Bab 25. Pengangkutan & Penyimpanan Lipid

PERAN BIO'I/IEDIS TIPID DIANGKUT DI DALAM PTASMA SEBAGAI TIPOPROTEINLemak (fat) yang diserap dari makanan dan lipid yang di-sintesis oleh hati dan jaringan adiposa harus diangkut ke Dqlqm Lipoprofein Terdopot Empot Kelosberbagai jaringan dan organ untuk digunakan dan disim- Uromo Lipidpan. Karena lipid tidak larur di dalam air, masalah cara peng-angkutan lipid dalam plasma darah yang berbahan dasar air, Lipid plasma terdiri dari triasilgliserol ( 1 60lo), fosfolipid (30%),dipecahkan dengan cara menggabungkan lipid nonpolar kolesterol (140/o), dart ester kolesteril (36%o) serta sedikit asam(triasilgliserol dan ester kolesteril) dengan lipid amfipatik lemak rantai-paryang tak-teresterifikasi (asam lemak bebas,(fosfolipid dan kolesterol) serta protein untuk menghasilkan FFA) (4o ). Fraksi yang terakhir ini, asam lemak bebas (FFA),lipoprotein yang dapat bercampur dengan air. secara metabolik adalah lemak plasma yang paling aktif Pada omnivora pemakan daging seperti manusia, kele- Empot Kelompok Ufomq Lipoproteinbihan kalori diserap ke dalam fase anabolik siklus makan, Plosmq Teloh Dikefqhuiyang diikuti oleh periode keseimbangan kalori negatif ke-tika organisme menggunakan simpanan karbohidrat dan Karena lemak kurang padat daripada air, berat jenis (densitas) lipoprotein menurun seiring dengan peningkatan proporsilemaknya. Lipoprotein memerantarai siklus ini dengan lipid terhadap protein (Thbel 25-1). Empat kelompok utama lipoprotein yang penting secara fisiologis dan penting dalammengangkut lipid dari usus sebagai kilomikron-dan dari diagnosis ldinis telah berhasil diketahui. Keempamya adalahhad sebagai lipoprotein berdensitas sangat rendah (uery loudensity lipoproteins, VLDL)-ke sebagian besar jaringan (1) kilomikron yang berasa.l dari penyerapan triasilgliseroluntuk di oksidasi dan ke jaringan adiposa untuk disim-pan. Lipid dimobilisasi dari jaringan adiposa sebagai asam dan lipid lain di usus; (2) lipoprotein berdensitas sangatlemak bebas (free fatty acids, FFA) yang melekat pada\" aI-bumin serum. Kelainan metabolisme lipoprotein menye- rendah (aery-Iout densi4t lipoproteins, \'I-DL, atau pra-B-babkan berbagai hipo- atau hiperlipoproteinemia. Yangtersering adalah diabetes melitus; pada penyakit ini, ter- lipoprotein) yang berasal dari hati untuk ekspor triasilgliserol;jadi defisiensi insulin yang menyebabkan mobilisasi FFA (3) lipoprotein berdensitas rendah (lota density lipoprotein, LDL, atau BJipoprotein) yang menggambarkan suatu tahapsecara berlebihan dibarengi rendahnya pemanfaatan kilo-mikron dan VLDL sehingga terjadi hipertriasilgliserol- akhir metabolisme \{LDL; dan (4) lipoprotein berdensitasemia. Sebagian besar kondisi patologis lain yang mengenai tinggi (high density lipoltrotein, HDL, atau crJipoprotein)transpor lipid terutama disebabkan oleh kelainan bawaanyang sebagian di antaranya menyebabkan hiperkolesterol- yang berperan dalam transpor kolesterol dan pada metabolismeemia dan aterosklerosis prematur. Obesitas-teruramaobesitas xbd6msn-xdalah faktor risiko peningkatan mor- VLDL dan kilomikron. Tiiasilgliserol adalah lipid utama padatalitas, hipertensi, diabetes melitus tipe 2, hiperlipidemia,hiperglikemia, dan berbagai disfungsi endokrin. kilomikron dan WDL, sedangkan kolesterol dan fosfolipid masing-masing adalah lipid utama pada LDL dan HDL (Thbel 25-I). Lipoprotein dapat dipisahkan berdasarkan sifat-sifat elektroforetiknya menjadi -o, -p, dan pra -lipoprotein-p. 225

226 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOTISME KARBOHIDRAT & tlPlDTabel 25-'l . Komposisi lipoprotein dalam plasma manusia.lipoprotein (lipoprotein berdensitas rendah); VLD[-, very ktw dr:nsity lipoproteln (lipoprotein berdensitas sangat rendah)'Disekresikan bersama kilomikron tetapi dipindahkan ke HDL.'?Berkaitan dengan subfraksi HDL, dan HDL.iBagian suatu fraksi minor yang dikenal sebagai lipoprotein berdensitas sangat tinggi (VHDL).Lipoprorein Terdiri dqri lnfi Nonpolor & bentuk apo B yang terpotong (B-48) yang disintesis diSuotu Lapison Permukoqn Lipid Amfipotik usus, sementara B-100 disintesis di hati. Apo 8-100 adalahInti lipid nonpolar terutama terdiri dari 6ia5ilgliserol dan salah satu rantai polipeptida tunggal yang diketahui palingester kolesteril serta dikelilingi oleh satu lapisan permukaan panjang, dan memiiiki 4536 asam amino dan massa molekulmolekul kolesterol dan fosfolipid amfipatik (Gambar 25-i). 550.000 Da. Apo B-48 (48o/o B-100) dibentuk dari mRNA yang sama seperti B-100 setelah introduksi sebuah sinyalMolekul-molekul ini memiliki orientasi sedemikian rupa perhentian oleh suatu enzim penyunting RNA. Apo C-I'sehingga gugus polarnya menghadap ke luar ke medium C-II, dan C-III adaiah polipeptida yang lebih kecil (massaair, seperti pada membran sel (Bab 15). Gugus proteinpada lipoprotein dikenal sebagai apolipoprotein atau molekui 7.000-9.000 Da) yang bebas dipindahkan dari satuapoprotein, yang membentuk hampir 70o/o dari sebagian lipoprotein ke lipoprotein lain. Apo E ditemukan di VLDL'HDL dan hanya 1o/o kilomikron. Sebagian apolipoproteinbersifat integral dan tidak dapat dikeluarkan, sementara HDL, kilomikron, dan sisa kilomikron; pada orang normal,yang lain bebas untuk dipindahkan ke lipoprotein lain. apo-E membentuk 5-10% apolipoprotein \4-DL total.Disrribusi Apolipoprotein Menentukqn Apolipoprotein melakukan beberapa peran: (1) dapatKqrokferisrik Lipoprotein membentuk sebagian struktur lipoprotein, mis. apo B; (2)Di setiap lipoprotein terdapat satu atau lebih apolipoprotein kofaktor enzim, mis. C-II untuk lipoprotein lipase, A-I(protein atau polipeptida). Apolipoprotein utama pada HDL(o-lipoprotein) disebutA (Tabel 25- 1). Apolipoprotein utama untuk iesitin:kolesterol asiltransferase, atau inhibitor enzim,pada LDL (pJipoprotein) adalah apolipoprotein B (B-i00)yang, juga ditemukan pada VI-D L. Kilom ikron menganciung misalnya apo A-Ii dan apo C-III untuk lipoprotein lipase' apo C-l untuk protein pengangkut ester kolesterii; dan (3) berfungsi sebagai ligan untuk interalsi dengan resePtor iipoprotein di jaringan, misalnya apo 8-100 dan apo E untuk reseptor LDl,, apo E untuk protein terkait-reseptor LDL (LDL receptor-relzted protein, LRP) yang diidentifikasi sebagai reseptor sisa, dan apo A-I untuk reseptor HDL.

