk mengekspresikan menggunakan teknologi transgenik, telah dibuktikan bahwa reseptor dengan spesifisitas yang sama, juga telah terbukti sangat tikus dapat dibuat agar memiliki seluruh sel B atau sel T yang berharga dalam penelitian toleransi. Selama perkembangan, tidak membawa reseptor dengan spesifisitas antigen tunggal. Walaupun ada penghapusan (delesi) sel B atau sel T yang lengkap, sehingga terdapat batasan dalam meneliti sistem tiruan tersebut, tikus ini sangat penting dalam mendemonstrasikan eliminasi klon dan/atau memerlukan adanya mekanisme induksi toleransi di luar organ anergi klon. limfot-d primer (toleransi perifer). Sel T pengatur (TREG, dahulu disebut sel T supreior) Saat ini sifat subpopulasi sel T ini sedang mendapat banyak perhatian, Pengabaian imunologis Sebagian antigen (misalnya yang berada yaitu membatasi aktivitas TH atau Tc spesifik antigen. Sel T yang di dalam rongga mata) biasanya tidak menginduksi reaktivitas- menginhibisi limfosit reaktif-diri sendiri diduga berdiferensiasi diri sendiri hanya karena antigen tersebut tidak pernah berkontak selama perkembangan timus, dan ditandai dengan ekspresi CD4, dengan sel sistem imun normal. Fenomena ini disebut pengabaian CD25 (rantai reseptor IL-2) dan faktor transkripsi yang disebut imunologis. Akan tetapi, jika penghalang normal rusak, misalnya selama infeksi berkepanjangan, antigen ini dapat beredar ke FoxP3. Eliminasi subpopulasi sel ini, baik dalam percobaan dalam darah, dan dapat timbul reaktivitas-diri sendiri dan kadang atau secara genetik, menyebabkan perkembangan autoimunitas kerusakan jaringan. menyeluruh, menekankan pentingnya sel ini dalam menjaga Sel dendrit diperkirakan berada baik dalam keadaan imatur maupun toleransi 'diri sendiri (setfl' yang normal. Jenis lain TREG dapat matur. Sel dendrit imatur mengekspresikan molekul MHC tetapi tidak memiliki komplemen lengkap molekul kostimulatori seperti diinduksi, misalnya dengan memberikan antigen melalui rute oral, CD80/86 atau CD40 (lihat Gambar 19). Sel dendrit membawa atau dengan memasukkan dosis kecil antigen secara berulang. pola reseptor pengenal pola (lihat Gambar 6), yang mengenali Mekanisme inhibisi sasaran t\"1 lREc (yang biasanya TH ) meliputi produk mikroba (seperti permukaan sel bakteri) dan memicu pelepasan sitokin inhibitori IL-10 dan TGF-B, tetapi mungkin maturasi. Pengolahan dan penyajian antigen, apakah 'diri sendiri terdapat peran beberapa mekanisme lain yang belum jelas. (selfl' atarr'asing (non-selJ)' oleh sel dendrit imatur, diperkirakan Keseimbangan antara TH dan TREG kemungkinan menentukan mengirim sinyal negatif kepada sel T, sehingga menginduksi hasil akhir sebagian besar respons imun, dan percobaan untuk toler'ansi. Berbeda dengan hal tersebut, penyajian antigen oleh sel memperluas populasi TruG spesifik antigen secara terapeutik sedang mendapat perhatian besar agar dapat membatasi kerusakan akibat dendrit matur menimbulkan aktivasi sel T sepenuhnya. Ilipotesis penyakit autoimun (lihat Gambar 38). bahaya menyatakan bahwa baik antigen diri sendiri (sef) maupun Janin (atau neonatus) Pemberian antigen pada janin (atau neonatus) antigen asing, yang diberikan tanpa adanya inflamasi atau stimulus merupakan metode pertama yang diperlihatkan untuk mencetuskane maturasi yang berasal dari patogen, memicu toleransi. Secara toleransi. Metode ini mungkin bekerja dengan su4tu kombinasi relatif, pentingnya bentuk induksi toleransi ini, versus eliminasi eliminasi klonal dan adanya defisiensi antigen, kemungkinan klon dalam timus, masih diperdebatkan. Akan tetapi, hipotesis tersebut menjelaskan tentang observasi terdahulu bahwa antigen akibat imaturitas sel penyaji antigen, walaupun toleransi sel B mudah larut bersifat kurang imunogenik dan lebih 'tolerogenik' janin juga dapat secara khusus diinduksi karena adanya perbedaan dibandingkan antigen yang diberikan dengan adjuvan, karena antigen tersebut tidak mengaktivasi sel penyaji antigen untuk cara penggantian reseptor Ig dari sel ini (lihat di