12. Neurotransmisi dan Sistem Saraf Pusat

BAGIAN IIINEUROTRANSMISI DAN SISTEM SAIU$T PUSAIORGANISASI SELULER OTAK: elemen vaskular yang menyusun slslem vaskular intra-TINJAUAN FARMAKOLOGIS NEURON serebral dan sel pembentuk cairan serebrospinai (cerebo- sprnal fluid, CSF) dari pleksus khoroid yang ditemukan Neuron diklasifikasikan berdasarkan fungsi (sensorlk, dalam sistem ventrikular intraserebral, dan meninges, motorik, dan interneuron), lokasi, dan identitas transmiter yang metingkupi permukaan otak dan menyusun selubung yang dlslntesis dan dibebaskannya Neuron menuniukkan berlsl CSE Makroglia merupakan sel penuniang yang karat<teristik sitologikal dari sel sekretori yang sangat aldif dengan inti yang besar: banyak retikulum endoplasma pattng bertimpah; beberapa di antaranya dikategorikan halus dan kasar; dan seringnya diiumpai kumpulan reti- kulum endoplasma halus (kompleks Golgi), tempat produk sebagal astrosil (sel yang terapit dr antara slslem vasku/ar sekresi se/ dlbungkus ke dalam organel yang terikat dan neuron, sering kali mengelilingi komparlemen indi- membran untuk ditranspor dari badan selnya ke akson viduat darikompleks sinaptik), yang memainkan beragam atau dendrit (Gambar 12-1). Neuron kaya akan mikrotubult, peran penuniang metabolik termasuk menyediakan yang menyokong struktur seluler kompleks dan membantu perantara energi dan pembuangan tambahan sekresi transpor baltk makromotekul dan organel esensial antara n e u rotran sm tter e kstrasel. Ol i gode n dro g li a, kate go rt ke' dua dari makroglia, merupoakan sel yang memproduksi badan sel dan akson atau dendrit yang iauh Tempat komunikasi intraneuronal pada SSP disebut dengan mieltn. Miettn, yangtersusun atasbanyak laptsan membran sinaps. Walaupun slnaps secara fungsional analog termampatkan, menyekat segmen-segmen dari akson dengan \"tautan\" pada sistem saraf otonom dan motorik paniang secara bioelektrik dan neningkatkan kecepatan somatik, tautan sentral mengandung suatu rangkaian konduksi potenstal aksi. Mikroglia merupakan turunan protein spesifik yang diduga merupakan zona aktif untuk dart mesoderm dan berkattan dengan garis makrofag/ pembebasan dan respons transmiter. Seperti \"tautan\" perifer, sinaps sentral iuga ditandai dengan akumulasi monosit. Beberapa mikroglia tetap berada di dalam otak, sementara sel mikroglia tambahan dapat dipindahkan ke organel kecil (500-1500 A), yang drnamakan vesikel otak oleh inflamasi setelah infeksi mikroba atau kerusakan otak yang lainnya (ihal Bab 52). sinaptik. Protein dari vesikel ini diketahui memiliki peranan speslfik dalam penyimpanan transmiter, pengikatan vest- SA\TAR DARAH-OTAK kel ke membran prasipaptik, sekresl yang bergantung Setain ketrka obat diberikan langsung ke dalam SSE pada vottase dan Ca2* (lihat Bab 6), serfa daur ulang dan konsenlrasl ob attersebut dalam darah setelah pemberian penyimpanan ulang transmrter yang dibebaskan. oral atau parenteral akan sangat berbeda dari konsen- SEL PENUNJANG trasinya di otak. Sawar darah-olak merupakan batas Berdasarkan sebagian besar esflmasi neuron iumlahnya antara penfer dan SSP yang membentuk sawar permea' tebih sedikit, mungkrn berdasarkan tingkat besaran, di- bititas terhadap difusi pasrf zat dari aliran darah ke dalam bandingkan set penuniang: makroglia' mikraglia, sel berbagai daerah SSP Bukti adanya sawar tersebut ditunjukkan oleh iauh berkurangnya laiu akses zat'zat kimia dariplasma ke otak (lihat Bab 1 dan 2). Sawar ini r87

188 necnu IIt obat yang Bekerja pada Sistem Saraf PusatDENDRODENDRITIK AKSOAKSODENDRITIK TELODENDRITIK-DENDRITIK GAMBAR 12-1 Tinjauan skematikTELODENDRITIK-TELODENDRITIK tempat-tempat yang sensitif'obat pada prototipe kompleks sinaptik. Di tengah, suatu neuron pascasinaptik menerima sinaps somatik (diperlihatkan dalam ukuran diperbesar) dari suatu ujung aksonik; suatu ujung aksoaksonik ditunjukkan berkontak dengan ujung saraf prasinaptik ini. Tempat yang sensitif-obat termasuk: (1) mikrotubu- lus dan motor molekuler yang bertanggung jawab untuk transpor makromolekul dua arah antara badan sel neuronal dan proses distal; (2) membran yang konduktif secara elektrik; (3) tempat untuk sintesis dan penyimpanan transmiter; (4) tempat untuk o pengambilan transmiter secara aktif oleh tlt terminal saraf atau glia; (5) tempat untuk pelepasan transmiter; (6) reseptor pasca- sinaps, organel sitoplasmik, dan protein pascasinaps untuk ekspresi aktivitas sinaptik dan untuk mediasi jangka panjang perubah- an status fisiologi; (7) reseptor prasinaps pada perpanjangan prasinaps yang ber- dekatan, dan (B) pada terminal saraf (oto- reseptor). Di sekitar neuron sentral di- gambarkan gambaran skematik hubungan sinaps yang lebih umum pada SSPtidakterdapat di slsfem sarafpe ifer, dan kurang menonjol masuknya senyawa kemoterapi. lskemia dan inflamasipada hipotalamus dan beberapa organ khusus kecil serebral juga memodifikasi sawar darah-otak, menye-(organ-organ sirkumventrikular) yang melapisi ventikel babkan peningkatan akses untuk zat-zat yang biasanyaketiga dan keempat otak: eminensia median, daerah tidak memeng aruhi otak.postrema, kelenjar pineal, organ subfornikal, dan organsubkomisural. Sawar selektif terhadap permeasi ke KOMUNIKASI KIMIAWI TERPADUdalam dan ke luar otak juga ada untuk molekul kecil ber- DAIAM SISTEM SAIU{I' PUSAT DANmuatan seperti neurotransmiter, prekursor dan metabolit- NEUROFARMAKOLOGInya, dan beberapa obat. Sawar difusional ini sekarangdianggap sebagai kombinasi paftisi zat terlarut melintasi Suatu konsep neurofarmakologi sentral mendasar me-srstem vaskuiar (yang mengatur pelintasan dengan sifat- nyebutkan bahwa obat yang memengaruhi perilaku dansifat yang jelas seperti bobot molekul, muatan, dan meningkatkan status fungsional pasien yang menderitalipofilisitas) dan ada atau tidak adanya slstem lrapspor penyakit neurologis dan psikiatrik bekerja dengan me-bergantung energi (lihat Bab 2). Otak membersihkan ningkatkan atau melemahkan efektivitas atau kombinasimetabolit transmiter ke dalam cairan serebrospinal de- spesifik kerja rransmiter sinaps.ngan cara ekskresi melalui stsfem franspor asam padap/eksus koroid. Zat yang jarang mendapat akses ke otak Empat strategi penelitian menghasilkan substrat neuro-dari aliran darah sering dapat mencapai otak jika di- ilmiah tentang fenomena neuropsikologis: molekuler (atau biokimia), seluler, muttiseluter (atau sistem), daninjeksikan langsung ke dalam cairan serebrospinal, Pada perilaku. Mekanisme molekuler meliputi: (1) saluran ion, yang memungkinkan perubahan eksitabilitas yang di-kondisi tertentu, sawar darah-otak kemungktnan dapatdibuka, paling tidak secara singkat, untuk memungkinkan

