Bab 05. Anemia Hemolitik

Bab 5 ANEMIA HEMOLITIKAnemia hemolitik adalah anemia yang disebabkan oleh proseshemolisis. Hemolisis adalah pemecahan erirrosit dalam pembuluhdarah sebelum waktunya (sebelum masa hidup rara-rara eritrosityaitu 120 hari). Hemolisis berbeda dengan proses penuaan(senescence), yaitu pemecahan eritrosit karena memang sudah cukupumurnya. Hemolisis dapat terjadi dalam pembuluh darah (intra-vaskular) atau di luar pembuluh darah (ekstravaskuler) yang mem-bawa konsekuensi patofisiologik yang berbeda.l-7 Pada orang dengan sumsum tulang yang normal, hemolisis padadarah tepi akan direspons oleh tubuh dengan peningkatan erit-ropoesis dalam sumsum tulang. Kemampuan maksimum sumsumtulang untuk meningkatkan eritropoesis adalah 6 sampai 8 kalinormal. Apabila derajat hemolisis ddak terlalu berat (pemendekanmasa hidup eritrosit sekitar 50 hari) maka sumsum tulang masihmampu melakukan kompensasi sehingga tidak timbul anemia.Keadaan ini disebut sebagai keadaan hemolisis terkompensasi (corn-pensated hemolytic state). Akan tetapi, jika kemampuan kompensasisumsum tulang dilampaui maka akan terjadi anemia yang kita kenalsebagai anemia hemolitik.l-7' Anemia hemolitik merupakan anemia yang tidak terlalu seringdijumpai, tetapi bila dijumpai memerlukan pendekatan diagnostikyang tepat: Pada kasus-kasus penyakit dalam yang dirawat di RSUPSanglah tahun 1997, anemia hemolitik merupakan 6%o dari kasusanemia, menempati ururan ketiga setelah anemia aplasrik dan ane-mia sekunder karena keganasan hematologik.12KlasifikasiKlasifikasi anemia hemolitik berdasarkan penyebabnya dapat dilihatpada tabel 5-1. Pada dasarnya anemia hemolitik dapat dibagimenjadi 2 golongan besar, yaitu:1-7 1. Anemia hemolitik karena faktor di dalam eritrosit sendiri (intra- korpuskuler), yang sebagian besar bersifat herediter-familier50

Anemia Hemolitik 51Tabel 5-1KI a s ifik asi anemi n h em olitik 1'7Gangguan lntrakorpuskuler Gangg uan Ekstrakorpuskuler-A. Herediter Familier A Didapat 1. Gangguan membran eritrosit 1. lmun(membranopati) a. Autoimuna. Hereditary spherocloslsb. Hereditary elliptacytosis i. warm antibody type ii. co/d antibody type c. Hereditary stomafoc;4osis b. Aloimun2. Gangguan metabolismeiensim i. Hemolytic trans-eritrosit(Ensimopati) fusion reactionsa. Defek pada jalur heksose- ii. Hemolytic drsease ofmonofosfat Defisiensi new bornG-6PD (g/ucose-6 iii. Altograft (bonephosphate dehydrogenase\ marrow-b. Defek pada jalur transplantation)Embden-Meyerhoff Defisiensipiruvat-kinasec. Nucleotide enzyme defects 2. Drug assoclafed3.Gangguan pembentukan 3. Red cell fragmentationhemoglobin (Hemoglobinopati) syndromesa. Hemoglobinopati struktural a. Graft arteri(kelainan struktur asam b. Katup jantungamino pada rantai alfa atau (buatan)beta: HbC, HbD, HbE, HbS,unstable Hb, dllb. Sindrom thalassemia 4. Mikroangiopatik(gangguan sintesis rantai a. Thrombotic Throm-alfa atau beta) Thalassemia bocytopenic purpura alfa, beta, dll. , : ffrP)c. Heterosigot ganda , b. Hemolytic uremichemoglobinopati dan syndrome (HUS)thalassemia Thalassemia- c. Dissemlnated intra- HbE, dlt vascular coagulationB. Didapat (Dtc) \" 1. Paroxysmal nocturnal d. Pre-eklampsiahemoglobinuria (PNH 5. March hemoglobinuria 6. lnfeksi a. Malaria b. Clostridia Berlanjut

52 Hematologl Klinik RtngkasTabel 5-1Klasifikasi anemia hemolitik- Lanjutan 1-7 7. Bahan kimia dan fisik a. Obat b. Bahan kimia dan rumah tangga c. Luka bakar luas 8. Hipersplenisme 2. Anemia hemolitik karena faktor di luar eritrosit (ekstrakorpus- kuler), yang sebagian besar belsifat didapat (acquirefi. Di klinik, khususnya penyakit dalam, anemia hemolitik yangpaling banyak dijumpai adalah anemia hemolitik autoimun. Agak-nva, anemia hemolitik herediter-familier hanya sebagian kecil yangdapat mencapai usia dewasa, sehingga lebih banyak dijumpai dibagian anak.PatofisiologiProses hemolisis akan menimbulkan, sebagai berikut:2-aL Penurunan kadar hemoglobin yang akan mengakibatkan anemia. Hemolisis dapat rerjadi perlahanJahan sehingga dapat diatasi oleh mekanisme kompensasi tubuh, tetapi dapat juga terjadi tiba-tiba sehingga segera menurunkan kadar hemoglobin. Tergan- tung derajat hemolisis, apabila derajat hemolisis ringan sampai sedang maka sumsum tulang masih dapat melakukan kompensasi 6 sampai 8 kali normal2 sehingga tidak terjadi anemia. Keadaan ini disebut sebagai keadaan hemolitik terkompensasi (compen- sated hemolytic state). Akan terapi, apabila derajat hemolisis berat maka mekanisme kompensasi tidak dapat mengatasi hal tersebut sehingga terjadi anemia hemolitik. Derajat penurunan hemoglo- bin dapat bervariasi dari ringan sampai sedang. Penurunan he- moglobin dapat terjadi perlahan-lahan, tetapi sering sekali sangar cepat (lebih dari 2 g/dl dalam waktu satu minggu).i-a2. Peningkatan hasil pemecahan eritrosit dalam tubuh. Hemolisis berdasarkan rempatnya dibagi menjadi dua, yaitu:

Anemia Hemolitik 53 a. Hemolisis elstravaskulerHemolisis ekstravaskuler lebih sering dijumpai dibandingkan de-ngan hemolisis intravaskuler. Hemolisis terjadi pada sel makrofagdari sistem retikuloendothelial (RES) terutama pada lien, hepar dansumsum tulang karena sel ini mengandung enzim /teme o*ygrnarr.'Lisis teriadi karena kerusakan membran (misalnya akibat reaksi antigen-antibodi), presipitasi hemoglobin dalam sitoplasma, dan menurun-nya fleksibilitas eritrosit. Kapiler lien dengan diameter yang relatifkecil dan suasana relatif hipoksik akan memberi kesempatan des-truksi sel eritrosit, mungkin melalui mekanisme fragmentasi.l'3 Pemecahan eritr-osit ini akan menghasilkan globin yang akan di-kembalikan ke protein pool, serta besi yang dikembalikan ke makro-fag (cadangan besi) selanjutnya akan dipakai kembali, sedangkanprotoporfirin akan menghasilkan gas CO dan bilirubin. Bilirubindalam darah berikatan dengan albumin menjadi bilirubin indirek,mengalami konjugasi dalam hati menjadi bilirubin direk kemudiandibuang melalui empedu sehingga meningkatkan sterkobilinogendalam feses dan urobilinogen dalam urine (gambar 5._l). Sebagian hemoglobin akan lepas ke plasma dan diikat oleh hap-toglobin sehingga kadar haptoglobin juga menurun, tetapi tidakserendah pada hemolisis intravaskul\"r'. l-i' b. Flemolisis intravaskr.rlerPemecahan eritrosir irrii.-r lsliirlcr rucnyebabkan lepasnya hemoglo-bin bebas ke dalam p;iasrna. lit;nci;iobin bebas ini akan diikat olehhaptoglobin (suatu globulin rjfi) sehinega l<adar haptoglobin plas-ma akan menurun. Kompleks hemoglobin-haptoglobin akan diber-sihkan oleh hati dan RES dalam beberapa menit. Apabila kapasitashaptoglobin dilampaui maka akan terjadilah hemoglobin bebas da-lam piasma yang disebut sebagai hemoglobinemia. Hemoglobinbebas akan mengalami oksidasi menjadi methemogiobin sehinggaterjadi methemoglobinen-ria. Heme juga diikat oleh hemopeksin(suatu giikoprotein beta-1) kemudian ditangkap oleh sel hepatosit.Hemoglobin bebas akan keluar melalui urine sehingga terjadi he-moglobinuria. Sebagian hemoglobin dalam tubulus ginjal .akandiserap oleh sel epitel kemudian besi disimpan dalam bentuk he-mosiderin, jika epitel mengalami deskuamasi maka hemosiderin

54 Hematologi Klinik Ring kas Hemoglobin \ .-t ---'-- \ Haem Globin /\"/ \ I *t-' Pool protein I'7\"'\Besi II II Makrofag (RES) CO Bilirubin zrcoT'ugated Reutilisasi J l j\"HatiReutilisasi Expired air Bilirubin conjugated I Empedu I I + Urobilinogen +SterkobilinogenUrine I Feses Gambar 5-1. Skema pemecahan eritrosit ekstravaskulerdibuang melalui urine (hemosiderinuria) > yatng merupakan tandahemolisis intravaskuler laonik (gambar 5-2). Pemecahan eritrosit intravaskuler akan melepaskan banyak LDHyang terdapat dalam eritrosit sehingga serum LDH akan meningkat.3. Kompensasi sumsum tulang untuk meningkatkan eritropoesis Desuuksi eritrosit dalam darah tepi akan merangsang mekanisme biofeedbach (melalui eritropoetin) sehingga sumsum tulang me- ningkatkan eritropoesis. Sumsum tulang normal dapat mening- katkan kemampuan eritropoesisnya 6-8 kali lipat. Peningkatan

Anemia Hemolitik 55IlaptoglobinKompleks Hb- Konipleks Hb- Methemoglo- I'{emoglobinuria binemiaI'Iaptoglobin hemopeksin I YI Epitel tubulus+l +Cleurence oleh Clearance oleh I'IemosiderinuriaRES RES Gambar 5-2. Skema produk hemolisis intravaskuler L3ini ditandai oleh peningkatan jumlah eritroblast (normoblast)dalam sumsum tulang sehingga terjadi hiperplasia normoblastik.Peningkatan normoblast terjadi pada semua tingkatan, baik nor-moblast basofilik, normoblast polikromatofilik, ataupun normo-blast asidofilik atau ortolffomatik. Normoblast sering dilepaskanke darah tepi sehingga terjadi normoblastemia. Sel eritrosit mudayang masih mengandung sisa inti (RNA) disebut sebagai retiku-losit, akan dilepaskan ke darah tepi sehingga terjadi retikulo-sitosis dalam darah tepi. Sel-sel eritrosit warnanya tidak merata(ada sel yang lebih gelap) disebut sebagai polikromasia. Produksisistem lain dalam sumsum tulang sering ikut terpacu sehinggaterjadi leukositosis dan trombositosis ringan.6Gejala KlinikGambaran klinik anemia hemolitik sangat bervariasi disebabkanoleh perjalanan penyakit (akut atau kronik) dan tempat kejadianhemolisis (intravaskuler atau ekstravaskuler) sehingga pada umumnyadilihat dari gqala kliniknya anemia hemolitik dapat dibagi menjadi2 golongan besar, yaitu: a. Anemia hemolitik kronik herediter-familier b. Anemia hemolitik akut didapat (acquired)

