Bab 22. Oksidasi Asam Lemak - Ketogenesis

l:i:;:i:t:i;l ili.:Li;ii' ,Kothleen M. Bofhom, PhD, DSc & Peter A. Moyes, PhD, DScPERAN BIOMEDIS protein pengikat-asam lemak sehingga pada kenyataannyaMeskipun asam lemak mengalami oksidasi menjadi asetil- asam-asam lemak ini tidak pernah benar-benar \"bebas.\"KoA dan disintesis dari asetil-KoA, namun oksidasi asam Asam lemak rantai-pendek lebih larut air dan terdapat dalamlemak bukan merupakan pembalikan sederhana dari bentuk asam tak-terionisasi atau sebagai anion asam lemak.biosintesis asam lemak, tetapi merupakan proses yang sama Asqm Lemok Dioktifkon Sebelum Dikofobolismesekali berbeda dan berlangsung di kompartemen sel yangberbeda. Pemisahan oksidasi asam lemak di mitokondria Asam lemak mula-mula harus diubah menjadi suatu zat artata aktif sebelum dapat dikatabolisme. Realai inidari biosintesis di sitosol memungkinkan tiap proses adaiah satu-satunya tahap dalam penguraian sempurna suatu asam lemak yang memerlukan energi dari AIPdikendalikan secara individual dan diintegrasikan sesuai Dengan adanya ATP dan koenzim A, enzim asil-KoAkebutuhan jaringan. Setiap tahap pada oksidasi asa-m lemakmelibatkan turunan asil-KoA yang dikata-lisis oleh enzim- sintetase (tiokinase) mengatalisis perubahan asam lemakenzim yang berbeda, menggunakan NAD- dan FAD sebagai (atau asam lemak bebas) menjadi \"asam lemak aktif\" atau asil-KoA yang menggunakan satu fosfat berenergi-tinggikoenzim, dan menghasilkan AIP Proses tersebut merupakan disertai pembentukan AMP dan PP, (Gambar 22-l). PP dihidrolisis oleh pirofosfatase anorganik disertai hilangnyasuatu proses aerob yang memerlukan keberadaan oksigen. fosfat berenergi-tinggi lainnya yang memastikan bahwa seluruh reaksi berlangsung hingga selesai. Asil-KoA sintetase Meningkatnya oksidasi asam lemak merupakan ditemukan di retikulum endoplasma, peroksisom, serta dikarakteristik kelaparan dan diabetes melitus, yang bagian dalam dan membran luar mitokondria.menyebabkan pembentukan badan keton oleh hati(ketosis). Badan keton bersifat asam, dan jika diproduksi Asqm Lemok Rontoi-Poniong Menembus Membrqn Dolom Mitokondrio Sebogoisecara berlebihan dala-m jangka panjang, seperti pada Turunon Kqrnitindiabetes, menyebabkan ketoasidosis yang pada akhirnyadapat menyebabkan kematian. Karena glukoneogenesis Karnitin (B-hidrolai-y-trimetilamonium butirat), (CH3)3N.-bergantung pada oksidasi asa-m lemak, setiap gangguanpada oksidasi asam lemak menyebabkan hipoglikemia. HaI CHr-CH(OH)-CH,-COO' tersebar luas dan terutama banyak terdapat di otot. Asil Ko-A rantai-panjang (atauini terjadi pada berbagai keadaan defisiensi karnitin atau FFA) tidak dapat menembus membran dalam mitokondria.defisiensi enzim-enzim esensial pada oksidasi asam lemak, Namun, karnitin palmitoiltransferase-I, yang terdapatmisalnya karnitin palmitoiltransferase, atau inhibisi di membran luar mitokondria, mengubah asil-KoA rantai- panjang menjadi asilkarnitin yang mampu menembusoksidasi asam lemak oleh racun, misalnya hipoglisin. membran dalam dan memperoleh al,ces ke sistem oksidasi-pOKSIDASI ASAM LEMAK TERJADI