Bab 40. Membran - Struktur & Fungsi

VrBidklffio Komunikosi Ekstrobel & lntr.oselMembron: Struktur & Fungsi',,t ,t,: , :: ::: , , rt r:, , i,:,.: i. |,:, r' .,it::., : : ,,,Roberl K. Murroy, MD, PhD & Doryl K. Gronner, MDPERAN BIOMEDIS sel. Defisiensi atau perubahan spesifik pada komponen membran tertentu menyebabkan berbagai penyakit (lihatMembran adalah struktur piastis atau lentur yang sangai Tabel 40-5). Secara singkat, fungsi normal sel bergantungkental. Membran plasma membentuk kompartemen pada kenormalan membran.tertutup yang mengelilingi protoplasrna sel untuk PEMELIHARAAN TINGKUNGANmemisahkan saru sel dengan sel lain sehingga terbentuk NORMAL INTRA. & EKSTRASETindividualitas sel. Membran plasma memiliki permeabilitasselektif dan bekerja sebagai penghalang (sawar) sehingga MERUPAKAN HAL MENDASAR BAGI KEHIDUPANperbedaan komposisi antara bagian dalam dan luar seidapat dipertahankan. Pelmeabilitas selektif rerurama Kehidupan berawal di lingkungan yang mengandungdimungkinkan oleh adanya kanal dan pompa untuk ion dan air; jadi, berbagai reaksi enzim, proses di tingkat sel sertasubstrat. Membran plasma juga mempertukarkan zat dengan subsel, dan seterusnya berkembang untuk berfungsi dalamlingkungan ekstrasel melalui eksositosis serta endositosis, lingkungan tersebut. Karena mamaiia hidup di lingkungan gas, bagaimana keadaan cair ini dipertahankan? Membrandan terdapat bagian-bagian khusus di struktur membran-taut celah @ap junction)-rempar sel-sel yanpS berdekatan melaksanakannva dengan menginternalisasi dar.r men.rbagi-mempertukarkan zat-zatnya. Selair-r itu, membran plasma bagi air tubuh dalam kompartemen-kompartemen.berperan penting dalam interaksi antarsel dan dalampenyaluran sinyal transmembran. Air lnlernol Tubuh Mengolomi Komporlementqlisosi Membran juga membentuk berbagai kompartemen Air membentuk sekitar 607o massa tubuh tanpa-lemak (leankhusus di dalam sel. Membran intrasel semacam ini body masi) pada tubuh manusia dan terdistribusi dalan-r dua kompartemen besar.membantu membentuk banyak struktur-struktur yangberbeda secara morfologis (organel), misalnya n.ritokondria, A. CATRAN lrurnlsel (crs)RE, retikulum sarkoplasma, kompleks Golgi, granulasekre torik, lisosom, dan membran nuldeus. Membran Kompartemen ini mengandung dua-pertiga air tubuh total dan membentuk lingkungan yang bermanfaat bagi sel untukmelokalisir enzim, berfungsi sebagai eiemen integral dalam (1) membentuk, menyimpan, dan menggunakan energi; (2)penggabungan eksitasi-respons, dan menjadi temparuntuk transduksi energi, misalnya pada fotosintesis dan memperbaiki diri; (3) bereplikasi; dan (4) melakukan tugasfosforiiasi oksidatif. khusus. Perubahan di dalam struktur membran (mis. akibatiskemia) dapat memengaruhi keseimbangan air dan aliranion sehingga dapat memengaruhi semua proses di dalam 435

436 / BAGIAN V: BIOKIMIA KOMUNIKASI EKSTRASEL & INTRASELTabel 40-1. Perbandingan konsentrasi rata-rata MEMBRAN ADALAH STRUKTURberbagai molekul di luar dan di dalam sel mamalia KOMPLEKS YANG TERDIRI DARI LIPID'No* ' 140 mmol/t l i 0 rnnroly'L PROTEIN, & KARBOHIDRAT 140 mmolllKr 4 mrnol,/Ll Kita terutama akan membahas membran yang terdapat diCoz- {bebos} 2,5 mmoUl 0, I gmolll dalam sel eukariot, meskipun banyak prinsip yang dijelaskan,V1g'. juga berlaku bagi membran prokariot. Berbagai membran sel ', 1,5 mmol,/L 30 mmolll, memiliki komposisi yang berbeda, seperti tercermin dalamc{\" rasio protein terhadap lipid (Gambar 40-1). Hal ini tidaklah 100 mmol/L ' 4 mmolft mengherankan mengingat perbedaan fungsi membran- ,t, 27 mnollL membran tersebut. Membran adalah struktur tertutuP 2 mmol/L 1O mmolll mirip-lembaran asimetrik dengan permukaan dalam danHCG'',:' , ' 5,5 mmol/L 60 mmol/L luar yang berbeda. Struktur berbentuk lembaran ini adalah susunan nonkovalen yang stabil secara termodinamik danPOra- 2 sldL 0*l mmol/L aktif secara metabolik' Protein yang melakukan fungsi-Glukoso I 6 s/dl fr-rngsi spesifik organel, sel, atau organisme, banyak terdapatProtein di dalam membran.B. CAIRAN EKSTRASEL (CES) MielinKompartemen ini mengandung sekitar sepertiga air tubuh Sel hatitotal dan terdistribusi antara plasma dan kompartemen mencitinterstisiurn. Cairan ekstrasel adalah suatu sistem penyalur' (ECairan iui men.rbawa ke sel nutrien (mis. glukosa, asam Ea Sel batanglemak, asam amino), oksigen, berbagai ion setta trace retina (sapi) (omineral, dan berbagai molekul regulator (hormon) yangmengoordinasikan fungsi sel-sel yang terpisah jauh' Cairan cekstrasel mengeluarkan CO., produk sisa, dan zat toksik atauzat yangtelah didetoksifikasi dari lingkungan sekitar sel' (5Komposisi lon Cqiron lnlrqsel & Ekstrosel -o EritrositSongot Berbedo E manusiaLingkungan internal kaya akar.r K' serta Mgr' dan fosfat q)adalah anion utamanya, seperti diperlihatkan pada Tabel Ameba40-1. Cairan ekstrasel ditandai oleh kandungan Na- serta Sel HeLaCart yang tinggi dan Cl adalah anion utamanya. Perhatikan Membran luarjuga bahwa konsentrasi glukosa lebih tinggi di dalam cairan mitokondria.kitr\"rel dibandingkan dengan di dalam sel, sedangkan Retikulumuntuk protein berlaku keadaan sebaliknya. Mengapa sarkoplasmaterdapat perbedaan ini? l.ingkungan primordial diperkirakan Membranmetupakan tempat asal kehidupan dahulu yang kaya akan K dalam mitokondriadan Mgr'. Oleh karena itr-r masuk akal jika realsi enzim danproses biologis lain berkembang maksimal dalam lingkungan 01234t.rr.L',r-rt sehingga konsentrasi ion-ion ini di dalam sel menjadi tinggi. Sel menghadapi tekanan seleksi yang tinggi sewaktu laut Perbandingan protein terhadap lemak berubah secara bertahap menuju komposisi yang kaya:Lkan Na. dan Cazt. Evolusi perangkat biokimia dan fisiologis yang sama Cambar 40-1. Rasio protein terhadap lipid di berbagai membran' sekali baru akan memerlukan perubahan yang sangat besar; Protein sama atau melebihi iumlah lipid di hampir semua membran' lacli, sel membentuk pembatas (sawar)-membran disertai Pengecualian yang mencolok adatah mielin, suatu insulator listrik pompa-unuk mempertahankan linghungan mikro internal' vang terdapat di banyak serabut saraf.

