Bab 12. Leukemia Akut

Leukemia akut Klasifikasi leukemia, 150 Leukemia limfoblastik akut, 150 Klasifikasi leukemia akut, 150 Leukemia mieloid akut, 161Leukemia adalah sekumpulan penyakit yang di- DiferensiasiALL dariAMLtandai oleh adanya akumulasi leukosit ganas dalam :sumsum tulang dan darah. Sel-sel abnormal inimenyebabkan timbulnya gejala karena: (a) kegagalan Pada sebagian besar kasus, gambaran klinis dansumsum tulang (yaitu anemia, netropenia, trombo- morfologi pada pewarnaan rutin membedakan ALLsitopenia); dan (b) infiltrasi organ (misalnya hati, dari AML. Pada ALL, blas tidak memperlihatkanlimpa, kelenjar getah bening, meninges, otak, kulit, adanya diferensiasi (dengan perkecualian ALL sel Batau testis). (ALL-B)) sedangkan pada AML, biasanya ditemukanKLASIFIKASI LEUKEMIA tanda-tanda diferensiasi ke arah granulosit atauPenggolongan utama dibagi menjadi empat tipe-leu- monosit pada blas atau progeninya. Diperlukan teskemia akut dan kronik, yang lebih lanjut dibagimenjadi limfoid atau mieloid (Tabel 12.1). khusus untuk memastikan penegakan diagnosis Leukemia akut biasanya merupakan penyakit AML atau ALL dan untuk membagi lagi kasus-kasusyang bersifat agresif, dengan transformasi ganas AML atau ALL kedalam subtipe yang berbeda (Tabel 72.3 dan72.4).yang menyebabkan teqadinya akumulasi progenitorhemopoietik sumsum tulang dini, disebut sel blas. Pada sebagian kecil kasus leukemia akut, sel blasGambaran klinis dominan penyakit-penyakit ini memperlihatkan adanya gambaran AML dan ALLbiasanya adalah kegagalan sumsum tulang yang sekaligus. Ciri-ciri ini dapat ditemukan pada sel yangdisebabkan akumulasi sel blas walaupun juga terjadi sama (biphenotypic) atau pada populasi yang terpisahinfiltrasi jaringan. Apabila tidak diobati, penyakit ini (bilineal), dan gambaran ini mencakup ekspresi yangbiasanya cepat bersifat fatal, tetapi, secara paradoks, tak wajar dari petanda imunologik atau penataanlebih mudah diobati dibandingkan leukemia kronik. ulang gen yang tak wajar. Hal ini disebut leukemiaKLASIFIKASI LEUKEMIA AKUT akut hibrid dan pengobatan biasanya diberikan berdasarkan pola yang dominan. LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT Penyakit ini disebabkan oleh akumulasi limfoblas dan merupakan penyakit keganasan masa anak yang paling banyak ditemukan.Leukemia akut didefinisikan sebagai adanya lebih Klasifikasidari 30% sel blas dalam sumsum tulang pada saatmanifestasi klinis. Leukemia akut selanjutnya dibagi Klasifikasi dapat dilakukan berdasarkan morfologilagi menjadi leukemia mieloid akut (AML) dan leu- atau petanda imunologik. Kelompok French-Ameri-kemia limfoblastik akut (ALL) berdasarkan apakah can-British (FAB) mensubklasifikasikan ALL menjadi tiga subtipe (Tabel 12.2 dan Gb. 12.1):sel blasnya terbukti sebagai mieloblas atau limfoblas(Tabel12.2).150

:l.ii;1*.t! rirlri $.tfl ls1 ,ill:i, i lf:':1. Tipe L, memperlihatkan adanya sel blas kecil 2. ALL-T yang memperlihatkan adanya antigen sel yang seragam dengan sitoplasma yang sedikit; T (misal CD7 dan CD3 sitoplasma)2. Tipe L, terdiri dari sel blas yang berukuran lebih 3. ALL-B yang memperlihatkan adanya imunoglo- besar dengan anak inti dan sitoplasma yang lebih bulin permukaan dan TdT- jelas dan lebih heterogen; serta sed-aAnLgLk-Banbitaipseanpyraeksuerssuoari dengan tipe morfologik L, B atau T mungkin L, atari3. Blas L, besar dengan anak inti yang jelas, sito- plasma yang sangat basofilik, dan vakuol L, dan secara morfologi tidak dapat dibedakan. sitoplasma. Insidensi dan gambaran klinis Petanda imunologik pada ALL adalah sebagai ALL adalah bentuk ieukemia yang paling lazim di-berikut (Tabel 12.4 danGb.12.2). jumpai pada anak; insidensi tertinggi terdapat padaL. Prekursor ALL-B: CD79+, CD22+ sitoplasma dan usia 3-7 tahun, dan menurun pada usia 10 tahun. Tipe prekursor B yang lazim dijumpai (CD10+), paling TdT+ tiga subtipe: Tabel12.2. Klasifikasi leukemia mieloid akut (AML) dan leukemia limfo- (a) early pra-B, CD10- blastik akut (ALL) menurut kelompok French-American-grilrsh (FAB) o juga disebut ALL pre-pre-B atau pro-B o sering dijumpai pada bayi AML (b) early pra-B, CD10+ dikenal sebagai conlmln ALL(cALL); (c) pra-B o p+ intrasitoplasma r CD10- atau CD10+Tabel 12.1 Klasifikasi leukemia Mo tidak berdiferensiasi L, sel blas kecil, seragam, rasio inti M, tanpa maturasi terhadap sitoplasma besar Akul(lihatTabel 12.2) M, dengan malurasi granulositik Leukemia mieloid akut: Mo-M? M, promielositik akut L, sel blas berukuran lebih besar, Mo maturasi granulositik dan heterogen, rasio inti terhadap Leukemia iimfoblastik akul Lr-\ sitoplasma lebih rendah monositik Kronlk(lihatTabel 13.1 dan 14.1) lvl, monoblastik (M*) atau L. blas bervakuol, sitoplasma Leukemia mieloid kronik basofilik (biasanya ALL-B) Leukemia limfositik kronik monositik (M,o) Mu eritroleukemia lVl, megakarioblastikTabel 12.3. Pemeriksaan khusus untuk leukemia limloblastik akut (ALL) dan leukemia mieloid akut (AML) ALL Ai/LSitokimia +(termasuk batang Auer) 'Mieloperoksidase : +(positivllas blok kasar pada ALL) Auer)+(termasuk batangSudan black + pada ALL-T (pewarnaan Golgi)Esterase non spesifik + ro4a'5da M.. M-Peiodic acid-Schift ALL prekursor B: penataan klonal gen imunoglobulin +(blok halus pada Mu) ALL-T penataaan klonal gen TCRasamFoslatase + pada Mu (difus)llikroskop eleKron +(pembentukan granula awal)Gen lmunoglobulin dan TCB Konfigurasi germline gen imunoglobulin dan TCRKromosom (lihat Tabel 11.2)Petanda lmunologik (lihat Tabel 123)TCR, reseptor sel T.

