22. Farmakologi dan Toksikologi Etanol

_-lFARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLO)GI ETANOLAlkohol dua karbon, etanol, CH\"CH,OH, adalah suatu (-148 ml), dan satu \"sloki\" liquor 40o/o I,5 oz (-45 ml)depresan SSP yang banyak t.rr.dir untuk or.ang dewasa. masing-masing mengandung -I4 g etanol, dan kon-Penggunaan aikohol legal dan diterima di banyak sumsi salah satu minuman ini oleh-orang berbobot Z0masyarakat, dan penyalahgunaan alkohol merupakan kg akan menghasilkan BAL -30 mgo/o. Citat bahwa inisuatu masalah sosial. Sifat farmakologi etanol meliputi hanyalah perkiraan; sej umlah faktoimemengaruhi BAL,efek pada gastrointestinal (GI), kardiovaskular, dan termasuk kecepatan minum, jenis kelamin, Lerat badan dan persentase air, dan kecepatan metabolisme dan pe-sistem sarafpusar (SSP), efek pada proses penyakit, dan ngosongan lambung (li h at \"Intoksikasi Alkohol Akui\").efek pada perkembangan pranatal. Etanol menganggu SIFAI FARMAKOLOGIkeseimbangan halus anrara pengaruh eksitasi dan inhi-bisi di otak, yang menyebabkan disinhibisi, ataksia, dan Absorpsi, Distribusi, dan Metabolismesedasi. Toleransi terhadap etanol berkembang setelah Setelah penggu_naan oral, eranol diabsorpsi secara ceparpgnggunaan kronis, dan terlihat ketergantungan fisik darilambung dan usus halus ke dalam ali.\"r, dar\"h dan didistribusikan ke dalam total air tubuh (0,5-0,7 Iiterlbila alkohol dihentikan tiba-tiba (lihat Bab 23). kg). Kadar darah puncak muncul -30 menit setelahPemahaman mekanisme seluler dan molekuler sejumiah ingesti etanol bila lambung kosong. Karena absorpsibesar efek etanol di dalam tubuh (in uiuo) memerlukan dari usus halus lebih cepat dibandingkan dari lambung,pengetahuan yang terpadu dari berbagai bidang ilmubiomedis (istilah etanol dan alkohol digunakan-secara penundaan pengosongan lambung (misalnya, k\".ei\"bergantian pada bab ini). ada makanan) memperlambat absorpsi etanol. i{arena terjadi metabolisme lintas pertama oleh alkohol dehidro- Dibandingkan dengan obat lain, jumlah alkohol genase (ADH) di lambung dan hati, ingesti etanol oralyang diperlukan untuk menghasilkan efek fisiologissangat besar; karena itu, alkohol dikonsumsi sebafai menghasilkan BAL yang lebih rendalr daripada BAIminuman, bukan sebagai obat. Kandungan alkohol yang dipeloleh jika etanol berjumlah sama diberikandalam minuman beralkohol biasanya beiktsar 4-60/o(volume/volume) untuk bir, 10-15% untuk wine, dan melalui inrravena. Metaboiisme etanol di lambung40o/o dan lebih untuk spirit suling (\"proof ; suatu minum- wanita lebih lambat daripada di lambung pria; hal inlan beralkohol dua kali persentase alkohol minuman menyebabkan wanita lebih peka terhad ap etinol. Aspirintersebut; sebagai contoh, 40o/o alkohol adalah 80 proof . meningkatkan ketersediaan hayati etanol dengan meng-Satu gelas bir atau wine, satu minuman campuran, arau inhibisi ADH lambung. F,tanol dimetabolismi sebagiJnsatu sloki spirit mengandung -14 g alkohol atau -0,3 besar melalui reaksi oksidasi bertahap di hati; p.r,i-\"mol etanol. Konsumsi l-2 mol dalam beberapa jam menjadi asetaldehida oleh ADH dan kemudian menjadibukanlah hal yang tidak sering terjadi. Karena rasio asam asetat oleh aldehida dehidrogenase (ALDH) (Gambar 22- I). Tiap tahap metabolitrr ini memerlukanetanol dalam udara alveolar ekspirasi-akhir dan etanol NAD.. Jadi, oksidasi I mol etanol (46 g)menjadi 1 mol asam asetat memerlukan 2 molNAD- (-1,3 kg).Jumlahdalam darah relatifkonsisten, kadar alkohol darah (blood ini sangat melebihi pasokan NAD. di hati; tentu saja,alcohol leuellBAL) pada manusia dapat diperkirakan ketersediaan NAD. membatasi metabolisme etanol, yaitu -B g ?170 mmol)/jam pada orang dewasa ber-secara cepat dengan pengukuran kadar alkohol dalam bobot 70 kg, atau -120 mg/kg/jam. Oleh kar.ena itu,udara ekspirasi; koefisien partisi etanol dalam darah dan metabolisme etanol di hati menjadi jenuh secara fungsi-udara alveolar adalah -2000:1. Mengingat hubungan onal pada kadar darah yang relatifrendah dibandingfan dengan tingginya BAL yang dicapai, dan metabolismesebab-akibat antara konsumsi alkohol berlebih dan etanol merupakan proses orde-nol (jumlah konstan per. satuan waktu). Sejumlah kecil etanol diekskresikan dikecelakaan lalu lintas, peraruran yang membarasi peng- urine, keringar, dan napas, tetapi 90-98%o etanol yang diminum dimetabolisme menjadi asetat, sebagian besaigunaan kendaraan bermotor dalam kondisi di bawahpengaruh alkohol hampir diterima secara universal. BAI-yang diperbolehkan secara legal umumnya ditentukansebesar B0 mg% atau di bawah B0 mgolo (80 mgetanol/l00 ml darah; 0,08% b/v), yang ekuivalen de-ngan konsentrasi etanol dalam darah sebesar 17 mM.Satu botol bir 12 oz (-355 ml), satu gelas wine 5 oz346

cH3oH H3C-CH20H BAB 22 Farmakologi dan Toksikologi ntanol 347 Metanol Etanol NAD. H*, Oz HcQc NADPH .J NADP\", H2O '.------L----. o lktalase .) il \"-_-r-___ H3C-CH 2H20 Asetaldehida NAD'NADH o o' o + H+ Il il HC-OH H3C-C-OH Asam format Asam asetat KoA + ATP AMP + 2Pi i------------------, o ; Koa; B-hidroksi-p-metil glutaril :; <---- lt '------;;--\------' CoA-S-C-CH3 /: .\ Asetil KoA v GAMBAR 22-l Metabolisme etanolBadan Kolesterol Asam lemak dan metanol.ketondisebabkan metabolisme hepatik oleh ADH dan ALDH. koenzim A (asetil KoA) (dan ini diproduksi dalamC\?2E1 juga dapat berkontribusi (Gambar 22-1),terutama bila konsentrasi etanol tinggi dan aktivitasnya jumlah yang sesuai dari asam asetat turirnan-etanol;terpicu. Katalase juga dapat membentuk asetaldehida Gambar 22-I). Kombinasi NADH yang meningkatdari etanol, tetapi ketersediaan HrO, hepatik umumnya dan asetil KoA yang lebih tinggi mendukung sintesisterlalu rendah untuk mendukung fuks etanol yang asam lemak serta penyimpanan dan akumulasi triasil-signifikan melalui jalur ini. Meskipun CYP2E1 umum- gliserida. Badan ,keton bertambah sehingga memper- parah asidosis laktat. Metabolisme etanol melalui jalurnya bukan merupakan faktor utama dalam metabolisme C\?2E1 menyebabkan peningkatan NADP.; hal inietanol, enzim ini dapat menjadi tempat interaksi yang membatasi ketersediaan NADPH untuk regenerasipenting antara etanol dan obat-obat lain, CYP2E,l glutation tereduksi (GSH) sehingga meningkatkan stresdipicu oleh konsumsi etanol kronis, hal ini meningkatkan oksidadf.bersihan substrat-substrat enzim ini dan mengaktifkantoksin tertentu, seperti CClr. Akan tetapi, obat yang Mekanisme penyakit hati yang diakibatkan olehsama dapat mengalami penurunan bersihan setelahkonsumsi etanol secara akut karena etanol bersaing konsumsi alkohol berat kemungliinan mencerminkandengan obat-obat tersebut untuk oksidasi oleh sistem suam kombinasi yang kompleks dari faktor-faktorenzim (sebagai contoh, fenitoin dan warfariz). Selain metabolik berikut ini: pemicuan CYP2El (dan aktivasi toksin yang meningkat serta pembentukan HrO, danmenurunkan laju metabolisme etanol, peningkatanrasio NADH: NAD. yang besar menunjukkan akibat radikal oksigen), dan kemungkinan pelepasan endo-yang sangat besar. Enzim yang memerlukan NAD- ter- toksin yang meningkat sebagai akibat efek etanol padainhibisi; akibatnya, terjadi akumulasi laktat, penurunan fora gram-negatif di saluran GI. Efek ingesti etanolaktivitas siklus asam trikarboksilat, dan akumulasi asetil berat pada berbagai organ dirangkum dalam bahasan selanjutnya; kerusakan jaringan-jaringan kemungkinan besar menunjukkan status nutrisi yang buruk pada