BAB 12 Neurotransmisi dan Sistem Saraf pusat 189Saluran ionA Subunit ct1 untuk saluran Ca2*, Nat <+ <-+<--------------+ <--.-+B Himpunan multisubunit saluran Ca2*a2 o2danb 0 vW m{1tr51[-;llffiBll ttii-1\", lli*\";'ull tr8 lllld-'i'l\"f'ofi'lI GAMBAR 12-3 Resepfor ionofor untuk neurotransmiter terdiri dari subunit dengan empat domain transmembran dan tersusun sebagai tetramet atau pentamer (kanan). Motif yang ditunjukkan menggambarkan reseptor kolinergik nikotinik untukACh, reseptor GABA^ untuk asam gamma- aminobutirat, dan reseptor untuk glisin.C Beragam struktur saluran K* neuronal yang tertibat dalam ambilan transmiter ke dalam uiung saraf, Eksitabititas elektik neuron teriadi melatui modi- Saluran K* penyearah fikasi saluran ion transmembran yang diekspresikan masuk secara berlimpah oleh semua neuron. Saluran ion diskri- minatif (Gambar 12-2 dan Bab 9) mengatur aliran tigaGAMBAR 12-2 Motif molekuler utama saluran ion yang menyusun kation utama, Na' , K dan Ca2*, sefta anion Cl. Dua familidan mengatur eksitabilitas neuronal pada srstem sarafpusaf' A' Subunit saluran lainnya mengatur aliran ion: saluran yang teha saluran Ca'?- dan Na'memiliki struktur enam-transmembran dugaan yang modulasi oleh nukleotida siklik, dan saluran potensialsama, yang berulang empat kali, dengan suatu segmen intramembran resepfor semenfara (transient receptor potential, IRP),memisihlan segmen transmembran 5 dan 6- B. Saluran Ca2- juga Saluran ion bergantung-volfase (Gambar 12-2) me-memerlukan sejumlah protein kecil tambahan (a, f , \"'1, dan D) Subunit a, mungkinkan perubahan cepat dalam permeabilitas iondan 6 terhubung oleh suatu ikatan disulflda (tidak ditunjukkan) Subunit sepanjang akson dan dalam dendrit serta untuk koplingpengaturan jugaida untuk saluran Na.' C' Saluran K- yang sensitif terhadap ekslfasl-sekresi yang membebaskan neurotransmitertegangan (() dan saluran K\" pengaktivasi cepat (K\") memlliki domain enam- dari tempat prasinaps. Saluran ion berpintu-ligan, yangtransmembrin yang serupa dalam konfigurasi keseluruhan dengan satu unit diregulasi oleh pengikatan neurotransmiter, membentukberulang dalam struktur saluran Na- dan Ca2', sementara protein saluran Kt suatu kelompok saluran lon khusus (Gambar 12-3).berarah masuk ((,) menahan konfigurasi umum dari hanya lengkung 5 dan KDalam SSB vaian saluran (penyearah teftunda,(6. Subunit B peigaturan (sitosolik) dapat mengubah fungsi saluran saluran K yang diaktivasi-Ca2-, dan saluran K penyebab Saluran dari kedua motif keseluruhan ini dapat membentuk heteromultimer' hiperpolarisasi laniut) yang diregulasi o/eh second messenger intraseluler telah berulang kali dituniukkan induksi oteh neurotransmiter; (2) reseptor neurotrans- miter; (3) molekul transduktif intramembran dan sito' menjadi dasar bentuk kompleks modulasi sinaps. Saluran yang termodulasi nukleotida siklik terdiri plasmik tambahan yang merangkal reseplor-reseptor ini dari dua kelompok: saluran berpintu nukleotida siklik ke efektor intraseluler untuk perubahan eksitabilitas (cyclic nucleotide-gated, CNG), yang memainkan peran jangka pendek dan untuk regulasi dalam waktu yang kunci dalam transduksi sensorlk untuk reseptor olfaktori tebih paniang melalui perubahan pada ekspresi gen; dan dan fotoreseptor, dan saluran yang diaktivasi-hiperpolari- (4) transpofter untuk konseruasi molekultransmiter yang terlepas oleh reakumulasi ke dalam uiung saraf, dan sasi, berpintu-nukleotida siklrk (hyperpolarization-acti- kemudian ke dalam vesike/ slnaps (lihat Bab 6). Trans- vated, cyclic nucleotide-gated, HCN). Saluran HCN ' pofter vesikuler berbeda dari protein membran plasma merupakan saluran kation yang terbuka karena hiper- poraslsasl dan tertutup karena depolarisas[ sefe/ah berikatan langsung dengan AMP siklik atau GMP srklik, kurva aktivasi untuk saluran ini bergeser ke arah potensial yang lebih terhiperpolarisasi. Saluran ini memainkan peran penting dalam sel pacu iantung (pacemaker) dan mungkin dalam neuron yang secara ritmik mengal<tivasi.

190 necmN III obat yang Bekerja pada Sistem Saraf Pusat Saluran TRP, dinamai untuk fungsinya dalam foto- yang berbeda secara kimia. Kerja yang secara kuali- tatif identik dengan kerja yang diakibatkan oleh transduksi Drasophila, merupakan famili reseptor hexa- stimulasi jalur ini juga harus diamati jika meng- spanning dengan domain poi antara segmen frans- gunakan agonis sintetik yang meniru kerja trans- membran ke-S dan ke-6 dan suatu terminal C \"kotak\" miternya. TRP 25 asam amino yang sama pada domain transmem- Banyak sinaps otak dan korda spinal, terutama yang bran ke-6; saluran-saluran iniditemukan sepanjang skala m e li batk an ne u rotran smite r pe pti d a, ta m p akny a m e ng a n - filogenetik dari bakteria sampai mamalia. Anggota sub- dung lebih dari satu senyawa transmiter, Zat yang ten familiTRPV berperan sebagai reseptor untuk kanabinoid dapat bersamaan dalam suafu sinaps teftentu diduga dilepaskan bersamaan, tapi dengan cara yang ber endogen, seperti anandamid, dan toksin cabai yang gantung pada frekuensi, dengan frekuensi yang lebih tinggi meledakkan pembebasan peptida pemediasi. Zat pedas, kapsaisln. yang terdapat bersamaan dapat bekerja bersama-sama pada membran pascasinaps, atau memengaruhi pem-Identifikasi Thansmiter Sentral bebasan transmiter dari ujung prasinaps. Jelas, bila lebih dari satu zat mentransmisi informasi, tidak ada satupunKriteria untuk identifikasi transmiter sentral memeriu- agonis atau antagonis yang secara meyakinkan menirukan data yang sama dengan yang digunakan untuk me- atau mengantagonis secara penuh aktivasi suatu elemennetapkan transmiter sistem saraf otonom (lihatBab 6). praslnaps teftentu. Penyimpanan dan pembebasan ber- samaan ATP dan NE merupakan contohnya.l. TTansmiter barus terbukti berada pada ujung pra- SIFAT RESEPTOR sinaps dari sinaps dan pada neuron t€mpat ujung prasinaps tersebut berasa/. Perluasan kriteria ini me- Teknik biokimia dan studi kloning melekuler telah meng- libatkan ter.iadinya sintesis substansi transmiter ungkap dua motif utama dan satu motif kecil dari reseptor oleh neuron prasinaps, daripada sekedar menyim- transmiter, Motif yang peftama, reseptor saluran ion pannya setelah akumulasi dari sumber non-neural. oligomerik, fersusun dari subunit berganda, biasanya dengan empat domain transmembran (Gambar 12-3).2. Tiansmiter harus dibebashan dari saraf prasinaps Resepfor saluran ion (ionotropic receptor, lR) untuk neurotransmiter mengandung tempat untuk fosforilasi bersamaan dengan ahtiuitas saraf prasinaps. Kriteria reversibel oleh protein kinase dan fosfoprotein fosfafase ini paling baik dipenuhi oleh stimulasi elektrik jalur serta untuk pemagaran (gating) voltase. Resepfor de- ngan struktur ini termasuk reseptor kolinergik nikotinik; saraf in uiuo dan pengumpulan transmiter pada reseptor untuk asam amino GABA, glisin, glutamat, dan aspaftat; dan reseptor 5-HT3. cairan ekstraseluler yang diperkaya dalam daerah target sinaps. Pembebasan semua zat transmiter Motif utama kedua terdiri dari reseptor terkopel- yang dikenal, termasuk pembebasan transmiter protein G (G protein-coupled receptors, GPCR), suatu dugaan dari dendrit, bergantung pada voltase dan famili besar dari reseptor heptaheliks (ihat Gambar 1-T memerlukan pemasukan Ca2* ke dalam ujung pra- sinaps. Akan tetapi, pelepasan transmiter relatif dan 10-1). Reseptor yang teraktivasi (eseptor itu sendiri tidak sensitif terhadap Na. ekstraseluler atau ter- dapat tefosforilasi secara reversibel pada satu atau lebih hadap tetrodotoksin, yang memblokade pergerakan Na. transmembran. tempat fungsional yang berbeda) dapat berinteraksi3. Bila diterapktn secArt elesperimental pada sel target, dengan kompleks protein