/BAB 25: PENGANGKUTAN & PENYIMPANAN LIPID 227 Apoprotein perifer Fosfolipid protein pengangkut asam lemak membran yang bekerja (mis. apo C) sebagai kotransporter transmembran bersama Na.. Ketika Ester memasuki sitosol, asam lemak bebas diikat oleh protein $'tf-&N\')l.ltt'r'\l kolesleril pengikat asam lemak intrasel. Peran protein golongan ini dalam transpor intrasel diperkirakan serupa dengan peran f't'i{{ Triasilgliserol albumin serum dalam transpor ekstrasel asam lemak rantai- v\/,J ttl panjang.Apoprotein Lapisan tunggal TRIASILGLISEROT DIANGKUT DARI USUS integral lerutama lipid amfipatik DALAM BENTUK KITOMIKRON &(mis. apo B) DARI HATI DALAM BENTUKCambar 25-1. Struktur umum lipoprotein plasma. Tampak LIPOPROTEIN BERDENSITAS SANGAT RENDAHkemiripan dengan struktur membran plasma. Sejumlah kecil esterkolesteril dan triasilgliserol dapat ditemukan di lapisan permukaan Berdasarkan definisi, kilomihron ditemukan dalam kilusdan sedikit kolesterol bebas di bagian inti. yang hanya dibentuk oleh sistem limfe yang mengaliri usus. Kilomikron bertanggung jawab mengangkut semuaNamun, fungsi apo A-IV dan apo D masih belum diketahui lipid dari makanan ke dalam sirkulasi. Sejumlah kecilpasti meskipun apo D diperkirakan merupakan faktor \aI-DL juga ditemukan dalam kilus. Namun, sebagian besarpenting dalam penyakit neurodegeneradf manusia. VLDL plasma berasal dari hati. VLDL adalah kendaraan untuk mengangkut triasilgliserol dari hati ke jaringanASAM tE'i/IAK BEBAS CEPAT ekstrahepatik.DIMETABOTIS'I,IE Grdapat kemiripan yang mencolok dalam mekanismeAsam lemak bebas (FFA, asam lemak tak-teresterifikasi) pembentukan kilomikron oleh sel usus dan VLDL oleh seldalam plasma berasal dari lipolisis triasilgliserol di jaringan parenkim hati (Gambar 25-2), mungkin karena-selainadiposa atau sebagai hasil kerja lipoprotein lipase sewaktu keienjar mamaria-usus dan hati adalah satu-sarunya jaringanpenyerapan triasilgiiserol plasma ke dalam jaringan ber- yang menyekresikan lipid dalam bentuk partikel. \1-DLlangsung. FFA ditemukan berikatan dengan albumin, dan kilomikron yang baru disekresikan atau'nascenl hanyasuatu pelarut yang sangat efektifdalam kadar yane berva- mengandung sedikit apolipoprotein C dan E, dan bentukriasi antara 0,1 sampai 0,2 peq/ml plasma. Kadarnya akan utuhnya diperoleh dari HDL di dalam sirkulasi (Gambarrendah pada keadaan kenyang dan meningkat menjadi 25-3 dan 25-4). Apo B sangat penting untuk membentuk0,7-0,8 peq/ml pada keadaan kelaparan. Pada diabetes kilomikron dan \4-DL. psds agstelipoproteinemia (suatumelitus tak-terkontrol, kadar tersebut dapat meningkat penyakit yang jarang ditemukan) tidak terbentuk lipoproteinhingga 2 peqlmL. yang mengandung apo B dan terjadi penimbunan butiran lipid di r-rsus dan hati. Asam lemak bebas sangat cepat dikeluarkan dari darahdan diolsidasi (memenuhi 25-50o/o kebutuhan energi pada Di bawah ini, fal<tor-faktor yang mengendalikan sekresikeadaan kelaparan) atau diesterifikasi untuk membentuk \ILDL hati dibahas secara lebih rinci.triasilgliserol di jaringan. Pada keadaan kelaparan, lipid KITOMIKRON & LIPOPROTEINteresterifikasi dari sirkulasi atau di jaringan juga akan BERDENSITAS SANGAT RENDAHdioksidasi, terutama di sel otot rangka dan jantung, rempar CEPAT DIKATABOTISMEsimpanan lipid banyak ditemukan. Pembersihan kilomikron dari darah berlangsung cepat, Penyerapan asam lemak bebas oleh jaringan, berkaitan dengan waktu paruh eliminasi kurang dari I jam padalangsung dengan kadar asam lemak bebas di dalam plasma, manusia. Partikel yang lebih besar dikatabolisme lebih cepatyang sela-njutnya ditentukan oleh laju lipolisis di jaringan daripada partikel yang lebih kecil. Asam-asam lemak yang berasai dari triasilgliserol kilomikron terutama disalurkan keadiposa Setelah disosiasi kompleks asam lemak-albumin di jaringan adiposa, jantung, dan otot (80o/o), sementara sekitarmembran plasma, asam lemak kemudian berikatan dengan 20olo menu.iu hati. Namun, hati tidak memetabolisme kilomilrron atauYLDL 566a6 5ignifikan; oleh karena itu, asam lemak di hati berasal dari metabolisrnenya di jaringan ekstrahepatik.