DIMITOKONDRIA enzim (Gamb ar 22-l). Karnitin-asilkarnitin translokaseAsom lemok Diongkut dolom Doroh bekerja sebagai pengangkut penukar (exchange transporter)Sebogoi Asom lemqk Bebqs di membran dalam mitokondria. Asilkarnitin diangkutfuam lemak bebx @ee fatry acids, FFA) yang juga disebutunesterifed fatty acids (UFA) atau nonesterifed fatty acids masul<, dan disertai dengan pengangkutan keluar satu(NEFA) adalah asam lemak yang berada dalam keadaan tidak molekul karnitin. Asilkarnitin kemudian berealai denganteresterifikasi. Di plasma, FFA rantai-panjang berikatandengan albumin, dan di sel asam-asam ini melekat pada 194

/BAB 22: OKSIDASI ASAM LEMAK: KETOGENESIS 195 ATP AMP + PP enzim ini mengatalisis oksidasi asil-KoA menjadi asetil-KoA + yang dikopel dengan reaksi fosforilasi ADP menjadi ATP KoA (Gambar 22-3). Asilkerniiin Thhap pertama adalah pengeluaran dua atom hidrogenGambar 22-1. Peran karnitin dalam pengangkutan asam lemak dari atom karbon-2(a) dan -3(B), yang dikatalisis olehrantai-panjang menembus membran dalam mitokondria. Asil-KoA- asil-KoA dehidrogenase dan memerlukan FAD. Hal inirantai panjang tidak dapat menembus membran dalam mitokondria,tetapi produk metaboliknya, asilkarnitin, dapat menebusnya. menyebabkan terbentuknya L2 - nans-eno\l-KoA dan FADHT. Reoksidasi FADH, oleh rantai respiratorik memerlukan perantaraan flavoprotein lain yang disebut flavoprotein pemindah-elektr o n (e le c non- transfen'ingflao op ro tein; Bab 12). Air ditambahkan untuk menjenuhkan ikatan rangkap dan membentuk 3-hidroksiasil-KoA, yang dikatalisis oleh A2-enoil-KoA hidratase. Turunan 3-hidroksi mengalami dehidrogenasi lebih lanjut di karbon-3 yang dikatalisis oleh L(+)-3-hidrolaiasil-KoA dehidrogenase untuk membentuk senyawa 3-ketoasil-KoA padanannya. Dalam hal ini, NAD- adalah koenzim yang terlibat. Akhirnya, 3- ketoasil-KoA dipecah di posisi 2,3- oleh tiolase (3-keto- asil-KoA-tiolase), yang membentuk asetil-KoA dan sebuah asil KoA baru yang lebih pendek 2 karbon dibandingkan dengan molekul asil-KoA semula. Asil-KoA yang terbentuk dalam reaksi pemecahan masuk kembali ke jalur oksidatif di reaksi 2 (Gambar 22-3). Dengan cara ini, sebuah asam lemak rantai-panjang dapat diuraikan secara sempurna menjadi asetil-KoA (unit-unit Cr). Karena asetil-KoA dapat dioksidasi menjadi CO, dan air melaiui siklus asam sitrat (yang juga terdapat di dalam mitokondria), asam lemak dapat teroksidasi secara sempurna.KoA yang dikatalisis oleh karnitin palmitoiltransferase-Il KoA *SHyang terletak di bagian dalam membran dalam. Asil-KoA CO rvS-KoAterbentuk kembali di matriks mitokondria dan karnitin CO rr/S -KoAdibebaskan. +OKSIDASI.B ASAM LEMAK METIBATKANSERANGKAIAN REAKSI PEMUTUSAN CH, -CO rwS -KoADISERTAI PEMBEBASAN ASETIL-KoA Aselil-KoAPada oksidasi-B (Gambar 22-2), terjadi pemutusan tiap dua- Pengeluaran secara berturutan unit-unit asetil-KoA (Cr)karbon dari molekul asii-KoA-B yang dimulai dari ujung Ikarboksil. Rantai diputus antara atom karbon -a(2) dan I-F(3)-karena itu dinamai oksidasi-8. Unit dua-karbonyang terbentuk adalah asetil-KoA; Jadi, palmitoii-KoA *menghasilkan delapan molekul asetil-KoA. 8CH, *COrvS*KoARongkoion Reoksi Siklik Menghosilkon Asetil-KoAFADH2 don NADH Gambar 22-2. Cambaran singkat oksidasi-B asam lemak.Beberapa enzim yang secara keseluruhan dikenal sebagai\"oksidase asam lemak\" ditemukan di matriks mitokondriaatau membran dalam di dekat rantai respiratorik. Enzim-