/BAB 40: MEMBRAN: STRUKTUR & FUNGSI 437 lipid Uromo podo Membron Momolio C. Srenol Adolqh Fosfolipid, Glikosfingolipid, & Sterol yang terbanyak ditemukan pada membran adalah Kolesterol kolesterol (Bab 15), yang rerurama terletak di membran A. Fospolrprp plasma sel mamalia, tetapi juga dapat ditemukan dalam Dari dua kelas fosfolipid utama yang terdapat di membran, fosfogliserida adalah fosfolipid terbanyak dan terdiri dari jumlah yang lebih sedikit di membran mitokondria, tulang punggung gliserol tempat melekatnya dua asam lemak dalam ikatan esrer dan saru alkohol terfosforilasi (Gambar 40- kompleks Golgi, dan nuldeus. Kolesterol terselip di antara 2). Konstituen asam lemak biasanya adalah molekul dengan fosfolipid membran dengan gugus hidroksilnya padajumlah karbon genap, rerutama yang mengandung 16 atau permukaan yang menghadap lingkungan cair dan sisanya di l8 karbon. Asam-asam lemak ini tidak bercabang dan dapatjenuh atau tak-jenuh. Fosfogliserida yang paling sederhana dalam lapisan membran. Kolesterol memengaruhi fluiditasadalah asam fosfatidat, yaitu 1,2-diasilgliserol 3-fosfat, suatu membran seperti akan dibahas kemudian.z t antara kunci dalam pembentukan semua fosfogiiserida Semua lipid di atas dapat dipisahkan satu sama lain dengan teknik-teknik, seperti kromatografi kolom, lapislain (Bab 24). Pada fosfogliserida lain, 3-fosfat mengalamiesterifikasi menjadi suatu alkohol, misalnya etanolamin, tipis, dan gas-cair serra strukturnya dapat diketahui dengankoiin, serin, gliserol, atau inositol (Bab 15). spektrometri massa. Kelas utama kedua pada fosfolipid adalah sfingomielin, Setiap membran sel eukariot memiliki komposisi lipidyang mengandung tulang punggung sfingosin dan bukan membran yang agak berbeda meskipun fosfolipidnya tetapgliserol. Suatu asam lemak melekat pada gugus asam amino merupakan kelas utama di semua sel.sfingosin melalui ikatan amida yang membentuk seramid.Gugus hidroksil primer pada sfingosin mengalami esterifikasi Lipid Membron Bersifor Amfipotikmenjadi fosforilkolin. Sfingomielin, seperti diisyaratkan olehnamanya, banyak ditemukan di selubung mielin. Semua lipid utama pada membran mengandung bagian hidrofobik dan hidrofilik sehingga disebut \"amfipatik\". Jumlah dan komposisi asam lemak pada berbagai Jadi, membran itu sendiri bersifat amfipatik. Jika bagianfosfolipid berbeda-beda bergantung pada membran selnya. hidrofobiknya dipisahkan dari bagian lain molekul, bagian ini tidak akan larut daiam air, tetapi larut dalam minyak.B. GLIKoSFINGoLIPID Sebaliknya, jika bagian hidrofilik dipisahkan dari bagian molekul lainnya, bagian ini tidak akan larut dalam minyak,Glikosfingolipid (GSL) adalah lipid yang mengandung gula tetapi iarut dalam air. Sifat amGpatik fosfolipid diperlihatkandan dibentuk dari tulang punggung seramid; golongan ini pada Gambar 40-3. Olehkarena itu, gugus kepaia polar padamencakup galaktosil- dan glukosilseramid (serebrosida) dan fosfolipid dan gugus hidroksil kolesterol bertemu dengangangliosida. Struktur glikos6ngolipid ini dijelaskan pada Bab lingkungan air; situasi serupa berlaku bagi gugus gula GSL15. Senyawa golongan ini terutama ditemukan di membran (1ihat bawah).plasma sel.Asam lemak W /- Gugus kePala Polar o it ffi apoiar il t\1{\\ ll lr-hidrokarbon SSRr -c - o-1cH2 SURz-Colt-tOt-2C3HI c-Hil\"-o-OP- -o-R. -___--Y-J o \___raJ Gambar 40-3, Diagram fosfolipid atau lipid membran lainnya. Gliserol Alkohol Cugus kepala polar besifat hidrofilik, dan ekor hidrokarbon bersifat hidrofobik atau lipofilik. Asam-asam lemak di ekor dapat bersifatGambar 40-2. Suatu fosfogliserida yang memperlihatkan komponen jenuh (S) atau tak-jenuh (U); asam lemak jenuh biasanya melekatasam lemak (R, dan Rr), gliserol, dan alkohol terfosforilasi. pada pada karbon 1 gliserol dan asam lemak tak-jenuh pada karbon 2. Perhatikan lengkungan di ekor asam lemak tak-jenuh (U) yangasam fosfatidat, R. adalah hidrogen. penting untuk meningkatkan fluiditas membran.

438 / BAGIAN V: BIOKIMIA KOMUNIKASI EKSTRASEL & INTRASEL Asam lemak jenuh memiliki ekor lurus, sedangkan Seperti yang telah diketahui pada tahun 1925 olehasam lemak tak-jenuh yang umumnya terdapat dalam Gorter dan Grendel, lapisan bimolekular, atau lapisan- ganda lipid (lipid bilayer) juga dapat memenuhi persyaratan'bentuk rls di membran membentuk ekor melengkung termodinamik molekul amfipatik dalam lingkungan air' Lapisan-ganda, dan bukan misel, memang merupakan(Gambar 40-3). Seiring dengan bertambahnya lengkungan struktur kunci dalam membran biologis. Lapisan-gandapada ekor, membran menjadi semakin kurang terkemas memiliki bentuk lembaran sehingga bagian hidrofobikrapat sehingga bersifat lebih cair. fosfolipid terlindung dari lingkungan air, sementara bagian Detergen adalah molekul amfipatikyang Penting dalam hidrofilik terbenam di dalam air (Gambar 40-5). Hanyabiokimia serta pekerjaan rumah tangga. Struktur molekularsuatu detergen tidak banyak berbeda dari struktur fosfolipid. ujung atau tepi lembar lapisan-ganda yang terpajan olehDetergen tertentu banyak digunakan untuk melarutkanprotein membran sebagai tahap pertama pemurniannya. iingkungan yang tak mendukung, tetapi bahkan permukaanUjung hidrofobik detergen mengikat bagian hidrofobikprotein, yang menggeser sebagian besar ikatan lipidnya. yang terpajan ini dapat dihilangkan dengan melipat balikUjung polar detergen berada bebas, dan menyebabkan lembar untuk membentuk vesikel tertutup tanpa tepi'protein terlarut dalam bentuk komplela detergen-proteinyang biasanya juga mengandung sejumlah lipid sisa. Lapisan-ganda dapat diperluas dalam jarak yang cukup besarLipid Membrqn Membeniuk Lopis-Gondo (mis. I mm). Lapisan-ganda yang tertutup merupakan salah satu sifat membran yang penting. Lapis-ganda ini tidakKarakter amfipatik fosfolipid menunjukkan bahwa terdapatdua bagian molekul yang memiliki kelarutan yang tak-sama; permeabel terhadap sebagian besar molekul larut-air karena molekul-molekul ini tidak akan larut daiam inti hidrofobiknamun, daiam pelarut seperti ait fosfolipid menata dirinya lapisan-ganda.menjadi suatu bentuk yang secara termodinamik memenuhipersyaratan kelarutan di kedua bagian. Misel (Gambar 40- Lapisan-ganda lipid terbentuk melalui penataan-diri,4) adalah salah satu strukrur seperti ini; bagian hidrofobik yang didorong oleh efek hidrofobik (Bab 2). Entropiterlindung dari air sementara gugus polar hidrofiiik molekul pelarut di sekitarnya meningkat saat molekul- terbenam di dalam lingkungan air. Namun, misel biasanya molekul lipid menyatu dalam suatu lapisan-ganda. berukuran kecil (mis. sekitar 200 nm) sehingga potensinya untuk membentuk membran menjadi terbatas. Dua pertanyaan muncul dari pembahasan di atas' q,. Pertama, berapa banyak materi bioiogis yang larut- lipid sehingga dapat masuk ke dalam sel dengan mudah? M:\"'-,-..',i'\i i, Gas, seperti oksigen, COr, dan nitrogen-molekul S:-:*,:= kecil dengan interaksi terbatas dengan pelarut-mudah ,r-ir\"..?, berdifusi menembus bagian hidrofobik membran. Koefisien permeabilitas beberapa ion dan sejumlah molekul lain di M\"-'# lapisan-ganda lipid diperlihatkan pada Gambar 40-5 ' Tiga ,,J elektrolit yang diperlihatkan (Na., K., dan Cl ) menembus @ lapisan-ganda jauh lebih lambat dibandingkan dengan air' Secara umum, koefisien permeabilitas molekul kecil dalam Gambar 40-4. Diagram potongan melintang sebuah misel. Cugus kepala polar terendam dalam air, sementara ekor hidrokarbon frHfrF,fi,.ryH$i:,..,. hidrofobik dikelilingi oleh hidrokarbon lain sehingga terlindung dari air. Misel adalah struktur bulat yang relatif kecil (dibandingkan #yHHr#H$1,.*,* dengan lapisan-ganda liPidt. Air Gambar 4o-5. Diagram potongan suatu membran lapisan-ganda yang dibentuk dari molekul-molekul fosfolipid. Ekor asam lemak iak-fenuh melengkung dan menyebabkan terbentuknya Iebih banyak ruang antar gugus-gugus kepala polar sehingga ruang gerak lebih besar. Hal ini sebaliknya menyebabkan peningkatan fluiditas membran (Sedikit dimodifikasi dan diproduksi ulang dengan izin dari Styer L. Biochemistry, edke-2 Freeman, '1981. Hak cipta O 1981 oleh WH Freeman and Company).

