XV. Obat Hematologik

Farmakologi dan TerapiXV. OBAT HEMATOLOGIK 50. ANTIANEMIA DEFISIENSI S. Wardhini B.P. dan Hedi R. Dewoto1. Antianemiahipokromik 2. Antianemia megaloblastik 1.1. Besi dan garam-garamnya 2.1. Sianokobalamin (Vitamin Brz) 1.2. Obat lain 2.2. Asam folat Dalam bab ini dibahas obat yang penting un- siensi vitamin B12 juga menyebabkan kelainan neu- rologik.tuk eritropoesis normal yaitu zat besi (Fe), vitamin 1. ANTIANEMIA HIPOKROMIKBrz (sianokobalamin) dan asam lolat. Dengan demi- 1.1. BESI DAN GARAM-GAHAMNYAkian obat-obat ini digunakan untuk mengobati ane-mia dan dinamakan juga sebagai hematinik. Obat SEJARAHlain yang berpengaruh terhadap eritropoesis yaituriboflavin, piridoksin, kobal dan tembaga akan di- Terdapatnya zat besi (Fe) dalam darah barusinggung sedikit, tetapi beberapa hormon yang se- diketahui setelah penelitian oleh Lemery dan Goeffycara tidak langsung juga mempengaruhi eritropoe- (1713), kemudian Pierre Blaud (1831) mendapat- kan bahwa FeSO+ dan KzCOs dapat memperbaikisis misalnya hormon tiroid, gonad dan adrenal dibi- keadaan klorosis, anemia akibat defisiensi Fe. Akancarakan dalam bab-bab yang bersangkutan. tetapi, sebenarnya berabad-abad sebelum Masehi, bangsa Yunani dan lndia telah menggunakan Di samping itu dikenal adanya laktor pertum- bahan-bahan yang mengandung Fe untuk menda-buhan sel darah merah yaitu eritropoetin yang di- patkan tentara yang kuat. Bangsa Yunani meren- dam pedang-pedang tua dan meminum airnya.bentuk oleh ginjal. Zat ini berperan sebagai regula-tor proliferasi eritrosit, sehingga bila terganggu da- DISTRIBUSI DALAM TUBUHpat berakibat anemia berat. Selain diproduksi olehginjal dalam sel peritubuler dari tubuli proksimalis, Tubuh manusia sehat mengandung + 3,5 g Fedalam jumlah kecil protein ini disintesis oleh hati. yang hampir seluruhnya dalam bentuk ikatan kom-Untuk kepentingan pengobatan eritropoetin dipro- pleks dengan protein. lkalan ini kuat dalam bentukduksi sebagai rekombinan eritropoetin manusiayang disebut \"epoetin alfa\". Sedangkan indikasi organik, yaitu sebagai ikatan nonion dan lebihutama adalah untuk anemia pada gagal ginjal kronikdan pada penderita yang menjalani hemodialisis. lemah dalam bentuk anorganik, yaitu sebagai ikatan ion. Besi mudah mengalami oksidasi atau reduksi. Besi dibutuhkan untuk produksi hemoglobin(Hb), sehingga defisiensi Fe akan menyebabkan Kira-kira 70 % dari Fe yang terdapat dalam tubuhterbentuknya sel darah merah yang lebih kecil de-ngan kandungan Hb yang rendah dan menimbulkananemia hipokromik mikrositik. Vitamin Brz danasam lolat dibutuhkan untuk sintesis DNA yangnormal, sehingga defisiensi salah satu vitamin inimenimbulkan gangguan produksi dan maturasi eri-trosit yang memberikan gambaran sebagai anemiamegaloblastik. Berbeda dengan asam folat, defi-

Antianemia Defisiensi 739merupakan Fe fungsional atau esensial, dan 30 % kan sebagai obat, bentuk sediaan, dosis dan jumlahmerupakan Fe yang nonesensial. Fe esensial ini serta jenis makanan dapat mempengaruhi absorp-terdapat pada (1) hemoglobin + 66 %i (2) mioglobin3%; (3) enzim tertentu yang berfungsi dalam trans- sinya.ler elektron misalnya sitokromoksidase, suksinil de-hidrogenase dan xantin oksidase sebanyak 0,5 %, Transport. Setelah diabsorpsi, Fe dalam darahdan (4) pada transferin 0,1 %. Besi nonesensial akan diikat oleh transferin (siderofilin), suatu betaterdapat sebagai cadangan dalam bentuk feritindan hemosiderin sebanyak25 %, dan pada paren- 1-globulin glikoprotein, untuk kemudian diangkut ke berbagai jaringan, terutama ke sumsum tulang dankim jaringan kira-kira 5 To. Cadangan Fe pada depot Fe. Jelas bahwa kapasitas pengikatan total Fe dalam plasma sebanding dengan jumlah totalwanita hanya 200-400 mg, sedangkan pada pria transferin plasma, tetapi jumlah Fe dalam plasmakira-kira 1 gram. tidak selalu menggambarkan kapasitas pengikatan total Fe ini. Selain translerin, sel-sel retikulum dapatFARMAKOKINETIK pula mengangkut Fe, yaitu untuk keperluan eritro- poesis. Sel ini juga berfungsi sebagai gudang Fe.Absorpsi. Absorpsi Fe melalui saluran cerna ter-utama berlangsung di duodenum; makin ke distal Nasib. Kalau tidak digunakan dalam eritropoesis,absorpsinya makin berkurang. Zal ini lebih mudah Fe akan disimpan sebagai cadangan, dalam bentukdiabsorpsi dalam bentuk lero. Transportnya melalui terikat sebagai leritin. Feritin terutama terdapat da-sel mukosa usus terjadi secara transport aktif. lon lam sel-sel retikuloendotelial (di hati, limpa dan sumsum tulang). Cadangan ini tersedia untuk digu-fero yang sudah diabsorpsi akan diubah menjadi ion nakan oleh sumsum tulang dalam proses eritropoe- sis; 10 % diantaranya terdapat dalam labile poolferi dalam sel mukosa. Selanjutnya ion feri akan yang cepat dapat dikerahkan untuk proses ini, se- dangkan sisanya baru digunakan bila labile poolmasuk ke dalam plasma dengan perantara trans- telah kosong. Besi yang terdapat di dalam parenkimferin, atau diubah menjadi feritin dan disimpan da- jaringan tidak dapat digunakan untuk eritropoesis.lam sel mukosa usus. Secara umum, bila cadangandalam tubuh tinggi dan kebutuhan akan zat besi Bila Fe diberikan lV, cepat sekali diikat olehrendah, maka lebih banyak Fe diubah menjadi feri- apoleritin (protein yang membentuk feritin) dan di-tin. Bila cadangan rendah atau kebutuhan mening- simpan terutama di dalam hati, sedangkan setelahkat, maka Fe yang baru diserap akan segera di- pemberian per oral terutama akan disimpan di limpaangkut dari sel mukosa ke sumsum tulang untuk dan sumsum tulang. Fe yang berasal dari pemecah-eritropoesis. Eritropoesis dapat meningkat sampai an eritrosit akan masuk ke dalam hati dan limpa'lebih dari 5 kali pada anemia berat atau hipoksia. Penimbunan Fe dalam jumlah abnormal tinggi da- pat terjadi akibat transfusi darah yang berulang- Jumlah Fe yang diabsorpsi sangat tergantung ulang atau akibat penggunaan preparat Fe dalam jumlah berlebihan yang diikuti absorpsi yang ber-dari bentuk dan jumlah absolutnya seda adanya lebihan pula.zal-zal lain. Makanan yang mengandung + 6 mgFe/1000 kilokalori akan diabsorpsi 5-10 % pada Ekskresi. Jumlah Fe yang diekskresi setiap hari sedikit sekali, biasanya sekitar 0,5-1 mg sehari.orang normal. Absorpsi dapat ditingkatkan oleh Ekskresi terutama berlangsung melalui sel epitelkobal, inosin, etionin, vitamin C, HCl, suksinat dan kulit dan saluran cerna yang terkelupas, selain itusenyawa asam lain. Asam akan mereduksi ion leri juga melalui keringat, urin, feses, serta kuku danmenjadi lero dan menghambat terbentuknya kom- rambut yang dipotong. Pada proteinuria iumlahpleks Fe dengan makanan yang tidak larut. Sebalik- yang dikeluarkan dengan urin dapat meningkat ber-nya absorpsi Fe akan menurun bila terdapal fosfat sama dengan sel yang mengelupas' Pada wanitaatau antasida misalnya kalsium karbonat, alumi- usia subur dengan siklus haid 28 hari, iumlah Fenium hidroksida dan magnesium hidroksida. Besi yang diekskresi sehubungan dengan haid diperkira-yang terdapat pada makanan hewani umumnya kan sebanyak 0,5- 1 mg sehari.diabsorpsi rata- rata dua kali lebih banyak diban-dingkan dengan makanan nabati. Kadar Fe dalam plasma berperan dalam me- ngatur absorpsi Fe. Absorpsi ini meningkat pada ke-adaan defisiensi Fe, berkurangnya depot Fe dan meningkatnya eritropoesis. Selain itu, bila Fe diberi-

740 Farmakologi dan TerapiKEBUTUHAN BESI Pemberian Fe secara lM dapat menyebabkan reaksi lokal pada tempat suntikan yaitu berupa rasa Jumlah Fe yang dibutuhkan setiap hari dipe- sakit, warna coklat pada tempat suntikan, perada-ngaruhi oleh berbagai faktor. Faktor umur, jenis ngan lokal dengan pembesaran kelenjar inguinal.kelamin (sehubungan dengan kehamilan dan lak- Peradangan lokal lebih sering terjadi pada pemakai-tasi pada wanita) dan jumlah darah dalam badan an lM dibandingkan lV. Selain itu dapat pula terjadi(dalam hal ini Hb) dapat mempengaruhi kebutuhan, reaksi sistbmik yaitu pada 0,5-0,8 % kasus. Beaksiwalaupun keadaan depot Fe memegang peranan yang dapat terjadi dalam 10 menit setelah suntikanyang penting pula. Dalam keadaan normal dapat adalah sakit kepala, nyeri otot dan sendi, hemolisis,diperkirakan bahwa seorang laki-laki dewasa me- takikardi, flushing, berkeringat, mual, muntah, bron-merlukan asupan sebesar 10 mg, dan wanita me- kospasme, hipotensi, pusing dan kolaps sirkulasi.merlukan 12 mg sehari guna memenuhi ambilan Sedangkan reaksi yang lebih sering timbul dalamsebesar masing-masing 1 mg dan 1,2 mg sehari.Sedangkan pada wanita hamil dan menyusui diper- 112-24 jam setelah suntikan misalnya sinkop,lukan tambahan asupan 5 mg sehari, demam, menggigil, rash, urtikaria, nyeri dada, pera- Bila kebutuhan ini tidak dipenuhi, Fe yang ter- saan sakit pada seluruh badan dan ensefalopatia.dapat di dalam gudang akan digunakan dan gudang Reaksi sistemik ini lebih sering terjadi pada pem-lambat-laun menjadi kosong. Akibatnya timbul berian lV, demikian pula syok atau henti jantung.anemia defisiensi Fe. Hal ini dapat disebabkan olehabsorpsi yang jelek, perdarahan kronik dan kebu- lntoksikasi akut sangat jarang terjadi padatuhan yang meningkat. Keadaan ini memerlukan orang dewasa, kebanyakan terjadi pada anak aki-penambahan Fe dalam bentuk obat. bat menelan terlalu banyak tablet FeSO+ yang miripSUMBER ALAMI gula-gula. lntoksikasi akut ini dapat terjadi setelah menelan Fe sebanyak 'l g. Kelainan utama terdapat Makanan yang mengandung Fe dalam kadar pada saluran cerna, mulai dari iritasi, korosi, sampaitinggi (lebih dari 5 mg/'|00 g) adalah hati, jantung, terjadi nekrosis. Gejala yang timbul seringkali beru-kuning telur, ragi, kerang, kacang-kacangan dan pa mual, muntah, diare, hematemesis serta fesesbuah-buahan kering tertentu. Makanan yang me- berwarna hitam karena perdarahan pada saluranngandung besi dalam jumlah sedang (1-5 mg/1009) cerna, syok dan akhirnya kolaps kardiovaskular de-termasuk di antaranya daging, ikan, unggas, sayur- ngan bahaya kematian. Elek korosif dapat menye-an yang berwarna hijau dan biji-bijian. Sedangkan babkan stenosis pilorus dan terbentuknya jaringansusu atau produknya, dan sayuran yang kurang parut berlebihan di kemudian hari. Gejala keracun-hijau mengandung besi dalam jumlah rendah an tersebut di atas dapat timbul dalam waktu 30 menit atau setelah beberapa jam meminum obal.(kurang dari 1 mg/100 g). Terapi yang dapat dilakukan adalah sebagai ber- ikut: pertama-tama diusahakan agar penderitaEFEK NONTERAPI muntah, kemudian diberikan susu atau telur yang Efek samping yang paling sering timbul beru- dapat mengikat Fe sebagai kompleks protein Fe.pa intoleransi terhadap sediaan oral, dan ini sangat Bila obat diminum kurang dari 1 jam sebelumnya,tergantung darijumlah Fe yang dapat larut dan yang dapat dilakukan bilasan lambung dengan menggu-diabsorpsi pada tiap pemberian. Gejala yang timbul nakan larutan natrium bikarbonat 1 %. Akan tetapi, bila masuknya obat telah lebih dari satu jam, makadapat berupa mual dan nyeri lambung (!7 - 20 %), telah terjadi nekrosis sehingga bilasan lambung dapat menyebabkan perlorasi. Selanjutnya keada-konstipasi (t tO X;, diare (+ 5 %) dan kolik, an syok dehidrasi dan asidosis harus diatasi. Selain itu, deferoksamin yang merupakan zat pengkelatGangguan ini biasanya ringan dan dapat dikurangi (chelating agent) spesifik untuk besi, elektif dntukdengan mengurangi dosis atau dengan pemberian mengatasi efek toksik sistemik maupun lokal.sesudah makan, walaupun dengan cara ini absorpsidapat berkurang. Perlu diterangkan kemungkinan lntoksikasi menahun dapat mengakibatkantimbulnya feses yang berwarna hitam kepada hemosiderosis.penderita. SEDIAAN DAN POSOLOGI Sediaan Fe hanya digunakan untuk pengobat- an anemia defisiensi Fe. Penggunaan di luar in-