196 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID R -\"cH2-'cH2- fcl - o- Oksidqsi Asqm lemqk dengon Jumloh Atom Kqrbon Goniil Menghosilkon Asefil- *'Asam lemak KoA Plus Sebuqh Molekul Propionil-KoAo #Jhrk[',:ffi,i [us'?. Asam lemak dengan jumlah atom karbon ganjil dioksidasi ,}\ o,o*., melalui jalur oksidasi-B, yang menghasilkan asetil-KoA n-tcHr-tcnr-3.v s- KoA sampai tersisa sebuah residu tiga karbon (propionil-KoA). Asil-KoA Senyawa ini diubah menjadi suksinil-KoA, suatu konstituen ll r€spiratorik siklus asam sitrat (Gambar 20-2). Karena itu, residu R-\"CH2:'CH2-C/\/ S- KoA propionil dari asam lemak rantai-ganiil adalah satu- satunya b*gt* asam lemak yang bersifat glukogenik. L2-tranE-Enoil-KoA Oksidosi Asom Lemok Menghosilkon r- rr'.\" Bonyok ATP R-^'clH2-'^cH2-cil ^/s-KoA Pemindahan elektron dari FADH, dan NADH di rantai respiratorik menyebabkan terbentuknya empat fosfat r(+)-3-Hidroksi- berenergi-tinggi (Bab l3) untuk setiap tujuh molekul asetil- asil-KoA 'KoA pertama yang dibentuk oleh oksidasi-B palmitat (7 4\.^:r fi(r;ffi1 lt\'@ NADH + H. ---Rlarn,ntai-o- t = 28). Totd terbentuk 8 mol asetil-KoA, dan masing-masing tiis4qi#{{ptlqqt$$l menghasilkan 10 mol ATP pada oksidasi dalam siklus asam respiratorik sitrat sehingga dihasilkan 8 x 10 mol = 80 mol. Dua ATP o harus dikurangi untuk pengaktifan awal asam lemak sehingga ^il hasil bersih per mol palmitat adalah 106 mol AIB atau 106 ffiT x 51,6* = 5470 kJ. Jumlah ini merupakan 68%o energi bebas o pembakaran asam palmitat. R- iCl .v S- KoA Peroksisom Mengoksidqsi Asqm Lemok R.ontoi yong Songot Poniong Di peroksisom ditemukan suatu bentuk modifikasi oksidasi- B dan menyebabkan terbentuknya asedl-KoA dan HrO, (dari tahap dehidrogenase terkait-favoprotein) yang diuraikan oleh katalase. Jadi, dehidrogenasi di peroksisom ini tidak terkait secara langsung dengan fosforilasi dan pembentukan AIP Sistem ini memfasilitasi oksidasi asam lemak rantai yang sangat panjang (misalnya C20, C2z). Enzim-enzim ini diinduksi oleh diet tinggi-lemak dan pada beberapa spesies oleh obat hipolipidemik seperti klofibrat. Enzim-enzim pada peroksisom tidak menyerang asam lemak rantai pendek; sekuensi oksidasi-p berakhir di oktanoil-KoA. Gugus oktanoil dan asetil dioksidasi lebih lanjut di mitokondria. Peran lain oksidasi-B peroksisom adalah memperpendek rantai samping kolesterol dalam pembentukan asam empedu (Bab 26). Peroksisom juga ikut Cambar 22-3. Oksidasi-p asam lemak. Asil-KoA rantai-panjang didaur melalui reaksi 2-5, dengan asetil-KoA yang dipecah di setiap siklus oleh tiolase (reaksi 5). Jika radikal asil memiliki panjang hanya empat atom karbon, dua molekul asetil-KoA akan terbentuk pada reaksi 5. *AC untuk reaksi ATP, seperti dijelaskan di Bab 1 B.

