Bab 20. Kelainan Pembekuan

t:iiii iL r\jiliriltrKelainan pembekuanKelainan pembekuan herediter, 245 Kelainan pembekuan didapat, 250Hemofilia A, 245 Tromboelastograf i, 255KELAINAN PEMBEKUAN HEREDITER Gambaran klinisDefisiensi herediter setiap faktor pembekuan telah Bayi dapat menderita perdarahan pascasirkumsisidilaporkan. Penyakit yang sering dijumpai adalah atau mengalami perdarahan sendi dan jaringan lunak serta memar yang berlebihan pada saat merekahemofilia A (defisiensi faktor VIII), hemofilia B mulai aktif. Hemartrosis berulang yang terasa nyeri(penyakit Christmas, defisiensi faktor IX), dan penya- dan hematorh otot mendominasi perjalanan penyakitkit von Willebrand ( VWD); lainnya jarang dijumpai. pada pasien yang sakit berat dan jika tidak diobati dengan baik, dapat menyebabkan deformitas sendiHEMOFILIA A yang progresif dan kecacatan (Gb. 20.3-20.6). Per-Hemofilia A adalah defisiensi faktor pembekuan darahan yang berkepanjangan terjadi setelahherediter yang paling banyak ditemukan. Prevalensi- ekstraksi gigi. Hematuria dan pendarahan saluran cerna yang spontan juga dapat terjadi. Keparahannya adalah sekitar 30-100 tiap sejuta populasi. klinis penyakit berkorelasi dengan beratnya defi- siensi faktor VIII (Tabel 20.1). Perdarahan operatifPewarisannya berkaitan dengan jenis kelamin (Gb. dan pascatrauma dapat mengancam jiwa baik pada20.1), tetapi hingga 33% pasien tidak mempunyairiwayat dalam keluarga dan terjadi akibat mutasi pasien yang sakit berat maupun ringan. Walaupun tidak sering, pendarahan intraserebral spontan lebihspontan. Gen faktor VIII terletak di dekat ujung sering terjadi daripada populasi umum dan merupa-lengan panjang kromosom X (regio Xq2.6).Gen ini kan penyebab kematian yang penting pada pasiensangat besar dan terdiri dari26 ekson. Protein faktorVIII meliputi regio rangkap tiga A,, 42, A.3 dengan dengan penyakit berat.homologi sebesar 30% antar mereka, suatu regiorangkap dua C,C, dan suatu domain B yang sangat Pseudotumor hemofilik dapat terjadi di tulangterglikosilasi, yang dibuang pada waktu faktor VIII panjang, pelvis, serta jari-jari tangan dan kaki.d iaktifkan oleh trombin. Penyakit ini terjadi akibat perdarahan subperios- Defeknya adalah tidak ada atau rendahnya kadar teum berulang dengan destruksi tulang, pemben- tukan tulang baru, pelebaran tulang, dan frakturfaktor VIII plasma. Sekitar separuh dari pasien- patologik.pasien tersebut mengalami mutasi missense atatt Terdapatnya virus defisiensi imun manusia (HIV)frameshift (geser) atau delesi dalam gen faktor VIII.Pada yang lain, ditemukan inversi/ip-tip yangkhas, dalam konsentrat yang dibuat dari plasma manusiadengan gen faktor VIII yang rusak oleh suatu inversi selama awal tahun 1980-an menyebabkan lebih daripada ujung kromoson X (Gb. 20.2). Mutasi ini 50% penderita hemofilia'yang diobati di AS ataumenyebabkan bentuk klinis hemofilia A yang berat. Eropa Barat menjadi terinfeksi HIV. Sindrom defisiensi imun didapat (AIDS) telah merupakan salah satu penyebab lazim kematian pada hemofilia berat. Trombositopenia akibat infeksi HIV dapat 245

246mencetuskan perdarahan. Pemeriksaan donor dan Masa perdarahan dan masa protrombin (PT)langkahJangkah inaktivasi virus selama pembuatankonsentrat saat ini mencegah transmisi HIV. Faktor normalVIII yang dibuat dengan teknik DNA rekombinan Deteksi pembawa sifat dan diagnosis antenataljuga bebas dari risiko HIV. Sampai baru-baru ini, deteksi pembawa sifat dan di- agnosis antenatal terbatas pada pengukuran kadar Banyak pasien terinfeksi virus hepatitis C faktor VIII dan faktor von Willebrand ( VWF) plasma. Sekarang deteksi pembawa sifat dapat lebih baiksebelum dimungkinkannya pemeriksaan donor danproduk darah. Hal ini menyebabkan meningkatnya dilakukan dengan pelacak DNA. Suatu mutasimorbiditas akibat hepatitis kronis, sirosis, danhepatoma. Penularan hepatitis B juga merupakan spesifik yang diketahui dapat diidentifikasi ataurisiko yang dapat terjadi. polimorfisme panjang fragmen restriksi (hal. 80) di dalam atau dekat gen faktorVIII memungkinkan alelHasil pemeriksaan laboratorium (Tabel 20.2) mutan diacak. Biopsi korion pada minggu ke-8 hingga 10 masa gestasi memberikan DNA fetusPemeriksaan berikut ini hasilnya abnormal dalam jumlah cukup untuk dianalisis. Diagnosis