46. Inhibitor Sintesis Protein dan Berbagai Senyawa Antibakteri

INHIBITOR SINTESIS PROTEIN DAN BERBAGAI SENYAST/AANTIBAKTERITETRASIKLIN atau pernasukan jalur efluks berganrung-energi); (2) produksi protein ribosom yang menggeser tetrasiklinTetrasiklin (Thbel 46-l) merupakan inhibitor sintesis dari targetnya, suatu \"perlindungan\" yang juga dapatprotein bakreri. terjadi akibat mutasi; dan (3) inaktivasi enzimatik tetra- siklin. Resistensi-silang di antara tetrasiklin rerganrung EFEK PADA MIKROORGANISME PATOGEN Obat- pada mekanisme yang bekerja. Resistensi tetrasiklinobat ini adalah antibiotik bakteriostatik dengan aktivitas akibat mekanisme perlindungan ribosom menghasil-terhadap sejumlah besar bakteri gram-positif dan gram- kan resistensi-silang terhadap doksisiklin dan minosik-negatif aerob dan anaerob. Obat-obat ini secara intrinsiklebih aktif terhadap rnikroorganisme gram-positif dari- lin karena tempat target yang terlindungi sama untukpada gram-negatif tetapi juga efektif melawan mikro-organisme seperti Richettsia, Coxiella burnetti, Myco- semua tetrasildin.plasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp.,Ureaplasma, beberapa mikrobakteria atipikal, dan Plas- ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESImodium spp. yang resisten terhadap senyawa anti-mikroba aktif-dinding-sel. Resistensi suatu galur bakteri Absorpsi Absorpsi oral sebagian besar tetrasiklinterhadap salah satu anggota dapat menyebabkan resis-tensi-silang terhadap tetrasiklin lain. tidak lengkap dan persentase obat yang tidak terabsorpsi meningkat seiring dengan peningkatan dosis. Absorpsi Gtrasiklin aktif terhadap banyak spiroket, termasuk tetrasiklin terganggu oleh ingesti bersama produk susu;Borrelia burgdorferi (penyakit Lyme) dan TTeponema gel aluminium hidroksida; garam kalsium, magnesium,pallidum Gifilis). Tetrasiklin aktif terhadap Chlamydia besi, atau zink; dan bismut subsalisilat. Setelah satu dosis oral, konsentrasi puncak oksiterrasiklin dan tetra-dan Mycoplasma. sililin dalam plasma dicapai dalam 2-4 jam. Obat,obat Efek pada Flora Usus ini mempunyai waktu paruh dalam renrang 6-12 jam dan sering diberikan dua hingga empat kali sehari. Banyak tetrasiklin dapat sangat mengubah flora enterik. Mikroorganisme aerob dan anaerob yang sensitif sangat Demeklosiklin juga.tidak diabsorbsi sepenuhnya, tetapi ditekan peftumbuhannya selama regimen tetrasiklin dapat diberikan dalam dosis harian yang lebih rendah jangka panjang dan terjadikelebihan pertumbuhan mikro- organisme resisfen-fefras iklin, terutama ragi (Candida karena t1D 16 jam obat ini memberikan konsentrasi spp.), enterokokus, Proteus, dan Pseudomonas. Tetra- siklin terkadang menyebabkan kotitis pseudomembran plasma yang efektif selama 24-48 jam. Setelah dosis oral, doksisiklin dan minosiklin hampir akibaf Clostridium difficile. seluruhnya terabsorpsi dan memiliki waktu paruh 16- MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Tetrasiklinmenghambat sintesis protein bakteri dengan berikatan 18 jam; karena itu, pemberian obat-obat ini lebihpada ribosom bakteri 30S dan mencegah akses amino- jarangdan pada dosis yang lebih rendah daripada tetra-asil IRNA ke tempat akseptor (A) pada kompleks siklin, oksitetrasiklin, atau demeklosiklin. Konsenrrasiribosom mRNA (Gambar 46-l). Obat-obat ini me- plasma doksisiklin ketika diberikan secara oral atau parenteral sebanding. Makanan, termasuk produkmasuki bakteri gram-negatif secara difusi pasif melaluisaluran yang dibentuk oleh porin pada membran sel susu, tidak memengaruhi absorpsi doksisiklin atauluar dan secara transpor aktif yang memompa tetra-siklin melewati membran sitoplasma. minosiklin. Resistensi tersebar luas dan sering dapat terinduksi. Distribusi Tetrasiklin terdistribusi luas di seluruhTiga mekanisme resistensi utama adalah: (1) penurunan tubuh, termasuk urine dan prosrat. Obat-obat ini ber- akumulasi di sel retikuloendotelium hati, limpa, danakumulasi tetrasiklin (penurunan infuks antibiotik sumsum tulang, serta di tulang, gusi, dan enamel gigi yang tidak berlubang (lihat dibawah). Inflamasi meni- ngeal tidak diperlukan untuk masuknya tetrasiklin ke dalam cairan serebrospinal (CSF), Tetrasiklin melewati plasenta dan memasuki sirkulasi janin dan cairan721

722 s/icrArJ VIII Kemoterapi Penyakit tvtikroba Rantai I polipeptidaTabel 46-1 yang baru {\-^Rumus Struktur Tetrasiklin timbul aminoasil Tetrasiklin tempat transferase Substituen Posisi Templat mRNA -ct 7Klortetrasiklin 5 46-lGAMBAR Penghambatan sintesis protein bakteri oleh tetrasiklin.Oksitetrasiklin -OH,-H 6',7Demeklosiklin -OH,-H;-Cl Messenger RNA (mRNA) menempel pada subunlt 30S RNA ribosom bakteri.Metasiklin -OH,-H; CH, 5;6Doksisiklin -OH,-H;-CH3,-H 5;6 Tempat P (peptidil) pada subunit RNA ribosom 50S mengandung rantaiMinosiklin -H,-H;-N(CH,), 6;7 polipeptida yang baru timbul; umumnya, tRNA aminoasil yang terikat dengan asam amino (aa) berikutnya untuk ditambahkan pada rantai yang bergerak ke dalam tempat A (akseptor), dengan pasangan basa komplementer antaraamniotik. Konsentrasi yang relatif tinggi ditemukan di urutan antikodon IRNA dan urutan kodon mRNA. Iefraslk/tn menghambatair susu ibu. sintesis protein bakteri dengan berikatan pada subunit 30S dan memblok Ekskresi Kecuali doksisiklin, sebagian besar tetra- ikatan tRNA pada tempat A.siklin dieliminasi terutama melalui ginjal, meskipunobat-obat ini juga terkonsentrasi di hati, terekskresikan RUTE PEMBERIAN DAN DOSIS Berbagai tetrasiklindi empedu, dan iebagian tereabsorpsi melalui resirkulasi tersedia untuk pemberian oral, parenteral, dan topikal.enterohepatik.' Minosiklin banyak dimetabolisme oleh Tetrasiklin, oksitetrasiklin (rnnneuvcrN, dll.), demeklo-hati. Sejumlah tetrasiklin yang sebanding (yakni, sebesar siklin (oncroMycrN), minosiklin (naINocrN, dll.), dan20-600/o) diekskresikan di urine dalam 24 iam setelah doksisiklin (vtnnevvclu, dll.) tersedia di AS.pemberian oral atau intravena. Sekitar 10-35% satudosis oksitetrasiklin diekskresikan dalam bentuk aktif di Pemberian Oral Dosis oral tetrasiklin sekitar 1urine, yang dapat terdeteksi dalam waktu 30 menit dan hingga 2 glhari pada dewasa. Anak-anak berusia lebihmemuncak pada -5 jam setelah pemberian. Kecepatanbersihan demeklosiklin di ginjal kurang dari setengah dari B tahun sebaiknya menerima 25-50 mg/kg/harikecepatan bersihan tetrasiklin. Penurunan fungsi had dalam dosis terbagi 2-4. Dosis doksisiklin untuk dewasaatau-obstruksi empedu mengurangi ekskresi obat-obat adalah 100 mg dJ.tg\".t jarakl2jam pada hari pertama kemudian 100 mg sekali sehari, atau dua kali sehari jikaini, memperpanjing waktu paruh dan menaikkan ada infeksi yang parah; untuk anak-anak berusia lebih dari B tahun, dosis yang diberikan adalah 4-5 mglkglkonsentrasi,plasma. hari dalam dosis terbagi 2 padahari pertama, kemudian 2-2,5 mglkgdiberikan sekali atau dua kali sehari. Dosis Minosiklin dimetabolisme dalam jumlah besar dan minosiklin untuk dewasa adalah 200 mg pada awalnya,diperoleh kembali dari urine dan feses dalam iymlah lalu diikuti 100 mg setiap 12 jam; untuk anak-anak,4yang lebih sedikit daripada tetrasiklin lainnya. Obat ini mg/kg pada awalnya dan diikuti 2 mglkg setiap 12bertahan di dalam tubuh lama setelah pemberiannya j\"-.dihentikan. \Waktu paruh minosiklin tidak bertambah Gangguan GI, mual, dan muntah dapat diminimal-'pada pasien penderita gagal hati. kan dengan pemberian tetrasiklin bersama makanan. Kolestiramin dan kolestipol dapat mengikat tetrasiklin Oit titit tin pada dJrii\"r,l,rran tidak banyak beraku- yang diberikan melalui oral dan mengganggu absorpsi- nya. Pada umumnya, tetrasiklin sebaiknya diberikan 2mulasi pada pasien dengan gagal g\nial sehingga me- jam sebelum atav 2 jam setelah makan dan obat lain,.rpakan salah tatu dari telrasiklitt t.t\"-\"tt pada kondisi yang mengganggu absorpsinya.ini. Doksisiklin diekskresikan di feses. W'aktu paruhdoksisiklin dapat berkurang banyak pada terapi bersamabarbiturat, fenitoin, rifampin, atau induktor CYP hati lain.

BAB 46 tnhibitor Sintesis Protein dan Berbagai Senyawa Antibaktei 723 Pemberian Parenteral Doksisiklin, tetrasiklin paren- Ly mp h ogranu lo m a W n e r eu m. Jika terj adi kekamb uhan, pengobatan dilakukan kembali dengan dosis penuh danteral yang lebih disukai di AS, diindikasikan pada dilanjutkan untuk periode yang lebih lama.penyakit-penyakit parah, pada pasien yang tidak dapat Pneumonia, bronkitis, atau sinusitis yang disebab-menelan obat, atau ketika obat oral menyebabkan mual kan oleh Chlamydia pneumoniae merespons terhadapdan muntah. Tetrasiklin tidak boleh diberikan secara terapi dengan tetrasiklin. Tetrasiklin juga bermanfaatintramuskular karena dapat menyebabkan iritasi lokal pada psitakosis. Terapi obat selama 10-14 hari biasanyadan absorpsinya buruk. mencukupi. Dosis lazim doksisiklin yang diberikan secara intra- Trakoma Doksisiklin (100 mg dua kali sehari se-vena adalah 200 mg dalam satu atau dua infus pada hari lama 14 hari) atau tetrasiklin (250 mg empat kali seharipertama dan kemudian 100.mg sekali atau dua kali selama 14 hari) efektif untuk mengobati takoma.sehari. Untuk anak-anak dengan berat badan <45 kg, Penyakit ini penting pada awal masa kanak-kanakdosisnya adalah 4,4 mglkg pada hari pertama dan sebelum kalsifikasi penuh pada gigi permanen sehinggakemudian 2,2 mglkglhari. Dosis intravena minosiklin tetrasiklin sering dikontraindikasikan.untuk dewasa adalah 200 mg, diikuti dengan 100 mgsetiap 12 jam. Anak-anak berusia lebih dari 8 tahun Penyakit Menular Seksua/ Doksisiklin tidak di- rekomendasikan untuk infeksi gonokokus. C. tracho-sebaiknya menerima dosis awal 4 mglkg, kemudian 2 matis seringmerupakan patogen yang menyertai penya-mg/kg setiap 12 jam. Tiap 100 mg minosiklin harus kit inflamasi pelvik akut. Doksisiklin, 100 mg intravenadiencerkan dengan 500-1000 mL cairan yang kompa-tibel dan diinfus secara perlahan selama 6 jam untuk dua kali sehari, dianjurkan selama sedikitnya 48 jammeminimalkan roksisiras. setelah terjadi perbaikan yang substansial secara klinis, Penggunaan Lokal Kecuali untuk penggunaan lokal diikuti dengan terapi oral pada dosis yang sama untukdi mata, penggunaan topikal tetrasiklin tidak direko-mendasikan. Mikrosfer lepas-berkelanj utan minosiklin menyelesaikan pemberian selama 14hari penuh. Doksi-untuk pemberian subgingival digunakan pada kedokter- siklin umumnya dikombinasikan dengan sefalosporin untuk mengatasi bakteri anaerob dan aerob fakultatif.an gigi sebagai tambahan pada pasien dengan periodon-titis akut. Epididimitis akut pada pria berusia <35 tahun di- sebabkan oleh C. trachomatis ataL- Neisseria gonorrhoeae. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Tetrasiklin telah di- Regimen yang efektif termasuk injeksi tunggal seftriak-gunakan secara luas untuk mengobati penyakit infeksi son (250 mg) ditambah doksisiklin, 100 mg oral duadan sebagai bahan tambahan makanan untuk hewan, kali sehari selama 10 hari. Pasangan seksual juga sebaik-yang menyebabkan resistensi yang luas. Obat-obat ini nya diobati.tetap bermanfaat untuk infeksi yang disebabkan olehriketsia, mikoplasma, dan klamidia; doksisiklin diguna- Pasien tidak hamil dan alergi terhadap penisilin yangkan untuk infeksi pernapasan yang semakin resisten menderita sifilis primer, sekunder, atau laten dapat di-terhadap obat lain. obati dengan tetrasiklin (contohnya, doksisiklin, 100 mg oral dua kali sehari selama 2 minggu). Tetrasiklin se- Infeksi Riketsia Tetrasiklin dapat menyelamatkan baiknya tidak digunakan untuk menangani neurosifilis.nyawa pasien terinfeksi riketsia, termasuk demam bintikRocky Mountain, tifus epidemik yang timbul kembali, Antraks Doksisiklin 100 mg setiap 12 jam (2,2scrub typhus,' cacar riketsia, dan demam Q. Kesembuhan mg/kg setiap 12 jam untuk anak-anak dengan beratdapat terlihat dalam 24 jam. Doksisiklin merupakan 6adan <45 kg) diindikasikan untuk pencegahan atauobat pilihan untuk demam bintik Roclcy Mountain pengobatan antraks. Doksisiklin sebaiknya dikombi-yang dicurigai atau telah terbukti pada dewasa dan nasikan dengan senyawa lain ketika mengobati infeksianak-anak, termasuk mereka yang berusia <9 tahun,yang risiko terjadinya bercak pada gigi diperbesar de- pernapasan atau GI. Durasi terapiyangdirekomendasikanngan keseriusan infeksi yang berpotensi fatal. adalah 60 hari untuk paparan bioterorisme. lnfeksi Mikoplasma Mycoplasma pneumoniae sen- lnfeksi Basilarsitif terhadap tetrasiklin, yang memperpendek durasimanifestasi klinis pada pneumonia atipikal. Bruse/osis Tetrasiklin dalam kombinasi dengan rifampin atau streptomisin efektif untuk infeksi yang Kiamidia Doksisiklin (100 mg dua kali sehari se- disebabkan oleh Brucella spp. Regimen yang efektif adalah doksisiklin, 200 mg/hari, ditambah rifampin,lama 2l hari) merupakan terapi lini pertama untuk 600-900 mg/hari selama 6 minggu, atau dosis lazim doksisiklin ditambah streptomisin 1 g/hari, secara intra- muskular.