Antianemia Defislensl 741dikasi ini, cenderung menyebabkan penyakit pe- mg, dilanjutkan dengan 100-250 mg setiap hari ataunimbunan besi dan keracunan besi. Anemia defi- beberapa hari sekali. Penyuntikan dilakukan padasiensi Fe paling sering disebabkan oleh kehilangandarah. Selain itu, dapat pula terjadi misalnya pada kuadran atas luar m. gluteus dan secara dalamwanita hamil (terutama multipara) dan pada masa untuk menghindari pewarnaan kulit.pertumbuhan, karena kebutuhan yang meningkat.Banyak anemia yang mirip anemia defisiensi Fe. Untuk memperkecil reaksi toksik pada pem-Sebagai pegangan untuk diagnostik dalam hal ini berian lV, dosis permulaan tidak boleh melebihi 25ialah, bahwa pada anemia defisiensi Fe dapat ter- mg, dan diikuti dengan peningkatan bertahap untuk 2-3hari sampai tercapai dosis 100 mg/hari. Obatlihat granula berwarna kuning emas di dalam sel-sel harus diberikan perlahan-lahan yaitu dengan me- nyuntikkan 20- 50 mg/menit.retikuloendotelial sumsum tulang. 1.2. OBAT LAINSediaan Oral. Besi untuk pemberian oral tersediadalam bentuk berbagai garam lero dari sulfat, RIBOFLAVIN. Riboflavin (vitamin 82) dalam bentukfumarat, glukonat, suksinat, glutamat dan laktat. llavin mononukleotida (FMN) dan flavin-adenin di-Tidak ada perbedaan absorpsi di antara garam- nukleotida (FAD) berfungsi sebagai koenzim dalamgaram Fe ini. Jika ada, mungkin disebabkan oleh metabolisme flavo-protein dalam pernapasan sel.perbedaan kelarutannya dalam asam lambung. Sehubungan dengan anemia, ternyata riboflavinDalam bentuk garam sitrat, tartrat, karbonat, piro- dapat memperbaiki anemia normokromik-normo-loslat, ternyata Fe sukar diabsorpsi; demikian pula sitik (pure red-cell aplasia). Anemia defisiensi ribo-sebagai garam feri (Fe***). flavin banyak terdapat pada malnutrisi protein- Sediaan yang banyak digunakan dan murah kalori, di mana ternyata faktor defisiensi Fe dan penyakit infeksi memegang peranan pula. Dosisialah hidrat sulfas ferosus (FeSO+.7 HzO) 300 mgyang mengandung 20 % Fe. Untuk anemia berat yang digunakan cukup 10 mg sehari per oral ataubiasanya diberikan 3 kali 300 mg sullas lerosus tM.sehari selama 6 bulan. Dalam hal ini mula-mulaabsorpsi berjumlah + 45 mg sehari, dan setelah PIRIDOKSIN. Vitamin Bo ini mungkin berfungsise- bagai koenzim yang merangsang pertumbuhandepot Fe dipenuhi menurun menjadi 5- 10 mg se- heme. Defisiensi piridoksin akan menimbulkan ane-hari. Selama kausa anemia belum disingkirkan mia mikrositik hipokromik. Pada sebagian besarterapi harus diteruskan. Pada mereka yang intole- penderita akan terjadi anemia normoblastik sidero- akrestik dengan jumlah Fe non hemoglobin yangran terhadap dosis setinggi ini, dosis harus dikura- banyak dalam prekursor eritrosit, dan pada bebe-ngi sampai jumlah yang terterima, atau bila perlu rapa penderita terdapat anemia megaloblastik. Pa-sediaan diganti dengan sediaan parenteral. da keadaan ini absorpsi Fe meningkal, Fe-binding protein menladi jenuh dan terjadi hlperferemia, se- Berbeda dengan lero sullat, fero fumarat tidak dangkan daya regenerasi darah menurun. Akhirnyamudah mengalami oksidasi pada udara lembab; akan didapatkan gejala hemosiderosis.dosis elektifnya 600-800 mg/hari dalam dosis ter-bagi. Fero glukonat, fero laktat, fero karbonat dosis KOBAL. Delisiensi kobal belum pernah dilaporkanelektifnya kira-kira sama dengan fero sulfat. Ter- pada manusia. Kobal dapat meningkatkan jumlahdapat pula sediaan Fe lepas lambat dan salut ente- hematokrit, hemoglobin dan eritrosit pada beberapa penderita dengan anemia refrakter, seperti yangrik, tetapi biovailabilitasnya kurang baik. terdapat pada penderita talasemia, infeksi kronik' atau penyakit ginjal, tetapi mekanisme yang pastiSediaan Parenteral. Penggunaan sediaan untuk tidak diketahui. Kobal merangsang pembentukansuntikan lM dan lV hanya dibenarkan bila pem- eritropoeitin yang berguna untuk meningkatkan am-berian oral tidak mungkin; misalnya penderita ber- bilan Fe oleh sumsum tulang, tetapi ternyata padasifat intoleran terhadap sediaan oral, atau pem- penderita anemia relrakter biasanya kadar eritro-berian oral tidak menimbulkan respons terapeutik. poietin sudah tinggi. Penyelidikan lain mendapat- kan bahwa kobal menyebabkan hipoksia intrasel lron-dextran (imferon) mengandung 50 mg Fe sehingga dapat meran gsan g pembentukan eritrosit'setiap ml (larutan 5 %) untuk penggunaan lM ataulV. Respons terapeutik terhadap suntikan lM initidak lebih cepat daripada pemberian oral. Dosistotal yang diperlukan dihitung berdasarkan berat-nya anemia, yaitu 250 mg Fe untuk setiap gramkekurangan Hb. Pada hari pertarna disuntikkan 50

742 Farmakologi dan TerapiSebaliknya, kobal dosis besar justru menekan pem- 2.1. SIANOKOBALAMINbentukan eritrosit. Sianokobalamin (vilamin 812) merupakan Kobal sering terdapat dalam campuran sedia- satu-satunya kelompok senyawa alam yang me-an Fe, karena ternyata kobal dapat meningkatkan ngandung unsur Co dengan struktur yang miripabsorpsi Fe melalui usus. Akan tetapi, harus diingat derivat porfirin alam lain. Molekulnya terdiri atasbahwa kobal dapat menimbulkan elek toksik berupaerupsi kulit, struma, angina, tinilus, tuli, payah jan- bagian-bagian cincin porfirin dengan satu atom Co,tung, sianosis, koma, malaise, anoreksia, mual dan basa dimetilbenzimidazol, ribosa dan asam fosfat.muntah. Umumnya senyawa dalam kelompok ini dinamakanTEMBAGA. Seperti telah diketahui kedua unsur ini kobalamin; penambahan gugus-CN pada kobala-terdapat dalam sitokrom oksidase, maka ada min menghasilkan sianokobalamin, sedangkan pe-sangkut-paut antara metabolisme tembaga (Cu) nambahan gugus-OH menghasilkan zat yang dina-dan Fe. Hingga sekarang belum ada kenyataanyang menunjukkan pentingnya penambahan Cu makan hidroksokobalamin.baik dalam makanan ataupun sebagai obat, dan Sianokobalamin yang aktil dalam tubuh manu-defisiensi Cu pada manusia sangat jarang terjadi.Pada hewan coba, pengobatan anemia defisiensi sia adalah deoksiadenosil kobalamin dan metilko-Fe yang disertai hipokupremia dengan sediaan Fe, balamin. Dengan demikian sianokobalamin dan hi-bersama atau tanpa Cu, memberikan hasil yang droksokobalamin yang terdapat dalam obat sertasama, Sebaliknya, pada anemia dengan defisiensi kobalamin lain dalam makanan harus diubah men-Cu (yang sukar dibedakan dari defisiensi Fe) diper- jadi bentuk aktif ini.lukan kedua unsur tersebut karena pada hewandengan defisiensi Cu absorpsi Fe akan berkurang. FUNGSI METABOLIK. Vitamin Brz bersama asam folat sangat penting untuk metabolisme intrasel. 2. ANTIANEMIA MEGALOBLASTIK Pada rangkaian reaksi ini vitamin Brz terdapat se- bagai koenzim Bl2yang aktif yaitu 5-deoksiadeno- Pembentukan eritrosit oleh sumsum tulang silkobalamin dan metilkobalamin. Yang pertama merupakan unsur yang penting dalam reaksi enzi-memerlukan sianokobalamin dan asam folat. Keku- matik di mitokondria, sedangkan metilkobalamin di-rangan salah satu atau kedua faktor ini dapat me- perlukan sebagai donor metil pada pembentukannyebabkan anemia yang disertai dengan dilepas- metionin dan derivatnya dari homosistein. Jumlahnya eritrosit muda ke sirkulasi (eritrosit dengan inti vitamin B12 yang tidak adekuat ternyata juga mem-dan sel yang berukuran lebih besar dari normal). pengaruhi metabolisme intrasel dari asam folat me-Kekurangan vitamin 812 atau asam lolat dapat dise- lalui interaksi yang kompleks. lnteraksi ini merupa-babkan oleh kurangnya asupan, terganggunya ab- kan rangkaian reaksi inti dalam sistesis purin dansorpsi, terganggunya utilisasi, meningkatnya kebu- pirimidin untuk pembentukan DNA. lnilah yangluhan, destruksi yang berkelebihan atau ekskresi mendasari terjadinya anemia megaloblastik padayang meningkat, defisiensi vitamin Bre. Defisiensi sianokobalamin menimbulkan ane- Kelainan neurologi pada delisiensi vitamin Brzmia megaloblastik yang disertai gangguan neuro- diduga karena kerusakan pada sarung mielin. Na-logik; bila tidak cepat diobati kelainan neurologik ini mun, mekanisme yang pasti belum dapat dijelas-dapat membuat penderita cacat seumur hidup.Penggunaan asam folat pada anemia pernisiosa kan. Agaknya pembentukan bagian lemak daridapat memperbaiki anemia, sedangkan kelainan sarung mielin memerlukan isomerasi metilmalonatneurologik tidak dipengaruhi. Jelas deni;an ini bah- menjadi suksinatyang menggunakan deoksiadeno-wa pada suatu anemia megaloblastik harus benar- silkobalamin sebagai kolaktor.benar dipastikan apakah kelainan yang ada meru-pakan anemia pernisiosa atau bukan agar dapal DEFISIENSI VITAMIN 812. Delisiensi kobalamindiberikan terapi yang tepat. ditandai dengan gangguan hematopoesis, ganggu- an neurologi, kerusakan sel epitel, terutama epitel saluran cerna, dan debilitas umum. Delisiensi ini dapat didiagnosis dengan mengukur kadar vitamin Bre dalam plasma dan dengan uji fungsi lambung. Delisiensi vitamin Brz pada orang dewasa le- bih sering disebabkan oleh gangguan absorpsinya, misalnya pada defisiensi vitamin Brz yang klasik

Antianemia Delislensi 743yang disebut anemia pernisiosa Addison. Pada plasma mencapai puncak dalam waktu 1 jam se-penyakit tersebut terjadi kegagalan sekresi faktor telah suntikan lM. Hidroksokobalamin dan koenzimintrinsik Castle (FlC) oleh sel parietal lambung yang Brz lebih lambat diabsorpsi, agaknya karena ikatan-berfungsi dalam absorpsi vitamin Brz di ileum. nya yang lebih kuat dengan protein. Absorpsi per Selain itu, sekresi FIC juga dapat berkurang oral berlangsung lambat di ileum; kadar puncakpada kerusakan mukosa lambung oleh berbagaisebab. Gangguan fungsi ataupun struktur pada dicapai 8-12 jam setelah pemberian 3 mcg. Absorp-ileum, penyakit pankreas dan adanya infestasiparasit dalam usus dapat pula menyebabkan defi- si ini berlangsung dengan dua mekanisme, yaitusiensi vitamin Brz. dengan perantaraan faktor intrinsik Castle (FlC)KEBUTUHAN VITAMIN Brz. Kebutuhan vitamin dan absorpsi secara langsung.Brz bagi orang sehat kira-kira 1 Fg sehari yaitu Absorpsi dengan perantaraan FIC sangat pent-sesuai dengan jumlah yang diekskresi oleh tubuh. ing, dan sebagian besar anemia megaloblastik di-Setiap hari tubuh akan mengeluarkan 3-7 Fg sehari sebabkan oleh gangguan mekanisme ini. Setelahke dalam saluran empedu; sebagian besar akan dibebaskan dari ikatan protein vitamin Brz dari ma- kanan akan membentuk kompleks Brz - FlC. FICdireabsorpsi melalui usus dan hanya 1 pg yang hanya mampu mengikat sejumlah 1,5-3 mcgtidak direabsorpsi. Jadijumlah tersebut cukup untuk vitamin Brz. Kompleks ini masuk ke ileum dan di sini melekat pada reseptor khusus di sel mukosa ileummempertahankan jumlah vitamin Brz dalam untuk diabsorpsi. Untuk perlekatan ini diperlukan ion kalsium (ion magnesium dapat juga membantu)gudang. Pada delisiensi vitamin Brz tanpa kompli- dan suasana pH sekitar 6. Absorpsi bedangsungkasi, respons hematologik minimal sudah didapatdengan 1 pg sehari. Tetapi, pada anemia pernisiosa dengan mekanisme pinositosis oleh sel mukosadi mana faktor intrinsik Castle berkurang atau tidak ileum. FIC yang dihasilkan oleh sel parietal lam-ada, kebutuhan ini akan meningkat, sebab apa yangdikeluarkan melalui saluran empedu tidak dapat bung, merupakan suatu glikoprotein dengan beratdireabsorpsi. molekul 60 000. Bila sekresi FIC bertambah, misal-SUMBER VITAMIN Brz ALAMI. Sumber asli satu- nya akibat obat-obat kolinergik, histamin, dansatunya untuk vitamin Brz adalah mikroorganisme.Bakteri dalam kolon manusia juga membentuk vita- mungkin juga beberapa hormon seperti ACTH, kor-min Bre, tetapi ini tidak berguna untuk memenuhi tikosteroid dan hormon tiroid, maka absorpsi vita-kebutuhan individu yang bersangkutan sebab ab- min Brz juga akan meningkat. Karena untuk diab-sorpsi vitamin Brz terutama berlangsung dalam sorpsi vitamin Brz harus dibebaskan lebih dahuluileum. Selain itu, vitamin Brz dalam kolon ternyata dari protein, maka jumlah yang diabsorpsi juga ter-terikat pada protein. Jadi sumber untuk memenuhikebutuhan manusia adalah makanan hewani, se- gantung dari ikatannya dengan makanan/jenisbab tumbuh-tumbuhan tidak mengandung vitaminBrz. Berbeda dengan manusia, usus halus hewan makanan.mengandung mikroorganisme yang menyebabkan Faktor intrinsik konsentrat (eksogen) yang di-hewan dapat memperoleh vitamin Brz dari lloraususnya sendiri. berikan bersama vitamin Brz hanya berguna untuk penderita yang kurang mensekresi FIC dan pen- Vitamin Bre dalam makanan manusia juga ter- derita menolak untuk disuntik. Kebanyakan pende-ikat pada protein, telapi akan dibebaskan pada rita akan menjadi refrakter setelah pengobatan lebihproses proteolisis. Jenis makanan yang kaya akan dari satu tahun, diduga karena terbentuknya an-vitamin Brz adalah jeroan (hati, ginjal, jantung) dan tibodi terhadap laktor intrinsik konsentrat di usus.kerang. Kuning telur, susu kering bebas lemak dan Yang juga dapat mengurangi absorpsi vitamin Brzmakanan yang berasal dari laut (ikan sardin, kepit- ialah pengkelat kalsium dan sorbitol dosis besaring) mengandung vitamin Bre dalam jumlah sedang. (mungkin menyebabkan diare).FARMAKOKINETIK. Absorpsi secara langsung tidak begitu p\"nting, karena baru terjadi pada kadar vitamin 812 yangAbsorpsi. Sianokobalamin diabsorpsi baik dan tinggi, dan berlangsung secara difusi;jadi merupa-cepat setelah pemberian lM dan SK. Kadar dalam kan suatu mass action effect. Transport. Setelah diabsorpsi, hampir semua vita- min Bre dalam darah terikat dengan protein plasma. Sebagian besar terikat pada beta-globulin (transko- balamin ll), sisanya terikat pada alla-glikoprotein