/BAB 40: MEMBRAN: STRUKTUR & FUNGSI 435 K+ T!:iptofan lndol Kita dapat memperkirakan suatu rangkaian asam amlno HrO yang terdapat di dalam suatu pr-otein sesuai dengan lokasi illruu*l cl- clukosa I Ur\"u, transmembran atau tidak. Hal ini dapat dilakukan dengan II melihat suatu tabel yang mencantumkan hidrofobisitas )l\ I gliserol masing-masin g dart 20 asam amino umum dan nilai energi I bebas untuk memindahkan asam amino dari bagian dalam suatu membran ke air. Asam amino hidrofobik memiliki10-14 10-12 10-10 10-8 10-6 10-4 10-2 nilai positif; asam amino polar memiliki nilai negatif. Koefisien permeabilitas (cm/dtk) Nilai energi bebas total untuk memindahkan rangkaian 20 asam amino daiam protein kemudian diplotkan untuk Tinggi menghasilkan hydropatlry p/or. Nilai yang melebihi 20 kkal. Permeabilitas mol-r konsisten dengan-tetapi tidak membuktikan-lokasi transmembran.Gambar 40-6. Koefisien permeabilitas air, beberapa ion, danmolekul kecil lain di membran lapisan-ganda Iipid. Molekul yang Aspek lain pada interaksi lipid dan protein adalah bahwacepat bergerak menembus suatu membran dikatakan memiliki sebagian protein melekat pada salah satu lembar lapisan- ganda melalui ikatan kovalen ke lipid tertentu. Palmitat dankoefisien permeabilitas yang tinggi. (Sedikit dimodi{ikasi dan diproduksi miristat adalah asam lemakyang terlibat dalam ikatan dengan protein-protein khusus ini. Sejumlah protein lain (lihat Babulang dengan izin dari Styer L. Biochemistry, ed ke-2. Freeman, 1 981. Hak 46) berikatan dengan struktur glikofbsfatidilinositol (GPI).cipta O 1981 oleh WH Freeman and Company). Membrqn yong Berbedq Memiliki Komposisi Profein yqng Berbedosuatu lapisan-ganda lipid berkorelasi dengan kelarutannyadalam peiarut nonpolar. Contohnya, steroid lebih mudah Jumlah berbagai protein di suatu membran bervariasi mulai kurang dari selusin di retikulum sarkoplasmahingga lebih darimenembus lapisan-ganda lipid dibandingkan dengan 100 di membran plasma. Sebagian besar protein membraneiektroiit. Koefisien permeabilitas air yang sangat tinggi itu dapat dipisahkan satu sama Iain dengan menggunakansendiri mengherankan, tetapi sebagian dapat diterangkanoleh ukurannyayangkecil dan ketiadaan relatif muatan. elektroforesis gel poliakrilamid natrium dodesil sulfat (SDS- PAGE), suatu teknik yang mengubah penelitian ini dengan Pertanyaan kedua berkaitan dengan molekul yang tidak cepat. Thnpa SDS (sodium doderyl sulfare), hanya sedikitlarutJipid. Bagaimana gradien konsentrasi transmembran protein membran yang tetap larut sewaktu elektroforesis.untuk mempertahankan molekul yang tak-larut lipid?Jawabannya adalah bahr,va membran mengandung protein, Protein adalah molekul fungsional utama membrandan protein juga merupakan molekul amfipatik yang dapatdisisipkan ke dalam lapisan-ganda lipid amfipatik. Protein dan membentuk enzim, pompa serta kanal, komponenmembentuk kanal untuk memindahkan ion dan molekui stuktural, antigen (mis. untuk histokompatibilitas), dankecil serta berfungsi sebagai transporter (pengangkut) reseptor untuk berbagai molekul. Karena setiap membranmolekul besar yang tidak akan dapat melewati lapisan-ganda memiliki komplemen protein yang berbeda, tidak adaseandainya tidak terdapat protein tersebut. Proses-proses struktur membran yang khas. Sifat enzimatik berbagaitersebut dijelaskan di bawah. membran diperlihatkan pada Ta6el 40-2.Protein Membron Berikqtqn dengon lopis- Membron Adoloh Struktur DinqmikGondo lipid Membran dan komponennya adalah struktur dinamik.Fosfolipid membran berfungsi sebagai pelarut untuk pro-tein membran, dan menciptakan suatu lingkungan agar pro- Lipid dan protein di membran mengalami pertukaran/tein tersebut dapat berfungsi. Seperti diuraikan pada Bab 5,struktur heliks-a protein memperkecil karakter hidrofilik pergantian (turnouer) seperti yang terjadi di kompartemenikatan peptida itu sendiri. Oleh karena itu, protein dapat sel lainnya. Berbagai lipid memiliki laju pertukaran berbeda,bersifat amfipatik dan menjadi bagian integral membran dan laju pertukaran masing-masing spesies protein membrandengan membentuk bagian hidrofiliknya yang menonjol dapat sangat bervariasi. Membran itu sendiri bahkan dapatdi permukaan bagian dalam dan luar, tetapi berhubungan mengalami pertukaran lebih cepat dibandingkan dengandengan bagian hidrofobik yang menembus inti hidrofobiklapisan-ganda. Pada kenyataannya, bagian-bagian protein konstituen-konstituennya. Hal ini dibahas lebih rinci dimembran yang menembus membran mengandung cukupbanyak asam amino hidrofobik dan hampir selalu memiliki bagian mengenai endositosis.banyak lembar B-pleated atau heliks-o. Bagi banyak mem-bran, rangkaian dengan panjang sekitar 20 asam amino dalam Indikator lain.sifat dinamik membran adalah bahwasusunan heliks-o akan menembus lapisan-ganda tersebut. berbagai penelitian telah membuktikan bahwa iipid dan

44O / BAGIAN V: BIOKIMIA KOMUNIKASI EKSTRASEL & INTRASELTabel 40-2. Enzim penanda pada berbagai membranl membran. Pada kenyataannya, fosfolipid di lapisan-ganda sintetik memperlihatkan flip-fl.op dengan kecepatan yangrMembran mengandung banyak protein dan sebagian di antaranya memiliki sangat lambat; waktu paruh asimetri tersebut dapat diukuraktivitas enzimatik. Sebagian enzim ini terdapat hanya di membran tertentusehingga dapat digunakarr sebagai penanda untuk mengikuti pemurnian dalam beberapa minggu.membran-membran ini Mekanisme yang berperan membentuk asimetri lipidTC N, trans-Colgi network belum dipahami sepenuhnya. Enzim-enzim yang terlibatprotein tertentu memperlihatkan difusi lateral di bidang dalam sintesis fosfoiipid terletak di sisi sitoplasmik vesikelmembrannya. Sebagian protein tidak memperlihatkan membran mikrosom. Terdapat berbagai tra nslokase (flipp as e) yang memindahkan fosfolipid tertentu (mis. fosfatidilkolin)difusi lateral karena melekat pada struktur intrasel, misalnya dari lembar dalam ke lembar luar. Thmpaknya juga terdapatmikrofilamen. Sebaliknya, gerakan transversal lipid beberapa protein spesifik yang cenderung mengikatmenembus membran W;p-fup) berlangsung sangat lambat(lihat bawah) dan belum dibuktikan terjadi pada protein. masing-masing fosfolipid di kedua lembar lapisan-ganda,Membrqn Adqlqh Struktur Asimetrik yang ikut be rperan menentlikan distribusi asimetrik molekui- molekui lemak ini. Selain itu , pbospholipid excbange proteinSebagian struktur asimetri ini dapat dijeiaskan oleh distribusi mengenali fosfolipid spesifik dan memindahkannya dari satu membran (mis. retikulum endoplasma [RE]) ke membraniregular protein di dalam membran. Struktur asimetri lain (mis. mitokondria dan peroksisom). Dalam kaitannyab.gt* dalam-luar membran terbentuk karena lokasi dengan GSL dan glikoprotein juga terdapat asimetri; guguseksternal karbohidrat yang melekat pada protein membran. gula molekul-molekul ini menonjol keluar dari membranSelain itu, enzim-enzim tertentu terletak hanya di bagian plasma dan tidak terdapat di permukaan dalam.luar atau dalam membran, misalnya membran mitokondria Membron Mengondung Protein Integrol &dan membran plasma. Perifer Pada membran terdapat struktur asimetri regional. Protein-protein membran sebaiknya diklasifikasikan menjadiSebagian, seperti yang terdapat di tepi vilosa se1 mukosa, dua jenis: integral dan perifer (Gambar 40-7). Sebagian besarhampir dapat dilihat secara makroskopis. Yang lain, seperti protein membran termasuk dalam jenis integral, yang berartiyang terdapat di taut celah (gap junction), :atrt elat (tightjunction), dan sinaps, menempati bagian membran yang bahwa protein-protein ini berinteralsi secara luas denganjauh lebih kecil sehingga membentuk asimetri yang jauh fosfolipid dan memerlukan detergen untuk melarutkannya.iebih kecil. Pada fosfolipid juga terdapat struktur asimetri bagian Protein-protein ini biasanya juga menembus lapisan-gandadalamluar (transversal). Fosfolipid yang mengandung lipid. Protein integral biasanya globular dan amfipatik. Proteinkolin (fosfatidilkolin dan sfingomielin) terletak terutama di tersebut terdiri dari dua ujung hidrofilik yang dipisahkan olehlapisan luar molekul; aminofosfolipid (fosfatidiiserin dan regio hidrofobikdi bagian tengah dan menembus inti hidrofobikfosfatidiletanolamin) terutama terletak di lembar bagian lapisan-ganda. Seiring dengan terungkapnya struktur berbagai protein integral membran, menjadi semakin jeias bahwadalam. Jelaslah, jika asimetri ini memang harus ada, terdapat protein tertentu (mis. molekul pengangkut, berbagai resepto!mobilitas transversal yang terbatas (flp-f'op) pada fosfolipid dan protein G) menembus lapisan-ganda berkaii-kali (lihat Gambar 45-5). Protein integral juga terdistribusi secara asimetris menembus lapisan-ganda membran. Orientasi asimetrik ini terbentuk sewaktu protein tersisip ke dalam lapisan-ganda lipid. Mekanisme molekular yang berperan dalam penyisipan protein ke dalam membran dan topik pen)'usunan membran dibahas padaBab 45. Protein perifer tidak berinteraksi langsung dengan inti hidrofobik fosfolipid di dalam lapisan-ganda sehingga tidak memerlukan detergen untuk membebaskannya. Protein ini terikat secara lemah dengan bagian hidrofilik protein integral tert€ntu dan gugus kepala fosfolipid serta dapat dibebaskan dengan pemberian larutan garam dengan kekuatan ionik yang tinggi. Contohnya, ankirin, suatu protein perifer, terikat pada protein integral \" band 3\" di membran eritrosit. Spektrin, suatu struktur sitoskeleton di dalam eritrosit,