724 stcrAN VIII Kemoterapi lenyakit Mikroba Tularemia Meskipun streptomisin lebih disukai, reaksi fotosensitivitas pada pasien yang terpapar sinartetrasiklin juga efektif untuk turalemia tipe ulseroglan- matahari.dular dan tifoid. Iokslslfas Hepatik Toksisitas hepatik umumnya rer- Kolera Doksisiklin (300 mg sebagai dosis tunggal) jadi pada pasien yang menerima obat 2 gatau lebih perefektif untuk mengurangi volume feses dan meng- hari secara parenteral, tetapi juga dapat terjadi ketika sejumlah besar obat diberikan secara oral. \Wanita hamiieradikasi Vibrio cholerae dari feses dalam 48 jam. sangat rentan terhadap efek ini.Senyawa antimikroba bukan alternatif pengganti cairan Toksisitas Ginjat Tetrasiklin dapat memperparahdan elektrolit pada penyakit ini, dan beberapa galur Vcholerae resisten terhadap tetrasiklin. azotemia pada pasien dengan penyakit ginjal akibat efek kataboliknya. Doksisiklin mempunyai efek samping 'lnfeksi Basilar Lain Terapi tetrasiklin sering tidak pada ginjal yang lebih sedikit daripada tetrasiklin lain.efektif pada infeksi yang disebabkan oleh Shigella, Diabetes insipidus nefrogenik teramati pada beberapaSalmonella, atau Enterobacteriaceae lain kalena pre: pasien yang menerima demeklosiklin, dan efek ini telah digunakan untuk menangani sindrom sekresi hormonvalensi tinggi pada galur yang resisten-obat. Resistensi antidiuretik yang tidak sesuai (lihat Bab 29). Sindromyang serupa membatasi penggunaannya pada diare yang Fanconi telah terjadi pada pasien yang mengonsumsidialami oleh para pelancong. tetrasiklin kedaluwarsa, kemungkinan akibat efek toksik pada tubulus proksimal. lnfeksi Kokus Galur komunitas S. Aureus resisten- Efek pada Gigi Anak-anak yang diobati denganmetisilin sering fentan terhadap tetrasiklin, doksisiklin, tetrasiklin dapat mengalami perubahan warna gigiatau minosiklin, yang dapat efektif untuk infeksi kulitatau jaringan lunak tanpa komplikasi. Sekitar 85o/o menjadi coklat yang bersifat permanen, Durasi terapigalur S. pneumoniae rentan terhadap tetrasiklin, dan tampaknya kurang penting daripada jumlah totaldoksisiklin tetap efektif untuk terapi empiris pada antibiotik yang diberikan. Risiko paling tinggi terjadi ketika diberikan sebelum pertumbuhan gigi pertama,pneumonia yang diperoleh dari komunitas. tetapi dapat terjadi jika obat diberikan pada usia antara 2 bulan dan 5 tahun. Pengobatan dengan tetrasiklin lnfeksi Lain Aktinomikosis, meskipun paling res- pada pasien yang sedang hamil dapat menyebabkanponsif terhadap penisilin G, dapat berhasil diobatidengan tetrasiklin. Minosiklin merupakan alternatif perubahan warna gigi pada anak-anak mereka.pengobatan nokardiosis, tetapi sulfonamida sebaiknya Efek-Efek Laindigunakan bersamaan. Tetrasiklin bermanfaat padapengobatan akut dan profilaksis leptospirosis. Borrelia Tetrasiklin terdeposit di tulang selama kehamilan danspp., termasuk B. recurrentis (demam kambuhan) dan selama masa kanak-kanak dan dapat menekan per-B. burgdorferi (penyakit Lyme), merespons terhadap tumbuhan tulang pada bayi prematur. Halini mudah ber- sifat reversibel jika paparan obat berlangsung singkat,tetrasiklin. Gtrasiklin telah digunakan untuk menangani Tromboflebitis sering menyertai pembqsian intravena.mikobakteria atipikal yang rentan. Efek iritatif tetrasiklin telah digunakan untuk pleurodesis ' pada efusi pleural ganas. Terapi tetrasiklin jangka panjang Akne Tetrasiklin (250 mgoral dua kali sehari) di- d ap at me nyebabkan le ukositosis, /lmfoslf atipikal, granu -gunakan untuk mengobati akne. lasi toksik, dan purpura trombositopenik. Tetrasiklin dapat menyebabkan kenaikan tekanan intrakranial (pseudo- EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN tumor serebral) pada bayi, bahkan pada dosis lazim. Pasien yang menerima minosiklin dapat mengalami Efek Tokiik fokslslfas vestibular, yang dimanifesfasi o/eh pening, a!G astrointestin Semua tetrasiklin dapat menyebab- ataksia, mual, dan muntah. Gejala segera munculsetelahkan iritasi GI, biasanya setelah pemberian oral. Tolera-bilitas dapat ditingkatkan dengan pemberian obat ber- dosls awal dan biasanya menghilang datam 1-2 harisama makanan, tetapi tenasihlin tidah boleh dikonsumsibersama produk sasu lttau antasid. Tetrasiklin telah di- setelah penghentian obat.kaitkan dengan esofagitis dan pankreatitis. Kolitis Reaksi Hipersensitivitaspseudomembran lang disebabhan oleh pertumbuhan C.dfficile secara berlebihan merupahan homplihasi yang Berbagai reaksi pada kulit jarang menyertai penggunaan tetrasiklin. Respons alergik yang lebih parah yakni angio-hemunghinan fatal. Fotosensitivitas Demeklosiklin, doksisiklin, dantetrasiklin lain sebagian besar dapat menyebabkan

BAB 46 nhibitor Sintesis Protein dan Berbagai Senyawa Antibakteri 725 edema dan anafilaksis; reaksi anafilaktik dapat terjadi K!iirrli\"liii;r i l{a:i bahkan pada pembeian oral. Reaksi hipersensitivitas Iain ialah rasa terbakar pada mata, kellosis, glositis, pru- Rantai ritus ani atau vulva, dan vaginitis, yang dapat berlang- polipetida yang baru sung selama berbulan-bulan setelah penghentian terapi. muncul Demam, eosinofilia, dan asma jugatelah diamati. Senstfr- sasr-s/ang di antara berbagai tetrasiklin sering terjadL GAMBAR 46-2 Penghambatan sinfesls protein bakteri oleh klonm- Efek Biologis Selain Alergi atau Toksik fenrkol. Kloramfenikol berikatan dengan subunit ribosom 50S pada tempat peptidiltransferase dan menghambat reaksi transpeptidasi. Kloramfenikol Tetrasiklin yang diberikan melatui oral atau parenteral berikatan dengan subunit ribosom 50S di dekat tempat kerja klindamisin dan dapat menyebabkan terjadinya superinfeksi yang di- akibatkan oleh galur bakteri atau jamur yang resisfen antibiotik makrolida. Senyawa-senyawa ini mengganggu ikatan kloram- fenikol sehingga dapat saling mengganggu kerja satu sama lain jika di- terhadap senyawa ini. Kolitis pseudomembran yang gunakan bersamaan. Lihaf Gambar 46.1 dan riwayatnya untuk informasi disebabkan oleh pertumbuhan berlebih pada C. difficile tambahan. penghasil-toksin terjadi diseftaidiare parah, demam, dan feses yang mengandung neutrofil membran mukosa. KERJA DAN RESISTENSI ANTIMIKROBA Penghentian obat, dikombinasi dengan pembeian oral metronidazol atau vankomisin, umumnya bersifat kuratif. Kloramfenikol bersifat bakteriostatik terhadap suatu sprektrum bakteri yang luas dan dapat bersifat bakterisidGLISILSIKLIN terhadap H. influenza, Neisseria meningitidis, dan S. pneumoniae. Banyak basilus gram-negatif dan sebagianGlisilsiklin merupakan analog tetrasiklin yang mem-punyai aktivitas'terhadap organisme resisten-tetrasiklin besar anaerob dihambat secara in vitro. Beberapa kokusyang mengandung gen yang memperantarai efuks obat gram-positif aerob, tbrmasr-rk Streptococcus pyogenes,atau perlindungan ribosom. Obat golongan ini, tige- S. agalactiae (streptokokus kelompok B), dan S. pneumo-siklin (rrcecvr) disetujui oleh FDA untuk pengobatan niae, bersifaf senslf/ti S. aureus cenderung kurang rentan.infeksi kulit dan jaringan lunak. Koramfenikol aktif terhadap Mycoplasma, Chlamydia, dan Rickettsia.KLORAMFENIKOL Enterobacteriaceae memiliKt sensifiwlas yang ber- Kloramfenikol memiliki struktur sebagai berikut: b ed a -bed a te rh ad a p kl o ra mfe n ikoI. P. aeru g i nos a be rsifat reslsfen bahkan terhadap kloramfenikol pada konsentrasi OH yang sangat tinggi. Galur V. cholerae sebagian besar tetap rentanterhadap kloramfenikol. Galur umum Shigella orN\/{.v(-\)-!c\H|ofrH-r'.orHH-d3-cHcr, dan Salmonella resisfen terhadap berbagai obat, ter- masuk kloramfenikol. KLORAMFENIKOL Reslsfensi terhadap kloramfenikol biasanya di- MEKANISME KERJA Kloramfenikol menghambat sebabkan oleh asetiltransferase terkode-plasmid yangsintesis protein pada bakteri, dan sebagian besar, pada menginaldivasi obat dengan mencegah ikatannya padasel eukariot.. Kloramfenikol berikatan secara reversibel ribosom bakteri. Resisfensl juga dapat dihasilkan daripada subunit ribosom 50S (di dekat situs pengikatan penurunan permeabilitas atau mutasi ibosom.untuk antibiotik makrolida dan klindamisin). Obat inimencegah ikatan ujung IRNA aminoasil yang mengan- ABSORPSI, DISTRIBUSI, NASIB, DAN EKSKRESI Kloramfenikol (cnlonowcnrtN) diabsorpsi cepat daridung asam amino pada tempat akseptor di subunit saluran GI. Untuk penggunaan intravena atau intra-ribosom 50S. Interaksi antara peptidiltransferase dansubstrat asam aminonya diblok, menghambat pem-bentukan ikatan peptida (Gambar 45-21. Kloramfenikol juga menghambat sintesis proteinpada mitokondria rnamalia melalui mekanisme yangmirip, kemungkinan akibat ribosom mamalia agakmenyerupai ribosom bakteri; sel eritropoietin sangatsensitif.