/BAB 22: OKSIDASI ASAM LEMAK: KETOGENESIS 197serta dalam sintesis gliserolipid eter (Bab 24), kolesterol, dan cis cis f,dolikol (Gambar 25-2). ffi.\,s*KoAOKSIDASI ASAA'I LEMAK TAK.JENUHTERJADI METALUI MODIFIKASI JALUR- LinoleiFKoAoKsrDAsr-B *^3 siklusNI r.> 3Asetil-KoAEster-ester KoA dari asam-asam ini diuraikan oleh enzim-enzim yang biasanya berperan dalam oksidasi-B sampai oksidasi-pterbentuk senyawa A3-czs-asil-KoA atau La-cis-xil-KoA, cis cts i/bergantung pada posisi ikatan rangkap (Gambar 22-4).Senyawa A3-czi-asil-KoA mengalami isomerisasi (L3 cis -+ A rry===V\"'us*KoAA2-trans-enoil-KoA isomerase) ke tahap L2 -trans-KoA pada A3-cis-A6-cisDionoil-KoAoksidasi-B untuk menjalani hidrasi dan oksidasi selanjutnya.Setiap Aa-cis-asil-KoA yang tersisa, seperti dalam kasus AA,r1 a -.O'rctr' s xonasam linoleat, atau yang masuk ke jalur di titik ini setelah odiubah oleh asil-KoA dehidrogenase menjadi L2-nans-Aa- A2-frans-A6-cis-Dienoil-KoArzs-dienoil-KoA, kemudian akan dimetabolisme seperti yang (tahap Ar-lrans-Enoil-KoA pada oksidasi-p)ditunjukkan di Gambar 22-4. l siklus l\..-> Asetil-KoAKETOGENESIS TERJADI JIKA tA'U oksidasi-'Bl IOKSIDASI ASAM TEMAK DI HATI TINGGI vDalam kondisi metabolik dengan laju oksidasi asam lemak Ary:cats ayang tinggi, hati menghasilkan banyak as€toasetat dan DC)- \"*'for-s-KoA Aa-cis-Enoil-KoA3-hidrolaibutirat (B-hidroksibutirat). Asetoasetat secaraterus menerus mengalami dekarboksilasi spontan untuk A2-lrets-N-cis-Dienoil-KoA .Fmenghasilkan aseton. Ketiga zat ini secara kolektif dikenalsebagai badan keton (juga disebut badan aseton atau [secara H +NADPH .-{ r^'.*tidak tepat*l \"keton-keton\") (Gambar 22-5). Asetoasetat *oor *'11dan 3-hidroksibutirat dapat saling terkonversi oleh enzim nmitokondria, yakni oO-3-hidroksibutirat dehidrogenase;keseimbangan dikendalikan oleh rasio [NAD-]/[NADH] ^^^fr'\"s-KoA A3-frane-Enoil-KoAmitokondria, yi. status redoks. Konsentrasi badan ketontotal dalam darah pada mamalia cukup gizi secara normal n //tidak melebihi 0,2 mmol/L, kecuali pada pemamah biak yangrirembentuk 3-hidroksibutirat secara terus menerus dari asam AAAAy:rvS-KoAbutirat (suatu produk fermentasi pada pemamah biak) didinding perut pertamanya (rumen). In uiuo, hati tampaknya %o-adalah satu-satunya organ pada hewan nonpemamah biak1'ang menambahkan badan keton dalam jumlah bermakna A'?-frsn6-Enoil-KoAGambar 22-4. Rangkaian reaksi dalam oksidasi asam lemak tak- 4 siklus Ijenuh, misalnya asam linoleat. Asam lemak Aa-cls atau asam oksidasi-B Ilemak yang membentuk Aa-cls-enoil-KoA masuk ke jalur di *posisi-posisi yang diperlihatkan. NADPH untuk tahap dienoil-KoA reduktase dipasok oleh sumber intramitokondria misalnya 5 Asatil-KoAglutamat dehidrogenase, isositrat dehidrogenase, dan NAD(P)Htransh idrogenase.*Kata \"keton-keton\" seyogianya tidak digunakan karena 3-hidroksibutiratbukanlah suatu keton dan terdapat keton di dalam darah yang bukanmerupakan badan keton, misalnya piruvat, fruktosa.