348 necreN III obat yang Bekerja pada Sistem sarafpusatpecandu alkohol (malabsorpsi dan kekurangan viramin senangan dirangkum. dengan baik oleh Porter yangA, D, dan tiamin), penekanan fungsi imun oleh etanol,dan berbagai efek umum lainnya. supel dan cerewer, yang sikap sangat senang dan jahat- nya menunjukkan pengaruh penggunaan alkohol ber- Alkohol satu karbon, metanol, juga dimetabolisme konsentrasi sedang pada SSP yang sering teramati.oleh ADH dan ALDH, dengan akibat yang merusak Bagian berikut menjelaskan efek etanol pada sistem(lihat bahasan berikutnya). Kompetisi antara metanol fisiologis secara terperinci.dan etanol untuk ADH merupakan dasar penggunaanetanol pada keracunan metanol. Beberapa obat meng- Sistem Saraf Pusatinhibisi metabolisme alkohol, termasuk 4-metilprazol,suatu inhibitor ADH yang bermanfaat pada keracunan Meskipun masyarakar sering menganggap minumanetilen glikol, dan disulfram, suatv inhibitor ALDH beralkohol sebagai penstimulasi, etanol pada dasarnyayang digunakan untuk menangani alkoholisme (lihat merupakan depresan SSP. Sama dengan depresan lainbahasan berikutnya). Etanol juga dapat menginhibisi seperti barbiturat dan benzodiazepin, minum alkohol dalam jumlah sedang dapat memiliki kerja antiansietasmetabolisme substrat-subsil'at lain dari ADH dan dan menyebabkan kehilangan inhibisi perilaku dalam suatu rentang dosis yang lebar. Thnda intoksikasi padaCYP2EI secara kompetitif, seperti metanol dan etilen tiap individu bervariasi, mulai dari efek bersemangatglikol, sehingga merupakan antidot yang efektif. dan meluap-luap hingga perubahan mood yang tidak terkontrol dan gejolak emosi yang dapat disertai kekeras-EFEK ETANOL PADA SISTEM an. Pada intoksikasi yang lebih parah, fungsi SSP secara umum terganggu, dan kondisi anestesi umum padaFISIOLOGIS akhirnya terjadi. Akan tetapi, batas antara kerja anestetik dan efek letal kecil (biasanya disebabkan oleh depresiWilliam Shakespeare menggambarkan efek farmakologiakut minum. etanol dalam adegan Porter (Babak 2, pernapasan).Adegan 3) cerita Macbeth. Porter, yang dibangunkandali tidur akibat minum alkohol oleh Macdufl men- Sekitar 10% peminum alkohol berkembang ke tingkatjelaskan tiga efek alkohol dan kemudian bergumul de-ngan efek keempat yang menggabungkan aspek kontra- konsumsi yang merusak secara fisrk dan sosia/ . Penyalah-diktif dari kepercayaan diri yang sangar beLlebih dan gunaan kronis disertai oleh toleransi, ketergantungan, dan sakau (lihat diskusi tentang mekanisme neuronal;gangguan fisik: lihat pula Bab 23). Alkoholisme dicirikan oleh pengguna- ap yang kompulsif meskipun dirasakan akibat sosialdan Porter: \"... dan minuman, Tuan, adalah pemicu kuat dari medis yang jelas merusak. Alkoholisme merupakan suatu tiga hal.\" penyakit yang progresif, dan kerusakan otak akibat Macduff: \"tiga hal apa yang dipicu secara khusus oleh penyalahgunaan alkohol kronis berkontribusi pada defisit minLtman?\" fungsi kognitif dan gangguan pertimbangan yang terlihat Porter: \"Begln i. Tuan, nose-painting [vasodilatasi kutan], pada pecandu alkohol. Alkoholisme adalah penyebab utama demensia diAS. Penyalahgunaan alkohol kronis tidur [depresi SSP/ dan urine [akibat lnhibisl sekresi menyebabkan penyusutan otak karena hilangnya sub- hormon antidiuretik (vasopresin) dan diperparah oleh stansi putih dan subsfansi kelabu. Lobus frontat sangat peftambahan volumel. Nafsu birahi, Tuan, dirangsang sensitif'terhadap kerusakan oleh alkohol, dan tingkat dan diturunkan: minuman merangsang hasrat, tetapi kerusakan ditentukan oleh jumlah dan durasi konsumsi menurunkan hasil. Karena itu, banyak minuman dapat alkohol (pecandu alkohol berusia tua lebih rentan dari- dikatakan sebagai pembuat dalih disertai nafsu birahi; pada pecandu alkohol yang lebih muda). Etanol sendii minuman menciptakan dan merusak orang; minuman bersifat neurotoksik. Walaupun malnutisi atdu defisiensi menyerang dan merampas orang; minuman meyakinkan vitamin kemungkinan berperan dalam komplikasi alkohol- dan mematahkan orang, membuat orang beftahan dan lsme, seperfi ensefalopati Wernicke dan psikosis Kor- tidak beftahan [imajinasi mengharapkan sesuatu yang tidak dapat diberikan oleh korpus kavernosuml; kesimput- sakoff, sebagian besar kerusakan otak yang dipicu oleh annya, membohongi orang dalam tidur, dan, memberikan alkohol di negara-negara Barat disebabkan oleh alkohol dia dusta, kemudian meninggalkan dia.\" itu sendiri. Selain kehilangan jaringan otak, penyalah- gunaan alkohol juga menurunkan metabolisme otak Penilitian baru telah menambahkan beberapa detail (sebagaimana ditunjukkan pada tomografl emlsi poslf-pada daftar yang disebutkan Shakesp eare (lihat ta\"mbah-an di dalam tanda kurung pada kata-kata Porter tersebut ron), dan status hipometabolik ini kembali lagi ke tingkatdan bahasan tentang sistem organ berikut), tetapi akibat metabolisme yang meningkat selama detoksifikasi. Besaryang paling nyata dari pemakaian etanol untuk ke-

penurunan status metabolik ditentukan oleh lama peng- BAB 22 rarmakologi dan Tolisikologintanol 349 gunaan alkoholdan usia pasien (lihat \"Mekanisme Kerja konsumsi etanol dijelaskan oleh perubahan kadar HDL ssP). total, HDL ditemukan dalam dua subfraksi, yaitu HDL2 dan HDL, Peningkatan kadar HDL, (dan kemungkinanSistem Kardiovaskular UDL,iuOa) berhubungan dengan penurunan risiko infark miokardium. Kadar kedua subfraksi ini meningkat setelah LIPOPROTEIN SERUM DAN EFEK KARDIOVASKULAR konsumsi alkohol dan menurun bila konsumsi alkohot berhenti. Apolipoprotein A-t dan A-lt adalah unsur pokokDi sebagian besar negara, risiko mortalitas karena HDL; beberapa partikel HDLhanya mengandung apolipo- protein A-1, sedangkan yang lain mengandung keduapenyakit jantung koroner (PJK) berhubungan dengan apolipoprotein itu. Peningkatan kadar apolipoprotein AJtingginya asupan lemak jenuh dalam makanan dan dan A-ll terlihat pada orang-orang yang minum berattingginya kadar kolesterol serum. Perancis merupakanpengecualian dari kondisi ini, yaitu memiliki mortalitas setiap hari. Sebaliknya, terdapat laporan penurunanakibat PJK yang reladf rendah meskipun mengonsumsilemak jenuh dalam jumlah besar (\"paradoks Perancis\"). kadar apolipoprotein(a) [Apo(a)] serum setetah konsumsiSmdi epidemiologi menunjukkan bahwa konsumsi wine alkohol akut. KadarApo(a) yang meningkat menyebabkanyang banyak dilakukan orang Perancis (20-30 g etanol/ pe n ing katan isiko ate ro sklero si s.hari) merupakan salah satu faktor yang memberikanefek kardioprotektifi satu sampai tiga minuman per hari Meskipun efek kardioproteksi etanol awalnya terlihatmenyebabkan penurunan risiko PJK sebesar l0-40o/o pada peminum wine, semua bentuk minuman beralkoholdibandingkan pada bukan peminum. Sebaliknya, kon- memberikan proteksi pada jantung. Berbagai minumansumsi harian alkohol dalam jumlah lebih besar meng- beralkohol meningkatkan kadar HDL dan menurunkanakibatkan peningkatan insiden penyebab gagal kardio- risiko infark miokardium, Flavonoid yang ditemukan divaskular yang tidak terkait koroner', seperti aritmia, red wine (dan jus anggur ungu) dapat memiliki perankardiomiopati, dan stroke hemoragi, Hal ini meng- antiaterogenik tambahan dengan melindungi lipoproteinimbangi efek menguntungkan alkohol pada arteri koro- densitas+endah (LDL) dari kerusakan oksidatif, LDL yang teroksidasi terlibat dalam beberapa tahap atero-ner; artinya, alkohol memiliki kurva dosis-morralitas genesls. Selain itu, konsumsi alkohol dapat berperanberbentukJ. Penurunan risiko PJK terlihat bila minum- dalam proteksi jantung dengan cara memodifikasi faktor- faktor yang terlibat dalam pembekuan darah, Trombosisan beralkohol dikonsumsi sebanyak setengah minuman berperan penting dalam kejadian infark miokardium;per hari. \Tanita muda dan orang yang mempunyai konsumsi alkohol meningkatkan kadar pengaktivasirisiko rendah berpenyakit jantung memperoleh sedikit plasminogen jaringan, suatu enzim yang melarutkan bekuan (lihat Bab 54); hal ini menurunkan kecenderung-manfaat dari asupan alkohol rendah hingga sedang, an pembentukan bekuan. Penurunan konsentrasi frbi- nogen yang terlihat setelah konsumsl alkohol juga dapatsedangkan wanita maupun pria yang berisiko tinggi dan memproteksi jantung, dan studi epidemiologi meng-yang pernah terkena infark miokardium memperoleh hubungkan konsumsi etanol dalam jumlah sedangma4faat yang nyata.Datayang didasarkan pada sejumlahstudi prospektif kelomp ok (co ho rt), lintas-budaya, dan d en g an i nhibi si aktiv asi pl atel et.kendali-kasus pada berbagai populasi secara konsistenmemperlihatkan tingkat angina pektoris, infark mio- Haruskah orang yang tidak minum alkohol disaran-kardium, dan penyakit arteri perifer yang lebih rendah kan mengonsumsi etanol dalam jumlah sedang?. Tidah.pada mereka yang mengonsumsi alkohof dalam jumlah Belum ada percobaan klinis acak yang menguji efikasisedikit (1-20 g/hari) hingga sedang (21-40 g/hari). pemakaian alkohol harian dalam menurunkan tingkat PJK dan mortalitas, dan tidaklah pantas bila dokter Sa/ah salu mekanisme penurunan risiko PJK yang menyarankan minum alkohol semata-mara untuk men- cegah penyakit jantung. Banyak orang berpantang mungkin terjadi dengan penggunaan aJkohol adalah minum alkohol karena memiliki riwayat alkoholisme melalui efek alkohol pada lipid darah. Perubahan kadar dalam keluarga atau karena alasan kesehatan lain, dan Iipoprotein plasma, terutama peningkatan lipoprotein denslfas-tinggl (HDL;lihal Bab 35), telah dikaitkan de- menyarankan mereka untuk mulai minum alkohol ngan efek prolektif etanol. HDL mengikat dan mengem- merupakan tindakan yang tidak bijaksana. Perubahan gaya hidup atau penanganan medis lain sebaiknya di- balikan kolesterolke hati untuk dieliminasl afau drproses anjurkan jika pasien memiliki risiko mengalami PJK. kembali sehingga menurunkan kadar kolesterol jaringan. HIPERTENSI Penggunaan alkohol berat dapat me- Jadi, peningkatan HDL-kolesterolyang dipicu oleh etanol ningkatkan tekanan darah diastolik dan sistolik. Studi dapat mengantagonis akumulasi kolesterol di dinding afteri sehingga mengurangi risiko infark. Kira-kira se- tengah penurunan risiko PJK yang berkaitan dengan

350 secIAN III obat yang Bekerja pada Sistem Sarafpusat menunjukkan hubungan yang positif dan nonlinear jantung. _Banyak studi telah menunjukkan bahwa antara penggunaan alkohol dan hipertensi yang ridak alkohol berkaitan dengan usia, pendidikan, status' mJrokok, dapat _mendepresi kontraktilitas jantung dan atau penggunaan kontrasepsi oral. Konsumsi alkohol lmiheantykeabnabhkipaonkiknaersdisiomglioobpaal.ti.EEstkeorkeatridl iaogrria-file-m.i\"lkp(.d.i-- lebih dari 30 glhari (>dua minuman standar) menye- bentuk dari reaksi enzimatik etanol dengan asam lemak babkan peningkatan tekanan darah diastolik dan iis- bebas).tampaknya memainkan peran\",i d\"l\"- terjadi- tolik sebesar I,5-2,3 mm Hg. Efek waktu juga terlihat, nidyiaopkealtaikinaknetienrig.aSnetuknitgaar nr.p-aarlkuohhpoal.si\eTnaklaaurdpiuonmitoapnadati yaitu peningkatan tekanan darah diastolik dan sistolik dan gejala klinis kardiomiopati idiopatik dan kardio- paling tinggi pada orang yang mengonsumsi alkohol miopati yang.dipicu oleh alkohol miiip, kardiomiopati dalam 24 jam pemeriksaan. 'Wanita kemungkinan me- miliki Lisiko yang lebih besar daripada pria. il4ekanisme yang dipicu oleh alkohol memiliki prognosis y\"ng l.bih bagaimana alkohol memicu hipertensi tidak sepenuh- baik jika pasien dapat berhenti minu.i alkohol. \"Ririko nya dipahami. kardiomiopati akibat alkohol pada wanita lebih besar Prevalensi hipeftensi yang disebabkan konsumsi alkohot dibandingkan pldl pria. Karen a 40-50o/o penderita berlebih tidak diketahui, tetapi studi menunjukkan kisaran kardiomiopati akibat konsumsi alkohol meninggal 5-11%. Prevalensi kemungkinan lebih tinggi pada pria dalam 3-5 tahun bila terus minum, berhenti min-rim dibandingkan pada wanita karena pia tebih banyak alkohol rerap merupakan penanganan urama. Beberapa mengonsumsi alkohol. Pengurangan atau penghentian pasien menunjukkan respons terhadap diuretik, inhi_ bitor enzim pengubah-angiotensin, dan vasodilator. konsumsi alkohol pada peminum berat dapat mengurangi STROKE Studi klinis menunjukkan peningkatan kebutuhan obat antihipeftensi atau menurunkan tekanan darah ke kisaran normal, Jumlah konsumsi atkohot yang insiden stroke hemoragik dan stroke iskemik pada orang aman bagi pasien hipeftensi yang merupakan peminum yang minum >40-60 g:/hari. Banyak k\"r.,, ,t-k. terjadl ringan (1-2 minuman tiap kesempatan dan <14 minuman setelah pesra minum yang berlangsung lama, rerurama per minggu) belum ditetapkan. Faktor yang pertu diper- timbangkan adalah riwayat pribadi penyakit iskemia bila stroke terjadi pada.iasien ,iud\"] Faktor etiologi jantung, riwayat pesta minum, atau riwayat atkohotisme atau kejadian serebrovaskular dalam keluarga, pasien yang dikemukakan adalah aikohol memicu kondiJi- hipeftensi yang memiliki salah satu faktor risiko ini harus kondisi berikut: (1) aritmia jantung dan pembentukan berpantang alkohol. trombus yang berkaitan, (2) tekanan darah tinggi karena ARITMIA JANTUNG Alkohol memiliki sejumlah konsumsi alkohol kronis dan selanjutny\" te.1\"jid.g.rr._efek farmakologi pada konduksi jantung, t.r*\"ruk p..