152 \"l : !t :.- ::it::.:::::i- ,l (a) ;:j.;r:l:i1\"* &{r+i$ '\":it\";.;t;'i: * (d) (e)IGambar. 12.1. Leukemia limfoblastik akut. (a) Subtipe L, - blas memperlihatkan sitoplasma yang sedikit tanpa granula. (b) Subtipe - blas lebih besar dan heterogen\dengan sitoplasma yang Iebih banyak. (c) Subtipe - blas sangat basofilik dengan vakuolisasi sitoplasma. (d) Pewarnaan periodic acid-Schilf (PAS) memperlihatkanadanya granula-granula kasar. (e) lmunofluoresensi indirek memperlihatkan terminal deoksinukleotidil transferase (TdT) inti (hijau) dan CD10 membran (ingga). (Ataskebaikan Professor G. Janossy). (Lihat Gambar Berwarna hal. 4-26), ALL prekursor B Gambar. 12.2. Perkembangan ketiga jalur sel dari sel induk pluripoten menghasilkan tiga subkelas imunologik utama leukemia akut. Diperlihatkan adanya pencirian imunologik menggunakan pasangan petanda, demikian iuga ketiga petanda yang mencirikan sel 'induk' dini. ALL, leukemia limloblastik akut; Alvll, leukemia mieloid akut; c, sitoplasmik.

li^, ''iff. 153 '1; +ll 1Tabel 12.4, Petanda imunologik untuk klasifikasi leukemia mieloid akut Pemeriksaan(AML) dan leukemia limfoblastik akut (ALL) Pemeriksaan hematologik memperlihatkan adanyaMleloid +(t'4) Prekursor 81 anemia normositik normokromik dengan trombo- sitopenia pada sebagian besar kasus. Jumlah leukosit CDl3: :,: + total dapat menurun, normal, atau meningkathingga + cD33 200 x 10e /I atau lebih. Pemeriksaan sediaan apus + alau -: Glikoforin,:: l darah biasanya memperlihatkan adanya sel blas + (pra-B) dalam jumlah yang bervariasi. Sumsum tulang Antigen trombosit, misai hiperselular dengan blas leukemik >30%. Sel-sel blas cDA1 + tersebut dicirikan oleh morfologi, uji imunologik, dan analisis sitogenetik. Untuk pemantauan lanjutan, - dilakukan analisis penyakit residual minimal dengan Mieloperoksidase,,, pencirian menggunakan analisis PCR, penataanJdW B klonal gen V atau gen TCR pada pasien tersebut. Analisis sitogenetik memperlihatkan pola yang. CDlg '' ,,,,\": : berbeda padabayi, anak, dan dewasa, yang sebagian&D22 menjelaskan perbedaan prognosis pada kelompok- kelompok tersebut (Gb. 12.7).cD10 Pungsi lumbal untuk pemeriksaan cairan serebro-clg spinal harus dilakukan dan dapat menunjukkanTJalur : : bahwa tekanan cairan spinal meningkat dan , mengandung sel leukemia. Pemeriksaan biokimia cD7 ,t: dapat memperlihatkan adanya kadar asam urat se- rum, laktat dehidrogenase serlrm yang meningkat, cCDg :' : dan lebih jarang, hiperkalsemia. Uji fungsi hati dan TdT ginjal dilakukan sebagai dasar sebelum memulai'ALL-B menyerupai ALL prekursor B secara imunologik tetapi mempunyai pengobatan. Pemeriksaan sinar X mungkin memper-imunoglobulin (lg) permukaan dan bersifat terminal deoksinukleotidiltranslerase negatif (TdT-), lihatkan adanya lesi litik tulang dan massa mediasti- num yang disebabkan pembesaran timus dan/atauc, Sitoplasmik. kelenjar getah bening mediastinum yang khas untuk ALL-T (Cb. 12.6).sering ditemukan pada anak dan mempnnyaiinsidensi yang sama untuk kedua jenis kelamin. Diagnosis banding meliputi AML, anemiaTerdapat predominasi pria yang menderita ALL-T. aplastik (kadang-kadang disertai ALL), infiltrasiFrekuensi kejadian ALL lebih rendah setelah usia 10 sllmsLrm tulang oleh keganasan lain (misalnyatahun dengan peningkatan sekunder setelah usia 40 rhabdomiosarkoma, neuroblastoma, dan sarkomatahun. Ewing), infeksi seperti mononukleosis infeksiosa dan pertusis, artritis rematoid juvenilis, serta purpura Gambaran klinis terjadi akibat hal-hal berikut ini. trombositopenia imun.1. Kegagalan sllmsum tulang-anemia (pucat, Prinsip terapi obat sitotoksik letargi, dan dispnea); netropenia (demam, malaise, gambaran infeksi mulut, tenggorok, Sebagian besar obat sitotoksik yang digunakan dalam terapi leukemia memsak kapasitas sel untuk kulit, pernapasan, perianal atau infeksi lain; Gb. bereproduksi (Tabel 12.5). Saat ini biasa digunakan 12.3); dan trombositopenia (memar spontan, pur- kombinasi sedikitnya tiga macam obat untuk pura, gusi berdarah, dan menorh agia; Cb. 12.4). meningkatkan efek sitotoksik, meningkatkan tingkat2. Infiltrasi organ-nyeri tulang, limfadenopati (Gb. remisi, dan menurunkan frekuensi timbulnya resistensi obat. Kombinasi obat berganda ini juga 12.5), splenomegali sedang, hepatomegali, dan telah terbukti memberi remisi yang lebih panjang sindrom meningeal (sakit kepala, mual dan pada leukemia akut dibandingkan dengan obat muntah, penglihatan kabur dan diplopia). Peme- tunggal. riksaan fundus dapat memperlihatkan adanya papiledema dan kadang-kadang perdarahan. Manifestasi yang lebih jarang terjadi adalah pem- bengkakan testis (Gb. 12.5b) atau tanda-tanda kompresi mediastinum di ALL-T.