726 stctArr VIII Kemoterapi nenyakit Mikrobamuskular, kloramfenikol suksinat merupakan prodrug terhadap B-laktam dan di negara-negara berkembang.yang dihidrolisis oleh esterase menjadi kloramfenikol Dosis harian total untuk anak-anak sebaiknya 50-75 ng/secara i n u iu o. I(Io ramfen ikol suks i nat cepat dibe rs ihkan kg berat badan, dibagi dalam dosis sama yang dibeikandari plasma oleh ginjal; hal ini dapat menurunkan bio- secara intravena setiap 6 jam selama 2 minggu.availabilitasnya karena hingga 30olo dosis dapat dieks-kresikan sebelum mengalami hidrolisis. Fungsi ginjal Penyakit Riketsiayang buruk pada bayi dan keadaan insufisiensi ginjal . Tetrasiklin biasanya merupakan senyawa yang lebihlain dapat mengakibatkan peningkatan konsentrasi dipilih untuk pengobatan penyakit riketsia. Pada pasienkloramfenikol suksinat dalam plasma. Penurunan akti- yang alergi terhadap obat-obat ini, pasien denganvitas esterase teramati dalam plasma bayi dan balita,sehingga perpanjangan waktu pencapaian konsentrasi penurunan fungsi ginjal, wanita hamil, dan anak-anak berusia <B tahun yang memerlukan waktu terapi yangpuncak kloramfenikol aktif (hingga 4 jam) dan per- panjang atau berulang, kloramfenikol d apat menjadi obatpanjangan periode yang melebihi waktu bersihan pilihan. Penyakit-penyakit riketsia, sepefti demam bintik Rocky Mountain, merespons baik terhadap kloramfeni-kloramfenikol suksinat di ginjal dapat terjadi. kol, Untuk dewasa, dosis 50 mg/kg/hari direkomendasi- Kloramfenikol terdistribusi luas di cairan tubuh dan kan untuk semua penyakit riketsia, Dosis harian kloram- fenikol untuk anak-anak dengan penyakit ini adalah 75mencapai konsentrasi telapeutik di CSF. Kloramfenikol mg/kg, dalam dosis terbagi sama dan diberikan setiapterdapat di empedu, air susu ibu, dan cairan plasenta. 6-8 jam. Terapi harus dilanjutkan hingga pasien telah mengalami kemajuan dan tidak mengalami demamKloramfenikol juga ditemukan di cairan mata setelah selama 24-48 jam.injeksi subkonjungtiva. Bruselosis Metabolisme hepatik menjadi glukuronida inaktif Jika tetrasiklin dikontraindikasikan, 7 50-1b00 mg kloram-merupakan rute eliminasi urama. Metabolit ini dan fenikol yang diberikan secara oral setiap 6 jam di-kloramfenikol dielakresikan melalui urine. Pasien de- rekomendasikan.ngan gangguan fungsi hati mengalami penurunan EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Kloramfenikolbersihan metabolik, dan dosis sebaiknya dikurangi. menghambat sintesis protein pada membran mito-Sekitar 500/o kloramfenikol terikat pada protein plasma; kondria bagian dalam, kemungkinan dengan meng-jumlah ini berkurang pada pasien penderita sirosis dan hambat ribosom peptidiltransferase. Sebagian besarpada bayi. \Waktu paruh tidak banyak dipengaruhi oleh toksisitas kloramfenikol dapat diakibatkan oleh efek-insufisiensi ginjal atau hemodialisis, dan penyesuaian efek ini.dosis biasanya tidak diperlukan. \Talaupun demikian,jika dosis kloramfenikol telah berkurang akibat sirosis, Reaksi Hipersensitivitas Ruam dapat.disebabkanbersihan dengan hemodialisis dapat bersifat penting. oleh hipersensitivitas terhadap kloramfenikol. DemamPemberian obat setelah hemodialisis meminimalkan dapat terjadi secara simultan atau merupakan manifestasiefek ini. Variabilitas dalam metabolisme dan farmako- tunggal. Angioedema merupakan komplikasi yang jarang terjadi. Reaksi Jarisch-Herxheimer dapat terjadikinetika kloramfenikol pada bayi, balita, dan anak-anak setelah dimulainya terapi dengan kloramfenikol untukmemerlukan pemantauan kadar obat dalam plasma, sifilis, bruselosis, dan demam tifoid. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Terapi dengan klo- Ioksrsifas Hematologis Kloramfenikol menyebab-ramfenikol harus dibatasi pada infeksi ketika manfaat- kan toksisitas terkait.dosis yang tampak sebagai anemia,nya melebihi risiko toksisitas yang potensial. Ketika leukopenia, atau trombositopenia, dan suatu responsobat antimikroba lain yang sama efektif dan kemung- idiosinkrasi yang dimanifestasi oleh anemia aplastik,kinan kurang toksik, obat-obat ini sebaiknya digunakan yang sering menyebabkan pansitopenia fatal. Pansito-daripada menggunakan klo ramfen ikol. penia lebih sering terjadi pada individu yang menjalani terapi dalam jangka waktu lama dan terutama pada Demam Tifoid mereka yang terpajan obat ini selama beberapa kali. Sefa/osporln generasi-ketiga dan kuinolon merupakan obat pilihan untuk pengobatan demam frford. Dosrs Meskipun estimasi insiden hanya 1 dari 30.000 rangkai- dewasa kloramfenikol untuk demam tifoid adalah 1 g an terapi, tingkat kefatalannya tinggi pada pasien de- setiap 6 jam selama 4 minggu. ngan aplasia sumsum tulang penuh, dan terdapat Meningitis Bakterial peningkatan insiden leukemia akut pada pasien yang Koramfenikol nerupakan obat alternatif untuk meningitis yang disebabkan oleh H. influenzae, N. meningitidis, dan S. pneumoniae pada pasien yang memiliki alergi parah

BAB 46 rnhibitor Sintesis Protein dan nerbagai Senyawa An(ibakteri 727sembuh. Anemia aplastik terjadi pada -70o/o kasus dis- kloramfenikol dalam plasma biasanya melebihi 100 pgJkrasia darah akibat kloramfenikol, sedangkan anemia mL, tetapi juga dapat hanya sebesar 75 pglmL. Untukhipoplastik, agranulositosis, dan trombositopenia ter- anak-anak berusia kurang dari 2 minggu, dosis harianjadi sekitar 30%. Mekanisme yang diajukan melibatkan maksimum kloramfenikol adalah 25 mglkgberat badan;perubahan gugus nitro menjadi senyawa antara toksik selanjutnya, bayi cukup bulan dapat menerima hinggaoleh bakteri intestinal. 50 mg/kg per harinya.Supresi eritroid terkait-dosis mungkin menunjuk-kan penghambatan sintesis protein mitokondria pada INTERAKSI OBAT Kloramfenikol menghambat CYPprekursor eritroid, yang mengganggu masuknya besi ke hepatik dan kemudian memperpanjang waktu paruhdalam heme. Supresi sumsum tulang umumnya terjadi substrat CYP, termasuk humadin, fenitoin, hlorpro-pada konsentrasi plasma >25 pglmL dan teramati pada pamida, inhibitor protease F{IY, rifabutin, dan tolbu-dosis besar kloramfenikol, terapi yang lama, atau ke- tamida. Toksisitas parah dan kematian telah terjadiduanya. Supresi sumsum tulang terkait-dosis dapat akibat interaksi obat-obat ini. Pemberi an b er samafeno -berkembang menjadi aplasia jika pengobatan dilanjut- barbital atau riftmpin, yang menginduksi CYP secarakan, tetapi sebagian besar kasus aplasia terjadi tanpa ada kuat, memperpendek t,,, kloramfenikol dan dapatsupresi sumsum tulang terkait-dosis yang terjadi se- menghasilkan konsentrasi obat zubterapeutik.belumnya, MAKROLIDA (ERITROMISIN, KI-A,RTTROMISIN, DAN AZITROMISIN) Risiko anemia aptastik tidak mengontraindikasikan peng- gunaan kloramfenikol pada kondisi ketika kloramfenikoldapat menyelamatkan hidup seseorang. Obat ini tidak Antibiotik makrolida menghambat srnfesis protein bak-boleh digunakan pada kondisi yang tidak jelas atau pada teri (Gambar 46-3). Makrolida mengandung cincin laktonpenyakit yang dapat disembuhkan dengan senyawa anti- dengan banyak anggota (14 untuk eritromisin dan klari-mikroba lain secara cepat, aman, dan efektif. tromisin sefta 15 untuk azitromisin) yang terikat dengan EfekToksikdan lritasi Mual dan muntah, rasa tidak satu atau lebih gula deoksi. Azitromisin memiliki nitrogen fersubsfifusr-metil tambahan pada cincin lakton yangenak, diare, dan iritasi perineal dapat menyertai pem- meningkatkan stabilitasnya terhadap asam dan penet-berian oral kloramfenikol. Efek toksik yang jarang rasi ke dalam jaringan serta memperluas spektrumadalah pandangan kabur dan parestesia digital. Jaringan aktivitas.dengan konsumsi oksigen tinggi (contohnya, otak,jantung) sangat rentan terhadap efek kloramfenikol AKTIVITAS ANTIBAKTERIpada enzim mitokondria. Eritromisin umumnya bersifat bakteiostatik. Obat iniBayi, terutama jika lahir prematur, dapat mengalami paling aktif secara in vilro melawan kokus dan basilusgangguan serius yang diistilahkan sebagai sindrom bayi gram-positif aerob. Reslsfensr-s/ang bersifat penuh. Prevalensi reslslensl makrolida di antara isolat strepto-kelabu jika terpajan pada kloramfenikol dalam dosis,berlebih. Sindrom ini biasanya dimulai beberapa hari kokus kelompok A berkaitan dengan konsumsi antibiotiksetelah terapi dijalankan, Dalam 24 jam, muntah, makrolida di dalam populasi. Hanya 5% galur rentan-penolakan untuk menyusu, nafas tidak teratur dan penisilin bersrfaf resrsfe n terhadap makrolida, sedangkancepat, kembung, periode sianosis, serta keluarnya feses 50% atau lebih galur reslsfen-penlsilin juga reslsfen fer-yang lembek.dan berwarna hijau dapat terjadi. Anak- hadap makrolida. Stafilokokus tidak sensiilf terhadapanak akan menderita sakit yang parah pada akhir hari eritromisin. Galur S. aureus reslsfen-makrolida juga ber-pertama, Dalam 24 jam kemudian, qrereka menjadi potensi resrslen terhad ap klindamisin dan streptograminberwarna kelabu dan menjadi flasid dan hipotermik. B (kuinupristin). Basl/us gram-positif sensifrf terhadapSindrom yang mirip terjadi pada pasien dewasa yang eritromisin, meliputi Closkidium perfringens, Coryne-secara tidak sengaja mengalami overdosis obat. Kematian bacterium diphtheria, dan Listeria monocytogenes.terjadi pada -40o/o pasien dalam 2 hari setelah gejala Eritromisin tidak aktif terhadap sebagian besar basi/awal muncul. Mereka yangdapatpulih umumnya tidak gram-negatif enterik aerob, tetapi mempunyai' aktivitasmenunj ukkan gejala lanj uian.' sedang secara in vitro terhadap organisme gram-negatif-Dua mekanisme berperan terhadap toksisitas klo- lain, termasuk H. influenzae dan N. meningitidis, sertaramfenikol pada bayi: (1) terjadinya defisiensi glukuro- aktivitas baik terhadap sebagian besar galur N. gonorr-nil transferase, enzim hepatik yang memetabolisme klo- hoeae. Aktivitas antibakteri yang bermanfaat juga ter-ramfenikol; dan (2) tidak memadainya ekskresi obat amatiterhadap Pasteurella multocida, Borrelia spp., danyang tidak terkonjugasi di ginjal. Pada onset, konsentrasi Bordetella pertussis. Resrsfensl umum terjadi pada B.

728 necnry MII Kemoterapi lenyakit Mikroba Rantai polipeptida yang baru munculTempat P Tempat. ERITROMISIN transferase -Makrolida Templat ,' mRNA tRNA'GAMBAR 46-3 Penghamtutan slnfesls protein bakteri oleh antibiotik [b=-.--1----rt-cofgH cHsmakrolida eritromisin, klaritromisin, dan azitromisrn. Antibiotik makrolidamerupakan senyawa bakteriostatik yang menghambat sintesis protein de- KLARITROMISINngan berikatan secara reversibel pada subunit ribosom 50S organisme yangsensitif. Erikomisin tampaknya menghambat tahap translokasi ketika rantai CHspeptida, yang baru muncul yang tinggal sementara pada tempat A reaksitransferase gagal untuk pindah ke tempat P, atau donor. Dengan cara lain, J^N H3c\ /cH3makrolida dapat berikatan dan menyebabkan perubahan konformasi yang oH-O4O-z.---:-Li-Cz'H:menghentikan sintesis protein dengan mengganggu transpeptidasi dantranslokasi secara tidak langsung, Lihaf Gambar 46-1 dan riwayatnya untuk cH\"informasi tambahan, I fragilis. M akrolida u mumny a aktif terhad ap Campylobacter CH: jejuni. Eritromisin aktif terhadap M. pneumoniae dan AZITROMISIN Legionella pneumophila. Sebagian besar galur C. trac- homatis dihambat oleh eritromisin. MEKANISME KERJA Antibiotik makrolida adalah senyawa bakteriostatik yang menghambat sintesis Karitromisin sedikit lebih poten daripada eritromisin protein dengan berikatan secara reversibel pada subunit dalam melawan galur streptokokus dan stafilokokus yang ribosom 50S mikroorganisme yang sensitif (Gambar sensitif dan memiliki aktivitas yang sedang terhadap H' 46-3) pada atau sangat dekat dengan tempat yang influenzae dan N. gonorhoeae, Klaritromisin memiliki mengikat kloramfenikol (Gambar 46-2). Eritromisin tidak menghambat pembentukan ikatan peptida, me- atdivitas yang baik dalam melawan M. catarrhalis, lainkan menghambat tahap translokdsi ketika molekul IRNA peptidil yang baru disintesis bergerak dari tempat Chlamydia spp., L. pneumophila, B. burgdorferi, Myco- akseptor padd ribosom menuju tempat donor peptidil. plasma pneumoniae, dan H. pylori. Bakteri gram-positif mengakumulasi eritromisin -100 Azitromisin umumnya kurang aktif dibandingkan kali lebih banyak daripada bakteri gram-negatif. eritromisin dalam melawan organisme gram-positif dan Resistensi terhadap makrolida dapat disebabkan oleh: sedikit lebih aktif daripada eritromisin atau klaritromisin dalam melawan H. influenzae dan Campylobacter spp. (1) efuks obat melalui mekanisme pompa aktif; (2) per- Azitromisin sangat aktif terhadap\tr. catanhalis, P multo- cida, Chlamydia spp., M. pneumoniae, L. pneumophila, B. burgdorferi, Fusobacterium spp., dan N, gonorrhoeae. Azitromisin dan klaritromisin memiliki aktivitas yang tinggi terhadap M. avium-intracellulare, serta terhadap beberapa protozoa (contohnya, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, dan Plasmodium spp,), Karitromisin memiliki aktivitas yang baik terhadap Mycobacterium leprae (lihat Bab 47).