56 Hematologt Klinik Rtngkas Kedua jenis hemolisis ini mempunyai gambaran klinik yang ber-beda, di mana anemia hemolitik kronik herediter-famiiier didominiasioleh gejala akibat hemolisis ekstravaskuler yang berlangsung perlahan-lahan, sedangkan pada anemia hemolitik akut didapat terjadi hemolisisekstravaskuler masif atau hemolisis intravaskuler. Namun, keduagolongan ini tidak selalu dapar dipisahkan secara regas (mutually exclu-siur).1'3'6 Gejala klinik anemia hemolirik dapat di[agi menliii tig\",yaitu: I . Gejala umum anemia (anemic syndrome) 2. Gejala hemolisis baik ekstravaskuler maupun intravaskuler) 3. Gejala penyakit dasar (penyebab) masing-masing anemia hemo- litik tersebut.Gejala UmumAnemiaSeperti pada semua anemia lainnya, gejala umum anemia akan timbuljika hemoglobin turun <7-8 gldl. Makin berat penurunan kadarhemoglobin makin berat gejala yang timbul. Di samping itu, berat-nya ggala juga ditentukan oleh kecepaan penurunan kadar hemoglobin.Pada anemia hemolitik akut di mana penurunan hemoglobin terjadicepat pada umumnya gejala lebih menyolok dibandingkan denganpada anemia hemolitik kronik.6Gejala HemolitikPada anemia hemolitik kronik familier-herediter gejala klinik dapattimbul berupa ikterus, splenomegali arau hepatomlgdi, kholeli*riasis,kelainan tulang, ulkus pada kaki, serra rimbulnya krisis.llkterusIkterus timbul karena peningkatan bilirubin indirek (unconjugatedbilirubin) dalam darah sehingga ikterus bersifat acholuric jaundice,bahwa dalam urine tidak dijumpai bilirubin. Ikterus dapat hanyaringan, tetapi dapat juga berat rerutama pada anemia hemolitik

Anemia Hemolitik 57pada bayi baru lahir sehingga dapat menimbulkan \"hern icterui'.Ikterus tidak disertai rasa gatal.l'4Splenomegali dan hepatomegaliSplenomegali hampir selalu dijumpai pada anemia hemolitik kronikfamilier-herediter, kecuali pada anemia se1 sabit (sichle cell disease) dtmana iimpa mengecil karena terjadinya infark. Splenomegali padaumumnya ringan sampai sedang, tetapi kadang-kadang dapat besarserKatrl.. I-6 Hepatomegali lebih jarang dijumpai dibandingkan dengansplenomegali karena makrofag dalam limpa lebih aktif dibandingkandengan makrofag pada hati.lKholelithiasisKholelithiasis merupakan salah satu gejala prominen pada anemiahemolitik kronik familier-herediter. Batu yang terbentuk disebutblach pigment stone, terdiri dari cross linh polymer dari bilirubinat.Sekitar 40-80o/o batu ini bersifat radioopak. Batu empedu palingsering dijumpai pada sferositosis herediter, dan juga sering padaanemia sel sabit yang bervariasi anrara 8-55o/o.1Ulkus pada KakiUlkus pada kaki dapat dijumpai pada anemia sel sabit dansferositosis herediter, dapat juga dijumpai pada anemia hemolitikkronik familier-herediter yang lain. Pada anemia sel sabit preva-lensinya sekitar 5%. Ulkus terjadi di sebelah proksimal malleolusmedialis dan lateralis dan sering bersifat bilateral.lKelainan TulangApabila proses hemolisis terjadi pada saat fase pertumbuhan makaekspansi sumsum tulang menimbulkan kelainan tulang seperti tower-sbaped shull, penebalan tulang frontalis dan parietalis. Kelainan ini

58 Hematologi Klinik Ringkaspaling sering terjadi pada thalasemia major sehingga menimbulkanbentuk muka yang khusus: thalassemic face. Pada foto rontgen terlihatsebagai ltair on-end apprororrr.t'6KrisisPada anemia hemolitik kronik sering terjadi penurunan kadar hemo-globin secara tiba-tiba. yang disebut krisis. IGisis pada anemia he-molitik dapat berupa:'-o a. Iftisis aplastik krisis yang paling sering dijumpai, yang me- nimbulkan kegagalan hemopoesis transien. Sebagian besar di- hubungkan dengan infeksi parvovirus tipe 819. Krisis aplastik ditandai oleh penurunan hemoglobin secara drastis, kadang- kadang disertai leukopenia dan trombositopenia ringan, dan retikulositopenia. b. Krisis hemolitik terjadi hemolisis masif sehingga menimbul- kan penurunan hemoglobin secara tiba-tiba, disertai retikulo, sitosis dan pembesaran limpa. c. Krisis megaloblastik: krisis yang timbul karena relatif keku- rangan asam folat karena kebutuhan akibat eritropoesis yang sangat meningkat.Anemia Hemolitik Akut DidapatAnemia hemolitik akut didapat, seperri reaksi transfusi atau penderitaanemia defisiensi G6PD yang mendapat obat oksidan, di mana terjadihemolisis intravaskuler massif maka gejalanya menyerupai acute fe-brile illness. Gejala yang timbul berupa syok dan gagal ginjal akut:nyeri pinggang dan perut, sakit kepala, maleise, kramp perut, se-hingga gqalanya menyerupai gejala abdomen akut. Syok kemudiantimbul disertai prostration, oliguria sampai anuria. Kelainan fisikberupa pucat, ikterus, takikardia dan gejala anemia berat. Adanyahemoglobinuria ditandai oleh kencing yang berwarna kehitaman.l-6 Anemia hemolitik autoimun, ditandai oleh hemolisis ekstravas-kuler, sering disertai oleh anemia berat dengan gejala acute febrilillness, rkterus dan splenomegali.Kelainan LaboratoriumKelainan laboratorium pada anemia hemolitik dapat digolongkanmenjadi: (1) anemia; (2) kelainan laboratorium akibat proses hemolisis;

Anemia Hemolitik 59Tabel5-2Kelainan Laboratorium pada Anemia HemolitiklA Adanya anemia:1. Penurunan hemoglobin, hematokrit atau hitung eritrosit2. Penurunan Hb > i g/dl dalam waktu satu minggu khas pada hemolitik akut didapat 'B. Tanda-tanda hemolisis1. Penurunan masa hidup (life span) eritrosit2. Peningkatan katabolisme hemeb. Peningkatan produksi karbon monoksid (CO) endogenc. Peningkatan urobilinogen urine dan sterkobilinogen feses3. Peningkatan aktivitas dehidrogenase laktat serum4. Penurunan haptoglobin serum'5. Penurunan hemoglobin terglikolisasi ,6. Tanda-tanda hemolisis intravaskuler:a. Hemoglobinemiab. Hemoglobinuriac. Hemosiderinuriad. Methemalbunemia e. Penurunan kadar hemopeksin serumC. Kompensasi sumsum tulang1. Retikulositosis2. Polikromasia pada darah tepi 3. Hiperplasia normoblastik pada sumsum tulangD. Kelainan laboratorium akibat penyakit dasar1. Tes Coomb positif2. Tes fragilitas osmotik3. Kelainan morfologik eritrosit(3) keiainan laboratorium akibat kompensasi sumsum culang; dan (4)kelainan laboratorium akibat penyakit dasar penyebab hemolisis (tabel5-2).AnemiaAnemia pada anemia hemolitik sebagian besar bersifat normokromiknormositer, tetapi dapat juga bersifat hipokromik mikrositer, sepertipada thalassemia. Penurunan kadar hemoglobin sangar bervariasi,mulai dari berat sampai ringan. Penurunan kadar Hb. dapat berlang-sung cepat, tetapi dapat juga berlangsung perlahanJahan, sepeni pada

60 Hematologi Ktinik Ringkasanemia hemolitik l<ronik. Penurunan kadar Hb. >1 g/dl dalam waktuseminggu tanpa disenai perdarahan merupakan satu petunjuk ke arahanem.la nI emolrr.tlK.r . 1-6.Penurunan Masa Hidup (life span) EritrositMasa hidup eritrosit rata-rata adalah 120 hari. Masa hidup eritrositini dapat diukur dengan berbagai cara, tetapi yang paling umumdipakai adalah random labeling uith 5l chromium. Pemeriksaan inisangat memakan waktu dan mahal karena jarang dipakai dalampraktek klinik, kecuali untuk kasus sulit.rPeningkatan Katabolisme HemePeningkatan kadar bilirubin serum rerganrung dari kecepatan pem-bentukan dan kecepatan ekskresinya oleh had. Oleh karena itu, peningkatan bilirubin serum merupakan indeks yang kurang reliabel. Padapenelitian 72 kasus sferositosis herediter, 25o/o menunjukkan bilirubinserum normal dan terjadi peningkatan (I4,8 mg/dl) pada 75o/okasus. Akan tetapi, pada 120 kasus anemia hemolitik autoimunternyata 55o/o disertai peningkatan bilirubin, dan 45o/o bilirubinmasih dalam batas normal.lHemoglobinemiaDestruksi eritrosit 10,20 ml intravaskuler akan menimbulkan he-moglobinemia yang memberi warna merah muda pada plasma. Jikadiukur maka kadar hemoglobin bebas dalam plasma sekitar 50 mgldl. Jika hemoglobin bebas meningkat menjadi 150-200 mg/dl, plasmaberwarna merah terang dan akan mulai terjadi hemoglobinuria.2 He-moglobin bebas dalam urine dapat diukur dengan reaksi bensidin.Kadar >100 mg/dl dapat diukur dengan metode sianmet biasa.l 'Kadar di atas 1000 mg/dl hanya dijumpai pada kasus anemiahemolitik intravaskuler. Hemoglobin bebas sedikit meningkat padaanemia imunohemolitik berat.tHemoglobinuriaHemoglobinuria dicurigai jika urine berwarna merah, kecoklatan,atau coklat hitam seperti koka kola (blach water), setelah dilakukansentrifugasi untuk menghilangkan eritrosit yang inmk. Secara kualiatif

Anemia Hemolitik 61hemoglobinuria dapat diperiksa dengan Hemastix. Tes ini tidakdapat membedakan hemoglobinuria dengan mioglobinuria. Untukmembedakannya diperlukan pemeriksaan elektroforesis.l'2HemosiderinuriaHemosiderinuria dapat diperiksa secara kualitatif dengan penge-catan biru Prusia. Eksresi besi dalam urine dapat diukur secaraspektrofotometri. Eftskresi normal adalah 0,1 mg/hari, pada anemiahemolitik meningkat menjadi 3-11 mg/hari.lHaptoglobin SerumHaptoglobin serum menurun pada hemolisis intravaskuler dan jugapada hemolisis ekstravaskuler berat. Haptoglobin serum diperiksadengan teknik turbidometrik. Harga normal adalah 50-100 mg/dl.Haptoglobin meningkat pada keadaan inflamasi.2.Methemalbumin dan HemopeksinMethemalbumin dan hemopeksin dapat diperiksa dengan spektro-fotometri dengan absorpsi pada band 624. Teknik kuantitatif yanglebih sensitif adalah dengan tes Schummls. Kedua protein ini beradadalam plasma sampai beberapa hari setelah hemolisis.l'2Tanda-Tanda Eritropoesis Meningkat (AcceleratedErythropoiesis)Thnda-tanda peningkatan eritropoesis terutama dijumpai pada ane-mia hemolitik kronik, biasanya timbul 5-10 hari setelah episodehemolitik akut. Peningkatan eritropoesis juga dijumpai pada anemiaposthemoragik akut, dan anemia defisiensi yang sedang dikoreksi,misalnya anemia defisiensi asam folat yang diterapi dengan asamfolat atau anemia defisiensi besi yang diobati dengan preparat besi.l Thnda-tanda peningkatan eritropoesis dapat dibagi menjadi 2bagian, yaitu tanda-tanda peningkatan eritropoesis total, seperti:hiperplasia normoblastik sumsum tulang dan plasma iron turn ouermeningkat; dan tanda eritropoesis efektif, seperti retikulositosis danerythroryte iron turn ouer yang meningkat Pada kasus dengan eritro-poesis inefektif maka tanda eritropoesis total meningkat tetapi tandaeritropoesis efektif tidak meningkat (tabel 5-3).