- rasi arteri serebral, (3) peningkatan akut teLanan jarahpanjangan repolarisasi ventrikel (yang diindikasikanoleh perpanjangan interv\"l QT) dan stii'rulasi simpatik. sistolik dan perubah\".t tonur arteri serebral, dan (4)Kondisi aritmia atrium yang disebabkan oleh peng- trauma kepala. Efek pada hemostasis, fibrinolisis, dangunaan alkohol kronis mencakup takikardia ,up.i-ventrikular, fibrilasi atrium, dan futer atrium. Sebanyak pembekuan darah bervariasi dan dapat mencegah atau15-20o/o kasus fibrilasi atrium idiopatik kemungkinan bmeenntuimkabnulaknaenursistmroekeinatrkaukrt.anEiafel kbe\"rlksiofaht oklonptr\"ojv\"erpsi.a*l_,disebabkan oleh pemakaian alkohoi kronis. Thki\"kardiaventrikular kemungkinan menjadi penyebab pening- tetapi hubungan sratisrik hilang ketika penguji me_katan risiko kematian mendadak y\"\"g iid\"t dap\"t dI- ngontrol penggunaan tembakau dan jenis i.l\"iri\".jelaskan yang telah_terlihat p\"d\" oi\".rg-orang yangketergantungan alkohol, Selama p.ngg,r\"rr\"\"r, itt ft o'i Otot Rangkayang terus-menerus, pengobatan kondisi-kondisi arit- Konsumsi alkohol kronis dan berat seriap hari menye_ babkan penurunan kekuatan otot, bahkan ketika di-mia.. tersebut kemungkinan lebih resisten terhadap sesuaikan dengan faktor lain, seperti usia, pemakaian nikotin, dan penyakit kronis. Alkohol dosis iinggi jugakardioversi, digoksin, arau senyawa bloker saluran-Caj* dapat menyebabkan kerusakan oror yang ir.iJ.ribj,(lihat Bab 34). Pasien aritmia atrium yang sulit di- yang ditunjukkan oleh peningkaran' ny\"ata aktivitassembuhkan atau kambuhan sebaiknya ditanyi'kan secara kreatin kinase dalam plasma. Biopsi otot jar.i peminumsaksama tenrang penggunaan alkohol. berat juga memperlihatkan penuiunan simpanan gliko- KARDIOMIOPATI Eranol diketahui memiliki efek gen dan penurunan aktiviias piruvat kinase. SIHta,toksik terkait-dosis baik pada otot rangka maupun oror 507o peminum berat kronis tampak mengalami atrofi serabut tipe II. Perubahan ini berhuburig\"., d.ng\"n penurunan sintesis protein otot dan aktivitas karno_ sinase serum. Kebanyakan pasien alkoholisme kronis

menunjukkan perubahan elektromiografis, dan banyak BAB 22 Farmakologi dan Toksikologi'ntanol 351yang terbukti mengalami miopati skeletal yang miripdengan kardiomiopati alkoholik. LAMBUNG Pemakaian alkohol berat dapat merusak sawar mukosa lambung dan menyebabkan gastr-itis akutSuhu Tirbuh dan kronis. Etanol tampak menstimulasi sekresi lam- bung dengan mengeksitasi saraf sensorik pada mukosaIngesti etanol menyebabkan sensasi hangat karena lambung dan bukal serta memicu pelepasan gastrin danalkohol meningkatkan aliran darah kutan dan lambung. histamin. Minuman yang mengandung lebih dari 40oloPeningkatan keringat juga dapat terjadi. Panas meng- alkohol juga mempunyai efek toksik langsung padahilang lebih cepat, dan suhu tubuh internal menurun. mukosa lambung. \Talaupun umumnya terjadi padaSetelah konsumsi sejumlah besar etanol, mekanisme peminum berat kronis, efek-efek ini juga dapat terjadisentral pengaturan-suhu terdepresi, dan penurunan suhu setelah penggunaan alkohol jangka-pendek dalam jumlahtubuh menjadi nyata. Kerja alkohol dalam menurunkan sedang. Diagnosis dapat tidak jelas karena banyak pasiensuhu tubuh lebih kuat dan lebih berbahaya bila suhu menunjukkan hasil normal pada pemeriksaan endos-lingkungan sekitar rendah. Studi kematian akibat kopi dan radiografi gastroinrestinal bagian atas. Simtomhipotermia menunjukkan bahwa alkohol merupakan klinis meliputi nyeri epigastrik akut yang dapat di-faktor risiko besar atas kejadian-kejadian ini. Pasien yang redakan dengan antasid atau anragonis reseptor H,anggota badannya mengalami iskemia akibat penyakii (lihatBab 36).vaskular perifer sangat rentan terhadap kerusakan akibat Alkohol tidak dianggap berperan dalam patogenesiskedinginan. penyakit peptik ulser. Tidak seperti gasfnfrs akut dan kronis, penyakit peptik ulser tidak sering terjadi padaDiuresis pecandu alkohol. Meskipun demikian, alkohol memper- buruk kondisi klinis dan keparahan simtom ulser. AlkohotAlkohol menginhibisi pelepasan vasspresin (hormon tampak bekerja sinergis dengan Helicobacter pyloriantidiuretik; lihat Bab 29) dari kelenjar hipofisis pos- untuk menunda penyembuhan. Perdarahan akut dariterior sehingga menyebabkan peningkatan diuresis. mukosa lambung, meskipun jarang, dapat menjadi ke-Pertambahan volume karena konsumsi alkohol lebih adaan darurat yang membahayakan jiwa. Perdarathanmenambah diuresis karena penurunan sekresi vasopre-sin. Pecandu alkohol mengeluarkan urine lebih sedikit pada GI bagian atas Iebih sering dikaitkan dengan varisesdaripada subjek kontrol dalam respons terhadap dosis esofagus, kerusakan traumatis pada esofagus, dan ab-tantangan etanol; hal ini menunjukkan bahwa terjadi normalitas pembekuan darah.toleransi terhadap efek diuretik etanol. Pecandu alkohol USUS Banyak pecandu alkohol menderita diareyang berhenti minum memperlihatkan peningkatan kronis karena malabsorpsi di usus halus. Simtom uramapelepasan vasopresin dan retensi air sebagai akibatnya,serta hiponatremia pengenceran. adalah sering buang air besar dengan feses encer. Fisura rektal dan pruritus anus yang sering terjadi pada kon-Sistem Gastrointestinal sumsi alkohol berat kemungkinan berhubungan dengan diare kronis. Diare disebabkan oleh perubahan struklur ESOFAGUS Alkohol r.ii.tg merupakan faktor dan fungsi usus halus; jonjot-jonjot mukosa usus men- datar dan kadar enzim digestif sering kali berkurang.etiologi utama atau satir dari berbagai faktor penyebabdisfungsi esofagus. Etanol juga dikaitkan dengan ter- Perubahan ini sering bersifat reversibel setelah ber-)adinya refuks esofagus, esofagus Barrett, kerusakantraumatis pada esofagus, Mallory-'Weiss rears, dan pantang alkohol selama periode rerrenru. Pengobatankanker esofagus. Apabila dibandingkan dengan orang dilakukan dengan sulih vitamin esensial dan elektr.olit,yang tidak merokok dan tidak minum alkohol, pasien memperlambat waktu transit dengan menggunakan obatketergantungan alkohol yang merokok memiliki risiko seperti loperamida (lihatBab 38), dan berhenti mengon- sumsi semua minuman beralkohol. Pasien yang meng-kanker esofagus sepuluh kali lipat lebih besar. Bila alami defisiensi magnesium yang parah (Mg2- serum <1 mEq/liter) atau pasien simtomatik (tanda Chvostekkonsentrasi alkohol dalam darah rendah, hanya terjadi positif atau asteriksis) sebaiknya menerima 1 g magne-sedikit perubahan pada fungsi esofagus; akan tetapi, sium sulfat secara intravena atau intramuskular setiap 4pada konsentrasi alkohol darah yang lebih tinggi, terjadi jam hingga konsentrasi Mg2* serum >1 mEq/liter.penurunan peristalsis dan penurunan tekanan sfinkteresofagus bawah. Pasien esofagitis refuks kronis dapat PANKREAS Penggunaan alkohol berat merupakanmerespons inhibitor pompa proron (lihat Bab 36) dan penyebab paling umum pankreatitis akut dan kronis diberpantang alkohol.