154 (c)Gambar. 12.3 (a) lnfeksi orbita pada seorang wanita (berusia 68 tahun) penderita leukemia mieloid akut dan netropenia berat (hemoglobin 8,3 g/dl, leukosit 15,3 x 1ff/l, blas 96%, netrolil 'l%, trombosit 30 x 1S/l). (b) Cf scantoraks memperlihatkan adanya massa berongga (landa panah) di bagian perifer lobus kanan atas yang padaoperasi (lobeKomi) terbukti sebagai suatu aspergiloma pada seorang penderita leukemia akut. (c) lnfeksi kulit (Pseudomon as aeruginosa\ pada seorang wanita (usia33 tahun) penderita leukemia limloblastik akut (yang mendapat kemoterapi) dan netropenia berat (hemoglobin 10,1 g/dl, leukosit 0,7 x 1S/1, netrofil <0,1 x1ff/|, limlosil0,6 xltr/|, trombosit 20 x 1ff/l). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-25). Terapi awal dapat dipersulit oleh adanya rumatan jangka panjang (2-3 tahun) pada ALL telah terbukti menurunkan risiko terjadinya relaps, tetapihiperkalemia dan hiperurikemia dengan nefropati hal ini belum dipastikan pada AML.urat ('sindrom lisis tumor'). Oleh karena itu, pasienharus diberi alopurinol sebelum memulai terapi, Pengobatanmendapat hidrasi yang cukup, dan jika jumlah Pengobatan dibagi menjadi pengobatan suportif danleukosit tinggi dan terdapat infiltrasi organ yang spesifik.luas, harus dilakukan alkalinisasi urine dengan pem- Terapisuportif umumberian natrium bikarbonat intravena. Terapi suportif umum untuk kegagalan sumsum Tujuan terapi sitotoksik'yang pertama adalah tulang meliputi.untuk menginduksi remisi (tidak terbukti adanyapenyakit secara klinis atau laboratorik konvensional) 1 Pemasangan kateter vena sentral. Pemasangandankemudian untuk memberantas populasi sel leu- ' kateter vena sentral (misal, Hickman) biasakemia yang tersembunyi dengan terapi konsolidasi. dilakukan melalui saluran kulit dari dada ke venaKombinasi siklik dua, tiga atau empat obat diberikan kava superior untuk memudahkan akses untukdengan interval bebas pengobatan untuk memung-kinkan pulihnya sumsum tulang. Pemulihan initergantung pada pola pertumbuhan kembali yangberbeda antara sel normal daan sel leukemia. Terapi

Tabel 12.5 Obat-obat yang digunakan dalam pengobatan leukemiaAntimetabollt Mekanisme kerja Eiek samping khusus'Metotrel6at6-Merkaptopurinf alauMenghambat sintesis purin atau pktmidin Ulkus mulut, toksisitas usus6-Thioguaninf lkterusSilosin-arabinosida penggabungan ke dalam DNA Toksisilas usus CNS, terutama toksisitas serebelum dan konjungtivitisHidroksiurea pada dosis tinggiAgen pengalkil Pigmentasi, distroli kuku, ulserasi kulitSiklofosfamid RNAlkatan silang DNA, mengganggu pembentukan sistitis hemoragik, kardiomiopati, rambut tontokKlorambusil ,, Aplasia sumsum, toksisitas hati, dermstitisBusullan {Myleran) , Aplasia sumsum, librosis paru, hiperpigmentasiNitrosourea BCNU, CCNU , Toksisilas ginjal dan paruPengikatan DNA mitosii rontokBerikatan dengan DNA dan mengganggu -Antrasiklin, misal Toksisitas iantung, rambutDaunorubisinHidroksodaunorubisin (Adriamisin) DNA,p€cah ' : kulitFibrosis paru, pigmentasiMitoksantronldarubisin :,Bleomisin Kerusakan Spindel, tidak ada metafase :Penghambat mltosisVinkistln (Onmvin) Neuropati (perifer alau kandung kemih atAu usus),Vinblastin rambut rontokVindesinAnalog purin MenghambatadenosindgaminaseataujalurpurinlainPenekananimun(hitun9CD4rendaq;anemiaFludarabin hemolitik autoimun,; toksisitas ginjal dan saraf (pada2-Klorodeoksiadenosin dosis tinggi)DeoksikoformisinLain.laln Lisis limfoblas Ulkus peptik, obesitas, diabetes, osteoporosis, psikosis; hipertensi:'1Kortikosteroid ,, :rAsparaginase Membuat sel kekurangan asparagin Hipersensitivitas, kadar albumin dan laKor koagulasi rendah, pankrealitisEpipodolilotoksin(etoposid,VP-16) Penghambatmitosis Rambut rontok, ulkus mulut0-lnterferon alamlAKivasi RNAass dan aktivitas pembunuh Gejala mirip llu, trombositopenia, leukopenia, penurunan berat badan.,,',, Menginduksi dilerensiasl Dlsfungsi hatl, hiperkeratosis kulit, leukositosis danlsam lransretinoat hiperviskositas, eiusi pleura atau perikardial.'Sebagian besar obat'obat tersebut menyebabkan mual, muntah, mukositis, toksisitas sumsum tulang, dan dalam dosis besar menyebaQkan terjadinya infertilitas.Terjadi nekrosis jaringan apabila obat berekstravasasi selama infus.tAlopurinol memperkuat kerja dan efek samping 6-merkaptopurin dan 6{ioguanin.