744 Farmakologi dan Terapi (transkobalamin l) dan inter-alta-g likoprotein (trans- gunaan sediaan oral pada pengobatan anemia per- kobalamin lll). Vitamin 812 yang terikat pada trans- nisiosa kurang bermanlaat dan biasanya terapi oral kobalamin ll akan diangkut ke berbagai jaringan, lebih mahal daripada terapi parenteral. Sediaan an- tianemia yang terdiri dari campuran Fe, vitamin 812, terutama hati yang merupakan gudang utama pe- nyimpanan vitamin Brz (50-90 %). Kadar normal asam folat, kobal, Cu, ekstrak hati dan sebagainya, vitamin Brz dalam plasma adalah 200-900 pg/ml selain mahal, juga akan mengaburkan etiologi ane- dengan simpanan sebanyak 1-10 mg dalam hepar. mia yang sebenarnya. Meskipun sediaan oral dapat Nasib dan ekskresi. Baik sianokobalamin maupun bermanfaat sebagai suplemen diit, namun kecil hidroksokobalamin dalam jaringan dan darah terikat oleh protein. Seperti halnya koenzim Bre, ikatan manfaatnya untuk penderita yang kekurangan lak- dengan hidroksokobalamin lebih kuat sehingga su- kar diekskresi melalui urin. Di dalam hati kedua tor intrinsik atau penderita dengan gangguan ileum, kobalamin tersebut akan diubah menjadi koenzim karena absorpsi secara difusi tidak dapat diandal- Brz. Pengurangan jumlah kobalamin dalam tubuh kan sebagai terapi efektif. Maka cara pemberiandisebabkan oleh ekskresi melalui saluran empedu; yang terbaik adalah secara lM atau SK yang disun-sebanyak 3-7 mcg sehari harus direabsorpsi de-ngan perantaraan FlC. Ekskresi bersama urin ha- tikkan dalam.nya terjadi pada bentuk yang tidak terikat protein.Delapan puluh sampai 95 % vitamin 812 akan dire- Dikenal tiga jenis suntikan vitamin B12 yaitu (1 )tensi dalam tubuh bila diberikan dalam dosis sampai larutan sianokobalamin yang berkekuatan 1 0-1 000 mcg/ml; (2) larutan ekstrak hati dalam air; dan (3)50 mcg; dengan dosis yang lebih besar, jumlah suntikan depot vitamin Brz. Suntikan larutan siano-yang diekskresi akan lebih banyak. Jadi bila kapa- kobalamin jarang sekali menyebabkan reaksi alergi dan iritasi di tempat suntikan. Kalau terjadi reaksisitas ikatan protein dari hati, jaringan dan darahtelah jenuh, vitamin Brz bebas akan dikeluarkan alergi biasanya karena sediaannya tidak murni.bersama urin sehingga tidak ada gunanya membe-rikan vitamin Brz dalam jumlah yang terlalu besar. Manfaat larutan ekstrak hati terhadap anemia perni- siosa disebabkan oleh vitamin 812lang terkandung Vitamin B12 dapat menembus sawar urin dan di dalamnya. Penggunaan suntikan ekstrak hati inimasuk ke dalam sirkulasi bayi. dapat menimbulkan reaksi alergi lokal maupunSEDIAAN DAN POSOLOGI umum, dan dari yang ringan sampai berat. Reaksi ini disebabkan oleh alergen yang bersilat spesiesVitamin Brz diindikasikan untuk penderita defisiensi spesifik dan bukan organ spesifik. Tidak ada hiper- sensitivitas silang antara larutan ekstrak hati de-vitamin 812 misalnya anemia pernisiosa. pada ngan sianokobalamin. Tujuan penggunaan suntik-penderita tanpa komplikasi perbaikan subyektif dan an depot vitamin 812 adalah untuk mengurangi lre-obyektif cepat diperoleh. Karena kausa tidak kuensi suntikan. Namun manfaat penggunaandihilangkan (kekurangan FIC tidak diperbaiki), pen-derita memerlukan terapi seumur hidup. pada sediaan ini masih dalam penelitian.penderita anemia pernisiosa yang berat, selain ge-jala anemia mungkin terdapat trombositopenia dan Selain sediaan-sediaan di atas, terdapat pulaleukopenia berat, kerusakan neurologik yang me- suntikan hidroksokobalamin 100 mcg yang mem- berikan efek lebih lama daripada sianokobalamin,nyolok, kerusakan hati berat atau komplikasi bentuklain. Walaupun diagnosis pasti belum ditegakkan, sehingga interval penyuntikkan dapat diperpanjang.sebaiknya langsung disuntikkan 100 mcg sianoko- Akan tetapi pada penyuntikkan sediaan ini dapatbalamin dan asam folat 1-5 mg secara lM. Selanjut- terbentuk antibodi terhadap transkobalamin ll yangnya 100 mcg sianokobalamin lM dan 1-2 mg asam mengikatnya.folat per oral diberikan selama 1-2 minggu. Tin-dakan ini dilakukan untuk menghindari kerusakan Dosis sianokobalamin untuk penderita anemianeurologik yang lebih berat. pernisiosa tergantung dari berat anemianya, ada tidaknya komplikasi dan respons terhadap pengo- Vitamin Br z tersedia dalam bentuk tablet untukpemberian oral dan larutan untuk suntikan. peng- batan. Secara garis besar cara penggunaannya dibagi atas terapi awal yang intensif dan terapi penunjang. Sebelum pengobatan dimulai dapat dilakukan percobaan terapi untuk memastikan diagnosis ane- mia pernisiosa. Untuk ini hanya dibutuhkan dosis 1-10 mcg sehari yang diberikan selama 10 hari. Jumlah sekecil ini akan menimbulkan respons he-

Antianemia Defisiensimatologik berupa reaksi retikulosit pada anemia terbentuk bertindak sebagai akseptor berbagai unitpernisiosa tanpa komplikasi. Percobaan terapi ini karbon tunggal dan selanjutnya memindahkan unittidak dianjurkan pada penderita anemia megalob-lastik berat dengan gangguan neurologi, sebab ini kepada zal-zal yang memerlukan. Berbagaipengobatan harus segera dimulai, demikian pulapada penderita usia lanjut yang lebih rentan ter- reaksi penting yang menggunakan unit karbon tung-hadap hipoksia jaringan akibat anemia. gal adalah: (1) sintesis purin melalui pembentukan asam inosinat; (2) sintesis nukleotida pirimidin me- Pada terapi awal diberikan dosis 100 mcg lalui metilasi asam deoksiuridilat menjadi asamsehari parenteral selama 5-10 hari. Dengan terapi timidilat; (3) interkonversi beberapa asam aminoini respons hematologik baik sekali, tetapi responsdapat kurang memuaskan bila terdapat keadaan misalnya antara serin dengan glisin, histidin denganyang menghambat hematopoesis misalnya infeksi, asam glutamat, homosistein dengan metionin (yanguremia atau penggunaan kloramfenikol. Respons terakhir ini memerlukan pula vitamin 812).yang buruk dengan dosis 100 mcg/hari selama 10hari, mungkin juga disebabkan oleh salah diagnosis KEBUTUHAN FOLAT. Kebutuhan tubuh akan folatatau potensi obat yang kurang. Progresi kerusakan rata-rata 50 mcg sehari, dalam bentuk PmGA, tetapineurologik pada anemia pernisiosa dapat dihenti- jumlah ini dipengaruhi oleh kecepatan metabolismekan dengan sempurna, sedangkan perbaikan yang dan lafu malih sel (cell turn-over) setiap harinya.nyata dari kerusakan yang telah terjadi hanya dapat Jadi, peningkatan metabolisme akibat penyakit in-diperoleh bila terapi dimulai sedini mungkin. feksi, anemia hemolitik dan adanya tumor ganas akan meningkatkan kebutuhan folat. Terapi penuniang dilakukan dengan mem-berikan dosis penunjang 100- 200 mcg sebulan DEFISIENSI FOLAT. Delisiensi lolat sering meru-sekali sampai diperoleh remisi yang lengkap yaitu pakan komplikasi dari (1) gangguan di usus kecil;jumlah eritrosit dalam darah + 4,5 juta/mm' dan (2) alkoholisme yang menyebabkan asupan makan-morfologi hematologik berada dalam batas-batas an buruk; (3) efek toksik alkohol pada sel hepar; dannormal. Kemudian 100 mcg sebulan sekali cukup (4) anemia hemolitik yang menyebabkan laju malihuntuk mempertahankan remisi. Pemberian dosis eritrosit tinggi. Obat-obat yang dapat menghambatpenunjang setiap bulan ini penting sebab retensi enzim dihidrofolat reduktase (misalnya metotreksat,vitamin Brz terbatas, walaupun diberikan dosis trimetoprim) dan yang mengadakan interaksi padasampai 1000 mcg. absorpsi dan penyimpanan folat (misalnya bebe- rapa antikonvulsi dan kontrasepsi oral) dapat menu- 2.2. ASAM FOLAT runkan kadar lolat dalam plasma dan menimbulkan Asam lolat (asam pteroilmonoglutamat, anemia megaloblastik. Dipandang dari sudut biologik, delisiensi lolatPmGA) terdiri atas bagian- bagian pteridin, asampara-aminobenzoat dan asam glutamat. Dari pene- terutama akan memperlihatkan gangguan pertum-litian terbukti bahwa yang memiliki arti biologik ada- buhan akibat gangguan pembentukan nukleotidalah gugus PABA dan gugus asam glutamat. PmGA purin dan pirimidin. Gangguan ini akan menyebab-bersama-sama dengan koniugat yang mengandung kan kegagalan sintesis DNA dan hambatan mitosislebih dari satu asam glutamat, membentuk suatu sel. Semua jaringan yang cepat berprolilerasi akankelompok zat yang dikenal sebagai folat. Folat ter- dipengaruhi, misalnya pada darah, eritropoiesisdapat dalam hampir setiap jenis makanan dengan normoblastik akan menjadi megaloblastik. Peru-kadar tertinggi dalam hati, ragi dan daun hijau yang bahan megaloblastik ini dapat diperbaiki dengansegar. Folat mudah rusak dengan pengolahan (pe- pemberian timin sehingga timbul dugaan bahwamasakan) makanan. terjadi kegagalan lungsi timidilat sintetase. Dalam hal ini perubahan megaloblastik akibat delisiensiFUNGSI METABOLIK. PmGA merupakan prekur- vitamin Brz lidak dipengaruhi.sor inaktil dari beberapa koenzim yang berfungsipada transler unit karbon tunggal (single carbon Gejala Klinik. Gejala delisiensi lolat yang palingunit). Mula-mula lolat reduktase mereduksi PmGA menonjol adalah hematopoesis megaloblastikmenjadi THFA (asam tetrahidrofolat). THFA yang (yang menyerupai anemia defisiensi vitamin Btz). Selain itu, terjadi juga glositis, diare dan penurunan berat badan. Perbedaan klinik yang nyata antara defisiensi {olat dengan defisiensi vitamin Btz ialah bahwa pada yang pertama tidak terdapat kerusakan

746 Farmakologi dan Terapisarung mielin sehingga tidak ada gangguan neuro- mia lainnya. Asam lolat injeksi biasanya hanya digu-logik. Hal ini dapat diterangkan dengan sifat folat nakan sebagai antidotum pada intoksikasi antifolalyang secara selektil dapat menumpuk dalam cairan (antikanker).\"serebrospinal, tetapi akibat gangguan metabolismeotak penderita dapat menunjukkan gejala insomnia, Penggunaan lolat yang rasional adalah padapelupa dan iritabilitas. pencegahan dan pengobatan defisiensi folat. Sel epitel usus, yang regenerasinya juga ting-gi, tidak dirusak secara lungsional maupun mor- Harus diingat bahwa penggunaan secara membabifologik, mungkin berdasarkan kebutuhan akan lolat buta dapat merugikan penderita, sebab folat dapalyang rendah sehingga jumlah lolat yang dapat di- memperbaiki kelainan darah pada anemia perni-pertahankan masih mencukupi. Sebaliknya, suatuantagonis folat yang juga menyebabkan delisiensi siosa tanpa memperbaiki kelainan neurologiklolat akan menimbulkan kelainan lungsional danmorfologik pada epitel usus. sehingga dapat berakibat penderita cacat seumur hidup.FARMAKOKINETIK. Pada pemberian oral absorp-si folat baik sekali, terutama di 1/3 bagian proksimal Dosis yang digunakan tergantung dari berat-usus halus. Dengan dosis oral yang kecil, absorpsi nya anemia dan komplikasi yang ada. Umumnyamemerlukan energi, sedangkan pada kadar tinggi lolat diberikan per oral, tetapi bila keadaan tidakabsorpsi dapat berlangsung secara dilusi. Walau- memungkinkan, folat diberikan secara lM atau SK.pun terdapat gangguan pada usus halus, absorpsilolat biasanya masih mencukupi kebutuhan teruta- Untuk tujuan diagnostik digunakan dosis 0,1ma sebagai PmGA. mg per oral selama 10 hari yang hanya menimbul- kan respons hematologik pada penderita defisiensi Ada tidaknya transport protein belum dapat folat. Hal ini membedakannya dengan defisiensidipastikan, tetapi yang jelas 2/3 dari asam lolatyang terdapat dalam plasma darah terikat pada vitamin'Brz yang baru memberikan respons hema- tologik dengan dosis 0,2 mg per hari atau lebih.protein yang tidak dililtrasi ginjal. Distribusinya me-rata ke semua sel jaringan dan terjadi penumpukan Terapi awal pada defisiensi {olat tanpa kom-dalam cairan serebrospinal. plikasi dimulai dengan 0,5-1 mg sehari secara oral Ekskresi berlangsung melalui ginjal, sebagian selama 10 hari. Dengan adanya komplikasi di manabesar dalam bentuk metabolit. Belum diketahui pas- kebutuhan lolat meningkat disertai pula dengan su- presi hematopoesis, dosis perlu lebih besar. Sete-ti apakah degradasi berlangsung di ginjal alau di lah perbaikan cukup memuaskan, terapi dilanjutkan dengan dosis penunjang yang biasanya berkisartempat lain. Pada orang dengan diet normal, jumlahyang diekskresi hanya sedikit sekali, dan akan me- antara 0,1-0,5 mg sehari.ningkat bila diberikan lolat dalam jumlah besar. Efek toksik pada penggunaan folat untuk ma-SEDIAAN DAN POSOLOGI. Folat tersedia sebagai nusia hingga sekarang belum pernah dilaporkanasam folat dalam bentuk tablet0,1;O,4;4;5; 10 atau terjadi. Sedangkan pada tikus, dosis tinggi dapal20 mg dan dalam larutan injeksi asam lolat 5 mg/ml. menyebabkan pengendapan kristal asam lolat da-Selain itu, asam lolat terdapat dalam berbagai se- lam tubuli ginjal, Dosis 15 mg pada manusia masihdiaan multivitamin atau digabung dengan antiane- belum menimbulkan efek toksik. Ada laporan yang menyatakan bahwa asam folat dapat menurunkan elek antiepilepsi fenobarbital, fenitoin dan primidon sehingga meningkatkan frekuensi serangan, tetapi pernyataan ini disangkal oleh peneliti lain.