352 sechN III Obat yang Bekerja pada Sistem Saraf pusatAS. Meskipun pankreatitis dapat terjadi setelah satu berleb'l yang dihasilkan oleh kerja ADH dan ALDH (lihatGambar 22-t).episode tunggal penggunaan itkot oi berat, minum , Fibrosis, yang ditimbulkan oleh nekrosis jaringanalkohol berat dalam- waktu yang lama merupakan dan infamasi kronis, merupakan.penyebab urama rer-penyebab umum dalam sebagian besar kasus. pankrea- jadinya,sirosis alkoholik. Alkohol dapat memengaruhititis alkoholik akut dicirikan oleh o.rset mendadak nyeri sel-sel binrang pada hari secara langsung; p.-l'krirnabdomen, mual, muntah, serta peningkatan kadar alkohol kronis menyebabkan ,r.nrdr-rii iel-sel bin_enzim pa^nkreatik dalam serum atau urine. penggunaan tang. r.ner]ja_di sel-sel mirip-miofibroblas yang mem_tomografi terkomputasi untuk uji diagnostik lJmakin produksi kolagen sehingga terj adi penu-p,rl\",ikol\"g.r,bmeernsiifnagtkfaatt.a\lW,. aplaanukpruenatsiteisba-gyiaanngbdesisaei rstaei.apn!g.daanratihdaa.k, di sekitar venula h\"patik terminal. f\"\"a\" histolJgisdapat terjadi dan mkeenmyaebtiaabnk.apnensJa,toakla, kgra\"grar\"l\"fri,ry-abila,s-gaan\"g\"aalpernapasan, sirosis alkoholik adalah pembentukan badan Malloiy, dan yang. diduga diakibatkan oleh suatu sitokeratin yangmelibatkan p.enggantian cairan secara intravena (seriig berubah, suatu sitoskeleton intermediet. M.k\"rir-!kgabli.\"doislenrtyaei rdi emngeannggpuennaykcadnotaonpioniads.o-gEarsitorilko)gidp\"r\"'npk...r.gi-l molekuler sirosis alkoholik tidak dipahami dengantmiteista.baokliuk ttokkesmikulnanggksinunagn baik, retapi kemungkinan disebabkan oleh berba\"gai berhubungan dJngan efek efek etanol dan metabolit etanol pada peroksid?si alkohol pala sel-sel\"asinus di fosfolipid, metabolisme G SH, ;;;.i;iladikal beb\"spankreas. Ester asam lemak dan sitotin ta-p\"k memiliki dan sitokin proinfamasi. Selain itu, faktor lain dapatperanan penting. mempercepar atau meningkatkan perkembangan siio_Dua peftiga pasien pankreatitis alkohotik kambuhan akan sis hati.mengalami pankreatitis kronis. pankreatitis kronis diobati Ioksr.slfas hati oleh asetaminofen (ihat Bab 26) tetahdengan menyulih defisiensi endokrin dan eksokin yang dikaitkan dengan srrosls a/koho tik sebagai akibat daridiakibatkan oleh insufisiensi pankreas. Kondisi hipei_ peningkafan pembentukan metabotit_metabotit toksikglikemia umumnya memerlukan insulin untuk mengontrol asetaminofen di mikrosom yang diinduksi oteh alkohot.kadar gula darah. Kapsut enzim pankreatik yang mengan-dung lipase, amilase, dan protease kemungkinan dipertu_ Hepatitis C tampak sebagai kofaktor penting dalamkan untuk menangani matabsorpsi (ihat Bab 32,), Dosisrata+ata untuk lipase adatah 4.000-24.000 unit yang perkembangan tahap akhir penyakit hati atkoholik.diberikan setiap kali makan atau camilan. Banyak pasien Beberapa strategi untuk mengobati penyakit hatipankreatitis kronis mengatami sindrom nyeri kronis.Meskipun opioid dapat membantu, beberapa metode alkoholik telah dievaluasl. prednisolo n kemungkinanperedaan nyeri non-narkotik, sepefti pemberian obat meningkatkan kelangsungan hidup pasien yang men_antiinflamasi, antidepresan trisiklik, tatihan, teknik retak_ . derita hepatitis alkoholik parah dan ensefatopati hepatik,sasi dan hipnosis-dii merupakan pengobatan yang tebihdisukai untuk populasi ini karena para pecandu alkohot Nutrien, sepedl S-adenosilmetionin dan lesitin takjenuhsering mengalami ketergantungan-silang dengan obat- ganda didapati memiliki efek menguntungkan padaobat lain, Secara khusus, untuk pasien yang menerima pimata bukan manusia dan sedang datam tahap ujiterapi opioid kronis untuk pankreatitis kronis, pertu dibuatkontrak terapi dan pemeriksaan tandaianda kecanduan klinis. Medikasi lain yang tetah diuji melipufi oksandrolon, propiltiourasil, dan kolkisin. Saat ini, penggunaan obat-h arus sering dil akukan. obat ini belum ada yang disetujui di AS untuk pengobatan penyakit hati alkoholik. pengobatan utama untuk gagal hati saat ini adalah transptantasi dan disertai berpantang etanol. Studi akibat jangka-panjang menunjukkan bahwa pasien yang ketergantungan alkohot' memitiki tingkat HATI Etanol menyebabkan sejumlah efek merugi- kelangsungan hidup sama dengan pasien yang men_ derita jenis penyakit hati tain. pecandu alkohot yangkan terkait-dosis pada hati. Efek ,rr\"-\" ialah infiltrisi menderita hepatitis C dapat rnerespons inteieron_2alemak di hati, hepatitis, dan sirosis. Akibat toksisitas (ihat Bab 52).intrinsiknya, alkohol dapat melukai hati tanpa adanya Vitamin dan Mineraldefisiensi makanan. Akumulasi lemak di hati -..,rp\"- Kandungan prot.irr, vitamin, dan sebagian besar dan dapat terjadi padakan kejadial awal individunreolarmtifasle:d:i:k:hir.hA. k.iunmgeuslatisiailnkiodhioalkidbaalatkma^n'joulmehlaihnhyibainsgl nutrien lain yang hampir tidak ada dalarn\"minumansiklus asam trikarboksilat dan inhibisi oksidasi lemak, beralkohol.menyebabkan orang-ordng yang mengon_ sumsi alkohol dalam jumlah besa, clnderi.,gyang sebagian disebabkan oleh pembentukan NADH alami defisiensi nutrisi. Pecandu alkohol sering -..,g- meng-

354 necmll III obat yang Bekerja pada Sistem Sara-f pusatlogis dapat mencakup timbulnya sel-sel burr; skistosit, kadar alkohol dalam udara ekspirasi tetap menjadidan sideroblas bercincin. Anemia sideroblastik yang metode urama untuk menentukan tingkat intoksikasi.disebabkan oleh alkohol dapat merespons terapi sulihvitamin Bu. Pemakaian alkohol juga dapat menyebabkan Banyak faktor, seperti komposisi dan berat badantrombositopenia yang reversibel, meskipun jumlah serta laju absorpsi dari saluran GI, menentukan konsen-platelet di bawah 20,000 per mm3 jarang terjadi. Per-darahan jarang terjadi kecuali terjadi perubahan faktor trasi etanol di dalam darah setelah ingesti sejumlahpembeku darah yang bergantung vitamin K, akibat etanol. Ingesti tiga minuman standar (42 g etanol) saat lambung kosong biasanya menghasilkan konsenrrasikerusakan fungsi hati (lihat Bab 54); mekanisme lain darah maksimum sebesar 67-92 mg/dl pada pria. Bilayang diusulkan untuk peningkatan perdarahan di- diminum setelah makan berbagai makanan, konsentr.asifokuskan pada terperangkapnya platelet di dalam limpa darah maksimal dari tiga minuman standar adalah 30-dan sumsum tulang. 53 mgldl pada pria. Konsentrasi alkohol dalam darah Alkohol juga memengaruhi granulosit dan limfosit. wanita akan lebih tinggi dibandingkan dalam darah pria ketika mengonsumsi alkohol dalam jumlah yangEfek meliputi leukopenia, perubahan sejumlah limfosit, sama karena wanira rata-tata bertubuh lebih kecil dari-penurunan mitogenesis sel-T, dan perubahan produksi pada pria, memiliki air tubuh lebih sedikit per saruanimunoglobulin. Gangguan-gangguan ini kemungkinanmemiliki peranan pada penyakit hati yang disebabkan berat badan tempar etanol akan terdistribusi, dan mem-oleh dengan alkohol. Pada beberapa pasien, penurunan punyai aktivitas ADH gastrik lebih rendah daripada pria. Untuk individu yang memiliki fungsi hepatikmigrasi leukosit ke daerah radang dapat menjadi salah normal, etanol dimetabolisme dengan kecepatan satusatu penyebab buruknya resistensi pecandu alkohol ter- minuman standar setiap 60-90 menit.hadap beberapa jenis infeksi (misalnya, pneumonia Tanda dan gejala khas intoksikasi alkohol diketahuiKlebsiella, listeriosis, dan tuberkulosis). Konsumsi alko- dengan baik. \X/alaupun demikian, kekeliruan diagnosishol juga dapat mengubah distribusi dan fungsi sel-sel keadaan mabuk dapat terjadi pada pasien yang terlihatlimfoid dengan mengganggu regulasi sitokin, terutama mabuk, tetapi tidak minum alkohol. Sebagai conroh,regulasi yang