'1.:r r i:rlirtiiLrfi ri156 Kepitalssl$ktdt BbmAtob$i Gambar. 12.4. Purpura pada tungkai bawah seorang pria (berusia 53 tahun) penderita leukemia akut. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-27). (a) .i;(b)Gambar. 12.5. Leukemia limfoblastik akut. (a) Limladenopati servikal yang jelas pada seorang anak laki-laki. (b) Pembengkakan testis dan eritema si sisi kiri skrotumyang disebabkan infiltrasi ke testis. (Atas kebaikan Professor J.M. Chessels). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-26). memberikan kemoterapi, produk darah, antibio- Dukungan produk darah dengan transfusi tik, makanan intravena, dll, dan untuk pengam- eritrosit dan trombosit. Plasma beku segar (fresh bilan darah bagi pemeriksaan laboratorium. frozen plasmn, FFP) mungkin perlu diberikan untuk mengatasi koagulopati.2 Pencegahan muntah. Obat yang digunakan untuk Alopurinol dan cairan intravena, kadang-kadang mencegah atau mengobati emesis yang diinduksi dengan alkalinisasi urin, untuk mencegah obat adalah metoklopramid, fenotiazin (misaL:rya terjadinya sindrom lisis tumor. klorpromazin atau proklorperazin), antagonis Profilaksis dan pengobatan infeksi. Terjadinya reseptc,r 5-hidroksitriptamin tipe 3 (S-HTr) selektif infeksi sangat berbahaya dalam pengobatan leu- kemia akut. Netropenia terjadi akibat penyakit itu (misalnya ondansetron, granisetron, atau tropisetron), steroid (misal deksametason), sendiri dan akibat pengobatan, dan pada banyak benzodiazepin (misal lorazepam), atau kanabi- pasien, netrofil sama sekali hilang dari darah noid (misal nabilon).

157Gambar. 12.6. Foto r6ntgen toraks pada seorang anakberusia 16 tahun yang menderita leukemia limloblastik akut(ALL-T). (a) Terdapat massa mediastinum yang besardisebabkan oleh pembesaran timus pada saat presentasi.(b) Setelah terapi prednisolon, vinkristin dan daunorubisinselama 'l minggu, massa telah mengecil.selama 2 minggu atau lebih. Infeksi terutama di- kan terjadinya infeksi yang mengancam jiwa.sebabkan oleh bakteri dan biasanya muncul dari Lagipula, tanpa adanya netrofil, lesi superfisial lokal dapat dengan cepat menyebabkan septike-flora bakteri komensal pasien itu sendiri, yangpaling sering dijumpai adalah organisme kulit mia berat. Infeksi virus (misalnya herpes simpleks dan zoster), jamur (misalnya Candida, Aspergillus)Gram positif (misalnya Staphylococcus dan Strepto- dan protozoa (misalnya Toxoplasma gondii) jugacoccus) atau bakteri usus Gram negatif (misalnya meningkat frekuensinya, khususnya jika netro- penia terjadi berkepanjangan/ terdapat limfo-Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus, penia dan telah digunakan beberapa antibiotikKlebsiella, dan kuman anaerob). Organisme yangbiasanya tidak dianggap bersifat patogen (misal- untuk mengobati kemungkinan infeksi bakteri.nya Staphylococcus epidermidis) dapat menyebab-

158 lfr (rg1@=G.n{[oAf i@;ffi,914$ii;i;ii;!$i],lL,,t ilrs$ ,i,ii\i;*i l Bayi Anak Dewasa!eu acn-nel@Hiperdiptoidi !rer--nnrr-r $rrqzsnrr-r- NLuin-r\"in Gambar. 12.7. Kelompok sitogenetik ALL leukemia *.r: .: ... i.'.. ..:.1 limfoblastik akut. lnsidensi kelainan sitogenetik yangi:.r .,,. berbeda pada bayi, anak, dan dewasa.Prolilaksis infeksi episode demam, tidak ada organisme yang diisolasi. Pengobatan menggunakan banyak regimen antibio-Dapat dilakukan tindakan-tindakan berikut iniuntuk mengurangi risiko terjadinya infeksi, tetapi tik yang berbeda. Antibiotik yang lazim diberikan adalah golongan penisilin yang aktif terhadap Pseu-berbagai protokol yang digunakan bervariasi dariunit ke unit. Fasilitas isolasi dapat digunakan pada domonas (tazocin); monobaktam agen tunggal sepertipasien yang dirawat dalam ruang-ruang terpisahdengan isolasi penghalang terbalik (reuerse-barrier) meropenem; sefalosporin spektrum luas sepertidan filtrasi udara untuk mencegah terjadinya infeksi seftazidim dengan teikoplanin untuk mengatasi Sfa-yang disebabkan oleh spora melalui udara, misalnya phylococcus epidermidis yang merupakan sumberspesies Aspergillus. Obat antimikroba oral seperti demam yang umum pada pasien dengan infus intra-neomisin dan kolistin dapat diberikan untuk verta. Teikoplanin seringkali ditambahkan setelah 24- 48 jam jika demam tidak mereda dan obat ini tidal:mengurangi flora usus dan flora komensal lain. Obat terdapat dalam regimen awal. Segera setelah agenanti jamur seperti amfoterisin, flukonazol, atau intra-konazol dapat diberikan sebagai profilaksis. Anti- infektif dan sensitivitas antibiotiknya diketahui,biotika oral seperti siprofloksasin dapat mengurangiterjadinya infeksi Gram negatif dan kotrimoksazol dapat dilakukan perubahan yang sesuai dalam regi-digunakan sebagai profilaksis infeksi Pneumocystis.Biakan pemantauan regular diambil untuk mengeta- men terapi. Apabila tidak terdapat respons, makahui jumlah flora bakteri pasien dan sensitivitasnya. harus dipikirkan kemungkinan infeksi jamur atau vi- rus dan diberikan terapi yang sesuai, misalnyaAntiseptik topikal seringkali digunakan untuk dengan amfoterisin (liposomal, jika gagal ginjal) ataumandi dan kumur. asiklovir.Pengobatan infeksi Terapi spesifikDemam merupakan petunjuk utama terdapatnya Terapi spesifik ALL adalah dengan kemoterapi daninfeksi tetapi karena adanya netropenia, mungkin kadang-kadang radioterapi (Gb. 12.8). Terapi ini di-tidak terbentuk pus dan infeksi seringkali tidak gunakan dalam berbagai fase pada perjalanan peng-terlokalisir. Biakan harus diambil dari setiap fokus obatan (Gb. 12.9) yang biasanya mempunyai empatinfeksi yang mungkin dan selain itu harus dilakukan komponen. Protokol-protokol tersebut berbeda pada bayi, anak, dewasa, dan pada kasus-kasus yangbiakan darah dari kateter vena sentral dan darah tepi, dianggap mempunyai prognosis yang berbeda padaurine, dan swab mulut. Pemeriksaan langsung pada kelompok-kelompok umur yang berbeda tersebut. ALL-B yang jarang dijumpai diobati dengan protokolbahan yang mungkin terinfeksi dapat membantu yang berbeda dengan jenis yang lebih umum.mengidentifikasi organisme yang mungkin. Mulutdan tenggorok, tempat kateter intravena, serta lnduksiremisidaerah perineal dan perianal adalah fokus-fokusyang sangat mungkin. Pemeriksaan rontgen toraks Apabila seorang pasien datang dengan menderitamerupakan pemeriksaan yang diindikasikan. leukemia akut, mereka biasanya mempunyai beban tumor yang tinggi dan berada dalam risiko tinggi Terapi antibiotik harus segera diberikan setelah akibat komplikasi kegagalan sumsum tulang dandiambil darah dan biakan lain. Pada sedikitnya 50% infiltrasi leukemik. Tujuan induksi remisi adalah