pengikat-GTP heterotrimerik. I nte r aksi p rote i n - p rote i n serpertl i n i d a p at m e n g a kt iv a si, efeh transmiter dugaan harus identile dengan efele menghambat, atau justru mengatur sistem efektor sepefti stimulasi jalur prasinaps. Kriteria ini dapat dengan adenilil siklase atau fosfolipase C, dan saluran ion, sepefti mudah dipenuhi dengan perbandingan kualitatif (misalnya, baik senyawa dan jalurnya menghambat saluran Ca2r berpintu voltase atau saluran K yang di- atau mengeksitasi sel targer). Yang lebih meyakin- kan adalah fakta bahwa konduktansi ionik yang operasikan oleh reseptor (lihai 8ab 1). GPCR digunakan diaktivasi oleh jalur itu sama seperti yang diaktivasi oleh reseptor kolinergik muskainik, masing-masing satu subfrpe dari reseptor GABA dan glutamat, dan semua oleh calon transmiter. Kriteria ini kurang dapat reseptor aminergik dan dan peptidergik lain. dipenuhi oleh demonstrasi identitas farmakologis Motif reseptor ketiga adalah reseptor faktor per- reseptor (urutan potensi agonis dan antagonis). tumbuhan (growth factor receptor, GFR), suatu protein Secara umum, antagonisme farmakologis kerja jalur ini dan kerja calon transmiter harus dicapai dengan konsentrasi antagonis yang sama. Agar menyakinkan, obat antagonis tidak boleh meme- ngaruhi respons neuron target terhadap jalul lain yang tidak berkaitan atau terhadap calon transmiter

BAB 12 Neurotransmisi dan Sistem Saraf pusat 191membran monospanning yang memiliki domain ikatan perbedaan dalam reseptor pascasinaps dan mekanismeekstraselular y ang me ng atur aktivita s katalitik intraselu I ar, bagaimana suatu reseptor ter:aktivasi menghasilkanseperli domain pengikat peptida natriuretik atrial yang efeknya.mengatur aktlitas guanilil siklase yang terikat membran(lihai Gambar 1-7). Dimeisasi GPCR dan GFR diduga Secara klasik, tanda-tanda elektrofisiologis kerja suatu transmiter yang sebenarnya dibagi menjadi duaberkontribusi pada aktivitasnya, sebagaimana lokalisasi kategori utama: (l) eksitasi, dengan ini saluran ion ter-di datam atau di luar kaveol pada membran Resepfivlfas pascaslnaps neuron SSP dlatur secara buka untuk memungkinkan terjadi pemasukan nettokontinu dalam kaitannya dengan iumlah tempat reseptor ion-ion bermuatan positif, yang menyebabkan depolari-dan ambang yang diperlukan untuk membangkitkansuafu respons. Jumlah reseptor sering bergantung pada sasi dengan cara reduksi tahanan elektris membrankonsentrasl agonis yang memapar sel target. Dengan tersebut; dan (2) inhibisi, dengan ini pergerakan iondemikian, agonis yang belebihan secara terus-menerus dapat menyebabkan ber!<urangnya iumlah reseptor yang selektif menyebabkan hiperpolarisasi, juga dengan(desensiflsasl atau penurunan iumlah) dan berakibat kepada subsenslflvifas atau toleransi terhadap trans- penurunan resistensi membran. Selain itu, mungkin juga terdapat banyak mekanisme transmiter \"non- miter. Untuk banyak GPCR, penurunan iumlah iangka pendek dicapai melalui keria reseptor kinase yang teikat klisik\" yang bekerja di SSP Dalam beberapa kasus, baik depolarisasi maupun hiperpolarisasi disertai dengan protein G (G protein-linked receptor kinase, GRK) dan penurunan konduktansi ionik (peningkatan resistensi internalisasi reseptor (lihat Bab 1). Sebaliknya, defisit agonis atau blokade farmakologik reseptor yang ben membran) karena kerja transmiter menyebabkan penu- langsung tama dapat menyebabkan peningkatan iumlah reseptor dan supersensitlvifas slsfem Proses adaptif ini tupan saluran ion (yang dikenal dengan kebocoran menjadi sangat penting terutama bila obat digunakan untuk menangani penyakt SSP yang kronis' Setelah saluran) yang biasanya terbuka pada L,eberaPa neuron paparan obat yang berlangsung lama, mekanisme aktual istirahat. Untuk transmiter seperti monoamin dan pep. yang mendasari .efek terapeutik dapat sangat berbeda tida tertentu, suatu kerja \"bersyarat\" dapat terlibat, arti- dengan mekanisme saat senyawa tersebut digunakan nya, suatu senyawa transmiter dapat mengingkatkan untuk peftama kalinya. Modifikasi adaptif serupa pada atau menekan respons neuron target terhadap transmiter slsfem neurona I d ap at iug a teriadi pada te mp af praslnaps, sepefti yang berkaitan. dengan slntesls, penyimpanan, eksitasi atau inhibisi klasik sementara tidak atau sedikit dan pembebasan transmiter, menghasilkan perubahan pada potensial membran atau konduktansi ionik jika digunakan sendiri. Respons bersyarat seperti ini dinamakan modulatod. Terlepas dali mekanisme yang mendasari kerja sinaps tersebut, karakteristik temporal dan biofisiknya pada dasarnya berbeda dengan efek onset-o7fr et ceP^t yang sebelumnya dianggap menjelaskan semua peristiwa sinaptik. Per- bedaan ini memunculkan masalah apakah senyawa yang menghasilkan efek sinaps lambat harus dinyatakanTRANSMITER, HORMON, DAN seba[ai neurotlansmiter. Beberapa istilah alternatif danMO DULAIOR: MEMBAND INGKAN molekul yang sesuai dijelaskan di bawah ini.PRINSIP REGUI/.SI NE,URON NEUROHORMON aiSel pensekres i pe ptida d sirkuit hipotal amu s-hipoft si sNEUROTRANSMITER tansmiter dapat menghasil- pada mutanya dideskipsikan sebagal sel neurosekretoi,kan efek minimal pada sifat bioeietrik, tapi juga meng- yang menerima informasi sinaps dai neuron sentral lain, tetapi mensekresi transmiter dengan cara yang miipaktifkan atau mengaktifkan mekanisme biokimia,yang hormon ke dalam srrku/asl. Transmtter yang dibebaskan dari neuron sepefti ini dinamakan neurohormon, yaifudiperlukan untuk-merespons sirkuit lainnya' Sebagai suatu zat yang disekresi ke dalam darah oleh suatukemungkinan lain, kerja suatu transtniter dapat beragam neuron. Neuron-neuron hipotalamik ini iuga dapat mem- benfuk sinaps tradisional dengan neuron sentral, dansesuai lieadaan peristiwa sinaptik yang sedang berlang- bukti sitokimia menuniukan bahwa zat yang sama yangsung-menittgkrtka.t eksitasi atau inhibisi, dan bukan disekresi sebagai hormon dai hipoftsis posterior (oksrto- sin, arginin-vasopresrn; lihai Bab 29 dan 55) ini mem-b.kEtj\" unruli memaksa eksitasi atau penghambatan perantarai fransmlsi pada tempat-tempat ini' Denganl\".rgrur,'gie. fOinlieshi karena itu, setiap zat kimia yang cocok demikian, penamaan hormon berkaitan dengan pem-d\"lim luas dari transmiter mungkin suatu bebasan pada hipoftsis posterior dan tidak selalu men' jelaskan semua keria dai PePtida,memerlukan definisi operasional dalam domain spasialdan temporal dari sirkuit sel-sel spesifik. Sifat-sifat yangsa-\" teriebrrt tidak selalu sama dengan sel-sel lain yangbersinggungan dengan neuron prasinaps yang. sama;p.rb.i\"\".t i\"ta ke.j\"nya dapat berhubungan dengan