atas). Terdapat mengekspresikan molekul kostimulatori yang tepat. sebagian bukti bahwa o-fetoprotein, suatu protein serum utama dalam fetus, dapat menginhibisi sel T reaktif-diri sendiri. Sinyal negatif sel ? Sel T mengekspresikan sejumlah molekul pada permukaan yang menghantarkan sinyal negatif bukan mengaktivasi Rute oruI Antigen yang diserap melalui salutan cerna pertama kali 'dilihat' oleh makrofag hati, yang membuang agregat imunogenik, sinyal. Ikatan molekul ini (misalnya CTLA4, PD1) oleh ligan dll. meninggalkan hanya 'tolerogen' yang mudah larut. Selain itu, sel penyaji antigen dalam saluran cema dapat dikhususkan dalam pada permukaan sel penyaji antigen kemungkinan berfungsi untuk induksi toleransi, untuk mencegah respons imun terhadap makanan. mengendalikan dan membatasi respons imun normal unhrk mencegah Toleransi yang iliiniluksi antibodi Antibodi terhadap sebagian kerusakan kolateral jaringan diri sendiri (self1 yang tidak disengaja. molekul pada permukaan, baik sel T ataupun se1 penyaji antigen, Akan tetapi, tindakan ini juga dapat membatasi respons imun normal, dapat membantu menginduksi keadaan toleransi. Toleransi misalnya selama infeksi virus atau bakteri kronis atau kanker. yang diinduksi dengan cara ini kadang disebut enhancement Olqh karena itu, antibodi terhadap sebagian molekul ini (misalnya CTLA4) diuji kemampuannya untuk meningkatkan respons imun (peningkatan), berdasarkan kemampuan meningkatkan per- pada penyakit ini, tetapi dengan risiko timbulnya autoimunitas. tumbuhan tumor, transplan, d11. Antibodi terhadap molekul CD4 sangat efektif mencetuskan toleransi sel T terhadap antigen yang Reseptor sel B (imunoglobulin) Paparan sel B terhadap antigen diberikan di saat yang sama. berkonsentrasi tinggi selama perkembangan menyebabkan baik eliminasi klon (kematian sel B) ataupun perkembangan sel B Dosis tinggi antigen biasanya lebih tolerogenik, walaupun dosis rendah berulang juga dapat mencetuskan toleransi pada sel T. 'anergik' tak reaktif dengan sedikit antibodi permukaan. Sel B Sebagai aturan, toleransi sel T lebih mudah diinduksi dan bertahan lebih lama daripada toleransi sel B. dapat bertahan hidup terhadap antigen diri sendiri (selfl yang berkonsentrasi rendah (kurang dari 10J mol/L). tetapi biasanya Bunuh iliri antigen Antigen\"yang berikatan dengan obat toksik. radioisotop, dll. dapat berdiam di dalam sel B spesifik dan tidak pernah teraktivasi karena memerlukan bantuan dari sel T untuk memicu sekresi antibodi. Mekanisme ini juga mencegah sel melakukan bunuh diri tanpa membahayakan sel lain. Prinsip serupa B matur yang kemudian mengubah spesiflsitasnya karena mutasi telah dicoba untuk mengeliminasi se1 tumor dengan toksin yang diikatkan ke antibodi (lihat Gambar 33). somatik gen V (lihat Gambar 14 dan 2O) selama respons imun. Oleh sebab itu, toleransi sel B ditentukan baik oleh toleransi 'pusat' (penghapusan/delesi klon) maupun toleransi 'perifer' (diatur sel T). Reseptor sel T mengalami proses seleksi penting saat berada di timus (lihat Gambar 17), yaitu sel dengan reseptor yang berafinitas Toleransi lmunitae adaptlf 53

ldiotipe, anti-idiotipen dan jejaring Molekul imunoglobulin r+l{i\/$7'', d,-,t/r/t- l',?---/t ,{Saat kita mempertimbangkan sejumlah besar kemungkinan lokasi yang terpisah; kini kita dapat menggambarkan, misalnya, suatuikatan antigen Ig dan reseptor sel T (TCR), yang diciptakan untuk'mengenali' hampir setiap bentuk molekul yang mungkin, tidaklah reseptor Ig untuk antigen asing tertentu sebagai, di saat yang sama, antigen itu sendiri dengan memperhatikan satu atau lebih molekulmengejutkan bahwa sebagian reseptor ini dapat mengenali satu Ig lainnya, yang kemudian memperhatikan antigen untuk yang lain,sama lain, dan ini tentunya dapat diperlihatkan. Dalam hal ini, dan seterusnya, agar akhimya, jika rantai ini tidak terhingga ataukita menyebut satu molekul sebagai idiotipe dan molekul yang tampaknya tidak terhingga, kita dapat menyimpulkan bahwa untuklain sebagai anti-idiotipe; dalam teori, kedua