228 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID,\Jff-ii) Fenestra..- - S€l endotel Lumen sinusoid darah Kapiler Pembuluh limfe yang mengalir darah ke duktus torasikusGambar 25-2. Pembentukan dan sekresi (A) kilomikron oleh sebuah sel usus dan (Bt lipoprotein berdensitas sangat rendaholeh sebuah sel hati. (RER, retikulum endoplasma kasar; SER, retikulum endoplasma halus; C, badan Colgi; N, nukleus; C,kilomikron; VLDL, lipoprotein berdensitas; E, endotel; SD, ruang Disse, mengandung plasma darah). Apolipoprotein B, yangdisintesis di RER, bergabung dengan lipoprotein di SER, tempat utama sintesis triasilgliserol. Setelah penambahan residukarbohidrat di C, zat ini dibebaskan dari sel melalui proses pinositosis terbalik (reverse pinocytosis'). Kilomikron masukke dalam sistem limfe. VLDL disekresikan ke dalam ruang Disse dan kemudian ke dalam sinusoid hati melalui fenestra dilapisan endotel.Triosilgliserol Kilomikron & VLDI Dihidrolisis tetapi kebanyakan diangkut ke daiam jaringan (Cambaroleh Lipoprotein Lipose 25-3 dan 25-4). Lipoprotein lipase hati memiliki K\",yan1 rendah untuk triasilgliserol, yaitu sekitar sepersepuluhLipoprotein lipase terdapat di dinding kapiler darah, yang Km yang dimiliki oleh enzim di jaringan adiposa. Hal inimelekat pada endotel melalui rantai proteoglikan heparan memungkinkan asarn lemak dali triasilgliserol dialihkan dari jaringan adiposa ke jantung pada keadaan kelaparansulfat yang bermuatan negatil Enzim ini ditemukan di ketika kadar triasilgliserol plasma menurun. Pengalihan serupa di kelenjar mamaria terjadi sewaktu masa menyusuijantung, jaringan adiposa, limpa, paru, medula ginjal, aorta, yang memungkinkan penyetapan asam lemak triasilgliserol lipoprotein untuk memproduksi lemak susu. Reseptordiafragma, dan kelenjar mamaria dalam keadaan laktasi, namun VLDL berperan penting dalam penyaluran asam lemak daritidak aktif pada hati orang dewasa. Enzim ini normalnya triasilgliserol \'I-DL ke adiposit dengan mengikat \4-DLtidak ditemukan dalam darah; namun, setelah penyuntikan dan membawanya berkontak dengan lipoprotein lipase. Di jaringan adiposa, insulin merringkatkan sintesis lipoproteinheparin, terjadi pembebasan lipoprotein lipase dari ikatannya lipase di dalam adiposit dan translokasinya ke permukaandengan heparan sulfat ke dalam sirkulasi. Lipase hati terikat luminal endotel kapiier.pada permukaan sinusoid sel hati dan dibebaskan oleh heparin. Kerio Lipoprotein Lipose Membenfuk Lipoprotein SisqNamun, enzim ini tidak mudah bereaksi dengan kilomikronatau VLDL, tetapi lebih berhubungan dengan metabolisme Reaksi dengan lipoprotein lipase menyebabkan lenyapnyaHDL dan sisa kilomikron. sekitar 90%o triasilgiiserol kilomikron dan lenyapnya apo C (yang kembali ke HDL), tetapi bukan apo E yang tetap Baik fosfolipid maupun apo C-II diperlukan sebagai dipertahankan. Kilomikron sisa (chy lomicron remnant) yangkofaktor untuk aktivitas lipoprotein lipase, sementara apoA-II dan apo C-III berfungsi sebagai inhibitor. Hidrolisisberlangsung sewaktu lipoprotein melekat pada enzim diendotel. Tiiasiigliserol mengalami hidrolisis secara progresifmelalui diasilgliserol menjadi monoasilgliserol dan akhirnyaasam lemak bebas dan gliserol. Sebagian asam lemak bebasini kembali ke dalam sirkulasi, melekat pada albumin,

/BAB 25: PENGANGKUTAN & PENYIMPANAN LIPID 229Gambar 25-3. Nasib kilomikron secara metabolik. (A, apolipoprotein A; B-48, apolipoprotein B-48; (O apolipoprotein C; E,apolipoprotein E; HDL, lipoprotein berdensitas tinggi; TC, triasilgliserol; C, kolesterol dan ester kolesieril; P, fosfolipid; HL,lipase hati; LRP, protein terkait-reseptor LDL). Hanya lipid-lipid predominan yang diperlihatkan.terbentuk berdiameter sekitar separuh diameter kiiomikron tDL DIMETABOLISME MEIAIUIinduk dan relatif kaya akan esrer kolesteril dan kolesterol RESEPTOR tDLkarena berkurangnya triasilgliseroi (Gamba r 25-3). Perubahan Hati dan banyak jaringan ekstrahepatik mengelspresikanserupa terjadi pada WDL, disertai pembentukan sisa VLDLatau IDL (lipoprotein berdensitas sedang) (Gambar 25-4). reseptor LDL (apo 8-100, E). Reseptor ini dinamaiHoti Berperqn Menyerop Lipoprotein Siso demikian karena spesifik untuk apo B-i00, tetapi tidak untuk B-48 yang tidak memiliki domain terminal karboksil 8-100Sisa kilomikron diserap oleh hati melalui endositosis yang mengandung ligan reseptor LDL, dan juga menyerap lipoprotein yangkaya akan apo E. Pada hiperkolesterolemiayang diperantarai oleh reseptor, dan ester kolesteril serta familial, reseptor ini terganggu. Sekitar 30o/oLDL diuraikantriasilgliserol dihidrolisis dan dimetabolisme. Penyerapannya di jaringan ekstrahepatik dan 70o/o di hati. Terdapat korelasi positif antara insidens aterosklerosis koroner dan kadardiperantarai oleh apo E (Gambar 25-3), melalui duareseptor dependen-apo E, reseptor LDL (apo B-f00, kolesterol LDL plasma. Untuk pembahasan lebih lanjutE) dan LRP (protein terkait reseptor-LDl-). Lipase hati mengenai pengaturan resepror LDL, lihat Bab 26.memiliki p€ranan ganda: (1) berfungsi sebagai ligan untukmempermudah penyerapan sisa dan (2) menghidrolisis HDt IKUT SERTA DATAM METABOTISMEfosfolipid dan triasilgliserol sisa. TIPOPROTEIN TRIASILGTISEROT & Setelah di metabolisme menjadi IDL, \4-DL dapat KOLESTEROTdiserap oleh hati secara langsung melalui reseptor LDL HDL disintesis dan disekresikan dari hati dan usus (Gambar(apo 8-100, E), atau dapat diubah menjadi LDL. Hanya 25-5). Namun, apo C dan apo E disintesis di hati danterdapat satu molekul apo B-100 di masing-masing dipindahkan dari HDL hati ke HDL usus ketika HDL ususpartikel lipoprotein ini, dan hal ini dipertahankan selama ini memasuki plasma. Fungsi utama HDL adalah sebagaitransformasi. Oleh karena itu, setiap partikel LDL berasal tempat penyimpanan apo C dan apo E yang dibutuhkandari satu partikel WDL prekursor (Gambar 25-4). Pada dalam metabolisme kilomikron dan \{LDL. HDL nascentmanusia, cukup banyak IDL yang membentuk LDL dan terdiri dari lapis-ganda fosfolipid diskoid yang mengandung apo A dan kolesterol bebas. Lipoprotein ini serupa denganmerupakan penyebab meningkatnya kadar LDL pada partikel yang ditemukan di dalam plasma pasien denganmanusia dibandingkan pada hewan mamalia lainnya.