62 Hematologi Klinik RingkasTabel 5-3Tan da:Tanda Peningkatan Eritropo e s is (Ac c el er at e dErythropoiesis) Darah Retikulositosis, polikromasia, sfrpp/rng Makrositosis Normoblastemia Leukositosis dan trombositosis Sumsum tulang _ Hiperplasia eritroid = hiperplasia normoblastik Ferokinetik Plasma iron turn over meningkat Erythrocyte iron turn over meningkat Biokimiawi Peningkatan kreatin eritrosit Peningkatan enzim eritrosit yang lainRetikulositosisHitung retikulosit merupakan pemeriksaan untuk menunjukkanpeningkatan eritropoesis yang paling sering dipakai. Dengan teknikhitung elektronik (misalnya Technicon H-3) maka reliabilitas pe-meriksaan makin meningkat. Angka normal retikulosit 0,5-1,5o/o,tetapi angka normal yang lebih teliti adalah 0,3-2,5o/o pada priadan 0,8-4,Io/o pada wanita. Peningkaran retikulosit sebandingdengan beratnya proses hemolisis. Hanya l-5o/o kasus anemiahemolitik kronik menunjukkan retikulosit rror-\"1.1'2Petanda Kimiawi Umur EritrositKadar kreatin eritrosit yang muda, 6-9 kali dibandingkan denganyang tua. Pemeriksaan semiautomatik menyebabkan pemeriksaanini cukup praktis untuk menggantikan hitung retikulosit. Pemerik-saan kreatin eritrosit lebih sensitif dan lebih reliabel dibandingkandengan hitung retikulosit.l Pemeriksaan enzim eritrosit lain seperti: heksokinase dan gluta-mat-oksalat transaminase masih belum dilakukan secara rutin,hanya untuk penelitian.

Anemia Hemolitik 63Pemeriksaan Darah Tepi LainPolikromasia dan stippling halus pada eritrosit sering dijumpai padaapusan darah tepi jika retikulosit meningkat. Sel eritrosit yang lebihmuda lebih besar dari yang rua, oleh karena itu akan dijumpaimakrositosis pada anemia' hemolirik, kecuali anemia sel sabit Janthalassemia yang sering menunjukkan mikrositosis. Pada kasus yangberat dapat dijumpai normoblast dalam darah tepi tetapi <l% darisel-sel berinti.l Leukosistosis dan trombositosis ringan sering dijumpai pada ane-mia hemolisis, terutama pada bentuk akut. Leukopenia atau rrom-bositopenia jarang dijumpai kecuali pada krisis aplastik, paroxysmalnocturnal hemoghbinuria, hemolisis pada SLE (slstemic lupus erythe-matzsus) dan anemia hemolitik autoimun rerrenru (sindrom Evan).1Sumsum TulangKelainan yang paling sering dijumpai adalah hiperplasia normoblas-tik. Pemeriksaan ini bersifat kualitatif dan sangat subyektif RasioME (myeloid:eritroid). menurun di bawah 1,5 kadang-kadang. 0,5. Normoblast yang meningkat adalah pada semua tingkatan,berbeda dengan anemia defisiensi besi yang terurama meningkatadalah late normoblasr dan bersifat mikronormoblastik.l-6Studi FerokinetikPksma iron turn luer rate (PITR) menunjukkan eritropoesis toral,meningkat 2 sampai 8 kali, sedangkan erytltrocyte iron turn ouer rAte(EITR) menunjukkkan eritropoesis efektif, meningkat 2 sampai 4kali normal. Kedua pemeriksaan ini jarang dikerjakan untuk peme-riksaan rutin karena tersedia pemeriksaan lain yang lebih praktisdengan akurasi ya.rg s\"-\".1Pemeriksaan Laboratorium untuk Menentukan EtiologiKelainan morfologik eritrosit yang spesifif Pemeriksaan morfologieritrosit pada darah tepi merupakan pemeriksaan yang sangar pen-ting untuk menenrukan etiologi anemia hemolitik (tabel 5-4). Sferosit khas dijumpai pada sferositosis herediter. Sferosit, reruramamikrosferosit juga dijumpai pada anemia imunohemolitik, anemia

64 Hematologi Klintk RingkasTabel 5-4Kelainan Morfologi Eritrosit pada AnemiaHemolitikl'2Sel Deskripsi Kelainan klinisSferosit Sferis, tampak kecil, , Sferositosis herediter, ane- tak ada pucat bagian . mia imunohemolitik, luka bakar, injuri kemikal sentral i , lEliptosit' Set berbentuk oval Ovalositosis herediter, '.....: anemia megaloblastikStomatosit Bentukan seperti mulut Stomatositosis herediter, pengganti bagian pucat alkoholisme sentral .,., .'Akantosit 5-10 spikula dengan Spur-cell anemia dengan panjang bervariasi, jarak, r penyakit hati, dan tebalnya takteratur abetaliporproteinemiaEkhinosit 10-30 spikula yang tak Defisiensi piruvat kinase(echynocytes) merata di atas permukaan dan gliserat kinase, ureSel'sabit sel mta(slck/e cell) Sel seperti bulan sabit, Anemia sel sabit (sick/e terjadi pada keadaan cell anemia) hipoksiaSeltarge! Area solid pada bagian Thalassemia, Hb-C ds tengah yang seharusnya penyakit hati, defisiensi pucat LCAT, pascasplenektomiSkhistosit Segitiga, bentuk helmet, Anemia mikroangiopatik,(Schlsfocfie) fragmentasi atau sel ter- uremia, hipertensi distorsi, kecil-kecil. maligna, aliran darah mengalami turbulensihemolitik mikroangiopatik, injuri termal dan bahan kimia. Akantositmenunjukkan kelainan lipid eritrosit dijumpai pada abetalipoprotei-nemia, sefta anemia spur cell pada sirosis hati. Autoaglutinasi terlihat pada hapusan darah dijumpai pada anemiaimunohemolitik yang disebabkan oleh cold aglutinin. Autoaglutinasiharus dibedakan dengan formasi rouleaux yang khas dijumpai padamieloma mulripel. Tes antiglobulin (Coombs test) Direct antiglobulin test (DNf), arau resCoombs merupakan tes yang paling banyak dipakai untuk diagnosis

Anemia Hemolitik 65anemia hemolitik autoimun. aDtaAuTkopmopslietimf emne,ntue,rnujutakkm^anC^3Aiy,'annyg^antibodi yang terdiri atas IgGmenyelimuti permukaan eritrosit. Tes ini cukup reliabel, teapi sekitar2-5o/o kasus AFIA tidak disertai tes Coombs positif karena antibodi/komplemen yang menyelimuti eritrosit titernya sangat rendah. Padapenderita AiDS tes Coombs positif pada 34o/o kasus tanpa tanda-tanda anemia imunohemolitik. Sekitar 70o/o kasus AHA tipe panasmenunjukkan DAI positif terhadap IgG dan negatif terhadap C3,sekitar 20% menunjukkan positif IgG dan positif terhadap C3, dan10%o menunjukkan anti-IgG negatif dan positif lemah terhadap C3.zTes Fragilitas OsmotikTes ini menunjukkan resistensi eritrosit terhadap hemolisis akibat stresosmotik, dilakukan dengan pemaparan eritrosit pada salin hipotonikdan diukur derajat hemolisis yang terjadi. Hasilnya berupa grafiksigmoid, atau berupa konsentrasi salin pada saat hemolisis mulai(normal: 0,45-0,50 g/dl) dan hemolisis komplit (0,30-0,33 g/dl).Fragilitas osmotik meningkat pada kasus dengan sferositosis. Eritrositlebih resisten pada salin hipotonik pada thalassemia, anemia sel sabit,dan anemia dengan leptosit. Tes ini menjadi penting jika padapemeriksaan darah tepi dijumpai adanya sferositosis.lAutohemolisisTes autohemolisis mengukur jumlah hemolisis sPontan jika darah steril,defbrinated diinkubasi pada 37'C selama 48 iam. Dibandingkandengan hasil apabila sebelumnya diberikan glukosa atau ATP Padaorang normal hemolisis minimal (2o/o) terjadi setelah 48 jam, turunmenjadi 0,3o/o jika ditambahkan ATP atau glukosa. Ada 3 tipeautohemolisis: l'6 a. Tipe I: ditandai oleh autohemolisis ringan sampai moderat dan dikorelai inkomplit setelah penambahan AIP atau glukosa. Tipe ini dijumpai pada anemia defisiensi G6PD. b. Tipe II: autohemolisis cukup berat (13%) dapat dikoreksi oleh AT! tetapi tidak oleh glukosa. Tipe ini dijumpai pada anemia defisiensi piruvat kinase. c. Tipe III: autohemolisis sangat meningkat, dapat dikoreksi baik oleh AIP maupun glukosa. Tipe ini dijumpai pada sferositosis herediter.

66 Hematologi Klinik RingkasTes autohemolisis sekarang jarang dikerjakan karena boros waktu,serta sensitivitas dan spesifisirasnya rendah. Tes untuk kelainan hemolitik yang disertai pembentukan Heinz-bodies. Presipitasi hemoglobin menyebabkan pembentukan Heinz-bodies yang kemudian dibuang oleh limfa. Pembentukan Heinz-bodiesmerupakan mekanisme utama hemolisis pada anemia defisiensiG6PD, unstable hemoglobin disease, thalassemia, dan injuri kimiawiteftentu. Tes yang paling praktis adalah ascorbate-cyanidc test.lPendekatan DiagnostikDiagnosis anemia hemolitik dilakukan dalam 2 tahap, yaitu'r'6Menentukan Adanya Anemia HemolitikAnemia hemolirik dapat didiagnosis jika terdapat anemia yang di-sertai dengan randa-tanda destruksi eritrosit, dan/atau tanda-tandapeningkatan eritropoesis. Tetapi tidak ada tes tunggal yang realiabeluntuk memastikan diagnosis karena harus dilakukan kombinasi be-berapa macam tes, serra dengan menyisihkan penyebab-penyebablain yang memberikan tanda-tanda y\".rg ,\"-\".t-6 Peningkatan eritropoesis dijumpai juga pada perdarahan akutdan akibat respons terapi pada anemia defisiensi (besi, asam folat,dan Bl2) yang sedang diobati. Thnda-tanda destruksi eritrosit jugadijumpai pada eritropoesis inefektii gangguan katabolisme biliru-bin, dan perdarahan ke dalam rongga tubuh. Jika keadaan ini dapardisisihkan, diagnosis anemia hemolitik dapat ditegakkan. Pada anemia hemolitik kronik tanda-tanda peningkatan eritropo-esis lebih menoniol, sedangkan pada anemia hemolitik akut tandapeningkatan eritropoesis tidak begitu menonjol. Pada anemia hemo-litik akut dijumpai ge)ala acute febril illness, tanda-tanda intravas-kuler hemolisis, atau penurunan hemoglobin tiba-tiba, lebih dariI g/dl dalam wakru I minggu. Penurunan hemoglobin tiba-tiba inidijumpai juga pada perdarahan akut dan hemodilusi. Jika kedda halini dapat disingkirkan, diagnosis anemia hemolitik dapat ditegakkan. \Tintrobe memberikan petunjuk praktis.r Anemia hemolitik pa-tut dicurigai jika didapatkan:

Anemia Hemolitik 67 1. tnda-tanda destruksi eritrosit berlebihan bersamaan dengan tanda-tanda peningkatan eritropoesis. Hal ini ditandai oleh anemia, retikulositosis dan peningkatan bilirubin indirek da- lam darah. Apabila tidak dijumpai tanda perdarahan ke dalam rongga tubuh atau jaringan maka diagnosis anemia hemolitik dapat ditegakkan. 2. Anemia persisten disertai retikulositosis tanpa ada tanda-tanda perdarahan yang jelas. Jika perdarahan dan pemulihan anemia defisiensi akibat terapi dapat disingkirkan, diagnosis anemia hemolitik ditegakkan. 3. Apabila terdapat penurunan hemoglobin lebih dari 1 g/dl dalam waktu satu minggu (melebihi kemampuan kompensasi eritro- poesis) serta perdarahan akut dan hemodilusi dapat disingkir- kan maka anemia hemolitik dapat ditegakkan. 4. Apabila dijumpai hemoglobinuria atau tanda hemolisis intra- vaskuler yang lain.Menentukan Penyebab Spesifik Anemia Hemolitik.Menentukan penyebab anemia hemolitik harus dimulai dari anam-nesis yang teliti, pemeriksaan apusan darah dan tes Coombs. Untukitu, pasien dapat dikelompokkan menjadi 5 kelompok, yaitu:i 1. Kasus dengan diagnosis yang sudah jelas karena adanya pema- paran terhadap infeksi, bahan kimia dan bahan fisik. 2. Kasus dengan tes Coombs direk positif maka ditetapkan seba- gai anemia imunohemolitik. Langkah selanjutnya adalah men- cari penyakit dasar (underfuing disease) dan tes serologi untuk menetapkan sifat antibodi yang dijumpai. 1 Kasus dengan anemia sferositik disertai tes Coombs negatif. Kemungkinan adalah kasus sfreositosis herediter, maka dilan- jutkan dengan pengambilan riwayat keluarga yang lebih teliti serta konfirmasi dengan tes fragilitas osmotik. Kadang-kadang anemia imunohemolitk (dengan milrosferosit) menunjukkan tes Coombs negatif oleh karena titer antibodi yang rendah. Perlu prosedur pemeriksaan tes Coombs yang lebih sensitif. 4. Kasus dengan kelainan morfologi eritrosit yang lain. Sel target menjurus ke arah thalassemia, sedangkan sel sabit patognomonik

68 Hematologi Klinik Ringkas untuk anemia sel sabit. Fragmentasi eritrosit ekstensif men- jurus ke arah anemia hemolitik mikroangiopadk, injuri termal atau kimiawi. 5. Kasus tanpa kelainan morfologi yang khas dan tes Coombs negatif memerlukan suatu baterai tes penyaring seperti elektro- foresis hemoglobin, res denaturasi panas untuk unstable hemo- globin disease, dan tes penyaring unnk paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Jika semua prosedur di atas menghasilkan hasil normal, ini merupakan kasus yang sulit. Di sini diperlukan pemeriksaan spesifik yang sering hanya dilakukan di pusar-pusar yang maju.Diagnosis BandingKelainan-kelainan yang sering dikelirukan dengan anemia hemolitikadalah,r 1. Anemia pascaperdarahan akut dan fase pemulihan anemia defi- siensi yang sedang mendapat terapi. Di sini dapat dibedakan karena tidak adanya ikterus dan kadar hemoglobin meningkat pada pemeriksaan berikutnya. 2. Anemia karena eritropoesis inefektif sering disertai ikterus akholurik dan hiperplasia normoblasdk sumsum tulang, tetapi di sini retikulosit tidak meningkat. Pada kasus yang meragukan dilakukan pemeriksaan suruiual eritrosit. 3. Anemia yang disertai dengan perdarahan ke rongga retropenial atau ke jaringan lain sering kali sulit dibedakan dengan anemia hemolitik. Di sini hemoglobin turun dengan cepar disertai retikulositosis dan ikterus akholurik. Kasus ini hanya dapat dibedakan kalau dapat dilakukan pemeriksaan yang membuk- tikan adanya perdarahan ini. 4. Kasus dengan ikterus ranpa anemia seperti pada sindrom Gil- bert atau kelainan katabolisme yang lain perlu dibedakan de- ngan keadaan hemolitik terkompensasi. Di sini tidak dijumpai kelainan morfologi eritrosit dan retikulosir normal. Pada keada- an yang meragukan dilakukan pemeriksaan suruiual eritrosit. 5. Adanya mioglobinuria, seperti pada kerusakan otot yang luas atau nuslt syndrome perlu dibedakan dengan hemoglobinuria. Hal ini dapat dibedakan dengan elektroforesis.

Anemia Hemolitik 69PengobatanPengobatan anemia hemolitik sangat tergantung keadaan klinik kasustersebut serta penyebab hemolisisnya karena itu sangat bervariasikasus per kasus. Akan tetapi, pada dasarnya terapi anemia hemolitikdapat dibagi menjadi 3 golongan besar, yaitu'1-10Terapi Gawat DaruratPada hemolisis akut terurama hemolisis intravaskuleq dimana ter-jadi syok dan gagal ginjal akut maka harus diambil tindakan daruratuntuk mengatasi syok, mempertahankan keseimbangan cairan danelektrolit, serta memperbaiki fungsi ginjal. Jika terjadi anemia berat,pertimbangan transfusi darah harus dilakukan secara sangat hati.hati, meskipun dilakukan crzss matching, hemolisis tetap dapat ter-jadi sehingga memberatkan fungsi organ lebih lanjut. Akan .tetapi,jika syok berat maka tiada pilihan selain transfusi. Dilakukan pe-nentuan tipe genotipe golongan darah, dan penentuan antibodispesifik. Darah yang cocok untuk sistem ABO dan sistem Rh harusdi-cross match dengan darah penderita, hasil yang paling cocok dapatdiberikan. Namun, pengawasan harus betul-betul ketat apabila he-molisis tetap terjadi dapat dipertimbangkan excltange transfusion.r'z Pada AIHA yang disertai hemolisis berat kadang-kadang diperlu-kan tindakan darurat karena anemia berat yang terjadi tiba-tibadapat membalrayakan fungsi jantung sehingga terjadi gagal jantung.Dalam keadaan demikian, transfusi terpaksa harus dilakukan de'ngan kehati-hatian, seperti tersebut di atas. Sebaiknya diberikandarah merah yang dicuci (tuashed red cell) untuk mengurangi bebanantibodi. Pada saat yang sama dapat diberikan steroid parenteraldosis tinggi untuk menekan fungsi makrofag atau pemberian hiper-imun globulin dengan fungsi y\"rg .\"-\".t't'6Terapi Su portif-simtomatikTerapi suportif-simtomatik untuk anemia hemolitik diberikan un-tuk menekan proses hemolisis terutama di limpa (lien). Eritrositdengan kerusakan ringan dikeluarkan lewat limpa, tetapi eritositdengan kerusakan berat dikeluarkan lewat organ lain, terutama hati.Splenektomi dapat menimbulkan remisi atau mengurangi gejalapada beberapa bentuk anemia hemolitik kronik. Respons terbaik dan

70 Hematologi Klinik Ringkaskonsisten terhadap splenektomi dijumpai pada sferositosis heredi-ter. Respons cukup baik juga diberikan oleh penderita eliptositosisherediter. Respons parsial diberikan oleh anemia hemolitik dengangangguan enzim, seperti defisiensi piruvat kinase dan heksokinase.Anemia imunohemolitik, terutama dengan antibodi panas mem-berikan respons cukup baik terhadap splenektomi, di samping ka-rena berkurangnya tempat destruksi eritrosit, tetapi juga karenalimpa merup\"k\".t r.rnpat pembentukan antibodi.l'2 Steroid memberikan respons pada kasus imunohemolitik ter-tentu, terutama yang disertai antibodi panas. Penderita yang tidakmemberikan respons terhadap steroid dapat dicoba dengan obatimunosupresif lain, seperti azathioprin. Pada anemia hemolitik kronik familier-herediter sering diperlu-kan transfusi darah teratur untuk mempertahankan kadar hemoglo-bin. Bahkan pada thalassemia mayor dipakai teknik supertransfusiatau hipertransfusi untuk mempertahankan keadaan umum danpertumbuha., p\"rie.r.t-6 Pada anemia hemolitik kronik dianjurkan pemberian asam folat0,15-0,3 mg/hari untuk mencegah krisis megaloblasiik.rTerapi KausalTerapi kausal tentunya menjadi harapan untuk dapat memberikankesembuhan total. Tetapi sayang sekali sebagian besar kasus bersifatidiopatik, atau disebabkan oleh penyebab herediter-familier yangbelum dapat dikoreksi. Tetapi bagi kasus yang etiologinya jelas makaterapi kausal harus segera dilaksanakan. Pemaparan terhadap bahankimia, fisik, atau obat harus dihentikan. Jika penyebabnya infeksimaka infeksi harus diobati dengan sebaik-baiknya.r'2 Tiansplantasi sumsum tulang memberikan harapan penyembuh-an pada kasus anemia hemolitik herediter-familier terutama thalas-,.-ia.l-6

Anemia Hemolitik 71ANEMIA HEMOLITIK AUTOIMUN (AUTOIMMUNEHEMOLWC ANEMIA)BatasanAnemia hemolitik autoimun (AHA) atau autoimmune bemofi'tic ane-mia (AIHA) adalah suatu anemia hemolitik yang timbul karenaterbentuknya autoantibodi terhadap eritrosit sendiri sehingga me-nimbulkan desrruksi (hemolisi$ erirrosit.i-6 Berdasarkan sifar reaksiantibodi, AHA dibagi 2 golongan, yaitu: 1. AHA Tipe Panas (lVarm AIHA): Reaksi antigen-antibodi terjadi maksimal pada suhu tubuh (37'C). 2. AIlATipe Dingin (Cold AIHA): Reaksi antigen-antibodi terjadi maksimal pada suhu rendah (4'C). Jika digabungkan dengan etiologinya, didapatkan klasifikasi se-bagai berikut:1. Tipe panas (warm autzdntibodl fitpe)-aur.oantibodi aktif maksi- mal pada suhu tubuh (37'C). a. idiopatik b. sekunder i. Penyakit limfoproliferatif, seperti leukemia limfositik kronik dan limfoma maligna. ii. Penyakit kolagen, seperti SLE, dan lain-lain. iii. Penyakit-penyakit lain iv. Obat: (tipe hapten: penisilin; tipe komplek imun; tipe autoantibodi: metildopa)2. Tipe dingin (cold autoantibody type)-autoantibodi aktif pada suhu <37'C^b.. idiopatik sekunder i. Penyakit limfoproliferatif