molekul ini masing- setiap antigen asing pasti ada molekul reseptor dengan bentuk yangmasing dapat berupa suatu molekul Ig atau molekul TCR. (Lokasideterminan idiotipik dalam molekul Ig diperlihatkan dengan indah sangat mirip dengannya * 'gambaran internal'. Dengan kata lain,di bagian atas gambar.) se1uruh bentuk /aar juga tergambarkan pada limfosit dalam tttbuhl Hal iiiimemiliki beberapa konsekuensi yang menarik. Pertama,merupakan suatu contoh yangjelas dari reaktivitas-diri sendiri atau Dipandang dengan cara ini, tidak ada yang benar-benar asing tentang antigen bakteri, virus, dll. dan jejaring (network) yang salingautoimunitas, yang dahulu dianggap tidak mungkin. Selanjutnya, berhubungan antar reseptor dapat ada bahkan jika antigen tersebutseseorang mungkin bertanya-tanya apakah efek yang ditimbulkan tidak ada (diperlihatkan dalam gambar sisi kiri). Akan tetapi, suatuoleh anti-idiotipe pada sel penghasil idiotipe, dan sebaliknya, antigen asing, dengan mencetuskan pembentukan antibodi ttlilentudan pada setiap respons imun yang melibatkan sel-sel tersebut. dalam jumlah yang meningkat, akan mengganggu jejaring ini (seperti tampak dalam gambar sisi kanan), meningkatkan kadar idiotipeKemudian, hal ini tampaknya mempertanyakan pemikiran lama dan anti-idiotipe, sebagian (diilustrasikan dengan berbayang lebihmengenai 'antigen dan 'reseptor' sebagai dua perangkat molekul gelap) sangat menyerupai atau menyerupai sebagian antigen asli.54 At a Glance lmunologi

Orang pertama yang menyatakan seluruh kemungkinan ini 9 Hubungan antara Id dan anti-Id hampir menyerupai hubungan dengan jelas adalah ahli imunologi Denmark Neils Jerne, yang pada tahun 1974, memasukkan kemungkinan tersebut ke dalam hormon dan reseptornya. Oleh karena itu, antibodi terhadap hormonteori jejaringnya, dan sejak saat itu hasil pengembangan teori (misalnya insulin) dapat menyerupai reseptor dan terus-menerus tersebut telah memberi dampak bagi imunologi. menginduksi antibodi terhadap reseptor tersebut - suatu dosisBuKti adanya iejaring (network) autoimunitas ganda!1 Suntikan antibodi jenis tunggal (misalnya monoklonal) dapat 10 Dalam percobaan pada pengaturan, suntikan anti-Id kadang menginduksi pembentukan antibodi anti-idiotipe (anti-Id) dalam serum, hanya dapat dideteksi bila berikatan dengan monoklonal menginhibisi dan kadang meningkatkan Id yang berhubungan. Alasan penginduksi (Id). ini belum diketahui secara jelas, tetapi perbedaan dalam kelas atau subkelas Ig dan rincian pemberian, seluruhnya dapat berperan.2 Se6agian anti-Id akan menginhibisi ikatan antara Id dan antigen Penerapan yang bermanfaat penginduksi, menunjukkan bahwa antibodi tersebut ditujukan 11 Jika inhibisi produksi Id oleh suntikan anti-Id dapat diulang terhadap lokasi ikatan antigen sebenarnya. (reprodusibel), hal ini dapat memberi manfaat untuk terapi autoimunitas, alergi, dll. khususnya jika hasilnya autoantibodi3 Pada hewan yang sedang membentuk respons antibodi, suntikan dengan Id tertentu, seperti yang tampak pada beberapa antibodi anti-Id terhadap salah satu Id respons akan menginhibisi produksi anti-DNA. Id tersebut selanjutnya (walaupun tidak selalu demikian, lihat butir 12 Penerapan teori jejaring (network) yang paling mengejutkan, 10 di bawah). dan kemungkinan paling bermanfaat untuk jangka panjang,4 Selama fase akhir dari respons antibodi, anti-Id tertentu dapat benrpa gambaran internal anti-Id - sesuatu yang menyerupai muncul secara spontan pada saat Id yang berhubungan menumn. antigen penginduksi (lihat gambar). Pada kasus tertentu, di mana antigen yang diperoleh berasal dari suatu organisme infeksius5 Penderita kanker dengan anti-Id yang menyerupai antigen dan dapat menjadi vaksin yang berguna, tetapi karena merupakan tumornya bertahan hidup lebih lama dibandingkan penderita tanpa hal yang sulit untuk memperoleh jumlah yang adekuat, maka anti-Id tersebut. akan lebih baik bita menggunakan gambaran intemal anti-Id itu sendiri sebagai vaksin. Ini adalah suatu prosedur kompleks yangBeberapa