198 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID o 3-Hidroksi-3-Metil glutori l' KoA ( HMG'KoA) Adqlqh Zqt Antqro podq Jolur Ketogenesis-rFcH\"*cll*cH3 Aselon Enzim-enzim yang bertanggung jawab dalam pembentukancH.-cil-cH?-coo* badan keton terutama berkaitan dengan mitokondria. Dua molekul asetil-KoA yang terbentuk dalam oksidasi- Asetoes€tal p menyatu dan membentuk asetoasetil-KoA melalui pem- balikan reaksi tiolase. Asetoasetil-KoA, yang merupakan NADH + H, bahan awal untuk ketogenesis, juga secara langsung OH dibentuk dari empat karbon terminal asam lemak I cH,- COO- selama terjadinya oksidasi-B (Gambar 22-7). Kondensasi asetoasetil-KoA dengan molekul lain asetil-KoA oleh 3- cH hidroksi-3-metilglutaril-KoA sintase membentuk 3- - -cH\" hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG-KoA). 3-Hidroksi- o(-)-3-Hidroksibutirat 3-metilglutaril-KoA liase kemudian menyebabkan asetil-KoA terlepas dari HMG-KoA, yang menyisakanGambar 22-5. Hubungan timbal-balik berbagai benda keton. D(-)-3-hidroksibutirat dehidrogenase adalah enzim mitokondria. asetoasetat bebas. Atom-atom karbon yang terlepas di molekul asetil-KoA berasal dari molekul asetoasetil-KoAke dalam darah. Jaringan di luar hati menggunakan badan awal. Agar terjadi ketogenesis' kedua enzim harusketon ini sebagai substrat respirasi. Aliran netto badan keton terdapat di mitokondria. Hal ini hanya dijumpai di hatidari had ke jaringan ekstrahepatik terjadi karena sintesis dan epitel pemamah biak. Pada keadaan ketosis, D-(-)-3-aktif oleh hati dan tingkat pemakaian yang rendah. Situasi Hidroksibutirat secara kuantitatif merupakan badan ketonsebaliknya terjadi di jaringan ekstrahepatik (Gambar 22-6). utama yang terdapat dalam darah dan urine. Bodqn Keton Berfungsi Sebogoi Bohqn Bqkqr bogi Joringon Ekstrohepotik Sementara mekanisme enzimatik aktif menghasilkan asetoasetat dari asetoasetil-KoA di hati, asetoasetat yang telah FFA----- \l Asetil-KoAAr4l::S.:-;i,*.-,u,a6- \ 1 a^r^/\r' c*eik?rt!!.r-.' vt keton \\:ti: : -:r,.l:I 7 ,-\ I Y{'iffi ) { \ 2CO. zCA,Gambar 22-6.Pembenrukan, pemakaian, dan ekskresi badan keton. Ualur utama ditunjukkan oleh tandapanah utuh.)

/BAB 22: OKSIDASI ASAM TEMAK: KETOGENESIS 199 FFA Triasilgliserol Fosfolipid iH -tl r: ffir*oATtt(Asetil-KoA)\" I t sNrglAefi l * AsihK-o-A*.l.u.-.,..,.n....*..\". \", I .4oksidasi-P oiliol +CH3 -C -CH. -C rv S - KoA Aseloasetil-KoA A I -L'>TrroLAsE xon sn oHo {r lil rvs - KoA o CH. -C -CH, -C _ct H,-coo- -l .cn. il tv s- xon - sHKoA 3-Hidroksi-3.metil- -jc Asstil-KoA glutaril-KoA (HMG-KoA) {L-cH A.csoe_t:isl--K*o.A^.-7+' lffi o Y/A/,-.Sasikalu{nr \Y V ti \"*'-\"1,,. cH,-coo- nsotoasslai NADH + H' \Ti NADI OH I ctt, - in -JcH. -jcoo- o(-)-3-HidroksibutiratCambar 22-7. Jalur ketogenesis di hati. (FFA, asam lemak bebas.)terbentuk tidak dapat direaktivasi secara langsung kecuali di Sementara asetoasetat dan Df)-3-hidroksibutirat mudahsitosol, tempat zat ini digunakan di jalur yang jauh kurangaktifsebagai prekursor dalam sintesis kolesterol. Inilah yang dioksidasi oleh jaringan ekstrahepatik, aseton sulit dioksidasi in uiuo dan umumnya dikeluarkan dari paru.menyebabkan pembentukan netto badan keton oleh hati. Pada ketonemia moderat, pengeluaran badan keton Di jaringan ekstrahepatik, asetoasetat diaktifkan menjadi melalui urine hanya mencerminkan sebagian kecil produksiasetoasetil-KoA oleh suksinil-KoA-asetoasetat KoA trans- dan pemakaian badan keton total. Karena terdapat efek mirip-ferase. KoA dipindahkan dari suksinil-KoA untuk mem- ambang ginjal (tidak terdapat ambang sejati) yang berbeda-bentuk asetoasetil-KoA (Gambar 22-8). Asetoasetil-KoA beda antarspesies dan individu, pengukuran ketonemia dan bukan ketonuria merupakan metode yang dianjurkan untukdipecah menjadi asetil-KoA oleh tiolase dan dioksidasi dalam menilai derajat keparahan ketosis.siklus asam sitrat. Jika kadarnya dalam darah meningkat, KETOGENESIS DIATUR DI TIGAolaidasi badan keton meningkat sampai, (pada konsentrasi TAHAP PENTINGsekitar 12 mmol/L) badan-badan keton ini menyebabkan (1) Ketosis tidak terjadi in uiuo, kecuali jika terjadiperangkat oksidatif mengalami kejenuhan. Jika hal ini peningkatan kadar asam lemak bebas dalam darah yangterjadi, sejumlah besar konsumsi oksigen diperlukan untuk berasal dari lipolisis triasilgliserol di jaringan adiposa. Asam lemak bebas adalah prekursor badan keton di hati. Hat!,mengoksidasi badan keton. Pada kebanyakan kasus, ketonemia disebabkan olehmeningkatnya produlsi badan keton oleh hati dan bukankarena defisiensi pemakaiannya oleh jaringan di luar hati.