23O / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID Reseplor LDL {apo B-100, E)Destruksi terakhir Reseptor LDLdi hati. jaringan ekstrahati (apo B-100, E)tmis. li.nfa sit, {i b robl as) ,melalui endositosisGambar 2.i-4. Nasib lipoprotein berdensitas sangat rendah (VLDL) secara metabolik dan produksi lipoprotein berdensitas rendah (LDL).(A, apolipoprorein A; B-100, apolipoprotein e-t0O; (O, apolipoprotein C; E, apolipoprotein E; HDL, lipoprotein berdensitas tinggi; TC,triasiigliserol; lDL, lipoproteir\", berdeniitas sedang; C, kolesterol dan ester kolesteril; P, fosfat). Han,va lipid predominan yang diperlihatkan'Sebagian IDL juga mungkin dimetabolisme melalui LRP.defisiensi enzim plasma lesitin:kolesterol asiltransferase dari HDL diskoid melalui keria LCAI menerima kolesterol dari jaringan melalui SR-81 dan kolesterol kemudian(LCAT) dan di dalam plasma pasien ikterus obstruktif. diesterifikasi oleh LCAI, yang memperbesar ukuran partikeiLCAT-dan aktivator LCAI apo A-I- berikatan dengan untuk membentuk HDL. yang kurang padat' HDL, kemudian terbentuk kembali, baik setelah penyaluranpartikel diskoid, dan fosfolipid permukaan serta kolesterolbebas diubah menjadi ester kolesteril dan lisolesitin (Bab seiektif ester kolesterii ke hati melalui SR-B1 atau meialui24). Ester kolesteril nonpolar bergerak menuju bagian hidrolisis triasilgliserol dan fosfolipid HDL, oleh iipase hati. Pertukaran antara HDL, dan HDL\" ini disebut siklusinterior hidrofobik dari iapis-ganda, sementara lisolesitindipindahkan ke albumin plasma. Oleh karena itu, terbentuk HDL (Gambar 25-5). Apo A-I bebas dihasilkan oleh proses ini dan membentuk prap-HDL setelah berikatan denganbagian inti yang nonpolar, yang membentuk HDL sejumlah kecil fbsfolipid dan kolesteroi. Kelebihan apo A-pseudomisel sferis yang dibungkus oleh lapisan permukaan I dihancurkan di ginial. Mekanisme penting kedua untuklipid polar dan apolipoprotein. Hal ini mempermudah transpor berlarnanan koiesterol melibatkan ATP-binding cassette transPorter A1 (ABCAl). ABCA1 adalah anggotapengeluaran kelebihan kolesterol yang ddak teresterifikasi dari famili protein penganekut yang menggabungkandari lipoprotein dan jaringan seperti dijelaskan berikut. Class hidrolisi.s ATP dengan pengikatan suatu substrat sehinggaB scaaenger recq)tor BI (SR-81; reseptor pembersih kelasBi) diidentifikasi sebagai reseptor HDL dengan peranan substrat dapat dipindahkan melintasi membran. ABCA1ganda datam metabolisme HDL. Di hati dan di jaringan cenderung memindahkan kolesterol dari se1 ke partikel yangsteroidogenik, reseptor ini mengikat HDL melalui apo A-I, kurang memiliki lipid, misainya prap-HDL atau apo A-1dan ester kolesteril secara selektif disalurkan ke sel meskipun yang kemudian diubah menjadi HDL. melalui HDL diskoidpartikelnya se ndiri, te rmasuk apo A-I, tidak diserap. Di pihak (Gambar 25-5). PraF-HDL adalah bentuk paling potenlain, di jaringan, SR-B1 memerantarai penerimaan kolesteroi HDL yang menginduksi efluks kolesterol dari jaringan'dari sel oleh HDL yang kemudian mengangkutnya ke hati Kadar HDL bervariasi secara timbal-ba1ik dengan kadaruatuk diekskresikan melalui empedu (baik sebagai kolesterol triasilgliserol plasma dan secara langsung dengan aktivitasatau seteiah diubah menjadi asam empedu) dalam proses lipoprotein lipase. Hal ini mungkin disebabkan olehyang dikend sebagai transpor kolesterol terbalik (reaersecholcsterol *antport, Garnbar 25-5). HDL. yang dihasilkan

/BAB 25: PENGANGKUTAN & PENYIMPANAN LIPID 231 Lapis-ganda fosfolipid Usus halusKolesterol sntesisw empedudan asam empedu HDL diskoid HDL, HDL3Gambar 25-5. Metabolisme lipoprotein berdensitas tinggi (HDL) dalam transpor kolesterol terbalik. (LCAT, lesitin:kolesterolasiltransferase; C, kolesterol; CE, ester kolesteril; PL, {osfolipid; A-1, lipoprotein A-1 ;SR-B'l , scavenger receptor Bl; ABCA1, ATPbinding cassette transporter A/.) PraB-HDL, HDLr, HDLr-lihat Tabel 25-1 . Konstituen permukaan surplus dari kerja lipoproteinlipase pada kilomikron dan VLDL merupakan sumber Iain praB-HDL. Aktivitas lipase hati ditingkatkan oleh androgen dan menurunoleh estrogen, yang mungkin menjadi penyebab lebih tingginya kadar HDL, plasma pada wanita.konstituen permukaan surplus, misalnya fosfolipid dan disintesis di hati de novo atau dari penyerapan kolesterolapo A-1 yang dibebaskan sewaktu hidrolisis kilomikron lipoprotein (Bab 26). (2) Hari secara aktif membentukdan VLDL serta ikut membentuk praB-HDL dan HDL dan mengoksidasi asam lemak (Bab 22 dan 23) dan juga membentuk triasilgliserol dan fosfolipid (Bab 24). (3) Hatidiskoid. Kadar HDL, berbanding terbalik dengan mengubah asam lemak menjadi badan keton (ketogenesis)insidens aterosklerosis koroner, mungkin karena HDL (Bab 22). (4) Hati merupakan bagian integral dari sintesismencerminkan efisiensi transpor kolesterol terbalik. dan metabolisme lipoprotein plasma (bab ini).HDL. (HDL,) ditemukan di dalam darah hewan yanghiperkolesterolemik akibat makanan. HDL ini kaya akan Sekresi VLDL Hqfi Berkoiton dengon Dier & Stqlus Hormonqlkolesterol, dan apolipoprotein satu-satunya adalah apo E.Tampaknya, semua lipoprotein plasma adalah komponen Proses-proses di dalam sel y^ng berkaitan denganyang saling berkaitan dari satu atau lebih siklus metabolikyang bersama-sama bertanggung jawab dalam proses pembentukan dan sekresi VLDL telah di.ielaskan di ataskompleks pengangkutan lipid plasma. (Gambar 25-2) dan diperlihatkan di Gambar 25-6. SintesisHATI BERPERAN SENTRAL DATAM triasilgliserol hati merupakan stimulus langsung untukTRANSPOR & TUETABOTISME LIPID pembentukan dan sekresi VLDL. Asam-asam lemak yangHati melaksanakan fungsi-fungsi utama berikut dalam digunakan mungkin berasal dari dua sumber: (1) sintesismetabolisme lipid: (l) Hati mempermudah pencernaan di dalam hati dari asetil-KoA yang terutama berasal daridan penyerapan lipid dengan menghasilkan empedu karbohidrat (mungkin tidak terlalu penting pada manusia)yang mengandung kolesterol dan garam empedu yang dan (2) penyerapan asam lemak bebas dari sirkulasi. Sumber asam lemak pertama mendominasi dalam keadaan kenyang,

232 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID VLDL Apo C 4- HDL Apo EHEPATOS|T VLDL @glikosil Residu \HATI nascenl Kompleks Golgi Retikulum Asam orotat Karbon telraklorida endoplasma Karbon > Destruksi Puromisin y'\" Asam surplus apo 8-100 Etionin ino \ \halus ^/ tetraklorida Koleslerol / .Apo B-100 SintesisEsler kolesteril ----># AP0C protein Apo E Poliribosom// is?H\ Retikulum Rantai endoplasma polipeptida kasar apo 8-100 nascentTriasilgliserol* Fosfolipid Mengonsumsi kolesterol DefsensEFAl\ Ary^ LipidrrREslLGL's€RoLt / \'* *J-Defisiensi \ kolinGambar 25-6. Sintesis Iipoprotein berdensitas sangat rendah (VLDL) di hati dan kemungkinan tempat-tempat kerja berbagai faktor yangmenyebabkan penimbunan triasilgliserol dan perlemakan hati. (EFA, asam lemak esensial; FFA, asam lemak bebas; HDL, lipoproteinberdensitas tinggi; Apo, apolipoprotein; M, protein pengangkut triasilgliserol mikrosom). Jalur-jalur yang diperlihatkan membentuk dasarbagi proses-proses yang dijelaskan di Cambar 25-2. Kompartemen.sft{S$!tS:t{S,.EE $ utama di hati tidak terletak di jalur langsung sintesisVLbL dari asil-KoA. Oleh karena itu, FFA, insulin, dan glukagon memiliki efek segera pada sekresi VLDL karena efek berbagai senyawa iniberdampak langsung pada kompartemen prekursor triasigliserol* kecil. Pada keadaan kenyang, apo B-1 00 disintesis melebihi kebutuhan untuksekresi VLDL r\"ningg. surplusnya dihancurkan di hati. Sewaktu translasi apo B-1 00, terdapat mekanisme transpor lipid yang diperantarai olehprotein transfer mi[rlsom yang memungkinkan lipid berikatan dengan rantai polipeptida nascent. Setelah dibebaskan dari ribosom, partikel-partikel ini menyatu dengan lebih banyak lipid dari retikulum endoplasma halus, yang menghasilkan VLDL nascenf.