masalah meiibatkan produksi Id monoklonai lalu anti-Id monoklonal,6 Percobaan menunjukkan bahwa jejaring (network) tidak tak yang seharusnya adalah jenis 'gambaran internal', tetapi telah terhingga, tetapi kemungkinan terdiri dari rangkaian lebih kecildari Id yang saling berhubungan. Sebagian sel B mungkin saja memberikan hasil yang menjanjikan, khususnya dengan antigenterhubung melalui jejaring idiotipe dengan antigen diri sendiri karbohidrat - antigen dan anti-Id tidak perlu memiliki struktur'(seil), sedangkan sel lainnya merespons antigen asrng (non-selfl. yang sama, selama masih memiliki bentuk yang mirip. Satu keuntungan adalah, karena merupakan protein, vaksin anti-Id ini7 Sebagian anti-Id mengenali Id di luar lokasi ikatan antigen dapat berfungsi sebagai antigen dependen T, mengindtksi memori,dan tidak menginhibisi ikatan antigen. Id seperti ini juga dapat ditemukan pada molekul Ig lain dengan spesifisitas antigen yang d11, yang tidak dapat dilakukan oleh karbohidrat. Keuntungan yangberbeda. Pengaturan oleh anti-Id ini bersifat spesifik Id dan tidak spesifik antigen, dan tidak terlalu bernilai dalam mengendalikan lainnya yaitu dapat mengatasi toleransi-diri sendiri yang diinduksi oleh sejumlah besar antigen tumor. Hasii terbaik sejauh ini telah respons imun sebenamya. diperoleh dengan limfoma sel B menggunakan antigen penekan8 Selanjutnya, Id tersebut yang diinduksi oleh suatu antigen tumor p53 sebagai sasaran. Pada tikus, vaksin percobaan anti-LPS (misalnya infeksi bakteri), melalui jejaring Ig atau reseptor sel T anti-Id telah menjanjikan, dan suatu kemungkinan lainnya adalah vaksin yang efektif terhadap meningokokus jenis B. Akan tetapi, helper, dapat mengawali pembentukan Ig lain yang berbagi Id tetapi strategi anti-idiotipe saat ini bukanlah suatu topik penelitian utama dengan spesifisitas untuk antigen lain sepenuhnya. Hal ini dianggap suatu cara lain untuk menginduksi autoantibodi (lihat Gambar 38). dalam penelitian vaksin. ldiotipe, anti-idiotipe, dan jejaring lmunitas adaptif 55

Jejaring sitokino,-.-*_* \ @1 .7ffi 6a\ Wffi X\"t xJ\l,/-{^ ll -o @ I tn\ {r- r / ',/ , {v G' \sx rED\ TEMFUNUHAN C.$) \eZr. r V1RU9 d*\' 1\ \ \'t n t.E4Mnll =.----\'\ l\ i rul$1ry* .a*\ \//@ ry.. \ @(& ooooe -6?i )t.' -:t f,rombosil r$( ' -;, *9 S-a7-- r' .@p\"- NhrDEN/AM '\\"z't{' t ' LY^q'- _) FEN.LN,4FUHA|..I i\"/ TIDUR €Nn:' #J * \ \".9= I lv..\\.Nr' , 'o/i\"-t/J)id\, FEI'/FUNUHAN v INTRA9ELULAR SYOK I + I ADHE9I RE€TONS rENUR UNAN FERAT FADAN FA9E AKUTPada bab-bab sebelumnya sudah sering membahas tentang molekul dengan garis putus-putus, dan garis silsilah sel (cell lineage)protein kecil nonspesifik antigen yang digunakan sel untuk saiing diilustrasikan dengan garis tebal. Untuk merespons suatu sitokin, sel memerlukan reseptor permukaan spesifik, dan sejumlahmempengaruhi satu sama lain, misalnya faktor penstimulasi koloni besar reseptornya .juga telah diidentifikasi dan diklon; bentuk(Gambar 5), interieukin (Gambar 13, 20, dan 22), dan kemokin reseptor yang mudah larut telah terbukti bermanfaat sebagai(Gambar 8), dan pada bab infeksi dan tumor akan dibahas molekul inhibitor kompetitif kerja sitokin. Baik sitokin maupun reseptornya dapat digolongkan ke dalam beberapa kelompok molekul yanglain denganjenis umum seperti interferon (Gambar 28) dan faktor berhubungan dengan perkembangan, yang masing-masing dapat berkembang dari gen nenek moyang yang berbeda (lihat Gambarnekrosis ttmor (.tumour necrosis factor, TNF) (Gambar 33).Dahulu sebutan limfokin atau monokin tergantung dari sel asal, 46).kini keduanya secara kolektif disebut sitokin. lnterleukin Pada suatu saat tampak bahwa setiap molekul ini diciptakanuntuk suatu tujuan tertentu (inhibisi virus, diferensiasi se1 B, . IL-I (Mt 17.500), dahulu disebut faktor pengaktivasi limfositd11.) tetapi saat ini setelah sebagian besar molekul ini diklon dandigunakan dalam bentuk murni, tampak jelas bahwa molekul atau pirogen endogen, merupakan pengatur kunci dari inflamasi,tersebut masing-masing memiliki