Antikoagulan, Antitrombosit, T romblitik dan Hemostatik 74751. ANTIKOAGULAN, ANTITROMBOSIT, TROMBOLITIK DAN HEMOSTATIK Hedi Rosmiati dan Vincent H.S. Gan1. Hemostasis 3. Antitrombotik2. Antikoagulan 4. Trombolitik 2.1. Heparin 2.2. Antikoagulan oral 5. Hemostatik 2.3. Antikoagulan pengikat ion kalsium 5.1. Hemostatik lokal 5.2. Hemostatik sistemik Pada bab ini akan dibahas obat-obat untuk membentuk sumbat trombosit' Selanjutnya sumbatpencegahan dan pengobatan tromboemboli dan trombosit oleh librin yang dibentuk melalui proses pembekuan darah akan memperkuat sumbat trom-untuk mengatasi perdarahan. Kedua keadaan ter-sebut terjadi karena terganggunya proses hemos- bosit yang telah terbentuk sebelumnya' Dalam garistasis, khususnya lungsi trombosit dan proses pem- besar proses pembekuan darah berjalan melalui tiga tahap: (1) aktivasitromboplastin; (2) pemben-bekuan darah. tukan trombin dari protrombin, dan (3) pembentukan Tromboemboli merupakan salah satu penye- iibrin dari {ibrinogen. Dalam proses ini diperlukan faktor{aktor pembekuan darah dan hingga kini di-bab sakit dan kematian yang banyak terjadi' Kelain-an ini sering merupakan penyulit atau menyertai kenal 15 laktor pembekuan darah (Tabel 51-1).penyakit lain misalnya gagal jantung, diabetesmelitus, varises vena dan kerusakan arteri. Banyakfaktor mempengaruhi timbulnya tromboemboli, mi- Tabel 51-1, FAKTOR-FAKTOR UNTUK PEMBEKU-salnya trauma, kebiasaan merokok, pembedahan' AN DARAHimobilisasi, kehamilan atau akibat obat-obat yang I Fibrinogen\"mipoetenonncg1ea1gn4ad1nu-anagnnijdekaostanrodpgueetnann.g'Oobabanaltqlity-rnaolm!g1o!b1mollsuEitnofadmla<Sna,gntirfolumenbtlueok-li*- ll Protrombin lll Tromboplastin iaringanlitik, din obal untuk mengatasi perdarahan terma- lV Ca'* V Faktor labil, Proakselerin, Ac-globulin Vll Faktor stabil, Prokonvertin, Akselerator konver-suk hemostatik. si Protrombin serum (SPCA)Untuk mengerti mekanisme keria golonganobat ini terlebih dahulu akan dibahas mengenai Vlll Globulin antihemolilik (AHG), faktor A antihe-hemostasis. mofilik lX Faktor Christmas, Komponen tromboplastin plasma (PTC), faktor B antihemolilik 1. HEMOSTASIS X Faktor Stuart-Prower Xl Anteseden tromboplastin plasma (PTA)' Faktor C antihemofilik Hemostasis merupakan proses penghentian xil Faktor Hagemanperdarahan pada pembuluh darah yang cedera' xilt Faktor penstabil fibrinDalam proses tersebut berperan faktor-faktor pem- HMW.K Faktor Fitzgerald, Kininogen dengan beratbuluh darah, trombosit dan laktor pembekuan da- Pre-K molekul tinggirah. Dalam proses ini pembuluh darah akan menga- vWf Prekalikrein, Faktor Fletcher Faktor von Willebrandlami vasokonstriksi, trombosit akan beraggregasi

748 Farmakologi dan TerapiSecara in vitro aktivasi tromboplastin, yang faktor Xll, faktor Fitzgerald dan prekalikrein. Faktor Xlla selanjutnya akan mengaktivasi faktor Xl, danakan mengubah protrombin (faktor ll) menjaditiom- faktor Xla bersama ion kalsium akan mengaktivasibin (faktor lla), terjadi melalui 2 mekaniime yaitu laktor lX. Faktor lX aktif, bersama_sama faltor Vlll,mekanisme ekstrinsik dan intrinsik lGambar 5i -1). ion kalsium dan losfolipid akan mengaktifkan faktorPada mekanisme ekstrinsik, tromboplastin jaringan X. Urutan mekanisme pembekuan darah selanjut_(faktor lll, berasal dari jaringan yang ,urak; nya sama seperti yang terjadi pada mekanismebereaksi dengan faktor Vlla yang dengan ada\"knayan ekstrinsik.kalsium (faktor lV) akan mengaktifkan faktor X. Fak_ Proses pembekuan darah akan dihentikantor Xa bersama-sama faktor Va, ion kalsium dan oleh sistem antikoagulan dan fibrinolitik di dalamlosfolipid trombosit akan mengubah protrombin tubuh.l(gfankltaodr il)traokmabnind.iuOblaehh pengaruh trombin, fibrinogen menjadi fibrin monomer (fak- Faktor-faktor yang menghentikan proses pem_tor la) yang tidak stabil. Fibrin monomer, atas pe- bekuan darah ialah: (1 ) larutnya faktor pembekuanngaruh faktor Xllla akan menjadi stabil dan resistenterhadap enzim proteolitik misalnya plasmin. darah dalam darah yang mengalir; (2) bersihan bentuk aktjf laktor pembekuan darah yang cepat Pada mekanisme intrinsik, semua faklor yangdiperlukan untuk pembekuan darah berada dl da- oleh hati; (3) mekanisme umpan balik dimana trom_lam darah. Pembekuan dimulai bila laktor Hageman bin menghambat aktivitas laktor V dan Vlll; dan (4)(faktor Xll) kontak dengan suatu permuka\"i yang adanya mekanisme antikoagulasi alami terutamabermuatan negatif, misalnya kolagen subendotel oleh antitrombin lll, protein C dan S.pembuluh darah yang rusak. Reaksi tersebutdipercepat dengan pembentukan kompleks antara Antitrombin lll (AT-lll), suatu a-2 globulin plas_ ma, yang semula dikenal sebagai kolaktor heparin, merupakan inhibitor fisiologik yang utama terhadap MEKANISME INTRINSIK MEKANISME EKSTRINSIK lll = Tromboplastin jaringan Kontak permukaan /\^r €_ Kalikrein Xll Xlta-r I prekalikrrein ---+I Xla c\"** lX _J__> lxa Protrombin (ll) Trombin (lla) Fibrinogen (l) J ', Fibrin (la) I Xllla Fibrin (stabit) Gambar 51.1, Proses pembekuan darah

Antikoagulan, Antitombosit, Trombolitik dan Hemostatik 749trombin dan bentuk aktif faktor-faktor pembekuan boemboli terutama pada vena. Kedua macam an- tikoagulan ini juga bermanlaat untuk pengobatandarah lain, termasuk laktoJ lxa, Xa, Xla, Xlla. Untuk trombosis arteri karena mempengaruhi pemben- tukan librin yang diperlukan untuk mempertahan-mempertahankan kecairaiEah-ffiii6ncegah kan gumpalan trombosit. Pada trombus yang sudah terbentuk, antikoagulan hanya mencegah membe-trombosis diperlukan kadar normal AT-lll dan ikat- sarnya trombus dan mengurangi kemungkinan ter- jadinya emboli, tetapi tidak memperkecil trombus.annya dengan bentuk aktil faktor- faktor pembe- Antikoagulan dapat dibagi menjadi 3 kelom-kuan darah. Defisiensi AT-lll dapat terladi secara pok : (1) heparin; (2) antikoagulan oral, terdiri dariheriditer. Selain itu kadar AT-lll mungkin menurun derivat 4-hidroksikumarin misalnya: dikumoral, war- larin, dan derivat-derivat indan-1 ,3-dion misalnya:setelah operasi atau pada pasien koagulasi intra- anisindion; (3) antikoagulan yang bekerja dengan mengikat ion kalsium, salah satu faktor pembekuanvaskular diseminata (diseminated intravascular darah.coagulation, DIC), sirosis hepatis, sindrom nefrotik, 2.1. HEPARINtrombosis akut. Prqpalat konlrasepsi yang mengan- Heparin endogen merupakan suatu mukopo- lisakarida yang mengandung sullat. Zat ini disin-du*n' s*DeestftSroiesnesni' juga ni;;0iire!\"gffAljliltrljl-*- tesis di dalam sel mast dan terutama banyak ter- \"yand' AT- il ber;if at h erid iter d itan- dapat di paru. Peranan fisiologik heparin belum I diketahui seluruhnya, akan tetapi penglepasannyadai dengan adanya gejala trombosis yang seringkali ke dalam darah yang tiba-tiba pada syok analilaksis menunjukkan bahwa heparin mungkin berperanterlihat untuk pertama kali pada masa kehamilan. dalam reaksi imunologik.Pada pasien ini dilaporkan pula terjadi tromboem- FARMAKODINAMIKboliberulanq(recurrent){fin-tik66!il*lai-tirdl-meiiid6- xomoffinMEKANISME KERJA. Heparin mengikat antitrom-q//*3g€g!-gl\"l+ivi=t_ar__s . _L:\ bin lll membentuk AT-lll, maka obat ini merupakan besar dari antitrg0lin Jllsend\"ir,Lterhadap beberapa,)dobilaetiTteerprsiliehbuinitt.uki pasien dengan gangguan heri- uit\"*- faktoibEffi66Kuan darah aktil, terutama trombin dan --, faktor Xa. Oleh karena itu heparin lgg1ner9gt*\"Protein C dan S. Sintesisnya tergantung pada vita- inaktivasi f aktor pembeku an darah. SGd'iEHilfi\"5pa-min K. Protein C terikat pada trombomodulen pada ri6 dengan berat moleiiJi r;;dafiI< 6000) beraktivi-permukaan sel endotel dimana zat ini diaktivasi oleh tas anti-Xa kuat dan sifat antitrombin sedang;trombin. Protein C aktil, menginaktivasi laktor pem- sedangkan sediaan heparin dengan berat molekul yang tinggi (> 25.000) beraktivitas antitrombin kuatbekuan V dan Vlll. Protein S merupakan kofaktor da-i-n--.-a*\"ktivitas anti-Xa yang sedang.untuk meningkatkan aktivitas Protein C. Defisiensi Dosis kecil heparin dengan AT-lll menginak-faktor-faktor ini dapat menyebabkan tromboemboli tivasi faktor Xa dan mencegah pembekuan deingan mencegah perubahan protrombin menjadi trombin.misalnya pada pasien penyakit hati, dan DlC. Heparin dengan jumlah yang lebih besar bersama AT-lll menghambat pembekuan dengan menginak- Sistem fibrinolitik terdiri dari : (1) plasminogen tivasi trombin dan faktor- faktor pembekuan sebe- lumnya, sehingga mencegah perubahan fibrincgenialah proenzim dalam sirkulasi dan bentuk aktifnya, menjadi fibrin. Heparin juga menginaktivasi laktorplasmin; (2) aktivator plasminogen yang merupakan Xllla dan mencegah terbentuknya bekuan librinenzim-enzim yang berada dalam darah, endotel yang stabil.pembuluh darah dan banyak jaringan; (3) inhibitorspesilik yaitu cr2 antiplasmin dan inhibitor plasmino-gen aktivator. 2. ANTIKOAGULAN Antikoagulan digunakan untuk mencegahpembekuan darah dengan jalan menghambat pem-bentukan atau menghambat lungsi beberapa laktorpembekuan darah. Atas dasar ini antikoagulan di-perlukan untuk mencegah terbentuk dan meluas-nya trombus dan emboli, maupun untuk mencegahbekunya darah in vitro pada pemeriksaan laborato-rium atau transfusi, Antikoagulan oral dan heparinmenghambat pembentukan librin dan digunakansecara prolilaktik untuk mengurangi insidens trom-