/BAB 25: PENGANGKUTAN & PENYIMPANAN LIPID 233saat sintesis asam lemak tinggi dan kadar asam lemak dan apolipoprotein, (3) kegagalan penyediaan fosfolipid yang ditemukan pada lipoprotein, atau (4) kegagalan mekanismebebas darah rendah. Karena triasilgliserol normalnya ddak sekretorik itu sendiri.menumpuk di hati pada kondisi ini, dapat disimpulkan Salah satu tipe perlemakan hati yang telah diteliti secara mendalam pada tikus disebabkan oleh defisiensi kolin yangbahwa asam lemak bebas diangkut dari hati dalam bentukVLDL secepat sintesisnya dan bahwa sintesis apo 8-100 oleh karenanya dinamai faktor lipotropik. Antibiotikbukan merupakan tahap penentu kecepatan metabolisme. puromisin, etionin (asam cr-amino-y-merkaptobutirat),Asam lemak bebas dari sirkulasi adalah sumber urama selamamasa kelaparan, mengonsumsi diet tinggi lemak, arau pada karbon tetraklorida, kloroform, fosfor, timbal, dan arsendiabetes melitus, saat lipogenesis di hati terhambat. Faktor-faktor yang meningkatkan sintesis triasilgliserol maupun dapat menyebabkan perlemakan hati dan penurunan mencolok kadar VLDL pada tikus. Kolin tidak akansekresi VLDL oleh hati mencakup (1) keadaan kenyang melindungi organisme dari zat-zat ini, tetapi tampaknya(bukan Iapar); (2) mengonsumsi diet kaya karbohidrat membantu proses penyembuhan. Kerja karbon tetraklorida(terutama jika mengandung sukrosa atau fruktosa) sehinggalipogenesis dan esterifikasi asam lemak meningkau (3) mungkin melibatkan pembentukan radikal bebas yangtingginya kadar asam lemak bebas dalam darah; (4) konsumsi menyebabkan perolaidasi lipid. Diet yang mengandungetanoi; dan (5) adanya insulin dengan kadar tinggi dan vitamin E sedikit banyak dapat memberikan protel.si melaluiglukagon dengan kadar rendah yang meningkatkan sinresis efek antioksidan. Etionin diperkirakan berefek melaluidan esterifikasi asam lemak serta menghambat oksidasinya penurunan ketersediaan ATP karena zat ini menggantikan(Gambar 25-6). metionin di S-adenosilmetionin, dan menyebabkan adenin yang ada terperangkap dan menghambat sintesis AIPASPEK KTINIS Asam orotat juga menyebabkan perlemakan hati; zat ini diperkirakan mengganggu glikosilasi lipoprotein sehinggaKeridokseimbongon Loiu Pembentukqn menghambat pembebasan, dan juga mungkin menggangguTriosilgliserol & Ekspornyo MenyebobkonPerlemqkqn Hoti perekrutan triasilgliserol ke partikel. Padaperlemakan hati tipe defisiensi kolin, defisiensi vitamin E memperparah nekrosisOleh karena berbagai sebab, lipid-terutama sebagaitriasilgliserol-dapat terakumulasi di hati (Gambar 25-6). hati. Penambahan vitamin E atau selenium memberikan efek protektif dengan menekan peroksidasi lipid. SelainPenimbunan berlebihan dianggap sebagai keadaan patologis. defisiensi protein, defisiensi asam lemak esensial dan vitaminJika penimbunan lipid di hati menjadi kronik, perubahan (mis. asam linoleat, piridoksin, dan asam pantotenat) dapatfibrotik dapat terjadi di sel-sel yang berkembang menjadi menyebabkan infiltrasi lemak di hati.sirosis dan gangguan fungsi hati. Elonol Jugo Menyebqbkqn Perlemokon Hoti Perlemakan hatr (fany liuer) dibagi menjadi dua kategori Alkoholisme menyebabkan penimbunan lemak di hati,utama. Tipe pertama berkaitan dengan peningkatan kadarasam lemak bebas plasma akibat mobilisasi lemak dari ja- hiperlipidemia, dan akhirnya sirosis. Perlemakan hatiringan adiposa atau dari hidrolisis triasilgliserol lipoproteinoleh lipoprotein lipase di jaringan ekstrahepatik. Pembentuk- disebabkan oleh kombinasi gangguan oksidasi asam lemak dan meningkatnya lipogenesis yang diperkirakan disebabkanan \rLDL tidak dapat mengimbangi meningkatnya influks oleh perubahan potensial redoks INADH]/INADI di hati,dan esterifikasi asam lemak bebas sehingga terjadi penumpuk-an triasilgliserol yang menyebabkan perlemakan hati. Hal ini dan juga karena interferensi kerja faktor-faktor transkripsiterjadi selama kelaparan dan mengonsumsi diet tinggi le- yang mengatur ekspresi berbagai enzim yang berperan dimak. Kemampuan tubuh menyekresikan \{LDL juga dapatterganggu (mis. pada kelaparan). Pada diabetes melitus tak- jalur ini. Oksidasi etanol oleh alkohol dehidrogenaseterkontrol, apin lannb disease, dan ketosis pada ternak, in-filtrasi lemak dapat sedemikian parah sehingga hati tampak menyebabkan produksi berlebihan NADH.pvc t Wtty appearance) dan membesar disertai kemungkin- CH) -CH2 -Ott *-;;z*.<q-_-+ CH3-C Etan6l NAD- NADH + H-an disfungsi hati. Asetaldehida Tipe kedua perlemakan hati biasanya disebabkan NADH yang dihasilkan bersaing dengan ekuivalenoleh blok metabolik dalam produksi lipoprotein pereduksi dari substrat lain, termasuk asam lemak untuk rantai respiratorik, yang menghambat oksidasi substrat ter-plasma sehingga terjadi penimbunan triasilgliserol. Secara sebut, dan menyebabkan peningkatan esterifikasi asam le-teoretis, lesi dapat disebabkan oleh (1) blok pada sintesis mak menjadi triasilgliserol sehingga terjadi perlemakan hati.apolipoprotein, (2) blok pada sintesis lipoprotein dari lipid