BAB 46 rnhibitor Sintesis protein dan Berbagai senyawa Antibaktei 729lindungan ribosom dengan produksi enzim metilase Sifat farmakokinetik azitromisin yang khas men-yang dapat diinduksi atau konstitutif yang mengubah cakup distribusi jaringan yang luas dan konsentrasi obattarget ribosom dan mengurangi ikatan obau (3) hidrolisis yang tinggi di dalam sel (termasuk fagosit), yang meng-makrolida oleh esterase yang dihasilkan oleh Entero- hasilkan konsentrasi obat yang jauh lebih tinggi dibacteriaceae; dan (4) mutasi kromosom yang mengubah jaringan atau sekresi dibandingkan konsentrasi serumprotein ribosom 50S (ditemukan di B. subtilis, Camp/o- secara simultan. Ikatan protein sebesar 50% padabacter spp., mikobakteri, dan kokus gram-positif). konsentrasi plasma rendah dan lebih kecil pada konsen- trasi yang lebih tinggi. ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Eliminasi Hanya 2-5o/o eritro;misin yang diberikan Absorpsi Eritromisin basa tidak seluruhnya diab-sorpsi, tetapi memadai pada usus halus bagian atas. secara oral diekskresikan dalam bentuk aktif di urine;Karena eritromisin diinaktivasi oleh asam lambung, nilai ini dari 12-l5o/o setelah infus intravena. Antibiotikobat ini diberikan sebagai tablet salut enterik, sebagai ini terkonsentrasi di hati dan diekskresikan di empedu. tr/2 serum eritromisin adalah -1,6 jam meskipun inikapsul yang mengandung pelet salut-enterik yang larutdi duodenum, atau sebagai ester. Makanan dapat meng- dapat diperpanjang pada pasien dengan anuria, pengu-ganggu absorpsi eritromisin. Ester dari eritromisin basa rangan dosis tidak direkomendasikan secara rutin pada(contohnya, stearat, estolat, dan etilsuksinat) menaikkan insufisiensi ginjal. Obat tidak banyak dikeluarkan me-stabilitas terhadap asam dan kurang dipengaruhi oleh lalui peritonial atau hemodialisis.makanan. Konsentrasi eritromisin yang lebih tinggidapat dicapai dengan pemberian intravena. Klaritromisin dimetabolisme di hati menjadi bebe- Klaritromisin drabsorpsi cepat dari saluran Gt setelah rapa metabolit. Jalur metabolik utama ialah N-demetilasi olaidatif dan hidroksilasi pada posisi 14 untuk mem- pemberian oral, tetapi metabolisme hati lintas-pertama bentuk metabolit aktif. Waktu paruh eliminasi sebesar menurunkan bioavailabilitasnya hingga -50%. Konsen- 3-7 jam untuk klaritromisin dan 5-9 jam untuk 14- trasi puncak terjadi 2 jam setelah pemberian obat, hidroksiklaritromisin. Metabolisme dapat menjadi jenuh, Karitromisin dapat diberikan dengan atau tanpa makan- yang menghasilkan farmakokinetik nonlinier, dan wakru an, tetapi bentuk sediaan lepas-diperpanjang sebaiknya paruh yang lebih panjang teramati setelah dosis yang diberikan bersama makanan untuk menaikkan bioavaila- lebih besar. Jumlah klaritromisin yang dielakresikan, tanpa diubah di urine sekitar 20-40o/o, tergantung pada bilitasnya. Azitromisin yang diberikan secara oral cepat diab- dosis dan formulasi (tablet vs suspensi oral). Thmbahan sebesar 10-15% dosis dielakresikan di urine sebagai 14- sorpsl dan terdistribusi luas ke seluruh tubuh, kecuali ke hidroksiklaritromisin. Penyesuaian dosis tidak diperlukan otak dan CSF. Azitromisin tidak boleh diberikan bersama kecuali bersihan kreatinin <30 ml/menit. dengan makanan. Azitromisin juga dapat dibeikan Azitromisin mengalami metabolisme hepatik men- jadi metabolit inaktif; tetapi ekskresi empedu merupakan melalui intravena. rute eliminasi utama. Hanya l2o/o obat diekslaesikan tanpa diubah melalui urine. t,,r, 40-68 jam, diperpanjang Distribusi Eritromisin mudah berdifusi ke dalam akibat sekuestrasi dan ikatan jaringan yang kuat.cairan intraseluler, mencapai aktivitas antibakteri padasemua tempat yang penting kecuali otak dan CSF. DOSIS Dosis oral lazim eritromisin (eritromisinKonsentrasi pada telinga bagian tengah mungkin tidak basa; n-l'nuctN, dll.) untuk dewasa sekitar I hingga 2 glmencukupi untuk pengobatan otitis media yang hari, dalam dosis terbagi, biasanya diberikan setiap 5disebabkan cileh FL influenzae. Ikatan proteinnya -70- jam. Dosis harian eritromisin sebesar 8 g dapar mudah80% untuk eritromisin basa dan bahkan lebih tinggi ditoleransi. Idealnya, makanan tidak boleh dikonsumsiuntuk bentuk estolat. Eritromisin menembus plasenta, bersamaan d'engan eritromisin basa atau formulasidan konsentrasi obat pada plasma janin adalah -5-20o/o stearat, tetapi masih dapat dikonsumsi bersama dengankonsentrasi pada sirkulasi ibu hamil. Konsentrasi pada eritromisin estolat atau eritromisin etilsuhsinat (8.8.5.,air susu ibu adalah 50o/o dari konsentrasi yang ada di dll). Dosis oral eritromisin untuk anak-anak adalah 30-serum. 50 mglkglhari, dibagi dalam empat dosis; dosis ini Klaritromisin dan metabolit aktifnya, 14'hidrok- dapat digandakan untuk infeksi parah. Pemberian intra-siklaritromisin, mencapai konsentrabi intraseluler yangtinggi di seluruh tubuh. Konsentrasi pada jaringan, ter- vena digunakan untuk terapi infeksi yang parah, sepertimasuk pada telinga bagian tengah, biasanya melebihikonsentrasi serum. Ikatan protein berkisar dari 40-70o/o legionelosis. Dosis lazimnya sebesar 0,5-1 g setiap 6dan bergantung pada konsentrasi obat. Ijam; g eritromisin gluseptat telah diberikan secara intravena setiap 6 jam hingga selama 4 minggu tanpa

730 secIAN vIII Kemoterapi lenyakit Milcoba Penyakit Legionnaireefek merugikan kecuali tromboflebitis lokal. Eritromisin Karena aktivitas secara in uitto yang kuat, konsentrasilahto bionat (rnvrnnocrN LAcroBIoNArn-r.v.) tersedia. jaringan yang tinggi, kenyamanan pemakaian sekaliuntuk injeksi intravena. dalam sehari, dan tolerabilitas yang lebih baik, azitro- misin menggantikan eritromisin sebagai obat lini per- Klaritromisin (nrexw FILMTABS, BIAxIN xL FILMTABS, tama untuk /eglonelosis, Dosis yang direkomendasikandan granul BIAxIN untuk suspenqi) umumnya diberikan adalah 500 mg/hari, secara intravena atau oral, selamadua kali sehari dengan dosis 250 mg untuk anak-anak 10-14 hari.berusia di atas 12 tahun dan dewasa dengan infeksi lnfeksiKlamidiaringan-hingga-sedang. Dosis yang lebih besar (misalnya, lnfeksiklamidia dapat diobati secara efektif mengguna-500 mg dua kali sehari) diindikasikan untuk infeksi kan salah satu makrolida. Azitromisin dosis funggal se- besar 1 g direkomendasikan untuk pasien dengan infeksiserius seperti pneumonia atau ketika infeksi disebabkan ureter, endoseruik, rektal, atau epididimis yang tidakoleh bakteri seperti H. influenzae. Anak-anak berusia di ko mpleks karen a ke mud ah an d al am ke p atuh an pe m akai- an obaL Selama kehamilan, eritromisin basa, 500 mgbawah 12 tahun sebaiknya mendapat 7,5 mglkg dua empat kali sehari selama 7 har| direkomendasikan se- bagai terapi lini pertama untuk infeksi uroge nital klamidia.kali sehari. Formulasi lepas-diperpanjang, dengan dosis Azitromisin merupakan alternatif yang sesuai. Eitromisin basa lebih dipilih untuk pneumonia klamidia pada bayi500 mg diberikan dalam dua tablet sekali sehari. dan oftalmia neonatorum (50 mg/kg/hari dalam dosis terbagiempat selama 10-14 hari).Klaritromisin (500 mg) juga dikemas dengan lansoprazol Pneumonia yang disebabkan oleh Chlamydia pneu-(30 mg) dan amoksisilin (I g) sebagai regimen kombinasi moniae /nerespons terhad ap makrolida, fluorokuinolon,(r,nrvlec) diberikan dua kali sehari selama L4 ha,'i dan tetrasiklin pada dosis standar. Diagnosis eflologls spesifik pada pneumonia yang diperoleh dari komunitasuntuk mengeradikasi H. pylori. jarang dilakukan, dan lamanya terapi (biasanya 710 Azitromisin (tablet zITHRoMAx, suspensi oral, dan hari) didasarkan pada respons k/rnls.serbuk untuk injeksi intravena) sebaiknya diberikan I Difterijam sebelum atau2 jamsesudah makan ketika diberikansecara oral. Untuk terapi pada pasien rawat jalan dengan Eritromisin 250 mg empat kali sehariselama 7 harisangatpneumonia yang diperoleh dari komunitas, faringitis, efektif untuk infeksi akut atau untuk mengeradikasi ke- adaan pembawa. Makrolida lain juga cenderung efektif,atau infeksi kulit dan struktur-kulit, dosis muatan tetapi tidak disetujui oleh FDA untuk indikasi ini. Antibiotik tidak mengubah perkembangan infeksi akut akibat difterisebesar 500 mg diberikan pada hari pertama, diikuti de- atau menurunkan isiko komplikasi. Antitoksin diindikasi-ngan 250 mg/hari selama empat hari tambahan. Peng- kan untuk pengobatan infeksi akut.obatan atau profilaksis infeksi M. auium-intracellulare Pertusispada pasien AIDS memerlukan 500 mg azitromisin per Eritromisin adalah obat pilihan untuk mengobati pasienhari dalam kombinasi dengan senyawa lain untuk peng- dengan penyakif B. pertussis dan untuk profilaksts pasca-obatan, atau I 200 mg sekali seminggu untuk pencegahan paparan anggota keluarga dan orang dekat. Regimenprimer. Azitromisin bermanfaat dalam pengobatan eritromisin estolat (40 mg/kg/hari, maksimum 1 g/hari)penyakit menular seksual, terutama selama kehamilan selama 7 hdri sudah memadai. Klaritromisin dan azitro-saat tetrasiklin dikontraindikasikan. Uretritis nongono- misin juga efektif. Jika diberikan lebih awal saat teiadikokus yang tidak kompleks yang diduga diakibatkan batuk rejan, eritromisin dapat mempersingkat lama sakit;oleh C. trachomatis diobati dengan azitromisin dosis obat ini hanya memiliki sedikit efek pada penyakit iikatunggal sebesar 7 g, yangjuga efekdf untuk syankroid. tahap paroksismal telah dicapai. Kultur nasofaingeal sebaiknya diambil jika peftusis tidak dapat diobati denganAzitromisin (i g/minggu selama 3 minggu) merupakan terapi eritromisin, karena telah dilaporkan teriadi resis- fensl.obat alternatif untuk granuloma inguinale atau lympho-granuloma venereum. Pada anak-anak, dosis suspensi oral azitromisin yangdirekomendasikan untuk otitis media akut dan pneu-monia adalah 10 mg/kg pada hari pertama (maksimal500 mg) dan 5 mg/kg (maksimal 250 mglhari) padahari ke-2 sampai ke-5. Dosis untuk tonsilitis atau fari-ngitis adalah 12 mglkglhari, total hingga 500 mg,selama 5 hari, PENGGUNAAN TERAPEUTIK lnfeksi Mycoplasma pneumoniae Makrotida merupakan satu obat pitihan untuk infeksi mikoplasma.