159untuk membunuh sebagian besar sel tumor secara tumor sampai tingkat yang sangat rendah. Dosiscepat dan menyebabkan pasien memasuki keadaan kemoterapi dekat dengan batas toleransi pasien danremisi. Keadaan ini didefinisikan sebagai jumlah sel selama blok intensifikasi, pasien mungkin memerlu-blas yang kurang dari 5% dalam sumsum tulang, kan banyak sekali dukungan. protokol yang umumhitung darah tepi yang normal, dan tidak ada gejala mencakup penggunaan vinkristin, siklofosfamid,atau tanda-tanda lain penyakit itu. Prednisolon atau sitosin arabinosida, daunorubicin, etoposid, thio-deksametason, vinkristin, dan asparaginase adalahobat-obat yang biasanya dipakai dan sangat efektif- .g:TI, atau merkaptopurin yang diberikan sebagaimencapai remisi pada lebih dari 90'/. anak dan 80-90% orang dewasa (pada orang dewasa biasanya blok-blok dalam kombinasi yang berbeda. JumLhjuga ditambahkan daunorubicin). Walaupun demi- blok intensifikasi yang optimal masih dalam pene-kian, harus diingat bahwa remisi tidak sama dengan litian, tetapi dua atau tiga blok biasanya khas padasembuh. Pada remisi, dalam tubuh pasien mungkin anak, dan lebih banyak terjadi pada dewasa.masih terdapat sejumlah besar sel tumor dan tanpapemberian kemoterapi lebih lanjut, hampir se.r,ua Terapi yang ditujukan pada sistem sarat pusat (CNS)pasien akan mengalami relaps. Walaupun begitu,pencapaian remisi merupakan langkah awal yang Beberapa obat yang diberikan secara sistemik dapatberharga dalam perjalanan pengobatan, dan pisien mencapai cairan serebrospinal (CSF) dan perluyang gagal mencapai remisi mempunyai prognosis diberikan pengobatan spesifik. pilihannya adalahyang buruk. metotreksat dosis tinggi yang diberikan secara intra_ vena, metotieksat atau sitosin arabinosida intratekal,B I ok-bl ok ko n s ol i dasifi nten sifi ka si atau radiasi kranial. Percobaan klinis untuk mem- bandingkan regimen-regimen ini sedang dilakukan.Tahapan-tahapan ini menggunakan kemoterapi Relaps CNS masih terjadi dan muncul dengan sakit kepala, muntah, papiledema dan sel blas dalam CSF.multi-obat dosis tinggi untuk mengurangi bebin Pengobatan dengan meto treksat, sitosin arabinosida dan hidrokortison intratekal, dengan atau tanpa\";::. l;llir'.-i:iiiiiillii:j::.iti t})llrir.rr:,{ir;,1:::,:#r::j::::+jF::::r::.i:gi| rrilitiiir=:{ tnduksi1li remisi Konsolidasi't'f.l I lll lils\"\"#;';,\"\" =rtfGambar. 12,8, Leukemia akut: prinsip terapi. ALL, leukemia limfoblastik akut; kemo 1TBl, kemoterapit iradiasi tubuh total; SCT, transplantasi sel induk.