Farmakologi dan Terapi Terhadap lemak darah, heparin bersilat lipo- blood clotting time), partial thromboplastin timetropik yaitu memperlancar transfer lemak darah ke (PTT), atau activated partial thromboplastin timedalam depot lemak. Aksi penjernih initerjadi karena (APTT). Tes APTT ialah yang paling banyak dilaku-heparin membebaskan enzim-enzim yang menghi- kan. Trombosis umumnya dapat dicegah bila APTTdrolisis lemak (salah satu di antaranya ialah lipaselipoprotein) ke dalam sirkulasi serta menstabilkan 1 112 - 2 kali nilai normal (nilai APTT 60-80 detik bilaaktivitasnya. Elek lipotropik ini dapat dihambal oleh nilainormal40 detik).protamin, FARMAKOKINETIKPengaruh heparin terhadap hasil pemeriksaandarah. Bila ditambahkan pada darah, heparin tidak Heparin tidak diabsorpsi secara oral, karenamengubah hasil pemeriksaan rutin kimia darah, itu diberikan secara SK atau lV. Pemberian secaratetapi heparin mengubah bentuk eritrosit dan leu- SK memberikan masa kerja yang lebih lama tetapikosit. Ujilragilitas tidak dapat dilakukan pada darah efeknya tidak dapat diramalkan. Suntikan lM dapatberheparin karena heparin mencegah hemolisis. menyebabkan terjadinya hematom yang besar pa- da tempat suntikan dan absorpsinya tidak teraturHitung leukosit darah yang dicampur heparin in vitro serta tidak dapat diramalkan. Elek antikoagulanharus dilakukan dalam dua jam, sebab setelah 2 segera timbul pada pemberian suntikan bolus lV dengan dosis terapi, dan terjadi kira-kira 20-30jam leukosit dapal menghilang. Nilai laju endap menit setelah suntikan SK. Heparin cepat dimeta-eritrosit (BSB) darah berheparin juga berbeda di- bolisme terutama di hati. Masa paruhnya tergan-bandingkan darah dengan senyawa oksalat atau tung dari dosis yang digunakan, suntikan lV 100, 400, atau 800 unit/kgBB memperlihatkan masasitrat. paruh masing-masing kira-kira 1 , 2 112 dan 5 jam. Sampel darah yang diambil melalui kanula lV, Masa paruh mungkin memendek pada pasien em- boli paru dan memanjang pada pasien sirosis hepa-yang sebelumnya secara intermiten dilalui larutan tis atau penyakit ginjal berat, Metabolit inaktif dieks-garam berheparin, mengandung kadar asam lemak kresi melalui urin. Heparin diekskresi dalam bentukbebas yang meningkat, Hal ini akan menghambat utuh melalui urin hanya bila digunakan dosis besarikatan protein plasma dari obat-obat lipofilik misal- lV, Penderita emboli paru memerlukan dosis hepa-nya propranolol, kuinidin, lenitoin dan digoksin se- rin yang lebih tinggi karena bersihan yang lebihhingga mempengaruhi pengukuran kadar obat-obat cepat. Terdapat variasi individual dalam elek an-tersebut. tikoagulan yang ditimbulkan maupun dalam kece- patan bersihan obat. Heparin tidak melalui plasentaEfek lain. Heparin dilaporkan menekan kecepatan dan tidak terdapat dalam air susu ibu.sekresi aldosleron, meningkatkan kadar tiroksin be-bas dalam plasma, menghambat aktivator fibrino- POSOLOGIlitik, menghambat penyembuhan luka, menekanimunitas selular, menekan reaksi hospes terhadap Heparin tersedia sebagai larutan untuk pema-graft dan mempercepat penyembuhan luka bakar. kaian parenteral dengan kekuatan 1000-40.000 unit/ml (=USP unit), dan sebagai repository alauMonitoring pengobatan. Agar obat elektif mence- depot heparin dengan kekuatan 20.000-40.000 uniVgah pembekuan dan tidak menimbulkan perdarah- ml.an maka diperlukan penentuan dosis yang tepat,pemeriksaan darah berulang dan tes laboratorium Pemberian lV (intermiten) : Pada orang dewa-yang dapat dipercaya hasilnya. Pada saat ini telah sa biasanya dimulai dengan 5.000 unit dan selanjut-terbukti bahwa dosis kecil heparin yang diberikan nya 5.000-10.000 unit untuk tiap 4- 6 jam, tergan-subkutan unluk mencegah emboli vena tidak me- lung dari berat badan dan respons pasien. Padamerlukan pemeriksaan darah berulang. Akan tetapi hakekatnya dosis ditentukan berdasarkan masakarena respons pasien terhadap heparin bervariasi pembekuan. Untuk DIC ada yang menganjurkan dimulai dengan 50 unit/kg pada dewasa dan 25maka mungkin satu alau 2 tes untuk aktivitas unit/kg pada anak tiap 6 jam atau diberikan secaraheparin diperlukan pada permulaan pengobatan.Monitoring pemeriksaan laboratorium mungkin di-perlukan bila dosis standard heparin diberikan se-cara intermiten lV atau secara infus lV. Berbagai tesyang dianjurkan untuk memonitor pengobatan de-ngan heparin ialah waktu pembekuan darah (whole

Antikoagulan, Antitrombosit, Trombolitik dan Hemostatik 751infus. Untuk anak, dimulai dengan 50 unit/kgBB dan atau mungkin kurang. Kadang-kadang dapat terjadiselanjutnya 100 unit/kgBB tiap 4 jam. alopesia sementara dan perasaan panas pada kaki. Pada inlus lV untuk orang dewasa heparin Trombositopenia ringan yang bersifat sementara dapat terjadi pada25 % pasien; dan pada beberapa20.000-40.000 unit dilarutkan dalam 1 liter larutan pasien dapat terjadi trombositopenia berat. Nek-glukosa 5 % atau NaCl 0,9 % dan diberikan dalam rosis kulit yang kadang-kadang cukup berat dapat24 jam. Untuk mempercepat timbulnya elek, dian- terjadi pada tempat penyuntikan SK. Penggunaanjurkan menambahkan 5.000 unit langsung ke dalam heparin pada masa kehamilan nampaknya tidakpipa infus sebelumnya, Kecepatan infus didasarkan lebih aman dari antikoagulan oral. lnsidens per-pada nilai APTT. Komplikasi perdarahan umumnya darahan maternal, lahir mati dan lahir prematurlebih jarang terjadi dibandingkan dengan pemberi- dilaporkan meningkat pada penggunaan heparin.an secara intermiten. Untuk anak dimulai dengan 50unig/kg diikuti dengan 100 unit/kg tiap 4 jam. KONTRAINDIKASI Heparin dapat juga diberikan secara SK da- Heparin dikontraindikasikan pada pasien yanglam. Pada orang dewasa untuk tujuan prolilaksistromboemboli pada tindakan operasi diberikan sedang mengalami perdarahan atau cenderung5.000 unit 2 jam sebelum operasi dan selanjutnya mengalami perdarahan misalnya: pasien hemolilia,tiap 12 jam sampai pasien keluar dari rumah sakit. permeabilitas kapiler yang meningkal, threatenedDosis penuh biasanya 10.000 - 12,000 unit tiap 8 abortion, endokarditis bakterial subakut, perdarah-jam atau 14.000 - 20.000 unit tiap 12 jam. an intrakranial, lesi ulseratil terutama pada saluran cerna, anestesia lumbal atau regional, hipertensi Pemakaian heparin lM tidak dianjurkan lagi berat, syok. Heparin tidak boleh diberikan selamakarena sering terjadi perdarahan dan hematomyang disertai rasa sakit pada tempat suntikan. atau setelah operasi mata, otak atau medula spinal,EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI dan pasien yang mengalami pungsi lumbal atau anestesi blok. Heparin juga dikontraindikasikan pa- Bahaya utama pemberian heparin secara lVatau SK ialah perdarahan, telapi pemberian secara da pasien yang mendapat dosis besar etanol, pemi-lV atau SK jarang menimbulkan efek samping. Ter- num alkohol dan pasien yang hipersensitif terhadap heparin. Meskipun heparin tidak melalui plasenta,jadinya perdarahan dapat dikurangi dengan : (1) obat ini hanya digunakan untuk wanita hamil bila memang benar-benar diperlukan. Hal ini disebab-mengawasi/mengatur dosis obat; (2) menghindari kan insidens perdarahan maternal, lahir mati danpenggunaan bersamaan dengan obat yang me-ngandung aspirin; (3) seleksi pasien;dan (4) mem- lahir prematur yang dilaporkan meningkat padaperhatikan kontraindikasi pemberian heparin. Sela- penggunaan heparin.ma masa lromboemboli akut, resistensi atau tole-ransi terhadap heparin dapat terjadi, dan karena itu INDIKASIefek antikoagulan harus dimonitor dengan tes pem-bekuan darah misalnya activated partial thrombo- Heparin merupakan satu-satunya antikoagu-plastin frme (APTT). Perdarahan antara lain dapat lan yang diberikan secara parenteral dan merupa-berupa perdarahan saluran cerna atau hematuria. kan obat terpilih bila diperlukan efek yang cepat,Wanita usia lanjut umumnya lebih mudah menga- misalnya untuk emboli paru-paru dan trombosislami komplikasi perdarahan. Ekimosis dan hema- vena dalam, oklusi arteri akut atau infark miokardtom pada tempat suntikan dapat terjadi baik setelah akut. Obat inijuga digunakan untuk profilaksis trom-pemberian heparin secara SK maupun lM. boemboli vena selama operasi dan untuk memper- tahankan sirkulasi ekstrakorporal selama operasi Karena heparin berasal dari jaringan hewan, lantung terbuka. Heparin juga diindikasikan untukmaka harus digunakan secara hati-hati pada pasien wanita hamil yang memerlukan antikoagulan, Me-alergi. Beaksi hipersensitivitas antara lain berupa ngenai manfaat heparin untuk DIC belum didapat-menggigil, demam, urtikaria atau syok anafilaksis. kan kesepakatan.Pada penggunaan jangka panjang dapat terjadimialgia, nyeri tulang dan osteoporosis. Osteopo-rosis dan lraktur spontan dapat terjadi bila dosismelebihi 20.000 unit/hari diberikan selama 4 bulan

752 Farmakologi dan TerapiINTOKSIKASI HEPARIN siglutamat. Untuk berfungsi vitamin K mengalami siklus oksidasi dan reduksi dihati. Antikoagulan oral Perdarahan ringan akibat heparin biasanya mencegah reduksi vitamin K teroksidasi sehinggacukUp diatasi dengan menghentikan pemberian he- aktivasi faktor- laktor pembekuan darah terganggu/parin. Tetapi perdarahan yang cukup berat perlu di-hentikan dengan antagonis heparin. Tersedia ber- tidak terjadi.macam-macam sediaan antagonis heparin antaralain protamin sulfat. Karena efek antikoagulan oral berdasarkan penghambatan produksi faktor pembekuan, jelas- Protamin sulfat ialah suatu basa kuat yang lah bahwa efeknya baru nyata setelah sedikitnyadapat mengikat dan menginaktivasi heparin, tetapi 12-24 jam, yaitu setelah kadar faktor-faktor tersebutzat inijuga memiliki efek antikoagulan dan memper- menurun sampai suatu nilai tertentu. Demikian jugapanjang waktu pembekuan. Tiap mg protamin me- perdarahan akibat takar lajak antikoagulan oral,netralkan 80-100 USP unit aktivitas heparin (ter- tidak dapat diatasi dengan segera oleh vitamin K.gantung dari sumber heparin). Reaksi ini berlang-sung segera dan menetap kira- kira 2 jam. Karena Untuk ini diperlukan transfusi darah segar atau plas-elek heparin lebih ldma dari protamin maka per-darahan dapat kambuh terutama pada pasien pas- ma.cabedah, sehingga diperlukan suntikan protamin Faktor yang dapat mempengaruhi aktivitas. Res-berikutnya. pons terhadap antikoagulan oral dapat dipengaruhi Penggunaan protamin biasanya cukup aman. oleh banyak faktor, misalnya asupan vitamin K, banyaknya lemak yang terdapat dalam makananDosis sampai 200 mg lV dalam 2 jam biasanya tidak atau interaksi dengan obat lain. Bayi baru lahir,menimbulkan elek samping. pasien kahektik dan pasien dengan gangguan lung- Protamin tersedia dalam bentuk larutan atau si hati lebih sensitif terhadap antikoagulan oral.serbuk untuk suntikan lV. Dosis total ditentukan Selain itu respons terhadap antikoagulan oral akan ditingkatkan atau diperpanjang masa kerjanya padaoleh jumlah heparin yang diberikan selama 3-4 jam pasien insufisiensi ginjal, demam dan skorbut. Se-sebelumnya, 1 mg protamin sulfat menetralkan se- baliknya, terdapat juga pasien yang resisten ter- hadap antikoagulan oral yang membutuhkan dosiskurang-kurangnya 80 USP unit aktivitas heparin 10 sampai 20 kali dosis lazim. Keadaan ini dihu-dari jaringan paru dan 100 USP unit aktivitas he- bungkan dengan kelainan genetik. Penggunaan an- tikoagulan oral bersama kortikotropin atau kortiko-parin dari mukosa usus. Obat ini harus disuntikkan steroid dapat menyebabkan perdarahan berat.perlahan-lahan untuk mencegah trombosis. Larut- INTERAKSI OBAT. Meskipun banyak obat mem-an 1 Yo disuntikkan selama 1-3 menit, atau mak- pengaruhi kerja antikoagulan oral pada hewansimal 50 mg dalam 10 menit. Penderita diabetes coba, ternyata yang jelas mempengaruhi efek an-melitus yang mendapal protamin zinc insulin jlka tikoagulan oral pada manusia jauh lebih sedikit jum-hipersensitif terhadap protamin dapat mengalami lahnya (Tabel 51-2).reaksi berat dengan gejala antara lain hipotensi,sesak napas dan bradikardi. Kadang-kadang ter- Obat yang mengurangi respons terhadap anti- koagulan oral. Dalam kelompok ini terutama dike-dapat perasaan panas danflushing pada muka. nal barbiturat, glutetimid dan rifampisin. Barbiturat menginduksi enzim mikrosom di hati sehingga me- 2.2. ANTIKOAGULAN OHAL ngurangi masa paruh kumarin. Pada kebanyakan pasien efek ini nyata setelah pemakaian bersama Dalam golongan ini dikenal derivat 4-hidroksi- selama 2 hari; kadang- kadang elek baru terlihatkumarin dan derivat indan-1,3-dion. Perbedaan setelah satu minggu. Dipercepatnya metabolismeutama antara kedua derivat tersebut terletak pada antikoagulan oral oleh obat tersebut di atas menye-dosis, mula kerja, masa kerja, dan efek samping- babkan dosis warfarin perlu ditingkatkan 2-4 kalinya, sedangkan mekanisme kerjanya sama. lipat bertahap dalam waktu beberapa minggu untukMEKANISME KERJA. Antikoagulan oral merupa- mengembalikan efektivitasnya. Kemudian, sewaktukan antagonis vitamin K. Vitamin K ialah kolaktor zat penginduksi tersebut dihentikan, dosis warfarinyang berperan dalam aktivasi faktor pembekuan harus diturunkan kembali secara bertahap pula.darah ll, Vll, lX, X yaitu dalam mengubah residuasam glutamat menjadi residu asam gama-karbok-