melibatkan interleukin 2 (IL-2). Alkohol koma diabetik dapat disalahartikan sebagai intoksikasi alkohol parah. Intoksikasi obat, kejadian kardiovas-tampak berperan dalam terjadinya infeksi human kular, dan fi'aktura tengkorak juga dapat dikelirukanimmunodefciency uirus-l (HIV). Studi in uitro meng-gunakan limfosit manusia menunjukkan alkohol dapat dengan intoksikasi alkohol. Bau napas orang yangmenekan fungsi limfosit-T CD4 dan meningkatkan mengonsumsi alkohol bukan disebabkan oleh uap etanol, tetapi berasal dari campuran (ketidakmurnian)replikasi HIY in uitro. Selain itu, orang-orang yang dalam minuman beralkohol iru. Bau napas pada kasusmenyalahgunakan alkohol mempunya! lingkat perilaku dugaan intoksikasi dapat menyesatkan karena bisa jadiseksual berisiko tinggi yang lebih besar. terdapat kondisi iain yang menyebabkan napas berbau seperti setelah mengonsumsi alkohol. Penetapan BALINTOKSIKASI ETANOL AKUT penting dilakukan untuk memasrikan ada atau tidak'Waktu reaksi yang meningkat, kontrol motorik halus adanya i ntoksikasi alkohol.yang menurun, impulsivitas, dan penilaian yang ter-ganggu menjadi jelas terlihat bila konsentrasi etanol di Penanganan intoksikasi alkohol akut didasarkandalam darah sebesar 20-30 mgldL Lebih dari 50o/o orang pada keparahan depresi pernapasan dan SSP. Intoksikasimengalami intoksikasi yang sangat nyata dengan konsen- alkohol akut dapat menjadi suatu keadaan darurattrasi sebesar 150 mg/dl. Pada kasus-kasus yang fatal,konsentrasi rara-tatx ialah -400 mg/dl, meskipun indi- medis, dan sejumlah anak muda meninggal setiap tahunvidu yang toleran terhadap alkohol sering kali dapat karena keadaan ini. Pasien yang koma dan yang mem,bertahan pada BAL yang sebanding. Definisi intoksikasi perlihatkan kondisi depresi pernapasan sebaiknya di-bervariasi di tiap negare bagian dan negara.. Di AS, intubasi untuk melindungi jalan napas dan memberikansebagian besar negara bagian menentukan kadar etinol bantuan ventilasi. Pembilasan lambung dapat dilaku-yang dinyatakan sebagai intoksikasi adalah B0 mg/dl. kan, tetapi harus hati-hati untuk mencegah terjadinyaSemakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa menu- aspirasi pulmoner dari aliran balik. Karena eranolrunkan batas tersebut menjadi 50-80 mg/dl dapat sangatmengurangi angka kejadian cedera dan kematian akibat mudah bercampur dengan air, etanol dapat dikeluarkankecelakaan lalu lintas. Meskipun alkohol dapat diukurdalam saliva, urine, keringat, dan darah, pengukuran dari darah dengan cara hemodialisis. Intoksikasi alkohol akut tidak selalu menyebabkan koma, dan pengawasan yang saksama merupakan pena- nganan utama. Penanganan yang biasa dilakukan men-

BAB 22 Farmakologi dan Tolisikologi ntanol 355cakup pengawasan pasien di ruang gawat darurat selama dapat memengaruhi eksitabilitas neuronal. Persoalan4-6 jam semenrara pasien memetabolisme etanol yang utamanya ialah men gindentifi kasi protein yang menentu-diingesti. BAI akan menurun dengan laju -15 mgldY kan eksitabilitas neuronal dan sensitif terha-dap etanoljam. Selama periode ini, beberapa individu dapat mem- pada konsentrasi (5-20 mM) yang menghasilkan efekperlihatkan perilaku yang sangar kasar. Senyawa sedatifdan antipsikotik diberikan untuk menenangkan pasien perilaku. Protein kandidat meliputi salurin-saluran ionyang demikian, tetapi pemberian sedatif harus dilaku-kan dengan sangar hati-hati pada pasien-pasien ini karena di dalam SSB dan enzim-enzim pensinyal sel, sepertikemungkinan terjadinya efek sinergis depresan SSP. protein kinase C-7, dan komponen-komponen jalur PENGGUNAAN KLIN IS ETANOL pensinyalan, seperti MAP kinase, dan jalur cAMp/pKA. Alkohol terdehidrasi dapat diinjeksikan di dekat saraf Protein yang dipelajari paling baik dari kandidat-kan- atau ganglia simpatik untuk meredakan nyeriyang telah didat itu meliputi resepror-reseptor asam y-aminobutirat berlangsung Iama akibat neuralgia trigeminal, karsinoma A (GABAA) bergerbang-ligan, yang fungsinya ditingkat- yang tidak dapat dioperasi, dan kondisi Iain. lnjeksi etanol epidural, subaraknoid, dan lumbar paraveftebral juga kan secara nyata aonleehstseetijku,mtlearhmgaosluokng-abnarsbeintuyarawta, sedatif, telah diberikan untuk menangani nyeri yang tidak dapat benzo- dioperasi. Sebagai contoh, injeksi etanol lumbar para- hipnotik, dan veftebral dapat merusak ganglia simpatik sehingga diazepin, dan anestetik volatil (lihatBab 13), reseptor- menghasilkan vasodilatasi, meredakan nyei, dan me- micu penyembuhan lesi pada pasien yary menderita reseptor asetilkolin nikotinik neuronal (lihat Bab B), penyakit vaskular anggota badan bawah. serta reseptor-reseptor glutamat inotropik eksitatori, rer- Pemberian etanol secara slslemrk terbatas untuk masuk golongan reseptor N-metil-o-aspartat (NMDA) penanganan keracunan metil alkohol dan etilen glikol. dan non-NMDA(lihat Bab 12). Terapi terdii atas natium bikarbonat untuk mengatasi Toleransi dan Ketergantungan asldosls, hemodialisis, dan pembeian etanol, yatng mem- Toleransi didefinisikan sebagai respons pgrilaku atau perlambat pembentukan metabolit-metabolit metanol, fisiologis_ yang menurun terhadap dosis etanol yang formaldehida dan asam format, melalui persaingan de- sama (lihatBab 23). Toleransi akut yang nyara segera ngan metanol untuk metabolisme oleh ADH (Gambar 22-1). Asam format menyebabkan kerusakan saraf; efek- dapat dideteksi setelah pemberian etanol. Toleransi a-kut nya pada retina dan saraf optik dapat mengakibatkan dapat dibuktikan dengan menenrukan gangguan peri- kebutaan. laku pada BAL yang sama di bagian mi\"aik dari fase absorpsi kurva BAl-waktu (beberapa menit setelah Penggunaan alkohol untuk menangani pasien putus- ingesti alkohol) dan di bagian menurun kurva seiring alkohol atau pasien obstetrik yang mengalami kontraksi BAL menurun karena metabolisme (satu jam atau lebih dinitidak lagi direkomendasikan. Beberapa pusat medis setelah ingesti). Gangguan perilaku dan perasaan sub- tetap menggunakan alkohol untuk mencegah atau me- ngurangi isiko putus-alkohol pada pasien pascaoperasi, jektif intoksikasi jauh lebih kuat pada BAL tertentu di tetapi pemberian kombinasi benzodiazepin dengan halo- peridol afau klonidin kemungkinan lebih tepat. bagian menaik dibandingkan di bagian menurun.MEKANISME EFEK ETANOL PADA SSP Toleransi kronis juga berkembang pada peminum berat jangka-panjang. Berlawanan dengan toleransi akut,Intolsikasi Akut toleransi kronis sering kali mempunyai suatu komponenAlkohol mengganggu keseimbangan antara pengaruheksitasi dan inhibisi di otak, menyebabkan anksiolisis, metabolik yang disebabkan oleh pemicuan enzimataksia, dan sedasi, Ini terjadi dengan meningkatkan pemetabolisme alkohol.neurotransmisi inhibitori atau mengantagonis neuro- Ketergantungan fsih ditunjukkan oleh munculnyatransmisi eksitatori. Meskipun etanol telah lama diduga sindrom putus alkohol bila konsumsi alkohol dihenti-bekerja secara tidak spesifik dengan mengganggu lipid di kan. Gejala dan keparahan ditentukan oleh jumlah danmembran sel, etanol agaknya menghasilkan efek dengansecara simultan mengubah fungsi sejumlah protein yang durasi konsumsi alkohol dan mencakup gangguan tidur, aktivasi sistem saraf otonom (simpatik), tremor, dan pada kasus yang parah, terjadi seizure. Selain itu, dua hari atau lebih setelah penghentian alkohol, beberapa individu mengalami delirium tremens, yang dicirikan oleh halusinasi, delirium, demam, dan takikardia. Delirium tremens dapat faral. Aspek lain dari keter, gantungan adalah keinginan yang sangat kuat untuk minum dan perilaku mencari-cari minuman, yang seri n g dii stilahkan s ebag ai h e te rga n tun ga n p sikol,o gis.