an- tenatal juga mungkin ditegakkan setelah pembuktianL. Masa tromboplastin parsial teraktivasi (Actiaated kadar faktor VIII yang rendah dalam darah fetus partial thrombopl ns tin t ime, APTT)2. Pemeriksaan faktor pembekuan VIII Tabel 20.1. Korelasi antara aktivitas iaktor pembekuan dengan beratnya penyakit pada hemofilia A atau hemolilia B. Aktivitas faktor Manilestasi klinis pembekuan (persentase Penyakit berat : ,, terhadap normal) 1 <1 Episode perdarahan spontan yang sering 10h l00o/o 650/o* 35Vo* l00oh 1-5 sejak kecil /\ \Ahnita oembawa Deformitas sendi dan kecacatan bila tidak I sifat diobati secara adekuat Q tL,anit\", tidak sakit E#l pria, saxit Penyakitsedang r,r : , I eti\", tidak sakit ,,, Perdarahan pascatrauma Episode spontan kadang-kadangGambar. 20. 1 Pohon keluarga yang khas dalam suatu keluarga dengan hemo' Penyakit ringan i l,filia. Perhatikan kadar laktor Vlll yang bervariasi pada pembawa sifat (') karena Perdarahan pascatraumainaktivasi acak kromosom X (lyonisasi). Persentass menunjukkan derajataktivitas faktor Vlll sebagai persentase terhadap normal. XI iU i ;8, 3' lnaN8' Gambal. 20.2 Mekanisme inversi lliplip yang rvrrrlN !!i ll i 'llu \" Irrt menyebabkan rusaknya gen faktor Vlll. (Kiri) orientasi gen |Ii,i I UjE\"tU \ F8A \F8A faktor Vlll ditunjukkan dengan 3 kopi gen A regio ini (satu di tel tel ' 5' dalam intron 22 dan dua dekat telomer). (Tengah) selama Imnnras' spermatogenesis pada waktu meiosis, X tunggal ber- F8A pasangan dengan kromosom Y pada regio homolog. tel Kromosom X lebih panjang daripada kromosom Y dan tidak ada yang dipasangkan dengan sebagian lengan panjang X. Kromosom X lalu mengalami rekombinasi homolog antara gen-gen A. (Kanan) Hasil akhirnya adalah bahwa gen faktor X rusak. Sen, ujung sentomerik; tel, telomer; panah-panah menunjukkan arah transkripsi dari gen A.

':i iriii,i5i,llij$ 247Gambar.20.3 Hemofilia A: hemartrosis akut pada sendi lutut kiri dengan pem-bengkakan regio supra patella. Tampak atroli otot kuadrisep, khususnya padatungkai kanan.yang didapat pada minggu ke-16 hingga 20 masa Gambar.20.4 Hemolilia A dengan kecacatan berat. Lutut kiri bengkak dengangestasi dari vena umbilicalis melalui aspirasi jarum subluksasio posterior tibia pada femur. Pergelangan kaki dan kaki menunjukkanyang dipandu ultrasonografi. deformitas residual berupa talipes equinus, dengan cavus dan jari kaki membentuk cakar. Terdapat atrofi otot generalisata. parut pada sisi medial pahaPengobatan kiri bawah adalah lokasi bekas pseudotumor yang telah dieksisi.Sebagian besar pasien datang ke pusat khusus obatan segera untuk hemofilia ringan setelah traumahemofilia dengan tim multidisipliner yang berdedi- kecelakaan atau perdarahan.kasi pada perawatan mereka. Episode perdarahan Tindakan suportif lokal yang digunakan untuk mengobati hemartrosis dan hematoma meliputidiobati dengan terapi penggantian faktor VIII dan pengistirahatan bagian yang sakit dan pencegahanperdarahan spontan biasanya terkendali bila kadar trauma lebih lanjut.faktor VIII pasien meningkat di atas2}o/odari normal. Pengobatan profilaksisUntuk operasi besar, perdarahan pascatrauma yangserius atau bila perdarahan terjadi pada tempat yang Meningkatnya ketersediaan konsentrat faktor VIIIberbahaya, kadar faktor VIII harus dinaikkan sampai100% dan kemudian dipertahankan di atas 50% jika yang dapat disimpan di kulkas di rumah telahperdarahan akut sudah berhenti, sampai terjadikesembuhan. mengubah pengobatan hemofilia secara dramatis. Seorang anak yang menderita hemofilia dapat Faktor VIII rekombinan dan preparat faktor VIII diobati di rumah begitu terdapat kecurigaan tanda-yang dimurnikan dengan imunoafinitas saat ini tanda awal perdarahan. Kemajuan ini telah mengu-tersedia unluk penggunaan klinis dan mengeliminasirisiko penularan virus. rangi angka kejadian hemartrosis yang menyebabkan cacat dan perlunya penanganan rawat inap. Pasien DDAVP (desmopresia) memberi cara alternatif sakit berat sekarang dapat mencapai usia dewasauntuk meningkatkan kadar faktor VIII plasma pada dengan artritis ringan atau tanpa artritis. Terdapatpenderita hemofilia yang lebih ringan. Setelah perbedaan pendapat mengenai perlu tidaknyapemberian DDAVP intravena, terdapat peningkatansedang faktor VIII pasien sendiri oleh pelepasan darisel endotel dan peningkatan ini proporsional ter-hadap kadar istirahat. DDAVP juga dapat diberikanper-nasal-cara ini telah digunakan sebagai peng-