Antikoagulan, Antitombosit, Trombolitik dan Hemostatik 753Tabe| 51.2. INTERAKSI OBAT DENGAN AN- diperpendek. Selanjutnya akan tercapai kembali tarat-mantap baru dengan nilai kadar antikoagulan TIKOAGULAN ORAL bebas di dalam darah dan masa protrombin sepertil. Obat Yang Mengurangi Respons Terhadap Anti- sebelum terjadi interaksi obat. Meskipun hanya ber- koagulan Oral sifat sementara, peningkatan kadar antikoagulan A. dengan menghambat absorpsi : griseofulvin oral bebas dalam darah ini dapat menyebabkan B. dengan menginduksi enzim mikrosom hati : bar- perdarahan berat. Karena itu diperlukan pemerik- saan.waktu protrombin secara berkala selama pe- biturat, etklorvinol, glutetimid dan griseofulvin*. ngobatan. C. dengan merangsang pembentukan faktor pem- Dikumarol dapat menyebabkan tolbutamid bekuan darah : vitamin K. dan fenitoin mengalami akumulasi di dalam badan, karena itu kedua obat ini harus dikurangi dosisnyall. Obat Yang Meningkatkan Respons Terhadap Anti- bila diberikan bersama kumarin atau derivat indan- koagulan Oral dion. A. dengan menggeser antikoagulan dari ikatannya FARMAKOKINETIK. Semua derivat 4-hidroksiku- marin dan derivat indan-1 ,3-dion dapat diberikan dengan plagma albumin : kloralhidrat, klofibrat\", per oral, warfarin dapat juga diberikan lM dan lV. asam mefenamat, fenilbutazen dan diazoksid. Absorpsi dikumarol dari saluran cerna lambat dan tidak sempurna, sedangkan wadarin diabsorpsi le- B. dengan meningkatkan af initas terhadap reseptor: bih cepat dan hampir sempurna. Kecepatan ab- sorpsi berbeda untuk tiap individu. Dalam darah d-tiroksin*. dikumarol dan warfarin hampir seluruhnya terikat pada albumin plasma; ikatan ini tidak kuat dan mu- C. dengan menghambat enzim mikrosom hati : klo- dah digeser oleh obat tertentu misalnya fenilbuta- zon dan asarir mefenamat. Hanya sebagian kecil ramlenikol dan klof ibrat*. dikumarol dan warfarin yang terdapat dalam bentuk bebas dalam darah, sehingga degradasi dan eks- D. dengan menghambat availabilitas vitamin K: ste- kresi menjadi lambat. Masa paruh warfarin 48 jam, sedangkan nasa paruh dikumarol 10-30 jam, Masa roid anabolik*, klofibrat', d-tiroksin\" dan antibiotik paruh dikumarol sangat bergantung dosis dan ber- spektrum luas. dasarkan faktor genetik berbeda pada masing- masing individu. Dikumarol dan warfarin ditimbun E. dengan menghambat pembentukan faktor pem- terutama dalam paru-paru, hati, limpa dan ginjal. bekuan darah : steroid anabolik*, glukagon', Efek hipoprotrombinemiknya berkorelasi dengan lamanya obat tinggal di hati. kuinidin\" dan salisilat*. Elek terapi baru tercapai 12-24 jam setelah F. dengan meningkatkan katabolisme faktor pem- kadar puncak obat dalam plasma, karena diperlu- kan waktu untuk mengosongkan laktor- faktor pem- bekuan darah : steroid anabolik* dan d-tiroksin*. bekuan darah dalam sirkulasi. Makin besar dosis* mekanisme belum diketahui dengan pasti awal, makin cepat timbulnya efek terapi; tetapi dosis harus tetap dibatasi agar tidak sampai menimbul-Obat yang meningkatkan respons terhadap anti-koagulan oral. Pada pasien yang sedang dalam kan efek toksik. Lama kerja sebanding denganpengobatan dengan antikoagulan oral, pemakaian masa paruh obat dalam plasma.dosis besar salisilat dapat menyebabkan perdarah-an. Elek ini mungkin disebabkan oleh efek langsung Dikumarol dan warfarin mengalami hidroksi-salisilat berupa iritasi lambung, penekanan fungsi lasi oleh enzim retikulum endoplasma hati menjaditrombosit; atau karena hipoprotrombinemik. Bila di- bentuk tidak aktif. Ekskresi dalam urin terutamasebabkan oleh hipoprotrombinemik, maka keadaan dalam bentuk metabolit; anisindion dapat menye-ini dapat diatasi dengan pemberian vitamin K. babkan urin berwarna merah jingga. Bagian yang Antibiotik dan obat lain yang mempengaruhi tidak diabsorpsi diekskresi melalui tinja. Antikoagu-mikroflora usus dapat meningkatkan efek antivita-min K dari antikoagulan oral sebab mikroflora usus lan kumarin dapat melewati sawar uri. Pemberianmerupakan sumbervitamin K. Tetapi efek ini biasa-nya tidak terlihat, kecuali bila terdapat defisiensi antepartum memungkinkan terjadinya hipoprotrom-vitamin K pada makanan. Beberapa jenis antiinllamasi, antara lain {enil-butazon, sullinpirazon, oksilenbutazon dan asammelenamat, dapat menggeser antikoagulan oral da-ri ikatannya dengan albumin plasma. Penggeseranini menyebabkan peningkatan sementara kadar an-tikoagulan oral bebas dalam darah; biotransformasidan ekskresi juga meningkat sehingga masa paruh

754 Farmakologi dan Terapibinemia berat pada neonatus. Obat-obat ini juga cerna, divertikulitis, kolitis, endokardilis bakterialdisekresi ke dalam ASl, tetapi waktu protrombin subakut, keguguran yang mengancam, operasipada bayi tidak dipengaruhi secara bermakna. otak dan medula spinalis, anestesi lumbal, defisien- si vitamin K serta penyakit hati dan ginjal yang berat.EFEK NONTERAPI. Efek toksik yang paling sering Selain itu obat ini tidak dianjurkan untuk pemakaianakibat pemakaian antikoagulan oral ialah perdarah- jangka panjang pada alkoholisme, pasien denganan dengan lrekuensi kejadian 2- 4%. Namun, per- pengobatan intensif salisilat, hipertensi berat, dandarahan juga dapat terjadi pada dosis terapi karena tuberkulosis aktif. Pemberian antikoagulan oral pa-itu pemberian antikoagulan oral harus disertai pe- da wanita hamil dapat menyebabkan perdarahanmeriksaan waktu protrombin dan pengawasan ter- pada neonatus; juga dilaporkan terjadinya embrio-hadap terjadinya perdarahan. pati misalnya kondroplasia pungtata pada janin. Penderita payah jantung seringkali lebih sensitif Perdarahan paling sering terjadi di selaput terhadap antikoagulan oral, sehingga mungkin di- perlukan pengurangan dosis.lendir, kulit, saluran cerna dan saluran kemih. He-maturia sering terjadi tanpa gangguan fungsi ginjal, MONITORING TERAPI. Besarnya dosis yang dibe-dapat disertai kolik dan hematom intrarenal. Gejala rikan bergantung keadaan masing-masing pasien;perdarahan yang mungkin timbul ialah ekimosis, sebagai pedoman harus selalu diperiksa masa pro-epistaksis, perdarahan gusi, hemoptisis, perdarah- trombin, serta diperhatikan kecenderungan untukan serebral, perdarahan paru, uterus dan hati. Ku- terjadinya perdarahan. Komplikasi perdarahanrang lebih 25 o/o dari kematian akibat penggunaanantikoagulan kumarin disebabkan oleh perdarahan umumnya terjadi bila Pf (Prothrombin tine) ralioberat di saluran cerna, biasanya berasal dari tukakpeptik atau neoplasma. 1,3-1 ,5 kali nilai normal. Kadang- kadang ditemukan pasien yang resisten terhadap antikoagulan oral, Pada perdarahan, tindakan pertama ialah sehingga diperlukan dosis yang lebih besar.menghentikan pemberian antikoagulan. Perdarah-an hebat memerlukan suntikan vitamin Kr (filo- lNDlKASl. Seperti halnya heparin, antikoagulankuinon) lV, dan biasanya perdarahan dapat diatasi oral berguna untuk pencegahan dan pengobatandalam beberapa jam setelah penyuntikan. Perda- tromboemboli. Untuk pencegahan, umumnya obatrahan yang tidak terlampau berat cukup dengan ini digunakan dalam jangka panjang. Terhadapdosis tunggal 1-5 mg;tetapi untuk perdarahan berat trombosis vena, efek antikoagulan oral sama de-dapat diberikan dosis 20-40 mg, jika perlu dosis ngan heparin, tetapi terhadap tromboemboli sistemdapat ditambah setelah 4 jarn. Pemakaian vitamin arteri, antikoagulan oral kurang efektif. Antikoagu-Kr harus dibatasi untuk kasus-kasus perdarahan lan oral diindikasikan untuk penyakit dengan kecen-yang berat saja, karena pasien mungkin menjadi derungan timbulnya tromboemboli, antara lainrefrakter berhari-hari terhadap terapi ulang dengan infark miokard, penyakit jantung reumatik, seranganantikoagulan oral. iskemia selintas (transient ischemic attacts, TIA), trombosis vena, emboli paru dan DlC. Dikumarol atau warfarin dapat menyebabkan Uji klinik terkontrol memperlihatkan bahwaanoreksia, mual, muntah, lesi kulit berupa purpura obat golongan ini mengurangi insidens tromboem-dan urtikaria, alopesia, nekrosis kelenlar mama dan boli pada pasien dengan katup jantur,g buatan; efekkulit; kadang-kadang jari kaki menjadi ungu. Pada terhadap tromboemboli ini meningkat secara ber-penggunaan lenprokumon dapat timbul diare dan makna bila digunakan bersama dipiridamol 400 mg/dermatitis, sedangkan asenokumarol dapat menye-babkan tukak pada mulut dan gangguan saluran hari atau aspirin 325 mg/hari. Tetapi kombinasi anti-cerna. Fenindion dapat menyebabkan leukopenia, koagulan oral dengan aspirin meningkatkan ke-agranulositosis, demam, ruam kulit, ikterus, hepa- mungkinan perdarahan. Pada TIA antikoagulan oraltitis, diare, paralisis akomodasi, tukak pada mulut, bermanfaat, selama beberapa bulan pertama peng-neuropati dan urin berwarna merah jingga, sedang- obatan tetapi tidak mempengaruhi mortalitas. Padakan difenadion menyebabkan mual, dan anisindion suatu percobaan didapatkan bahwa penggunaanmenyebabkan urin berwarna jingga. lebih dari satu tahun disertai peningkatan perdarah- an intrakranial. Pada penderita emboli serebral ber-KONTRAINDIKASI. Antikoagulan oral dikontraindi-kasikan pada penyakit-penyakit dengan kecende- ulang, morbidiias dan mortalitas menurun bila anti-rungan perdarahan, diskrasia darah, tukak saluran koagulan diberikan setelah diagnosis ditegakkan.

Antikoagu Ian, A ntitrom bo s it, T rom bol iti k d a n H e mo stati k 755Untuk mencegah kekambuhan, terapi hendaknya utama sering ditemukan pada sistem arteri. Aspirin,dimulai dalam 24-48 jam setelah terjadinya emboli sulfinpirazon, dipiridamol dan dekstran merupakanserebral yang didiagnosis dengan teknik CAT scan- obat yang termasuk golongan ini. Selain itu bebe-ning. Perdnan pencegahan antikoagulan oral untukpenyakit pembuluh darah perifer nampaknya kecil. rapa obat misalnya epoprostenol (prostasiklin, PGlz) dan tiklopidin merupakan obat- obat yangPOSOLOGI. Natrium warfarin : oral, lV. Masa sedang diteliti mengenai manfaatnya sebagai an-protrombin harus ditentukan sebelum mulai terapi titrombosis.dan selanjutnya tiap hari sampai respons stabil. Se-telah taral mantap tercapai masa protrombin harus ASPIRIN.tetap diperiksa dengan interval tertentu secara ter-atur. Dosis dewasa biasanya 10-15 mg/hari untuk Aspirin menghambat sintesis tromboksan Az2-4hari, dilanjutkan dengan 2-15 mg/hari yang dida- (TXA2) di dalam trombosit dan prostasiklin (PG12) disarkan pada hasil pemeriksaan masa protrombin. pembuluh darah dengan menghambat secara ire- versibel enzim siklo-oksigenase (akan tetapi siklo- Dikumarol : Oral, dosis dewasa 200-300 mgpada hari pertama, selanjutnya 25-100 mg/hari ter- oksigenase dapat dibentuk kembali oleh selgantung hasil pemeriksaan waklu protrombin. Pe- endotel). Sebagai akibatnya terjadi pengurangannyesuaian dosis mungkin perlu sering dilakukanselama 7-14 hari pertama dan masa protrombin agregasi trombosit. Aspirin dosis kecil (20-40 mg)harus ditentukan tiap hari selama masa tersebut. hanya dapat menekan pembentukan TXAz tetapiDosis penunjang 25-150 mg/hari. dosis yang terbukti efektif (325 mg - 1 g/hari) tidak selektif . Anisendion : Oral, dosis dewasa 300 mg Pada infark miokard akut nampaknya aspirinpada hari pertama,200 mg pada hari kedua dan 1 00 bermanfaat untuk mencegah kambuhnya miokardmg pada hari ketiga. Dosis penunjang biasanya infark yang latal maupun nonlatal. Pada penderita25-250 mg/hari. TIA penggunaan aspirin jangka panjang juga ber- manlaat untuk mengurangi kekambuhan TlA, slro- 2.3. ANTIKOAGULAN PENGIKAT ION ke karena penyumbatan dan kemalian akibat Eang- guan pembuluh darah. Berkurangnya kematian ter- KALSIUM utama jelas pada pria. Beberapa penelitian mem- perlihatkan bahwa dosis rendah aspirin sama efektil Natrium sitrat dalam darah akan mengikat dengan dosis tinggi aspirin atau sullinpirazon.kalsium rnenjadi kompleks kalsium sitrat. Bahan ini Elek samping aspirin misalnya rasa tidak enakbanyak digunakan dalam darah untuk transfusi, ka- di perut, mual, dan perdarahan saluran cerna biasa-rena tidak toksik. Tetapi dosis yang terlalu tinggi, nya dapat dihindarkan bila dosis per hari tidak lebihumpamanya pada transfusi darah sampai + 1.400 dari 325 mg. Penggunaan bersama antasid atauml dapat menyebabkan depresi jantung. antagonist Hz dapat mengurangi elek tersebut Asam oksalat dan senyawa oksalat lainnya Obat ini dapat mengganggu hemostasis pada tindigunakan untuk antikoagulan in vitro, sebab terlalu dakan operasi dan bila diberikan bersama heparintoksik untuk penggunaan in vivo. atau antikoagulan oral dapat meningkatkan risiko Natrium edetat mengikat kalsium meniadi perdarahan.suatu kompleks dan bersifat sebagai antikoagulan. Sebagai antitrombosit dosis yang palingUraian lebih lanjut terdapat dalam pembahasan an-tagonis logam berat. banyak dianjurkan adalah 325 mglhari. 3. ANTITROMBOSIT DIPIRIDAMOL Antitrombosit adalah obat yang dapat meng- Dipiridamol menghambat ambilan dan meta- hambat agregasi trombosit sehingga menyebabkan bolisme adenosin oleh eritrosit dan sel endotel pem-terhambatnya pembentukan trombus yang ter- buluh darah, dengan demikian meningkatkan kadarnya dalam plasma. Adenosin menghambat lungsi trombosit dengan merangsang adenilat sik- lase dan nrerupakan vasodilator. Dipiridamol juga memperbesar efek antiagregasi prostasiklin, Kare-

