44. Penisilin, Sefalosporin, dan Antibiotik B-Laktam Lain

PENISILIN, SEFALOSPORIN, DAN ANTIBIOTIK /-LAKTAM IAINPENISILIN merupakan salah satu dari PBP PBp lain diperlakan Penisilin mengandung cincintiazolidin (A) yang terhubtung untuk pembelahan sel dan pembentukan se/ serla proses dengan cincin p-laktam (B), yang terikat rantai samping esensla/ lainnya; oleh karena itu, penisilin membunuh (R) (Gambar 44-1). lnti penisilin itu sendiri merupakan bakteridengan melibatkan mekanisme lisis dan nonllsis. struktur utama yang dibutuhkan untuk aktivitas biologis. MEKANISME RESISTENSI BAKTERI TERHADAP Penemuan bahwa asam }-aminopenisilanat dapat PENISILIN DAN SEFALOSPORIN Galur yang sensitiF diperoleh dai kultur yang tidak mengandung prekursor dapatmemperoleh resistensi dari mutasi yang menurun- kan afinitas PBP terhadap antibiotik. Karena antibiotik rantai samping, menyebabkan pengembangan penisilin f--Iaktam menghambat banyak PBP yang berbeda, afinitasnya untuk beberapa PBP menurun akibat resis- semisintetik yang mempunyai rantai samping yang tensi, S. aureat yang resisten terhadap metisilin bersifat mengubah kerentanan senyawa hasil terhadap enzim resisten melalui tambahan PBP berbobot molekul tinggi penginaktivasi (B-laktamase) dan mengubah aktivitas antibaktei dan sifat farmakologis obat (Tabel 44-1). (melalui suaru rranposon) dengan afinitas sangar r..rdli untuk semua antibiotik B-laktam; mekanisme ini ber- Unit internasional penisilin adalah aktivitas penlsr/rn peran untuk resistensi metisilin pada stafilokokus spesf* yang terkandung dalam 0,6 pg garam kristal 'negati F-koagulase. natium penisilin G. Doslspenis ilin semisintetik dinyatakan Resistensi bakteri terhadap antibiotik B-laktam juga dihasilkan dari ketidakmampuan obat untuk berpenei- dalam bobot. rasi ke dalam tempat kerjanya (Gambar 44-Z). Pada MEKANISME KERJA PENISILIN DAN SEFALOSPORIN bakeri gram-positif, polimer peptidoglikan sangar Peptidoglikan adalah heteropolimer yang membeikan dekat dengan permukaan sel dan p.enetiasi antibiotik sfab/fas mekanis yang kuatterhadap dinding sel baWeri karena banyaknya struktur teftaut-silang (Gambar 44-2). tidak menjadi masalah. Pada bakteri gram-negati{, Pada bakteri gram-positif, dinding selbakteri mempunyai membran bagian dalam diselubungi oleh memtran ketebalan 50-100 molekul; pada bakteri gram-negatif, luar, lipopolisakarida, dan kapsul, yang menghalangi hanya memiliki ketebalan 1 atau 2 molekul (Gambar masuknya beberapa antibiotik. Beberapa antibiotik 44-3). Peptidoglikan tersusun atas rantai glikan, yang hidrofi lik kecil, termasuk antibiotik p -lakiam, berdifusi merupakan untai lurus dengan dua gula aminc yang ber- beda (N-asetilglukosamin dan asam N-asetilmuramat) melewati saluran cairan di membran luar yang dibentuk membentuk ikatan silang dengan rantai peptida. oleh protein yang disebut porin. PoLin-porin ini ber- Pembentukan prekursor peptidoglikan terjadi d alam variasi di antara bakteri gram-negarif yang berbeda, sr'top/asma. Srnlesis U DP-asetilmu ramil-pentapeptid a men- sehingga memberikan akses yang lebih besaiatau lebih jadi lengkap dengan penambahan dipeptida, o-Ala-o-Ala rendah bagi antibiotik pada tempar kerjanya. Pompa (terbentuk dari rasemisasi dan kondensasi rAla). UDP- ef uks aktifjugadapat mengeluarkan antibiotik sebelum aasetilmuramil-pe ntape ptid d an U DP -a setilgluko samin dapar bekerja. berikatan untuk membentuk potimer yang panjang. Taut- Bakteri juga dapat merusak antibiotik /-iaktam si/ang diselesaikan oleh reaksi transpeptidasi yang ter- secara enzimarik melalui kerja B-laktamase (Gambar 44-1 dan 44-3). Spesifisitas subsrrat pada beberapa jadi di luar membran sel (Gambar 44-2), Antibiotik enzim ini relatif terbatas; enzim tersebut dinamakan p-laktam menghambat tahap terakhir dalam slnfesls peptidoglikan ini, kemungkinan dengan mengasilasi penisilinase atau sefalosporinase. Enzim \"berspektrum transpeptidase melalui pemutusan ikatan -CO-N- pada yang lebih luas\" lainnya dapat menghidrolisis berbagai cincin BJaktam antibiotik B-laktam. Walaupun penghambatan transpeptidase tekukti _ Pada umumnya, bakteri gram-positif menghasilkan penting, terdapat target lain untuk kerja penisilin dan sefalosporin, yang disebut sebagai protein pengikat peni- dan mensekresi sejumlah besar /-laktamase (G\"*ba. s/rn (penicillin-binding proteins, PBP). Transpeptidase 44-3). Kebanyakan enzim ini merupakan penisilinase. yang bertanggung jawab unluk srnlesrs peptidogliKan Stafilokckus penisilinase dikode dalam plismid yang dapat dipindahkan ke bakteri lain dan dapat diinduksl 692

BAB 44 Penisilin, Sefalosporin, dan entibiotik/-raktam ratn 693i{-:cs NH-cH-,c, HS-..crrCHg o-clm-Nl-coH[--ccot,oH Sr Penisilin i..1ani*ilinaco Amidsis* + NHor*-1cH_-?N,H,S_-r.c|H,r-Cc-cHttos.oH I I3rI-C-NH-CH-C,,Hs...C,,cHso OO=tHCt HN-CHl--cCnOuOH GAMBAR 44-'l Struktur penisilin dan il + Asam 6-aminopenisilanat Asarn penisiloat prod uk h id rolisis enzimatiknya.R-CHoleh substrat. Pada bakteri gram-negatif, B-laktamase klohsasilin ftidak dipasarkan di AS], dan diklohsasi-terdapat secara strategis dalam ruang periplasmik antara lin) mempunyai potensi antimikroba lebih rendahmernbran dalam dan membran luar untuk proteksi terhadap mikroorganisme yang sensitif terhadapmaksimal bagi mikroba (Gambar 44-3). f-La\"kramase penisilin G, tetapi merupakan obat pilihan perramapada bakteri gram-negatif dikode dalam kromosom untuk pengobatan S. aureus yang memproduksiatau plasmid, dan bersifat konstitutif atau dapat di- penisilinase dan .9. epidermidis yang tidak resisteninduksi. Plasmid dapat berpindah antarbakteri melalui terhadap metisiiin.konjugasi. Enzim ini dapat menghidrolisis penisilin, 3. Ampisilin, amoksisilin, dan golongan penisilin lain-sefalosporin, ataupun keduanya. nya memiliki aktivitas antimikroba yang lebih luas, FAKTOR LAIN YANG MEMENGARU HI AKTIVITAS termasuk mikroorganisme gram-negatif tertentu, ANTtBtOTtK /.LAKTAM seperti Haemophilus influenzae, Escherichia coli, dan Przteus mirabilis. Obat ini sering diberikan bersama Mikroorganisme yang melekat pada alat implan prostetik (contohnya, kateter, sendi buatan, katup jantung prostetik) inhibitor /-laktamase untuk mencegah hidrolisis menghasilkan biofilm. Bakteri dalam biofilm sangat oleh /-laktamase spektrum-luas yang ditemukan kurang sensitif terhadap terapi antibiotik, sebagian di- karen akan pe n u ru n an kece p atan peft u m b uh an. Anti bioti k dalam frekuensi yang terus meningkat di isolat p-laldam paling aktif melawan bakteri dalam fase loga- ritmik peftumbuhan dan mempunyai sedikit efek pada klinis bakteri gram-nJgatif ini. mikroorganisme dalam fase sfasioner. Demikian pula, 4. Aktivitas antimikroba learbenisilin (dihentikan di bakteri intraseluler yang bertahan di dalam sel inang AS), ester indanilnya (harbenisilin indanif ,. dan umumnya terlindung dari kerja antibiotik B-laktam. tikarsilin mencakup Ps eudo mo nas, En tero b ac ter, dan Proteus spp. Obat-obat ini lebih lemah daripadaKlasifikasi Penisilin dan Ringkasan ampisilin terhadap kokus gram-positif dan ListeriaAktivitas Farmatr<olo gisnya monoq/tlgenes dan kurang aktif dibandingkanPenisilin diklasifi kasikan berdasarkan spektrum aktivitas piperasilin terhadap Pseudomonas.antimikrobanya (Thbel 44-l). 5. Mezhsilin, azlosilin (keduanya dihentikan di AS),1. Penisilin G dan turunan sejenisnya penisilin V dan piperasiliz memiliki aktivitas antimikroba yang sangat aktif terhadap galur kokus gram-positif yang sangat baik terhadap Pseud.omonas, Klebsiella, dan sensitif, tetapi cepat dihidrolisis oleh penisilinase sehingga tidak efektifterhadap kebanyakan galur S\" beberapa mikroorganisme gram-negatif lain. Pipera- silin tetap memiliki aktivitas seperti arnpisilin ter- 4Ureus. hadap kokus gram-positif dan L. monocltogenes.2. Penisilin yang resisten terhadap penislhnase (meti- Generalisasi manfaat rertentu dapat dibuat. Serelah silin lsudah dihentikan di ASl, nafiilin, ohsasilin, pemberian oral atau parenteral, obat ini terdisribusi luas dalam tubuh. Konsentrasi terapeutik penisilin cepat dicapai dalam jaringan dan di banyak sekresi. Penisilin tidak secara signifikan berpenetrasi ke dalam sel fagosit