234 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID Oksidasi etanol menyebabkan terbentuknya asetaldehida, Tiiasilgliserol dihidrolisis oleh lipase peka-hormon untuk membentuk asam lemak bebas dan gliserol. Lipase ini berbeda yang dioksidasi oleh aldehida dehidrogenase menjadi asetat. dari lipoprotein lipase yang mengatalisis hidrolisis triasilgliserol'Meningkatnya rasio INADH]/INADI j,rg\" menyebabkan lipoprotein sebelum penyerapannya ke dalam jaringan meningkatnya ftaktat]/[piruvat] sehingga terjadi hiperlakta- ekstrahepatik (lihat atas). Karena tidak dapat digunakan, gliserol tasidemiayang menurunkan ekskresi asam urat dan memper- masuk ke darah dan diserap serta digunakan oleh jaringan, parah gout. Sebagian metabolisme etanol berlangsung melalui sistem pengoksidasi etanol di milcosom (minosomal ethanol sepeni hati dan ginjal yang memiliki suatu gliserol kinase aktif oxidizing systen, MEOS) dependen sitolrom P450 yangme' Asam-asam lemak bebas yang dibentuk oleh lipolisis dapat libatkan NADPH dan Or. Sistem ini meningkat aktivitasnya pada alkoholisme kronik dan dapat ikut berperan meningkat diubah kembali di jaringan adiposa menjadi asil-KoA oleh bersihan metabolik pada kondisi ini. Etanol juga mengham- asil-KoA sintetase dan dire-esterifikasi dengan gliserol 3-fosfat bat metabolisme beberapa obat, misalnya barbiturat dengan untuk membentuk triasilgliserol. Oleh karena itu, terjadi sildus berkompetisi untuk enzim-enzim dependen-sitokrom P450. lipolisis dan re-esterifikasi y\"ng tefl$ menerus di dalamCH3-CH2-OH+ NADPH + H* + Or----------------> jaringan tersebut. Namun, jika laju re-esterifikasi tidak dapat mengimbangi laju lipolisis, terjadi akumulasi asam lemak bebasEtanot CH3*CHO + NADP. + 2HzO yang kemudian berdifusi ke dalam plasma tempat asam-asain ini berikatan dengan albumin dan meningkatkan kadar asam Asetaldehida lemak bebas plasma. Pada beberapa populasi Asia dan orang Amerika Peningkotqn Mefobolisme Glukosoasli, konsumsi alkohol menyebabkan peningkatan reaksi Mengurongi Pembebosonsimpang asetaldehida akibat defek genetik pada aldehida Asom Lemok Bebqs.dehid rogenase mirokond ria. Jika penggunaan glukosa oleh jaringan adiposa meningkat, aliran keluar asam lemak bebas berkurang. Namun, pem-JARINGAN ADIPOSA ADALAH bebasan gliserol tetap berlanjut yang membuktikan bahwaTE M PAI\"P E NYI MPANAN UTAMA efek glukosa tidak diperantarai oleh penurunan laju lipolisis.TRIAgilGtISEROt DI TUBUH Efek ini disebabkan oleh penyediaan gliserol 3-fosfat yangSimpanan triasilgliserol di jaringan adiposa secara terus meningkatkan esterifikasi asam lemak bebas. Glukosa dapatmenerus mengalami lipolisis (hidrolisis) dan re-esterifikasi menjalani beberapa jalur metabolisme di jaringan adiposa,(Gambar 25-7). Ke&ta proses ini adalah jalur yang sama termasuk oksidasi menjadi CO, melalui siklus asam sitrat, oksidasi di jalur pentosa fosfat, perubahan menjadi asam le-sekali berbeda yang melibatkan reaktan dan enzim yang mak rantai-paniang, dan pembentukan asilgliserol melalui gliserol 3-fosfat (Gambar 25-7). Jlka pemakaian glukosaberlainan. Hal ini memungkinkan proses esterifikasi atau tinggi, sebagian besar jumlah yang diserap akan dioksidasi menjadi CO, dan diubah menjadi asam lemak. Namun, se-lipolisis diatur secara terpisah oleh banyak faktor nutrisi, iring dengan penurunan pemakaian glukosa total, semakinmetabolik, dan hormon. Hasil kedua proses ini menentukan banyak proporsi glukosa yang diarahkan pada pembentukanbesarnya kompartemen asam lemak bebas di jaringan gliserol 3-fosfat untuk esterifikasi asil-KoA yang membantu memperkecil efluks asam lemak bebas'adiposa, yang pada gilirannya menentukan kadar asam lemak HORTI,ION MENGATURbebas di dalam plasma. Karena kadar asam lemak bebas ini MOBILISASI TEIYIAKmemiliki efek paling mencolok pada metabolisme jaringanlain, terutama hati dan otot, faktor-Aktor yang bekerja pada lnsulin Mengurongi Pembebosonjaringan adiposa yang mengatur aliran keluar asam lemak Asqm Lemok Bebosbebas menimbulkan pengaruh yang jauh melebihi pengaruh Laju pengeluaran asaln lemak bebas dari jaringan adiposapada jaringan itu sendiri. dipengaruhi oleh banyak hormon yang memengaruhi laju esterifikasi atau laju lipolisis. Insulin menghambatPenyedioon Gliserol 3'Fosfot MengofurEsterifikqsi: Lipolisis Dikontrol oleh Lipose pembebasan asam lemak bebas dari iatingan adiposaPeko-Hormon yang diikuti oleh penurunan asam lemak bebas dalam plasma. Hormon ini meningkatkan lipogenesis dan sintesisTiiasilgliserol disintesis dari asil-KoA dan gliserol 3-fosfat(Gambar 24-2). Karena enzim gliserol kinase tidakdiekspresikan di jaringan adiposa, gliserol tidak dapatdigunakan untuk menghasilkan gliserol 3-fosfat yang harusdipasok oleh glukosa melalui glikolisis.