/2OO BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID Gambar 22-8. Transpor badan keton dari hati serta jalur penrakaian dan oksidasi di jaringan ekstrahepatik.baik dalam keadaan kenyang maupun puasa, mengekstraksi pada keadaan lapar, asetil-KoA karboksilase dihambat secarasekitar 30% asam lemak bebas vang melewatinya sehingga langsung oleh asil-KoA, dan [malonil-KoA] menurun, yangpada konsentrasi tinggi, aliran asam lemak yang melewati membebaskan inhibisi telhadap CPT-I dan memungkinkanhati cukup banyak. Karena itu, faktor-faktor yang lebih banyak asii-KoA yang mengalami oksidasi-B. Proses-mengatur mobilisasi asam lemak dari jaringan adiposa proses ini diperkuat dalam keadaan kelaparan olehpenting untuk mengontrol ketogenesis (Gambar 22-9 dan menurunnya rasio [insulin]/[glukagon]. Jadi, oksidasi-B25-8). dari asam lemak bebas dikontrol oleh gerbang masuk CPT- (2) Setelah diserap oleh hati, asam lemak bebas I ke dalam mitokondria, dan keseimbangan ambilan asammengalami oksidasi-B menjadi CO, atau badan keton lemak bebas yang tidak dioksidasi mengalami esterifikasi.atau teresterifikasi menjadi triasilgiiserol dan fosfolipid.Masuknya asam lemak ke dalam jalur oksidatif diatur (3) Pada gilirannya, asetil-KoA yang dibentuk dalamoleh karnitin palmitoiltansferase-I (CPT-D, dan asamlemak lainnya yang terserap diesterifikasi. Dalam keadaan oksidasi-B dioksidasi dalam siklus asam sitrat, atau memasukikenyang, aktivitas CPT-I rendah sehingga oksidasi asam jalur ketogenesis untuk membentuk badan keton. Seiringlemak berkurang. Pada keadaan puasa, aktivitas enzim ini dengan meningkatnya kadar asam lemak bebas serum,meningkat sehingga oksidasi asam lemak juga meningkat. semakin banyak asam lemak bebas yang diubah menjadi badan keton dan semakin sedikit yang dioksidasi melaluiMalonil-KoA, zat ant^ra awal pada biosintesis asam lemak siklus asam sitrat menjadi COr. Pemisahan asetil-KoA antara jalur ketogenik dan jalur oksidasi menjadi CO, diatur(Gambar 23-1) yang dibentuk oleh asetil-KoA karboksilase sedemikian rupa sehingga energi bebas total yang ters€rap dalam AIP yang terbentuk dari oksidasi asam lemak bebasdalam keadaan kenyang adalah inhibitor poten bagi CPT- akan konstan sewaktu konsentrasinya dalam serum berubah.I (Gambar 22-10). Pada keadaan-keadaan ini, asam lemak Hal ini dapat dipahami jika disadari bahwa oksidasibebas masuk ke sel hati dalam konsentrasi rendah dan hampir sempurna 1 mol palmitat menyebabkan produksi nettosemua teresterifikasi menjadi asil-gliserol dan diangkut keluar 106 mol ATP melalui oksidasi-p dan pembentukan CO,hati dalam bentuk lipoprotein berdensitas (berberat jenis) dalam siklus asam sitrat (lihat atas), sementara hanya26 molsangat rendah (uery low densitl lipoproteins,YLDL). Namun, ATP dihasilkan jika asetoasetat adaiah produk akhirnya danseiring dengan meningkatnya konsentrasi asam lemak bebas

/BAB 22: OKSIDASI ASAM LEMAK: KETOGENESIS 2Ot JARINGAN LEMAK Triasilgliserol asetil-KoA. Oleh sebab itu, jika terdapat asetil-KoA da.lam jumiah signifikan, jumlah oksaloasetat akan memadai untuk-#RA; l* memulai reaksi kondensasi pada siklus asam sitrat. HATI I trpotisrs ASPEK KTINIS + Gongguon Oksidosi Asom Lemqk FFA Menyebobkon Penyokit yong Sering Disertoi dengon Hipoglikemio 1 Defisiensi karnitin dapat terjadi terurama pada neonatus- FFA dan khususnya bayi prematur-karena kurang memadainya biosintesis atau kebocoran di ginjal. Defisiensi zar im juga I dapat terjadi pada hemodialisis. Hal