694 secreN vrII Kemoterapi nenyakit MikrobaTabel 4,t1Struktur Kimia dan Sifat Utama Berbagai PenisilinR-?c*Nl(t]\":.*Ccl-\"-l*\7cl-hs-.,C?_l1\",.ur.i*C3*0. *il penisilin adarah asam 6-aminopenisilanat tersubstitusi Sifat Utama R Generik Oral PenisilinaseNama G (rendah)PenisilinV(/-{.r\ ))-cvHn^-2- Pemberian ,,,.,, -,,..Sp.gfttm*q!miliiqb€jtil o,l'ai.Sqiia::,:,,:,itl.l.,i;tij. Bervariasiv \"(,(F, ))-ocH,- Tidak ooccHH^ 3 :ti*'l,l Stept{g.Qp i.$lEtiii(lir,ib,Bt?fj\"t,t*{$ijar},eis!, ,sitdjg,punyakanaerob{setai{ Baik Tidak . .'- - ..., .,';;€..a'ctinf@,,@gritn$;ipt$B5Jiaatnfi :!.:::iillirur,;,1.,!tltr,.;i,.,i..,.:,: *t;rybirililhtt$jpasfereu//amultgclda*l 1. VPenisilin . . l, tMrilaetitcisitiintin (tidakRPoenndr{arhh /rirrek vyra *, i l,if.ffi;f.iid:ltq|j:l:?r:;:,rll$:liljli;:j:]iiiiiii.jir -. ., ... diberikan secara I .. -./\i:lll!?]i,i]:'.'.,l::ll.',::::ll::.::::i:y;l}.]:ll':li'lll,l::.,:... ritiii:';r;r:::trli:r:!:*r:r:!::ii'',lr:i![llr$lri;!,itiiili l.j::lri:,ir'iir:t:i!'llllrirr:illiiii'l!i1,,,;1,i:,!]:::]],trll ocH32\(*\-71-z7tlri)-\c*ll--oc-\"l'l-\"n. ($.(K.RR'lrio'zi=,klc=\"R:sr'*R.ca,.=irsr,Ciii=nl'ilnH) )Baik ya ,' ,' :,ii!,( ) )- O.-k^s'a\"s:ilin t ,;,,;:iliri:.riillirll,',:i|,i'i1\"\",1.,;,!,'i l . i:iili;|i!,:lfi13rrri,*:.l$l:r1l.ii:1:':1ji;*':$::,.;11;1;;|11;.',, .,:i'.til.tifl,'.;,:titt;i:),;::,||tf.:;:llfil;:$;.,1L;1;1ri::i:.l:i-r{*1:1r(lt!::i,rtr;:i.i:::i /tYt:t'a).::t:..;a:,.:;..:..,:a.,),:ailrtr,:::iill':i:i::itr'i.:ir,lrrriiilitia:*;ir:ri.ji]l||i-{!r-]::::ll:rllr'.::ilrl.|J tiH[1:lli.:1:|;#ii11i:;:.:frlunoinvgbcko,cncus aureusdan sfaphyiococcus eprdermrdis yang penisirin iain, penisirin yang resisten terhadap penisilinase ini kurang akiif terhadap Listeia monocytogenes dan Enferococcus spp, ,oCH'NafsilinBervariasiYa.......':::..|....___J/t \\ 11;:1,,:'1;,-,,r,.;:. ,l:,:,:,r.l.,.:.l..l,r:t.li:j.}:;ll;i:l;;lill:ltl,,li:lll.,!:.l:i:::i'it!f;ii ocH3 :, lii;i;te*lr,.liltiti,t.l,..t,,r,,,.lri,.\" -\,U4. /-?n- Ampisilint Baik Tidak 1:i1ijtl,.:tlid:,1a:,'1t:S:il::1,f: r\n2 (R,=H) -?1 sangarnarKAA,m,m1o*k1os,\"Ki's,,isl^inrslln Seaannngaart bhbaaaiirkzikt-s--JJ coon (R,=oH) :i fri,eiitri$dplg!*i,iiliiililill.i1fr,O.:.f-f-id. ilA\"Memperluas spektrum penisilin t:a.::illiiiir\X$lr,y$i;;.-', , -. . .- ...i.l.r,,rr::.iri::,j:i::,lrr:i.:1,:::rirrr,riir:r,:r:n.;:i:r,iia, e-rraeeqeyanss*n'liqi!1 , 1l€ttticlf.Aig,,p,1aigp : :i-:: ;altla::.Sq&94,01-.q!9!rl/1/ra,,;.$9r[iydq09.1tr1#q!!1laeAy€anpio:i1huyj,lqu -: s ltfrifiqeem-4ageale],,l:ii;,d:,a.qiieir--, ., .\" - .ilqt!$y\",,-ar!nygg$--q$-sq.e-,!'n-$,s.ri.t.irf:,dir!At'ij-mg,\" olkr$ssisseiltin$-t*jl,pf,nfa;-iliainfgt!iti1nialuk'sttii,:f:apidlri;i0t;aiinlfxgftaiHirga1ila;sii;erimetii:sturara6;p;)y;.l.'q-.Lltat.<k.at.iadim;im;riqio'i.rliial:xaila;toellt;rteh;;ta4r..d.;-ai.ea-iipn:irSi;$nitr;r:er;ipgilttpo;rcdio-t;ci,cdu\"ujs,srtr.r.,:l pneumoniae yang resisten terhadap peniiilin, (R,=H) iffit.$llt]Karbenisirin,8ffi5h*jffilDiiikei$eiaffffi),)!*iil;;1 . . ,:::i::,iatr \" ..- BaikKarbenisilin indanil -'-':fTti;i;;dk.f'.a;'!\"tk1'1- ,t.;|l'iti\";;*;i.*1:f\"ii:;::;.:;''i';*,t:i;,t,;ii,:i.:l.ri:i:::lir:1;rr;;r;.;;llll:|tri.\"|,\";,.l; : 4ii;i,,liigi:l]:::.':: (R,=S-indanor) $#ffi$giffii .., pp$8,$iiif;tcfcfui,sir,rgElnotecroocccocucsursagfaceac/ar9lis,, jr@i$ ffifi ''Keikddk, dan lr'sferia monocytogenei. Aktivitas terhad atPp',efeiel@iloomtryorn?ags'i#a,uersuLgljqinso4s,al lebih :liittiaiilq @-r,,,lillr;,,..,*,.,, ,.,*,',,,,,,.,,,,,.,1i{lffil;';r,lt;:'i;;:i}t;:r1j1ir\!t ii!' t.glt 1rl:lii;.1.1,;,1..:,,1,:,.'l,:.:1..::r..:i..;!,,:;i orat)kan secara . (Berlanjut)

BAB 44 Penisilin, Sefalosporin; dan Antibiotikp-raktam tatn' 695Tabel 4&1Struktur Kimia dan Sifat Utama Berbagai Penisilin (Lanjutanl o\i I.-*l' Cti:t,|.,' .| . Penisllin adalah asam O-aminopenisilanat tersubstitusiR-Cll tuH C\"F l.J-\"' fll - t]**!\"j $::,1 * Sifat Utama Nama Generik Absorpsi setelah Resistensi terhadap Mezlosilin Pemberian Oral Penisilinase Rendah (tidak dLNY\" Tidak diberikan secara oral) Piperasilin Rendah (tidak diberikan secara L oral) NHCO I \atNt^A'?oo I c.H,'Banyak galur resisten karena perubahan protein pengikalpenisilin.'-Banyak galur resisten karena produksi B-laktamase.tTerdapat turunan ampisilin lainnya, /lhaf teks,lBeberapa galur resisten karena berkurangnya pemasukan obat atau efluks aktif Polimer Polimerglikopeptida glikopeptida I I Mur NAc Mur NAc sI*** Transpeptidase5 Penisilin Serffaalolsoposripn orin l'?- 11Q oo-_Aalaanninin-lk v GAMBAR 44-2 Kerja antibiotik P-laktam pada Staphylococcus aureus, Dinding sel bakteri terdiri atas polimer glikopeptida yang terhubung melalui jembatan di antara rantai samping asam amino, Pada S. aureus, jembatan merupakan (Gly)u-o-Ala di antara lisin. Taulsilang dikatalisis oleh transpeptidase, enzim yang dihambat oleh penisilin dan sefalos- porin.

696 secIAN VIII Kemoterapi Penyakit Mikroba Gram negatif Gram positiftAsam spes t\"ikt\", d ]P-L\"o\"t\".\" / f*r I- 1F43f,\FI I ffi | {oinolnsselr-\"pi\"\"npeptido-{srikan {\ ,N--r ftfftil r-inonroteinf ,|/ {Lapisan r \ PeP[roogrrKan pwlv\",u,\"n { F*S J (nrasma GAMBAR 44-3 Perbandingan struktur Protein Pengikat Penisilin dan komposisi dinding sel gram-positif (Penicilin Binding Prctein , PBP) dan gram-negatif.hidup, dan hanya ditemukan dalim konsentrasi yang ABSORPSIrendah pada sekresi prostat, otak,. dan cairan intra- Pemberian Oral Sekitar satu pertiga dosis oral peni-okular. Konsentrasi penisilin dalam cairan serebrospinal silin G diabsorpsi dari saluran GI pada kondisi yang sesuai. Getah lambung pada pH 2 cepar. merusak anti-(CSF) <1% konsentrasi dalam plasma jika meningesnormal. Karena adanya infamasi, konsentrasi CSF biotik. Absorpsi berlangsung cepat, dan kadar mak-dapat meningkat sampai 5o/o kadar dalam plasma. Peni- simum dalam darah dicapai dalam I jam. Adanyasilin cepat dieliminasi melalui ginjal; waktu paruhnyadaiam tubuh menjadi pendek (umumnya 30-90 menit) makanan dapat mengganggu absorpsi GL Oleh karenadan konsentrasinya dalam urine tinggi. itu, penisilin G oral harus diberikan sedikitnya 30 menit sebelum atau 2 jam sesudah makan, dan terapi oralPenisilin G dan PenisilinV hanya diberikan untuk infeksi yang terbukti efikasinya AKTIVITAS ANTIMIKROBA Spektrum antimikroba secara klinis. Kelebihan penisilin V dibandingkan de-penisilin G (benzilpenisilin) dan penisilin V (derivat ngan penisilin G, yaitu penisilin V diabsorpsi lebih baik dari saluran GI, sehingga menghasilkan kadar plasmafenoksimetil) sama untuk mikroorganisme gram-positif 2-5 kali lebih besar daripada penisilin G.aerobik. Penisilin G 5-10 kali lebih aktif melawan Pemherian Penisilin G secara Parenteral SetelahNeisseria spp, dan beberapa anaerob. injeksi intramuskular, konsentrasi puncak dalam plasma Sebagian besar streptokokus (tetapi bukan entero- dicapai setelah l5-30 menit. Kadar ini cepat menurunkoku$ sangat rentan terhadap obaBAkan tetapi, strepto- (tr,r30 menit). Sediaan repositori penisilin G mening-kokus uiridazs dan S. pneumoniae yang resisten terhadappenisilin terus meningkat. Pneumokokus yang resisten katkan durasi efeknya. Senyawa tersebut meliputi peni-terhadap penisilin juga resisten terhadap sefalosporin silin G prohalz (wvcrrrrN, dll) dan penisilin G benzatingenerasi-ketiga dan terutama terjadi pada anak-anak. (nIcrrrrN L-A, pERMApEu), yang memberikan kadar peni-Lebih dari 90olo isolat stafilokokus sekarang resisten ter- silin yang relatif rendah,tetapi persisten dalam darah.hadap penisilin G, seperti sebagian besar galur S. epid.er-midis dan banyak galur gonokokus. Sedikit pengecualian, Suspensi penisilin G prokain mengombinasikan prokainmeningokokus cukup sensitif terhadap penisilin G. dengan penisilin dalam rasio ekuimolar;dosrs 300.000 Sebagian besar mikroorganisme anaerob, fermasuk Clos- unit mengandung 120 mg prokain, yang membeikan tridi u m spp., sangat senslfif Bacteroid es f r agilis u m u m ny a efek anestetik lokalketika diinjeksikan. Jika pasien hiper- reslslen terhadap penisilin dan sefalosporin dengan ada- sensltf terhadap prokain, dosis u/ berupa larutan 1% nya ekspresi sefaiosporlnase berspektrum /uas. Acti- prokain sebanyak 0,1 mL harus diinjeksikan telebih nomyces israelii, Streptobacillus moniliformis, Pasteurella dahulu. multocida, dan L. monocytogenes dihambat oleh penisilin Suspensi penisilin G benzatin merupakan suspensl G. Sebagian besar spesles Leptospira cukup rentan ter- garamnya dalam air yang diperoleh dari kombinasi 1 mol hadap obat inl. Treponema pallidum sangaf sens,t/ti basa amonium dan 2 mol penisilin G, yang memberikan Borrelia burgdorferi, organisme yang menyebabkan pelepasan yang sangat lambat. Persrsfensi penisilin dalam darah setelah dosis rnframuskular mengurangi penyakit Lyme, juga rentan. biaya yang dibutuhkan untuk injeksiberulang dan trauma