72 Hematologi Klinik Ringkas ii. Infeksi: Mycoplasma pneumonia; Infectious mononucleosis; virus Ebstein Bax dan lain-lain. iii. Lain-lain3. Paroxysmal Cold Hemoglobinuria a. pada sifilis stadium III b. pasca infeksi virus (self limited)4. Campuran ripe panas dan tipe dinginPatofisiologiKarena sebab yang belum diketahui, mungkin akibat gangguanregulasi imun, terbentuk antibodi terhadap eritrosit sendiri (auto-antibodi). Eritrosit yang diselimuti antibodi ini (sering disertaikomplemen, terutama C3b) akan mudah difagositir oleh makrofagterutama pada lien dan juga hati oleh adanya resepror Fc padapermukaan maftrofag yang kontak dengan porsi Fc dari antibodi.Hemolisis terurama terjadi dalam bentuk hemolisis ekstravaskuleryang akan menimbulkan anemia dan ikterus hemolitik. Pada AHAtipe dingin juga terbentuk krioglobulin.r-6AHA TIPE PANAS (WAKM AIHA\EtiologiSecara garis besarnya penyebab AHA tipe panas dapat dibagi menjadidua golongan besar, yaitu bentuk primer (idiopatik) dan bentuksekunder.l. Idiopatik: merupakan 50o/o kasus AHA2. Sekunder terdiri atas. a. akibat gangguan reaktivitas imun: SLE, limfoma maligna, CLL; b. mieloma multipel, karsinoma dan kolitis ulserativa; c. setelah penggunaan obat methildopa.PatogenesisSekitar 600/o AHA tipe panas menunjukkan IgG, 50olo kombinasiIgG dan komplemen, l0%o hanya komplemen saja. Eritrosit yangdiselimuti IgG atau komplemen difagositir oleh makrofag dalam lien

Anemia Hemolittk 73dan hati sehingga rerjadi hemolisis ekstravaskuler yang menimbul-kan anemia dan ikterus karena bilirubinemia indirek.GeialaKlinikAHA tipe panas terjadi pada semua umur, tetapi lebih sering padawanita muda. Gejala yang menonjoi adalah anemia, demam, ikterusdan splenomegali. Gejala sering hilang timbul.Kelainan LaboratorikPada AHA tipe panas drjumpai kelainan laboratorium sebagai berikut:i. Darah tepi: a. anemia dapat sampai berat, terdapat mikrosferosit, polikro- masia dan sering ada normoblast dalam darah tepi. Morfologi anemia pada umumnya ialah normokromik normositer (gambar 5-3). b. retikulosit sangat meningkat2. Bilirubin serum meningkat 24 mg/dl, dengan bilirubin indirek lebih tinggi dari bilirubin direk.3. Tes Coombs direk (DAT) positif.Gambar 5-3. Apusan darah tepi penderita AHA: menunjukkan eritrosit normokrornik normositer, rnikrosferosit, fragrnentosit dan sebuah normoblast (panah)

74 Hematologi Klinik RingkasDiagnosisDiagnosis AHA tipe panas dapat ditegakkan jika dijumpai. l. Tanda anemia hemolitik didapat (gejala klinik, anemia normo- krom normositer, hemolisis ekstravaskuler, kompensasi sum- surn tulang-lihat pada topik pemeriksaan laboratorium). 2. Tes antiglobulin direk (Coombs) positif. Hanya sebagian kecil penderita menunjukkan tes negatif, Jika gambaran klinik men- jurus kearah AHA tipe panas, tetapi tes Coombs negatif maka terapi ex juuantiuus dengan obat imunosupresif dengan peng- awasan ketat dapat dipertimbangkan.TerapiGrapi untuk AHA tipe panas meliputi hal-hal sebagai berikut: 1. Obati/hilangkan penyakit dasar: jika penyebab diketahui dan dapat diobati maka penyakit tersebut seperti SLE dan penyakit Iimfoproliferatif diobati dengan sebaik-baiknya, Pemakaian obat, seperti methildopa harus dihentikan. 2. Kortikosteroid dosis tinggi merupakan salah satu obat pilihan untuk AHA tipe panas. Steroid bekerja dengan memblok fungsi makrofag dan menurunkan sintesis antibodi. Prednison diberi- kan secara oral dengan dosis 60-100 mg per hari. Jika terdapat kenaikan Hb. yang baik maka dosis obat diteruskan selama 2 minggu setelah Hb. stabil, kemudian dilakukan tapering off untuk mendapatkan dosis pemeliharaan yang paling kecil yang dapat mempertahankan Hb. Usahakan dosis pemeliharaan ku- rang dari li mg/hari. Yang paling ideal jika dosis pemeliharaan diberikan selang-seling (ahernate day). Turunan steroid lain, seperti metilprednisolon dapat juga diberikan dengan dosis yang disesuaikan. Lebih dari 50%o kasus memberikan respons baik yang ditunjukkan dengan peningkatan kadar Hb dalam dua minggu pertama. Efek samping steroid harus diawasi ketat.5 3. Splenektomi dipertimbangkan jika tidak ada respons terhadap steroid dalam waktu 2-3 minggu atau dosis pemeliharaan ste- roid (prednison) melebihi 15 mg/hari. 4. Obat imunosupresif lain yang dapat dipakai adalah azathioprim atau siklofosfamid. Siklofosfamid diberikan dalam bentuk pulse

Anemia Hemolitik 75 d.ose 1000 mg i.v. dalam 1-3 kali pemberian. Obat imunosu- presif paling Lutakhir adalah *yripbrnolate mofetil (CeltceptR) yang bekerja selektif menekan proliferasi limfosit T dan B, me- nekan sintesis antibodi dan glikolisasi molekul adhesi dengan menghambat sintesis nukleotide purin. Obat ini mula-mula dipakai untuk mencegah rejeksi pada transplantasi ginjal, ter- nyata juga cukup efektif pada penyakit autoimun, termasuk AHA. Obat ini dapat dikombinasikan dengan steroid atau obat imunosupresif lain.6 5. Tiansfusi dipertimbangkan hanya jika terdapat anemia berat yang mengancam firngsi jantung. Sebaiknya dipakai washed red cell. 6. Dalam keadaan gawat dapat dipertimbangkan pemberian hyper' immune globulin (high dase immunoglobuline). 7. Penderita AFIA perlu diberikan tambahan asam folat untuk mencegah krisis megaloblastik'AHA TIPE DINGIN (COLD AIHA)AHA tipe dingin lebih jarang dijumpai dibandingkan dengan AHAtipe panas. Di sini reaksi antigen-antibodi terjadi pada suhu dingin(<32'C), antibodi termasuk golongan. IgM, dapat bersifat mono-klonal pada yang idiopatik, dapat juga poliklonal pada yang post-l'nIearKsr. l-6EtiologiDilihat dari sudut penyebabnya maka AHA tipe dingin dapatdigolongkan menjadi 3, yaitu:l. Idiopatik2. Sekunder terdiri atas: a. infeksi: Mycoplasma pneumonia, Mononucleosis infectiosa, Cytomegalo virus; b. limfoma maligna.3. Paroxysmal Cold Hemoglobinuria (PCH)PatogenesisPada AHA tipe dingin autoantibodi IgM mengikat antigen membraneritrosit (tmttama \"I antigen\") dan membawa Clq ketika melewati bagian

76 Hematologi Klinik Ringkasyang dingin, kemudian terbentuk kompleks penyerang membran(membrane attacking cornplex), yaitu suatu kompleks komplemenyang terdiri aras C56789. Kompleks penyerang ini menimbulkankerusakan membran eritrosir, apabila terjadi kerusakan membranyang hebat akan terjadi hemolisis intravaskuler jika kerusakan mini-mal terjadi fagositosis oleh makrofag dalam RES sehingga terjadihemolisis ekstravaskuler.'-6Manifestasi KlinikAHA tipe dingin dapat bermanifestasi klinik dalam.3 bentuk:l. Acute Postinfectious Cold Agglutinin-Induced Hemolysis. Terjadi se- telah infeksi, biasanya infeksi virus, dengan gambaran klinik yang terdiri atas: a. hemolisis transient tapi berat; b. tampak aglutinasi, polikromasi, makrosit, dan sferosit; c. titer aglutinin tinggi. Tes Coombs direk positifl2. Chronic Cold Agglutinin Disease Merupakan AHA tipe dingin yang berjalan lebih perlahanJahan, dengan gambaran sebagai berikut: a. kulit jari rangan / kaki mati rasa pada udara dingin (akrosianosis) b. anemia bisa ada bisa tidak c. retikulosit tinggi, tampak autoaglutinasi; d. tes aglutinin dingin dijumpai titer tinggi dan tes Coombs direk positiF. e. terapi untuk tipe ini adalah menghindari udara dingin, mengobati penyakit dasar, kadang-kadang diperlukan sple- nektomi. Di sini kortikosteroid tidak efektif. Khlorambusil dapat memberikan hasil pada beberapa kasus.3. Paroxysmal Cold Hemoghbinuria (PCH).: suatu bentuk AHA di- ngin yang jarang dijumpai, misalnya: a. adanya antibodi Donath-Landsteiner, suatu IgG yang spesi- fik terhadap P blood group antigen, mempunyai renrang panas yang sempit dan kemampuan mengikat komplenen sehingga dapat menimbulkan lisis eritrosit pada bagian tubuh yang dingin b. tes Donath-Landsreiner, khas unruk PCH

. Anemia He,molitik 77 c. bentuk klasik dihubungkan dengan infeksi sifilis, bentuk acute trdnsient dihubungkan dengan infeksi virus seperti rnurnps atau measles. d. lebih sering bersifat sembuh sendiri (self limiting), tetapi kadang-kadang transfusi diperlukan.AHA karena Obat (Druglnduced AIHAIObat dapat menimbulkan hemolisis dengan 3 cara: 1. Innocent by stander. Komplek Ag-Ab melekat secara pasif pada eritrosit, contoh: pbenacetin, quinine, quinidin, chlorpropamide. 2. Obat sebagai hapten: Obat sebagai hapten yang bergabung dengan protein membran eritrosit menjadi antigen komplit, contoh: penisilin dan cephalotin. 3. AIIA karena obat yang sebenarnya: obat menyebabkan perubah- an pada membran eritrosit sehingga membentuk autoantigen dari membran sendiri, contoh: methyldopa dan fludarabine.Gambaran klinik AHA karena obat sama dengan gambaran klinikAHA pada umumnya. Diagnosis ditegakkan dengan anamnesis yangteliti tentang adanya pemaparan pada obat tertentu. Terapi utamaadalah menghindari obat tersebut.ANEMIA HEMOLITIK NON-IMUNAnemia hemolitik nonimun adalah anemia hemolitik ekstrakorpus-kuler nonimun yang disebabkan oleh faktor-faktor luar bukan olehproses imunologik, di mana eritrosit mengalami destruksi prematuraKr.rrDat. l-6 1. stres mekanik; 2. akibat infeksi/toksin atau bahan kimia; 3. defek didapat (acquired) pada membran.Anemia Hemolitik MikroangiopatikPada anemia hemolitik mikroangiopattk (microangiopathic hemolyticanemia), hemolisis terjadi akibat proses patologik tertentu'yang me-nyebabkan kapiler penuh fibrin sehingga eritrosit dipaksa melewatilubang yang sempit. Akibatnya terjadi kerusakan membran sampaifragmentasi eritrosit. Kerusakan yang berat akan menyebabkan he-molisis intravaskuler, sedangkan kerusakan ringan pada dinding