756 Farmakolqi dan Terapina dengan dosis yang diperlukan untuk mengham- pembuluh darah dengan mempengaruhi aliran da-bat agregasi trombosit kira-kira 10 % pasien menga- rah. Dekstran dengan berat molekul rendah telahlami flushing dan sakit kepala, maka sering diberi- digunakan sebagai profilaksis pada penderita yangkan dosis dipiridamolyang lebih kecil bersama aspi- cenderung mengalami komplikasi tromboembolirin atau antikoagulan oral. Dipiridamol sering digu- pada pembedahan.nakan bersama heparin pada penderita dengan ka-tup jantung bualan. Obat ini juga banyak digunakan NATRIUM EPOPROSTENOL (PROSTAS|KL|N,bersama aspirin pada pasien infark miokard akut PGlz)untuk prevensi sekunder dan pada pasien TIA untukmencegah stroke. Belum diketahui secara pasti Prostasiklin pada saat ini masih diteliti menge-apakah kombinasi dipiridamol dengan aspirin lebih nai manfaat dan keamanannya. Prostasiklin meru-elektil dari aspirin saja. pakan metabolit asam arakidonat dan dibentuk oleh Elek samping yang paling sering yaitu sakit endotel pembuluh darah. Obat ini menghambatkepala biasanya jarang menimbulkan masalah de- agregasi trombosit dan melebarkan pembuluhngan dosis yang digunakan sebagai antitrombosit. darah, dan masih diteliti kemungkinannya untukBila digunakan untuk pasien angina pektoris dipiri-damol kadang-kadang memperberat gejala karena menggantikan heparin selama hemodialisis. Efekterjadinya fenomena coronary stea/. Efek samping sampingnya antara lain flushing, sakit kepala, nau-lain ialah pusing, sinkop, dan gangguan saluran sea, muntah, gelisah, cemas, hipotensi, refleks taki-cerna. kardia. Bioavailabilitas obat ini sangat bervariasi. Le- TIKLOPIDIN HCIbih dari 90 % dipiridamol terikat protein dan meng-alami sirkulasi enterohepatik. Masa paruh eliminasi Tiklopidin masih dalam taral penelitian me-bervariasi 1 - 12 jam. Dosis untuk profilaksis jangka ngenai manfaat keamanannya. Mekanisme ker-panjang pada pasien katup jantung buatan 400 janya belum diketahui seluruhnya tetapi didugamg/hari bersama dengan warfarin. Untuk mence- berdasarkan perubahan pada membran trombosit.gah aktivasi trombosit selama operasi by-passdosisnya 400 mg dimulai 2 hari sebelum operasi. Dari 2 penelitian besar dan jangka panjang di- dapatkan bahwa tiklopidin dapat mengurangi kam-SULFINPIRAZON. buhnya sf/oke, infark miokard dan kematian pada pasien yang baru menderita stroke karena lrombo- Mekanisme kerja sulfinpirazon untuk meng- emboli. Elek samping antara lain gangguan saluranhambat agregasi trombosit belum diketahui; letapi cerna, komplikasi perdarahan, urtikaria, ruam kulit,sep€rti aspirin obat ini diperkirakan menghambat gangguan fungsi hati, gangguan darah (leukopenia,bersaing sintesis prostaglandin yang lebih lemah. agranulositosis, pansitopenia), ikterus kolestatik,Bila digunakan untuk prevensi sekunder infark mio- meningkatnya kadar LDL dan VLDL kolesterol.kard akut obat ini dilaporkan dapat menurunkanrisiko kematian mendadak dan mengurangi ke- 4. TROMBOLITIKmungkinan kekambuhan. Sullinpirazon tidak elektiluntuk mencegah infark miokard akut pada penderita Berbeda dengan antikoagulan yang mence-angina tak stabil. gah terbentuk dan meluasnya tromboemboli, trom- bolitik melarutkan trombus yang sudah ter- Elek samping yang paling sering ialah gang- bentuk. Agar elektil trombolitik harus diberikanguan saluran cerna. Elek samping lain ruam kulit sedini mungkin. lndikasi golongan obat ini ialahdan kadang-kadang diskrasia darah, nelritis inter- untuk infark miokard akut, trombosis vena dalamsisial akut, kolik ginjal, dan gagal ginjal akul dapat dan emboli paru, tromboemboli arteri, melarutkanterjadi. Sulfinpirazon dapat memperkuat efek anti- bekuan darah pada katup jantung buatan dankoagulan warlarin. Dosis untuk prevensi sekunder kateter intravena.setelah inlark miokard akut, 800 mg/hari.DEKSTRAN Dekstran menghambat perlengketan (adhesi-veness) trombosit dan mencegah bendungan pada

Antikoagulan, Antitrombosit, Trombolitik dan Hemostatik 757 Untuk penderita inlark miokard akut agar pasien infark miokard akut, yang biasanya diguna-reperfusi tercapai obat harus diberikan dalam 3-4jam setelah timbulnya gejala. Tetapi bila penyum- kan sebagai petunjuk terjadinya reperfusi. Elekbatan arteri koronaria bersilat subtotal atau terben-tuk sirkulasi kolateral yang baik, trombolitik dapat samping lain mual, muntah. Streptokinaseyang me- rupakan protein asing dapat menyebabkan reaksidimulai lebih lambat. Penelitian terbatas menunjuk- alergi seperti pruritus, urtikaria, flushing, kadang- kadang angioedema, bronkospasme. Reaksi alergikan pengurangan mortalitas masih terjadi bila trom- lambat seperti demam, artralgia, sering dilaporkan.bolitik diberikan dalam 24iam setelah gejala. Reaksi alergi ringan juga dilaporkan pada penggu- naan urokinase dan rt-PA yang nonantigenik. Pasien inlark miokard akut memerlukan trom- STREPTOKINASEbolitik bila nyeri dada timbul sekurang-kurangnyaselama 30 menit dan peningkatan segmen ST per- Streptokinase berasal dari Streptococcus C.sisten dan relrakter terhadap nitrogliserin subli- hemolyticus, dan berguna untuk pengobatan fasengual. Untuk pasien trombosis vena, trombolitik dini emboli paru akut dan infark miokard akut.hanya bermanfaat bila umur trombus kurang dari 7hari; sedangkan untuk pasien emboli paru indikasi Streptokinase mengaktivasi plasminogen de-utama obat ini ialah untuk emboli paru masif dan ngan cara tidak langsung yaitu dengan bergabungakut yang dapat mengancam jiwa. Trombolitik terlebih dahulu dengan plasminogen untuk mem-mungkin juga diindikasikan untuk pasien emboli bentuk kompleks aktivator. Selanjutnya kompteksparu ringan yang juga berpenyakit jantung atau aktivator tersebut mengkatalisis perubahan plasmi- nogen bebas menjadi plasmin. Kebanyakan pasienparu-paru. memiliki antibodi terhadap streptokinase sebagai Obat-obat yang termasuk golongan trombolitik akibat inleksi streptokokus sebelumnya; olehialah streptokinase, urokinase, aktivator plasmino- karena itu mula-mula diberikan loading-dose. Bilagen, rt-PA (Recombinant Human Tissue-Type PIas- dengan dosis 1 juta lU tidak elektil obat ini mungkinminogen Activator). Kelompok obat ini sangat tidak aktif dan tidak digunakan.mahal. FARMAKOKINETIK. Masa paruhnya bifasik. Fase cepat + 11-1 3 menit dan fase lambat 23 menit.MONITORING TERAPI. Sebelum pengobatan di-mulai heparin harus dihentikan (kecuali pada pasien DOSIS. lV: dosis dewasa untuk infark miokard akutinfark miokard akut yang memerlukan pengobatan dianjurkan dosis total 1,5 juta lU secara infus sela-segera) dan selanjutnya dilakukan pemeriksaan ma 1 jam. Untuk trombosis vena akut, emboli paru,laboratorium yaitu waktu trombin (thrombin time, trombosis arteri akut atau emboli dapat diberikanFf), prothrombin time (PT), activated partial throm- toading dose 250.000 lU secara inlus selama 30 boplastin dme (APTD, hematokrit, kadar fibrinogen menit diikutidengan 100.000 lU/jam (biasanya sela-dan hitung trombosit, untuk menentukan ada tidak- ma 24 jam pada penderita emboli paru,24'72 iamnya perdarahan. TT dan APTT harus kurang dari 2 pada penderita trombosis arteri atau emboli dan sampai dengan 72 jam pada penderita trombosisx nilai normal pada awal teraPi. vena dalam. EFEK SAMPING. Trombolitik dapat menyebabkan UROKINASE perdarahan. Meskipun rt-PA menyebabkan fibrino- Urokinase diisolasi dari urin manusia. Berbe- genolisis yang lebih sedikit dibandingkan dengan da dengan streptokinase, urokinase langsung me- ngaktifkan plasminogen. Selain terhadap emboli streptokinase dan urokinase, selektivitas terhadap paru, urokinase juga digunakan untuk tromboem- bekuan darah nampaknya tidak mengurangi risiko boli pada arteri dan vena. Seperti streptokinase obat timbulnya perdarahan, Bila perdarahan hebat obat ini tidak bekeria spesifik terhadap librin sehingga harus dihentikan dan mungkin diperlukan translusi menimbulkan lisis sistemik (fibrinogenolisis dan darah. Untuk mengatasi librinolisis dengan cepat destruksi laktor pembekuan darah lainnya). Peng' dapat diberikan asam aminokaproat, suatu inhibitor gunaan urokinase bersama heparin menyebabkan fibrinolisis, secara lV lambat. Atas dasar kemung- kinan terjadinya perdarahan trombolitik sedapat mungkin dihindarkan penggunaannya pada pende- rita dengan perdarahan internal, sfroke baru, proses intrakranial lain, hiperlensi, gangguan hemostatik, kehamilan, dan operasi besar. Bradikardia dan arit- mia dapat tedadi pada penggunaan obal ini pada

758 Farmakologi dan Terapiinsidens perdarahan yang lebih besar (45 %) diban- liputi daerah yang luas. Pemilihan obat harus dilaku-dingkan dengan heparin saja (27 %). Sebaiknya kan secarb tepat sesuai dengan patogenesis per-tidak diberikan pada penderita emboli paru yang darahan. Bila daerah perdarahan kecil, tindakanberumur lebih dari 50 tahun, penderita dengan seja- lisik seperti penekanan, pendinginan atau kauteri-rah penyakit kardiopulmonal atau gangguan hemo- sasi seringkali dapat menghentikan perdarahan de-stasis berat. ngan cepat.FARMAKOKINETIK. Bila diberikan infus intravena Perdarahan dapat disebabkan oleh delisiensiurokinase mengalami bersihan yang cepat oleh satu faktor pembekuan darah yang bersifat heriditerhati. Masa paruh sekitar 20 menit. Sejumlah kecil misalnya delisiensi faktor antihemolilik (faktor Vlll),obat diekskresi dalam empedu dan urin. dan dapat pula akibat defisiensi banyak faktor yang mungkin sulit untuk didiagnosis dan diobati. Defi-DOSIS. Dosis yang dianjurkan loading dose 1 .000- siensi satu laktor pembekuan darah dapat diatasi4.500 lU/kg secara lV dilanjutkan dengan inlus lV dengan memberikan laktor yang kurang yang beru-4.4001U/kg/jam. pa konsentrat darah manusia, misalnya faktor anti-Asam aminokaproat merupakan penawar spesifik hemofilik (faktor Vlll), Cryoprecipitated antihemo-untuk keracunan urokinase. Dosis biasa dimulaidengan 5 g (oral atau lV), diikuti dengan 1,25 g tiap philic factor, kompleks laktor lX (komponen trombo-jam sampai perdarahan teratasi. Dosis tidak boleh plastin plasma). Perdarahan dapat pula dihentikanmelebihi 30 g dalam 24 jam. Penyuntikan lV cepat dengan memberikan obat yang dapat meningkat-dapat menyebabkan hipotensi, bradikardia dan arit- kan pembentukan faktor-faktor pembekuan darahmia. misalnya vitamin K, atau yang menghambat meka- nisme fibrinolitik seperti asam aminokaproat. SelainALTEPLASE, RECOMBTNANT (RECOMBTNANT hemostatik sistemik di atas terdapat pula hemos-HUMAN TISSUE.TYPE PLASMINOGEN AC. tatik yang digunakan lokal (hemostatik lokal).TIVATOR, rt-PA) 5.1. I-IEMOSTATIK LOKAL rl-PA merupakan aktivator plasminogen jari-ngan yang diproduksi dengan teknik rekayasa DNA. Yang termasuk dalam golongan inidapat diba-Obat ini bekerja lebih selektil mengaktivasi plas-minogen yang mengikat librin daripada plasmino- gi lagi menjadi beberapa kelompok berdasarkangen bebas di dalam darah. Dengan demikian rt-PAbekerja lebih selektif terhadap bekuan darahfibrin. mekanisme hemostasisnya.iFARMAKOKINETIK. Masa paruh rt-PA 5 menit, HEMOSTATIK SERAPmengalami metabolisme di hati dan kadar plasma Hemostatik serap (absorbable hemostatics)bervariasi karena aliran darah ke hati yang ber- menghentikan perdarahan dengan pembentukanvariasi. suatu bekuan buatan atau memberikan jala serat- serat yang mempermudah pembekuan bila diletak-DOSIS. lV: Dewasa, dosis total 100 mg, 60 mg dibe- kan langsung pada permukaan yang berdarah.rikan pada jam pertama, diikuti dengan 20 mg pada Dengan kontak pada permukaan asing, trombosit akan pecah dan membebaskan laktor yang memu-jam ke dua dan 20 mg pada jam ke tiga. Untuk lai proses pembekuan darah. Hemostatik golonganpenderila dengan berat badan kurang dari 65 kg ini berguna untuk mengatasi perdarahan yang ber-dosis total 1,25 mg/kg diberikan selama 3 jam asal dari pembuluh darah kecil saja, misalnya ka-seperti di atas. Obat ini mahal harganya. piler, dan tidak elektif untuk menghentikan peida- rahan arteri atau vena yang tekanan intravaskular- 5. HEMOSTATIK nya cukup besar. Termasuk kelompok ini antara lain spons gelatin, oksisel (selulosa oksida) dan busa Hemostatik ialah zat atau obat yang diguna- fibrin insani (human fibrin foam). Spons gelatin dankan untuk menghentikan perdarahan. Obat-obat ini oksisel dapat digunakan sebagai penutup luka yangdiperlukan unluk mengatasi perdarahan yang me- akhirnya akan diabsorpsi. Hal ini menguntungkan karena tidak memerlukan penyingkiran yang me- mungkinkan perdarahan ulang, seperti yang terjadi