248 Kgnxa selelila. ligmalql9q Gambar.20.S Hemofilia A: perdarahan masif pada daerah gluteus kanan. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-43). hemofilia dan orang tua mereka sering kali memerlu- kan bantuan ekstensif dalam masalah sosial dan psikologis. Dengan pengobatan modern, gaya hidup seorang anak penderita hemofilia dapat menjadi hampir normal, tetapi penderita harus menghindari aktivitas tertentu seperti olahraga dengan kontak tubuh. Terapi gen Untuk mencegah sebagian besar mortalitas dan morbiditas akibat defisiensi faktor VIII atau faktor IX hanya perln mempertahankan kadar faktor >7\"/o, sehingga terdapat ketertarikan pada terapi berdasar- gen dan saat ini sedang dilakukan uji klinis. Berbagai vektor vims (retrovirus, lentivirus dan virus terkait- adeno) dan vektor nonvirus sedang dalam penelitian.Gambar. 20.6 Hemofilia A: gambaran radiografi sendi siku kanan pada seorang lnhibitorpria berusia 25 tahun. Rongga sendi telah rusak dan terdapat ankilosis tulang.Daerah-daerah kistik subkondral tampak jelas. Salah satu komplikasi hemofilia yang paling serius adalah terbentuknya antibodi (inhibitor) terhadappengobatan profilaksis teratur dengan faktor VIII faktor VIII yang diinfuskan, yang terjadi pada 5-10%sebagai usaha untuk mencegah terjadinya episodeperdarahan. Profilaksis yang dimulai sebelum usia 3 pasien. Hal ini menyebabkan pasien refrakter ter-tahun yang ditujukan untuk mempertahankan kadar hadap terapi penggantian selanjutnya sehinggafaktor VIII (atau faktor IX) di atas 1% telah direko- harus diberikan dosis yang sangat besar untuk men-mendasikan di AS. capai peningkatan aktivitas faktor VIII plasma yang Penderita hemofilia dianjurkan untuk menjalani bermakna. Imunosupresi telah digunakan dalam usaha mengurangi pembentukan antibodi. Konsen-perawatan gigi yang teratur. Anak-anak penderita trat faktor VIII babi, faktor VIIa rekombinan dan konsentrat kompleks protombin aktif (juga dikenal sebagai FEIBA-factor eight inhibitor bypassing actiaity [aktivitas pintas inhibitor faktor VIII]) dapat berguna dalam pengobatan episode perdarahan.

249Tabel 20.2. Temuan klinis dan laboratorium utama pada hemofilia A, delisiensi faktor lX (hemofilia B, penyakit Christmas) dan penyakit von Willebrand = t.l, i,,ili * i:',,;j;j5 .'-l'iij li.t'l*1rt , ..1\"ni+io |....... -,.:,NOtmalti l N6rmalllti,'', -lii ::.. i- tt,. ::.:,.:! Henqan ,f\"trg'4qg -,'., .: '',:1].1$]:|'|::':.:.:,:1::.,tl1j:iiiVWF, laktor von WillebrandPewarisan dan gambaran klinis defisiensi faktor IX F=;ilt tlfi n wffi l5hua-;.,l ;,r:'.z(penyakit Christmas, hemofilia B) identik dengan Pada kelainan ini, terdapat penurunan kadar atauyang terdapat pada hemofilia A. Bahkan kedua fungsi VWF yang abnormal akibat mutasi titik ataukelainan tersebut hanya dapat dibedakan dengan delesi besar. VWF adalah suatu protein yang memi-pemeriksaan faktor pembekuan spesifik. Insidensi-nya seperlima dari insidensi hemofilia A. Faktor IX liki dua peranan yaitu menunjang adhesi trombositdikode oleh gen yang terletak dekat gen untuk faktorVIII dekat ujung lengan panjang krosom X. Deteksi pada endotel yang rusak dan merupakan molekulpembawa sifat dan diagnosis antenatal dilakukansama seperti untuk hemofilia A. Prinsip terapi peng- pembawa untuk faktor VIII, yang melindunginyagantian sama dengan hemofilia A. Episode perdarah-an diatasi dengan konsentrat faktor IX. Waktu paruh dari destruksi prematur. Sifat terakhir tersebut men-biologis yang lebih panjang menyebabkan infus tidakharus diberikan sesering konsentrat faktor VIII pada jelaskan penuruhan kadar faktor VIII yang kadang-hemofilia A. Faktor IX rekombinan saat ini telah ter-sedia. Pemberian dosis yang lebih tinggi diperlukan kadang ditemukan pada VWD.dibandingkan dengan faktor IX yang berasal dari VWF disintesis sebagai protein besar 300 kiDaplasma. yang lalu membentuk multimer dengan berat hinggaHasil Pemeriksaan laboratorium (Tabel 20.2) mencapai 105 Da. Saat ini telah dikenal tiga jenisUji-uji berikut ini memberi hasil yang abnormal.1. APTT VWD. VWD tipe ldan 3 dikaitkan dengan penurun- an kadar VWF yang normal, sedangkan tipe 2 