/BAB 40: MEMBRAN: STRUKTUR & FUNGSI 441Protein integralGambar 40-7. Model mosaik cair pada struktur membran. Membran terdiri dari suatu lapisan lipid bimolekulardengan protein tersisip di dalamnya atau terikat pada salah satu permukaannya. Protein membran integral terbenamkuat di dalam lapisan-lapisan lipid. Sebagian protein ini menembus seluruh ketebalan lapisan-ganda dan disebutprotein transmembran, sementara yang lain terbenam di lembar bagian Iuar atau dalam lapisan-ganda lipid. Proteinperifer terikat secara lemah pada permukaan dalam atau luar membran. Banyak dari protein dan semua glikolipidmemiliki rantai oligosakarida yang terpa.jan ke arah luar. (Diproduksi ulang dengan ijin dari Junqueira LC, CarneiroJ. BasicHistology: Text and Atlas, ed ke-.10. McCraw-Hill, 2003).selanjutnya berikatan dengan ankirin sehingga berperan (4) Ketika dibentuk, liposom dapat dibuat untukpenting dalam pemeliharaan bentuk bikonkaf eritrosit. memerangkap senyawa tertentu di dalam dirinya, misalnya obat dan gen. Kini muncul minat untukMEMBRAN ARTIFISIAT DIGUNAKANUNTUK MENGETAHUI FUNGSI MEMBRAN menggunakan liposom sebagai alat untuk mendistribusikan obat ke jaringan tertentu, dan jika suatu komponen (mis.Dengan teknik-teknik yang tepat, kita dapat membuat antibodi terhadap molekul permukaan sel tertentu) dapatsistem membran artifisial. Sistem ini umumnya terdiri dari dimasukkan ke dalam liposom sehingga komponen tersebut dapat membidik jaringan atau tumor tertentu, dampakcampuran satu atau lebih fosfolipid alami atau sintetik yang terapeutiknya akan sangat besar. DNA yang dimasukkan kedapat diproses (mis. dengan menggunakan sonikasi ringan) dalam liposom tampaknya menjadi kurang sensitif terhadapuntuk membentuk vesikel bulat sehingga lipid-lipidnya serangan oleh nuklease; pendekatan ini mungkin terbuktisuatu membentuk lapisan-ganda. Vesikel semacam ini yangdikelilingi oleh lapisan-ganda lipid, disebut liposom. bermanfaat dalam terapi gen. Beberapa keuntungan dan pemakaian sistem membran MODEI MOSAIK CAIR UNTUK STRUI(TURartifisial dalam penelitian tentang fungsi membran adalah ME'YIBRAN TELAH DITERIMA SECARA IUASsebagai berikut: Model mosaik cair (fluid rnosaic model) struktur membran (1) Kandungan lipid membran dapat diubah-ubah, yang diajukan pada tahun 1972 oleh Singer dan Nicholson (Gambar 40-7) kini telah diterima secara luas. Model inidan memungkinkan pemeriksaan sistematis terhadap efekberbagai komposisi lipid pada fungsi tertentu. sering disamakan seperti gunung es (protein membran) yang mengapung di laut dan didominasi oleh moiekul fosfolipid. (2) Enzim atau protein membran mumi dapatdimasukkan ke dalam vesikel ini untuk memperkirakan Bukti-bukti awal untuk model ini adalah temuan bahwafaktor apa (mis. Iipid spesifik atau protein tambahan) yang protein integral yang spesifik untuk spesies tertentu (yangdibutuhkan protein agar dapat berfungsi. dideteksi dengan teknik pelabelan fluoresen) secara cepat dan acak mengalami redistribusi di dalam membran plasma suatu (3) Lingkungan sistem ini dapat dikendalikan secara ketatdan diubah-ubah secara sistematis (mis. konsentrasi ion, ligan).

442 / BAGIAN V: BIOKIMIA KOMUNIKASI EKSTRASEL & INTRASELsel hibrid antarspesies yang dibentuk dengan menginduksi konsentrasi asam lemak tak-jenuh di membran (denganpenyatuan dua sel induk berbeda secara artifisial. Hal ini mengkuitur sel dalam medium yang akan kaya molekulselan.jutnya membuktikan bahwa fosfolipid juga mengalami ini), fuiditas akan meningkat. Hal ini mengubah reseptor sehingga reseptor mengikat lebih banyak insulin.redistribusi cepat di bidang membran. Difusi di dalam bidang Rokit tipid {l.ipid Raftl, Koveol, & Tqut Erotmembran yang disebut difusi lateral ini dapat berlangsung (Tight Junctionl Adqloh Struktur Khusus Membrqn Plqsmssangat cepat untuk suatu fosfolipid; pada kenyataannya, dibidang membran, satu molekul fosfolipid dapat bergerak Membran plasma mengandung beberapa struktur khusus yang sifat biokimiawinya telah cukup banyak diteliti.beberapa mikrometer per detik. R.akit lipid (lipid rart) adalah bagian dinamik lembar Perubahan fase-dan dengan demikian perubahan eksoplasmik lapisan-ganda lipid yang diperkaya oleh koles-fluiditas msrnhxn-52ngat bergantung pada komposisi terol, sfingolipid, dan protein tertentu (lihat Gambar 40-8).lipid membran. Pada suatu lapis-ganda lipid, rantai Struktur ini tampaknya berperan dalam transduksi sinyalhidrofobik asam-asam lemak dapat tertata atau terikatsangat rapi sehingga membentuk struktur yang agak dan proses lain. Diperkirakan bahwa pengelompokan kom-kaku. Seiring dengan meningkatnya suhu, rantai samping ponen-komponen tertentu sistem sinyai dapat meningkat-hidrofobik mengalami transisi dari keadaan teratur (iebih kan efisiensi fungsi komponen-komponen tersebut.mirip-gel atau fase kristal) ke keadaan tak-teratuq menjadi Kaveola (caaeolae) mungkin berasal dari rakit lipid.bentuk yang mirip cairan atau fluida. Suhu saat struktur Banyak struktur ini mengandung kaveolin-I, yang mungkinmengalami transisi dari keadaan teratur menjadi tak-teratur berperan dalam pembentukannya dari rakit. Dengan(yi. meleleh) disebut \"suhu transiri' (q). Rantai asam mikroskop elektron, kaveola tampak sebagai indentasi (cekungan) berbentuk vas di membran sel (Gambar 40-9).lemak yang lebih panjang dan jenuh berinteralsi lebih kuatsatu sama lain melalui rantai hidrokarbonnya yang lebih Protein yang terdeteksi di kaveola antara lain adalah berbagai komponen sistem transduksi sinyal (mis. reseptor insulinpanjang sehingga nilai T lebih tinggi-yi. suhu yang lebih dan sebagian protein G), reseptor folat, dan nitrogen oksidatinggi diperlukan untuk meningkatkan fluiditx lapisan- sintase endotel (eNOS). Kaveola dan rakit lemak merupakan bagian yang banyak diteliti, dan gagasan-gagasan mengenaiganda. Di pihak lain, ikatan tak-jenuh yang terdapat dalam keduanya serta kemungkinan peran kedua struktur tersebutkonfigurasi cls cenderung meningkatkan fluiditas lapis- dalam berbagai penyakit terus berkembang pesat.ganda dengan menurunkan kepadatan ikatan rantai sampingtanpa mengurangi hidrofobisitas (Gambar 40-3). Fosfolipid Taut erat (tight junction) adalah struktur lain yang ditemukan pada membran permukaan. Struktur ini seringmembran sel umumnya mengandung paling sedikit satu asam terletak di bawah permukaan apikal sel epitel dan mencegahlemak tak-jenuh dengan sedikitnya satu ikatan rangkap cis. difusi makromolekul di antara sel. Thut erat terdiri dari Kolesterol memodifikasi fuiditas membran. Pada suhu berbagai protein, termasuk okludin, berbagai klaudin, dandi bawah T , senyawa ini mengganggu interaksi ekor-ekor junctional adhesion molecules (molekul perekat taut).hidrokarbon asam lemak sehingga meningkatkan fluiditas. Struktur khusus lain yang ditemukan di membranPada suhu di atas T , kolesterol mengurangi keteracakan permukaan antara lain adalah desmosom, taut adheren,karena senyawa ini lebih kaku dibandingkan dengan ekor dan mikrovili; sifat kimiawi dan fungsi struktur-struktur ini tidak dibahas di bab ini. Sifat taut celah (gap junction) akanhidrokarbon asam lemak dan tidak dapat banyak bergerak dijelaskan di bawah.di membran dengan derajat yang sama sehingga membatasifluiditas. Pada rasio kolesterol:fosfolipid yang tinggi, suhu- SELEKTIVITAS MEMBRAN MEMUNGKINKAN PENYESUAIANsuhu transisi tidak dapat dibedakan. KOMPOS|S| & FUNGST SEt Fluiditas membran memengaruhi fungsi membran Jika membran plasma relatif impermeabel, bagaimanasecara bermakna. Seiring dengan meningkatnya fluiditas sebagian besar molekul masuk ke dalam sel? Bagaimanamembran, permeabilitas membran terhadap air dan molekul selektivitas pergerakan ini terbentuk? Jawaban atas pertanyaan semacam ini penting untuk memahami carahidrofilik kecil lainnya juga meningkat. Mobilitas lateral sel menyesuaikan diri terhadap lingkungan ekstrasel yangprotein integral meningkat seiring dengan meningkatnyafuiditas membran. Jika tempat aktif protein integral yang terus berubah. Organisme metazoa juga harus memilikiberperan dalam suatu fungsi hanya terdapat di bagianhidrofiliknya, perubahan fluiditas lipid mungkin tidakbanyak berpengaruh pada aktivitas protein; namun, jikaprotein berperan dalam fungsi transpor yang komponenffanspornya menembus membran, efek fase lipid dapatmengubah laju transpor secara signifikan. Reseptor insulinadalah contoh yang sangat baik untuk perubahan fungsiakibat perubahan fluiditas. Seiring dengan meningkatnya