ini mengisyaratkan Asil-KoA adanya kebutuhan mirip-vitamin akan karnitin dalamB-Oksidasi makanan pada sebagian orang. Gejala defisiensi mencakup \*\"., hipoglikemia yang disebabkan oleh gangguan oksidasi asam Asilgliserol lemak dan akumulasi lipid disertai kelemahan oror. Grapi keiainan ini adalah dengan suplementasi karnitin per oral. Asetil-KoA Defisiensi CPT-I herediter hanya mengenai hati ll(--e-)\\ siktus yang menyebabkan berkurangnya oksidasi asam lemak asamsitrat dan ketogenesis, disertai hipogiikemia. Defisiensi CPT-IIl\Ketogenesrs | - \ terutama mengenai otot rangka, dan jika parah, hati. Obat sulfonilurea (gliburid lglibenklamid] dan tolbutamid), *co yang digunakan dalam pengobatan diabetes melitus tipe Benda keton 2, mengurangi oksidasi asam lemak, dan karenanya,Gambar 22-9. Regulasi ketogenesis. O O memperlihatkan hiperglikemia dengan menghambat CPT:I.tiga tahap penting dalam jalur metabolisme asam lemak bebas Defek herediter pada enzim-enzim oksidasi-B dan(FFA) yang menentukan derajat ketogenesis. (CPT-1, karnitin ketogenesis juga menyebabkan hipoglikemia nonketotik, koma, dan perlemakan hati. Defek dapat terjadi padapa lm itoiltransferase- l). 3-hidroksiasil-KoA dehidrogenase rantai-panjang danhanya2l mol jika 3-hidroksibutirat adalah produk akhirnya. rantai-pendek (defisiensi pada enzim rantai-panjang dapatJadi, ketogenesis dapat dianggap sebagai mekanisme yang menyebabkan perlemakan hati akut pada kehamilan).memungkinkan hati mengoksidasi asam lemak dalam Defisiensi 3-Ketoasil-KoA tiolase dan HMG-KoA liase juga memengaruhi penguraian leusin, yakni suatu asamjumlah besar meskipun terdapat pembatasan-pembatasanyang ditimbulkan oleh sistem fosforilasi oksidatif. amino ketogenik (Bab 29). Secara teoretis, penurunan konsentrasi oksaloasetat, Jamaican aomiting sicbness (penyakit muntah Jamaika) timbul karena menyantap buah menrah pohon akee yangterutama di dalam mitokondria, dapat mengganggu mengandung toksin hipoglisin yang rrienginaktifkan asil-kemampuan siklus asam sirrar memetabolisme asetil-KoA KoA dehidrogenase (rantai-sedang dan rantai-pendek),dan mengalihkan oksidasi asam lemak menuju ketogenesis.Penurunan semacam ini dapat terjadi karena meningkatnya menghambat oksidasi-p dan menyebabkan hipoglikemia. Asiduria dikarboksilat ditandai oleh ekskresi asam Cn-rasio [NADH]/INADI akibat meningkatnya oksidasi-B C,o c't-dikarboksilat dan oleh hipoglikemia nonketotik, serta disebabkan oleh kurangnya asil-KoA dehidrogenaseyang memengaruhi keseimbangan antara oksaloasetat dan (rantai-sedang) di mitokondria. Penyakit Refsum adalah suatu penyakit neurologik yang jarang terjadi akibatmalat. Hal ini menyebabkan berkurangnya konsentrasi kelainan metabolik yang menyebabkan akumulasi asam fitanat yang ditemukan dalam produk susu serta daging danoksaloasetat. Namun, piruvat karboksilase yang mengatalisis lemak pemamah biak. Asam fitanat diperkirakan memilikiperubahan piruvat,menjadi oksaloasetat, diaktifkan oleh efek patologis terhadap fungsi membran, prenilasi protein, dan ekspresi gen. Sindrom Zellweger (serebrohepatorenal) adalah penyakit herediter jarang yang terjadi pada orang