BAB 44 Penisilin, Sefalosporin, dan Antibiot rk p -raktam tarn 697 lokal. Rata+ata durasi alfiivitas mikroba dalam plasma atau bolus terbagi setiap 2-3 jam) harus digunakan yang dapat dibuldikan adalah 26 harL sampai ditentukan sensitivitasnya. U ntuk terapi parenteral DISTRIBUSI Penisilin G terdistribusi luas, tetapi terhadap isolat yang senslffi dipilih penisilin G atau peni- silin G prokain. Terapi harus dilanjutkan selama 7-10 hari,konsentrasinya berbeda dalam berbagai cairan dan termasuk 3-5 hari setelah pasien tidak demam. Tambahanjaringan. Volume distribusi nyatanya adalah -0,35 Llkg. Sekitar 600lo penisilin G dalam plasma terikar secara pula, meningitis pneumokokus awalnya harus diterapireversibel dengan albumin. Penisilin G banyak terdapatdalam hati, empedu, ginjal, semen, cairan sendi, dan d e ng an ko mb in asi v ankomisi n d an sef alosporin g e ne rasi-limfe. ketiga sampai diketahui bahwa pneumokokus yang 'menginfeksi sensd/f terhadap penisilin. Terapi yang di- Cairan Serehrospina/ Penisilin tidak cepat masuk rekomendasikan adalah 20-24 juta unit penisitin G perke dalam CSE tetapi lebih mudah berpenetrasi ketika hari melalui infus intravena konstan atau dibagi menjaditerjadi infamasi pada meninges. Kadar yang diperoleh bolus yang diberikan setiap 2-3 jam selama 14 hai.biasanya men capai5o/o dari kadar dalam plasma sehingga lnfeksi Streptokokusefektif secara terapeutik melawan mikroorganisme yang Faringitis adalah penyakit yang paling banyak disebabkanrentan. Penisilin dan asam organik lain cepat disekresi o/eh S, pyogenes, /so/af organisme ini yang resisten ter-dari CSF ke dalam aliran darah dengan proses transpor hadap penisilin masih diteliti. Terapi oral lebih disukaiaktif Pada uremia, asam organik lain berkompetisi de-ngan penisilin untuk sekresi; obat kadang-kadang men- dengan penisilin V 500 mg setiap 6 jam selama 10 hari. Hasil yang sama dihasilkan dengan pemberian 600.000capai kadar toksik di SSP yang dapat menyebabkan unit penisilin G prokain secara intramuskular sekali sehari selama 10 hari atau dengan injeksi tunggal 1,2 juta unitkonvulsi. penisilin G benzatin. Terapi parenteral lebih ritsu*aiya EKSRESI Pada umumnya, penisilin G cepat dieli- ada keraguan terhadap kepatuhan pasien. Terapi penisilinminasi dari tubuh, terurama melalui ginjal. Sekitar 60- untuk faringitis streptokokus mengurangi isiko demam90% dosis intramuskular penisilin G dalam larutan ber- rematik akut, tetapi tidak pada glomerulonefritis pasca-air dieliminasi dalam urine, sebagian besar dalam satu streptokokus.jam pertama setelah injeksi. Sisanya dimetabolisme Syok Toksik dan Fasitis Nekrotik akibat Streptokokusmenjadi asam penisiloat. \7aktu paruh eliminasi peni- Infeksiyang mengancam jiwa ini paling baik diterapi de-silin G adalah -30 menit pada dewasa normal. Sekitar ngan penisilin ditambah klindamisin (untuk menurunkan10% obat dieliminasi melalui filtrasi giomerulus dan90% melalui sekresi tubulus. sinfesrs foksrn). Nilai bersihan iebih rendah pada neonatus dan bayi P neu moni a, Artritis, Men ing itis, da n En d oka rditi skarena fungsi ginjalnya yang belum berkembang akibat Streptokokussempurna; sehingga penisilin berada dalam darah selamabeberapa kali lebih lama pada bayi prematur daripada Kondisitidak umum ini harus diterapi dengan penisilin G;anak-anak dan dewasa. Setelah fungsi ginjal sempurna dosis per hari 12-20 juta unit diberikan secara intravenapada anak kecil, eksresi ginjal menjadi lebih cepat dari-. selama 2-4 minggu (4 minggu untuk endokarditis).pada dewasa lnfeksi yang Disebabkan oleh Streptokokus Lain Anuria r.neningkatkan t,,, penisilin G menjadi -10 Streptokokus Viridans, penyebab utama infeksi endo-jam. Dosis obat harus disesuaikan selama dialisis dan karditis, semakin reslsten terhadap penisilin G; olehperiode pemulihan yang progresif pada fungsi ginjal. karena itu, sensiflvifas mikroba kuantitatif harus ditentu-Jika juga terdapat insufisiensi hati, tr,, menjadi lebih kan pada penderita endokarditis, Pasien dengan endo- karditis S. viridans yang sensitif terhadap penisilin ber-panjang. hasil diterapi dengan 1,2 juta unit penisilin G prokain 4 kali sehari selama 2 minggu atau dengan dosis per hari KEGUNAAN TERAPEUTIK 12-20 juta unit penisilin G secara intravena selama 2 minggu, kedua regimen inidikombinasikan dengan strep- lnfeksi Pneumokokus tomisin atau gentamisin. Penisilin G merupakan obat pilihan untuk infeksi yang Terapi yang direkomendasikan untuk endokarditis disebabkan galursenslfff S. pneumoniae, fetaplreslslensi merupakan masalah yang semakin meningkat. Oleh enterokokus yang sensitif terhadap penisilin dan amino- karena itu, untuk pneumonia pneumokokus, sefalosporin glikosida adalah 20 juta unit penisilin G atau 12 g ampisilin generasi-ketiga atau penisilin G dosls-finggi (yakni, 20- per hari diberikan secara intravena dalam kombinasi de- 24 juta unit setiap hari melalui infus intravena kontinu ngan gentamisin dosis+endah. Terapi biasanya harus

698 eecIAN vIII Kemoterapi penyakit Mikroba Bayi dengan sifilis kongenital yang ditemukan saat Iahir atau selama periode pascalahir harus diobati selama dilanjutkan selama 6 minggu, tetapi pasien tertentu de- minimal 10 hari dengan 50.000 unit/kg/hari penisilin G ngan durasi sakit yang singkat (<3 bulan) berhasil diterapi dalam air dengan dosis terbagi dua atau 50.000 unUkg selama 4 minggu. penisilin G prokain dalam dosis tunggal per hari. lnfeksi Anaerob Sebagian besar pasien siflrs sekunde r mengalami reaksi Jaisch-Herxheimer, termasuk menggigil, demam, Banyak infeksi anaerob adalah polimikroba, dan sebagian besar organisme sensd/ terhadap penisilin G. Kecuali sakit kepala, mialgia, dan aftralgia yang munculbeberapa untuk golongan B. fragilis,ZS%-nya kemungkinan resis- jam setelah dosis pertama penisilin. Hal inikemungkinan ten. lnfeksi pulmoner dan peiodontal biasanya m* diakibatkan pelepasan antigen spiroket yang meng- induksi reaksi inang. Reaksi biasanya terjadi setama respons baik terhadap penisilin G. lnfeksi ringan-sampai- beberapa jam sampai beberapa hari, tetapi tidak kambuh sedang pada bagian ini dapat diterapi dengan obat oral lagi dengan pembeian injeksi penisilin berikutnya; terapi (penisilin G atau penisitin V 400.000 unit empat kali penisilin tidak boleh dihentikan. sehari). lnfeksi yang lebih parah harus ditangani dengan lnfeksi-lnfeksi Lain 12-20 juta unit penisilin G secara intravena. Abses otak juga sering mengandung beberapa spesles anaerob, dan Penisilin G adalah obat pilihan untuk semua jenis akti- nomikosis. Dosis 12-20 juta unit penisilin harus diberikan sebagian besar ahli menggunakan penisilin G dosis- secara intravena per hari selama 6 minggu. Pengeluaran tinggi (20 juta unit per hari) ditambah metronidazol afau cairan melalui pembedahan juga mungkin diperlukan, kloramfenikol. Baik penisilin ataupun beberapa antibiotik lain tidak mengubah insiden komplikasi atau akibat dari difteri; lnfeksi Stafilokokus hanya antitoksin spesifik yang efektif untuk pengobatan. Penisitin G dapat mengetiminasi pembawa infeksi. Pem- Sebagian besar infeksi stafilokokus melibatkan orga- berian parenteral 2-3 juta untt per hari dalam dosis terbagi nisme penghasil-penisilinase. Pasien dengan infeksi selama 10-12 hari mengeliminasi basil difteri dari faring stafilokokus harus menerima penisilin yang resisten ter- dan tempat lain pada -100% pasien. Injeksi tunggat peni- hadap penisilinase (contohnya, nafsilin atau oksasilin). silin G prokain per hari selama periode yang sama mem- I nfeksi stafilokokus b anyak melibatkan staf/okokus resls- berikan hasil yang sebanding. ten-metisilin, yang resisten terhadap penisilin G, semua penisilin resisten-penisilinase, dan sefalosporin. Vanko- Penisilin G merupakan obat pilihan untuk \"gangren misrn, linezolid, kuinupristin-dalfopristin, dan daptomisin gas\" karena kloskidium; dosisnya adalah 12-20 juta unit aldif melawan bakteriini (ihalBab 46). per hari diberikan secara parenteral. .Pengangkatan lnfeksi Meningokokus jaringan yang memadai pada daerah terinfeksi merupa- Penisilin G adalah obat pilihan untuk penyakit meningo- kan hal yang penting. Antibiotik kemungkinan tidak ber- kokus. Pasien harus diterapi dengan penisilin dosis-tinggi efek terhadap akibat tetanus. Pengangkatan jaringan secara intravena (ihat penjelasan di atas). Adanya galur yang terinfeksi dan pemberian imunoglobulin tetanus man u si a d ap at dii ndikasi kan. resisten-penisilin harus dipeftimbangkan pada pasien yang lambat merespons terhadap pengobatan, Penisilin Gingivostomatitis, yang dihasilkan dai kerja sinergls G tidak mengeliminasi pembawa infeksi meningokokus Leptokichia buccalis dan fusospiroket yang ada di mulut, dan tidak efektif untuk profilaksis. cepat diobati oleh penisilin. Untuk'lrench moulh\" ringan, 500 mg penisilin V diberikan setiap 6 jam selama bebe- Sifilis rapa hari biasanya sudah mencukupi. Terapi sifilis sangat efektif dengan penisilin G. Slf//s Dua mikroorganisme yang menyebabkan demam primer, sekunder, dan laten dengan durasi <ltahun dapat akibat gigitan-tikus, yakni Spirillum minor dan Strepto- ditangani dengan penisilin G prokain (2,4 juta unit per bacillus moniliformis, sensifrf terhadap penisilin G, hari secara intramuskula), ditambah probenesid (1,0 g/ sebagai obat pilihan. Karena kebanyakan kasus akibat hari secara oral) untuk memperpanjang t,,, selama 10 Skeptobacillus makin rumit dengan adanya bakteremia hai atau 1-3 kaliper minggu dengan dosis intramuskular dan sering dengan infeksi pada sinovial dan endokar- dium, digunakan dosis per hari 12-15 juta unit secara 2,4 juta unit penisilin G bentzatin (tiga dosis pada pengidap parenteral selama 3-4 minggu. infeksi HIV). Pasien neurosifilis atau sifilis kardiovaskular umumnya menerima terapi yang intenSif dengan 20 juta Ampisilin (dengan gentamisin pada pasien imuno- unit penisilin G/hari selama 10 hari. Karena tidak ada supresl dengan meningitis) dan penisilin G merupakan obat pilihan untuk infeksiL. monocytogenes. Dosls penr- altematif yang terbukti dapat mengobati siftlis pada wanita hamil, individu alergi-penisilin harus didesenslfisasl secara akut untuk mencegah anafilaksis.