beberapa fungsi yang berbeda adhesi endotel, dan aktivasi makrofag. Selain itu, IL-l jugadan tampaknya tidak berhubungan, sering kali tumpang-tindih dan berperan dalam menimbulkan demam, yaitu suatu gejala umumkadang sdcara menguntungkan sinergis atau antagonis, dan dapat infeksi, melaiui kerjanya pada hipotalamus. IL 1 memiliki banyak kesamaan fungsi dengan TNF. Terdapat dua bentuk pengaktivasimenimbulkan dampak buruk atau baik selama perjalanan berbagai - cx dan B - serta suatu analog inhibitori Il-lra yang berperanpenyakit. sebagai antagonis kompetitif. Produksi dan penyebaran baik sitokin maupun inhibitor, . IL-2 (M,15.500), dahulu adalah faktor pertumbuhan sel T, dapatditinjau dari aksi kerjanya, sitokin telah menjadi bisnis besar dan menstimulasi berbagai jenis sel, termasuk sel pembuatnya, melaluiberpotensi menguntungkan, dan jenis baru selalu ditemukan setiap reseptor rantai-ganda.saat. Gambar ini telah disederhanakan untuk menunjukkan hanyajalur yang lebih penting. Produksi dan aktivitas diilustrasikan56 At a Glance lmunologi

. IL-3 (M, 15.000), atau multi-CSF, menstimulasi pertumbuhan Faktor penstimulasi koloni prekursor sebagian besar jenis sel yang berasal dari sumsum, . GM-CSF (M, 18.000-24.000) dibentuk oleh berbagai sel dan kemungkinan sebagai elemen pengatur tambahan dan seharusnya menstimulasi prekursor granulosit-makrofag untuk meningkatkan laju prolilerasi dan lungsi. digolongkan ke dalam faktor penstimulasi kolont (colony- . G-CSF (M,19.000-22.000) melanjutkan maturasi granulosir dan telah ditemukan manfaatnya dalam meningkatkan hitung neutrofil s timulating -factor, CSF). pada pasien (misalnya setelah iradiasi).. IL-4 (M, 20.000) adalah salah satu faktor pertumbuhan sei B . M-CSF (M,40.000-90.000; sering kali polimer) menstimulasi yang dlhasilkan oleh subset TH2, dan penting bagi produksi IgE. monosit serta perkembangan dan aktivitas makrofag dengan Faktor ini juga memacu produksi basofil (BAS). preferensi tertentu. . IL-s (Mr 45.000), faktor pertumbuhan sel B lainnya yang berasal . EPO (M,36.000) berperilaku seperri suaru sitokin dalam mengatur dari TH2, juga menstimulasi maturasi eosinofil, dan dapat berperan keluaran sel darah merah, walaupun tidak seperti sitokin tain,penting pada asma (lihat Gambar 35). EPO hanya dibuat untuk tujuan tersebut, dan berada dalam lokasi . IL-6<M,26.000), atau faktor diferensiasi sel B, diperlukan unruk tunggal (ginjal). sekresi antibodi dan juga merupakan suatu mediator penting dalam Faktor nekrosis tumorrespons fase akut inflamasi., IL-7 (M,25.000) dibuat oleh sffoma sumsum dan sel timus, dan . TNFU (BM 17.000; biasanya trimer) TNF menimbulkan efekpenting bagi perkembangan se1 B dan sel T.. IL-8 (Mr 8.500): nama sebelumnya, 'faktor kemotaksis neutrofil yang menyeluruh pada inflamasi, penyembuhan, dan jika dihasitkan berlebihan dapat menimbulkan syok vaskular. Dahulu diberi namayang berasal dari makrofag' sudah menjetaskan fungsinya. Faktor tersebut karena mampu memperkecil ukuran tumor. TNFc kiniini adalah anggota kelompok besar dari peptida serupa yang disebut diketahui memacu pertumbuhan dan metastasis sejumlah besar tumor, sebagian dengan meningkatkan inflamasi yang berartikemokin tlihat di bawahl. menyediakan pasokan darah tumor. TNFa juga berperan penting. L-10 (M, 40.000) adalah suatu sitokin inhibitor yang bekerja dalam degenerasi sendi pada artritis reumatoid, dan perkembangan cara menghambat aktivitas sitokin tersebut untuk tujuan terapimembatasi respons yang diperantarai se1. adalah salah satu keberhasilan bidang imunologi selama beberapa dekade terakhir.. L-11 (ryn.000) dibuat di sumsum tulang, memberi dampakpada stem cell, megakaiot (MK), dan produksi trombosit, serta . TNFP (BM serupa TNFo) Sering kali disebut limfotoksin,sejumlah respons inff amasi. memiliki perbedaan berupa suatu produk limfosit. TNFo dan. IL-12 (M,70.000;: sebagian besar dihasilkan oleh set dendrit dan TNFB memiliki sepasang reseptor yang sama, sebagian strukturmakrofag sebagai respons terhadap