160radiasi kranial dan reinduksi sistemik karena variasi yang besar. Usia memiliki arti penting-biasanya juga terdapat penyakit sumsum tulang' sekitar 70-90% anak dapat mengharapkan kesem- buhan, sedangkan pada orang dewasa, persentase iniRumatan (maintenance) turun secara bermakna sampai kurang dari 5% di atas usia 65 tahun. Bayi juga memiliki prognosis yangRumatan diberikan selama 2 tahun pada anak kurang baik. Sitogenetika berperan penting, khusus- nya adanya kromosom Philadelphia, yang insidensi-perempuan dan'orang dewasa, dan 3 tahun pada nya meningkat sejalan usia (Gb. 72.7).Hiperdiploidianak laki-laki, dengan merkaptopurin oral harian dan penataan TEL berkatan dengan prognosis yangdan metotreksat oral sekali seminggu. Vinkristinintravena dengan kortikosteroid oral singkat (5 hari) baik. ALL-B (\ atau tipe Burkitt) mempunyai prog-ditambahkan dengan interval bulanan atau 3bulanan (pada dewasa). Selama terapi rumatan pada nosis yang buruk dengan protokol pengobatan ALLanak yang tidak mempunyai imunitas terhadap vi- prekursor B; biasanya digunakan regimen yang miriprus-virus tersebut memiliki risiko yang tinggi unlukmenderita varisela atau campak. Apabila terjadi dengan yang digunakan untuk limfoma non-pemajanan terhadap infeksi tersebut, harus diberikan Hodgkin derajat tinggi. Apabila pengobatannya gagal, maka biasanya terjadi kematian karenaimunoglobulin profilaktik. Selain itu, diberikan penyakit bersifat resisten atau akibat adanya infeksikotrimoksazol oral untuk mengurangi risiko terkena atau komplikasi lain selama pengobatan.Pneumocystis carinii. Pengobatan relapsPrognosis ' . Pengobatan relaps saat ini belum mernuaskan.Apa- bila relaps terjadi selama atau segera setelah pem-Kemungkinan seorang pasien untuk mencapai ke- berian kemoterapi awal, maka prognosisnya sangat buruk. Biasanya diberikan kemoterapi lanjutan dansembuhan jangka panjang berdasarkan pada kemudian dilakukan transplantasi sel induk meng-sejumlah variabel biologik (Tabel 12.6) memiliki gunakan donor dari saudara kandung yang memiliki lnduksl ,.. ,: :, misalnya vinkristn, asparaginase, prednisolon (atiau deksametason) t daunorubicin I Konsolidasl '' .' . ' .': : -misalnva daunorubicin, sitosin arabinosida, vinkristin, l---.* t. I,r tahap retoposid, thioguanin atau merkaptopudn, sikblosfamid ':.1. dalatngatusampai empai ::: + I qgl indrk-'l\"j,,: I 'PiofllakslC',knrilal,,.::': ii t.:,': ::-...r,. ,_,:,::.,rr .:;,:\"::::i,,:i 'misalnva radiasi kranial (1800'2400 rad) + metotreksat intratekal atau metotreksat si6temik closis tinggi + metotreksat (alau sitosin arabinosida) intratekal multipel atau m€totreksat ir*ratekal multip€l ' ',, ,,,' .'l -i rrf,;r-\"-,\" '.'ri ,\" Terspl rumatan l.'misalnya merkaptopunn,. metouekeal, vinkristin, prednisolon - doksametason)(atau l : i..:.,:tntefdfikasi lanjut , :11;:1':,111 : ,;- (eepgrti konsolidgSi).='1.1;t, ..,,':1 tI ., ,\" ' ,i, , Gambar. 12.9. Leukemia limloblastik akut: bagan alur yang meng- gambarkan regimen pengobatan yang lazim digunakan. ,r\"rapr *mataa lt'l:.\"'' ' i seperti di atas (2-3 tahun)

:-l 161:iill lbuksmia akulantigen leukosit manusia (HLA) yang cocok atau do- Tabel 12.6. Prognosis leukemia limfoblastik akut (ALL)nor sukarela yang memiliki HLA yang cocok. Trans-plantasi sel induk autolog berperan pada remisi Baik Burukpertama atau kedua. Leukosit Rendah Tinggi (misalnya > 50 xLEUKEMIA MIELOID AKUT Wanita Jenis kelamin :1fll) Insidensi dan gambaran klinis lmuno{enotipe Usia Laki-lakiAML terjadi pada semua kelompok usia. AMLadalah bentuk umum leukemia akut pada orang Sitogenetika o-ALL (C010+) ALL-Bdewasa dan makin sering ditemukan sejalan dengan Waklu untuk mem. Anak Dewasa (atau bayi < 2usia. AML hanya mencakup bagian kecil (10-15%) bersihkan blas dari tahun) darahleukemia yang terjadi di masa anak. Penting untuk Normal atau Susunan Ph+, 11q23membedakan antara AML primer yang tampaknya hiperdiploidi (>50)timbul secara de noao dengan AML sekunder yangdapat berkembang dari mielodisplasia dan penyakit UUSUNAN I hLhematologik lain atau menyertai pengobatan kemo-terapi sebelumnya. Kedua tipe tersebut dikaitkan < 1 minggu > 1 minggudengan petanda genetik yang berbeda dan mempu- Waktu mencapai remisi < 4 minggu > 4 minggu Adanyai prognosis yang berbeda. Selain itu, kelainan Penyakit CNS pada saat Tidak adasitogenetik dan respons terhadap pengobatan awal datangberpengaruh besar terhadap prognosis (Tabel 12.7). Penyakit residual Negalif pada 1-3 Masih positil pada minimal bulan bulan ke3 sampai 0 Gambaran klinis penyakit ini menyerupai gam- CNS, sistem saraf pusat; Ph+, kromosom Philadelphia +baran klinis pada ALL. Anemia dan trombositopeniaseringkali bersifat berat. Kecenderungan terjadinya sitik (Mr).Suatu massa blas leukemik yang terisolasiperdarahan yang disebabkan oleh trombositopeniadan koagulasi intravaskular diseminata (DIC) khas biasanyan disebut sebagai sarkoma granulositik.untuk varian AML M3. Sel tumor dapat menginfil- Klasifikasi biasanya berdasarkan kriteria morfo-trasi berbagai jaringan. Hipertrofi dan infiltrasi gusi(Gb. 12.10), penyakit kulit, dan penyakit CNS khas logik skema FAB. Skema ini membagi AML menjadidijumpai pada tipe mielolonositik (Mr) dan mono- delapan varian (Tabel 12,2 dancb. 12.11) dan subtipe FAB dikaitkan dengan pola pewarnaan sitokimia yang khas (Gb.72.I2), imunofenotipe dan perubahan Gambar. 12.10 Leukemia mielord akut FAB tipe Mu (monositik): gusi bengkak dan berdarah karena inliltrasi oleh sel leukemik. (Lihat Gambar Beruarna hal. A-28).