BAB 12 Neurotransmisi dan Sistem Saraf pusat 193Tabel 12-1Gambaran Umum Farmakologi Transmiter di dalam Sistem Saraf Pusat Bloker Reseptor Agonis Kopling Reseptor-Efektor Antagonis SelektifTransmiter Transportef GABAA Muskimol isoform a, F, y, 6, o lsoguvasin Subtipe THIP Motif (lR/GPCR) Baklofen|.ff\Dl\ Guvasin, asam Asam 3-amino- klasiklR: transmisi inhibisi cepat Bikukulin nlpekotat Cl-melalui saluran Pikrotoksin propilfosfinat (B-Alanin untuk glia) GABAB sR 95531 B-Alanin; taurin lR:efekprasinapsdan pascasinaps 2-hidroksi-s-Saklofen Quisqualat cGP3534B Kainat A[/PA cGP55845 Asam domoat GABAC Kainat lR: respons lambat, berkelanjutan Subunit a dan B NMDAGlisin ? Sarkosin GLU, ASP melalui saluran Cl- Striknin 3,5-DHPG klasiklR: transmisi inhibisi cepat APDC melalui saluran Cl (tidak sensitif terhadap bikukulin dan pikrotoksin) klasiklRl transmisi eksitasi cepatGlutamal TFB-TBOA AMPA NBQX GLU 1-4 melalui saluran kationAspartat KA CNQX GLU 5-7; KA 1,2 NMDA GYKl 53655 NMDA 1,2A_D CNQX mGLU 1,5 (Grup lmGluR) 1Y294486 mGLU 2,3 eksitasilR: depolarisasi transmisi MK801 (Grup l1 mGluR) Mg2-lambat berpintu AP5 mGLU 4 6,7,8 (Grup lllmGluR) Ketamin, PCP Nlkotinik GPCR: modulatori; mengatur saluran ion, produksi second rnessenger, ar.odan Brn dan fosforilasi protein isoform a, 1Y354740 Kopling in vlfro; Grup l, Go; Grup ll Muskarinik L-AP4 M,.o dan lll, G, klasiklR: transmisi eksltasi cepatAsetilkolin a-Bungarotoksin melalui saluran kation Me-Likakonitin GPCR: modulatori M,: Pirenzepin Mr: Metoktramin M,, M.: Go, JlP,/Ca2- M,: Heksahidrosiladifenidol Mr: Tropikamid M, Mo: G,, JcAMP D,: SCH23390 Dr: Sulpirid, domperidonDopamin Kokain; mazindol; D,,, D,: SKF38393 GPCR: D, Dr: terkopel G.;Norepinefrin Dr,,,o: terkopel G, w84101 GBRl 2-395; Dr: Bromokriptin a*.:Yohimbin GPCR: terkopel G0,,, aza, azci Prazosin nomifensin D,:7-OH-DPAT GPCR: terkopel G'\" 0,;Atenolol Desmetilimipramin; 0ra.o a,o: NE > EPI Fr: Butoksamin GPCR: terkopel G. 0,: BRL 37344 mazindol, kokain azan aro: Oksimeta- GPCR: terkopel G./G,,\" (Berlanjut) D zolin Pr.r f,: EPI = NE 0r: EPI >> NE B\": NE > EPI

194 secIAN III obat yang Bekerja pada sistem sarafPusatTabel 12-1Gambaran Umum Farmakologi Transmiter di dalam Sistem Saraf Pusal (Lanjutan) Bloker Reseptor Agonis Kopling Reseptor-Efektor Antagonis SelektifTransmiter Transporter* S-HT,^:WAY101135 5-HT,o: GR127935 Subtipe Motif (lR/GPCR) 1Y53857; ritanserin;Serotonin Klomipramin; 5-HT.A 5-HT,o: 8-OH-DPAT GPCR: terkopel G,,\" mesulergin; ketanserln F 5-HT,u: CP93129 sertralin; fluoksetin 5-HT,o: 1Y694247 Tropisteron ; ondansetron; a-Me-S-HT, DOB GPCR: terkopel G0,,, granisetron 5-HT2A.c 5-HTo: GR113808; 5-HT3 2-Me-5-HT;m-CPG lR: lransmisi eksitasi cepat klasik s8204070 melalui saluran kation 5-HT4.7 S-HT.:BiMU8; Mepiramin RS67506; GPCR:Histamin H renzaprida 5-HT4,6,7 terkopel G\" Ranitidin, famotidin, l 5-HT, terkopel G\"? 'simetidin 2-Piridiletilamin GPCR: terkopel Gou, H2 2-Me-histamin Hr: Tloperamid Metilhistamin; GPCR: terkopel G. H3 JNJ777120 dimaprit, GPCR: terkopel G,,\" ? V1o: SR49059Vasopresin H4 impromadin Fungsi autoreseptor: menghambat V,0,, H,: R-a-Me- d(CHr),[dIle2Ile4]AVP histamin pelepasan transmiter d(CH,)u[Ty(me)'?,Thra,Oksitosin v2 GPCR: terkopel Go, G,?Takikinin lmetit, klobenpropit GPCR: teikopel Gor,; modulatori; Orn8l0T,.u, atosiban NK1 (SP > NKA sR1 40333CCK > NKB) DDAVP mengatur saluran ion, produksi 1Y303870NPY [Thra,Gly?]OT second messenger, dan fosforilasi cP99994 NK, (NKA > NKB protein GR94800-Neurotensin > SP) GPCR: terkopel G, GR1 59897 6PCR: terkopel G0,,, sR142802 Nq (NKB > NKA sR223412 Substansi P GPCR: terkopel G0,,,; modulatori; IPro?]NKB > SP) ester Me mengatur saluran ion, produksi Devazepida; lorglumida second messenger, dan fosforilasi CCKA P-[Ala8]NM*,o protein C11988; 1365260; YM022 UUt\B GR138676 SR4B692 Y1 CCKB >> gastrin GPCR: terkopel G0,,, dan G. Y2 5 = CCK4 6PCR: terkopel G0,,, Yon GPCR: terkopel G'\" CCK8 > gastrin NTSl 5 = CCK4 6PCR: terkopel G0,,, NTS2 IPros]NPY NPY.\"\"\":NPY.\"\"\" NPY13_36; NPYI,_36 (Berlanjut)

BAB 12 Neurotransmisi dan Sistem Saraf pusat 195Tabel 12-1Gambaran Umum Farmakologi Transmiter di dalam Sistem Saraf Pusat (Laniutan)Transmiter Bloker Agonis Kopling Reseptor-Efektor Antagonis Selektif Transportef Subtipe Motif (IRiGPCR)Peptida opioid p ffi-endorfin) DAMG0, sufentanil; DALDA GPCR: terkopel G,,\" CTAP; CTOP; F.FNA DPDPE; DSBULET; SNC-80 Naltrindol; DALCE; d (Met5-Enk) U69593;A977:1C174864 ICI174864; S8205588 r (Dyn A) Nor-binaltorfimin; 7-[3-(1-piperidinil) propan-amidol morfanSomatostatin )Jt,. ^ SRIFlA;seglitida GPCR: terkopel G,,\" sst-. ^ Okreotida; seglitida, Sianamid 154806 8tM23027 ccl BtM23052, NNC269100Purin 55t5 1362855 GPCR: terkopel G'\" BtM230s6 A, : N6-siklopentiladenosin 8-Siklopentilteofilin; P1 (A1.2\"2b.J DPCPX Ar.: CGS21680; APEC; GPCR: terkopel G\" C066713; SCH58261; HENECA 2M241385 P2\,4,6 a,B-metilen ATP,ATPXS lR: efek transduktif belum Suramin (nonselektif) terdeterminasi P2Y ADP0F;ATPXS 2 metiltio GPCR: terkopel Guo dan Go* Suramin, PPADS ATP-Pada beberapa senyawa (misalnya, asetilkolin, purin), senyawa yang menghambat metabolisme transmlter memiliki efek yang analog dengan efek inhibitor transportransmiter lain,Kopling reseptor-efektorterdiri atas mekanisme saluran ion untuk reseptor ionotropik (lR) atau kopling dengan protein G untuk GPCR. Semua GPCR memodulasiaktivitas neuronal dengan memengaruhi produksi second messenger, fosforilasi protein, dan fungsi saluran ion dengan mekanisme yang dijelaskan dalam Bab 1.Secara umum, G, berangkaian dengan adenilil siklase untuk mengaktivasi produksiAMP siklik, sedangkan kopling dengan G menginhibisi adenilil siklase; koplingdengan Go mengaktifkan jalur PLC-lP,-Ca'?-; subunitBy dari protein G dapat memodulasi saluran ion secara langsung.2,4-dikarboksilat; AVP, arginin vasopresin; CCK, kolesistokinin; CTAP, oPhe-Cys-Tyr-oTrp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH,; CTOP, oPhe-Cys-Tyr- oTrp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH,;DALCE, loAlar,Leu5,Cys6lenkefalin; DAMGO, [o-Ala'?,N-Me-Phea,Gly5-ol]-enkefalin; DDAVP, 1-desamino-8-o-arginin vasopresin; DHPG, dihidroksifenilglisin; DPDPE,lainnya mewakili obat eksperimental yang dikode oleh pembuatnya.GPCR. Resepfo r GABA' merupakan saluran Cl- berpintu pori ion pusat yang khas untuk semua reseptor ionotropiktransmite r, Protein subunit re septo r G AB A otelah dikarakte- (lihat di bawah). Bentuk utama reseptor GABAomengan-risasi dengan baik karena kelimpahannya. Reseptor ini dung.paling tidak tiga subunit berbeda-a, B, dan ytapijuga telah dikenal secara luas sebagai tempat keria stoikiometrinya tidak diketahui. Ketiga subunit tersebutbanyak obat neuroaldif (ihat Bab 16 dan 22), terutama diperlukan untuk beinteraksi dengan benzodiazepin dengan profilyang diperkirakan sebagal r$eptor GABAAgolongan benzodiazapin, barbiturat, etanol, steroid anes' asli, dan pemasukan varian subunit o., p dan y mengubahtetik, dan anestetik volatil. Berdasarkan homologi rangkai' profil farmakologis ini. Reseptor GABA, atau GABA an, Iebih dai 15 subunit lain tetah diklonting dan tampaknyadiekspresikan dalam berbagai kombinasi multimer, yang metabotropik berinteraksi dengan G, untuk menghambatberbeda secara farmakologik. Selain subunit ini, yang dihasilkan oleh gen berbeda, varian ialinan (splice) untuk adenilil siklase, mengaldivasi saluran K, dan mengurangibeberapa subunit juga telah terdeskipsi, ResepforGABAA, iika dibandingkan dengan reseptor kolinergik kondutansi Ca2*. Reseptor GABAB prasinaps befungsi sebagai autoreseptor, menghambat pembebasan GABA,nikotinik, dapat berupa suatu protein pentamer atau tetra- dan mungkin memainkan peran yang sama pada neuron yang membebaskan transmiter lain. Ada dua subftpemer yang subunitnya fersusun bersama di sekitar suatu reseptor GABA, yakni 1a dan 1b. Resepfor GABArtidak