78 Hematologi Klinik Ringkaseritrosit menyebabkan sel tersebut difagositosis oleh makrofag da-lam lien sehingga terjadi hemolisis ekstravaskuler. Anemia hemolitikmikroangiopatik dijumpai pada; I a. disseminated cArcinoma, terutama yang \"mucous secretin/'; b. purpura fulminans; c. collagen uascular disorders; d. toksemia kehamilan; e. hipertensi maligna; f. hemangioma cAuernosA; g. disseminated intrauascular coagulation; h. thrombotic thrombocytopenic purpura; i. hemolytic uremic syndrome;Gambaran klinik anemia hemolitik mikroangiopatik didominasioleh gambaran penyakit dasar. Dapat dijumpai tanda-tanda hemolisisintravaskuler, seperti hemoglobinemia atau hemoglobinuria, tanda-tanda hemolisis ekstravaskuler seperti retikulositosis, dan pening-katan bilirubin indirek dalam darahAnemia Hemolitik karena MalariaMekanisme terjadinya kerusakan eritrosit pada infeksi malaria sangarkompleks. Beberapa faktor yang diperkirakan berperan adalah:r-6 a. destruksi langsung oleh parasit; b. sequestrasi eritrosit oleh limpa dan hipersplenisme; c. kegagalan temporer sumsum tulang; d. kerusakan karena obat anti-malaria, seperti primaquin atau qu in ine. Anemia yang terjadi bervariasi dari anemia hemolitik kronikekstravaskuler yang ditandai oleh adanya anemia, ikterus, spleno-megali, retikulositosis, peningkatan bilirubin indirek dalam darah,serta tanda hemolisis ekstravaskuler yang lain. Pada kasus tertentuterutama pada malaria tropika (Pfalcifarum) dapat terjadi episodehemolitik intravaskuler berat yang menimbulkan hemoglobinemiadan hemoglobinuria sehingga terjadi black tuater feuer dengan meka-nisme yang belum jelas. Penderita mengeluh mengeluarkan kencingcoklat, seperti kopi. Diagnosis ditegakkan jika dijumpai tanda-tanda anemia hemolitikyang disertai parasit malaria positif dalam darah. Pada sebagian kasus,

Anemia Hemolitik 7sparasit malaria sulit ditemukan sehingga diperlukan pemeriksaankhusus atau pemeriksaan imunologik. Pengobatan diberikan dalam bentuk obat anti malaria sebagaiterapi kausal. Kadang-kadang diperlukan transfusi darah apabilahemoglobin turun di bawah 7 gldl atau anemia bersifat simtomatik.Penanganan black water feuer adalah sama dengan Penanganan ane-mia hemolitik intravaskuler akut, berupa usaha untuk mengatasisyok, mempertahankan keseimbangan air dan elektrolit, mengatasigagal ginjal akut serta mengatasi anemia yang terjadi.ANEMIA HEMOLITIK AKIBAT DEFEKYANGDIDAPAT PADA MEMBRAN ERITROSITPAROXyS MAL NOCTIIRNAL HEMOGLOBINURTA (PNH)PNH merupakan kelainan klonal sel induk hematopoetik yang me-nyebabkan eritrosit, granulosit, monosit dan trombosit abnormal.Defek utama terjadi pada eritrosit. Pada PNH terdapat kelainanintrinsik membran eritrosit sehingga terjadi peningkatan sensitivitasterhadap lisis oleh komplemen. Secara biologi molekuler terjadigangguan pada protein membran eritrosit, yaitu glycosy l-p h osp h atid/inositol (GPI) anchor, suatu struktur yang mengikat bermacam mo-lekul protein, yang antara lain menyebabkan menurunnya DAF(decay accelerating factor). DAF berfungsi meningkatkan inaktivasiC3b oleh faktor I. Aktivitas DAF yang menurun menyebabkan aku-mulasi C3b yang akan memb enruk membran attaching complex(C56789). Komplek penyerang ini akan menimbulkan lisis eritrositintravaskuler. Pada malam hari terjadi retensi CO2 sehingga pHdarah menurun yang mengakibatkan hemolisis lebih mudah terjadi. Akibat kelainan sel induk yang disertai instabilitas genetik makaPNH mudah mengalami transformasi menjadi anemia aplastik atauleukemia \"k..t.1-6Gambaran KlinikPNH lebih sering dijumpai pada umur 30-40 tahun. Terjadi he-molisis intravaskuler kronik dengan eksaserbasi akut sehingga mem-berikan gejala sebagai berikut:

80 Hematologi Klinik Ringkas a. Hemoglobinuria dengan kencing warna hitam, warna kencing bervariasi menurut wakru. b. Anemia, ikterus ringan, jarang disertai splenomegali. c. Tendensi thrombosis meningkat.Kelainan LaboratoriumPada PNH dijumpai tanda-tanda hemolisis intravaskular yang ber-langsung kronik, disertai tanda-tanda percepatan eritropoesis. Ke-lainan laboratorium yang dijumpai dapat berupa sebagai berikut:a. Anemia, retikulositosis, kadang-kadang ada normoblast dalam darah tepi.b. Leukopenia sedang dengan trombositopenia bervariasi.c. Dapat dijumpai hemoglobinemia, haptoglobin menurun dan hemoglobinuria.d. Hemosiderinuria karena hemolisis intravaskuler kronik.e. Bukti-bukti meningkatnya sensitivitas terhadap komplemen, yaltu: i. Acid hemolysis test (Harn test) positif ri. Suuose/sugar Luater test posidff. Pada pusat-pusat yang maju dapat dilakukan pemeriksaan untuk menentukan GPI.TerapiUntuk PNH tidak ada terapi yang definitifl mungkin transplantasisumsum tulang dapat memberikan kesembuhan permanen. Sebagianbesar usaha terapi berupa terapi simtomatik: a. jika perlu dapat diberikan transfusi pakai SDM yang dicuci; b. pemberian besi jika terdapat defisiensi besi (akibat hemosideri- n uria); c. antikoagulan oral (warfarin) untuk thrombosis; d. kortikosteroid memberi respons pada sebagian kecil penderita. Perlu pengawasan yang baik untuk mengantisipasi kemungkinantransformasi menjadi leukemia akut atau anemia apalstik.

Anemia Hemolitik 81I. KELAINAN ENZIM ERITROSITDefisiensi G6PD (Glukose 6 PhosphatDehydrogenases)EpidemiologiPrevalensi anemia defisiensi G6PD di dunia cukup tinggi di manadi seluruh dunia dijumpai lebih dari 100 juta penderita. Laporanmengenai anemia defisiensi G6PD di Indonesia belum banyakdijumpai, diperkirakan prevalensinya sekitar I-I,4o/o.'Wanita hete-rosigot terhadap defisiensi G6PD resisten terhadap malaria.6PatogenesisMekanisme penyakit anemia defisiensi G6PD telah banyak diteliti,di mana anemia jenis ini:1-6a. Timbul karena mutasi gen yang mengkode rangkaian asam amino enzim G6PD yang terletak pada lengan panjang dari kromo- som-X. Ensim ini sangat diperlukan untuk mempertahankan eritrosit dari proses oksidasi akibat obat, infelai, dan lain-lain.b. Secara elektroforetik ada 2 tipe isoensim, yaitu: i. Tipe A: khusus pada orang Negro. ii. Tipe B: varian normal terbanyak.c. Defisiensi G6PD menyebabkan NADPH m€nurun sehingga re- duced glutathion juga menurun yang menyebabkan eritrosit mudah terkena bahan olaidan yang mengakibatkan kerusakan membran dan pembentukan Heinzls bodies jika eritrosit mendapat pema- paran obat tertentu atau bahan toksis. Eritrosit yang mengalami kerusakan ini difagositir RES, jika berat dapat menimbulkan hemolisis intravaskuler. Jika tidak terjadi pemaparan, eritrosit akan berfungsi normal.Penyebab HemolisisHemolisis pada anemia defisiensi G6PD dapat dipicu oleh beberapahal, seperti:

82 Hematologi Klinik Ringkasl. Obat-obatan rerdiri atas: a. anti malaria: primakuin, pirimetamin, kinine dan khlorokuin b. antibakteri: sulfonamid, nitrofurantoin, penisilin, streptomi- sin dan INH c. analgetika: fenasetin, salisilat, parasetamol d. lainlain: vitamin K, probenesid, quinidin dan dapson2. Infeksi dan ketoasidosis diabetik3. faua bean (mengandung conuiciene) sehingga menimbulkanfauismGambaran KlinikGambaran klinik anemia defisiensi G6PD sangar bervariasi, defi-siensi G6PD dapat menimbulkan. 1. drug induced hemolytic anemia; 2. fauism; 3. neonatal jaundice; 4. chronic hemofisis. Di luar serangan, penderita umumnya asimtomatik (tanpa ge-jala). Gejala klinik timbul akibat adanya hemolisis ekstravaskuleratau intravaskuler. Mulai yang ringan dan berjalan perlahan-lahan,sampai gejala hemolisis intravaskuler yang berat.Gambaran LaboratoriumGambaran laboratorium di luar serangan menunjukkan gambaranhematologik normal, hanya aktivitas enzim G5PD eritrosit menurun.Pada saat serangan gambaran laboratorium yang dapat dijumpaiadalah: a. tanda-tanda hemolisis intravaskuler b. gambaran apusan darah tepi menunjukkan contracted and fag- mented cells, bite cells, dan blister cells. Terdapat inclusion bodies pada eritrosit.

Anemia Hemolitik 83DiagnosisDiagnosis anemia defisiensi G6PD dibuat berdasarkan pada sebagaiberikut: 1. riwayat klinis pemaparan obat atau infeksi; 2. tanda-anda hemolisis; 3. adanya Heinzls body; 4. aktivitas enzim G6PD menurun, yang dapat diukur secara langsung.TerapiTerapi anemia defisiensi G6PD tergantung dari derajat penyakit. Yangterpenting adalah menghentikan obat yang memicu terjadinya he-molisis. Jika terjadi hemolisis intravaskuler berat, terapi terPentingditujukan untuk mempertahankan fungsi ginjal. Pertahankan outPuturine, atasi syok jika terjadi anemia berat dapat diberikan transfusi.II. GANGGUAN MEMBRAN ERITROSITSFEROSITOSIS HEREDITER (HEREDITARYSPHEROCYTOSIS=HS)Sferositosis herediter adalah kelainan hematologi herediter-familieryang banyak dijumpai di Eropa Utara (Skandinavia). Kelainan inikhas.l-6 1. Diturunkan secara autosomal dominan dengan elspresi bervariasi. 2. Dijumpai makrosferosit pada hapusan darah tepi. 3. Memberi respons baik terhadap splenektomi.PatogenesisKelainan dasar sferositosis herediter terletak pada protein strukturalmembran eritrosit. Sferositosis herediter timbul karena defek pro-tein yang berfungsi dalam interaksi vertikal antara membrane sheleton

84 Hematologi Klinik Ringkasdengan lipid bi/ayer membran eritrosit, anrara lain karena defek padaanhyrin, spectrin a:au pallidin (protein 4.2). Hal ini mengakibatkanmembran eritrosit menjadi longgar sehingga eritrosit berubah bentukdari bikonkaf menjadi sferis. Deformabilitas eritrosit (perubahanbentuk menjadi bulat dan rigid) ini menyebabkan kerusakan membraneritrosit pada saat melewati kapiler yang berdiameter kecil pada lien.Eritrosit dengan defek membran ini akan dikenal dan kemudiandifagositir oleh makrofag, sehingga terjadilah hemolisis ekstravaskuleryang kronik.r'6Gambaran KlinikSferositosis herediter menimbulkan anemia dari bayi sampai usiatua. Dijumpai ikterus yang berfluktuasi. Splenomegali hampir selaludijumpai. Pada sebagian besar penderita dijumpai batu empedu.Gambaran LaboratorikDijumpai anemia dengan derajat anemia hampir sama pada seluruhfamili.5 Apusan darah tepi menunjukkan sferosit, eritrosit kelihatanlebih bulat dengan bagian pucar di tengah (central palbr) menghilang.Dijumpai juga polikromasia, kadang-kadang terdapat normoblast.Retikulosit meningkat 5-20o/o. Sumsum tulang menunjukkan aktivitaseritropoesis meningkat berupa hiperplasia normoblastik. Pemeriksaanbiokimia darah menunjukkan bilirubin indirek darah meningkat. Untuk mengkonfirmasi diagnosis diperlukan pemeriksaan khu-sus yaitu tes fragilitas osmotik. Eritrosit pada sferosistosis herediterlebih mudah lisis (fragilitasnya meningkat) jika diinkubasi padalarutan salin hipotonik sehingga memberikan kurva yang khas. Tesautohemolisis menunjukkan aurohemolisis tipe III, dimana autohe-molisis sangat meningkat, tetapi dapat dikoreksi baik dengan glu-kosa maupun AIP. Tes Coombs akan memberikan hasil negarif,TerapiGrapi pilihan pada HS adalah splenektomi yang memberikan responsyang sangat baik pada sebagian besar penderita. Splenektomi sebaiknyajangan dilakukan pada umur di bawah 5 tahun karena penderitamudah mengalami sepsis pneumokokus. Sebaiknya diberikan valainasipneumokokus setelah splenektomi. Asam folat diberikan untukmencegah krisis megaloblastik.