Antikoagulan, Antitrombosit, Trombolitik dan Hemostatik 759pada penggunaan kain kasa. Untuk absorpsi yang VASOKONSTRIKTORsempurna dari kedua zat ini diperlukan waktu sam-pai 6 jam. Selulosa oksida dapat mempengaruhi Epinefrin dan norepinefrin berefek vasokonstrik-regenerasi tulang dan dapat mengakibatkan pem- si, dapat digunakan untuk menghentikan per-bentukan kista bila digunakan jangka panjang padapatah tulang. Selain itu karena dapat menghambat darahan kapiler suatu permukaan. Cara pengguna-epitelisasi, selulosa oksida tidak dianjurkan untuk annya ialah dengan mengoleskan kapas yang telahdigunakan dalam jangka panjang. Busa fibrin insaniyang berbentuk spons, setelah dibasahi, dengan dibasahi dengan larutan 1 : 1.000 tersebut padatekanan sedikit dapat menutup dengan baik per-mukaan yang berdarah. permukaan yang berdarah. Vasopresin, yang dihasilkan oleh hipofisis,ASTRINGEN pernah digunakan untuk mengatasi perdarahan Zat ini bekerja lokal dengan mengendapkan pasca-bedah persalinan, tetapi banyak elek sam-protein darah sehingga perdarahan dapat dihenti- ping dan telah ditinggalkan penggunaannya.kan. Sehubungan dengan cara penggunaannya, Namun perkembangan terakhir menunjukkan ke-zat ini dinamakan juga sfyptic. Yang termasuk ke- mungkinan kegunaannya kembali bila disuntikkanlompok ini antara lain leri klorida, nitras argenti, langsung ke dalam korpus uteri untuk mencegahasam tanat. Kelompok ini digunakan untuk meng- perdarahan yang berlebihan selama operasi korek-hentikan perdarahan kapiler, tetapi kurang efektif tif ginekologik.bila dibandingkan dengan vasokonstriktor yang di-gunakan lokal. 5.2. HEMOSTATIK SISTEMIKKOAGULAN Dengan memberikan transfusi darah, sering- kali perdarahan dapat dihentikan dengan segera. Obat kelompok ini pada penggunaan lokal me- Hal ini terjadi karena penderita mendapatkan se-nimbulkan hemostasis dengan dua cara, yaitu de- rnua faktor pembekuan darah yan terdapat dalarnngan mempercepat perubahan protrombin menjadi darah transfusi. Keuntungan lain dari transfusi ialah perbaikan volume sirkulasi. Perdarahan yang di-trombin dan secara langsung menggumpalkan sebabkan oleh delisiensi laktor pembekuan darah tertentu dapat diatasi dengan mengganti/memberi-librinogen. kan laktor pembekuan yang kurang.Aktivator protrombin. Ekstrak yang mengandung FAKTOR ANTTHEMOFILIK (FAKTOR Vlll) DANaktivator protrombin dapat dibuat antara lain darijaringan otak yang diolah secara kering dengan CRYOPRECIPITATED ANTIHEMOPHILIC FAC-asetat. Beberapa racun ular memiliki pula aktivitas TORtromboplastin yang dapat menimbulkan pembeku-an darah. Salah satu contoh adalah Fusse//'s vlper Kedua zat ini bermanfaat untuk mencegahvenom yang sangat efektif sebagai hemostatik lokal atau mengatasi perdarahan pada penderita hemo-dan dapat digunakan umpamanya untuk alveolus filia A (defisiensi laktor Vlll yang silatnya heriditer)gigi yang berdarah pada pasien hemofilia; untuk dan pada penderita yang darahnya mengandung in h i bitor lakto r V lll. C ryopreci pitated anti he mo ph i Ii ctujuan ini kapas dibasahi dengan larutan segar factor didapat dari plasma donor tunggal dan kaya akan faktor Vlll, fibrinogen dan protein plasma lain.0,1%o dan ditekankan ke dalam alveolus sehabis Akan tetapi jumlah laktor Vlll yang dikandung ber-ekstraksigigi. variasi dan hal ini berbeda dengan preparat kbn- sentrat faktor antihemofilik yang mengandung fak-Trombin. Zat ini tersedia dalam bentuk bubuk atau tor Vlll dalam jumlah baku. Selain untuk penderitalarutan untuk penggunaan lokal. Sediaan ini tidak hemofilia A cryoprecipitated antihemophilic lactorboleh disuntikkan lV, sebab segera menimbulkan juga dapat digunakan untuk pasien dengan pe- pernbekuan dengan bahaya emboli. nyakit von Willebrand, penyakit heriditer yang selain terdapat defisiensi faktor Vlll juga terdapat gang- guan suatu laktor plasma yaitu kofaktor rislosetin yang penting untuk adhesi trombosit dan stabilitas

760 Farmakologi dan Terapi kapiler. Kolaktor ristosetin ini biasanya hilang se- dan menetap sampai dengan 6 jam. Pemberian lama proses pembuatan sediaan konsentrat faktor antihemolilik. lebih sering dari tiap 2 atau 3 hari dapat menurunkan respons terapeutik. Efek samping. Cryoprecipitated antihemophitic lactor mengandung librinogen dan protein plasrfia Obat ini diindikasikan untuk hemostatik jangka lain dalam jumlah yang lebih banyak dari sediaan pendek pada pasien dtjngan delisiensi laktor Vlll konsentrat laktor Vlll, sehingga kemungkinan ter- 'yang ringan sampai sedang dan pada pasien pe-jadinya reaksi hipersensitivitas lebih besar pula. nyakit von Willebrand tipe 1. Elek samping lain yang dapat timbul pada peng- Elek s'amping antara lain sakit kepala, mual, gunaan kedua jenis sediaan ini ialah hepatitis virus, flushing, sakit dan pembengkdkan pada tempatanemia hemolitik, hiperfibrinogenemia, menggigil, s,untikan. Juga dilaporkan terjadinya peningkatan dan demam. tekanan darah yang ringan dan harus hati-hati penggiloaannya pada pasien hipertensi dan penya-Posologi. Kadar laktor antihemolilik 20.30 % dari kit arteri.koronaria. normal yang diberikan lV biasanya diperlukan untuk Obat ini sering digunakan lV dengan dosis 0,3 mengatasi perdarahan pada penderita hemofilia. mikrogram secara inlus dalam waktu 15-30 menit. Biasanya hemostasis dicapai dengan dosis tunggal 15-20 unit/kgBB. Untuk perdarahan ringan pada FIBRINOGEN*INSANIotot dan jaringan lunak, diberikan dosis tunggal 1Ounit/kgBB. Pada penderita hemofilia sebelum ope- Sediaan ini hanya digunakan bila dapat diten- tukan kadar librinogen dalam darah penderita, danrasi diperlukan kadar antihemotilik sekurang- daya pembekuan yang sebenarnya.kurangnya 50 % dari normal, dan pasca bedah di- VITAMIN Kperlukan kadar 20-25 % dari normal untuk 7-1 0 hari. Sebagai hemostatik, vitamin K memerlukanKOMPLEKS FAKTOR IX waktu untuk dapat menimbulkan elek, sebab vita- min K harus merangsang pembentukan faktor-fak- Sediaan ini mengandung laktor ll, Vll, lX dan tor pembekuan darah lebih dahulu (lihat Bab 50),X, serta sejumlah kecil protein plasma lain dandigunakan untuk pengobatan hemolilia B, atau bila' ASAM AMINOKAPROATdiperlukan faktor-faktor yang terdapat dalam sedia-an tersebut untuk mencegah perdarahan. Akan Asam aminokaproat merupakan penghambatteiapi karena ada kemungkinan timbulnya hepatitis, bersaing dari aktivator plasminogen dan pengham-preparat ini sebaiknya tidak diberikan pada pen- bat plasmin. Plasmin sendiri berperan menghancur-derita nonhemofilia. Elek samping lain adalah trom- kan librinogen, fibrin dan laktor pembekuan darahbosis, demam, menggigil, sakit kepala, flusfiing,dan reaksi hipersensitivitas berat (syok analilaksis). lain. Oleh karena itu asam aminokaproat dapatPosologi. Kebutuhan tergantung dari kqadaan membantu mengatasi perdarahan berat akibat libri- nolisis yang berlebihan. Dugaan akan adanya fibri-penderita. Perlu dilakukan pemeriksaan pembeku- nolisis yang berlebihan dapat didasarkan atas hasilan sebelum dan selama pengobatan sebagai petun- tes laboratorium berupa waktu trombin dan protrom-juk untuk menentukan dosis. Satu unit/{gBB me- bin yang memanjang, hipofibrinogenemia atau ka-ningkatkan aktivitas laktor lX sebanyak 1,5 %. Sela- dar plasminogen yang menurun. Akan tetapl bebe-ma fase penyembuhan setelah operasi iliperlukan rapa dari hasil laboratorium di atas biasanya dida-kadar laktor lX 25-30 % dari normal. patkan pula pada penderita DlC, yang merupakan kontraindikasi pemberian asam aminokaproat,DESMOPRESIN karena dapat menyebabkan pembentukan trombus yang mungkin bersifat fatal, Oleh karena itu asam Desmopresin merupakan vasopresin sintetik aminokaproat hanya digunakan untuk mengatasiyang dapat meningkatkan kadar faktor Vlll dan vWl perdarahan librinolisis berlebihan yang bukan dise-untuk sementara. Peningkatan kadar laktor pem- babkan oleh DlC. Bila terdapat keraguan, kriteriabekuan tersebut paling besar terjadi pada 1-2 jam untuk membedakan kedua keadaan tersebut ada-

Antikoagulan, Antittombsit, Tromlr,litik dan Hemostatiklah hitung trombosit, tes parakoagulasi protamin manusia tidak didapatkan abnormalitas yang ber- makna, meskipun demikian asam aminokaproat se-dan lisis bekuan euglobulin. Pada DIC : hitung trom- baiknya tidak digunakan selama kehamilan trimgs-bosit menurun, tes parakoagulasi protamin positil ter pertama dan kedua, kecuali bila memang benar-dan lisis bekuan euglobulin normal. Pada librinolisis benar diperlukan. Bila asam aminokaproat diberi-primer: hitung trombosil normal, tes parakoagulasi kan selama operasi maka kandung kemih harusprotamin negatit dan lisis bekuan euglobulin ber- bebas dari bekuan darah, karena obat ini akankurang. Tetapi librinolisis jarang teriadi tersendiri, tertumpuk pada bekuan tersebut dan menghambatbiasanya terjadi sekunder akibat DlC. disolusinya.Farmakokinetik. Asam aminokaproat diabsorpsi Posologi. Dosis dewasa dimulai dengan 5-6 g persecara baik per oral dan juga dapat diberikan lV. oral atau inlus lV secara lambat, lalu 1 g tiap jam atau 6 g tiap 6 jam bila lungsi ginjal normal. DenganObat ini diekskresi dengan cepat melalui urin, seba- dosis tersebut dihasilkan kadar terapi etektif 13gian besar dalam bentuk asal. Kadar puncak sete- mg/dl plasma. Pada pasien penyakit ginial atau oli-lah pemberian per oral dicapai kurang lebih 2 jam guri diperlukan dosis lebih kecil. Anak-anak, 100setelah dosis tunggal. mg/kgBB tiap 6 jam untuk 6 hari. Bila digunakan lV asam aminokaproat harus dilarutkan dengan larut-lndikasi. Asam aminokaproat digunakan untuk me- an NaCl, dekstrosa 5 % atau larutan Ringer. Na-ngatasi hematuria yang berasal dari kandung ke- mun, masih diperlukan bukti lebih laniut mengenaimih, prostat atau uretra. Pada penderita yang keamanan penggunaan obat ini untuk jangka pan-mengalami prostatektomi transuretral atau supra- jang dengan dosis di atas.pubik, asam aminokaproat mengurangi hematuriapasca bedah secara bermakna. Akan tetapi peng- ASAM TRANEKSAMATgunaannya harus dibatasi pada penderita denganperdarahan berat dan yang penyebab perdarahan- Obat ini mempunyai indikasi dan mekanismenya tidak dapat diperbaiki. Asam aminokaproat juga kerja yang sama dengan asam aminokaproat tetapidapat digunakan sebagai antidotum untuk melawan 10 kali lebih potent dengan efek smaping yang lebihelek trombolitik streptokinase dan urokinase yang ringan,merupakan aktivator plasminogen. Asam aminoka-proat dilaporkan bermanfaat untuk pasien hemofilia Farmakokinetik. Asam traneksamat cepat diab-sebelum dan sesudah ekstraksi gigi dan perdarah- sorpsi dari saluran cerna. Sampai 40 % dari satuan lain karena trauma di dalam mulut. dosis oral dan 90 % dari satu dosis lV diekskresi melalui urin dalam 24 iam. Obat ini dapat melaluiEfek samping. Asam aminokaproat dapat menye- sawar uri. babkan pruritus, eritema, ruam kulit, hipotensi dis- pepsia, mual, diare, inhibisi eyakulasi, eritema ko- Posologi. Dosis yang dianjurkan 0,5 - 1 g, diberikan nyungtiva, dan hidung lersumbat. Efek samping 2-3 kali sehari secara lV lambat sekurang-kurang- yang paling berbahaya ialah trombosis umum, kare- nya dalam waktu 5 menit. Cara pemberian lain per na itu penderita yang mendapat obat ini harus dipe- oral 'l -1 ,5 g,2-3 kali per hari. Pada pasien gagal riksa mekanisme hemostatiknYa. ginjal dosis dikurangi. Teratogenisitas. Penelitian teratogenisitas pada hewan memberikan hasil yang bervariasi. Pada