stimulasi mikroba, memiliki dan lokasi kromosom dalam MHC (lihat Gambar 12). Faktor iniperan kunci dalam menstimulasi respons THr. Telah dilaporkan berperan penting dalam perkembangan jaringan limfoid sekunder.adanya suatu defisiensi IL-12. Kemokin. IL-13 (M, 12.000): serupa dengan IL-4, suatu produk se1 TH2 Suatu kelompok yang sangat besar dari polipeptida kecil, awalnya diberi nama seperti MIP, MCP, MCAF, NAP, GRO, dll., tetapiyang penting untuk produksi IgE dan juga dapat menginhibisi kini telah diberi nama lain. Dua kelompok utama adalah CCL|-28 dan CXCL1-19, memiliki perbedaan susunan dua asam aminorespons makrofag. sistein simpanan dalam urutannya. Kemokin berperan penting dalam kemotaksis, pengaturan lalu-lintas leukosit (misalnya. L-15 (M. 11.000): memiliki struktur yang berhubungan dengan menarik neutrofil, limfosit, dan monosit ke iokasi inflamasi) danIL-2, dan penting untuk diferensiasi sel NK dan sel T memori. mempertahankan susunan limfoid yang tepat. Kemokin berikatan. IL-16 (M, 13.000) adalah kemoatraktan unruk sel T, eosinofil, dengan kelompok reseptor sitokin yang sama besar (CCR atau CXCR) dan biologi sistem ini selanjutnya rumit karena seiumlahdan monosit. besar kemokin memiliki banyak fungsi, dan dapat berikatan dengan berbagai reseptor yang berbeda.. IL-17 (M,20.000) adalah sitokin penanda subset sel TH yang $itokin lain yang tidak ditampilkanbaru dideskripsikan, sel THl7. Dapat berperan dalam mengaktivasi dalam gambarinflamasi akut dan aktivitas neutrofil, tetapi juga telah dihubungkan Definisi sitokin sifatnya tidak kaku (fleksibel), dan tumpang tindih dengan hormon klasik dan berbagai faktor umum pertumbuhandengan berbagai penyakit autoimun (lihat Gambar 38). dan inhibisi, sitokin berikut mendapat perhatian khusus dari para. IL-18 (M,23.000): strukturnya membentuk sebagian kelompok ahli imunologi:IL-1, tetapi serupa'dengan IL-12, menginduksi IFN1 dan fungsimirip THl tainnya. . TGFP (BM 25.000) Transforming growth factor mendapat. IL-23 (M, 60.000) tersusun oleh dua rantai, satu rantai bersama namanya dari kemampuannya menginduksi pertumbuhandengan IL-72, dan rantai satunya yang unik. Tampaknya berperan fibroblast yang non-adheren, tetapi TGFB memiliki sifat tambahanpenting dalam diferensiasi TH17. menginhibisi imunitas selular. TGFB juga penting dalam mengatur sekresi IgA oleh sel B mukosa.Kini terdapat sekurang-kurangnya 30 interleukin, dan masih banyak . Faktor pertumbuhan epidermis, faktor pertumbuhan saraf, dan faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit memiliki sejumlahlagi yang akan ditemukan. efek pada perbaikan dan pembentukan kulit, tulang, dll.lnterferon. IFNU tlan IFNB (Mt 20.000) Juga disebut IFN tipe I, peranutamanya adalah menstimulasi produksi protein antivirus dalam sel.Defek genetik dalam jalur respons interferon dihubungkan dengankerentanan yang berbahaya terkena infeksi virus. IFN tipe I dibentukdalam jumlah besar oleh sel dendrit plasmasitoid di darah, danj.ugIFaNdyap(Mgt,4b5er.0pe0r0a,nbpeerbnetinntgukdanloarmmaml ednimgaewr)alSi uraetsupomnosletikpuel THl. yangcukup berbeda dengan IFNcr dan IFNB, dihasilkan sebagian besaroleh sel T dan sel NK. Molekul ini menrpakan aktivator makrofagutama dan dianggap khas subser TH1. IFN lebih bersifat spesifikspesies dibandingkan sitokin lain. Dapat terjadi defisiensi baikTFNy maupun reseptomya. Jejaring sitokin lmunitas adaptif

Emarmitas, lasnmon, dan otakLATAK HAU9 9UHU \ ffi- l,,/ / \ ADH 4,6 r T ROID './.\"r!