/BAB 40: MEMBRAN: STRUKTUR & FUNGSI 443 Protein terkait-GPl ff Fosfolrpid {PL) q Kolesterol $ ws Sfingomielin (SM) il Berbagai gula dalam att glikosfingolipid {GSL) { atau protein ierkait-GPlGambar 40-8. Diagram skematis suatu rakit lipid. Rakit lipid sedikit lebih tebal dibandingkan dengan bagian Iapisan-ganda lainnya. Struktur ini diperkaya oleh sfingolipid (mis. sfingomielirr), glil<os{ingolipid (mis. gangliosida CM,),fosfolipid jenr-rh, dan kolesterol. Rakit ini juga mengandung protein terkait-CPl ierlentLr (lembar luar) dan proteinterasilasi serta terprenilasi (lembar dalam). Protein terkait-CPl dibahas pada Bab 46. Asilasi dan prenilasi adalahmodifikasi pascatranslasi protein membran tertentu.cara untuk berkomunikasi di antara sel yang berdekatan Mekonisme Fosif Memindqhkon Seiumlohdan berjauhan sehingga proses-proses biologis kompleks Moleku! Kecil Melolui Membrondapat dilaksanakan. Sinyal-sinyal ini harus sampai di dandisaiurkan oleh membran, atau harus dibentuk sebagai Molekul dapat secara pasif menembus membran lapisan-konsekuensi dari interal<si dengan membran. Sebagian ganda lipid dengan mengikuti penurunan gradien elektro-mekanisme utama yang digunakan untuk melaksanakan kimiawi melalui proses fifusi sederhana atau difusi ter-berbagai tugas ini dicantumkan di Thbel 40-3. fas ilitasi (fa c i lit a t e d diffas i o n) . P er ge r akan s po n tan me n uj u keseimbangan ini berlawanan dengan tr.rnspor aktif yangIJ Membran memerlukan energi karena proses ini merupakan pergerak- plasma an melawan suatu gradien elektrokimiawi. Gambar 40-10 memperlihatkan skema mekanisme-mekanisme ini. Tabel 40-3. Pemindahan material dan informasi melalui membranGambar 40-9. Diagram skematis sebuah kaveola. Kaveola adalahsuatu invaginasi di membran plasma. Protein kaveolin tampaknyaberperan penting dalam pembentukan kaveola, dan terdapatsebagai dimer. Setiap monomer kaveolin melekat pada lembardalam membran plasma melalui tiga molekul palmitoil (tidakdiperl ihatkan).

444 / BAGIAN V: BIOKIMIA KOMUNIKASI EKSTRASEL & INTRASEL Molekul yang I siss'#if,{ III I n ffflryfi I ll ll\l Gradien elektro*imiawi tlDifusi Difusisederhana lerfasiliiasi*_--_-----Y__-J Transpor ektif Transpor pasifGambar 40-10. Banyak molekul kecil yang tak-bermuatan bergerak bebas melalui lapis-ganda lipid.Molekul bermuatan, molekul tak-bermuatan berukuran besar, dan beberapa molekul kecil tak-bermuatandipindahkan melalui kanal atau pori atau oleh protein pembawa spesifik. Transpor pasif selalu mengikutigradien elektrokimiawi, dan menuju keseimbangan. Transpor aktif berlangsung melawan gradienelektrokimiawi dan memerlukan masukan energi, sementara transpor pasif tidak memerlukannya. (Digambardan diproduksi ulangdengan izin dari Alberts B, etal. Molecular Biology of the Ce//. Carland, 1983). Seperti dijelaskan di atas, sebagian zat terlarut, misalnya berpindah dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah. (2) Potensial listrik di kedua sisi membran. Zat terlarrt bergerakgas dapat masuk ke dalam sel melalui difusi dengan ke arah larutan yang memiliki muatan berlawanan. Bagian dalam sel biasanya memiliki muatan negatif. (3) Koefisienmengikuti gradien elektrokimiawi melalui membran dan permeabilitas zat terhadap membran. (4) Gradien tekanantidak memerlukan energi metabolik. Difusi pasif sederhanasuatu zat terlarut melalui membran dibatasi oleh agitasi hidrostatik di kedua sisi membran. Peningkatan tekanantermal molekul spesifik tersebut, oleh gradien konsentrasi akan meningkatkan laju dan mendorong tumbukan antara molekul dan membran. (5) Suhu. Peningkatan suhu akandi kedua sisi membran, dan oleh kelarutan molekul yang meningkatkan gerakan partikel sehingga meningkatkanbersangkutan (koefisien permeabilitas, Gambar 40-6) frekuensi tumbukan antara partikel eksternal dan membran. Selain itu, terdapat beragam kanal di membran yang menjadidi dalam inti hidrofobik lapisan-ganda lipid. Kelarutan pintu masuk ion ke dalam sel.berbanding terbalik dengan jumlah ikatan hidrogen yang Kqnql lon Adqloh Protein Trqnsmembrqn yqng Memungkinkqn Mosuknyo Berbogoiharus diputuskan agar suatu zat yang terlarut dalam fase lon Secqro Selektifair eksternal terserap ke dalam lapisan-ganda hidrofobik.Elektrolit yang sulit larut dalam lipid, tidak membentuk Membran alami mengandung kanal-kanal transmembran atau struktur mirip-pori dan terdiri dari protein yangikatan hidrogen dengan air, tetapi memperoleh selubung air membentuk kanal ion selektif, Kanal konduktif-kationdari hidrasi oleh interaksi elektrostatik. Ukuran selubungberbanding lurus dengan densitas muatan (charge density) memiliki garis tengah rerata sekitar 5-8 nm. Permeabilitaselektrolit. Elektrolit dengan densitas muatan besar memiliki suatu kanal bergantung pada ukuran, tingkat hidrasi, danselubung hidrasi yang lebih besar sehingga laju difusinya tingkat densitas muatan suatu ion. Kanal spesifik untuklebih lambat. Na-, contohnya, memiliki rapat muatan yanglebih besar dibandingkan dengan K-. Jadi, Na- terhidrasi Na-, K-, Ca2., dan Cl telah berhasil diidentifikasi; salahlebih besar dibandingkan dengan K- terhidrasi; oleh sebabitu, K. terhidrasi cenderung bergerak lebih mudah untuk satu kanal ini diperlihatkan pada Gambar 40-11. Kanal inimenembus membran. Faktor berikut memengaruhi difusi netto suatu zat: (l)Gradien konsentrasinya di kedua sisi membran . Zat rcrlarrt