196 necmN Iu obat yang Bekerja pada Sistem Saraf pusatt'**Ao, ffi\"r^) 'v-H.N- ,oH GABA \",ryro,-\ $\"/ r\\-!ox(asah ^),-amino butimt) MUSIMOL BAKLOFEN tl-or*o*ro.=\" (agonis GABfu) (agonis cABfu) (antagonis GABAB) dOl\"Gr't\"O -1o' \"xs V ,.\"-6\\"r. BIKUKULIN PIKROTOKSININ (antagonis GABAA)\"\"-Ao\" *\"4(y\" ttt..---\^zo t'*\,'\azo NHz OH ozo-ar* I AS,AM ASPARTAT OH TAURIN P-ALANIN (agonis rssoptor glisin) STRIKNIN H,c'1,FH' (antiagonis glisin) r-l \-on OH ,o=I,,/.,-\Y'* H/ N--\<1/_O HOU Hrc \ OH NMDA AMPA ASAM KAINAT GAMBAR 12-4 Transmiter asam amino (N-metiFD-aspartat) (asam a4min13-hidroksi-..5- dan turunannya. Senyawa endogen di- m6til--4-isoksazol 6propionat) tampilkan dengan cetak tebal. (agonis spesifi k-subtipe rassptor)terdistribusi se/uas subfrpe A dan B dan berbeda secara Glutamat dan Aspartatfarmakologis: GABA lebih poten menurut tingkat besaranpada reseptor GABA, dibandingkan pada GABA., dan Glutamat dan aspartat memiliki efek eksitasi yang kuatsejumlah agonis GABAo@isalnya, baklofen) dan modu- pada neuron di hampir semua daerah di SSp Gtutamatlator GABAo@isalnya, benzodiazepin dan barbiturat) dan kemungkinan aspaftat merupaNan transmiter eksitasitampaknya tidak berinteraksi dengan reseptor GABA'. cepat (\"klasik\") utama di seluruh SSP Resepfor glutamatResepfor GABA,ditemukan di retina, korda spinal, koli- dikelompokkan secara fungsional sebagai reseptor salur-kulus supeior, dan hipofrsis. an ion berpintu-ligan (\"ionotropik\") atau sebagai GpCR \"metabotropik\". Baikjumlah pasti subunit yang membentukGlisin suatu saluran ion reseptor ionotropik glutamat fungsiona!Banyak sifat yang menjelaskan famili reseptor GABAo in uivo maupun topografi intramembran dai subunit ter-berlaku untuk reseptor glisin inhibtoi yang terutamaterdapat pada batang otak dan korda spinal. Beberapa sebut masih belum diketahui dengan jelas. Saluran ber-subunit tersusun ke dalam berbagai subtipe reseptor pintu ligan ini kemudian dikelompokkan lagi menurutglisin; signifikansi fungsional lengkapnya tidak diketahui. identitas agonis yang secara selel<tif mengaktifkan setiap subfpe resepfo r dan secara luas dibagi ke dalam reseptor

N-metil-o-aspartat (NMDA) dan \"non-NMDA\". Reseptor BAB 12 Neurotransmisi dan Sistem Saraf pusat 197non -N M D A meliputi asam a-amin o-3-hid roksi-5-metil-4-isoksazol propionat (AMPA), dan reseptor kainat (Gambar NMDA atau AMPNkainat, yang memungkinkan influks Ca2' bermakna ke dalam neuron, Sefe/ah suatu periode12-4). Agonis dan antagonis selektif untuk reseptor NMDA iskemia atau hipoglikemia di otak, antagonis reseptor NMDA dapat menurunkan kematian sel neuron yangtelah tersedia; antagonis NMDA mencakup pemblok diinduksi oleh al<tivasi reseptor ini tapi tidak dapat men-saluran terbuka seperti fenisiklidin (PCP atau 'angeldust), anfagonis sepedl asam 5,7-diklorokinurenat, yang cegah semua kerusakan ini. Pengurangan Nat dan K danbekerja pada suatu tempat pengikat glisin alosteik, danantagonis baru ifenprodi| yang dapat bekerja sebagai kenaikan kecil Zn2' ekstraselular yang diinduksi olehpemblok saluran teftutup. Selain itu, aldivitas reseptorNMDAdapat dimodulasi oleh pH dan sejumlah modulator glutamat dapat mengal<tivasi aliran nekrotik dan proapop- totik, yang berakibat pada kematian neuronal. Resepforendogen termasuk Zn2r, beberapa neurosteroid, asam glutamat merupakan target untuk interuensi terapeutikarakidonat, reagen redoks, dan poliamin (misalnya, sper- (misalnya, pada penyakit neurodegeneratif kronik danmin). Keragaman reseptor glutamat muncul karena pen- skizofrenia;lihat Bab 18 dan 20).jalinan alternafif atau karena editing basa tunggal nRNAyang mengkode reseptor atau subunit reseptor. Penjalinan ASETILKOLIN Pada sebagian besar daerah SSB efekalternatif telah dijelaskan untuk reseptor metabotropik dan ACh, yang dinilai baik menggunakan iontoforesisuntuksubunit reseptorNMDA, AMPA, dan kainat. Resepfor maupun pengujian pengikat-radioligan, tampaknya di-AMPA dan kainat memediasl depolansasi cepat pada bangkitkan melalui interaksi dengan suatu campuransebagian besar sinaps glutamatergik di dalam otak dan reseptor nikotinik dan muskarinik. Beberapa jalur koli-korda spinal. Reseptor NMDAjuga terlibat dalam transmisi nergik dugaan telah diusulkan selain jalur pada sel moto-sinaps norma[ tapi aldivasi reseptor NMDA terkait lebiherat dengan induksi berbagai bentuk p/asfislfas sinaps neuron-Renshaw. Delapan kumpulan utama neurondaripada dengan pensinyalan titik-ketitik yang cepat di ACh dan jalurnya telah dikarakterisasi.otak. Reseptor AMPA atau kainat dan respetor NMDA KATEKOLAMIN Otakmengandungsistemneuronaldapat terdapat bersama-sama pada banyak sinapsglutamatergik. Suatu fenomena yang sangat jelas yang terpisah yang menggunakan tiga katekolamin berbeda:melibatkan reseptor NMDA adalah induksi potenslasl dopamin (DA), norepinefrin (NE), dan epinefrin (Epi).jangka panjang (long-term potentiation, LTP). LTP me- Masing-masing sistem berbeda secara anaromis danngacu pada suatu peningkatan dipelama (dalam hitung- memiliki peran fungQional terpisah, tapi mirip, dalaman jam hingga hai) dalam besarnya respons pascasinapsterhadap sfrmu/us prasinaps pada kekuatan teftentu. daerah persarafannya Aktivasi reseptor NMDA sangat penting untuk induksi satu Dopamin jenis LTP yang terjadi di hipokampus. Reseptor NMDA Distribusi DA dan NE diSSP berbeda secara nyata. Lebih biasanya diblok oleh Mg2. pada potensial membran dari setengah kandungan katekolamin SSP adalah DA, istirahat. OIeh karena itu, aktivasi reseptor NMDA tidakhanya memelukan pengikatan glutamat yang dibebaskan dengan kandungan tinggi terdapat dalam ganglia basal pada sinaps, tetapijuga depolarisasi simuftan membran (terutama pada nukleus kaudat), nucleus accumbens,pascaslnaps. Hal ini dicapai melalui al<tivasi reseptorAMPNkainat pada sinaps yang berdekatan dengan tuberkelolfaktoi, nukleus pusat amigdala, eminens medi- masukan dai neuron yang berbeda. Reseptor AMPAiuga an, dan daerah terbatas pada korteks frontal. Perhatian diatur secara dinamlk untuk memengaruhi sensitivitasnya terhadap sinergisme dengan NMDA. Dengan demikian, lebih banyak diarahkan pada proyeksi panjang antara reseptor NMDAdapat befungsi sebagai detektor kebetul- an ('coincidence'), yang hanya diaktivasibila ada cefusaR nukleus utama yang mengandung DAdidalam subsfansl bersamaan dai dua atau lebih neuron. Reseptor NMDA nigra dan tegmentum ventral sefta targetnya di striatum,juga dapat menginduksi depresl iangka paniang (long- i6rm depression, LTD;lawan dariLTP)pada slnaps SSP di zona limbik kofteks serebral, dan di daerah limbik utama Eksitofoksisit as G ! utamat lainnya (tapi umumnya tidak pada hipokampus). Konsentrasi tinggi glutamat menyebabkan kematian sel . Sfudi farmakologi awal membedakan dua subtipe neuron. Urutan kejadian yang beraktbat pada kematian neuron diduga dipicu oleh aktivasi berlebihan reseptor reseptor DA: D, (yang berkopet dengan Grdan adenilil srk/ase) dan D, (fang berkopel dengan G,untuk meng- hambat adenilil siklase). Studi kloning berikutnya meng- identifikasi tiga gen tambahan yang mengode subtipe reseptor DA: satu mirip dengan reseptor D yaitu D; dan ,, dua mirip dengan reseptor D, yaitu Drdan Dn, selain dua isoform reseptor D ryang berbeda dalam dugaan panjang Iengkung intrasel ketiga, yaitu D rpendek dan D rpaniang. Reseptor D, dan D ,mengaldivasi adenilil slklase. Resep' tor D, bergandengan dengan berbagai sislem efektor, termasuk inhibisi aktiuitas adenilil siklase, penekanan arus