- B/B 44 Penisilin, Sefalosporin, dan Antibiotik p-taktamtarn 699 silin G adalah 15-20 juta unit secara parenteral per hari ini yang resisten terhadap metisilin; rifampin diberikan selama minimum 2 minggu. Pada endokarditis, terapi secara bersamaan jika ada benda asing. minimal4 minggu. PENISILIN ISOKSAZOLIL: OKSASILIN, KLOKSASILIN, Penyakit Lyme yang parah dapat diobati dengan 20 juta unit penisilin G in;lravena per hari selama 14 hari. DAN DIKLOKSASILIN Penisilin semisintetik ini mirip Penyebabnya, erisipeloid, Erysipelothrix rhusiopathiae, senslflf terhadap penisilin. lnfeksi tanpa komplikasi secara struktural dan farmakologis (Tabel44-I). Semua- memberi respons terhadap injeksi tunggal 1,2 juta unit nya relatif stabil dalam media asam dan diabsorpsi penisilin G benzatin. Jika terdapat endokarditis, diperlu- secara memadai setelah pemberian oral. Semua penisilin ini sangat resisten terhadap penguraian oleh penisilinase. kan penisilin G, 12-20 juta unit per hari selama 4-6 Obat-obat ini bukan merupakan pengganti penisilin G untuk pengobatan penyakit yang biasa diatasi oleh minggu. penisilin G, dan tidak aktif melawan enterokokus atau Listeria. Pemberian oral tidak dapat menggantikan rute PENGGUNAAN PENISILIN UNTUK PROFILAKSIS parenteral dalam pengobatan infeksi stafilokokus yang lnfeksi Streptokokus serius. Pembeian penisilin untuk individu yang terpajan S. pyo- Sifat Farmakologis genes memberi perlindungan terhadap infeksi. Konsumsi 0ra1200.000 unit penisilin G atau penisilin V dua kali per Pe ni sili n i soksazol il secara ku at me ngh amb at pe rtumbuh - hari atau injeksitunggal 1,2 juta unit penisilin G benzatin cukup efektif. lndikasi untuk profilaksis mencakup ter- an sebagian besar stafilokokus penghasil-penisilinase. jangkitnyd penyakit streptokokus pada populasi tertutup (contohnya, asrama sekolah atau basls milite). Dikloksasilin adalah penisilin yang paling aktif. 0bat-obat inikurang efektif melawan mikroorganisme yang rentan Pemberian ora|200.000 unit penisilin G atau penisilin terhadap penisilin G dan tidak berguna melawan bakteri gram-negatif. V setiap 12 jam jelas menurunkan insiden kekambuhan demam rematik pada individu yang rentan. Injeksi intra- Obalobat ini cepattetapi tidak seluruhnya diabsorpsi muskular 1,2 juta unit penislin G benzatin sekali sebulan dari saluran Gl (30-80%). Karena absorpsi lebih efisien juga membeikan hasilyang sangat baik. Karena demam pada lambung kosong, obat ini ideatnya diberikan 1 jam rematik akut sudah teramati pada dasawarsa kelima, sebelum atau 2 jam setelah makan. Kadar puncak plasma beberapa menganjurkan agar profilaksis dilanjutkan se- dicapai dalam 1 jam. Obat initerikat kuat dengan albumin plasma (>90%); tidak ada yang berpindah dari sirkulasi umur hidup. hingga kadar yang signifikan melalui hemodialisis. Sifilis Penisilin isoksazolil dieksresi deng an cep.at melalui Profilaksis untuk kontak dengan sifilis berupa rangkaian ginjal. Pada umumnya, -50% obat ini dieksresi melalui terapi seperti pada sifilis primer. Serologi untuk sf/rs harus urine dalam waktu 6 jam setelah dosis oral. Selain itu, diujisetiap bulan selama minimal 4 bulan kemudian. obat-obat ini juga dieliminasi melalui empedu. Wal<tu paruhnya sekitar 30-60 menit. lnterual antardosis tidak Penisilin Resisten-Penisilinase berubah pada pasien dengan gagal ginjal. Penisilin ini tahan terhadap hidrolisis oleh penisilinase NAFSILIN stafilokokus. Penggunaan yang tepat terbatas untuk pengobatan 'infeksi yang diketahui atau diperkirakan Nafsilin (ihatTabel44-1) sangat reslsfen terhadap peni- disebabkan oleh stafilokokus yang menguraikan enzim sl/rnase dan terbukti efektif melawan infeksi yang di- tersebut, termasuk 5ebagian besar galur yang ditemukan akibatkan oleh galur S. aureus pengha sil-penisilinase. secara klinis. Obat-obat ini jauh kurang aktif daripada Sifat Farmakologis penisilin G terhadap mikroorganisme yang sensitif Nafsrirn sedikit lebih aktif daripada oksasilin dalam me- terhadap penisilin lain. Peran penisilin resisten-penisilinase terhadap se- Iawan S. aureus yang reslsfen terhadap penisilin G. bagian besar penyakit stafilokokus menurun dengan Walaupun obat ini paling aktif di antara penrslrn resisfen- meningkatnya frekuensi mikroorganisme yang resisten penisilinase, tetapitidak sepoten sepefti penisilin G. terhadap metisilin. S. aureus dan .9. epidermidis kedua- nya semakin resisten. Vankomisin adalah obat pilihan Absorpsi oral nafsilin berubah-ubah, dan sebaiknya untuk infeksi serius yang disebabkan oleh varian galur digunakan sediaan injeksi. Nafsilin -90% teikat pada protein plasma. Kadat puncak nafsilin dalam empedu melebihi kadar yang terdapat dalam plasma. Kadar obat dalam CSF cukup untuk mengobati meningitis akibat stafilokokus.

700 necreN VIII Kemoterapi penyakit Mikroba Aminopenisilin: Ampisilin, Amoksisilin, dalam plasma dua kali lebih lama daripada ampisilin dan Tirrunannya karena absorpsinya yang lebih r\"-purt i. Sekitai 20olo AKTIVITAS ANTIMIKROBA amoksisilin terikat dengan protein dalam plasma. Se- , Ampisitin dan aminopenisitin sejenisnya bersifat baktei- bagian besar antibiotik ini dieksresi dalam bentuk aktif dalam urine. sidal untuk baktei gram-positif maupun gram-negatif, Meningoko,kus dan L, monocytogenes senslf/ terhadap . INDIKASI TERAPEUTIK UNTUK AMINOPENISILIN golongan obat ini. Banyak isolat pneumokokus mem- punyai berbagai tingkat resislensi terhadap ampisitin. lnfeksi Saluran Napas Atas Ampisilin dan amok- Galur resisten-penisilin dianggap resrsfen juga tekadap sisilin aktif melawan S. pyogenes dan banyak galur S. a m pi si Iin/a m oksis/rn. H. i n f I u e n zae d an ke to m po k st re pto - pneumoniae dan H. influenzae, yang merupakan pato- kokus viidans menunjukkan berbagai tingkat resistensi. gen terbanyak pada saluran napas aras. Obat-obai ter- Enterokokus dua kali lebih sensrtif terhadap ampisilin, daripada terhadap penisilin. Sekitar 30-50% E. coli, se- sebut efektif untuk sinusitis, otitis media, eksaserbasi jumlah besar P. mirabilis, dan praktis semua spesies Enterobacter tidak sensitif. Galur Salmoneila yang resis- akut pada bronkitis kronis, dan epiglotitis yang disebab- ten semakin banyak ditemukan. Sebagian besar galur Shigella, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Acineto- kan oleh galur organisme yang se\"iitif ini. Airoksisilin bacter, dan Proteus positif-indot resisten terhadap gotong- merupakan antibiotik p-Iaktam oral yang paling aktif an penisilin ini; antibiotik ini kurang aktif metawan B. melawan S. pneumoniar sensitif-penisilin-dan r.iirt..r- fragilis daripada penisilin G. pemberian bersama Inhibitor penisilin. Berdasarkan peningkatan prevalensi resistensi B-taktamase memperluas spektrum aktivitasnya flihat dl bawah). pneumokokus terhadap penisilin, direkomendasikan AMPISILIN Obatinimerupakanprototipegolongan peningkatan dosis amoksisilin oral (dari 40-45 menjadiaminopenisilin (lihat struktur pada Thbel 44-l). 80-90 mg/kg/ hari) untuk pengobatan empiris otitis Sifat Farmakologis Ampisilin (r,nrNcrruN, dll) diab- media akut pada anak-anak. H. influenzar resisten- _sorpsi baik setelah pemberian oral. Asupan makanan ampisilin juga merupakan masalah di berbagai area.sebelum konsumsi ampisilip -.rg,.r.\"ngi absorpsinya.Gagal ginjal parah dapat memperpan jaig t r,rampisiiin Penambahan inhibitor B-lakramase (amoksisili\"n-klavu-dalam plasma. Dialisis periton-al tidak menfhilangkan lanat atau ampisilin-sulbaktam) memperluas spektrumobat dari darah, tetapi hemodialisis *.nghil\"n[k\"n H. influenzar penghasil-B-laktamase dan Enter:otacteria--40o/o simpanan dalam tubuh dalam 7 jam. Dosis ampi- pceeangis. i.lFinanG_nagtairuis bakterial sebaiknya diobati dengan penisilin Vsilin harus diturunkan pada kondisi disfungsi ginjal. karena S. plogenes merupa-Ampisilin mengalami sirkulasi enterohepati[ din di- kan patogen urama.eksresi dalam jumlah yang cukup besar dilam feses. lnfeksi Saluran Kemih Sebagian besar infeksi salur- AMOKSISILIN Penisilin rentan-penisilinase ini ber- an kemih tanpa komplikasi diiebabkan oleh Entero-hubungan erat dengan ampisilin (Tabel 44-l). Obat inidiabsorpsi lebih cepat dan lengkap dari saluran GI dari- bacteriaceae, dan E. coli adalah spesies yang palingpada ampisilin. Spektrum antimikroba amoksisilinsangat identik dengan ampisilin, kecuali bahwa amok- umum; ampisilin sering menjadi obat yang efektiisisilin kurang efektif untuk sigelosis. walaupun resistensinya meningkat. Infeksi saluran Kadar puncak amoksisilin (euoxrr, dll) dalam kemih akibat enterokokus dapai diobati secara efektifplasma dua kali lebih besar daripada ampisilin setelah dengan ampisilin tunggal.pemberian oral pada dosis yang sama. Makanan tidakmengganggu absorpsi. Mungkin karena absorpsinya Meningitis Ampisilin tidak diindikasikan sebagaiyang lebih baik, insiden diare akibat amoksisilin leblhkecil daripada ampisilin. Insiden efek merugikan lain- pengobatan tunggal untuk meningitis bakteri akut p\"d\"nya sama. \7ala-upun t,,, amoksisilin sama dengan ampi- anak-anak. Ampisilin me-pu.ryai aktivitas yang sangarsilin, kadar efektif amoksisilin oral yang ierdetelsi baik terhadap L. monocltogenes, y\"ng -..ryJb\"bk-\"r, meningitis pada orang yang rentan imun. Oleh karena itu, kombinasi ampisilin dan vankomisin, ditambah sefalosporin generasi-ketiga merupakan regimen peng- obatan empiris yang rasional untuk pasien-yang aiaui\" menderita meningitis bakteri. tnfeksi Satmonella Ampisilin dalam dosis ringgi t(e1r2jagdlihraeispisatedansdi.ewPaesma)baswerainignfeefkeskititliftoeitdapbi eurmhausmilnjyia- eliminasi pada pasien tanpa penyakit kandung empedu dengan menggunakan ampisilin.