/BAB 25: PENGANGKUTAN & PENYIMPANAN LIPID 235 JARINGAN ADIPOSA Glukosa 6-fosfat Ketiga enzim ini diatur secara terpadu melalui mekanisme CO, +-PPP Glikolisis fos forilas i-defos fo rilas i. + Asetil-KoA Efek utama insulin di jaringan adiposa adalah menghambat NADPH + H- { aktivitas lipase peka-hormon, yang ddak hanya mengurangi pembebasan asam lemak bebas, tetapi juga gliserol. Jaringan CO, adiposa jauh lebih peka terhadap insulin ketimbang banyak jaringan lain yang menunjukkan bahwa jaringan adiposaAsil-KoA adalah tempat utama efek insulin in vivo. FFA Beberopo Hormon Mendorong Lipolisis{kompaF Hormon-hormon lain mempercepat pengeluaran asam lemakGambar 25-7. Metabolisme triasilgliserol di jaringan adiposa. bebas dari jaringan adiposa dan meningkatkan kadar asamLipase peka-hormon diakifkan oleh ACTH, TSH, glukagon, lemak bebas di dalam plasma dengan meningkatkan lajuepinefrin. norepinefrin, dan vasopresin serta dihambat oleh insulin, lipolisis simpanan triasilgliserol (Garnbar 25-8). Hormon-prostaglandin E,, dan asam nikotinat. Rincian tentang pembentukangliserol 3-fosfat dari zat-zat antara glikolisis diperlihatkan di Cambar hormon ini mencakup epinefrin, norepinefrin, glukagon,24-2. (PPP, jalur pentosa fosfat; TG, triasilgliserol; FFA, asam lemak hormon adrenokonikotropik (ACTH), ct- dan B-MSHbebas; VLDL, lipoprotein berdensitas sangat rendah). (melanocyte stimu/ating hormone), thyroid stimulating hormoneasilgliserol serta meningkatkan olaidasi glukosa menjadi (TSH), hormon pertumbuhan (GH), dan vasopresin. BanyakCO, melalui jalur pentosa fosfat. Semua efek ini bergantungpada keberadaan glukosa dan sedikit banyak dapat dijeiaskan hormon ini yang mengaktifkan lipase peka-hormon. Agarberdasarkan kemampuan insulin meningkatkan penyerapanglukosa ke dalam sel adiposa melalui transporter GLUT 4. efeknya optimal, sebagian besar proses lipolitik ini memerlukanInsulin juga meningkatkan aktivitas piruvat dehidrogenase,asetil-KoA karboksilase, dan gliserol fosfat asiltransferase, keberadaan glukokortikoid dan hormon tiroid. Hormon-yang memperkuat efek-efek peningkatan penyerapan glukosaterhadap peningkatan sintesis asam lemak dan asilgliserol. hormon ini bersifat fasilitatorik atau permisif dalam kaitannya dengan faktor endokrin lipolitik lainnya. Hormon-hormon yang bekerja cepat dalam mendorong lipolisis, yi. katekolamin, melakukannya dengan merangsang aktivitx adenilil siklase, yaitu enzim yang mengubah ATP menjadi cAMP. Mekarismenya analog dengaa mekanisme perangsangan glikogenolisis oleh hormon (Bab 19). cAMll dengan merangsang protein kinase dependen- cAMP, mengaktifkan lipase peka-hormon. Oleh karena itu, proses yang merusak atau mempertahankan cAMP akan memengaruhi lipolisis. cAMP diuraikan menjadi 5'- AMP oleh enzim s:klik 3',5'-nukleotida fosfodiesterase. Enzim ini dihambat oieh golongan metilxantin, misalnya kafein dan teofilir. Insulin melawan efek hormon- hormon lipolitik. Lipoiisis tampaknya lebih peka terhadap perubahan kadar insulin daripada pemakaian dan esterifikasi glukosa. Efek antilipolitik insulin, asam nikodnat, dan prostaglandin E, ditimbulkan oleh inhibisi sintesis cAMP di tempat adenilil siklase yang bekerja melalui protein G. Insulin juga merangsang fosfodiesterase dan lipase fosfatase yang menginaktifkan lipase peka-hormon. Efek hormon pertumbuhan dalam mendorong lipolisis bergantung pada sintesis protein-protein yang berperan dalam pembentukan cAMP\" Glul<okortikoid meningkatkan lipolisis melaiui sintesis protein lipxe baru melalui jalur dependen-cAMP, yang dapat dihambat oleh insulin, dan juga denga.n meningkatkan transkripsi gen-gen yang terlibat dalam kxkade sinyal cAMP Temuan ini membantu menjeiaskan peran kelenjar hipofisis dan korteks adrenal ddam meningkatkan mobilisasi lemak. Jaringan adiposa menyekresikan hormon leptin yang

236 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID Epinefri\n.,- I ArCsTnH,.\I , lnsulin, prostaglandin E1, 7 ?Sdlrl nikotinatnorepinefrin I I glukagon I r Penshambat '#t. /-qq p-adrenergik FFA+ - Hormon liroid / ,,6ntt.@ r@ ,'@ @z ,rbHormon pertumbuhan lnhibitor 'sintesis protein Metilxanlin TRIASIL-(mis. kafein) GLISEROLHormon tiroid / --@-tr-- FFA + Diasilgliserol FFA+ 2-Monoasilgliserol FFA + gliserolGambar 25-8. Kontrol lipolisis jaringan adiposa. (TSH, thyroid stimulating hormone; FFA, asam lemak bebas.). Perhatikan rangkaiankaskade reaksi yang menimbulkan penguatan di setiap tahapnya. Stimulus lipolitik'padam'akibat hilangnya hormon-hormonperangsang; kerja lipase fosfatase; inhibisi lipase dan adenilil siklase oleh FFA berkadar tinggi; inhibisi adenilil siklase oleh adenosin;dan plngeluaran cAMP akibat kerja fosfodiesterase. ACTH, TSH, dan glukagon mungkin tidak mengaktifkan adenilil siklase invivo kare-na kadar masing-masing hormon yang dibutuhkan in vitro jauh lebih tinggi daripada yang ditemukan dalam darah. Efekregulatorik positif (@) dan negatif (O) diwakili oleh garis putus-putus dan aliran substrat oleh garis utuh.mengatur homeostasis energi. Meskipun pada awalnya diubah menjadi asam lemak rantai-panjang; ATP-sitratdiduga melindungi tubuh dari obesitas, bukti-bukd yang ada Iiase, suatu enzim kunci dalam lipogenesis, tampaknyasekarang mengisyaratkan bahwa peran utama leptin adalah tidak ditemukan, dan enzim lipogenik lain-mis. glukosa-bekerja sebagai suatu sinyal kecukupan energi ketimbang 6-fosfat dehidrogenase dan enzim malat-tidak mengalamisinyal kelebihan energi. perubahan adaptif. Memang, muncul anggapan bahwa pada Sistem saraf simpatis melalui pembebasan norepinefrin manusia terdapat suatu \"sindrom kelebihan karbohidrat\"di jaringan adiposa, berperan sentral dalam mobilisasi asam akibat keterbatasan tubuh mengalihkan kelebihan karbohidratlemak bebas. OIeh karena itu, meningkatnya lipolisis oleh melalui lipogenesis. Pada unggas, lipogenesis (dirangsangberbagai faktor yang dijelaskan di atas dapat dikurangi atau oleh estrogen) terbatas di hati, yang utama Penting sebagaidihilangkan dengan denervasi jaringan adiposa atau dengan tempat penyediaan lemak untuk membentuk telur. Jaringanblokade ganglion. adiposa manusia tidak responsif terhadap sebagian besarTerdopot Bonyok Mekqnisme yqng hormon lipolitik selain katekolamin.Mengontrol Secorq Hqlus Metobolisme Berdasarkan gangguan berat metabolisme yang terjadiJoringon Adiposo pada diabetes melitus (sebagian besar akibat peningkatanJaringan adiposa manusia mungkin bukan merupakan tempatpenting lipogenesis. Tidak banyak glukosa atau piruvat yang pembebasan asam lemak bebas dari simpanan) dan kenyataan bahwa insulin umumnya dapat mengoreksi penyakit ini, dapat disimpulkan bahwa insulin berperan penting dalam mengatur metabolisme jaringan adiposa.