2O2 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID Lr\"pogenesls Asilgliserol -1 Asil-KoA -v.ar'(\"r\\"\"^ I Sitosol I IGambar 22-10. Regulasi oksidasi asam lemak rantai- { \.o,'rg -Asetil-KoApanjang di hati. (FFA, asam lemak bebas; VLDL, Benda ketonI ipoprotein berdensitas sangat rendah.) Efek regu latorikpositif e dan negatif O diwakili oleh tanda panahputus-putus dan aliran substrat oleh tanda panahutuh.dengan ketiadaan peroksisom di semua jaringan. Pada darah atau jaringan lain. Namun, ekskresi keduanya secara terus menerus dalam jumlah besar akan secara progresifsindrom ini terjadi penimbunan asam polienoat C26-Ci8 di mengurangi cadangan basa sehingga timbul ketoasidosis.jaringan otak dan pasien juga memperlihatkan lenyapnyafungsi keseluruhan peroksisom. Penyakit ini menyebabkan Pada diabetes melitus yang tak-terkontrol' hal ini dapatgejala sarafberat dan sebagian besar pasien meninggal dalam berakibat fatal.tahun pertama kehidupan. RINGKASANKetoosidosis Teriodi Akibqt Ketosis . Oksidasi asam lemak di mitokondria menyebabkanyqng Berkeponiqngqn terbentuknya sejumlah besar ATP melalui suatu prosesAdanya badan keton dalam jumlah melebihi kadar normal yang disebut oksidasi-B yang memecah unit-unit asetil-dalam darah atau urin masing-masing disebut ketonemia KoA secara sekuensial dari.rantai asii lemak. Asetil- KoA dioksidasi dalam siklus asam sitrat yang juga(hiperketonemia) atau ketonuria. Secara keseluruhan, menghasilkan AIP.keduanya disebut ketosis. Bentuk dasar ketosis terjadi pada . Badan keton (asetoasetat, 3-hidroksibutirat, dan aseton)keadaan kelaparan dan berupa berkurangnya karbohidrat dibentuk di mitokondria hati jika laju oksidasi asamyang tersedia disertai oleh mobilisasi asam lemak bebas. Polaumum metabolisme ini mengalami peningkatan berlebihan lemak tinggi. Jalur ketogenesis melibatkan sintesis dansehingga timbul keadaan patologis, seperti dijumpai pada pemecahan 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG- KoA) oleh dua enzim kunci, HMG-KoA sintase dandiabetes melitus, yang tipe 2-nya kini semakin sering HMG-KoA liase.dijumpai di negara-negara Barat; tutin lamb disease; dan . Badan keton adalah bahan bakar yang penting bagiketosis pada sapi men)'usui. Bentuk nonpatologis ketosisditemukan pada kondisi pemberian makan tinggi lemak dan jaringan ekstrahepatik.setelah berolah raga berat pada keadaan pasca-absorptif. . Ketogenesis diatur di tiga iangkah krusial: (1) kontrol Asam asetoasetat dan 3-hidroksibutirat adalah asam mobilisasi asam lemak bebas dari jaringan adiposa; (2)berkekuatan sedang dan akan disangga jika terdapat di dalam aktivitas karnitin palmitoiltransferase-I di hati, yang

IBAB 22: OKSIDASI ASAM LEMAK: KETOGENESIS 2O3menentukan proporsi aliran asam lemak bebas yang Gun MI, Harwood 'JL, Frayn K: Lipid Biochemisny. Blackwelllebih teroksidasi ketimbang teresterifikasi; dan (3) Publishing, 2002.pemisahan asetil-KoA antara jalur ketogenesis dan siklus Reddy JK, Mannaerts. GP: Peroxisomal lipid metabolism. Annuasam sitrat. Rev Nutr 1994;14:343.. Penyakityangberkaitandengangangguanolaidasiasam Scriver CR et al (editors): The Metabolic and Molecular Bases oflemak menyebabkan hipoglikemia, infiltrasi lemak pada Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill, 2001.berbagai organ, dan hipoketonemia. 'Wood PA: Defects in mitochondrial beta-oxidation of fatty acids.. Ketosis bersifat ringan pada keadaan kelaparan, tetapi Curr Opin Lipidol 1999;10:107.parah pada diabetes melitus dan ketosis pemamah biak.REFERENSIEaton S, Bartlett K, Pourfazam M: Mammalian mitochondrial B- oxidation. Biochem J 1996;320:345.Fukao T Lopaschuk GD, Mitchell GA: Pathways and control of ketone body metabolism: on the fringe of lipid metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatry Acids 2004;70:243.