BAB 46 Inhibitor Sintesis Protein dan nerbagai Senyawa entibakteri 731lnfeksi Streptokokus hati menunjukkan kolestasis dan infamasi periportal,Makrolida merupakan alternatif yang berharga untuk terkadang dengan nekrosis pada sel parenkim yang ber-pengobatan pasien yang memitiki alergi serius terhadap dekatan. Gejala-gejala ini biasanya mereda dalam bebe-penisilin. Sayangnya, galur resisten-makrolida terus ber- rapa hari setelah penghentian obat dan jarang di-tambah. perpanjang,lnfeksi Stafilokokus Pembeian oral atau intravena eritromisin, terutama padaMakrolida tidak lagi dapat digunakan kecuali kepekaan dosis besa4 sering diseftai oleh gangguan epigastik.secara in vitro telah terdokumentasi. Eritromisin menstimulasi motilitas Gl dengan bekerjalnfeksi Campylobacter pada reseptor motilin dan digunakan setelah operasiFluorokuinolon sebagian besar telah menggantikan erit- untuk memicu perislalsis dan p ada pasien dengan gastro-romisin untuk pengobatan penyakit ini pada pasien paresls untuk mempercepat pengosongan lambung (lihatdewasa. Eritromisin tetap bermanfaat untuk pengobatan Bab 37). Gejala Gl terkait-dosis ini lebih sering terjadigastroenteritis Campylobacter pada anak-anak. pada anak-anak dan dewasa muda; gejala-gejala ini dapat dikurangi dengan memperpanjang watktu infuslnfeksi Helicobacter pylori menjadi 1 jam atau dengan prapengobatan menggunakanKlaritromisin 500 mg, dalam kombinasi dengan ome-prazol, 20 mg, dan amoksisilin, 1 g, tiap-tiap obat dibei- glikopirolat. Infus intravena dosr,s I g, bahkan ketika di-kan dua kali sehari selama 10-14 hari, efektif untuk peng-obatan penyakit ulser peptik yang disebabkan oleh H. Iarutkan dalam volume besar, sering disertai dengan tromboflebitis, yang dapat diminimalisasi dengan ke-pylori, cepatan infus yang rendah.Tetanus Eitromisin dapat menyebabkan aitmia jantung,Eritromisin (500 mg secara oral setiap 6 jam setama 10 termasuk perpanjangan QT dengan takikardia ventrikular \"hari) dapat diberikan untuk mengeradrkasi C, tetanipada polirnorf . Sebaglan besa r pasien telah menderita penyakitpasien penderita tetanus yang alergi terhadap penisilin. jantung sebdlumnya, atau aritmia terlihat ketika eritromisinPilihan utama untuk terapi adalah pembuangan jaringan dikombinasikan dengan obat-obat lain (lihat Bab 34).terinfeksi (d6bidement), dukungan fsiologrs, antitoksintetanus, dan antikonvulsan, INTERAKSI OBAT Eritromisin dan klar.itromisin men ghamba t CYP 3 A4 dan menyebabkan i nteraks i obatlnfeksi Mikobakteri yang penting. Eritromisin mempotensiasi efek harba-Penggunaan obat-obat ini dalam pengobatan dan pen- m azep in, glukokortiko id, s i h lo sp o rin, digo ks in, alkaloidcegahan infeksi mikobakteri d'rjelaskan dalam Bab 47. ergot, teoflin, triazolam, ualproat, dan kumadin, ke- mungkinan dengan mengganggu metabolisme ter-PENGGUNAAN PROFILAKTIK mediasi-CYP-nya (lihat Bab 3). Klaritromisin memilikiEritromisin adalah altematif yang efektif untuk profilaksis profil interaksi obat yang serupa. Azitromisin kurangkekambuhan demam rematik pada individu yang alergiterhadap penisilin. menyebabkan interaksi-interaksi obat ini, tetapi per- hatian tetap disarankan ketika menggunakan azitromisin bersamaan dengan obat-obat yang berinteraksi dengan eritromisin. EFEK YAMG TIDAK DIINGINKAN Eritromisin jarang VANKOMISINmenyebabkan efek samping yang serius. Realsi alergimencakup demam, eosinofilia, dan ruam, baik tunggal Vankomisin merupakan glikopeptida tisiklik kompteksmaupun dalam kombinasi; manifestasi-manifestasi ini (BM -1500 Da). Obat ini bekerja dengan menghambatmereda setelah terapi dihentikan. Hepatitis kolestatik,suatu efek samping yang paling hebat, disebabkan ter- srnfesis dinding sel (Gambar 46-4).utama oleh eritromisin estolat dan jarang oleh eritro-misin etilsuksinat atau stearat dan dapat merupakan AKTIVITAS ANTIBAKTERI Vankomisin aktif ter-reaksi hipersensitivitas terhadap ester estolat. Gangguan utama terhadap bakteri gram-positif S. aureus dan S. epidermidis, termasuk galur yang resisten terhadap meti-ini dimulai setelah 1-3 minggu pengobatan dan terjadi silin, umumnya dihambat. S. pyogenes, S. pneumoniae,disertai mual, muntah, dan kram perut. Gejala-gejala ini dan Streptohohus uiridans sangat rentan terhadap vanko-segera diikuti dengan ikterus, demam, leukositosis, misin. Bacillu.r spp., termasuk B, anthracis, sangat sen- sitif. Pada dasarnya semua spesies basilus gram-negatifeosinofilia, dan peningkatan plasma transaminase. Biopsi dan mikobakteri resisten terhadap vankomisin.

732 nrctm vril xemoterapi nenyakit Mikroba VANKOMISIN men bakterisida yang dapat diandalkan untuk endo- kardiris enterokokus Resistensi enterokokus terhadap vankomisin me- rupakan akibat dari perubahan target o-Ala-o-AIa menjadi p-Ala-olaktat atau o-Ala-o-Ser, yang tidak mengikat vankomisin dengan baik. Beberapa mutasi di- perlukan untuk perubahan target ini dan fenotipe yang berbeda telah ditemukan. Fenotipe Van A memberikan resistensi yang dapat diinduksi terhadap teikoplanin dan vankomisin pada E. faecium dan E. faecalis. Fenotipe Van B, yang cenderung rnemiliki tingkat resistensi lebih rendah, juga telah teridentifikasi pada E. faecium dan E. faecalis. Sifat tersebut dapat dipicu oleh vankomisin, tetapi tidak oleh teikoplanin, dan akibatnya, banyak galur tetap rentan terhadap teikoplanin. MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Vankomisin S.. aureus dan stafilokokus negatif-koagulase dapatmenghambat sintesis dinding sel dengan berikatan de- menunjukkan kerentanan yang menurun atau \"sedang\"ngan afinitas tinggi pada ujung o-Ala-o-Ala unit pre- terhadap vankomisin afau resislens i tingkat-tinggi. Resis-kursor (Gambar 46-4). Obat ini bersifat bakterisida ter- fensl sedang b erkaitan dengan (dan dapat didahului oleh)hadap mikroorganisme yang sedang membelah. fenotipe heterogen dengan sejumlah kecil sel di dalam Galur enterokokus resisten-vankomisin telah men- populasi (-1 dalam 106) akan berkembang dengan ada-jadi patogen nosokomial utama di AS. Determinan nya vankomisin pada konsentrasi dl afas 4 pg/mL. Reslsfensr-yan komisin tingkat-tinggi pada S. aureusresistensi vankomisin pada E. faecium dan E. faecalisterletak pada transposon yang cepat berpindah di antara (MlC>32 pg/mL) dihasilkan dai suatu plasmid konjugatifenterokokus, dan kemungkinan pada bakteri gram-positif lain. Galur ini umumnya resisten terhadap ber- ke dalam tempat transposon Van A diintegrasi oleh trans-bagai antibiotik, termasuk streptomisin, gentamisin, fer gen horizontalanfarspesles dari E, faecalis ke galurdan ampisilin. Resistensi terhadap streptomisin dangentamisin merupakan hal yang perlu diperhatikan, S. aureus resisten-metisilin.karena kombinasi suatu aminoglikosida dehgan inhi- lnfeksi yang disebabkan oleh galur antara telahbitor sintesis-dinding-sel merupakan satu-satunya regi- gagal merespons terhadap vankomisin. Rangkaian peng- obatan sebelumnya dan kadar vankomisin yang rendah dapat membuat pasien lebih peka terhadap infeksiA. Polimerisasi GAMBAR 46-4 Penghambatan slnfesis dinding sel baklen'. Vankomisin meng-6o86oo6o8ooo + c 8\"\"\"\"\":(NAM-NAG)NLCP_NAM-NAG NAM_NAG =(NAM-NAG)n hambat reaksi polimerisasi atau transgliko- Vi:11!i*r:1$in 6 - a silase (A) dengan berikatan pada ujung &ooooo l o-Ala-o-Ala unit prekursor dinding sel yang menempel pada pembawa lipidnya dan ---)t\' -l r a'tlg ihl:,,irsr I memblok pertautan dengan polimer glikopep- LCP tida (ditunjukkan oleh n kecil). Polimer pepti- doglikan (NAM-NAG)n ini berlokasi di dalam B. Pertautan silang :(NAM-NAG)n * dinding sel. Resistensi tipe-Van A disebabkan:(NAM-NAG)n oleh ekspresi enzim yang mengubah pre- kursor dinding sel dengan mengganti ujung6 o-Ala dengan o-laktat, niengurangi afinitasoo6OOOOO + ikatan-vankomisin sebesar 1000 kali. Anti-0 '\ ,\O biotik B-laktam menghambat pertautan-silang d r.r:krat'r atau reaksi transpeptidase (B) yang meng- hubungkan rantai polimerglikopeptida de- &ooooo -----+4---+ ngan membentuk jembatan-silang dengan E Transpeptidasu peptida dasar (pada contoh ini lima Gly) dari satu rantai, menggantikan ujung o-Ala pada O rantai yang berdekatan.@ L-Alanin NAM =Asam N-AseiilmuramatO D-Glutamat NAG = N-Asetilglukosamin8 L-LisinV LcP = BaKoprenol pembawa lipid (lipid canier bactoprenol)O D-Alanin : Dinding selO Gtisin

BAB 46 mhibitor Sintesis Protein dan Berbagai senyawa Antibakteri 733 dengan galur antara-vankomisin tersebut, yang biasanya Vankomisin hanya boleh digunakan untuk mengobati infeksi serius dan sangat bermanfaat pada penatalaksana- reslsfen terhadap metisilin dan berbagai antibiotik lain, Semua hat yang timbul merupakan perhatian utama an infeksi yang disebabkan oleh stafilokokus resrsfen- karena vankomisin telah menjadi satu-satunya antibiotik metisilin dan pada infeksi stafilokokus parah pada pasien yang ampuh terhadap stafilokokus. yang alergiterhadap penisilin dan sefalosporin. Vankomisin memiliki kerja balderisida yang lebih lambat daripada ' ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Vanko- antistafilokokus p-laldam (contohnya, nafsilin atau sefazo-misin tidak diabsorpsi dengan baik setelah pemberian lin) dan kurang b.erkhasiat. Pengobatan dengan vanko- misin bersifat efeldif dan nyaman ketika terdapat infeksioral. Untuk terapi parenteral, obat ini sebaiknya stafilokokus yang tersebar luas atau infeksi pirau ten lokalisasi pada pasien yang meneima hemodialisis ataudiberikan secara intravena. Vankomisin memiliki tlz dialisis peritoneal, karena obat tersebut dapat diberikaneliminasi serum -6 jam. Sekitar 30%o vankomisin terikatpada protein plasma. Vankomisin terdapat di berbagai sekalidalam seminggu atau dimasukkan ke dalam cairancairan tubuh, termasuk CSF ketika terjadi inflamasi dialisis. Pemberian intraventrikular vankomisin (melaluimeninges, empedu, serta cairan pleural, perikardial, pirau atau reservoir) telah diperlukan dalam beberapa kasus rnfeksi SSP akibaf kerentanan mikroorganismesinovial, dan asites. Sekitar 90% dosis yang diinjeksikan yang tidak merespons terhadap terapi intravenaiaja.diekskresikan melalui filtrasi glomerulus. Pada pasien alergi-penisilin, vankomisin merupakan PENGGUNAAN TERAPEUTIK Vankomisin (vaNco- alternatif yang efektif untuk pengobatan endokarditis yangcrN, dll.) dipasarkan untuk penggunaan intravena disebabkan oleh streptokokus viridans atau, dikombinasi-sebagai serbuk steril. Senyawa ini harus dilarutkan dan kan dengan suatu aminoglikosida, untuk endokarditisdiinfus selama sedikitnya 60 menit untuk menghindari enterokokus. Vankomisin telah menjadi antibiotik yangreaksi merugikan terkait-infus. Dosis lazim vankomisin penting dalam penatalaksanaan infeksi pneumokokusuntuk dewasa adalah 30 mg/kg/hari dalam dosis terbagi resisten-penisilin yang dicuigai atau telah diketahui.2-3. Konsentrasi serum minimum sebesar 5-I5 pglmL(10-20 pglmL untuk infeksi serius seperti endokarditis EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Di antara reaksiatau meningitis) direkomendasikan. Dosis di atas 30mgikglhari dapat diperlukan untuk mencapai konsen- hipersentitivitas yang disebabkan oleh vankomisin ada-trasi minimum ini, dan hingga 60 mglkgllari telah di- lah ruam dan anafilaksis. Menggigil dan demar4 dapatsarankan untuk meningitis. Konsentrasi \"puncali' tidak terjadi. Infus intravena yang cepat dapat menyebabkandipantau secara'rutin, tetapi biasanya harus tetap di reaksi eritema atau urtikaria, kemerahan, takikardia, dan hipotensi. Kemerahan ekstrem yang dapat terjadibawah 60 pgliL untuk menghindari ototoksisitas. disebut sebagai sindrom \"leher-merah\" atau \"manusia- Dosis pediatrik adalah sebagai berikut: untuk bayi merah\". Ini merupakan akibat efek toksik langsungbaru lahir selama minggu pertama hidupnya, 15 mg/kgpada awalnya, kemudian 10 mg/kg setiap 12 jam; untuk vankomisiil-pada sel mast untuk menginduksi pelepas- an histamin.bayi berusia 8-30 hari, 15 mg/kg diikuti 10 mg/kg Gangguan pendengaran, yang terkadang permanen,setiap B jam; untuk bayi yang lebih besar dan anak- terjadi karena konsentrasi plasma obat yang berlebihanak, 10 mg/kg setiap 6 jam. (50-100 pglmL). Nefrotoksisitas tidak umum terjadi Penyesuaian dosis diperlukan bagi pasien dengan ketika dosis yang sesuai digunakan, seperti yang ditentu-gangguan fungsi ginjal. Obat ini telah digunakan secara kan oleh fungsi ginjal dan penentuan kadar dalam darahefektif pada pasien anefrik dan dialisis secara fungsional obat. Perhatian harus diberikan ketika obat ototoksikdengan pemberian sebesar 1 g (-15 mg/kg) setiap 5-7 atau nefrotoksik (contohnya, aminoglikosida) diberikanhari. Karena terdapat perbedaan yang berarti dalamseberapa banyak vankomisin didialisis oleh berbagai bersama atau pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.membran yang berbeda, kadar obat dalam darah harusdipantau untuk memandu.pengaturan dosis. KETOLTDA (TELTTROMTSTN) Vankomisin dapat diberikan secara oral pada pasien Telitromisin (rrrrr) merupakan derivat semisintetik dengan kolitis pseudomembran, meskipun metronidazol erimomisin dengan modifikasi yang menyebabkan obat lebih dipilih. Dosis vankomisin untuk dewasa adalah 125- ini kurang rentan terhadap resistensi yang diperantarai 250 mg setiap 6 jam; dosis harian total untuk anak-anak oleh metilase dan efuks, meningkatkan aktivitas ter- hadap banyak galur gram-positif resisten-makrolida. adalah 40 mg/kg, dibeikan dalam dosis terbagi tiga Struktur telitroririsin adalah sebagai berikut: hingga empat.