162 w ry #w ffei ?!v(a) & '*\" 13 (e) (d) ul rt3sr[$r irr &* n3& '&n';': &^r. !: da i1 t:t,:. ,r: za l&, #wrev.\" I ...:'' ,:&. (s) &.:H { &#} 1nyGambar. 12.11 Klasifikasi leukemia mieloid akut menurut French-American-British (FAB). (a) Sel blas lvl, memperlihatkan adanya beberapa granula tetapi dapatmemperlihatkan batang Auer, seperti pada kasus ini. (b) Sel-sel M, memperlihatkan adanya granula sitoplasma multipel; (c) Sel blas M, memperlihatkan batang Auermultipel; (d) Blas Mn memperlihatkan sedikit diferensiasi monositoid; (e) Mu\" - leukemia monoblastik di mana > 80% blas adalah monoblas; (f) Muo - monositik tetapikurang dari 80% blai merupakan monoblas; (g) Il1, memperlihatkan predominasi eritroblas; (h) M, - leukemia megakarioblastik memperlihatkan adanya tonjolan (b/eb)sitoplasma pada sel blas. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-29).

,:. . ..,:lii. ' 163 ..:.: ,.f' ....' \\,::H# Gambar. 12.12 Pewarnaan sitokimia pada leukemia mieloid akut. (a) Sudan black B menunjukkan pewarnaan hitam pada sito- tr plasma. (b) Mo (mielomonositik): pewarnaan esterase non-spesiliU klorasetat memperlihatkan sitoplasma monoblas yang terwarna jingga dan sitoplasma (mieloblas) yang terwarna biru. (Lihat(a) (b) Gambar Berwarna hal. A-23).Tabel 12.7 Prognosis pada leukemia mieloid akut (AML) lnduksi misalnya daunorubicin, sitosin arabinosida, Menguntungkan Tidak rnenQuntungkan. thioguanin atau etoposid$itogenetika t(15;'17) Delesi kromosom 5 atau Konsolidasi t(8;21) Misalnya daunorubicin, sitosin arabinosida, inv(16) 7 ' thioguanin atau etoposid Mulasi Flt-3 11q23 l(6;9) , 1abn{3g) Susundn yang tompleksRestupolnasnsgulemrhsaudmap<S%tahbalapspesrelatemla€h ,>20% blas selelah t:a,h,a'p ln0uKsr remlsr pgrtamaUsia a60 t.hun >60 tahun Kemungkinan Konsolidasi lebih lanjut kansplantasi sel induk, misalnya mitoksantron, idarubicin, alogenik atau autolog sitosin arabinosida dosis tinggi'Ekspresi tinggi dari protein yang resistensi banyak obat (lihat hal. I 36) juga Gambar. 12,13 Leukemia mieloid akut: bagan alur memperlihatkan regimenmerupakan suatu tanda prognosis yang buruk. pengobatan yang tipikal.kromosom (lihat juga Bab 11). 'lmunofenotipe saan untuk DIC positif pada penderita varian AML promielositik (M3). Kadar lisozim dalam darah danmieloid'yang khas adalah CD13+, CD33+, dan TdT- urin dapat meningkat pada leukemia monositik.(Tabel 12.4 dan Gb. 12.8) dan antibodi khusus ber-guna dalam penegakan diagnosis AML M0, Mu atau Penatalaksanaan bersifat suportif dan spesifik.M, (Tabel12.4). 1 Pengobatan suportif berdasarkan prinsip yang Walaupun subtipe AML yang berbeda-beda ter-sebut nyatanya adalah penyakit genetik yang ber- sama dengan ALL. Masalah yang unik pada AML mencakup sindrom perdarahan yang dikaitkanbeda, pengelompokannya menjadi satu adalah sahih, dengan varian AML M3. Penyakit ini dapat ber-karena secara umum pengobatan dan prognosisnyaserupa. Walaupun demikian, telah diajukan perbe- manifestasi sebagai perdarahan yang sangat beratdaan dalam pengobatan menurut subtipe. atau keadaan ini dapat timbul dalam beberapa Kelainan sitogenetik mempunyai pengaruh yang hari pertama pengobatan. Keadaan ini diobitibesar terhadap prognosis (Tabel 12.7). seperti pada pengobatan DIC dengan penggan- Pemeriksaan dan penatalaksanaan tian faktor pembekuan menjadi FFp dan transfusiTemuan hematologik dan biokimia umum sama trombosit berulang. Selain itu, terapi all-trans-dengan yang ditemukan pada ALL. Hasil pemerik- retinoic dcid (ATRA) diberikan bersama dengan kemoterapi. 2 Terapi spesifik AML biasanya dengan peng- gunaan kemoterapi yang intensif . Terapi ini biasa- nya diberikan dalam empat atau lima blok