/.t,l\/ i I \I: v k;ME TA1OI I9ME / @PA)UDARA ffi\ -. ADRENAL Korieks \/eAtla PAKA9 MT SIMP 319rEl'/ gARAF 010NoMBahasa imunologi, dengan penekanan pada memori, toleransi, Kini, pendapat para ahli imunologi terpecah mengenaidiri sendiri (selfl dan asing (non'seff), mengingatkan kembali signifikansi hubungan ini. Salah satu yang ekstrem adalah mereka yang menyatakan bahwa hubungan ini iemah, sepele, dan irelevan'pada bahasa neurologi; sesungguhnya sistem imun telah disebut Di lain pihak adalah para ahli yang mengusung era baru imunologisebagai 'otak berjalan'. Pada saat yang sama, penggunaan molekul 'keseluruhan tubuh', yang berasal dari pikiran sadar tentang molekul'perantara (.messenger)' yang larut (lihat Gambar 25) oleh se1 imun antibodi, yang memiliki dampak bermakna dalam perawatan medis. Di antara kedua pandangan tersebut, terdapat pendapat bahwa efekmengingatkan kembali tentang pengaturan berdasarkan hormon tersebut merupakan hasil penyusunan ntmit dalam sistem yangoleh sistem endokrin, yang terhubung dengan otak melalui axis sebagian besar mengatur dirinya secara otonom. Pendapat yanghipotalamus-hipofisis-adrena1. Oleh karena itu, telah diusulkan paling mendekati kebenaran akan muncul seiring dengan waktu.bahwa tiga sistem tersebut secara keseluruhan dapat dipandang $istem saraf, pusatsebagai bagian dari suatu jejaring (network) tunggal terintegrasi, Korteks Lapisan terluar otak yang mengendalikan sensasi sadar,disebut sebagai sistem psikoneuroimunologis, atau neuroendokrino- bahasa. pikiran. dan metnori.imunologis. Sistem limbik Zona intermediat yang berperan dalam aspek perilaku yang lebih emosional. Bukti untuk memperkuat ini berasal dari beberapa petunjuk.Stres, kehilangan, d1l, diketahui menurunkan respons limfosit, dan Hipotalamus Bagian paling dalam sistem limbik, yang tidak hanyaha1 yang sama dapat diperoleh dengan hipnosis, dan beberapa mengatur perilaku dan suasana hati (mood) tetapi juga fungsi fisik vitalorang menyatakan dengan teori conditionlng pavlov. Organ limfoid lain seperti asupan makan dan air sefta suhu. Bagian ini berhubungzmmenerima pasokan saraf, baik dari sistem simpatis maupun sistem dari dan menuju korteks, batang otak, dan sistem endokrin'parasimpatis, dan timus embrionik yang sebagian dibentuk dariotak, dan saling berbagi antigen seperti theta. Limfosit mensekresibeberapa molekul yang biasa diperkirakan sebagai hormon ataupunneuropeptida (lihat gambar sisi kanan bawah), sedangkan efeksitokin pada otak telah ditemukan dengan jelas (lihat Gambar 25)'58 At a Glance lmunologi

Kelenjar hipofisis 'Konduktor dari orkestra endokrin', suatu Sistem imun kelenjar yang berukuran sebesar kacang polong, terbagi menjadibagian anterior dan posterior yang menghasilkan hormon yang (Perhatikan: elemen yang tampak dalam gambar seluruhnya dibahasberbeda (lihat di bawah ini). dengan jelas pada bagian lain dalam buku ini. Di sini, hanyaRII Hormon pelepas spesifik yang dihasilkan di hipotalamus, digambarkan ciri yang menghubungkan elemen-elemen tersebutmenstifiulasi hipofisis untuk melepas hormonnya, misalnya TRH dengan sistem saraf dan sistem endokrin.)(TS H - re le as ing hormone). Sitokin Hubungan sistem imun-saraf yang paling meyakinkanNeuropeptida Molekul kecil yang berperan dalam sebagian adalah induksi demam oleh TNF, IL-1, dan IFN; dosis tinggi sejumlah besar sitokin juga menimbulkan rasa kantuk dantransmisi sinyal dalam SSP. Hipotalamus menghasilkan beberapa kelemahan umum. Sitokin, khususnya lL-2 dan IL-6, ditemukanmolekulneuropeptida yang menimbulkan nyeri (misalnya substansiP) atau menekannya (misalnya endorfin, enkefalin). di otak. TNF dan IL-l diperkirakan menginduksi sekresi ACTHSistem saraf otonom dari kelenjar hipofi sis, kemungkinan melalui hipotalamus.Pada umumnya, saraf simpatis, melalui sekresi noradrenalin Organ limfoid Neuron yang berakhir di timus dan nodus limfe(norepinefrin), mencetuskan fungsi yang terlibat dalam tindakansegera ('fight or fiight') seperti curah jantung, respirasi, gula darah, dapat ditelusuri melalui saraf simpatis ke korda spinalis. Belumkesadaran, berkeringat. Saraf parasimpatis, yang sebagian besar diketahui dengan jelas peran organ ini.menjalar melalui saraf kranial X (vagus), mensekresi asetilkolin Limfosit telah diketahui memiliki reseptor untuk endorfin, enkefalin, dan substansi P, dan juga mensekresi endorfin dan hormon sepertidan memacu aktivitas yang lebih tenang seperti pencemaan dan ACTH.penglihatan dekat. Sebagian organ dalam (viscera) diatur oleh sarafsimpatis atau saraf parasimpatis, atau