Anemia Hemolitik 85III. HEMOGLOBINOPATIHemoglobinopati ialah sekelompok kelainan herediter yang ditan-dai oleh gangguan pembentukan molekul hemoglobin. Kelainan inidibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu:1-6 l. Hemoglobinopati struktural Di sini terjadi perubahan struktur hemoglobin (kualitatif) karena substitusi satu asam amino atau lebih pada salah satu rantai peptida hemoglobin. Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian rantai beta. Contoh hemoglobinopati struktural adalah: penyakit HbC, HbE, HbS, dan lain-lain. 2. Thalassemia Thalassemia adalah suatu sindrom yang ditandai oleh penu- runan kecepatan sintesis atau absennya pembentukan satu atau lebih rantai globin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif). Sebagai akibatnya timbul ketidakseim- bangan sintesis suatu rantai, salah satu rantai disintesis berle- bihan sehingga mengalami presipitasi, membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung I{einz bodies ini mengalami hemo- lisis intrameduler sehingga terjadi eritropoesis inefektif, disertai peme:rdekan masa hidup eritrosit yang beredar. Sering diikuti kompensasi pembentukan rantai globin lain sehingga mem- bentuk konfigurasi lain. Misalnya, pada thalassemia beta, ran- tai beta tidak terbentuk, sehingga rantai alfa mengalami ekses yang mengakibatkan presipitasi rantai ini. Untuk mengurangi ekses rantai alfa maka dibentuk rantai gama yang mengikat rantai alfa yang berlebihan sehingga terjadi konfigurasi baru sebagai a2y2, yang dikenal sebagai HbF.PENYAKIT HEMOGLOBIN EPenyakit hemoglobin E merupakan hemoglobinopati struktural yangpaling sering dijumpai di Asia Tenggara. HbE terjadi karena perubahanpada rantai beta di mana asam amino glutamine nomor 28 digantioleh fisine (cL2B226Gl'-L). Bentuk homosigot akan memberikan ane-mia ringan sampai sedang, hipokromik mikrositer, dengan MCVrendah (60-70 fl). Pemerilsaan elektroforesis hemoglobin akanmenunjukkan HbE .tinggi, sedangkan HbF normal (<5o/o). Bentuk

86 Hematologi Ktinik Ringkasheterosigot sering bersifat asimtomatik. Bentuk heterosigot gandadengan thalassemia sering dijumpai berupa penyakit HbE-thalas-semia yang memberikan gambaran klinik dan hematologik sangatmirip dengan Bo thalassemia.l-6PENYAKIT HEMOGLOBIN SPenyakit hemoglobin S timbul karena adanya HbS, dapat bersifathomosigot, heterosigot, atau heterosigot ganda bergabung denganhemoglobinopati lain. Spektrum penyakit hemoglobin S dapat di-lihat pada tabel 5-5.Tabel 5-5Spektrum Penyakit Hemoglobin Ss Gambaran Klinik Elektroforesis Hb HbS (rasio 5/4:40/60)Sickle celltrait AsimtomatikSickle-cell Krisis vasooklusif Hb. 7-10 g/dlanemia Batu empedu, priapismusHbS (rasio S/A:100/0) Ulkus kaki HbF:2-25%S/ff-Thalla'- t|' Krisis vasooklusif Hb. 7-10 gidlssemial.''Nekrosistulangaseptiky.CJl60f0] HbS (rasio S/A:100/0) HbF: 1-10%S/B'-Thatta- Vasooklusif jarang Hb. 10-14 g/dlssemia Nekrosis tulang jarang MCV 70-80 fl HbS (rasioS/A;60/40)Hemogtobin Vasooklusif jarang Hb. 10-14 g/dlS/C Nekrosis tulang jarang MCV:80-100fl Hematuria HbS (rasio S/A:50/0) HbC:50%

Anemia Hemolitik 87ANEMIA SEL SABIT (SICKLE CELL ANEMIA)Anemia sel sabit adalah bentuk homosigot penyakit HbS (cr2,B2'),dapat juga disebabkan oleh heterosigot ganda dengan Hbpati lain(HbC) atau thalassemia. Anemia sel sabit banyak dijumpai di AfrikaBarat dan orang kulit hitam di Amerika Serikat. Sekitar 8%o orangkulit hitam di Amerika Serikat menderita heterosigot HbS dan0,25o/o anemia sel sabit (homosigot). Gejala mulai pada bayi umur6 bulan setelah HbF jumlahnya berkurang. Penderita sel sabit resis-ten terhadap infeksi malaria.5'6Bioiogi Molekuler dan PatogenesisSecara molekuler HbS timbul karena mutasi satu kodon pada genbeta, yaitu adenine (A) diganti oleh thyminr (T) sehingga setelahtranslasi menghasilkan asam amino glutamic acid yang seharusnyaualine pada rantai beta. HbS pada tekanan oksigen yang rendahbersifat tidak larut, mengalami presipitasi (sichling) sehingga me-nyebabkan perubahan bentuk eritrosit, seperti bulan sabit. Sel sabitdisekuestrasi oleh limpa sehingga timbul anemia hemolitik. Karenabentuknya abnormal, sel sabit sulit melalui kapiler dan menimbul-kan penyumbatan pembuluh darah (vasooklusi).2'6Gejala Klinik1. Gejala klinik berupa anemia hemolitik kronik berat diselingi oleh krisis.2. GeSaJa klinik mulai tampak setelah umur 6 bulan, timbul dactylitis akut karena nekrosis tulang jari. Pada anak lebih besar timbul nyeri sendi, nyeri tulang, serta nyeri abdomen karena infark limfa. Penderita mudah mengalami infelai, terutarna pneumokokus, juga hemofilus dan salmonella karena berkurangnya fungsi limfa.5'63. Gejala anemia lebih ringan dari derajat penurunan hemoglobin karena HbS lebih mudah melepaskan oksigen.5'64. Ulkus pada kaki (sekitar malleolus) dijumpai pada 75%o kasus karena iskhemia akibat oklusi vaskuler.5'6

88 Hematologi Klinik Ringkas 5. Splemogali dijumpai pada anak kecil, setelah dewasa limfa sering mengecil karena infark berulang.6. Infark ginjal dapat menimbulkan hematuria.7. Komplikasi lain berupa retinopati proliferatif batu empedu, osteomielitis, mudah infelai penumokokus, hemofilus dan samonella.B. IGisis pada anemia sel sabit dipicu oleh infeksi, asidosis, dehidrasi, tekanan oksigen rendah (misalnya, di pesawar terbang), latihan berat, operasi/anesresi. Krisis dapar b.rupr, 5'6 e. Painfull uaso-occlusiue crisis: organ yang kena ialah tulang (fe- mur, bahu, vertebra). Infark tulang jari menimbulkan sin- drom hand-foot. b. Visceral sequestration crisis: timbul karena sickling dalam organ serta pooling darah, disertai eksaserbasi anemia. Dapat timbul acute sichle chest syndrome dengan gejala sesak napas, tekanan oksigen arreri menurun, nyeri dada, infiltrat paru yang dapat bersifat fatal. c. Aplastic crisis: sering dipicu oleh infeksi parvovirus, disertai gejala pansitopenia dan retikulositopenia. d. Hemabtic crisis: hemoglobin tiba-tiba menurun disertai reti- kulosirosis dan nyeri.Kelainan LaboratoriumPada anemia sel sabit dapat dijumpai:5'6 l. Anemia sedang dengan Hb 6*9 g/dl. 2. Pada apusan darah tepi ditemukan sel sabit, sel target dan tanda atrofi lien, yaitu Howell-lolly body. 3. Tes sichling. darah dibuar mengalami deoksigenasi dengan pe- nambahan dithionate dan Na2HpOa 4. Tanda hemolisis seperti bilirubin indirek meningkat dan reti- kulosirosis. 5. Pada elektroforesis Hb. Dijumpai HbS 2540o/o, HbA kosong dan HbF 5-I5o/o.leraptPada penderita anemia sel sabit, misalnya: 5'61. Berikan asam folat 5 mg/hari.

Anemia Hemolitik 892. Berikan makanan bergizi dan minum yang cukup.3. Jika terjadi lrisis: diberikan suasana hangat, berikan infus salin fisiologik 3 liter per hari, infelai diatasi, berikan.analgetik secukupnya.4. Tlansplantasi sumsum tulang yang berhasil memberikan kesem- buhan.5. Terapi gen: masih merupakan harapan di masa depan.6. Berikan perhatian khusus pada saat operasi dan kehamilan.7. Pencegahan krisis terdiri atas: a. Tiansfusi teratur (supertransfusi) dapat dipertimbangkan pada penderita krisis berulang-ulang untuk mengurangi sintesis HbS internal. b. Hidroksiurea dengan dosis 15-20 mg/kg dapat meningkat- kan HbF dan mengurangi sickling. Obat ini dapat diberikan dalam waktu lama.THALASSEMIAThalassemia adalah suatu kelainan genetik yang sangat beranekaragam yang ditandai oleh penurunan sintesis ranrai cx, atau B dariglobin.Klasifikasi ThalassemiaTerdapat 2 dpe urama, yairu:1. Thalassemia alfa: di mana terjadi penurunan sintesis rantai alfa2. Thalassemia beta: di mana terjadi penurunan sintesis rantai bera. Dalam kelompok ini dimasukkan juga: a. thalassemia delta-beta: penurunan sintesis ranrai beta dan delta; 6. d A B6 thakssemia: terjadi penurunan sintesis rantai beta, delta dan dA.Epidemiologi1 Thalassemia beta Dilihat dari distribusi geografiknya maka thalassemia B banyakdijumpai di Mediterania, Timur Tengah, India/Pakistan dan Asia.Di Siprus dan Yunani lebih banyak dijumpai varian B*, sedangkandi Asia Tenggara lebih banyak varian Bo.