734 secIAN vIII Kemoterapi lenyakit Mikroba0{) obat. Obat ini dibersihkan terutama melalui metabolis- me hepatik, 50% oleh CYP3A4 dan 506/o oleh meta- bolisme tidak tergantung-CYP. Penyesuaian dosis tidak diperlukan untuk penderita gagal hati atau gagal gi$al ringan-hingga-sedang, tetapi pengurangan dosis disaran- kan ketika bersihan kreatinin <30 ml/menit. TELIiROMISIN PENGGUNAAN TERAPEUTIK Telitromisin disetujui untuk pengobatan pneumonia dapatan-komunitas de- AKTIVITAS ANTIBAKTERI Telitromisin aktif ter- ngan keparahan ringan hingga sedang pada pasien ber- usia >18 tahun. 'Walau telitromisin tidak diindikasikanhadap stafilokokus, streptokokus, S. pneumoniae, Hae- untuk pengobatan pneumonia parah atau bakteremia, hampir 90% pasien yang terbukti menderita bakteremiamophilus spp., Moraxella cdtarrhdlit, mikoplasma, pneumokokus sembuh secara klinis setelah mengon-klamidia, dan Legionella. Obat ini sedikit lebih kuat sumsi obat ini. Pada uji prapemasaran telitromisin pada pasien penderita pneumonia dapatan-komunitas yangdaripada eritromisin. disebabkan oleh galur S. pneumoniae yang resisten ter- hadap berbagai obat, lebih dari 90%o pasien dapat di- sembuhkan. MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Ketolida dan EFEKYANG TTDAK DIINGINKAN Telitromisin umum-makrolida mempunyai tempat tatget ribosom yang nya mudah ditoleransi. Mual, muntah, dan diare terjadisama, tetapi modifikasi struktur pada ketolida menetral- pada 3-l0o/o rangkaian pengobatan. Akomodasi yangkan mekanisme umum yang menyebabkan resistensimakrolida. Pemasukan fungsi 3-keto mengubah makro- melambat dapat menyebabkan gejala visual. Disfungsilida penginduksi-metilase menjadi ketolida bukan peng- hati reversibel dengan peningkatan transaminase atau hepatitis dan kolitis pseudomembran telah dilaporkan;induksi. Gugus ini juga mencegah efluks obat. Substitusi pada beberapa kasus, hepatotoksisitas dapat menjadikarbamat pada Cll-Clz mempercepat ikatan pada parah dan bahkan fatal. Telitromisin tidak dianjurkantempat target fibosom, bahkan ketika tempat termetilase, untuk penggunaan rutin pada penderita miasteniadengan memasukkan interaksi tambahan ketolida de- gravis disebabkan kemungkinan bertarnbah parahnyangan ribosom. Oleh sebab itu, galur S. pneumoniae penyakit tersebut.penghasil-metilase yang dapat diinduksi dan lionstitutifbersifat rentan terhadap telitromisin. Akan tetapi, galur Telitromisin dapat menyebabkan perpanjanganS. aureus dan S. pyogenas penghasil-metilase yang konsti-tutif bersifat resisten terhadap telitromisin karena ke- QTc yang penting secara klinis dan peningkatan risikokuatan interaksi ketolida dengan tempat ikatan ribosom aritmia ventrikular pada pasien yang rentan (lihat Babyang termetilasi seluruhnya tidak memadai untuk meng- 34). Obat ini tidak boleh digunakan pada pasien de-atasi resistensi, ngan sindrom QT panjang, hipokalemia atau hipo- ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Telitro- magnesemia yang ddak terkoreksi, bradikardia dalam,misin diformulasikan sebagai tablet 400 mg untuk atau pada pasien yang menerima antiaritmia tertentupemberian oral. Obat ini mudah diabsorpsi dengan bio- (contohnya, kuinidin, prokainamida, a.miodaron) atau senyawa lain yang memperpanjang QTc (contohnya,availabilitas -600/o. Konsentiasi serum puncak dicapai sisaprid, pimozid).dalam 30 menit hingga 4 jam. Dengan tr,r 9,8 jam, Telitromisin merupakan substrat dan juga inhibitor kuat CYP3A4. Pemberian bersama rifampin, suatu in-telitromisin dapat diberikan sekali sehari. Obat ini ter- duktor CYP yang kuat, menurunkan konsentrasi serumikat sebanyak 60-700/o oleh protein serum, terutama telitromisin sebesar 807o, sedangkan inhibitor CYP3A4albumin. Telitromisin berpenetrasi baik ke dalam se- (contohnya, ttrakonazo[) meningkatkan konsentrasibagian besar jaringan, melebihi konsentrasi plasma serum puncak. Konsentrasi serum substrat CYP3A4sekitar dua hingga sepuluh kali lipat atau lebih. Telitro- (misalnya, pimozid, sisaprid, midazolam, statin, siklos-misin terkonsentrasi di makrofag dan leukosit, dengankonsentrasi tinggi bertahan 24 jam setelah pemberian porin, fenitoin) ditingkatkan oleh telitromisin. Telitro- misin juga meningkitkan konsentrasi serum puncak me top ro lo I dan digolain.

BAB 46 Inhibitor Sintesis Protein dan nerbagai SenyawaAntibaktei 735KLINDAMISIN ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESIKlindamisin merupakan tutunan linhomisin. Absorpsi Klindamisin diabsorpsi hampir seluruh- nya setelah pemberian oral. Makanan tidak banyakcH3cH2cH2 memengaruhi absorpsi. t,,, klindamisin -3 jam. HOH Klindamisin palmitat, suatu prodrug oral, dihidrolisis KLINDAMISIN dengan cepat secara in uiuo. Absorpsinya sama dengan klindamisin. Ester fosfat klindamisin, diberikan secara MEKANISME KERJA Klindamisin berikatan pada parenteral, .iuga terhidrolisis dengan cepat menjadi senyawa induk aktifnya.subunit 50S ribosom bakteri dan menekan sintesis pro-tein. Meskipun ldindamisin, eritromisin, dan kloram- Distribusi Klindamisin terdistribusi luas di banyakfenikol tidak berkaitan secara struktur, obat-obat ini cairan dan jaringan, termasuk tulang. Konsentrasi yangbekerja pada tempat yang berdekatan (Gambar 46-2 banyak tidak diperoleh di CSF, tetapi konsentrasi yangdan 46-3), dan ikatan ribosom oleh salah satu dari obat. memadai untuk mengobati toksoplasma serebral dapat dicapai. Klindamisin dapat mudah menembus plasenta.obat ini dapat menghambat interaksi obat yang lain. Sembilan puluh persen atau lebih klindamisin terikatResistensi makrolida yang diakibatkan oleh metilasi pada protein plasma. Klindamisin berakumulasi di leukosit polimorfonuklear dan makrofag alveolar sertaribosom juga dapat menyebabkan resistensi terhadap di abses.klindamisin. Karena ldindamisin tidak menginduksimetilase, resistensi-silang hanya terjadi jika enzim di- Ekskresi Hanya- | }o/oklindamisin yang diekskresi-p roduksi secara konstitutif. Klindamisin bukan meruPa- kan tanpa diubah di urine; sejumlah kecil ditemukan dikan substrat bagi pompa efuks makrolida; sehingga feses. \Talaupun demikian, aktivitas antimikroba tetapgalur yang resisten terhadap makrolida dengan meka- ada di feses sedikitnya 5 hari setelah terapi dihentikannisme ini rentan terhadap klindamisin. dan pertumbuhan mikroo rganisme sensitif-klindamisin AKTIVITASANTIBAKTERI Klindamisin mempunyai dapat ditekan selama 2 minggu.aktivitas in uitro yang menyerupai eritromisin terhadapgalur pneumokokus yang rentan, S. pyogenes, dan strep- Klindamisin diinaktivasi oleh metabolisme menjaditokokus viridans. Sembilan puluh persen atau lebih N-de-metilklindamisin dan klindamisin sulfoksida, yanggalur streptokokus termasuk beberapa yang resisten- diekskreEikan melalui urine dan empedu. Akumulasimakrolida, tetap rentan terhadap klindamisin. Galur S. klindamisin dapat terjadi pada pasien gagal hati parah,Aureus rentan-metisilin umumnya rentan terhadap klin- dan diperlukan penyesuaian dosis.damisin, tetapi galur S. aureus resisten-metisilin danstafilokokus negatif-koagulase sering bersifat resisten. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Dosis oral klindamisin (creocIN) untuk dewasa adalah 150-300 mg setiap 6 Kindamisin |ebih al<tif daripada eritromisin atau klaritro- jam; untuk infelai yang parah, dosisnya 300-600 mg setiap 6 jam. Anak-anak sebaiknya me ndaparkan klinda' misin terliadap baktei anaerob, terutama B. fragilis, misin palmitat hidrohlorida (crnocrN IEDIATRIC) se- fefapi resistens i terus meningkat. Sdkitar 1 0-20% spesles banyak 8-I2 mglkglhari dalam dosis terbagi tiga atau empat, atau untuk infeksi yang parah, 13-25 mglkgl klostidium se/aln C. perfringens bersifat reslsfen ter- hari. Akan tetapi, anak-anak dengan berat badan <10 hadap ktindamrsin. GalurActinomyces israelii dan Nocar- kg sebaiknya mendapatkan setengan sendok teh sediaan ini (37,5 mg) setiap 8 jam sebagai dosis minimum. dia asteroides bersifat sensdtf terhadap klindamisin. lJntuk infeksi serius yang diakibatkan kokus gram-positif Hampir semua basi/us gram-negatif aerob reslsfen. M. aerob dan anaerob yang lebih sensdd pembeian intra- pneumoniae luga resisfen. Klindamisin ditambah prima- vena atau intramuskular direkomendasikan pada dosis kuin dan klindamisin ditambah pirimetamin secaia ber' 600-1200 mg/hari, dalam dosn terbagi tiga atau empat urutan merupakan regimen |ini kedua untik pneumonia untuk dewasa. Klindamisin fosfat (cuocrN euoscufie) ter- Pneumocystis jiroveci dan ensefalitis T. gondii. sedia untuk penggunaan intramuskular atau intravena.