dise-2. Pemeriksaan pembekuan faktor IX babkan oleh bentuk abnormal protein. Tipe 1 adalah penurunan parsial VWF, sedangkan tipe^3 tidak ada Seperti pada hemofilia A, masa perdarahan dan protein tersebut sama sekali. Telah diketahui empatPT memberi hasil yang normal subtipe VWF tipe 2, tipe 2,A dikaitkan dengan tidak adanya multimer berberat molekul tinggi dan tipe 28 dikaitkan dengan afinitas yang luar biasa tinggi te- hadap trombosit, tipe 2M mempunyai tempat peng- ikatanGplb yang terganggu dan tipe 2N mempunyai afinitas yang rendah terhadap faktor VIII. VWD merupakan suatu kelainan perdarahan bawaan yang paling sering ditemukan. Biasanya pe- warisan bersifat autosomal dominan dengan ekspresi

250 i !-:yang bervariasi. Keparahan perdarahan yang terjadi KELAINAN PEMBEKUAN DIDAPATbervariasi. Biasanya terdapat perdarahan selaput Kelainan pembekuan didapat (Tabel 20.3) lebihlendir (misal, epistaksis, menoragia), kehilangandarah berlebihan akibat luka potong superfisial dan sering ditemukan daripada kelainan herediter. Tidaklecet, serta pendarahan operatif dan pascatrauma. seperti kelainan herediter, defisiensi faktor pem-Keparahannya bervariasi pada tipe yang berbeda. bekuan multipel biasa ditemukan.Hemartrosis dan hematom otot jarang terjadi, kecuali Defisiensivitamin Kpada penyakit tipe 3. Vitamin K yang larut dalam lemak diperoleh dariHasil Pemeriksaan Laboratorium (Tabel 20.2) sayuran hijau dan sintesis oleh bakteri dalam usus. Defisiensi dapat terjadi pada neonatus (penyakit1. Masa pendarahan mungkin memanjang.2. Kadar faktor VIII seringkali rendah dan APTT hemoragik pada neonatus) atau pada usia lanjut. mungkin memanjang. Defisiensi vitamin K disebabkan oleh diet yang tidak memadai, malabsorpsi, atau inhibisi vitamin K3. Kadar VWF biasanya rendah. oleh obat-obatan (seperti warfarin) yang bekerja4. Agregasi trombosit dengan ristocetin terganggu sebagai antagonis vitamin K. Warfarin dikaitkan dengan penunlnan aktivitas fungsional faktor II, VII, (sensitivitas abnormal terhadap ristocetin di- temukan pada penyakit tipe 28). Agregasi dengan IX dan X, serta protein C dan S, namun metode peme- riksaan imunologik memperlihatkan bahwa kadar zat lain (adenosin difosfat IADP], kolagen, faktor-faktor tersebut normal. Protein vang non- fungsional tersebut disebut sebagai PIVKA (protein trombin, atau adrenalin) biasanya normal. formed in oitamin K sbsence lprotein yang terbentuk5. Hitung trombosit normal kecuali untuk penyakit pada keadaan tidak ada vitamin Kl). Perubahan tipe 28 (pada tipe 28 rendah). faktor-faktor PIVKA menjadi bentuk aktif biologik- nya adalah kejadian pascatranslasi yang melibatkan6. Analisis multimer berguna untuk mendiagnosis subtipe-subtipe yang berbeda.PengobatanPilihannya adalah sebagai berikut: Tabel 20.3. Kelainan pembekuan didapat1. Tindakan lokal dan obat antifibrinolitik, misal Detisiensi laKor-faktor yang bergantung-vitamin K asam traneksamat untuk perdarahan ringan. Penyakit hemoragik pada neonatus Obstruksi biliaris2. Pemberian infus DDAVP bagi penderita VWD Malabsorpsivitamin K, misal$prue, enteropati yang diinduksi gluten Terapi antagonis-vitamin K, misal coumarin, indandion tipe 1. Penyakit hati3. Konsentrat faktor VIII dengan kemurnian sedang Koagulasl intravaskulil diseminata (yang mengandung VWF dan faktor VIII) untuk pasien dengan kadar VWF sangat rendah. lnhibisi koagulasi lnhibitor spesifik,misal anlibodi terhadap komponen-komponen faktor Vlll Kelainan herediter faktor pembekuan lain lnhibitor nonspesilik, misal antibodi yang ditemukan pada lupusSemua kelainan ini jarang ditemukan. Pada sebagian eritematosus sistemik, artritis reumatoid :besar kelainan, pewarisan bersifat atttosomal resesif.Defisiensi faktor XI ditemukan temtama pada orang Laln-lain Penyakit-penyakit dengan produksi protein MYahudi Ashkenazi. Kelainan tersebut biasanya r-Asparaginase ierapi dengan heparin, obat-obat defibrinasi, atau trombolitikmenyebabkan perdarahan berlebihan hanya setelah Sindrom translusi masif.trauma (seperti pembedahan) dan diobati dengankonsentrat faktor XI. Defisiensi faktor XIII menye-babkan kecenderungan perdarahan berat yang khasdengan perdarahan tonjolan umbilikus. Konsentratspesifik atau preparat rekombinan faktor XI, XIII, danVII sekarang sudah tersedia.