BAB 44 lenisilin, Sefalosporin, dan Antibiotik/-raktam ttrn 7AlPenisilin Antipseudomonal: jadi penyebabnya melipud P aeruginosa, galur Proteus positif-indol, dan Enterobacter spp. Karena infelisiKarbolsipenisilin dan Ureidopenisilin Pseudomonas umum terjadi pada pasien neutropenik, terapi untuk infeksi bakteri yang parah pada individuKarboksipenisilin, har b enisilin dan tihars ilin, aktif ter- tersebut harus melibatkan antibiotik B-laktam seperti piperasilin dengan aktivitas yang baik dalam melawanhadap beberapa isolat P aeruginosadan beberapa Proteusspp, positif-indol tertentu yang resisten terhadap ampi- bakteri ini.silin dan turunannya. Obat-obat tersebut tidak efektif Reatrsi yang Tidak Diinginkankancerhadap sebagian besar galur S. Aureus, Enterococcus pada Penisilinfaecalis, Klebsiella, dan L. mznocltlgenes. B. fagilis REAKSI HIPERSENSITIVITAS Reaksi hipersensitifrentan terhadap kadar tinggi obat ini, tetapi penisilin G menimbulkan komplikas i 0,7 -4o/o dari semua rangkaian pengobatan: ruam, urtikaria, demam, bronkospasme,lebih aktif. Ureidopenis llin, mezlo s ilin, dan pip erasilin, vaskulitis, penyakit serum, dermatitis eksfoliatif, dan anafi laksis. Alergi terhadap suatu penisilin meningkatkanmempunyai aktivitas yang unggul terhadap P aeruginosa risiko reaksi jika diberikan penisilin lain. Reaksi hiper- sensitif dapat muncul tanpa pajanan yang diketahuidibandingkan karbenisilin dan tikarsilin. Mezlosilin sebelumnya. Pada beberapa kasus, reaksinya ringan dandan piperasilin juga berguna untuk infeksi Klebsiella. hilang bahkan ketika penisilin digunakan secara konti-Karboksipenisilin dan ureidopenisilin sensitif terhadap nu; pada kasus yang lain diperlukan penghentian peni- silin dengan segera. Pada beberapa kasus, diperlukandestruksi oleh B-laktamase. larangan penggunaan penisilin di waktu men'datang KARBENTSTLIN INDANIL (GEOSILIN) karena risiko kematian, dan pasien harus diberikan Ester indanil dai karbenisilin cepat dieksresi dalam urine; obat ini hanya digunakan untuk penatalaksanaan infeksi peringatan. saluran kemih akibatProteus spp., se/ain P. mirabilis, dan Penisilin dan produk hasil urainya bekerja sebagai hapten setelah reaksi kovalen dengan protein. Produk P aeruginosa. urai terbanyak adalah gugus penisiloil (utama). Se- jumlah besar persentase reaksi yang diperantarai olehTTKARSTLTN (TTCAR) IgE terjadi pada derivat ini, tetapi sedikitnya 25oh reaksi diakibatkan produk urai lain. Istilah determinan maltorPenisilin semisintetik ini (Tabel 44-1) mirip karbenisilin, dan minor mengacu pada frekuensi ketika antibodi ter-tetapi2-4 kalilebih aktif melawan P. aeruginosa, Kemam- hadap hapten ini terbentuk dan bukan keparahan reaksipuan tikarsilin lebih rendah daripada piperasilin untuk yang dihasilkan, dan reaksi anafilaktik terhadap penisilinlnfeksl serius yang disebabkan oleh Pseudomonas. biasanya diperantarai oleh antibodi IgE terhadap deter- minan minor.MEZLOSILIN Antibodi antipenisilin terdeteksi pada semua pasienU reidopeni silni ini tebih aktif met awan Klebsiella d arpi ad a yang pernah menerima penisilin (dan pada banyakkarbenisilin; aktivitasnya melawan Pseudomonas mr'np orang yang menolak pajanan sebelumnya). Reaksi alergidengan tikarsilin. Obat ini lebih aktif daripada tikarsilin yang segera terjadi diperantarai oleh antibodi yangterhadap E, faecalis. Mezlosilin natrium (uezuN) sudah menimbulkan sensitisasi kulit atau antibodi IgE, biasa-dihentikan di Amerika Senkaf. nya pada spesifisitas determinan minor. Realai urtikaria cepat maupun lambat biasanya diperantarai oleh anti-PIPERASILIN (PIPRACIL) Piperasilin (r'tnnecrr-) mem- bodi pensensitisasi-kulit spesifik determinan-mayor.perluas spektrum ampisilin hingga mencakup sebagian Beberapa reaksi dapat disebabkan oleh kompleks anti-besar galur P aeruginosa, Enterobacteriaceae (bukan gen-antibodi dalam antibodi IgM spesifik determinan-penghasil-p-laktamase), banyak Bacteroides spp. dan ,C. mayor yng bersifat toksik.fae calis. Dalam komb inasi dengan inhibitor B-laktamase Semua tipe ruam dapat disebabkan oleh alergi ter-(piperasilin-tazobaktam, zosvN), mempunyai obat ini hadap penisilin. Purpura Henoch-Schonlein denganspektrum antibakteri paling luas di antata golongan keterlibatan ginjal merupakan komplikasi yang jarang terjadi. Dermatitis kontak kadang dialami farmasis,penisilin. Sifat farmakokinetiknya seperti ureidopenisilin perawat, dan dokter yang menyiapkan larutan penisilin.lain. Kadar tinggi dalam empedu dapat dicapai. INDIKASI TERAPEUTIK Piperasilin dan senyawasejenisnya merupakan obat penting untuk pengobataninfeksi serius akibat bakteri gram-negatif, termasukinfeksi yang didapat dari rumah sakit. Penisilin inipaling banyak digunakan untuk mengobati bakteremia,pneumonia, infeksi pada luka bakar, dan infeksi salurankemih akibat mikroorganisme yang resisten terhadappenisilin G dan ampisilin; bakteri yang terutama men-

702 secIAN MII Kemoterapi renyakit trlikrobaReaksi obat-tetap (fxed-drug reaction) juga pernah penisilin mayor dan minor berguna jika ada. Desen-muncul. Reaksi yang lebih parah yang terjadi pada kulitadalah dermatitis eksfoliatif dan eritema multiformis sitisasi kadang-kadang direkomendasikan untuk pasieneksudatif Insiden ruam paling tinggi terjadi setelah alergi-penisilin yang harus menerima obat ini. Pening- katan dosis penisilin secara bertahap diberikan denganpenggunaan ampisilin (-9o/o); ruam setelah pemberian harapan untukmengikat semua IgE tanpa menyebabkanampisilin hampir terjadi pada semua pasien dengan anafilaksis. Ketika dosis maksimal dicapai, penisilin tidak boleh dihentikan dan kemudian dimulai kembali, i nfeksi mononukleosis. ketika reaksi segera mungkin kambuh. Prosedur ini sebaiknya dilakukan hanya pada perawaran intensif; Reaksi hipersensitivitas paling serius yang dihasilkan dan efikasinya belum terbukti.oleh penisilin adalah angiodema dan anafilaksis. Realaianafilaktik akut atau anafilaktoid pada penisilin merupa- Pasien dengan infeksi mengancam jiwa (sepertikan reaksi cepat yang paling berbahaya berkaitan dengan endokarditis atau meningitis) dapat melanjutkan peng-penggunaannya. Di antara semua obat, penisi/in paling gunaan penisilin meskipun timbul ruam makulo-sering menjadi penyebab jenis ejlk yng tidah diinginkan papular, walaupun antibiotik alternatif sebaiknya di-ini. Reaksi anafilaktoid terhadap penisilin dapat terjadi gunakan jika memungkinkan. Ruam sering sembuhpada berbagai usia; insidennya iekitar 0,004-0,040/0.Sekitar 0,001% pasien yang diobati dengan obat ini dengan melanjutkan terapi, kemungkinan karena per- kembangan antibodi penghambat dari golongan IgG.mati akibat anafilaksis. Anafilaksis paling sering terjadi Dermatitis eksfoliatif, jarang terjadi, dengan arau tanpasetelah penggunaan parenteral, tetapi juga pernah ter- vaskulitis, dialami pada pasien tersebut jika terapi de-jadi setelah pemberian oral arau intradermal. Reaksi ngan penisilin dilanjutkan.paling hebat adalah hipotensi mendadak dan kematian. REAKSIMERUGIKAN LAINPada peristiwa lain, bronkokonstriksi dengan asma Efek toksik'yang pemah terjadi mencakup depresi sum-parah; nyeri abdominal, mual, dan muntah; kelemahan sum tulang, granulositopenia, dan hepatitis; hepatitisyang ekstrem; atau diare dan erupsi kulit purpura jarang te7adi, tetapi paling sering terjadi setetah pem-menjadi ciri episode anafilaktik. . berian oksasilin dan nafsilin. Penisilin G, karbenisilin, piperasilin, atdu tikarsitin menimbulkan gangguan hemo- Reaksi penyakit serum yang diperantarai oleh anti-bodi IgG kadang dapat muncul setelah pemberian peni- slasis karena agregasi platelet yang tidak sempurna.silin dilanjutkan selama I minggu atau lebih; dapat ter- Respons iritatif terhadap penisilin yang paling umumtunda sampai I atau 2 minggu setelah obat dihentikandan dapat berlangsung selama I minggu atau lebih adalah nyeri dan inflamasi steril pada daerah injeksi intramuskular. Flebitis atau tromboflebitis muncul padalama. beberapa individu yang menerima penisilin secara intra- Vaskulitis dapat berkaitan dengan hiperserisitivitas vena. Banyak orang yang menggunakan berbagai sedia-penisilin. Reaksi Coombs sering menjadi positif selamaterapi jangka panjang, tetapi anemia hemolitik jarang an penisilin oral mengalami mual, dengan atau tanpaterjadi. Neutropenia reversibel pernah dilaporkan, ter- muntah, dan beberapa mendeita diare ringan-hingga-jadi hingga 30% pasien yang diobari dengan B-12 g parah. Gejala ini sering tergantung pada dosis. lnjeksinafsilin selama lebih dari 2I hari. Eosinofilia kadang penisilin G prokain dapat menyebabkan reaksi prokain segera, dengan pening, tinitus, sakit kepala, halusinasi,menyertai reaksi alergi lain terhadap penisilin. Demam mungkin hanya sebagai tanda adanya reaksi dan kadang-kadang seizure. Injeksi penisilin secara tidak sengaja pada saraf skiatik menyebabkan nyeri lokal yanghipersensitivitas terhadap penisilin. Reaksi demam parah dan drsfungsr. Injeksi intratekal penisilin dapatbiasanya hilang pada24-36 jam setelah pemberian obat menyebabkan araknoiditis atau enseaflopati dan harusdihentikan, tetapi dapat bertahan selama beberapa hari. dihindari. Pemberian parenteral penisilin G dosis-tinggiPenisilin jarang menyebabkan nefritis interstisial; meti- (>20 juta unit per hari, atau kurang pada rnsuflsienslsilin lebih sering terlibat. ginjal) dapat menyebabkan letargi, kebingungan, mioklo- PENATALAKSANAAN PASIEN YANG BERPOTENSI nus multifokal, atau seizure epilepsi lokal atau menyeturuh.ALERGITERHADAP PENISILIN Evaluasi riwayatpasien Efek yang paling mudah muncul pada insufisiensi ginjaladalah cara paling praktis untuk mengijentifikasipasien dengan risiko tinggi reaksi alergi. harus besar adalah lesi lokal pada SSf atau hiponatremia. Jikapasien dengan riwayat alergi penisilin harus diobati konsentrasi penisilin G di SSP meiebrh i 10 pg/mL, seringdengan antibiotik lain. Tidak ada cara yang dapat di- terjadi disfungsi SSP yang signifikan. lnjeksi 20 juta unitandalkan sepenuhnya untuk mengonfirmasi riwayat penisilin G kalium, yang mengandung 34 mEq K, dapatalergi penisilin. Tes kulit menggunakan determinan menyebabkan hiperkalemia parah pada pasien dengan disfungsi ginjal.