356 sncIAN III obat yangBekerja padaSistem SarafpusatPengaruh Genetik kelahiran. Gangguan pendengaran, bahasa, dan bicara juga dapat menjadi jelas saat si anak bertambah besar.Penerimaan alkoholisme dan kecanduan sebagai \"penya- Anak-anak yang tidak menunjukkan semua kriteriakit otak' menunrun ke pencarian penyebab biologis. diagnosis FAS masih dapat menunfukkan cacat fisik danSudah lama disadari bahwa alkoholisme \"diturunkan me_n1al yang merupakan suaru fenotip parsial, yang di-dalam keluarga\"; serangkaian penelitian pada anak istilahkan sebagai efek alkohol janin (FAE) atau heliinanadopsi (asuh-silang) dan kembar menunjukkan bahwa perhembangan saraf terkait-alhohol. Angka kejadian FASketergantungan alkohol pada manusia sesungguhnya diyakini berkisar 0,5-1l1000 kelahiran hidup padamemang memiliki komponen genetik. Meskipun populasi AS secara umum, dengan kejadian r.b.r\".kontribusi genetik bervariasi dalam penelitian-penelitian 2-311000 pada populasi Afrika-Amerika dan Amerika-itu, secara umum berada dalam rentang40-600/o,yang Asli. Penyebab utama lebih tingginya angka kejadianberarti variabel lingkungan juga sangat penting bagi FAS yang reramari pada kelompok-kelompok tersebutkerentanan seseorang terhadap alkoholisme. tampaknya adalah status bosioekonomi ibu yang lebih rendah, bukan latar belakang ras. Angka kejadian FAE Pencarian gen dan atel yang berlanggung jawab atas kemungkinan lebih tinggi dibandingkari FAS; karena alkoholisme dirumitkan oleh sifat poligenik penyakit ini dan kesulitan umum dalam menentukan berbagai gen itu, konsumsi alkohol selama kehamilan merupakan yang beftanggung jawab atas penyakit kompleks. Satu area penelitian yang berhasil adalah pengkajian me- masalah kesehatan masyarakat yang sangat penting. fAS ngapa beberapa populasi (terutama Asia) terhindar dari merupakan penyebab paling'rr--urn ttirb.l^k\"\".rg\"., alkoholisme. Keadaan ini tetah dikaitkan dengan pen mental yang dapat dicegah di dunia Barat. Anak-anak bedaan genetik pada enzim pemetabolisme alkohol dan yang terkena sindrom ini selalu memperoleh nilai yang enzim pemetabolisme aldehida. Secara spesifik, varian lebih rendah daripada reman-teman sebayanya pada genetik ADH yang memperlihatkan aktivitas tinggi dan berbagai tes IQ. varian ALDH yang memperlihatkan aldivitas rendah Abnormalitas kraniofasial yang umum teramati pada menghindarkan dari minum berat. Hal ini terjadi karena diagnosls FAS terdiriafas suafu pola mikroiefati, filtrum konsumsi alkohol oleh orang-orang yang memilikivarian yang panjang dan halus, fisura palpebral yang memen- ini menyebabkan akumulasi asetaldehida, yang meng- dek, wajah tengah datar, dan lipatan epikantus. Studi akibatkan berbagai efek yang tidak menyenangkan. pencitraan resonansi magnetik menunjukkan penurunan Efek-efek tersebuf mirip dengan efek terapi disulfiram volume pada ganglia basal, korpus kalosum, serebrum, (ihal bahasan disulfiram), Bentuk profilaktik genetik dan serebelum. Keparahan efek alkohol dapat sangat i nhibi si ko n sumsi alkoh ol lebih efektif d a ri p a d a p e n d e kat- beruariasi dan bergantung pada pola minum dan jumlah an farmakoterap| yang baru akan dibeikan setelah alkoholyang dikonsumsi oleh ibu. Konsumsi alkohol oleh alkoholisme terjadi. ibu hamil pada trimester peftama dapat menyebabkan Beilawanan dengan varian genetik proteldif ini, data abnorm alitas kraniofasial ; dismorfologi wajah juga tertihat yang konsisten tentang gen yang bertanggung jawab pada mencit yang terpajan etanol pada masa kehamilan yang setara. atas peningkatan isiko alkoholisme hanya sedikit. Disfungsl SSP sefe/ah terjadi pemajanan alkohol di Beberapa penelitian genetik alkoholisme berskala besar dalam kandungan bermanifestasi dalam bentuk hiper- saat ini sedang berjalan, dan usaha-usaha ini, bersama dengan penelitian genetik pada hewan percobaan, ke- aktivitas, kurang perhatian, keterbelakangan mental, dan mungkinan akan mengarahkan pada identifikasi gen yang memengaruhi kerentanan terhadap alkoholisme. ketidakmampuan belajar. Kni dipahami bahwa FASEFEK TERAIOGENIK: SINDROM merupakan suatu akhir yang berbahaya dail serangkaianALKOHOLJANIN efek alkohol. Sejumlah studi telah mendokumentasikanAnak-anak yang lahir dari ibu pecandu alkohol mem-perlihatkan pola umum dismorfologi khusus yang di- kelemahan intelektual, termasuk keterbelakangan mental,kenal sebagai sindrom alkohol janin (FAS). Diagnosis pada anak-anak yang tidak memperlihatkan kelainanFAS secara khusus didasarkan pada observasi tiga ab- bentuk kraniofasial atau pertumbuhan yang tertambatnormalitas pada bayi baru lahir, meliputi (1) berbagai yang terlihat pada FAS. Meskipun perbaikan kognitif ter-abnormalitas kraniofasial, (2) disfungsi SSB dan (3) lihat seiring waktu, nilai IQ yang rendah pada anak-anak penderita FAS cenderung beftahan sampai mere*aterlambatnya pertumbuhan sebelum dan/atau setelah dewasa, yang menunjukkan bahwa efek alkohot yang merugikan sebelum tahir bersifat ireversibel. Meskipun ada korelasi antara jumlah alkoholyang dikonsumsioteh ibu dan skor uji mental dan performa motorik bayi, per-

BAB 22 Farmakologi dan Toksikol ogi ntanol 357forma anak-anak dari ibu-ibu yang mengonsumsi alkohol dapat mengurangi konsumsi dan keinginan kuat meng-dalam jumlah sama pada uii tersebut menuniukkan gunakan alkohol; hal ini dikonfirmasi dalam uji klinis. Bukti menunjukkan bahwa naltrekson memblok akti-variasi y ang besar. BALpuncak yang dicap ai ke mu ngki n an vasi jalur dopaminergik di otak oleh alkohol yangmerupakan faktor kritis yang menentukan keparahankptemahan yang terlihat pada anak. Meskipun bukti-bukti diduga penting dalam kepuasan.yang ada tidak meyakinkan, ada pendapat bahwa kon- Naltrekson membantu memperlahankan kondisi ber-sumsiatkoholdalam iumlah sedang sekalipun (2 minum- pantang alkohol dengan mengurangi dorongan untuk minum dan meningkatkan kontrol ketika teriadi \"kesilap-an standar per hari) pada timester kedua kehamilan an\". Senyawa ini bukan \"obat\" untuk alkoholisme dan tidak mencegah kekambuhan pada semua pasien. Nal-dapat menyebabkan performa akademik anak pada usia trekson bekeria paling baik bila digunakan bersama6 tahun tidak bagus. Usia ibu saat hamil kemungkinan dengan beberapa bentukterapi psikososlal seperti terapijuga menjadifat<tor penentu. Wanita hamilberusia di atas30 tahun yang minum alkohol menciptakan risiko yang perilaku kognitif. Naltrekson biasanya diberikan sefe/ahlebih besar untuk anaknya daripada wanita yang lebih detoksifikasi dan dibeikan dengan dosls 50 mg/harimuda yang mengonsumsi alkohol dalam iumlah yang selama beberapa bulan. Kepatuhan terhadap regimensama. penting untuk memastikan manfaat terapeutik naltrekson; Anak-anak yang terpaian alkohol sebelum lahir kepatuhan telah terbukti meniadi masalah bagi beberapa pating sering memperlihatkan kurang perhatian dan paslen. Efek samping yang paling sering teriadi adalah mual; efek ini lebih seing teriadi pada wanita dibanding- hiperaktivitas, bahkan meskipun tidak teriadi kelemahan intetelrtual atau abnormalitas kraniofasial. Selain itu, kan pada pria dan berkurang bila pasien bersih dari masalah perhatian iuga teramati meskipun tidak teriadi hiperaktivitas; hal ini menuniukkan bahwa kedua feno- atkohol. Bila diberikan dengan dosis berlebih, naltrekson mena ini tidak selam ahy a s aling berh ubung an' Pe m aian a n . dapat menyebabkan kerusakan hati. Obat ini dikontra- atkohol pada ianin iuga telah diidentifikasi sebagai faktor indikasikan pada pasien yang menderita gagal hati atau hepatitis akut dan sebaiknya digunakan hanya setelah isiko untuk penyalahgunaan alkohol oleh remaia' Ter- dilakukan perlimbangan yang sangat hati-hati pada lepas dari rislko FAS atau FAE pada si anak, asupan pasien yang menderita penyakit hati aktif. alkohol dalam iumlah besar oleh wantta hamil, terutama Nalmefen (aevrx) adalah antagonis opioid lain yang selama trimester peftama, sangat meningkatkan peluang tampak menjaniikan pada uii klinis p€ndahuluan, Nal terjadi aborsi sponfan.FARMAKOTERAPI ALKO H O LI SME mefen memiliki seiumlah keuntungan melebihi naltrek' son, antara lain ketersediaan hayati oral lebih besar,Saat ini, ada tiga obat yang disetujui diAS untuk me-ng- durasi kerja lebih paniang, dan tidak menuniukkan toksi-obati alkoholisme: disulfram (aNrtvusl), naltrekson slfas hati berg antu ng -do sis.