I 98 secIAN UI obat yang Bekerja pada Sistem Saraf pusat Ada 14 subtipe reseptot^S-HT berbeda pada mamalia Ca2', dan aktivasiarusK. Slsfem efektortempat reseptor (lihat Bab 11) yang menunjukkan karakteristik profitpeng- D rdan D oterkopel belum diketahui dengan jelas. Resepfor DA telah dilibatkan dalam patofisiologi skizofrenia dan ikatan ligan, bergandengan dengan sistem pensinyalan penyakit Parkinson (lihat Bab 18 dan 20). intraseluler yang berbeda, menunjukkan dislrlbusi spe- Norepinefrin sifik-subtipe dalam SSB dan memperantaraiefek perilaku NE terdapat dalam jumlah besar di dalam hipotalamus yang khas dari 5-HT. Resepfor S-HT dikelompokkan ke dan di daerah tertentu dari sistem limbik (misalnya, nukleus sentral amigdala, girus dentatus dari hipo- dalam empat kelompak besar: kelas S-HT, dan S-HT, kampus). NE juga terdapat dalam jumlah yang lebih merupakan GPCR dan mencakup beragam isoform rendah pada kebanyakan daerah otak. Studi pemetaan me n u njukkan bahw a n euron no radre nergiklokus seru/eus dalam masing-masing kelas ini; reseptor S-HT, merupa- mempersarafi sel target spesrfft pada sejumlah besar bidang kofteks, subkorteks, dan spinomedular. kan saluran ion berpintu ligan dengan kemiripan struktur Terdapat tiga jenis reseptor adrenergik (a,, ar,.dan dengan subunit o reseptor ACh nikotinik. Semua anggota fl dan subtipenya dl SSP; semuanya merupakan GPCR kelas 5-HTo, s-HTs, s-HT6, dan S-HT, merupakan GpCR dan dapat dibedakan berdasarkan sifat farmakologinya tapi belum sepenuhnya terkarakterisasi dalam SSp dan distribusinVa flihat Bab 10). Resepfor B adrenergic terkopel dengan sfrmu/asl aktivitas adenilil sik/ase. Subset reseptor 5-HT, mengandung paling sedikit Reseplor a, adrenergik terutama berhubungan dengan neuron, sementara reseptor ct, adrenergik lebih merupa- lima subtipe reseptor (1-HTa, 1-HTB 5-HT1a S-HTE, kan karakteristik glial dan elemen vaskular. Reseptor a, terkopel dengan G\" untuk menstimulasi fosfo/rpase C. dan 5-HT,) yang terkait dengan inhibisi aktivitas adenitil Resepfor dt pada neuron target dai neokorteks dan Ksiklase atau dengan regulasi saluran atau Ca2*. talamus merespons NE dengan respons pendepolarisasi Resepfor S-HT,oterekspresl secara melimpah pada sensitif prazosin akibat penurunan konduktansi K (baik neuron S-HT nukleus rafe dorsal; di tempat ini, reseptor yang sensitif voltase maupun yang tidak sensitif voltase), tersebut diduga terlibat dalam pengaturan suhu. Resep- Sfrmu/asl reseptor a, iuga dapat meningkatkan akumulasi tor ini juga ditemukan pada daerah SSP yang berkaitan AMP siklik pada sayatan neokorteks sebagai respons terhadap polipeptid a intestinal vasoaktif, yang kemungkin- dengan suasana hati dan kecemasan, sepefti hipo- an merupakan suatu contoh dari hubungan sl/ang Gn-G\" yang melibatkan Ca2*/kalmodulin dan/atau PKC. Resep- Kka m pus d an amig d al a. Aktiv a si re se pto r S-HT, omemb uka tor adrenergik a, menonjol pada neuron noradrenergik, tempat reseptor ini kemungkinan terkopel dengan G, konduktansi penyearah ke dalam, yang menyebab- menginhibisi adenilil si/</ase, dan memperantaral suatu kan hiperpolarisasl dan inhibisi neuronal. Resepfor- respons hiperpolarisasi karena peningkatan saluran K reseptor ini dapat diaktivasi oleh obat-obat sepefti penyearah ke dalam. buspiron dan ipsapiron, yang digunakan untuk me- Epinefrin nangani kecemasan (anslefas) dan gangguan panik Neuron yang mengandung epinefrin ditemukan dalam (lihat Bab 17). Sebaliknya, reseptor 5-HT,o diaktivasi formasi retikular medula dan membentuk koneksi terbatas oleh obat sumatriptan (digunakan untuk penanganan ke sejumlah kecit nukleus pontin dan diensefalik, yang akut sakit kepala migraiu lihat Bab 11 dan 21). akhirnya mengalir secara rostral sejauh nukleus para- ventrikular pada talamus gais tengah dorsal. Sifat fisio- Kelas reseptor S-HT, memiliki tiga subtipe: S-HT ro, S-HT,* dan 5-HT2c; semuanya terkopel ke protein G log i snya be I um terid e ntifikasi. yang tidak sensitif terhadap toksin perlusis (misalnya, G 5-HIDROKSITRIPTAMIN dan G,) dan berhubungan dengan aktivasifosfolipase \" Pada SSP mamalia, neuron yang mengandung S-hidro- C'. ksitriptamin (S-HT) ditemukan pada sembilan nukleus Resepfor S-HTrobanyak terdapat di bidang otak depan yang terletak dalam atau berdekatan dengan daerah tengah (rafe) dari pons dan batang otak bagian afas. Se/ sepefti neokorteks dan tuberkel olfaktori, sepefti juga yang meneima input S-HT, sepefti nukleus suprakhias- matik, badan genikulat ventrolateral, amigdala, dan hipo- pada beberapa nukleus yang berasal dai batang otak. kampus, menunjukkan suatu kumpulan terminal reaktif Reseptor S-HTr\", mirip dalam urutan dan sifat farma- yang seragam dan padat. kologi dengan 5-HTro, diekspresikan secara melimpah pada pleksus koroid, tempat reseptor ini dapat memodu- Iasi produksi cairan serebrospinal (ihalBab 11). Resepfor S-HT, belungsi sebagai saiuran ion ber- pintu ligan dan diekspresikan pada area postrema dan nukleus traktus soliter, tempat reseptor ini terkopel pada respons pendepolaisasi poten yang menunjukkan desen- sdrsasi cepaf fe rhadap paparan 1-HT berkelanjutan. Kerja 5-HT pada reseptor S-HT, sentrat dapat menyebabkatn emesr's dan kerja antinosiseptif , dan antagonis 5-HTrber- manfaat dalam penanganan emesis yang diinduksi oleh kemoterapi (ihal Bab 37). Resepfor S-HT. terdapat pada neuron di dalam kolikuli inferior dan superior serta di hipokampus. Aktivasi

BAB 12 Neurotransmisi dan Sistem saraf pusat 199 reseptor \-HT, menstimulasi ialur Gr-adenilil slk/ase- samaan dengan transmiter lain (amina dan asam amino). Beberapa neuron dapat mengandung dua atau lebih siklilk AMP. Reseptor S-HI' dan 5-HT, iug a te rkopel pad a transmiter, dan pembebasannya dapat diatur secara ter- Gr-adenilil slk/ase; aftnitasnya untuk klozapin mungkin sendiri. terkait dengan efikasi antipsikotiknya (ihal Bab 11 dan Karena hampir semua peptida pada awalnya diidentifikasi ,1 8). Di antara dua subftpe rese ptor S-HT reseptor S-HT uo berdasarkan uji hayati, namanya mencerminkan fungsi yang diuji secara biologis ini (misalnya, hormon pelepas tampaknya menginhibisi slnfesis siklik AMP, sementara tirotropin dan polipeptid a intestinal vasoaktif), Pand angan koptling reseptor S-HT rr-efektor belum dapat diielakan. yang sempit menyatakan bahwa setiap peptida memilliki peran messenger yang unik pada tingkat seluler yang Halusinogen asam lisergat dietilamida (lisergic acid digunakan secara berulang dalam jalur yang mirip secara fungsional dalam sistem fungsional yang berbeda. diethylamide, LSD) berinteraksi dengan S-HT, terutama Peptida berbeda daritransmiter monoamin dan asam melalui reseptor S-HT, Bila digunakansecara lonfoforesis, amino dalam beberapa hal penting. Stnfesis peptida ber- langsung