keduanya. Aktivasi simpatis Respons imun dihambat oleh hidrokortison dan hormon seks,besar-besaran (meliputi medula adrenal, lihat di bawah) dipicu oleh dan dalam keadaan penuh stres, khususnya saat stres tidak dapatrasa takut, marah, dll. - reaksi 'yang perlu diwaspadai' yang jika dihindari, seperti pada musibah, ujian, dll. Hipnosis tampaknyamenjadi kronis dapat berubah menjadi stres. dapat menginhibisi reaksi l':ulit segera dan tertunda. Hal yang masihSistem endokrin diperdebatkan adalah apakah kortikosteroid dapat menjelaskan seluruh kasus seperti ini.Medula sdrenal Bagian dalam dari kelenjar adrenal, yang jikadistimulasi oleh saraf simpatis akan melepas adrenalin (epinefrin), Autoimunitas Sungguh mengejutkan bahwa begiru banyak penyakitdengan efek menyerupai noradrenalin, tetapi bertahan lebih lama. autoimun (lihat Gambar 38) dapat menyerang organ endokrin. Yang paling mengejutkan adalah tiroid, yaitu autoantibodi yang dapatKorteks adrenal Bagian luar kelenjar adrenal, distimulasi oleh menyerupai dan menghambat efek stimulasi TSH.kortikotropin (ACTH) dari hipofisis anterior untuk mensekresialdosteron, hidrokortison (kortisol), dan hormon lain yang mengatur lmunitas dan penyakit psikologiskeseimbangan ganrn/air, dan metabolisme protein dan karbohidrat.Selain itu, hidrokortison dan turunan sintetiknya memiliki efek Sejumlah penyakit psikologis telah dihubungkan dengan gangguananti-inflamasi kuat. fungsi imunitas dan/atau imunisasi, walaupun harus ditekankan bahwa hubungan ini tetap belum dapat dijelaskan dengan baik.Tiroid Distimulasi oleh hormon penstimulasi tiroid (TSH) dari Autisme adalah suatu gangguan perkembangan kompleks denganhipofisis anterior untuk melepas hormon tiroid T, yang mengandung penyebab belum jelas yang menimbulkan berbagai gejala perilakuiodium (triiodotironin) dan T, (tiroksin), yang mengatur berbagai dan psikologis. Keadaan ini biasanya muncul di antara usia 2 dan 3 tahun, yang menyebabkan munculnya pendapat bahwa penyakitaspek metabolisme selular. ini disebabkan oleh vaksin (lihat Gambar 43) MMR (measles,Hormon pertumbuhan (growth hormone, GH) mengatur ukurantulang dan jaringan lunak. mumps, dan rubella). Walaupun penelitian epidemiologi secara luas tidak dapat menemukan bukti untuk mendukung hubungan ini,ConaiA Dua hormon hipofisis anterior, hormon penstimulasi publisitas mengenai penelitian ini telah menyebabkan penurunanfoJrkel (follicle-stimulating hormone, FSH) dan hormon luteinisasi secara bermakna jumiah anak yang diberi vaksin sehingga timbul(luteinixing hormone, LH), mengatur perkembangan testis dan potensi epidemi campak.ovarium, pubertas, dan pelepasan hormon seks. Perubahan inisangat bergantung pada pengaruh hipotalamus, misalnya psikis, E ns efalomielitis /ens efalopati mialgik (kadang disebut sindrom kelelahan kronis) Suatu keadaan yang tidak dapat dijelaskanatau pada hewan dipengaruhi musim. dengan baik, ditandai dengan kelelahan luar biasa, gangguanPayudara Prolaktin (PL) menstimulasi perkembangan payudara memori dan konsentrasi, dan nyeri otot. Dapat dihubungkan dengandan sekesi air susu. infeksi virus yang belum teridentifikasi (kadang disebut sindrom kelelahan pasca-infeksi virus), karena gejala yang serupa sering ! kali dilaporkan setelah infeksi virus yang telah diketahui seperti EBV (demam glandular) dan influenza.Hipofisis posterior Produk utama kelenjar ini adalah hormon Sindrom Perang Teluk Suatu kelompok gejala psikologis danantidiuretik (antidiureic hormone, AI)H), yang menyimpan air metalui flsik heterogen yang dialami oleh para tentara yang terlibat dalamginjal sebagai respons terhadap reseptor osmotik di hipotalamus. Perang Teluk (1990-1991) yang beberapa pihak menyatakan terkaitKelenjar pankreas dan paratiroi.d berfungsi kurang lebih secara dengan pemberian sejumlah besar vaksin pada tentara tersebut.otonom unfirk mengatur secara berurutan, kadar glukosa dan kalsium,walaupun pankreas juga merespons terhadap sinyal saraf otonom. lmunitas, hormon, dan otak lmunitas adaptif 59