251 Bentuk prekursor faktor ll, Vll, lX, X, protein C dan protein S (PIVKA) \ brfarin , Vitamin K menghambat / reduktase \ Vitaniin K epoksidGambar. 20.7. Kerja vitamin K dalam karboksilasi-y asam Asam gluta-glutamat dalam faktor-faktor pembekuan yang kemudian mat denganmampu mengikat Ca2* dan melekat pada loslolipid karboksilasi gamma (gla)trombosit.karboksilasi residu asam glutamat pada regio N ter- risiko tumor pada anak (yang belum terbukti),minal dan faktor-faktor ini menunjukkan homologi beberapa pusat kesehatan merekomendasikansekuens yang kuat (Gb. 20.7). Asam glutamat ter- pemberian regimen oral, tetapi cara ini kurang efektif sebagai pencegahan.karboksilasi-gama mengikat ion kalsium, dan 2. Pada bayi-bayi dengan perdarahan: vitamin Kmelalui ion tersebut membentuk kompleks denganfosfolipid. Dalam proses karboksilasi, vitamin K 1mg intramuskular diberikan setiap 6 jam dengandiubah menjadi vitamin K epoksid yang dikembali- mula-mula plasma beku se gar (fre sh fr ozen plasma)kan ke bentuk tereduksi oleh reduktase. Warfarin jika perdarahannya berat.menggangu reduksi vitamin K epoksid dan menye-babkan defisiensi vitamin K fungsional. Defisiensivitamin K pada anak atau dewasaPenyakit Hemoragik pada Neonatus Defisiensi yang disebabkan oleh iktems obstruktif, penyakit pankreas atau usus halus kadang-kadangKadar faktor-faktor yang bergantung pada vitamin K menyebabkan diatesis perdarahan pada anak atatrrendah pada saat lahir dan makin menurun padabayi yang minum ASI pada usia beberapa hari dewasa.pertama kehidupan. Belum matangnya sel hati, tidak Diagnosisadanya sintesis vitamin K oleh bakteri nsus, dan PT dan APTT memanjang. Kadar faktor II, VII, IX,kadar yang rendah dalam ASI dapat menyebabkan danX plasma rendahdefisiensi yang mungkin menimbulkan perdarahan,biasanya saat usia dua sampai empat hari, tetapi Pengobatankadang-kadang selama dua bulan pertama. 1. Profilaksis: vitamin K 5mg peroral tiap hari.Diagnosis 2. Pendarahan aktif atau sebelum biopsi hati: vita-PT dan APTT abnormal. Jumlah trombosit dan fi- min K 10mg intravena lambat. Biasanya terjadibrinogen normal tanpa adanya produk pemecahanfibrin. sedikit koreksi PT dalam 6 jam. Dosis harus di- ulang pada 2 hari berikutnya. Setelah itu, biasa- nya terjadi koreksi optimal.Pengobatan Penyakit hati1. Profilnksis. Selama bertahun-tahun vitamin K telah Kelainan hemostasis multipel menyebabkan kecen- derungan perdarahan dan dapat mencetuskan per- diberikan kepada semua bayi baru lahir sebagai darahan dari varises esofagus. injeksi intramuskular tunggal 1 mg. Tindakan ini merupakan pengobatan yang paling sesuai dan 1,. Obstruksi biliaris menyebabkan gangguan aman. Setelah bukti-bukti epidemiologik menun- jukkan adanya kemungkinan hubungan antara absorpsi vitamin K sehingga menurunkan sintesis faktor II, VII, IX, dan X oleh sel parenkim hati. vitamin K intramuskular dengan peningkatan

252 Dengan adanya penyakit hepatoselular betat, Tabel 20.4. Penyebab koagulasi intravaskular diseminata selain dijumpai defisiensi faktor-faktor tersebut, sering ditemukan penurunan kadar faktor V dan ,,.1-SolusioPlasen,a,, fibrinogen serta peningkatan jumlah aktivator ' Eklampsia, lelg4qio plasenta ' sentikAforsi plasminogen. j3. Kelainan fungsional fibrinogen (disfibrinogene- ;i;jlrnlalisf ttlp,*, ,:1,: .. , .. mia) ditemukan pada banyak pasien.4. Penurunan produksi trombopoetin dari hati juga tJlv[a!iti,;*::r,,:i:,,,; menyebabkan trombositopenia. ' Analilaksis in': ,lln9ti,u,,e.li' ,.5. Hipeisplenisme yang terkait dengan hipertensi oaaf :1i:';: portal sering kali menyebabkan trombositopenia.6. Koagulasi intravaskular diseminata (DIC, lihat di ,,',,ttun'tut] .,:,,Ke11safan bawah) mungkin berkaitan dengan pelepasan luas tromboplastin dari sel-sel hati yang rusak serta fallngan berkurangnya kadar antitrombiry protein C, dan S€telah p€mbodahan atau trauma ,, a;antiplasmin. Selain itu, terjadi gangguan pem- bersihan faktor pembekuan aktif dan peningkatan ,tiatuo,pl,0tL?ll