BAB 44 Penisilin, Sefalosporin, dan Antibiotik /-raktam tarn 7 O3REAKSIYANG TIDAK BERKAITAN DENGAN keempat sangaL berguna untuk pengobatan empirisHIPERSENSITIVITAS DAN TOKSISITAS infeksi serius pada pasien rawat inap jika mikroorganismePenisilin mengubah komposrsi mikroflora. Fenomena ini gram-positif, Enterobacteriaceae, dan Pseudomonas me'biasanya tidak signifikan secara klinis, dan mikroflora rupakan penyebab yang potensial. Tidak ada sefalos-normal biasanya pulih kembali segera setelah terapi di'hentikan. Pada beberapa orang, teriadi superinfeksi. porin yang mempunyai aktivitas yangdapat diandalkanKolitis pseudomembran, berkaitan dengan perlumbuhanyang terlalu cepat dan produksi toksin oleh Clostridium terhadap S. pneumoniae resisten-penisilin, S. aureusdifficile, terjadi setelah pemberian penisilin secara orald an, Iebih jarang terjadi pad a pembeian secara parente ral. resisten-metisilin, S. epidermidis resisten-metisilin, dan stafilokokus negatif-koagulase lainnya, Enterococcus, L. mznlcltlgenel Legionella pneumophila, L. micdadei, C. dffi c i le, Xanthomo nas mabop h i lia, Campy lo b acter j ej uni, dan Acinetobdcter spp.SEFALOSPOR]N MEKANISME RESISTENSI BAKTERI TERHADAP KIMIA SEFALOSPORIN Sefa/osporin dihasitkan dai asam 7 -aminosefalosporanat Resisfensi sefalosporin mungkin berkaitan dengan ke- dengan adisi pada rantai samping yang berbeda (Tabel tidakmampuan antibiotik untuk mencapai tempat kerianya 44-2), Modifikasipada posisi Z dicincin B-laldam meng- atau untuk menyebabkan perubahan dalam PBP yang ubah alrtivitas antibakteri, sedangkan subsflfusi pada merupakan targetnya. Perubahan pada dua PBP yang posisi 3 cincin dihidrotiazin mengubah metabolisme dan sifat farmakokineflk. Sefamisin serupa dengan sefa/os- mengurangi afinitasnya terhadap sefalosporin membuat poin, tetapi mempunyai gugus metoksi pada posisi 7 di cincin p-laldam pada inti asam 7-aminosefalosporanat. pne u mokoku s resisfen terhad ap sef alosporin gen e rasi- MEKANISME KERJA ketiga karena tiga PBP lainnya memang memiliki afinitas Sefa/osporln dan sefamisin menghambat sintesis dinding yang rendah. sel bakteri dengan cara yang sama sepefti penisilin. Resisfensl sefalosporin biasanya menuniukkanKLASIFIKASI Sefalosporin diklasifikasikan berdasar- hidrolisis pada cincin B-laktam. Sefa/osporin mempunyaikan generasi. Sefalosporin gen eras i-Per tdma (contohnya, kerentanan yang bervariasi terhadap B-laktamase. Di antara obat generasi-pertama, sefazolin lebih rentan ter-sefalotin dan sefazolin) mempunyai aktivitas yang baik hadap hidrolisis oleh Blaktamase dad S, aureus daripadaterhadap bakteri gram-positif dan aktivitas yang relatif sefalotin. Sefoksltin, sefuroksim, d an sef alosporin gene-sedang terhadap mikroorganisme gram-negatif. Sebagi- rasi-ketiga lebih resisten terhadap hrdrolisis oleh B-lakta-an besar kokus gram-positif (kecuali enterokokus, S. mase yang dihasilkan bakteri gram-negatif daripadaaureus dan S, epidermidis resisten-metisilin) rentan ter- sefalosporin generasi-peftama. Sefalosporin generasi' ketiga rentan terhadap hidroiisls oleh p-laktamase yanghadap golongan ini. Sebagian besar anaerob mulut ber- dikode dalam kromosom dan dapat diinduksi. lnduksisifat sensitif; tetapi kelompok B. jlagilis bersifat resistan. B-laktamase melalui pengobatan infeksi a4bat basil g ram-neg atif ae robik de n gan sefalosporin ge nerasi-ke-Sefalosporin generas i- hedua memiliki peningkatan akti- dua atau generasi-ketiga dan/atau imipenem dapatvitas terhadap mikroorganisme gram-negatif, tetapi menyebabkan reslstensl terhadap se/??ua sefalosporin generasi-ketiga. Sefalosporin generasi-keempat (contoh-jauh kurang aktif daripada sefalosporin generasi-ketiga. nya, sefepim) merupakan penginduksi lemah p-lakta- mase dan kurang rentan terhadap htdrollsls daripadaSebagian obat generasi-kedua (contohnya, sefoksitin, obat generasi-ketiga,j\"gsefotetan, dan sefmetazol) aktif melawan B. fragilis. ClRl UMUM SEFALOSPORIN Sefalosporin dieksresi terutama melalui ginjal, dan dosis harus diturunkanSifalospo rin generas i- k etiga umumnya kurang aktif dari- pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Sefpiramida (tidak tersedia di AS) dan sefoperazon dieksresi sebagianpada obat generasi-pertama dalam meiawan kokus besar dalam empedu. Sefotaksim mengalami deasetilasi menjadi metabolit dengan aktivitas antimikroba yanggram-positif, tetapi jauh lebih aktif terhadap Entero- lebih lemah daripada senyawa induknya dan dieksresi melalui ginjal. Sefalosporin lain tidak mengalami meta-bacteriaceae, termasuk galur penghasil-B-laktamase' Se- bolisme yang cukup berarti.bagian obat generasi-ketiga (contohnya, sefiazidim dan Beberapa sefalosporin (contohnya, sefotaksim, sef- triakson, dan sefepim) berpenetrasi ke dalam CSF dalamsefoperazon) juga aktif terhadap P aeruginosa., tetapikurang aktifdaripada obat generasi-ketiga lain terhadapkokus gram-positif. Sefalosporin generasi-keempat,seperti sefepim, memiliki spektrum aktivitas yang lebihluas dibandingkan dengan generasi ketiga dan tahanterhadap hidrolisis oleh B-laktamase. Obat generasi-

704 secIAN VIII Kemoterapi penyakit Mikrobalabel 44.2Nama, Rumus Struktur, Dosis, dan Bentuk Sediaan Beberapa Sefalosporin dan Senyawa Sejenisnya f,*!4\",oR,-c-NHi--/-3\ il l.l. l lnti Sefem COO- Bentuk Sediaan,- Dosis dewasa untuk lnfeksiSefazolin (nr'icrr, xerzoL, dll) N-N l: 1 -1 ,5 g setiap 6 jamSefaleksin (rrrLex, dll) l,o= -2 jam -cHrs{s/.-cH3 O:l gsetiap6 jam - CH, tr, = U,9 JamSefadroksil (ounrcer) - CH, O: 1 g setiap 12 jamGenerasi-keduaSefoksitint (ueroxrr'r) -9 t,r= 1,1 janSefaklor (crcLon) -cH2oci-NHz l: 2 g setiap 4 jam atau 3 g setiap 6 jamSefprozil (cerzrL) -Lt l,,r=0,7 jam - -CH: CH CHz O:lgsetiapBjam l,r= 0,7 jam O: 500 mg setiap 12 jam t,, = 1,3 jamSefuroksim (zrruncer) -.'O l:sampai3gsetiapBjam l,,r= 1,7 jam -cH2oc\.NH,Sefuroksim aksetili (cEFlN) (Olr- -ct T: 500 mg setiap 12 jamLorakarbefri (Lonearo) NH, NlllNl O: 200-400 mg setiap 12 jamSefotetan (crrornn) -cHzsAl-N o l,r= 1,1 iamSeforanida (enecer) cHg HHOzONil \CC.^u,.--,\^,./\,SS,.\,^v- l: 2-3 g setiap 12 jam 1,, = 3,3 jam Oa\"!\"\"r**r,, - l: 1 g setiap 12 jam l,,r= 2,6 iam (Berlanjut)

BAB 44 Penisilin; Sefalosporin, dan Antibiotrk P-taktarntatn 705Tabel 44-2Nama, Rumus Struktur, Dosis, dan Bentuk Sediaan Beb^.erapa Sefalosporin dan Senyawa Sejenisnya (Lanjutan) #*+,,a't,-c-NH-VS\ lnti Sefem coo-Senyawa (rueue oecnne) R1 R, Bentuk Sediaan,. Dosis dewasa untuk lnfeksiGenerasi-ketiga Nil-C-ll il _o Parah, dan t,,Sefotaksim (cLnroner.r) ttrtrl^s'/ N.r -\"sroc(cHs l: 2 g setiap 4-8 jam ocH3 - cHrocH\" trr= 1,1 1am(velrrtr)Sefpodoksim proksetiF il--lf- HzNn s/ N.. O: 200-400 mg setiap 12 jam t,o= 2,2 jam ocH3Sefibuten (ceonx) Yo' LJ O: 400 mg setiap 24 jam t,o= 2,4 jam \"-\" -tt ,r\"-/*\s\--JllSefdinir (ournrcer) .:1'll ilH2N\,.S\ *-Ot -CH:CHz O: 300 mg setiap 12 jam atau 600 mgSefditoren oivoksil (seecrnecer) setiap 24 jam 3_ cHANlsz/(\ /t\"- c l,o= 1,7 iam _y, O: 400 mg setiap 12 jam t,, = 1,6jamSeftizoksim (cerzox) HrNNiAl-Cs/-ll il _H l: 34 g setiap 8 jamSeftriakson (nocHeeHru) N.. H3c:*1.on t,o = 1,8jam ocH3 -cHrsA,,\o l: 2 g setiap 12-24 jam t,o = 8 jam Nil-C-ll il H2NAgr/ N.. ocH3Sefoperazon (ceroero) ))-?- r--lt l: 1,5-4 g setiap 6-8 jam NHCO -cHzsAl/ tro= 2,1 jam Y-I ) cHs (Berlanjut) oA*/ I czHs

706 secIAN vIII Kemoterapi lenyakit uikrobaTabel 44.2Nama, Rumus Struktur, Dosis, dan Bentuk Sediaan Beberapa Sefalosporin dan Senyawa Sejenisnya (Lanjutanl R1-c-NH+-.-3\ A hou/\", lnti Sefem coo-oncelc)Senyawa (r,rerue Rj R, Bentuk Sediaan,- Dosis dewasa untuk lnfeksi Parah, dan t.oSeftazidim (uonrez, dll) H2NNil-gC,/-ll -arro l:2gsetiap8jam il t,, = 1,8 jam N.. oc(cH3)2cooHGenerasi-keempat N-C- H\".C\+/__l l:2gsetiapSjamSefepim (uureru) t,r= 2 jam ,-\"*A./ L'ocH3 -cH'\"\Nl I'T, tablet; K, kapsul; 0, suspensi oral; l, injeksi.lSefoksitin, suatu sefamisin, mempunyai gugus -0CH3 di posisi 7 pada inti sefem,tSefuroksim aksetil adalah ester asetiloksietil dari sefuroksim.rLorakarbef, suatu karbaseiem, mempunyai satu karbon menggantikan sulfur di posisi 1 pada inti sefem,sSefpodoksim proksetil mempunyai gugus -coocH(cH3)0coocH(cH,), di posisi 4 pada inti sefem.kadar yang cukup untuk pengobatan meningitis. Sefa- patogen gram-positif dan gram-negatif. Obat ini tidaklosporin juga melewati plasenta dan ditemukan dalamkadar yang tinggi di sinovial dan cairan perikardium. dimetabolisme dan 70-100% dieksresi melalui uine.Penetrasi ke dalam dquezus humor mata relatif baik Struktur sefradin mirip dengan sefateksin dan hampirsetelah pemberian sistemik obat generasi-ketiga, tetapipenetrasi ke dalam uitreous ltumor sedikit. Kadar yang identik dalam penggunaan klinisnya. Sefradin tidak di-cukup untuk terapi infeksi okular akibat mii<roorganisme metabolisme dan, setelah absorpsicepat darisaturan GI,gram-positif dan beberapa gram-negatif dapat dicapai dieksresl dalam bentuk tidak berubah melalui urine.setelah pemberian sistemik, Kadar dalam empedu biasa- Karena sefradin drabsorpsl dengan baik, kadar dalam plasma hampir ekuivalen setelah pemberian oral ataunya tinggi, terurarna dengan sefoperazon dan sefpiramida. intramuskular. Obat Spesifik Sefadroksi! adatah anatog para-hidroksi dai sefalek- SEFALOSPORIN GEN ERASI-PERTAMA sin. Kadar sefadroksil dalam plasma dan urine agak lebih tinggi daripada sefaleksin. Obat ini diberikan secara oral Spektrury antibakteri sefazotin adalah sefalosporin gene- rasi-peftama yang paling umum kecuali aktivitasnya ter- sekali atau dua kali sehari untuk pengobatan infeksi hadap beberapa Enterobacter spp. Sefazolin relatif di- toleransi dengan baik; dieksresi melalui filtrasi glomerulus saluran kemih. Aktivitasnya serupa dengan sefaleksin. dan -85%terikat pada protein plasma, Sefazolin biasanya SEFALOSPORIN GEN ERASI.KEDUA lebih disukai di antara sefalosporin generasi-peftama Sefalosporin generasi-keduta mempunyai spektrum yang karena obat ini dapat diberikan dengan frekuensi yang lebih |uas daripada obat generasi-pertama dari al<tif ter- lebih jarang dikarenakan waktu paruhnya yang lebih hadap Enterobacter spp., Proteus spp. positif-indol, dan panjang. Klebsiella spp. Waktu paruhnya dalam serum umumnya 1-2 jam. Sefa/eksln mempunyai spektrum antibaktei yang sama dengan sefalospoin generasi-peftama lain. Obat ini Sefoksifrn resrsfen te rh ad ap beberap a B -l aktamase agak kurang aktif terhadap stafilokokus penghasil-peni- siri?ase, Terapi oral dengan sefaleksin memberikan kadar yang dihasilkan oleh basil gram-negatif. Antibiotik ini puncak plasma yang cukup untuk menghambat banyak kurang aktif d aripada sefalosporin generasi-pertama ter- hadap bakteri gram-positif, tetapi lebih aktif terhadap anaerob, terutama B. fragilis. Peran utama sefoksitin adalah untuk pengobatan beberapa infeksi anaerob dan