/BAB 25: PENGANGKUTAN & PENYIMPANAN LIPID 237 BAGIAN LUAR MEMBRAN BAGIAN DALAM yang terpajan cuaca dingin (termogenesis tanpa menggigii), DALAM dan dalam pembentukan panas pada hewan baru lahir.Norepinefrin Meskipun tidak menonjol pada manusia, jaringan adiposa I MITOKONDRIA cokelat terdapat pada orang normal dan mungkin berperan dalam 'termogenesis yang dipicu oleh makanan'. Layak @r >H- dicatat bahwa jaringan adiposa cokelat berkurang atau tidak ditemukan pada orang obesitas. Jaringan ini ditandai I oleh aliran darah yang baik dan tingginya kandungan Y mitokondria dan sitokrom, tetapi aktivitas AIP sintasenya Ekivalen rendah. Metabolisme ditekankan pada oksidasi glukosa dan pereduksi asam lemak. Norepinefrin yang dibebaskan dari ujung saraf simpatis penting untuk meningkatkan lipolisis di jaringan dan Panas mendorong sintesis lipoprotein lipase untuk meningkatkan 6 pemakaian lipoprotein kaya-triasilgliserol dari sirkulasi. Di jaringan ini, oksidasi dan fosforilasi di mitokondria tidak p digabungkan, dan fosforilasi terjadi di tingkat substrat, mis. o di tahap suksinat tiokinase dan pada glikolisis. Oleh karena itu, oftsidasi menghasilkan banyak pan.rs, dan hanyaGambar 25-9. Iermogenesis di jaringan adiposa coklat. Aktivitas sedikit energi bebas yang diserap dalam bentuk AIP.rantai respiratorik menghasilkan panas selain menyebabkan Terdapat protein uncoupling termogenik, termogenin yang bekerja sebagai jalur penghantar proton untuk melepasakantranslokasi proton (Bab 13). Proton-proton ini menghamburkan potensial elektrokimia pada membran mitokondria (Gambarlebih banyak panas sewaktu kembali ke kompartemen dalam t<-o\mitokondria melalui termogenin dan bukan melalui F, ATP sintase, RINGKASANyaitu rute yang menghasilkan ATP. Lewatnya H* melaluitermogenindihambat oleh nukleotida puri n ketika jari ngan adiposa cokelat tidak . Karena lipid nonpoiar tidak-larut di dalam air, agar dapatterstimulasi. Di bawah pengaruh norepinefrin, inhibisi dihilangkanoleh produksi asam lemak bebas (FFA) dan asil-KoA. Perhatikan dipindahkan antar-jaringan di dalam plasma darah,peran ganda asil-KoA dalam mempermudah kerja termogenin danmemasok ekuivalen pereduksi untuk rantai respiratorik. @ dan O lipid tersebut dikombinasikan dengan lipid amfipatikmenandakan efek regulatorik positif dan negatif. dan protein untuk membentuk lipoprotein yang dapatJARINGAN ADIPOSA COKETAT bercampur dengan airMENDORONG TER'VIOGEN ESIS . Grdapat empat kelompok utama lipoprotein yang dikenal:Jaringan adiposa cokelat terlibat dalam metabolisme Klomilaon mengangkut lipid yang dihasilkan dari pencer-terutama pada saat pembentukan panas diperlukan. Oleh naan dan penyerapan. Lipoprotein berdensitas sangat ren-karena itu, jaringan ini sangat aktif pada beberapa spesies dah (VLDL) mengangkut triasilgliserol dari hati. Lipopro-saat spesies tersebut bangkit dari hibernasi, pada hewan tein berdensitas rendah (LDL) menyalurkan kolesterol ke jaringan, dan lipoprotein berdensitas tinggi (HDL) mem- bawa kolesterol ke jaringan dan mengembalikannya ke hati untuk dielakresikan dalam proses yang dikenal sebagai transpor kolesterol terbalik (reuerse ch o bstero I nansp ort). . Kilomikron dan VLDL dimetabolisrne melalui hidrolisis triasilgliserolnya, dan sisa lipoprotein tetap berada di dalam sirkulasi. Sisa lipoprotein ini diserap oleh hati, tetapi sebagian sisa (IDL) yang berasal dari WDL membentuk LDL yang diserap oleh hati dan jaringan iain melalui reseptor LDL. . Apolipoprotein merupakan gugus protein pada lipoprotein. Senyawa ini berfungsi sebagai aktivator enzim (mis. apo C-II dan apo A-I) atau sebagai ligan untuk reseptor sel (mis. apo A-I, apo E, dan apo 8-100). . Tiiasilgliserol adalah lipid simpanan utama di jaringan adiposa. Sewaktu mobilisasi, asam lemak bebas dan

238 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID gliserol dilepaskan. Asam lemak bebas adalah sumber Kershaw EE, Flier JS: Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin bahan bakar yang penting. Endocrinol Metab 2004;89 :25 48.'. Jaringan adiposa cokelat adalah tempat termogenesis Lardy H, Shrago E: Biochemical aspects of obesity. Annu Rev tanpa menggigil.' Jaringan ini dijumpai pada hewan yang Biochem 1990;59:689. menjalani hibernasi dan hewan baru lahir serta terdapat dalam jumlah kecil pada manusia. Termogenesis terjadi Redgrave TG: Chylomicron metabolism. Biochem Soc Tians karena adanya suatu protein uncoupling, termogenin di membran dalam mitokondria. 2004;32:79. Rye K-A, et al: Overview of plasma lipid transport. Dal::r;': PlasrnaREFERENSI Lipids and Their Role in Disease. Barter PJ, Rye K-A (editors).Eaton S, et al: Multiple biochemical effects in the pathogenesis of fatry liver. Eur J Clin lnvest 1997;27 t7l9 . Harwood Academic Publishers, 1999. Sell H, Deshaies Y, Richard D: The brown adipocyte: update on its Goldberg IJ, Merkel M: Lipoprotein lipase: physiology, biochemistry and molecular biology. Front Biosci 2001;6:D388. metabolic role. IntJ Biochem Cell Biol 2004;36:2098. Holm C et al: Molecular mechanisms regulating hormone sensitive Shelness GS, Sellers JA: VeryJow-densiry lipoprotein assembly and lipase and lipolysis. Annu Rev Nutr 2000;20:365. secredon. Curr Opin Lipidol 2001;12:151. Various authors: Biochernistry ofLipids, Lipoproteins and Membranes, 4th ed. Vance DE, VanceJE (editors). Elsevier, 2002.