(nrvre), dan ahampro.iar. Disulfiram memiliki sejarah Disulfirampan.iang dalam penggunaannya, tetapi telah menutun D isu lf.ram (tetraetiltiuram disulfida; eNreausn) diguna- kan dalam suatu program penelitian oleh dua doktermenjadl kurang dizukai karena efek samping dan Denmark karena berpotensi memiliki khasiat antelmin- -masalah kepatuhan pasien terhadap terapi' Naltrekson tik. Kedua dokter ini kemudian merasa tidak enakdari akamprosat diperkenalkan belakangan. Sasaran badan saat pesta minuman keras dan cepat menyadari bahwa disulfiram telah mengubah respons mereka ter-medikasi ini adatah membantu pasien mempertahan- hadap alkohol. Mereka memulai sejumlah uji farma-kan pantang alkohol. kologi dan u.ii klinis yang menjadi dasar penggu_naanNaltrekson disulfiram sebagai tambahan dalam terapi alkoholisme kronis. Responi yang serupa terhadap ingesti alkoholNaltrekson secara kimia mirip dengan nalokson (Ntx' dihasilkan oleh berbagai senyawa sejenis disulfiram,ceN), suatu antagonis resePtor opioid yang sangat y akn\ s ianamida, jamur Cop r inus atr/tmentll r i u'r' senya-selektif, tetapi memiliki ketersediaan hayati oral yang wa hip o glike mrk s u lfo n i lu re a, m e to n i dazo l, s efa lo sp o r i n tertentu, dan arang hewan.lebih tinggi dan durasi kerja yang lebih panjang' Kedua Bila diberikan tunggal, disulfiram relatif tidaktoksik, tetapiobat ini tidak memiliki efek agonis resePtor opioid yang senyawa ini menginhibisi aktivitas ALDH dan menye- babkan konsentrasi asetaldehida darah naik hingga 5'10signifikan. Obat-obat ini awalnya digunakan untukminangani overdosis dan ketergantungan opioid karenamemiliki kemampuan mengantagonis semua kerjaopioid (tihat Bab 2l dan 23). Penelitian pada hewandan pengalaman klinis menunjukkan bahwa naltrekson

358 nAGIAN III obat yangBekerja padaSistem sarafpusat kali di atas kadar yang dicapai bita etanot diberikan pada Dis u lfi ram d a n/atau metabol itny a d a p at me ng i nhibisi seseorang yang tidak diberi disulfiram sebelumnya. enzim-enzim yang sangat penting yang memiliii gugus sulfhidil; oleh sebab itu, disutfiram memiliki spektrum Asetaldehida, yang diproduksi sebagai has/ oksidasi efek biologis yang tuas. Obat ini menginhibisi Cyp hepatik sehingga mengganggu metabotisme fenitoin, klordia- etanol oleh ADH, umumnya tidak berakumulasi di dalam zepoksida, barbiturat, warfarin, dan obat_obat lain. tubuh karena hampir langsung teroksidasi kembali ter_ utama oleh ALDH. Setelah pembeian disutfiram,' baik Disulfiram sendiri biasanya tidak berbahaya, tetapi ALDH dalam sitosolmaupun dalam mitokondria diinaktif_ dapat menyebabkan erupsi berbentuk jerawat, uttikaia, kan secara ireversibel ke berbagai tingkatan, dan konsen- rasa lelah, tremor, getisah, sakit kepala, pusing, rasa trasi asetaldehida meningkat, Disutfiram sendiri tidak sepeftibawang atau rasa logam, dan gangguan Gl- ringan. mungkin menginaktifkan enzim secara in vivo; beberapa Nauropati peifer, psikoslg dan kefosls juga pernah di_ metabolit aktif obat, terutama dietiltiometilkarbamat, be_ laporkan. kerja sebagai inhibitor substrat-bunuh diri dari ALDH in vitro. Metabolit ini mencapai konsentrasi yang signifikan Akamprosat dalam plasma setelah pemberian disulfiram. Akamprosat (N -asetithomotaurin, g aram kalsium), suatu lngesti alkohol oleh individu yang sebelumnya diberi analog GABA, digunakan secara luas di Eropa untuk disulfiram menimbulkan tanda dan gejala keracunan pengobatan alkoholisme dan baru-baru ini disetujui peng_ asetaldehida yang nyata. Dalam waktu 5-10 menit, wajah gunaannya di AS. Sejumlah penelitian berkontrot plasebo dan tersamar ganda menunjukkan bahwa akamprosat terasa panas dan segera sesudahnya wajah tampak menurunkan frekuensi minum dan mengurangi ke_ kemerahan dan kemudian merah tua. Ketika vasodilatasi kambuhan minum pada pecandu alkohol ying berhenti menyebar ke seluruh tubuh, denyutan yang kuat terasa minun. Kerja obat ini bergantung pada dosls (1,3_2 g/ di kepala dan leher, dan sakit kepata yang berdenyut_ hari) dan tampaknya memiliki efikasi yang miip dengan denyut dapat terjadi. Kesulitan bernapas, mual, muntah naltrekson. Akamprosat umumnya ditoleransi dengan yang berlebihan, berkeringat, haus, nyeri dada, hipotensi baik, dengan efek samping utama diare. Trdak ada catat- yang bermakna, sinkop ortostatik, kegelisahan yang an adanya kecenderungan untuk disalahgunakan. Obat nyata, lemah, vertigo, pandangan kabur, dan kebingungan ini mengalami metabotisme minimal di hati, diekskresi teramati. Kemerahan pada wajah digantikan oleh pucat, dan tekanan darah dapat turun hingga tingkat syok, terutama melalui ginjal, dan mempunyait,, etiminasi 1g jam setelah pemberian oral. penggunaan b'ersama disul- Pada orang yang mendapat terapi disulfiram, reaksi_ firam tampak meningkatkan efektivitas akamprosat dan trdak teramati adanya interaksi obat yang merugikan. re aksi y ang me ngg eli sahka n d a p at ti m bul ketika me ng o n _ Mekanisne kerja akamprosat tidak jetas, meskipin ter_ sumsi alkohol dalam jumlah kecit sekatipun. Jadi, peng_ dapat beberapa bukti bahwa obat ini memodutasi fungsi gunaan disulfiram sebagai senyawa terapeutik bukannya reseptor NMDA di otak. tanpa bahaya, dan harus dibeikan hanya dengan peng-awasan medis dan perawatan yang saksama. pasien Senyawa Lain harus dipeingatkan bahwa selama mereka mengguna_ Ondansetron, suatu antagonis resepfor 5-HT, dan obatkan disulfiram, ingesti atkohol dalam bentuk apa pun antiemetik (lihat Bab 11 dan 37), menurunkai konsumsiakan membuat mereka sakit dan dapat membahayakan alkohol pada hewan percobaan dan saat ini sedang diuji pada manusia. Temuan-temuan awal menunjukkan bahwahidup mereka. Pasien harus belajar menghindai bentuk- ondansetron efektif untuk terapi pecandu alkohol onset_bentuk alkohol yang tersembunyi, seperti dalam saus, awal, yang kurang merespons terapipslkososla/ saJ.a,cuka fermentasi srrup batuk, dan bahkan lotion setetah meskipun obat initidak terlihat bekerja dengan baik padabercukur dan obat gosok punggung. tipe pecandu alkohol tainnya. pemberian ondans;etron menurunkan jumlah alkohol yang dikonsumsi, terutama Obat initidak boteh dibeikan sebelum pasien benar_ p-ada peminum yang meminum <10 minuman per hari,benar bersih dai alkohol setama setidaknya 12 jam. pada Obat ini juga menurunkan efek subjektif etanot padafase awalterapi, dosis harian maksimal sebesar 500 mg skala ukuran 6 dari 10, termasuk keinginan minumi, dandiberikan selama 1-2 minggu, Selanjutnya, dosls peme_ pada saat yang bersamaan, tidak mempunyai efek apa pun pada farmakokinetika etanol.Iiharaan berkisar 125-500 mg per hari, bergantung pada . Topiramat, obat yang digunakan untuk mengobatitoleransi pasien terhadap efek samping. Kecuali sedasi keilainan seizure (lihat Bab 1g), tampak bermanfaaluntukme n onjol, dosrs hanan se b ai kny a dimin u m p ad a p agi h ari,ketika ketetapan hati untuk fidak minum kemungkinanpaling kuat. Pemekaan terhadap alkohot kemungkinandapat beftahan selama 14 hai setetah ingesti terakhirdisulfiram karena pemulihan ALDH berjalan lambat.

menangani ketergantungan alkohol. Dibandingkan de- r,AB 22 Farmakologi dan Toksikologi rtanol 359ngan kelompok plasebo, pasien yang menerima topi'ramat mencapai hari tanpa alkohol lebih banyak dan beda dari obat lain yang digunakan untuk penangananhasrat mengonsumsl alkohol lebih rendah. Mekanisme ketergantungan (contohnya, antagonis opioid), yangkerja topiramat tidak dipahami dengan baik, tetapi ber- menunjukkan bahwa obat ini kemungkinan membeikan suatu pendekatan baru dan unik pada farmakoterapi alkoholisme.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics, llth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.