BAB 44 Penisilin, Sefalosporin, dan Antibiotik/-raktam tarn 707campuran aerob-anaerob teftentu, sepefti penyakit infla- terhadap B. fragilis. Obat ini dapat diberikan setiap 8-12masi pelvis dan abses paru jam untuk infeksl sedus. Seftizoksim tidak dimetabolisme, dan 90% dikeluarkan melalui urine. Kadar sefaklor dalam plasma setelah pemberianoral adalah -50% dafi kadar yang dicapai setelah pem- Seftriakson mempunyai aktivitas yang sangat miripberlan dosis oral sefaleksin yang sama. Akan tetapi, dengan seftizoksim dan sefotaksim, tetapit,,r-nya -8iam.sefaklorlebih aldif terhadap H. influenzae dan Moraxella Pembeian obat ini satu atau dua kali sehari efeldif padacatarrhalis, walaupun beberapa galur penghasil-plakta- pasien dengan meningitis, dan dosls sekali sehari efektifmase dapat bersifat resisfen. Lorakarbef mempunyai untuk infeksi lain. Sekitar setengahnya dikeluarkan me-aktivitas yang miip dengan sefaklor, yang lebih stabilter- lalui urine; sisanya dieliminasi melaluisekresl empedu. Dosis tunggal seftiakson (125-250 mg) efektif untukh ad ap bebe rapa B -l akta m a se. terapi gonorea ureter, serviks, rektal, atau faringeal, ter- Sefuroksim serupa dengan lorakarbef dengan akti- masuk mikroorganisme penghasil-penlsl/rnase.vitas gram-negatif yang lebih luas terhadap beberapa Sefpodokslm proksetil ad al ah ob at g e ne rasi-ketig a yang diberikan secara oral dan memiliki aktivitas yangCitrobacter dan Enterobacter spp . Tidak seperti sefoksitin, sangat mirip dengan obat generasi-keempat sefepimsefmetazol, dan sefotetan, sefuroksim kurang aldif ter- flihat dl bawah) kecuali bahwa obat initidak lebih aktifhadap B. fragilis. Obat ini dapat diberikan setiap B jam, terhadap Enterobacier afau Pseudomonas spp.Kadar dalam CSF adalah -10% dari kadar dalam plasma;obat ini efektif (tetapi lebih lemah daripada seftriakson) Sefditoren pivo:ksil merupakan prodrug yang dihidro- /lsls o/eh esferase selama abso rpsi me nj adi ob at aktifny a,untuk terapi meningitis akibat H. lnfluenzae (termasuk yaitu sefditoren. Sefditoren dieliminasi dalam benfuk tidakgalur yang resisfen terhadap ampisilin), N. meningiditis, berubah dalam urine. Obat ini aktif terhadap galur S.dan S. pneumoniae. Sefuroksim aksetil merupakan ester 1 -asetiloksietil aureus renfan-m eti silin, g alu r S. pneumoniae re ntan-pe ni- sr/rn, S. pyogenes, H. influenzae, H. parainfluenzae, dandari sefuroksim. Antara 30% dan 50% dosis oral di- Moraxella catanhalis. Sefditoren pivoksil hanya diindikasi-absorpsl dan kemudian dihidrolisis menjadi sefuroksim; kan untuk pengobatan faringitis ingan-sampai-sedang,kadar dalam plasma yang dihasilkan beruaiasi. fonsillfls, infeksi kulit dan struktur kulit tanpa komplikasi, dan eksaserbasi akut pada bronkitis kronis. Sefofelan, sepedi sefoksitin, mempunyai alrtivitasyang baik terhadap B. fragilis dan beberapa spesies Seftibuten adalah obat yang efektif digunakan se-Bacteroides lain dan sedikit lebih aktif daripada sefoksltln cara oral yang kurang aktif terhadap organisme gram-terhadap aerob gram-negatif. Hipoprotrombinemia dan positif dan gram-negatif daripada sefiksim, dengan aldi-penghambatan aldivasi vitamin K dengan perdarahan vitas terbatas padb S. pneumoniae dan S. pyogenes, H.pernah terjadi pada pasien kurang gizi yang menerima influenzae, dan M. catarrhalis. Sefrlbufen h anyadiindikas|sefotetan; hal ini dapat dicegah jika vitamin K juga di- kan untuk eksaserbasl bakteial akut pada bronkitis kro- nls, ofr'fis media bakterial akut, faringitis, dan tonsilitis.berikan. Sefdinir efektif secara orat; dieliminasi terutama Sefprozil yang diberikan secara oral lebih aktif dari- dalam bentuk tidak berubah melalui uflne. Sefdinir mem-pada sefalosporin generasi-peftama terhadap strepto- punyai spektrum aktivitas yang mirip dengan sefikim, Sefdinir tidak aktif terhadap Pseudomonas dan Entero-kokus sensiflf-penisilin, E. coli, P mirabilis, Klebsiella bacter spp,spp., dan Citrobacter spp. Sefalosporin Generasi-Ketiga dengan Aktivitas yangSEFALOSPORIN GENERASI.KETIGA Baik Terhadap PseudomonasnSefotakslm sangaf reslsfe terhadap banyak B-lakta- Aktivitas seftazidim satu seperempat sampai safu se- tengah kali sefotaksim terhadap mikroorganisme gram-mase dan mempunyai aktivitas yang baik terhadap p o sitif. Aktiv itasny a te rh ad a p E nte rob acte i ace ae s a n g atbanyak bakteri; aktivitasnya terhadap B. fragilis /ebih serupa; cii yang sangat berbeda adalah aktivitasnyaIemah dibandingkan klindamisin atau metronidazol. Sefo-taksim sebaiknya diberikan setiap 4-B jam untuk infeksi yang sangat baik terhadap Pseudomonas dan bakteriserlus. Obaf ini dimetabolisme secara in vivo menT'adl gram-negatif lain. Seftazidim memiliki aktivitas yarlgdesasef/sefofaksim, yang kurang aktif terhadap sebagi- lemah terhadap B. fragilis. Obat ini tidak dimetabolisme.an besar mikroorganisme daripada senyawa induk, tetapi SEFALOSPORI N GEN ERASI.KE EM PATbekerja secara sinergls dengan senyawa induk terhadapmikroba teftentu. Sefofaksim efeldif digunakan untuk Sefepim dan sefpirom (tidak terdapat di AS) merupakanmeningitis akibat H. influenzae, S. pneumoniae sensr't/- sefalosporin generasi-keempat. Sefepim tahan terhadappenisilin, dan N. meningitides. Seftizoksim mempunyai spektrum aktivitas yangsangat miip dengan sefotaksim, kecuali aktivitasnyayang kurang aktif terhadap S. pneumoniae dan lebih aktif

708 necnN MII Kemoterapi penyakit Mikroba hidrolisis oleh berbagai B-laktamase yang dikode oleh kit ginjal sebelumnya. Diare dapar diakibatkan dari plasmid. Sefepim merupakan penginduksi temah dan relatif resisten terhadap B-laktamase berspektrum luas pemberian sefalosporin dan lebih sering diakibatkan yang dikode secara kromosomal. Oleh karena itu, obat oieh sefoperazon, kemungkinan karena eksresinya me, lalui empedu lebih besar. Intoleransi terhadap alkohol ini aktifterhadap banyak Enterobacteriaceae yang resis. pernah dilaporkan. Perdarahan serius berhubungan de- ten terhadap sefalosporin !ain met alui induksip-l al<tamase, ngan hipoprotrombinemia, trombositopenia, din/atau tetapi tetap rentan terhadap banyak bakteri yang meng- disfungsi plateler pernah dilaporkan. ekspresikan p-laktamase berspektrum luas. Terhadap H. PENGGUNAANTERAPEUTIK Sefalosporingenerasi- influenzae, N. gonorrhoeae, dan N. meningitidis, sefepim pertama merupakan obat yang sangar baik untuk in- mempunyai aktivitas yang sebanding atau lebih besar feksi kulit dan jaringan lunak akibit S. aureus dan S. daripada sefotaksim. Untuk P. aeruginosa, sefepim mem- pllgenes. Dosis tunggal sefazolin yang diberikan sesaar punyai aldivitas yang sebanding dengan seftazidim, sebelum pembedahan merupakan prosedur profilaksis walaupun kurang aktif terhadap Pseudomonas spp. lain yang lebih disukai ketika fora kulit dianggip sebagai dan X. maltophilia. Sefeplm mempunyai aktivitas lebih patogen yang dicurigai. Untuk pembedahan kolorekial tinggi daripada seftazidim dan sebanding dengan sefo- yang memerlukan profilaksis terhadap anaerob u.sus, taksim terhadap streptokokus dan S, aureus sensif/- sefalosporin generasi-kedua, sefoksitin arau sefotetan, metisilin. Sefepim tidak aktif metawan S. aureus resisfen- lebih dipilih. metisilin, pneumokokus resrsfen-penls ilin, enterokokus, Sefalosporin generasi-kedua umumnya sudah di- B, fragilis, L. monocytogenes, kornpleks Mycobacterium gantikan oleh obat generasi-ketiga. Sefalosporin gene- rasi-kedua oral dapat digunakan untuk infeksi .\"l,rrn., avium, atau M. tuberculosis. Sefeprm dleksresl metalui ginja[ dan dosis harus disesuaikan pada pasien gagal napas, walaupun obat ini kurang unggul daripada ginjaL Sefepim beryenetrasi sangat baik ke dalam CSF. amoksisilin untuk pengobatan p.te,rmottii S. pneimo- Dosis yang dkekomendasikan untuk dewasa adalah 2 g niae resisten-penisilin dan otitis media. Sefoksitin dan secara intravena setiap 12 jam. sefotetan keduanya efektif pada kondisi ketika bakteri EFEK MERUGIKAN Reaksi hipersensitivitas me- gram-negatif fakultatif dan anaerob terlibat (contohnya,rupakan efek samping sefalosporin yang paling umum;reaksi ini identik dengan efek samping yang diiebabkan infeksi intra-abdominal, penyakit infamasi pelvis, danoleh penisilin, kemungkinan berkaitan dengan struktur infeksi kaki diaberik).p-laktam. Pasien yang alergi terhadap salah iatu golong-an obat mungkin menunjukkan reaktiviras-silang ter- Sefalosporin generasi-ketiga merupakan obat pilihanhadap obat dari golongan lain. Tidak ada uji pada kulityang dapat diandalkan untuk memprediksi apakah se- untuk infeksi serius akibat Klebsiella, Enteribacter,orang pasien akan mengalami suatu reaksi aiergi ter- Proteus, Prouidencia, Serratia, dan Haemophilus spp.hadap sefalospolin. Seftriakson adalah obat pilihan untuk semualenis gono- Pasien dengan riwayat reaksi penisilin ringan atau rea dan untuk penyakit Lyme yang parah. Sefalosporintemporer pada waktu lampau tampaknya berisikorendah mengalami reaksi alergi setelah pemberian generasi-ketiga (seperti seforaksim atau seftriakro\") di-sefalosporin. Akan tetapi, pasien yang baru saja men- gunakan untuk terapi awal meningitis pada ldeebwihasadayrainjgderita reaksi parah dan seketika akibarpenisilin sebaik- imunokompeten dan anak anak berusianya diberi sefalosporin dengan penuh perhatian. ReaksiCoombs yang positif sering terjadi pada pasien yang bulan (dalam kombinasi dengan vankomisin dan ampi-menerima dosis besar sefalosporin, tetapi jarung terjadi silin sampai diketahui penyebabnya). Obat-obat t.rr\"bu.hemolisis. Sefalosporin jat\"ttg -\"rry.t\"6k\"n\"depresi adalah obat pilihan untuk meningitis yang disebabkansumsum tulang yang dirandai oleh granulositopenia. oleh Fl influenzae, S. pneumoniaeyangsensltif, N. meni- Nekrosis tubular akut terjadi setelah pemberian ngitidis, dan bakteri enterik gram-negatif. Sefotaksimsefalorid.in dalam dosis ya\"g lebih besar dari 4 glhari; tidak dapat mengobati meningitis akibat S. pneumoniaeobat ini tidak lagi tersedia di AS. Sefalosporin lain, jikadigunatan dalam dosis yang direkomendasikan, jarang yang resisten; maka sebaiknya ditambahkan vankomisin.menyebabkan toksisitas gin)al yang signifikan. Dosistinggi sefalotin (tidak lagi tersedia di AS) menyebabkan Seftazidim ditambah aminoglikosida merupakan peng-nekrosis tubular akut, dan dosis lazim (8-12 glhari) obatan pilihan untuk meningitis akibat Pttudo*onit.menyebabkan nefrotoksisitas pada pasien dengan penya- Sefalosporin generasi-ketig\" kurang aktif terhadap Z. mo no qt togen es dan pneumokokus resisten-penisilin, yang dapat menyebabkan meningitis. Spektrum antimikrobi sefotaksim dan seftriakson sangat baik untuk pengobat- an pneumoniayang diperoleh dari lingkungan. Sefalosporin generasi-keempat diindikasikan untuk pengobatan empiris infeksi nosokomial ketika sudah di- antisipasi terjadinya resistensi antibiotik akibat p-lakta-