dalam retikulum endoplasma kasar. Peptida baik LSD maupun S-HT menginhibisi pembangkitan dipecah menjadi bentuk tersekresi ketika vesikel sekretori neuron (5-HT) rafe dengan kuat, sementara LSD dan ditranspor dari sitoplasma perinuklear ke ujung saraf. halusinogen lainnya merupakan pengeksitasi yang iauh Selain itu, belum ada mekanisme daur ulang aktif yang tebih poten pada motoneurrsn waiah yang menerima per- dapat dijelaskan untuk peptida. Hal ini meningkatkan ke- sarafan dari rafe tersebut. Efek penghambatan LSD pada neuron rafe memberikan penielasan yang sangat baik tergantungan ujung saraf peptidergik pada lempaf slnfesis untuk efek halusinogenik obat tersebut, yaitu bahwa efek yang jauh. ini merupakan akibat dai penekanan aktivitas di dalam Karena rantai linear asam amino dapat memiliki suafu sisfem yang secara kuat menghambat masukan banyak konformasi pada reseptornya, sulit untuk men- visual dan masukan sensorl lain. Namun, perilaku khas jelaskan urutannya serta hubungan steriknya yang sangat yang diinduksioleh LSD masih terlihat pada hewan yang penting untuk aktivitas. Dengan demikian, sulit untuk nuklei rafenya rusak atau setelah blokade sinfesis 5-Hf mengembangkan agonis atau antagonis sintetik nonpept| dik yang berinteraksi dengan reseptor peptida speslfik; oleh yklorofenilalanin, serupa dengan hal ini, morfin merupakan satu-satunya bahan alam yang bekerja selekttf pada sinaps peptidergik. HISTAMIN Neuron histaminergik terletak pada hipo-talamus posterior ventral; neuron ini menjadi tempatas4l traktus asenden dan desenden yang panjang diseluruh SSP Berdasarkan efek 'sentral antagonis hista-min, sistem histaminergik dipeLkirakan mengatur keter-jagaan, suhu tubuh, dan dinamika vaskular. Reseplor histamtn memiliki empat subtipe; semuanya SENYAWA PENGATUR LAIN merupakan GPCR. Reseptor H1, yang paling menonioL Purin terletak pada glia, pembuluh, dan neuron sefta bekeria untuk memobilisasl 0a2* pada sel reseptif melalui ialur Adenosin dan uridin di- dan trifosfat memiliki peran G\"-PLC. Resepfor H, berangkaian dengan G, guna sebagai molekul pensinyal eksfrasel ATP merupakan komponen vesikel penyimpanan adrenergik dan dibebas- menghasilkan aktivasi adenilil stk/ase, mungkin bersama- kan dengan katekolamin. Nukleotida intraseluler iuga an dengan reseplor H, pada kondisi teftentu. Reseptor dapat mencapai permukaan sel dengan cara lain dan H 3, yang memiliki sensitivitas terbesar terhadap histamin, adenosin ekstrasel dapat berasal dari pembebasan seluler terlokatisasi pada ganglia basa/ls dan daerah olfaldori; konsekuensi dari aktivasi reseptor Hrmasih belum ter' atau produksi ekstrasel dari nukleotida adenin. Nukleotida pecahkan tapi mungkin termasuk penurunan influks Ca2r ekstraseluler dan adenosin bekeria pada famili reseplor dan inhibisi umpan balik slnlesls dan pembebasan trans' purinergik yang terbagi ke dalam dua kelas, P1 dan P2. Reseptor P1 merupakan GPCR yang berinteraksi dengan miter (ihal Bab 24). Ekspresl reseptor H o terbatas pada adenosin; dua dai reseptor ini (A,dan A) terkopel dengan fsel hematopoietik: eosinofil, sel se/ mast, basofil, dan G,dan dua (Ar\"dan Ar) terkopeldengan G,;metilxantin mengantagonis reseptor A, dan Ar(ihal Bab 27), Aktivasi set dendritik. Resepfor Hotampaknya terkopel dengan reseptor A, berkaitan dengan inhibisi adenilil siklase, akti- Gro dan Go, dan diperkirakan memiliki peranan dalam vasi arus K, dan pada beberapa kasus, dengan aktivasi PLC; stimulasi reseptor A, mengaktivasi adenilil siklase. infl amasi dan kemotaksis. Kelas P2 terdii dari sejumlah besar reseptor PX yang PEPTIDA Ada peptida baru dalam SSP, masing-masingnya mampu mengatur fungsi neuronal, dan merupakan saluran ion berpintu ligan, dan reseptor P2Y,peptidi diduga terbatas pada saluran cerna atau kelenjar suafu subke/as besar GPCR yang terkopel pada G, daneniokrin. Sementara beberapa peptida SSP dapat ber- G\" serfa efel<tornya yang berkaitan Reseplor P2Y u di-fungsi secara individu, kebanyakan tampak bekerja ber-

200 seCIAN III obat yang Bekerja pada Sistem Sarafpusatekspresikan di SSe beinteraksi dengan llDp-glukosa, saraf (seperti pada tahap awal demensia, setetah infeksidan dapat terkopel dengan G\". penyimpanan bersama oleh HIV, dan selama penyembuhan dai cedera trauma_ATP dan katekolamin dalam vitsiket penyimpanan adre- tik). Neuron dan astrosit dapatterinduksi pada beberapa kondisi patofisiologis untuk mengekspresikan sitokin ataunergik serta pembebasannya secara bersamaan dari faktor pe rtumbuh a n Iai n n y a.saraf adrenergik menandakan bahwa reseptor p2y padadaerah sinaps akan terstimulasi ketika suatu saraf mem-bebaskan katekolamin. Terdapat bukli in vitro untuk inter_ KERJA OBAI PADA SSPaksl (cross talk) srnergrslik Gn-G\" (peningkatan respons SPESIFISITAS DAN NONSPESIFISITAS KERJA OBATfladrenergik ketika reseptoi B, dan reseptor p2y yangteifuat G diaWivasi secara bersamaan. SSP h. uSbpeusnifgisaitnasd_oobsiast-raeksptiof nSsSpdaseririnog\"bm\"tedruap.a, ksaenl sifat atau o dariBanyak keteftarikan yang ada sekarang ini munculd ari penga'matan farmakologis, bukan fisiologis. Adenosin mekanisme yang sedang diteliti (lihat Bab I dan 5).dapat bekerja secara prasinaps pada kofteks dan pem- Obat yang sangar spesifik ketika diuji dalam konsentrasibentukan di hipokampus untuk menghambat pembebas- rendah jugadap.ar menunjukkan ke.la nonspesifik padaan transmiter amin dan asam amino. Respons yang di_ konsentrasi lebih dnggi. S.eialiknya, obrt yrng belerjaatur oleh ATP telah dikaitkan secara farmakologis dengan secara umum mung\r_l tidak dapat bekerja ,.i\"r\" p\"d\"beragam fungsi supraventrikular, termasuk ansielas, s:mu.a tingkat pada SSP Sebagaiionroh, sedatif, hipno_stroke, dan epilepsi. tik, dan anestetik umym dafar memiliki penggunaan Mediator Terdifusi yang sangar rerbatas jika neuron pusar yang mengen_ dallkan slsrem pernapasan dan kardiovaskular peka-ter_ Asam arakidonal dapat dibebaskan selama hidrolisis fosfolipid (melaluijalur yang metibatkan fosfolipase A, C, fhaads.3il,kpankeerjf3e1kyan.onOsbpaeis{if:inkg6\".ilna kerja sjapensi,fiuktd. aip.-abt m.reiJn.g,- dan D; lihat Bab 1) dan diubah menjadi molekut pengjatur doils yang tinggi. Iokal oleh siklooksrgenase (menghasilkan prostaglandin menyebabkan konsentrasi jaringan dan tromboksa n), lipoksig e n ase (men g h a sitkan leu kokien Obat yang mekanism_eny\" ,\"\"i ini t\"ri[\"k sangar dan katabolit asam eikosanoat sesaat lainnya), dan Cyp yTuT arau nonspesifik digo_longkan berdasa.krn (yang terekspresi pada kadar rendah di otak dan bersifat kah obat tersebut menyebabkan\"depresi arau stimu\"iairs_i dapat diinduksi) (ihal Bab 25) . Metabolit asam arakidonat perilaku.. Obar.yang bekerja spesifik pada SSp dapar digolongkan lebih jelas berdasarkan lokus kerja a'tau telah dilibatkan sebagai modulator terdifusipada SSf keg.unaan terapeutik spesifiknya. Tidak adanya efek perilaku yang menoniol iidak mengesampingkan adanya terutama untuk LTP dan bentuk ptastisitas lain. Selain perannya di perifer sebagai regulator tonus d.illikchkeaordn.;ataopshpe,enrtirlaakl uyahnegw\".aprtne\"gnnotoi.nrrmigsalklao-guliinnogeb-rkagirniktetmirdsuaeskbkumat.reinnSciekobalotg!kra_,i tetapi