/BAB 40: MEMBRAN: STRUKTUR & FUNGSI 44sKanal Na+otak tikusGamhar 40-l l. Diagram struktur kanal ion (kanal Na' pada otak tikus). Angka Romawi menunjukkan empat subunit kanaldan angka biasa menunjukkan domain-domain transmembran a-heliks masing-masing subunit. Pori-pori sebenarnyayang dile1vati oleh ion (Na-) tidak diperlihatkan, tetapi clibentuk oleh aposisi berbagai subunit. Bagian-bagian_spesifikdari subunit yang berperan dalam menutup dan membuka kanal juga tidak diperlihatkan (Berdasarkan WK Catterall.Dimodifikasi dan diproduksi ulang dari Hall ZW. An lntroduction fo Molecular Neurobiology. Sinauer, -l 992).tampak terdiri dari empat subunit. Masing-masing subunit Tabel 40-4. Beberapa ciri kanal ionterdiri dari enam domain transmembran heliks-ct' Terminal ;'.karboksil amino terletak di sitoplasma, dengan lengkungekstrasel dan intrasel. Pori-pori di kanal yang dilewati 'Beberapa penyakit 1'ang disebabkan oleh mutasi kanal ion dibahas secaraoleh ion tidak diperlihatkan. Sebuah pori tersusun oleh singkat di Bab 48.suatu struktur inti (garis tengahnya kira-kira 5-8 nm) yang PENELITIAN TERINCI TERHADAP KANAIterbentuk oleh aposisi berbagai subunit. Kanai ion bersifat K- & KANAT BERGERBANG.TEGANGANsangat selektif, yang umumnya hanya memungkinkanlewatnya satu jenis ion (Nat, Ca2-, dstnya). Banyak variasi MEMBERIKAN BANYAK PEMAHAMAN MENGENAI KERJA KANAT-KANAI INIditemukan pada struktur di atas, tetapi pada dasarnya semua Terdapat sedikitnya empat ciri kanai ion yang harus diteliti:kanal ion terdiri dari subunit-subunit transmembran yang (1) struktur keseluruhannya; (2) carakanal ini menyalurkanmenyatu membentuk sebuah pori di tengah tempat lewatnyaion secara selektif. Membran sel saraf mengandung kanal ion yang telahterbukti berperan dalam pembentukan potensial aksi.Aktivitas sebagian kanai ini dikontrol oleh neurotransmiterloleh karena itu, aktivitasnya dapat diatur. Kanal ion terbuka secara transien sehingga \"memilikipintu/gerbang\" (Sotrd. Gerbang ini dapat dikontrol denganmembuka atau menutupnya. Pada kanal bergerbang ligan(ligand-gated cbannels), suatu molekul spesifik berikatandengan reseptor dan membuka kanal' Kanal bergerbang-tegangan (uobage-gated channel) membuka (atau menutup)sebagai respons terhadap perubahan potensial membran. Beberapa sifat kanal ion dicantumkan pada Tabel 40-4;aspek-aspek lain kanal ion dibahas secara singkat di Bab 48.

446 / BAGIAN V: BIOKIMIA KOMUNIKASI EKSTRASEL & INTRASELKanal Regio heliks dibentuk oleh empat subunit, masing-masing dengan enam segmen transmembran. Salah satu dari enam segmen (S4Gambar 40-12. Diagram skematis struktur sebuah kanal K- (KvAP) dan sebagian 53) adalah sensor tegangan. Segmen-segmen ini berperilaku seperti dayrng bermuatan (charged paddle)dari Streptomyces lividans. Diperlihatkan sebuah ion K- dalamrongga besar berisi air di dalam interior membran. Dua regio (Gambar 40-13), yaitu segmen ini dapat bergerak melalui interior membran yang memindahkan empat muatan positifhel i ks protein ka nal terorientasi dengan ujung-uj u ng karboksi latnya (karena 4 residu Arg di masing-masing subunit) dari satumenunjuk ke arah lokasi K*. Kanal ini dilapisi oleh oksigen karboksil permukaan membran ke permukaan lain sebagai respons(Dimodi{ikasi dari Dovle DA, etal. Science 1998;280:60. Hak cipta (c) 1988 terhadap perubahan tegangan. Terdapat empat sensorAAAS. Diadaptasi dengan izin). tegangan di masing-masing kanal yang berkaitan dengan pintu/gerbang. Bagian pintu kanal terbentuk dari heiiks 56ion dengan sedemikian cepat; (3) selektivitasnya; dan(4) sifat-sifat pintu/gerbangnya. Seperti yang dijeiaskan (satu dari masing-masing subunit). Pergerakan bagian kanalkemudian, telah banyak dicapai kemajuan dalam menjawab ini sebagai respons terhadap perubahan tegangan secaramasalah-masalah sulir ini. efektif menutup kanal atau membukanya kembali sehingga Kemajuan khusus telah dicapai oleh MacKinnon dan memungkinkan arus ion untuk lewat.rekan-rekannya yang berhasil mengungkapkan struktur dan lonofor Adqlqh Molekul yqng Berfungsi Sebogoi Pengongkuf Ulong-Alik Membronfungsi kanal K (KvAP) di Streptomyces liuidans. Berbagai bogi Berogom lonteknik digunakan, termasuk site-directed mutagenesisdan kristalografi sinar-X. Kanal ini adalah suatu protein Mikroba tertentu menyintesis molekul organik kecil, ionofor, yang berfungsi sebagai pengangkut ulang-alikmembran integral yang terdiri dari empat subunit identik,masing-masing dengan dua segmen transmembran, yang untuk pergerakan ion menembus membran. Ionoformembentuk sebuah struktur kemah terbalik (Gambar 40- ini mengandung inti hidrofilik yang berikatan denganl2). Bagian kanal yang menentukan selektivitas ion (filter ion spesifik dan dikelilingi oleh regio hidrofobik perifer;selektivitas) berukuran panjang 12 A (relatif pendek susunan ini memungkinkan molekul larut secara efektif disehingga K- tidak harus berjalan jauh menembus membran) membran dan berdifusi menembus membran. Ionofor lain, seperti polipeptida gramisidin yang telah banyak diteliti,dan terletak di ujung lebar kemah terbalik. Rongga besar membentuk kanal.terisi air dan dipol heliks yang diperlihatkan pada Gambar40-12 membantu mengatasi energi elektrostatik yang relatif Toksin mikroba, misalnya toksin di{leri dan komponenbesar dan menghalangi kation menembus membran. Filter komplemen serum yang telah aktif dapat menimbulkanselektivitas dilapisi oleh atom oksigen karbonil (diberikanoleh sekuens TVGYG), membentuk beberapa bagian yang Sensor Membran tegangandapat berinteraksi dengan K.. Ion K. yang mengalami Gerbang T\ Interiordehidrasi sewaktu memasuki filter selekdvitas yang sempir tertutup E settersebut, masuk pas ke dalam filter, sedangkan Na. terlalu \\"kecil untuk berinteraksi secara benar dengan atom oksigen \ qi K*karbonil sehingga ditoiak. Jika dua ion K. berdekaran saru Gambar 40-13. Diagram skematis kanal K. bergerbang-tegangansama lain di filter akan saling tolak-menolak. Penolakan pada Aeorpyrum pernix. Sensor tegangan berperilaku sepertiini mengatasi interalsi antara K* dan molekul protein di dayung bermuatan yang bergerak melalui interior membran. Empat sensor tegangan (hanya dua yang diperlihatkan di sini) terhubungsekitarnya sehingga K- dapat lewat dengan cepat dan dengan secara mekanis dengan pintu/gerbang kanal. Masing-masing sensorselektivitas yang tinggi. memiliki empat muatan positif yang dihasilkan oleh residu arginin (Dimodifikasi dari Sigworth FJ. Nature 2OQ3;423:21. Hak cipta O 2003. Studi-studi lain terhadap kanal ion bergerbang-tegangan (HvAP) pada Aero?yruffi ?ernix berhasil Diadaptasi dengan izin dari Macmillan Publishers Ltd.).mengungkapkan banyak ciri mekanismenya. Kanal ini