eti loco,l;,11,, aktivitas fibrinolitik. _Defosit fibrin intravaskular yang luas dengan Peino-edihan pinlas (bypaisf jantunglkonsumsi faktor-faktor pembekuan dan trombositterjadi akibat berbagai kelainan yang melepaskanmateri prokoagulan ke dalam darah atau menyebab-kan kerusakan endotel atau agregasi trombosit yangluas (Tabel 20.4). Keadaan ini mungkin terkaitdengan sindrom perdarahan atau trombosis ful-minan, atau melalui perjalanan penyakit yang lebihringan dan lebih kronis.Patogenesis (Gb,20.8)1. DIC dapat dicehrskan oleh masuknya materi pro- koagulan ke dalam darah pada keadaan-keadaan berikut ini: emboli cairan amnion, solusio plasenta, adenokarsinoma yang menyekresi musin secara luas, leukemia promielositik akut (LMA tipe M.), penyakit hati, malaria falsiparum :Kerusakan . FAKTOR. .. r:,,,endobl tI FAKTOR : PElrg: pr:ru: a:N lrioMeosrr + FDP:, i. .:,,: Gambar, 20,8. Patogenesis koagulasi intravaskular diseminata dan perubahan-perubahan dalam faktor-faktor pembekuan, trombosit, dan produk pemecahan fibrin (FDP) yang terjadi pada sindrom ini.

Kelainan'pembekuan 253 W Selain peranannya dalarn deposisi fibrin di dalam l!, mikrosirkulasi, pembentukan trombin intravaskularir.!j- menghasilkan sejr-rmlah besar fibrin monomerXNI?.11tJ bersirkulasi yang memberrtuk kompieks dengan fi- brinogen. Fibrinolisis yang intens dirangsang oleh trombus pada dindirrg pembuluh darah, dan pele- pasan produk-produk pemecahan fibrin meng- ganggu polimerisasi fibrin sehingga menyebabkan defek koagulasi. Cabungan kerja trombin dan plas- min pada keadaan normal menyebabkan berkurang- nya fibrinogen, protrombin, serta faktor V dan VIII. Tiombin intravaskular juga menyebabkan agregasi trombosit yang tersebar luas serta deposisinya dalam pembuluh darah. Masalah perdarahan yang mungkin merupakan gambaran DIC dipersulit oleh trombositopenia yang disebabkan oleh konsumsi trombosit. (b) Gambaran KlinisGambar.20.9. Gambaran klinis koagulasi intravaskular diseminata: (a) purpura Gambaran klinis didominasi oleh pendarahan,konlluen yang berindurasi pada lengan; (b) gangren periler dengan khususnya dari tempat pungsi vena atau luka baru (Gb. 20.9). Mungkin terdapat perdarahan generali-pembengkakan dan perubahan warna kulit kaki pada penyakit fulminan. (Lihat sata pada saluran cerna, orofaring, paru, saluran Llro-Gambar Benruarna hal. A-48). genital, dan pada kasus-kasus obstetri, perdarahan vagina mungkin sangat berat. Mikrotrombus dapat berat, reaksi transfusi hemolitik, dan beberapa menyebabkan lesi kulit, gagal ginjal, gangren jari-jari gigitan ular. tangan atau kaki, atau iskemia serebrai (lebih jarang2. DIC dapat juga dicetuskan oleh kerusakan terjadi). endotel luas dan pemajanan kolagen (misal endo- Hasil Pemeriksaan Laboratorium (Tabel 20.5) toksemia, septikemia Gram negatif, dan meningo- Pada banyak sindrom akr-it, darah mungkin gagal kokus, aborsi septik), infeksi virus tertentu dan membeku karena adanya defisiensi fibrinogen berat. luka bakar berat atau hipotermia. P e m e r i ks a a n hernosfasis 1. Hitung trombosit rendah. 2. Uj1 penyaring, titer atau pemeriksaan fibrinogen menunjukkan adanya defisiensi.Tabel 20.5 Pemeriksaan hemoslasis: hasil yang biasa ditemukan pada kelainan perdarahan didapat Jumlah trombosil Mau protrombin Masa tromboplastin Masa trombin Memanjang parsial teraktivasi Memanjang,,Penyakil hati .r Rendah : Memanjang Memanlang Normal fiarang memanjang) , Sangat memanjang Memanjang Sangat memanjang Hendah : Sedikit memanjang Memanjang NormalKoagulasi intravaskular diseminata Normal alau memanjang Memanjang Normal Rendah Memanjang MemanjangTranslusi masif Memanjang Normal Normal ,Antikoagulan oral Normal (.iarang rendah)Heparin Normal : i:Antikogulan yang bersirkulasi