BAB 44 Penisilin, Sefalosporin, dan Antibiotik /-raktam tatn 7 O9mase berspektrum luas arau p-laktamase yang diinduksi urine sebagai obat aktif. Dosls harus dikurangi padadalam kromosom. Sebagai contoh, sefepim lebih baikdaripada seftazidim dan piperasilin untuk isolat nosoko- p asi en deng an in suf isie n si ginjal.rnt al E n ter o b a c ter, r,C i tr 0 b a c te dan' S errat i a sp p. Mual dan muntah adalah efek samping yang paling.{NTIBIOTIK p- LAKTAM IArN umum. Seizure pernah dilaporkan teriadi pada 1,5% pasien, terutama jika diberikan dosis frnggl pada pasienKarbapenem dengan /esl SSP atau insufisiensi giniaL Pasien yang alergi terhadap antibiotik B-laldam lain mungkin meng'Karbapenem adalah p-laktam yang mempunyai spek- alami reaksi hipersensifivffas terh adap imipenem.trum aktivitas yang lebih luas daripada kebanyakan Penggunaan Terapeutikantibiotik B-laktam lainnya. Imipenem-silastatin efektif untuk berbagai infeksi, ter- masuk infeksi saluran kemih dan infeksi saluran napas IMIPENEM bagian bawah; infeksi intra-abdominat dan ginekologis; dan infeksikulit, jaringan lunak, tulang, dan sendi. Kombi- Sumber dan Kimia nasi terutama berguna untuk pengobatan infeksi seius yang diakibatkan bakteri nosokomial reslsten-sefa/o- lmipenem adalah suatu derivat N-formimidoil dai tie' sporin, sepefti pada pasien rawat inap yang baru saia menerima antibiotik p-laktam lain. lmipenem tidak boleh namisin. Berikut ini strukturnya. digunakan sebagai monoterapi untuk infeksiP, aeruginosa karena risiko berkembangnya resisfensi se/a ma terapi. ' gooH ',- L'Ho.AY.N-&SCHTCH2NHCH:NH MEROPENEM Meropenem (urnnnu ry) adalah I suatu derivat tienamisinyang tidak membutuhkan pem- berian bersama silastatin karena tidak sensitif terhadap -;Ytl dipeptidase ginjal. Toksisitas dan efikasi klinisnya mirip dengan imipenem, kecuali bahwa meropenem lebih H\" ls.H H kecil menyeb abkan seizure IMIPENEM ERTAPENEM Ertapenem (rNveNz) berbeda dari imipenem dan meropenem karena mempunyai t,,, Aktivitas Antimikroba serum yang lebih lama yang memungkinkan dosis sekali sehari dan aktivitasnya lebih rendah terhadap P aeru- lmipenem, sepefti antibiotik B-laktam lain, terikat pada ginosa dan Acinetobacter spp. Spektrum aktivitasnya PBP, mengganggu slnfesls dinding sel balderi, dan terhadap organisme gram-positif, Enterobacteriaceae, dan anaerob menjadi daya tarik untuk digunakan pada menyebabkan kematian pada mikroorganisme yang infeksi intra-abdominal dan pelvis. rentan. Imipenem sangat resisten terhadap hidrolisis oleh AZTREONAM Azneonam (ezecrerra) merupakan keb any akan B -laktamase. B -laktam monosiklik. Strukturnya sebagai L'erikut: Aktivitas imipenem sangat baik untuk berbagai Hooc-J macam mikroorganisme aerob dan anaerob. Streptokokus (termasuk S. pneumoniae resisterypenisilin), enterokokus (tidak termasuk E, faecium dan galur resisten-penisilin yang tidak menghasilkan B-laktamase), stafilokokus (ten masuk galur penghasil-penisilinase), dan Listeria, semua' nya rentan tekadap imipenem. Walaupun beberapa galur stafilokokus resisten-metisilin rentan terhadap imipenem, kebanyakan di antaranya tidak rentan: Al<tivitas sangat baik terhadap Enterobacteriaceae, termasuk organisme yang resisten terhadap sefalosporin karena ekspresi B-laktamase berspektrum /uas. Sebaglan besar galur Pseudomonas dan Acinetobacler dihambat. Anaerob, termasuk B. fragilis, sangat rentan.Farmakokinetik dan Efek Merugikan AzTREONAMlmipenem dihidrolisis oleh dipeptidase yang ditemukan Aztreonam resisten terhadap /-laktamase yang dihasil-pada mikrovili tubulus proksi mal. U ntuk memperpaniang kan oleh sebagian besar bakteri gram-negatif. Aktivitasaktivitas obat, imipenem dikombinasi dengan si/asfafrn,suatu inhibitor dehidropeptidase; formula kombinasi ini antimikroba aztreonam berbeda dari antibiotik B-lak'tersedia sebagai pRtMAxtN. lmipenem dan silastatin ke- tam lain dan mirip dengan aminoglikosida. Aztreonamduanya mempunyait,,r-1 iam, Jika diberikan bersamasilastatin, -70% imipenem yang diberikan berada dalam

710 necIeN VIII Kemoterapi lenyakit Mikroba mempunyai aktivitas hanya terhadap bakteri gram- banyak jenis mikroorganisme gram-positif dan gram- negatif; tidak aktif terhadap bakteri gram-positif dan negatifl Asam klavulanat dikombinasi dengan amoksi- organisme anaerob. Aktivitasnya terhadap Enterobac- silin untuk pemberian oral (eucunNrrN) dan dengan tikarsilin untuk pemberian parenteral (nirarNrrN). teriaceae sangat baik, seperti terhadap P aeruginosa. Amoksisilin ditambah klavulanat efektif untuk galur sta- Aztreonam juga sangat aktif terhadap H. inflaenzae dan filokokus penghasil-p-laktamase, H. influenzae, gono- kokus, dan E. coli. Obat ini juga efeldif untuk pengobatan: gonokokus. otttis media akut pada anak-anak, slnusltr's, luka gigitan hewan atau manusia, se/u/r'fr.s, dan infeksi kaki diabetik. Aztreonam diberikan secara intramuskular atau intra- vena. Waktu paruh eliminasinya adalah 1,7 jam, dan Pe n ambah an klavulan at p ad a tikarsili n (r mntr w) me mper- sebagian besar obat dieksresl tanpa diubah dalam urine. luas spektrumnya hingga mencakup basil gram-negatif Waldu paruhnya diperpanjang menjadi6 jam pada pasien aerob, S. aureus, dan Bacteroides spp. Tidak ada pening- katan aktivitas terhadap Pseudomonas spp. Kombinasi anefria (tanpa ginjal). Dosis lazim aztreonam untuk infeksi initerutama berguna untuk infeksi nosokomial campuran parah adalah 2 g sef/ap 6-8 jam (dikurangi pada pasien dan sering digunakan dengan suatu aminogtikosida, dengan insufisiensi ginjal. Ari khususnya adalah adanya sedikit realdivitas-s/ang dengan kebanyakan antibiotik Dosis harus drsesuaikan pada pasien denganinsufislensl plaktam lain. Oleh karena itu, aztreonam digunakan ginjal. untuk mengobati infeksi gram-negatif yang biasanya dapat diobati dengan antibiotik B-taktam jika tidak ada Sulb aldam d iko mbi n a si d eng a n am pi silin untuk peng - gunaan intravena atau intramuskular (uNasvN). Kombinasi reaksi alergi sebelumnya. tersebut mempunyai aktivitas yang baik terhadap kokusTNHTBTTOR /-r_AKTAMASE gram-positif, termasuk galur S. aureus penghasil-B-lak- t am ase, ae rob g ra m-n e g atif (tetap i fidak Pse udom on as), Molekul tertentu dapat menginaktivasi f-lakramase, se- dan anaerob; obat ini telah digunakan untuk pengobatan hingga melindungi antibiotikB-laktam yang merupakan infeksicampuran intra-abdominal dan pelvis, Dosis harus substratnya. Inhibitor BJaktamase ini kebanyakan aktif disesuaikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjat. terhadap B-laktamase yang dikode oleh plasmid (ter- masuk yang menghidrolisis seftazidim dan sefotaksim), Tazobaktam adalah sulfon asam penisilanat, yang tetapi inaktif terhadap B-laktamase kromosomal yang diinduksi pada basil gram-negatif (seperti Enterobactei, bekerja sebagai suatu inhibitor B-laktamase, yang mem-Acinetobacter, dan Citrobacter) melalui pengobatan de- ngan sefalosporin generasi-kedua dan generasi-ketiga. punyai aktivitas baik terhadap banyak p-laktamase Asam kkuu/anat merupakan inhibitor \"bunuh diri\" plasmid, termasuk beberapa golongan berspektrum luas.yang secara ireversibel terikat pada p-laktamase dari Tazobaktam sudah dikombinasi dengan piperasitin se- bagai sediaan parenteral (zosvN).Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's Tbe Pltarmacological Basis of ed., atau Goodman & GilmanTberapeurtcs, llth Online di www.accessmedicine.com.