senyawa.ini banyak digunakan dalam penanganan vaskulardan inflamasi, nitrogen monoksida (NO) memitikiperanan di dalam SSP Baik bentuk konstitutif maupun gangguan gerak dan mabuk perjalanan 1t;h)tBab1). Spesifisitas kerja suaru obar sering dilebih-lebihlan,terinduksi dai nitrogen monoksida srnfase (NOS) fer- antara lain karenaekspresi di dalam otak. Studi terhadap inhibitor poten ditunjukkan oleh obat dkieidlaesntteifriakpaisniyair.e'mWailliakui peufe.,k,y.la.nkgl nama NOS (misalnya, metilarginin dan nitroarginin) serta donorNO (misalnya, nitroprusida) metibatkan NO dalam se- tivitas kerjanya mungkin sangar taik, suatu obat biasa_jumlah fenomena SSE termasuk LTp, alrtivasi guanilil nya memengaruhi beberapa fungsi SSp pada tingkat siklase terlarut, pembebasan neurotransmiter, d an pening- tertentu saja.katan neurotoksrsftas yang diperantarai oleh glutamat Depresan SSP Umum (Nonspesifik)(NMDA). Karbon monoksida (CO) mungdn mirupakanregulator interseluler gas kedua, yang labil dan terdifusi. Kategori ini mencakup anestetik gas dan uap, alkohot alifatik, dan beberapa obat hipnotik-sedatif. Senyawa iniSitokin dapat menekan jaringan yang tereksitasi pada senua fingkat SSf mengakibatkan penurunan jumlah transmrterSitokin merupakan suatu famili regutator polipeptida yang yang dibebaskan oleh impuls saraf, selain penekanandiproduksi di seluruh tubuh oleh sel dari berbagai asal umum responsivlfas pascasinaps dan pergerakan ion.embiologis. Efek sitokin diatur oteh kondisi yang di- Pada konsentrasi subanestef( senyawa ini (misatnya,timbulkan oleh sitokin lain, berinteraksi sebagai suafujaringan dengan beragam efek yang menghasilkan kerja etanol) dapat memberikan efek yang relatif spesifik padasinergistik, a:ditif, atau berlawanan. Faktor peptidik yangdihasilkan oleh jaingan yang disebut kemokin .bekerja kelompok neuron teftentu, yang dapat menyebabkanuntuk menarik sel kekebalan dan inftamasi ke datam perbedaan efek perilakunya, terutama kecenderunganruang interstisial. Sitokin khusus ini tetah menarik per- menyebabkan ketergantungan (lihat gab 1 3, 1 6, dan 22)hatian sebagai regulator potensiat pada inftamasi sistem \"

BAB 12 Neurotransmisi dan Sistem Saraf pusat 201 Stimulan SSP Umum (Nonspesifik) Antagonisme antara depresan dan stimulan ber-' variasi. Telah dikeiahui beberapa kondisi antagonisme Kategori ini mencakup pentilentetrazol dan senyawa lain yang mampu mengekslfasi S SP dengan kuat, dan metil- farmakologis yang sebenarnya anrara obat-obat CNS; sebagai contoh, antagonis opioid secara selektifmemblok xantin, yang memilikikerja stimulan lebih lemah. Stimulasi efek analgesik opioid. Akan tetapi, antagonisme yang terjadi antara dua obat SSP biasanya bersifat fisiologis. dapat dicapai dengan satu atau dua mekanisme umum: Jadi, seseorang yang mengalami depresi SSP oleh opiat (1) dengan blokade inhibisi atau (2) dengan eksrfasi tidak dapat dipulihkan ke kondisi semula oleh stimulasi neuron langsung (yang muhgkin melibatkan peningkatan dengan kafein. pelepasan transmiter, kerja transmiter yang lebih lama, Iabilisasi membran pascaslnaps, atau penurunan waktu Efek selektif obat pada sisrem neurotransmirer pemulihan srnaps). spesifik dapat bersifat adirif atau kompetitif. Potensi untuk interaksi obat harus dipertimbangkan bila obat Obat yang Memodifikasi Fungsi SSP Secara Selektif seperti ini diberikan secara bersamaan. Untuk memini- Pemodifikasi dapat menyebabkan depresi ataupun eksi- malkan interaksi ini, rnungkin diperlukan suatu periode tasi, pada beberapa kondisi menyebabkan kedua efek bebas obat ketika memodifikasi terapi, dan perkembang- secara bersamaan pada srsfem yang berbeda. Beberapa an kondisi desensitisasi dan supersensitif dengan terapi obat dalam kategori ini memiliki efek yang kecil pada diperpanjang dapat membatasi kecepatan penghentian tingkat eksitabilitas dalam dosis terapeutik. Kelas utama pemodifikasi SSP adalah: antikonvulsan, obat yang di- penggunaan suatu obat dan mulainya penggunaan obat gunakan untuk menangani penyakit Parkinson, analgesik lain. Suatu efek eksitasi umumnya reramari pada peng- opioid dan non-opioid, penekan nafsu makan, antiemetik, analgesik-antipiretik, stimulan tefte ntu, neuroleptik (anti- gunaan konsenuasi rendah obat depresan rertentu yang depresan, antimanik dan antipsikotik), penenanQ, sedatif, dan hipnotik. Obat yang digunakan pada penanganan disebabkari oleh depresi sistem inhibisi atau peningkatan penyakit Alzheimer (inhibitor kolrnesterase dan neuro- proteldan antiglutamat) dan senyawa yang menjanjikan sesaat pada pembebasan transmirer eksitasi. Contoh efek dalam penanganan simptomatik penyakit Huntington ini-adalah rangsangan selama induksi anestetik umum (tetrabenazin untuk pengurangan monoamin dan reduksi dan efek alkohol untuk meredakan inhibisi. Fase eksita- tremof d apat dimasukkan. tori hanya terjadi pada penggunaan dosis rendah depre- KARAKTERISTIK UMUM OBAT SSP Kombinasi obat san; depresi yang seragam berlanjut seiring meningkat-yang bekerja sentral sering diberikan untuk memperoleh nya konsentrasi obat. Efek eksitasi dapat diminimalkan,keuntungan terapeutik (misalnya, suatu obat antikoli- bila memungkinkan, dengan praperlakuan mehgguna-nergik dan levodopa untuk penyakit Parkinson). Akan kan suatu obat depresan yang tidak memiiiki aktivitas eksitasi (misalnya, benzodiazepin pada medikasi pra-tetapi, kombinasi obat lain dapat merugikan karena anestedk). Stimulasi akut dan berlebihan pada porosefek aditif yang berpotensi mernbahayakan atau efek serebrospinal biasanya diikuti dengan depresi, yangantagonis mutual. Efek obat SSP bersifat aditif dengan kondisi fisiologi sebagian disebabkan oleh kelelahan neuronal dan ke- letihan penyimpanan rransmirer. Depresi pzstictal ber-dan dengan efek obat depresan dan stimulan lain. Se- sifat aditif dengan efek obat depresan. Deprlsi akut yangbagai contoh, anestetik kurang efektifpada subjek yangmudah tereksitasi daripada pada pasien normal; hal diinduksi oleh obat umumnya tidak diikuti denganyang sebaliknya berlaku untuk stimulan. Pada umum-nya, efek depresan obat dari semua katagori adalah stimulasi. Akan tetapi, sedasi atau depresi yang diinduksiaditif (misalnya, kombinasi fatal barbiturat atau benzo- oleh pemberian kronik obat dapat diikud dengan hiper-diazepin dengan etanol), seperti juga efek stimulan. eksitabilitas diperpanjang pada penghentian pemakaianOleh karena itu, depresi respirasi oleh morfin diper- obat (barbiturat atau alkohol) secara mendadak. Tipeparah oleh obat depresan, s€mentara obat stimirlandapat menguatkan efek eksitasi morfin hingga menye- hipereksitabilitas ini dapat dikendalikan dengan efektif oleh obat depresan yang sama atau depresan lainya (lihat'babkan muntah dan konvulsi. Bab t6, 17, dan t8). Upaya untuk memprediksi konsekuensi perilaku atau terapeutik dari obat yang dirancang untuk menim- bulkan kerja reseptor yang tepat atau terbatas pada sistem model sederhana dapat gagal akibat kompleksitas interaksi yang mungkin terjadi, termasuk perbedaan antara jaringan normal dan sakit.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Pbartnacological Basis ofTherapeutics, 1lth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.