254 xaiiffi iiiari*'iliiilipusi ilrLil .,!1'r.i',r\". .;l ,.l.,'l:'!'--rl!'l':,.,:.t::ll3. Masa trombin memanjang. Tabel 20.6. lndikasi penggunaan plasma beku segar (Pedoman Kon-4. Produk pemecahan fibrinogen (dan fibrin) seperti sensus lnstitut Kesehatan Nasional lNational lnstitute ol Healthll D-dimer dalam kadar yang tinggi ditemukan Delisiensi faktor pembekuan (tidak tersedianya konsentrat faKor spesilik atau gabungan) dalam serum dan urine.q PT dan APTT memanjang pada sindrom akut. Pemulihan dari elek warfarinPemeriksaan sediaan hapus darah tepi Defek pembekuan multipel, misal pada penderita penyakit hati, DICPada banyak pasien, dijumpai anemia hemolitik Transfusi darah masif dengari koagulopati dan pentarahin klinis l(mikroangiopntik) dan eritrosit memperlihatkan frag-mentasi nyata karena kerusakan saat melewati .Purpura trombositopenik trombotikbenang-benang fibrin dalam pembuluh darah kecil ,:,(hal.61 dan274). SDelisiensi antitrombin, prolein C, atau proteinPengobatan :1. Pengobatan terpenting adalah mengobati penye- Beberapa penderita sindrom imunodelisiensi bab yang mendasari. DlC, koagulasi inlravaskular diseminata2. Terapi suportif dengan plasma beku segar (Tabel Protein lain yang dikenal sebagai lupus anti- 20.6) dan konsentrat trombosit diindikasikan koagulan menggangu tahap-tahap koagulasi yang pada pasien yang mengalami perdarahan yang tergantung liprotein dan biasanya terdeteksi dengan berbahaya atau luas. Kriopresipitat menyediakan sumber fibrinogen yang lebih terkonsentrasi, dan pemanjangan uji APTT (Tabel 20.5). Inhibitor ini mungkin diperlukan transfusi eritrosit. Penggunaan heparin atau obat-obatan antitrom- terdeteksi pada 10% penderita lupus eritematosusbosit untuk menghambat proses koagulasi biasanya sistemik (SLE) dan pada penderita penyakit auto-tidak diindikasikan karena pada beberapa kasus imun lain yang sering kali mempunyai antibodiperdarahan yang terjadi mungkin berat. Inhibitorfibrinolitik sebaiknya tidak dipertimbangkan karena terhadap antigen lain yang mengandung lipid,kegagalan untuk melisiskan trombus dalam organ-organ seperti ginjal mungkin menimbulkan efek misah:rya kardiolipin. Antibodi tersebut tidak dikait-yang tidak diharapkan. Penggunaan konsentrat anti-trombin dan protein C untuk menghambat DIC pada kan dengan kecenderungan perdarahan, tetapikasus-kasus berat (misal septikemia meningokokus)tampaknya men-rberi hasil menjanjikan. terdapat peningkatan risiko trombosis dan seperti juga penyebab trombofilia yang lain, juga terkait, Defisiensi koagulasi yang disebabkan dengan abortus berulang (Bab27). oleh antibodi Sindrom transfusi masifAntibodi terhadap faktor koagulasi yang bersirkulasi Banyak faktor dapat menyebabkan kelainan per-kadang-kadang ditemukan dengan insidensi sekitar darahan setelah transfusi masif. Kehilangan darah1 juta per tahun. Aloantibodi terhadap faktor VIII menyebabkan menllrunnya kadar trombosit, faktorditemukan pada 5-10% penderita hemofilia. Auto- pembekuan, dan inhibitor. Pengenceran faktor-faktorantibodi terhadap faktor VIII juga dapat menyebab- ini lebih lanjut terjadi selama penggantian dengan darah simpan. Setelah penyimpanan 24 jam padakan timbulnya sindrom perdarahan. Antibodi 4oC, trombosit beragregasi, fungsinya memburuk, dan jumlah trombosit menurun secara progresif.imunoglobulin G (IgG) tersebut jarang ditemukan Faktor-faktor pembekuan V dan VIII yang labil jugapada saat pasca-persalinan, pada kelainan imuno- tidak dapat dipertahankan setelah penyimpananlogik tertentu (misal artritis rematoid), dan pada usia beberapa hari. Aktivasi ringan faktor-faktor pembe-tua. Pengobatan biasanya terdiri dari kombinasi kuan, mikroagregat dan sel-sel yang berdegenarasi dapat mencetuskan atau memperberat DIC. Bebe-imunosupresi dan pengobatan dengan penggantian rapa pasien mungkin mempunyai defek perdarahanfaktor, biasanya dalam bentuk faktor VIII manusia yang sudah ada sebelumnya. Penatalaksanaanatau babi, VIIa rekombinan, atau konsentrat dibahas pada halaman 251. Hasil pemeriksaan penyaring hemostrasis padakompleks protrombin aktif (FEIBA). kelainan perdarahan didapat terdapat pada Tabel 20.5 dan rangkuman indikasi penggunaan plasma beku segar terdapat pada Tabel 20.6.