90 HematoLogi Klinik Rlngkas Prevalensi thalassemia di berbagai negara adalah sebagai berikut: Thalaseemia ///a flfSickle cell anaemia Hbc @l HbD C: Hbe wGambar S-4.Thalassemia dan hemoglobinopati di dunia. Sabuk thalassemia tampak melalui Indoneiia, Asii Tenggara, India, Timu Tengah dan Mediterania.ssItalia: l0%o, Yunani: 5-l0o/o, Cina: 2oh, India: l-5o/o, Negro: lo/o,Asia Tenggara: 5o/o. Jika dilukiskan dalam pera dunia, seolah-olahmembentuk sebuah sabuk (thalassemic belt), di mana Indonesia ter-masuk di dalamnya (gambar 5-4).2. Thalassemia alFaSering dijumpai di Asia Tenggara, lebih sering dari thalassemia beta.THALASSEMIA BETAGambaran KlinikThalassemia beta memberikan gambaran klinik yang beraneka ra-gam, mulai dari yang paling berat sampai yang paling ringan: l. Thalasemia beta major = Cooley's anemia: merupakan bentuk homosigot yang rergantung pada transfusi danh (transfusion dependent). 2. Thalassemia intermedia: dasar generiknya sangar bervariasi dengan gambaran klinik terletak antara thalassemia major dan minor. 3. Thalassemia minor atau rrair merupakan bentuk heterosigot yang sering asimtomatik.

Anemia Hemolitik 91Kelainan GenetikPada thalassemia beta lesi genetik sangat beraneka ragam, tetapisebagian besar berupa 'point mutation\". Mutasi terjadi pada kom-pleks gen sendiri, atau pada region promoters atau region en/tancer.Bentuk mutasi rertenru khas dijumpai pada masyarakat tertenrusehingga memudahkan diagnosis prenatal. Akibat kelainan genetik ini maka sintesis rantai beta terhenti atauberkurang. Jika sinresis terhenti sama sekali disebut sebagai varianB', apabila masih ada sintesis rantai beta maka disebut varian B*.PatofisiologiPada dasarnya thalassemia beta timbul karena presipitasi rantai alfayang berlebihan yang tidak mendapat pasangan rantai beta. presipi-tasi ini membentuk inclusion bodies yang menyebabkan lisis eritrositintrameduler dan berkurangnya masa hidup sel eritrosit dalam sir-kulasi (gambar 5-5).Thalassemia MajorThalassemia major adalah bentuk homosigot dari thalassemia betayang disertai anemia berat dengan segala konsekuensinya. Gam-baran kliniknya dapat dibagi menjadi 2 golongan, yaitu, r-61. Yang mendapat transfusi yang baik (tuell nansfused) sebagai akibatpemberian hipertransfusi maka produksi HbF dan hiperplasiaeritroid menurun sehingga anak tumbuh normal sampai dekadeke 4-5. Setelah itu timbul gejala \"iron ouerload' dan penderitameninggal karena diabetes melitus atau sirosis hati.2. Yang tidak mendapat transfusi yang baik maka timbul anemiayang khas, yaitu Cooley's anemia.a. gejala mulai pada saat bayi berumur 3-6 bulan, pucar, ane- mis, kurus, hepatosplenomegali, dan ikterus ringan.b. gangguan pada tulang: thalassemic face appearancec. rontgen tulang tengkorak: hair on endd. gangguan pertumbuhan (kerdil)e. gejala iron ouerload: pigmentasi kulit, diabetes melitus, sirosis hati, atau gonadal failure.

92 Ilematologi Klinik Ringkas d gamma ct alfa P.lstu frTi\"u?'*'* (Hb.F ) \\ ekses rantai s, & Hb A mcnurun prdsipitasi rantai o tasl i pada eritrosist ranlai o intraAllnitas O, mcningkat iI meduler t *''Ilemolisis EritropoesisI r,l .r'll --zlnefektif1,''\Hipoksi iaringan AbiEMIA I Absorpsi Fe y'Produksi eritro- i \lTransfusi rnoetin men\in.\"skat.' I\II:,\ .hKspanslrITemopoesis ss tulang Deoosit Fe dlm iarinaan /ekstramedulcrlr'I I l\"I ,..' * dclbrmitas tulangII ,. * keadaan hiperkatabolik Hemokromatosis ' +goutSplenomegali * defisiensi asam folat '+\"iarinpan Gagal jantungHipersplenisme Gagal endokrin Kerusakan hati Gambar 5-5. Skema patogenesis thalassemia betaGambaran HematologikThalassemia major memberikan gambaran hematologik sebagaiberikut:1. Darah tepi terdiri atas: a. Anemia berat, Hb dapat 3-9 g/dl sehingga rerus menerus memerlukan transfusi darah. b. Apusan darah tepi: eritrosit hipokromik mikrositer, dijumpai sel target, normoblast, dan polikromasia. c. Retikulositosis.2. Sumsum tulang: hiperplasia eritroid dan cadangan besi meningkat.

Anemia Hemolitik 933. Red cell suruiual memendek.4. Tes fragilitas osmotik: eritrosit lebih tahan terhadap larutan salinhipotonik.5. Elektroforesis hemoglobin rerdiri atas:a. Hb F meningkat: 10-98%b. Hb A bisa ada (pada B. ), bisa tidak ada (pada B\") meningkatc. HbA2 sangat bervariasi, normal, atau bisa rendah,6. Pemeriksaan khusus: pada analisis \"globin cltain synthesis\" dalamretikulosit akan dijumpai sintesis rantai beta menurun denganrasio o/B meningkat.Tabel 5-6Diagnosis Banding Thalassemia dan AnemiaDefisiensi Besi Thalassemia Anemia defisiensibesiSplenomegali , +lkterusPerubahan Tak sebandingmorfologik eritrosit dSeerbaajantdainngedmeing-anSel target dengan derajat anemi +l- ++Resistensi osmotic MeningkatBesi serum Meningkat NTIBC Menurun MenurunCadangan besi Meningkat MeningkatFeritin serum MeningkatHbM/HbF Meningkat Kosong Menurun NormalThalassemia Intermedia Pada thalassemia intermedia dijumpai:1. Anemia sedang (Hb.7-10 g/dl) oleh karena itu tidak memerlu- kan transfusi2. Secara genetik bersifat beraneka ragam terdiri atas: a. thalassemia beta homosigot dengan defek sintesis rantai beta tidak begitu berat; b. bentuk heterosigot: kombinasi thalassemia beta trait dengan HbE atau Hb Lepore;

94 Hematologi Klinik Ringkas c. koeksistensi bersama thalassemia alfa trait sehingga ekses ran- tai alfa berkurang; d. gejala klinik menyerupai thalassemia major dengan deformitas tulang, hepatosplenomegali, iron ouerload terjadi setelah dewasa; e. gambaran hematologik sama dengan thalassemia major.DiagnosisDiagnosis thalassemia beta dibuat berdasarkan berikut:l. gejala klinik;2. asal etnis;3. riwayat keluarga;4. pemeriksaan laboratorium. a. elektroforesis Hb: -HbF dan HbA2 b. studi \"globin cltain synthesii'.Diagnosis BandingThalassemia harus dibedakan dari bentuk anemia hipokromik mikro-,i,.. y\".rg lain, seperti anemia defisiensi besi, anemia akibat penyakitlaonik dan anemia sideroblastik. Pada tabel 5-6 dapat dilihat per-bedaan antara thalassemia dengan anemia defisiensi besi.l-6TerapiThalassemia major merupakan bentuk anemia berat yang rergantungpada transfusi darah (blood transfusion dependrnt). Pada dasarnyaterapi thalassemia major terdiri atas: 1. Usaha untuk mengatasi penurunan hemoglobin, untuk menca- pai kadar hemoglobin normal atau mendekati normal sehingga tidak terjadi gangguan perqumbuhan. Hal ini dapat dilakukan dengan pemberian transfusi teratur. Sekarang dipakai teknik hipertransfusi, untuk mencapai hemoglobin di *r\", 10 g/dl, dengan jalan pemberian transfusi 24 unit darah setiap 4-6 minggu, dengan demikian produksi hemoglobin abnormal di- tekan. 2. Usaha untuk mencegah penumpukan besi (hemocltromatosis) akibat transfusi dan akibat patogenesis dari thalassemia sendiri. Hal ini dilakukan dengan pemberian iron chektor yaitu: desfe- rioksamin (desferalR) sehingga meningkatkan ekskresi besi dalam

Anemia Hemolitik 95 urine. Desferal diberikan dengan infusion bag atausecara sub- kutan. Sekarang di Eropa dan India dikembangkan preparat desferiprone yang dapat diberikan secara oral. 3. Pemberian asam folat 5 mg/ hari secara oral untuk mencegah krisis megaloblastik. 4. Usaha untuk mengurangi proses hemolisis dengan splenekto- mi. Splenektomi dilakukan jika splenomegali cukup besar serta terbukti adanya hipersplenisme. 5. Terapi definitif dengan transplantasi sumsum tulang. Tiansplan- tasi yang berhasil akan menyebabkan kesembuhan permanen. 6. Terapi eksperimental dengan rekayasa genetik transfer gen.THALASSEMIA ALFAThalassemia alfa adalah bentuk thalassemia yang sangar sering di-jumpai di Asia Tenggara, di mana terjadi penurunan sinresis rantaialfa. Dasar genetik dan molekulernya ialah\"deletion\" dari gen alfa,r-6 Berdasarkan genotipenya maka thalassemia alfa dibagi menjadiberikut:L Silent carrier u thalassemia 2 terjadi deletion 1 gen alfa (- crlao).2. Trait thalassemia /.lfa=a thakssemia l. a. terjadi dcletion2genalfa (- - / crcr) atau (- ul - u). b. dijumpai anemi ringan dengan mikrositosis, }lCV 60-75 fl. c. HbH meningkat, tetapi tidak dapat dideteksi dengan elek- troforesis hemoglobin. d. Diagnosis lebih banyak dilakukan dengan menyingkirkan pe- nyebab lain (by exclusion).3. Penyakit }JbH (HbH Disease). a. Terjadi deletion 3 gen (- - l- u) b. Terbentuk HbH ($4) yang mudah mengalami presipitasi da- lam eritrosit, membenruk inclusion bodies sehingga eritrosit mudah dihancurkan. c. Penderita dapat tumbuh sampai dewasa dengan anemia sedang (Hb 8-10 g/dl), anemia bersifat hipokromik mikrositer, MCV 60-70 fl, disertai basophybc sttppling dan retikulositosis d. Pada pengecatan supravital (brilliant cressyl blue): ampak mul- tipb inclusion bodies.

96 Hematologi Klintk Ringkas e. Sebagian besar penderita tidak memerlukan transfusi kecuali jika timbul anemia berat. Asam folat diberi 5 mg/hari. Hin- dari pemakaian obat oksidan.4 Hb Barts Hydrops Fetalis Syndrome a. akibat delesi 4 gen alfa C -l- -) sehingga rantai alfa sama sekali tidak terbentuk, sebagai kompensasi terbentuk Hb Barts (6 4); b. merupakan penyebab lahir mati yang sering di Asia Tenggara; c. gejalanya menyerupai hydrops fetalis karena inkomptabilitas rhesus, dijumpai edema anasarka, hepatosplenomegali, ikterus berat dan janin yang sangat anemis. Janin mati intrauterin pada minggu 36-40; d. Hb 6 gldl, gambaran sama dengan thalassemia berat dengan normoblastemia; e. elektroforesis hemoglobin menunjukkan 80-90% Hb Barts, sedikit HbH tidak dijumpai HbA atau HbF; f. jika mungkin lakukan diagnosis prenatal dan jika positif se- baiknya dilakukan aborsi.