736 necIeN VIII Kemoterapi nenyakit Mikroba Untuk infeksi yang lebih parah, terutama yang tetah granulositopenia, trombositopenia, dan reaksi anafilak- terbuldi atau dicurigai disebabkan o/eh B, fragilis, pepto- tik. Tiomboflebitis lokal dapat menyertai pemberian coccus, afau spesr'es Clostridium se/arn C. perfringens, pemberian klindamisin secara parenteral sebesar 1,2-2,4 intravena. Klindamisin dapat memperkuat efek bloker g/haridianjurkan. Dosis haian sebesar4,B g telah diberi- neuromuskular yang diberikan secara bersamaan. kan melatui intravena pada pasien dewasa. Anak-anak KUINUPRISTIN/DALFO PRISTIN sbbaiknya mendapatkan 10-40 mg/kg/hai'dalam dosis terbagi tiga atau empat; pada infeksi parah, dosis haian 'Kuinupristin/dalfopristin (svNrncro) menggabungkan minimum 300 mg direkomendasikan tanpa memperhati- ku.inupristin, suatu streptogramin B, dengan d\"lfo- kan bobot badan. pristin, suatu srreptogramin A, dengan rasio 30:70. Meskipun banyak infeksi dengan kokus gram-positif lfegnbyihawma-usdgnayhawlaaruitniseahdainlaghgadedraivpaatt pristinamisin yang merespons terhadap klindamisin, terdapat insiden diare digunakan unruf yang tinggi dan terjadinya kolitis pseudomembran mem- batasi pemakaiannya pada infeksi karena klindamisin pemberian intravena. jelas lebih unggul dan efektif daripada obat lain. Ktinda- misin sangat bermanfaat untuk infeksi anaerob, khusus- AKTIVITAS ANTIBAKTERI Kuinuprisrin/dalfopris- nya yang disebabkan o/eh B. fragilis . Kindamisin sepefti- tin aktif terhadap kokus gram-positii dan organisme nya tidak bermanfaat untuk pengobatan abses otak balderi; metronidazol, dalam kombinasi dengan penisilin yang bertanggung jawab terhadap pneumonia atipikal atau sefalosporin generasi ketiga, lebih dipilih. (contohnya,. M. pneumoniae, Legionella spp.,- dan Klindamisin merupakan obat pilihan untuk abses Chkmydia pneumoniae), tetapi se6agian beiar tidak paru serta infeksi paru dan rongga pleural anaerob. Klindamisin (600-1200 mg diberikan metatui intravena aktif terhadap organisme g.\"--r.g\"tif. Kombinasi ini sefrap 6 jam) dalam kombinasi dengan pirimetamin (dosis muatan 200 mg diikuti dengan 75 mg dosis orat bersifat bakterisida terhadip rtreptokokn, dan banyak setiap hari) dan leukovorin efektif untuk pengobatan galur srafilokokus, tetapi bersifat bakteriostatik ier- ensefalitis yang disebabkan o/eh T. gondii pa da pengid.ap hadap E. faecium. AIDS. Kindamisin (600 mg melalui intravena seflap B MEKANISME KERJA Kuinupristin dan dalfopristin jam, atau 300-450 mg melalui oral setiap 6 jam untuk merupakan inhibitor sintesis protein yang berikatan penyakit yang kurang parah) dalam kombinasi dengan pimakuin (15 mg basa sekali sehari) bermanfaat pada pada subunit ribosom 50S. Kuinupristin berikatan pada kasus pneumonla P jiroveci ingan-hingga-sedang pada tempat yang sama seperti makrolida dan juga meng- hambat elongasi polipeptida. Dalfopristin berikatan pasien AIDS. pada tempat yang berdek\"t\".t, m..rglbah konformasi ribosom 50S; hal ini secara sinergis meningkatkan ikat- Kindamisin juga tersedia sebagai larutan, gel, atau an kuinupristin pada tempar targemya dan juga secara Iangsung mengganggu pembeniukan ranrai polipep- losion topikal (cuoctr,t r, dll.) dan sebagai kim vagina tida. Ikatan sinergis pada ribosom sering menghasilkart aktivitas bakterisida. (crcocnt). Kindamisin efektif secara topikat (atau orat) RESISTENSI Resistensi terhadap kuinupristin di- untuk akne vulgaris dan vaginosis balderi. perantarai oleh gen yang mengode metilase ribosom EFEKYANG TIDAK DIINGINKAN Insiden diare yang yang mencegah ikatan obat pada taigetnya atau mengodeterjadi karena klindamisin sekirar 2-20o/o. Sejumlafr laktonase yang menginaktivasi srreptogramin ripi B.p,aslen mengalami kolitis pseudomembran yang di-akibatkan oleh toksin C. dfficile, dengan nyeri perut, Resistensi terhadap dalfopristin diperantarai oleh gendemam, dan diare disertai darah. Sindrom ini dapat yang mengode asetiltransferase, yang menginaktivasi streptogramin tipe A, arau oleh gen stafilokokus yangbercifutletal. Penghentian obat dan pengobatan dengan mengode protein efuks pengikat-ATP yang memompa streptogramin ripe A keluar dari sel. Determinan resis-metronidazol atau vankomisin umumnya bersifat tensi terletak pada plasmid yang dapat ditransfer dengankuratil tetapi kekambuhan dapat terjadi. Senyawa yang konjugasi. Resistensi terhadap kuinupristin/dalfopristinmenghambat peristaltik (contohnya, opioid) dapai selalu berkaitan dengan gen resistensi terhadap srrepro-memperburuk kondisi ini. gramin tipe A. Gen pengode-metilase lebih dapat mem- Ruam terjadi pada-l0o/o pasien yang diobati dengan pertahankan sifat bakteriostatik kombinasi ini daripadaklindamisin dan dapat lebih sering terjadi pada pasien sifat bakterisidanya, membuat kombinasi ini tidak ifek-yang terinfeksi HIV. Reaksi yang jarang lainnya men-cakup peningkatan transaminase serum yang reversibel, tif pada infeksi yang memerlukan aktivitas bakterisida (contohnya, endokarditis).

BAB 46 Inhibitor Sintesis Protein dan Berbagai Senyawa tntibaktefi 737 ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Kuinu- /\-/\-_\/\-/--{cl--\*A4o\"il' ?pristin/dalfopristin diberikan melalui infus intravenaselama sedikitnya 1 jam. Waktu paruh untuk kuinu- -cHepristin adalah 0,85 jam dan untuk dalfopristin adalah LINEZOLID0,7 )am. Volume distribusi untuk kuinupristin 0,87 Ll AKTIVITASANTIBAKTERI Karena mekanisme kerja-kg dan untuk dalfopristin 0,7I Llkg. Metabolisme nya yang khas, linezolid aktifterhadap galur yang resisten terhadap berbagai senyawa lain, termasuk galur S. pneu-hepatik melalui konjugasi merupakan cara bersihanyang utama, dengan 80% dosis yang diberikan dielimi- moniae resisten-penisilin; galur stafilokokus resisten-nasi melalui ekskresi empedu. Eliminasi senyawa aktif metisilin, intermediet-vankomisin, dan resisten-vanko-di ginjal terjadi pada sisanya. Penyesuaian dosis tidakdiperlukan pada insufisiensi ginjal. Farmakokinerika misin; dan galur enterokokus resisten-vankomisin.tidak berubah banyak oleh dialisis peritonial atau hemo-dialisis. Insufisiensi hepatik meningkatkan AUC senya- MEKANISME KERJA Linezolid menghambat sin-wa aktif dalam plasma dan metabolitnya sebesar 180o/o tesis protein dengan berikatan pada tempat P subunituntuk kuinupristin dan 50o/o untuk dalfopristin. ribosom 50S dan mencegah pembentukan kompleks ribosom-fMet-tRNA yang lebih besar yang memicu PENGGUNAAN TERAPEUTIK Kuinupristinldalfo- sintesis protein. Tidak terdapat resistensi-silang denganplistin disetujui di AS untuk pengobatan infeksi yang golongan obat lain. Resistensi pada enterokokus dandisebabkan oleh galur E. faecium resisten-vankomisin stafilokokus diakibatkan oleh mutasi titik pada rRNAserta infeksi kulit dan struktur kulit terkomplikasi yang 23S. Karena bakteri memiliki berbagai salinan gendisebabkan oleh galur S. aureus atau .S. p)iogenes rentan- rRNA 23S, resistensi umumnya memerlukan mutasimetisilin. Di Eropa, kombinasi ini juga disetujui untukpengobatan pneumonia nosokomial dan infeksi yangdi- pada dua atau lebih salinan.sebabkan oleh galur S. aureus resisten-metisilin. Tingkatkesembuhan untuk berbagai infeksi yang disebabkan ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Linezoiidoleh E faecium resisten-vankomisin adalah -70o/o de- mudah diabsorpsi setelah pemberian oral dan dapatngan kuinupristin/dalfopristin pada dosis 7,5 mg/kg diminum tanpa memperhatikan ada tidaknya makan-setiap 8- 1 2 jam. Kuinupristin/dalfopristin sebaiknya di- an. Dosis untuk sediaan oral dan intravena sama. Waktusimpan untuk pengobatan infeksi serius yang disebab-kan oleh organisme gram-positif resisten-berbagai obat paruhnya -4-6 jam. Linezolid terikat protein sebesarseperti E. faec ium resisten-vankomisin. 30o/o dan terdistribusi luas pada jaringan yang terperfusi EFEKYANG TIDAK DIINGINKAN Efek sampingyang dengan baik.paling sering adalah nyeri dan febitis pada tempat infus,yang diminimalisasi dengan infus melalui kateter vena Linezolid dioksidasi secara nonenzimatik menjadipusat. Artralgia dan mialgia lebih sering terjadi pada derivat inaktif. Sekitar 807o obat terdapat di urine, 30%opasien dengan insufisiensi hepatik dan ditangani dengan sebagai senyawa aktif, dan 50% sebagai produk oksidasimengurangi frekuensi dosis dari setiap 8 jam menjadi primer. Sepuluh persen dosis yang diberikan menjadisetiap 12 jam. Kuinupristin/dalfopristin menghambatCYP3A4. Pemberian bersama substrat CYP3A4 lain produk oksidasi di feses. Penyesuaian dosis tidak di-dengan kuinupristin/dalfopristin dapat menyebabkantoksisitas. Perhatian dan pemantauan direkomendasi- perlukan pada insufisiensi ginjal. Linezolid dan produkkan untuk obatyangmemiliki rentang terapeutik toksik- urainya dieliminasi melalui dialisis; karena itu, obat ininya sempit atau untuk obat-obat yang memperpanjang sebaiknya diberikan setelah hemodialisis.interval QTc. PENGGUNAAN TERAPEUTIKLINEZOLID Linezolid disetujui oleh FDA untuk pengobatan infeksiLinezolid (zrwox) merupakan senyawa antimikroba yang disebabkan oleh E. faecium resisten-vankomisin; pneumonia nosokomial yang disebabkan oleh galur S.sintetik dari golongan oksazolidinon. aureus yang rentan dan reslsfen terhadap metisilin; pneumonia dapatan-komunitas yang disebabkan oleh galur S. pneumoniae rentan-penisilin; infeksi Kulit dan struktur kulit terkomplikasi yang disebabkan oleh strepto- kokus dan galurS. aureus yang rentan dan resisten ter

738 sechN \'III Kemoterapi lenyakit Mikroba salahan pembacaan RN/ messenger dan tidak bersifat bakterisida. Reslsfensi bakteri dapat diperantarai oleh hadap metisilin; dan infeksi kulit dan struktur kulit yang mutasi pada RNA ibosom 165 atau dengan modifikasi tidak terkomplikasi. Linezolid (600 mg dua kali sehari) telah memiliki tingkat kesembuhan klinis dan mikrobio- ob at oleh ade n i liltran sfe rase. logis sekitar 85-90% pada pengobatan berbagai infeksi Spektin o misi n d i ab so rpsi de ng an ce p at setel ah p e m- yang disebabkan oleh E. faecium resisten-vankontisin. Regimen dosis sebesar 400 mg dua kali sehari direko- berian injeksi intramuskular. )bat ini tidak terikat kuat mendasikan hanya pada pengobatan infeksi kulit dan strul<tur kulit yang tidak terkomplikasi. pada protein plasma dan diekskresi melaluiginjal dalam 48 jam. fTingkat kesembuhan dengan linezolid 60%) sama Satu-satunya penggunaan terapeutik spektinomisin dengan vankomisin untuk pneumonia nosokomial yang adalah pada pengobatan gonorea yang disebabkan oleh disebabkan o/eh S. aureus yang resisten atau rentan ter- hadap metisilin. Efikasi linezolid iuga mirip dengan oksa' galur yang resisten terhadap obat lini pertama, atau silin atau vankomisin untuk infeksi kulit dan struldur kulit, ketika terdapat kontraindikasi terhadap penggunaan sebagianbesarkasus disebabkan oieh S. aureus. Efikasi obat-obat ini. Untuk infeksi gonokokus, spektinomisin Iinezolid tampaknya sebanding dengan vankomisin untuk merupakan obat alternatif pada pasien yang tidak toleran atau alergi terhadap antibiotik plaktam dan kuinolon. galur resisten-metisilin. Linezolid dapat efektif untuk Spektinomisin juga bermanfaat pada kehamilan untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi p-laktam dan pasien dengan lnfeksl S. aureus resisfen-metisilin yang tidak merespons terhadap terapi dengan vankomisin kuinolon dikontraindikasikan. Dosis anjuran adalah injeksi atau yang isolatnya memiliki penurunan kerentanan ter' intramuskular dalam tunggal sebesar 2 g. Kekurangan hadap vankomisin. Linezolid bersifat bakteriostatik ter- regimen ini adalah spektinomisin tidak memilikiefek pada sifilis yang sedang inkubasi atau yang telah ditentukan hadap stafilokokus dan enterokokus dan mungkin sebaik- dan tidak aktif terhadap Chlamydia spp. Obat ini juga nya tidak digunakan untuk mengobati endokarditis yang kurang efektif untuk infeksi faring; kultur lanjutan untuk dicurigai, 'me nd okume ntasi ke se mb uh a n se b aikn y a d id ap atka n. Spektinomisin menyebabkan sedikit efek yang sangat Linezolid sebaiknya disimpan sebagai senyawa alternatif untuk infeksi yang disebabkan oleh galur resis- tidak diinginkan. Nyeri lokal, urtikaria, menggigil, demam, ten-berbagai obat. Obat ini sebaiknya tidak digunakan pening, mual, dan insomnia telah teramati. ketika senyawa lain cenderung efektif. Penggunaan se- cara tidak hati-hati dan berlebih akan mempercepat POLIMIKSIN B DAN KOLISTIN seleksi galur yang resisten dan pada akhirnya kehilangan Polimiksin merupakan suatu golongan antibiotik yang manfaat senyawa baru ini. berkaitan erat yang dielaborasi oleh berbagaigalur Bacil- lus polymyxa. Kolistin dihasilkan oleh Bacillus colistinus. EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Obat ini pada Obat-obat ini, yang merupakan deterjen kationik, me- rupakan peptida basa dengan massa atom -1000 Da.umumnya memiliki efek samping yang ringan (contoh- Kolistin (polimiksin E)tersedia sebagai kolistin sulfatnya, keluhan GI, sakit kepala, ruam). Mielosupresi, untuk penggunaan oral dan sebagai kolistimetat natrium untuk penggunaan parenteral (tidak dianjurkan). Aldivitastermasuk anemia, leukopenia, pansitopenia, dan trom-bositopenia, telah dilaporkan. Jumlah platelet harus di- antimikroba polimiksin B dan kolistin terbatas padapantau pada pasien dengan risiko perdarahan' telahmemiliki trombositopenia, atau gangguan fungsi pla- bakteri gram-negatif .telet, dan pada pasien yang menerima terapi >2 minggu. Polimiksin merupakan senyawa amfipatik yang ber-Linezolid'merupakan inhibitor MAO lemah dan tidakspesifik. Pasien yang menerima terapi bersama dengan interaksi dengan fosfolipid dan mengganggu struktursenyawa adrenergik atau serotonergik atau mengon-sumsi lebih dari 100 mg tiramin setiap hari dapat meng- membran sel untuk meningkatkan permeabilitas. Sensdr-alami palpitasi, sakit kepala, atau krisis hipertensifl vitas polimiksin Btampaknya berkaitan dengan kandung-Neuropati perifer dan optik setelah pemakaian lama an fosfolipid kompleks membran-dinding se| yang dapatakan sembuh setelah penghentian obat. mencegah akses obaf ke dalam membran sel. SPEKTINOMISIN Obat-obat initidak diabsorpsi ketika diberikan me- Speldinomisin secara selektif menghambat srnfesls pro- laluioraldan sukar diabsorpsi dari membran mukosa dan tein pada bakteri gram-negatif dengan berikatan pada permukaan yang terbakar. Obat-obat ini dibersihkan me- dan memengaruhi subunit ribosom 30S. iidak seperfi lalui ginjal, dan penyesualan dosrs diperlukan pada gang- aminoglikosida, spektinomisin tidak menyebabkan ke- guan fungsi ginjal. Polimiksin B sulfat tersedia untuk penggunaan oftal- mik, otik, dan topikal dalam kombinasi dengan berbagai