I:::: i. lt:lii:::=::::$, i1fllt 255 5tir:ili:$t:.1a}:t:sffiil$$ *11:::.:: ,lt' F-*----:€ Masa k Fibrinolisis Waktu Koagulasi -ffi Gambar 20.10. Tromboelastografi (TEG): jalur normal dan Jalur TEG normal Fibrinolosis *- gambaran pada berbagai keadaan patologik . Sudut a, Hiperkoagulabel @ kecepatan pembentukan bekuan padat; A.o pengukuran lisis atau retraksi bekuan pada 60 menit; k, waklu pem- .: * bentukan bekuan; r, kecepatan pembentukan fibrin inisial; MA, kekuatan absolut bekuan librin. (Digambar kembali dari Hemofilia -ffi S.V. Mallet dan D.J.A C0x 1992. Thromboelastography. Br: Trombositopenia J Anaeslfr 69, 307-1 3 TROMBOELASTOGRAFI KEPUSTAKAAN Tromboelastografi (TEG) adalah teknik penilaian glo- Astermark J., Petrini P., Tenbotn L., Shulman ., Ljung R and bal fungsi hemostasis suatu sampel darah, dengan Bentrop E. (1999) Primary prophylaxis in severe hemo- philia should be started early but can be individualized. reaksi trombosit dengan kaskade pembekuan protein Int.J.IlnematoL 105, 1109-13. terbuat dari waktu interaksi trombosit-fibrin inisial melalui agregasi trombosit, penyuatan bekuan dan Collins P.W. (1998) Disseminated intravascular coagula- tion. CME Bull. Hematol, 1,86-8. ikatan silang fibrin sampai akhirnya lisis bekuan. Hedner U. and Ingenslev J. (1993) Clinical use of recombi- Pemeriksaan ini cocok sebagai pemantau hemostasis nant FVIIa (rFVIIa). Transfus. S ci. 79, 163-7 6. pada pembedahan, misalnya operasi hati atau Herzog R.W. and High K.A. (1998) Problems and prospects for gene therapy for haemophilia. Curr. Opin. Haematol. jantung yang terkait dengan defek hemostasis. Darah 5,327-6. yang baru diambil ditempatkan dalam kuvet yang High K.A. (2000) Gene therapy for hemophilia. Hematol- kemudian diosilasi, gerakannya dipindahkan pada ogy 2000. Am. Soc. Hemntol. Edttc. Prog. Book 525-30 suatu jarum yang menulis pada kertas yang sensitif terhadap panas. Sejalan dengan terbentuknya Lakich D. et nl. (1993) Inversions disrupting the factor VIII gene are a common cause of severe haemophilia A. Na- benang fibrin, bekuan fibrin memengaruhi per- gerakan jarum. Gambaran normal menunjukkan ture Genet.5,236-41.. kecepatan pembentukan fibrin inisial, waktu sampai Ljung R.C.R. (1998). Can haemophilic arthropathy be pre- vented? B. I. Haentatol. 101, 215-19. terbentuknya bekuan (masa pembekuan), kekuatan Ljung R.C.R. (1999) Prophylactic infusion regimens in the bekuan fibrin, indeks lisis bekuan atau retraksi. Pola management of hemophili a. Throntb Hennst. 82, S2S-30. tipikal yang menunjukkan hasil-hasil pada fibrino- Lusher J.M.N. (2000) First and second generation recombi- lisis, hiperkoagulabilitas, hemofilia, dan trombosito- nant factor VIII concentrates in previously untreated penia diperlihatkan dalam Gb. 20.10.

patiens: recovery safety, efficacy and inhibition develoP- Mannucci P.M. and Giangrande P.L.F. (2000) Choise of ment. Sem. Thromb, Hemost. (inpress). Replacemet therapy of hemophilia, recombinant prod-Manucci P.M.(1998) Hemostatic drugs. N. Engl.l. Med.339, ucts only? Hematol ].7,72-6. 245-53. Pamphilon D. (2000) Review: viral inactivation of fresh fro-Manucci P.M. (2001) Hemostatics Drugs. How I trut patient zen plasma, Br. J. Haematol.709,680-93. with oan Willebrand dismse. Blood. 97, 1915-19,