IBAB 40: MEMBRAN: STRUKTUR & FUNGSI 447iubang-lubang besar di membran sel sehingga makromolekul Molekul yang tidak dapat menembus sendiri secaramemiliki akses langsung ke lingkungan internal sel. leluasa lapisan-ganda lipid dapat melakukannya bersama dengan protein pembawa. Hal ini melibatkan dua proses-Akuoporin Adoloh Protein yqngMembentuk Konol Air di Membron Terlentu difusi terfasilitast (facilitated difinion) dan transpor aktif-dan sistem transpor yang sangat spesifik.Pada sel tertentu (mis. sel darah merah, sel duktuluskoligentes ginjal), perpindahan air melalui difusi sederhana Difusi terfasilitasi dan transpor aktif memiiiki banyakdiperkuat oleh perpindahan melewati kanal air. Kanal ini kesamaan. Keduanya melibatkan protein pembawa, danterdiri dari protein-protein transmembran tetramerik yang memperlihatkan spesifisitas untuk ion, gula, dan asamdinamai akuaporin. Sekitar 10 akuaporin berbeda (AP-lsampai AP-l0) telah berhasil diidentifikasi. Mutasi di gen amino. Mutasi di bakteri dan sel mamalia (termasukyang mengode AP-2 telah dibuktikan menjadi penyebab sebagian mutasi yang menyebabkan penyakit pada manusia)salah satu tipe diabetes insipidus nefrogenik. mendukung kesimpulan ini. Difusi terfasilitasi dan transporME'YIBRAN PLASMA BERPERAN DALAM aktif mirip dengan suatu reaftsi substrat-enzim kecualiDtFUSt TERFAS|UTAS|, TRANSPOR AKTID bahwa tidak terjadi interaksi kovalen. Hal-hal yang sama& PROSES IAIN di antara kedua proses tersebut adalah sebagai berikut: (1) Terdapat tempat pengikatan spesifik bagi zar. terlarut. (2)Sistem transpor dapat dijelaskan secara fungsional Pembawa dapat mengalami kejenuhan sehingga memiliki laju transpor maksimal (7-,u.; Gambar 40-15). (3) Terdapatberdasarkan jumlah molekul yang dipindahkan dan arahperpindahan (Gambar 40-14) atau berdasarkan perpindahan konstanta pengikatan (d) untuk zat terlarut sehingga sistemtersebut mendekati atau menjauhi keseimbangan. Sistem keseluruhan memiliki K- (Gambar 40-15). (4) Inhibitorunipor (uniport) memindakan satu jenis molekul ke kompetitif yang strukturnya serupa dapat menghambatkedua arah. Pada sistem kotranspor, pemindahan satu zat transpof.terlarut bergantung pada pemindahan stoikiometrik (secarabersamaan atau berurutan) zat terlarut lai n. Simpor (simport) Perbedaan utama adalah sebagai berikut: (1) Difusimemindahkan dua zat terlarut dalam arah yang sama. terfasilitasi dapat terjadi di kedua arah, sementara transporContohnya adalah transporter proton-gula pada bakteri serta aktif biasaya satu arah. (2) tanspor aktif selalu bekerjatransporter Na--gula (untuk glukosa dan gula tertentu lain) melawan gradien listrik atau kimia sehingga memerlukandan transporter Na*-asam amino pada sel mamalia. Sistemantipor (antiport) memindahkan dua molekul dalam arah energi.yang berlawanan (mis. Na. masuk dan Ca2- keluar). Difusi Terfosilitosi Ao \1oItI o Beberapa zat terlarut berdifusi mengikuti gradienTAIL$tt[( i ]$ifit[{ ii ]$ifit}i i il$tfi }r** Simpor Antipor elektrokimia di kedua sisi membran lebih cepat daripadaUnipor yang diperhitungkan dari ukuran, muatan, atau koefisien ---------Y-'----- Kontranspor Km Konsentrasi zat tedarutGamhar 40-14. Cambaran skematis jenis-jenis sistem transpor.Transporter dapat diklasifikasikan berdasarkan arah pergerakan/ Camhar 40-15. Perbandingan kinetik di{usi yang diperantarai olehperpindahan dan apakah terdapat satu atau lebih molekul yang pembawa (difusi terfasilitasi) dengan difusi pasif. Laju perpindahandipindahkan. Unipor juga dapat memungkinkan perpindahandalam arah berlawanan, bergantung pada konsentrasi molekul yang difusi pasif berbanding lurus dengan konsentrasi zat terlaru!bersangkutan di bagian dalam dan luar sel lDigambar dan diproduksi sementara jika melibatkan pembawa, proses perpindahan dapat mengalami penjenuhan. Konsentrasi pada kecepatan separuhulang dengan ijin dari Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cel/. Carland, maksimal sama dengan konstanta pengikatan (K*) pembawa untuk1 9B3). zat terlarut (V-,0., laju maksimal).

448 / BAGIAN V: BIOKIMIA KOMUNIKASI EKSTRASET & INTRASEL P'ng PingT[il@@il] faf>i;-\\a%@#\" se $!t t{}i) siltst@@Gambar40-16.Model \"ping-pong\" untukdifusiterfasilitasi. Sebuah protein pembawa (strukturabu-abu) di lapisan-ganda lipidberikatan dengan zat terlarut dalam konsentrasi tinggi di salah satu sisi membran. Kemudian terjadi perubahan konformasi(\"pong\" men;idi \"ping\"), dan zatterlarut dilepaskan di sisi yang mendorong terjadinya keseimbangan baru. Pembawa yangkosong kemudian kembali ke bentuk semula (\"ping\" men.iadi \"pong\") untuk menyelesaikan siklus;partisinya. Difusi terfasilitasi ini memperlihatkan sifat-sifat berbeda untuk asam amino. Masing-masing sistem bersifatyang berbeda dengan difusi sederhana. Laju difusi terfasilitasi, spesifik untuk satu kelompok asam amino yang berikatansuatu sistem unipor, dapat mengalami kejenuhan; yi. jumiah erat,dan sebagian besar bekerja sebagai sistem Na--simportempat pengikatan yang terlibat dalam difusi zat terlarut (Gambar 40-14).spesifik tampak terbatas. Banyak sistem difusi terfasilitasibersifat stereospesifik, tetapi seperti difusi sederhana, tidak Tronspor Aktifmemerlukan energi. Proses transpor aktif berbeda dengan difusi' yaitu bahwa molekul diangkut menjauhi keseimbangan termodinamik; Difusi terfasilitasi dapat dijelaskan dengan mekanisme oleh karena itu, dibutuhkan energi. Energi ini dapat berasal\"ping-pong:' (Gambar 40-16). Dalam model ini, protein dari hidrolisis AIP, dari perpindahan elektron, atau daripembawa berada dalam dua konformasi/bentuk utama' Pada cahaya. Pemeliharaan gradien elektrokimiawi dalam sistem biologis sedemikian pentingnya sehingga pemeliharaan inikeadaan \"pong\", protein ini terpajan dengan konsentrasi menghabiskan sekitar 30olo dari pengeluaran energi totalzat terlarut yang tinggi, dan molekul zat terlarut berikatan sebuah sel.dengan bagian spesifik di protein pembawa. Tianspor terjadi Secara umum, sel mempertahankan konsentrasi Na*jika perubahan konformasi menyebabkan protein pembawa intrasel yang rendah dan konsentrasi K- intrasel yang tinggiterpajan oleh konsentrasi zat terlarut yang lebih rendah (Tabel 40-1), dengan potensial listrik netto negatifdi bagian dalam se1. Pompa yang mempertahankan gradien ini adalah(keadaan \"ping\"). Proses ini bersifat reversibel total, dan suatu ATPase yang diaktifkan oleh Nat dan Kt (Na--K-aliran netto yang menembus membran bergantung padagradien konsentrasi. Laju zat terlarut memasuki sel melalui ,AT'Pase; lihat Gambar 40-17). ATPase adalah suatu proteindifusi terfasilitasi ditentukan oleh faktor-faktor berikut: (1) membran integrai dan memerlukan fosfolipid agar dapat beraktivitas. AIPase memiliki pusat-pusat katalisis bagiGradien konsentrasi di kedua sisi membran. (2) Jumlah ATP dan Na. di sisi sitoplasmik membran, tetapi tempatpembawa yang tersedia (ini adalah tahap kontroi utama). pengikatan K- terletak di sisi ekstrasel membran. Ouabain dan digitalis menghambat ATPase ini dengan cara berikatan(3) Kecepatan interaksi antara zat terlarut dan pembawa. dengan domain MPase ekstrasel. Inhibisi ATPase oleh ouabain dapat dilawan oleh K' ekstrasel.(4) Kecepatan perubahan konformasi protein pembawa baikdalam keadaan 'terisi' maupun 'kosong'. lmpuls Sqrof Disolurkqn Ke Atqs & Ke Bowqh Melcrlui Membrqn Hormon mengatur difusi terfasilitasi dengan mengubahjumlah pengangkut yang tersedia. Insulin meningkatkan Membran yartg membentuk permukaan sel neurontranspor glukosa di lemak dan otot dengan merekrut mempertahankan suatu asimetri voltase (tegangan) bagiantransporter dari cadangan intrasei. Insulin juga meningkatkan luar serta bagian dalam (potensial listrik) dan mudahtranspor asam amino di hati dan jaringan lain. Salah satukerja terpadu hormon glukokortikoid adalah meningkatkantranspor asam amino ke dalam hati, tempat asam aminokemudian berfungsi sebagai substrat untuk glukoneogenesis.Hormon pertumbuhan meningkatkan transpor asam aminodi semua sel, dan estrogen melakukannya di uterus. Pada selhewan, terdapat paiing sedikit lima sistem pembawa yang