BAB 46 rnhibitor sintesis Protein dan Berbagai senyawa entibakteti 739 senyawa lain. Kolistin tersedia sebagai tetes telinga. ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Sediaan parenteral jarang digunakan, tetapi kolistin dapat Teikoplanin dapat diberikan secara aman melaluiinjeksi bermanfaat sebagai regimen penyelamat untuk infeksi intramuskular. Teikoplanin terikat kuat pada protein plasma yang disebabkan oleh organisme resisten-berbagai obat. (-90%) dan memiliki t,u eliminasi serum yang sangat Infeksi pada kulit, membran mukosa, mata, dan panjang (hingga 100 jam) pada pasien dengan fungsi telinga akibaf mikroorganisme sensitif-polimiksin B me- respons terhadap aplikasi lokal antibiotik dalam bentuk ginjal normal. Dosis teikoplanin untuk dewasa adalah 6-30 larutan atau sa/ep. Ofdrs eksternal, sering disebabkan mg/kg/hari, dengan dosis yang lebih tinggi dipertahankan o/eh Pseudomonas, dapaf disembuhkan dengan peng- untuk infeksi stafilokokus yang lebih senus. Dosrb seka/i gunaan topikal obat ini. P. aeruginosa merupakan penye- sehari dimungknkan untuk sebagian besar infeksi karena bab umum infeksiulser kornea; aplikasilokal atau injeksi t,,rserum yang diperpanjang. Dosls teikoplanin harus di- sesualkan pada pasien dengan rnsuflslensl ginjaL Untuk subkonjungtiva polimiksin B sering dapat menyembuh- pasien anefrik fungsional, pembeian sekali dalam se- minggu telah memadai, tetapi konsentrasi obat serum kan. yang rendah sebaiknya dipantau untuk memastikan Karen a nef rotokslslfasnya y ang e kstre m, ob at-ob at ini jarang digunakan kecuali secara topikal. Polimiksin B bahwa rentang terapeuttk (contohnya, 15-20 pg/mL) telah yang diaplikasikan pada kulit atau membran mukosa yang dipertahankan. utuh atau mengelupas tidak menyebabkan reaksi sis- temik karena hampir tidak dr,absorpsi secara sempurna, PENGGUNAAN TERAPEUTIK Hrpersensifisasi jarang terjadi pada penggunaan topikaL Reaksi neurologis termasuk lemah otot dan apnea, Teikoplanin telah digunakan untuk mengobati berbagai paresfesia, veftigo, dan gangguan bicara. Polimiksin ber- jenis infeksi, termasuk osfeomle/ifls dan endokarditis, sifat nefrotoksik, dan pemberian bersama aminoglikosida yang disebabkan oleh stafilokokus, streptokokus, dan enterokokus reslsfen-mefisilin dan rentan-metisilin. Efi- harus dihindari. kasi teikoplanin umumnya sebanding dengan vanko- misin, kecuali pada kegagalan terapi pada penggunaanTEIKOPIANIN dosis rendah untuk infeksi yang serius sepefti endokar- ditis. Teikoplanin tid ak seefektif penisilin anti stafilokokus Teikoplanin merupakan campuran antibiotik glikopeptida senyawa sejenis yang disetujui di AS dan Eropa. Meka- dalam mengobati bakteremia dan endokarditis yang nisme kerja, spektrum aktivitas, dan eliminasi ginjal obat disebabkan o/eh S. aureus renlan-metisilin (tingkat ini sepeftivankomisin. kesembuhan 60-70% vs 85-90% untuk penisilin).' Efikasi teikoplanin terhadap S aureus dapat ditingkatkan dengan MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI menambahkan suatu aminogtikosida (contohnya, genta- Teikoplanin menghambat sintesls dinding-sel dengan berikatan pada ujung o-Ala-o-Ala unit prekursor dinding misin) untuk menghasilkan efek yang sinergis. Galur sel (Gambar 46-4) dan hanya aktif terhadap bakteri streptokokus umumnya rentan terhadap teikoplanin. gram-positif. Obat ini bersifat bakterisida terhadap galur Obat ini sangat efektif dalam regimen sekali sehari pada yang rentan, kecuali pada enterokokus. Teikoplanin aktif pasien dengan osteomielitis atau endokarditis strepto- terhadap stafilokokus rentan-metisilin dan resisten-meti- kokus. Teikoplanin merupakan salah satu obat yang s/rn, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., paling aktif tekadap enterokokus dan tampaknya efektif, Clostridium spp., dan kakus gram-positif anaerob. Strep- meskipun hanya bersifat balderiostatik, untuk infeksi tokokus noniiridans dan viridans, S. pneumoniae, dan enterokokus biasanya sangaf senslflf. Beberapa galur enterokokus yang sedus. Teikoplanin sebaiknya dikombi- nasi dengan gentamisin untuk mencapai efek bakteri- stafilokokus positif-koagulase dan negatif-koagulase, sid al pada pengobatan endokarditis enterokokus. sefta enterokokus dan organisme lain yang secara EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN rnfrlnsik reslsfe n terhadap vankomisin, resisfen terhadap Efek samping utama yang ditaporkan untuk teikoplanin teikoplanin. adalah ruam, yang terkait dengan dosis. Reaksl hrper- sensifivlfas, demam akibat obat, neutropenta, dan ototok- Reslsfensl dapat muncul pada stafilokokus yang sisifas luga telah dilaporkan. rentan selama terapi. Fenotipe Van A resistensi vanko- DAPTOMISIN misin juga menyebabkan resisfensl terhadap teikoplanin Daptomisin (cuarcw) merupakan lipopeptida siklik yang dengan mengubah target dinding-se/ sehlngga glikopep- digunakan kembali sebagai respons akan meningkatnya tida tidak terikat. Galur enterokokus dengan reslsfensi Van B sering tetap rentan terhadap teikoplanin.

740 secIAN VIII Kemoterapi nenyakit Mikroba trasin menghambal srnfesls dinding sel. Berbagai kokus dan basilus gram-positif, Neisseria, H, influenzae, dan kebutuhan terhadap antibiotik bakterisida yang efektif terh adap bakteri gram-posrff resislen-ya nkomisin. Treponema pallidum sens/f terhadap basftrasin. Satu unit basitrasin ekuivalen dengan 26 pg baku t)SP. AKTIVITAS ANTIBAKTERI Basitrasin tersedia dalam sediaan salep mata dan Daptomisin merupakan antibiotik bakterisida yang secara kulit; antibiotik ini juga tersedia sebagai serbuk untuk selektif aktif terhadap baktei gram-positif aerob, fakuttatif, sediaan larutan topikal. Salep dioleskan langsung ke dan anaerob. Sekitar 90% galur s.tafilokokus dan strepto- permukaan yang terlibat sekali atau lebih dalam sehari. kokus.sangat sensrfr[ seper/i E. faecalis dan E. faecium. Tersedia sejumtah sediaan topikat basitrasin, dengan Daptomisin dapat efektif tehadap galur resisten-vanko- penambahan neomisin atau polimiksin atau keduanya, misin. dan beberapa mengandung ketiga antibiotik tersebut di- tambah hidrokortison. U ntuk infeksi terbuka seperti eksim MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI dan ulser dermal terinfeksi, aplikasi lokal antibiotik ini dapat memberikan bantuan dalam mengeradikasi bakteri Daptomisin berikatan pada membran bakteri, menyebab- yang sensitif . Basitrasin jarang menyebabkan hipersensi- tivitas. Konjungtivitas supuratif dan ulser kornea terinfeksi kan depolarisasi, hilangnya potensial membran, dan membe:rikan respons yang baik terhadap penggunaan topikal basitrasin jika disebabkan oleh bakteri yang rentan. kematian sel. Obat ini memiliki aktivitas bal<terisida ber- Basitrasin telah digunakan dengan keberhasitan terbatas gantung-konsentrasi. Karena mekanisme kerjanya yang unik, mekanisme resr,sfensinya tidak diketahui. Resis- dalam mengeradikasi pembawa stafitokokus di hidung. tensi klinis terhadap daptomisin sangat jarang teqadi F0,2%) selama terapi. Stafilokokus dengan penurunan Basitrasin oral telah digunakan dengan beberapa keber- kerentanan terhadap vankomisin memiliki MIC daptomisin hasilan dalam mengobati diare akibat-antibiotik yang di- yang lebih tinggi daripada galur yang sangat rentan. sebabkan oleh C. difficile. Nefrofoksrsitas serius dapat terjadi akibat penggunaan parenteral baslfrasin. Reaksl ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI hipersensitivitas jarang terjadi akibat aptikasi topikal. Daptomisin hanya diberikan secara intravena. Daptomisin MUPIROSIN menunjukkan farmakokinetika yang linier pada dosis Mupirosin (ancraoanu) aktif terhadap banyak bakteri hingga B mg/kg. lkatan protein sebesar 92%. t,,, serum gram-positif dan gram-negatif tertentu. Mupirosin memiliki umumnya B jam, sehingga obat ini dapat diberikan hanya aktivitas yang baik terhadap S. pyogenes dan gatur S. sekali sehari. Sekitar B0% dosis yang diberikan terdapat aureus renfan-metisili n dan resisten-metisilin, Kerja obat di urine; sejumlah kecil diekskresikan melaluifeses. Jika bersihan kreatinin <30 mUmenit, obat inidiberikan setiap ini bersifat bakterisida pada konsentrasi yang dicapai 48 jam. Untuk pasien hemodialisls, daplomisin sebaiknya di berikan sege ra setelah dlalisr.s. dengan aplikasi topikal. D aptom isin me ngh amb at m au pu n men gin duksi CY P Mupirosin menghambat sinfesis protein bakteri de- dan tidak memiliki interaksi obat-obat yang penting. Per- ngan penghambatan reversibel lle IRNA sintase, Tidak ada resrsfensi-silang dengan golongan antibiotik lain. hatian direkomendasikan ketika daptomisin diberikan Reslstensl ting kat-rendah yang tidak penting secara klinis bersama aminoglikosida atau statin karena, berpotensi terjadi akibat mutasi gen pengode lle IRNA sintase atau risiko terjadinya nefrotoksisitas dengan aminoglikosida salinan kromosom tambahan pada gen pengode lle tRNA sinfase termodifikasi, Resr.sfensi tingkaFtinggi dip'eran- dan miopati dengan statin. taraioleh plasmid atau salinan kromosom gen pengode srnfefase 'bypass\" yang sulit mengikat mupirosin. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Mupirosin tersedia sebagai krim atau salep 2% untuk Daptomisin diindikasikan untuk pengobatan infeksi kulit penggunaan dermatologis dan sebagai salep 2% untuk dan strbktur kulit terkomplikasi yang disebabkan oleh penggunaan intranasal. Sediaan dermatologis diindikasi- galur S. auieus renfan-metisitin dan resisten-metisilin, kan untuk pengobatan lesi kulit traumatis dan impetigo streptokokus hemolitik,dan E. faecalis rentan-vankomisin. yang secara tidak langsung disebabkan oleh infeksi S. Efikasinya sebanding dengan vankomisin. aureus alau S. pyogenes. /bsorpsl sisfemlk melalui kulit yang utuh atau lesi kulit hanya sedikit. Mupirosin yang EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN terabsorpsi akan cepat dimetabolisme menjadi asam monat yang inaktif. Peningkatan keratin kinase dapat terjadi; hal ini tidak memerlukan penghentian obat kecuali temuan klinis menunjukkan miopati yang tidak terjelaskan lainnya.BASITRASIN Basitrasin merupakan kelompok campuran antibiotik poli- peptida. Konstituen utamanya adalah basitrasrn A. Basr-

BAB 46 rnhibitor Sintesis Protein dan Berbagai Senyawa Antibakteri 741 Mupirosin efektif dalam mengeradikasi pembawa S. Mupirosin dapat menyebabkan iritasi dan senslfrsaslaureus. Persetujuan umum yang ada adalah bahwa dan kontak dengan mata harus dihindari. Reaksi sisfemrkpasien yang mendapatkan manfaat dari profilaksis mupi- terhadap mupirosin jarang terjad| jika memang pernahrosin adalah mereka yang terbukti mengalami kolonisasi ada. Aplikasi salep pada area permukaan yang luas sebaiknya dihindari pada pasien dengan gagal ginjalnasa/ S. aureus dengan faktor risiko terhadap infeksi untuk menghindari akumulasi polietilen glikol yang ter-Iama atau memiliki riwayat infeksi kulit atau jaringan kandung di dalam salep.lunak.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilmarls The Pharmacological Basis ofTherapeutics, ilth \"d., \"t\"u Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.