164 il :ira.\":;'irl '.il:'i:'ilil i l Konsolidasl 2 ,. :;-.L -::.),. li,i i: ;, Induksl ,-: Konsolidasi'l Kongoltdasl 3:.r': :,:,.. sepelli lnquk6l daunorubicin, misalnyi misahya mitoksanton, Sgritaobsiinno,:+sid' a\";:: ::::l ::: : I silosin arabinosida , if ':1., :l:.--(B thioouantn,,,.:; [:.:'1'..::., hg-itaorsnians,g:k'rrin:,, :', ri- rb I,,,,. :: tinssiarabinosida, -=..,;r::.::1ri,l;i;i;lni,Eriiitirrfrtr'''.:,:rr:,i,::i:.:o {tosis ri :, €o etoposid i:{l|r I'' .r.1 :I n lr,r:! :r=..ii...,: .i',ii,i, 1 a I i I I I I I I lTransfusi il.l$l t[t[ . Pdiaviatah l: J+W{ tt{ltromoosit ili,L I I':: PendukuflS -1 I l. -i r I I i'lil I Transfusi eritrosil Y { @acked red celt) 161 : :l ,,\"' \"'t\" ' ' -- '' .' '8.c5I rz I ,i1., l-r g0Etls, 81I.,,.' E\" I \" \",tj ''t o)' tls:o\"/\" tI .sY\" tl.s\"a Il.s\"a Il*s\"rt :jr;;i r it ir fl00 i+i .ia:::r' : ,r L':::.' :=r:::,5:, .:r.:''; i : .i: 100 r.. 6 :: '., 19 50 :::.:.::64 ::'.:::'; lf .., €|'.:i1::: : io 'I :.t..d:tt..,-E6 ,, ::: :YE::: .t.::.:.)ai.:r..!:::: O : I :o :'..,, ,.,.r.,f .:,i , ,, r:.: i;l;j:ljii=0;1, :::',.:.i::, 0 a.2,', 4 6., 8 10 12 14 16 Waktu (minggu)Gambar. 12.14 Bagan alur tipikal unluk penatalaksanaan leukemia mieloid akut dengan kemoterapi. masing-masing sekitar 1 minggu dan obat-obat Suatu konsep penting yang dikembangkan dalam terapi AML adalah mendasarkan jadwal pengobatan yang paling umum digunakan antara lain sitosin seorang pasien pada kelompok risikonya. Remisi arabinosida, daunorubicin, idarubicin, 6-thio- setelah satu tahap kemoterapi juga menguntungkan. guanin, mitoksantron, atau etoposid (Gb. 12.13). Sebaliknya, kelainan monosomi 5 atau 7, sel blas Semua subtipe AML (FAB M0-M7) diobati dengan dengan mutasi FIt-3 atau penyakit yang berespons cara yang sama kecuali varian promielositik (M3) buruk menempatkan pasien ke dalam kelompok disertai dengan translokasi t(15; 17) yang risiko yang buruk, sehingga mungkin memerlukan pengobatan yang lebih intensif. Antibodi monoklonal ditambahkan ATRA pada kemoterapi awal. Suatu berlabel radioaktif yang ditujukan terhadap CD33 respons yang baik pada AML terhadap sitotoksik atau CD45 sedang dikembangkan sebagai suatu kemungkinan tambahan dalam terapi AML. diperlihatkan pada Gb. 72.14. Obat-obat tersebut Transplantasi sel induk adalah mielotoksik dengan selektivitas yang ter- batas antara sel leukemik dengan sel sumsum nor- Transplantasi autolog menurunkan angka kejadian mal sehingga kegagalan sumsum tulang yang relaps, tetapi meningkatkan toksisitas lebih lanjut terjadi bersifat berat, dan perlu diberikan pera- watan suportif yang intensif dan lama. Terapi rumatan tidak perlu diberikan dan profilaksis CNS biasanya tidak diberikan pada AML.

165 1 995-99 1 990-94 1985-89a:: 1 980-84 1975-79:o _ 1970_74!=fl)a(!trs(a) Tahun sejak masuk o. 1995-99 1 990-94 tt 50 1 985-89 1 980-84 E 1 975-79 6o E 1t97O_74 62s - (b) 5 Tahun sejak masukGambat. 12.1 5 Ketahanan hidup pada anak dan orang dewasa penderita leukemia mieloid akut (percobaan oleh Medical Research Councrl). (a) pasien berusia kurangdari 60 tahun; (b) pasien berusia 60 tahun atau lebih. (Lihat Gambar Benvarna hal. A-28).pada regimen pengobatan. Peranannya dalam peng- Kematian akibat perdarahan, infeksi atau kegagalanobatan adalah subyek debat yang berkepanjangan, jantung, ginjal, atau organ lain lebih sering terjaditetapi cenderung disimpan sampai terjadi relaps dibandingkan pasien berusia lebih muda. Padapada kelompok risiko baik dan pada anak. SCT pasien usia tua yang menderita penyakit organ lainalogenik digunakan di beberapa pusat pengobatan yang serius, diputuskan untuk menggunakan terapiuntuk pasien berusia kurang dari 45 tahun dengan suportif dengan atau tanpa kemoterapi obat tunggaldonor saudara yang HLA-nya cocok dengan AMLrisiko standar atau buruk pada remisi pertama yang ringan. Walaupun demikian, pada pasien yangwalaupun beberapa kelompok menjadikarurya tidak menderita sakit lain, kemoterapi kombinasipilihan untuk pengobatan penyakit yang relaps. yang serupa dengan yang digunakan pada pasienPasien dengan t(8; 21), t(75; 17), dan inv16 yang berusia lebih muda dapat menimbulkan terjadinyamemasuki remisi setelah tahap pertama tidak remisi jangka panjang.mendapat TSI, kecuali bila setelah itu mereka meng- , ProghOSis ,.,,.alami relaps. Prognosis pada penderita AML telah membaik, ter-Pasien usia di atas 60 tahun utama untuk pasien berusia lebih muda. Mungkin 50% anak dan dewasa muda dapat mengharapkanHasil terapi AML pada orang tua buruk karena ada- 'keftmbuhan' jangka panjang (Gb. 12.15). Keliinannya resistensi penyakit primer dan toleransi yang sitogenetik dan respons awal terhadap pemberianrendah terhadap protokol pengobatan intensif.

166terapi adalah prediktor prognosis yang utama. Pada Hann I.M. et aL (1997) Results of the Medical Researchorang tua, keadaannya buruk dan hanya 5% pasien Council's 10th AML trial (MRC AML10) Blood 89,2311-berusia di atas 65 tahun yang dapat mengharapkanterjadinya remisi jangka panjang. 18.KEPUSTAKAAN Harousseau J.L. (1998) Acute myeloid leukaemia in the eld- erly. Blood Reu.\2, 145-53.Bumett A.(ed) Acute myeloid leukaemia. Clin. Haematol. L4, l-23. Harrison C.J. (2000) The management of patients with leu- kaemia: the role of cytogenetics in this molecular era. Br.Fenaux P. and Degos L. (1997) Differentiation therapy for l. Haematol. 108, 19-30. acute promyelocytic leukaemia. N, EngI. I. Med.337, Lowenberg 8., Downing ].R. and Burnett A. (1999) Acute 1076-7. myeloid leukaemia. N. Engl. J. Med.347, t05l-62. Reilly J.T. et aI. (1996) The role of cytology, cytochemistry,Greaves M.F. (1997) Aetiology of acute leukaemia. Inncet 349,344-9. immunophenotyping and cytogenetic analysis in the di- agnosis of haematological neoplasms. Clin. Inb. Haem. 18,231.-6. Vora A. and Lilleyman l.S. (1999) Management of child- hood lymphoblastic leukaemia. CME BuIl. Haematol.2, 85-9.