/BAB 40: MEMBRAN: STRUKTUR & FUNGSI 449 3 Na* masuk melalui sistem transpor spesifik yang ditingkatkanGambar 40-17. Sloikiometri pompa NarK ATPase. Pompa ini oleh insulin. Perubahan transpor terutama disebabkanmemindahkan tiga ion Na* dari bagian dalam sel ke luar dengan oleh perubahan 7-\"*, (diperkirakan karena peningkatanmembawa masuk dua ion K* dari luar ke dalam sel untuk setiap atau penurunan transporter aktif), tetapi perubahan padamoiekul ATP yang dihidrolisis menjadi ADP oleh ATPase terkait- Km juga mungkin berperan. Tlanspor glukosa melibatkanmembran. Ouabain dan glikosida jantung lainnya menghambat berbagai aspek dari prinsip-prinsip transpor yang dibahaspompa ini dengan bekerja pada permukaan ekstrasel membran. sebelumnya. Glukosa dan Na- berikatan dengan pengangkut(Sumbangan R. Post). glukosa di tempat yang berbeda. Nat berpindah ke dalamtereksitasi oleh listrik. Jika dirangsang secara tepat olehsuatu sinyal kimiawi yang diperantarai oleh suatu reseptor sel mengikuti gradien elektrokimia dan \"menyeret\" glukosa bersamanya (Gambar 40-18). Jadi, semakin besar gradienmembran sinaps spesifik (lihat pembahasan tentang transmisi Na., semakin banyak glukosa yang masuk; dan jika Na. disinyal biokimia, di bawah), pintu-pintu di membran terbuka cairan ekstrasel rendah, pengangkutan glukosa akan terhenti.sehingga memungkinkan terjadinya influks cepat Na* atau Untuk mempertahankan gradien Na- yang curam, simporCa2- (dengan atau tanpa efluks K-) sehingga perbedaan voltasesegera berkurang dan segmen membran yang bersangkutan Na--glukosa ini bergantung pada gradien yang diciptakanmengalami depolarisasi. Namun, berkat kerja pompa ion dimembran, gradien listrik tersebut segera dipulihkan. oleh Na--K ATPase, yang mempertahankan konsentrasi Na. intrasel tetap rendah. Mekanisme serupa digunakan untuk Jika sejumlah besar area membran mengaiami depo- memindahkan gula lain serta asam amino.larisasi dengan cara ini, gangguan elektrokimia ini akan Perpindahan transelular gula melibatkan satu komponen tambahan: suatu unipor (Gambar 40- 1 8) yang memungkinkanmenjalar seperti gelombang merambati membran, dan glukosa yang terakumulasi di dalam sel berpindah melaluimenghasilkan impuls saraf. Selubung mielin yang permukaan yang berbeda menuju keseimbangan baru; contohnya, hal ini terjadi di dalam sel usus, dan melibatkandibentuk oleh sel Schwann, membungkus serabut saraf danmembentuk insulator listrik yang mengelilingi sebagian besar pengangkut glukosa (glucose tr/znsporter, GLUT2).saraf dan sangat mempercepat penjalaran gelombang (sinyal) Penanganan diare berat (seperti yang terjadi pada kolera)dengan membiarkan ion mengalir keluar-masuk membranhanya di bagian membran yang bebas dari insulasi. Membran memanfaatkan informasi di atas. Pada kolera, dapat terjadimielin terdiri dari fosfolipid, koiesterol, protein, dan GSL. pengeluaran cairan dalam jumlah besar sebagai tinja cairProtein di membran mielin relatif sedikit; protein yang adatampaknya berfungsi menyatukan berbagai lapisan-ganda SIIVIPOR NATRIUM-GLUKOSA LUMENmembran untuk membentuk struktur insulator hidrofobikyang impermeabel terhadap ion dan air. Penyakit tertentu, Glukosamisalnya sklerosis multipel dan sindrom Guiilain-Barrd, CAIRAN EKSTRASELditandai oleh demielinasi dan gangguan hantaran saraf. Gambar 40-IB. Perpindahan transelular glukosa di dalam sebuahTronspor Glukosq Melibqrkqn Beberopo sel usus. Clukosa mengikuti Na* menembus membran epitelMekqnisme luminal. Cradien Na* yang mendorong simpor ini diciptakan oleh pertukaran NarK*, yang terjadi di membran basal dan berhadapanPembahasan tentang transpor glukosa meringkaskan banyak dengan kompartemen cairan ekstrasel melalui kerja Na*-K*ATPase. Clukosa dengan konsentrasi tinggi di dalam sel dipindahkan kedari pokok-pokok bahasan yang disebutkan di dalam bab cairan ektrasel oleh di{usi terfasilitasi (suatu mekanisme unipor) melalui CLUT2 (suatu pengangkut glukosa). Simpor natrium-ini. Glukosa harus masuk ke dalam sel sebagai tahap pertama glukosa sebenarnya mengangkut 2 Na* untuk setiap glukosa.pemakaian energi. Di dalam adiposit dan otot, glukosa

45O / BAGIAN V: BIOKIMIA KOMUNIKASI EKSTRASEL & INTRASEI dalam waktu yang singkat sehingga terjadi dehidrasi berat dan CPmungkin kematian. Grapi rehidrasi oral yang terutama terdiri.dari NaCl dan glukosa, telah dikembangkan oleh WorH. Heabh cv Organization (VTIO). Tianspor glukosa dan Na- menembus Gambar 40-19. Dua jenis endositosis. Terbentuk vesikel endositotikepitel usus memaksa (melalui osmosis) perpindahan air (V) akibat invaginasi sebagian membran plasma. Endositosis fase-dari lumen usus ke dalam sel usus sehingga terjadi rehidrasi. cair (A) bersifat acak dan tidak terarah. Fndositosis yang diperantarai Pemberian glukosa saja atau NaCl saja akan kurang efektif oleh reseptor (B) bersifat selektif dan berlangsung di coated pitsSel Memindqhkon Mqkromolekul TertentuMenembus Membron Plqsmq (CP) yang dilapisi oleh protein klatrin (materi berbulu). Pengikatan sasaran dilakukan oleh reseptor (simbol hitam) yang spesifik untukProses yang menyerap molekul besar disebut \"endositosis\". beragam molekul. Hal ini menyebabkan terbentuknya coatedSebagian molekul ini (mis. polisakarida, protein, danpolinukleotida) bila dihidrolisis di dalam sel, akan vesrcle (CV).menghasilkan nutrien. Endositosis merupakan mekanisme Terdapat dua jenis endositosis yang umum. Fagositosis untuk mengatur kandungan komponen membran tertentu, terjadihanyadi seltertentu, misalnyamakrofagdan granulosit.misalnya reseptor hormon. Endositosis dapat digunakan Fagositosis melibatkan ingesti partikel besar misalnya virus,untuk mempelajari lebih banyak mengenai fungsi sel. DNA bakteri, sel, atau debris. Makrofag sangat aktif dalam aspekdari satu jenis sel dapat digunakan untuk mentransfeksi ini dan dapat menelan 25o/o dari volume partikel-partikelsel yang lain dan mengubah fungsi atau fenotipe sel tersebut per jam. Dalam melakukannya, makrofag dapatyang ditransfeksikan tersebut. Dalam eksperimen inisering digunakan sebuah gen spesifik, dan ini merupakan menginternalisasi 3% dari membran plasmanya setiap menitcara unik untuk meneliti dan menganalisis regulasi gen atau seluruh membrannya setiap 30 menit.yang bersangkutan. Transfelsi DNA bergantung padaendositosis; endositosis berperan daiam masuknya DNA ke Pinositosis adalah sifat alamiah semua sel dandalam sel. El<sperimen semacam ini sering memanfaatkan menyebabkan sel dapat menyerap cairan dan isi cairan.kalsium fosfat karena Ca2* merangsang endositosis dan Terdapat dua tipe pinositosis. Pinositosis fase-cair adalah suatu proses nonselektif yang menyerap suatu zat terlarutmengendapkan DNA sehingga DNA lebih mudah melalui pembentukan vesikel kecil yang berbanding lurus dengan konsentrasi di cairan ekstrasel sekitar. Pembentukan diendositosis. Sel juga mengeluarkan makromolekul melalui vesikel ini adalah suatu proses yang sangat aktif. Contohnya, eksositosis. Endositosis dan eksositosis, keduanya melibatkan fibroblas menginternalisasi membran plasmanya dengan pembentukan vesikel dengan atau dari membran plasma. kecepatan sekitar sepertiga kecepatan makrofag dalamA. ENDosITosIs menginternalisasi. Proses ini berlangsung lebih cePat dibandingkan dengan pembuatan membran. Luas Semua sel eukariot secara terus menerus 'menelan' sebagian permukaan dan volume sel tidak banyak berubah sehinggamembran plasmanya. Vesikel endositotik terbentuk membran harus diganti oleh eksositosis atau dengan daur-ketika sebagian membran plasma mengalami invaginasi, ulang secepat penggunaan melalui endositosis.membungkus sedikit cairan ekstrasel dan isinya. Vesikel kemudian terlepas sewaktu fusi membran plasma menutupleher vesikel di tempat asal invaginasi (Gambar 40-19).Vesikel ini menyatu dengan struktur membran lain dan memindahkan isinya ke kompartemen sel lain atau bahkan kembali ke eksterior sel. Sebagian besar vesikel endositotikmenyatu dengan lisosom primer untuk membentuklisosom sekunder yang mengandung enzim hidrolitik sehingga merupakan organel khusus yang berfungsi sebagai 'tempat sampah' intrasel. Isi makromolekul dicerna untuk menghasilkan asam amino, gula sederhana, atau nukleotida, dan zat-zar ini berdifusi keluar vesikel untuk digunakankembali di dalam sitoplasma. Endositosis memerlukan(l) energi, biasanya dari hidrolisis AIP; (2) Ca2' di cairan ekstrasel; dan (3) elemen kontraktil di dalam sel (mungkin sistem mikrofilamen) (Bab 48).

/BAB 40: MEMBRAN: STRUKTUR & FUNGSI 451 Tipe lain pinositosis, pinositosis absorptif adalah suatu Pinositosis absorptif glikoprotein ekstrasel meng-proses selektif yang diperantarai oleh reseptor dan terutama haruskan glikoprotein membawa sinyal pengenal karbohidratberpeqan dalam penyerapan makromolekul. Jumlah tempat spesifik. Sinyal pengenal ini diikat oleh molekul reseptorpengikatan di membran plasma bagi makromolekul ini terbatas. di membran yang memiliki peran, seperti reseptor LDL. Reseptor galaktosil di permukaan hepatosit sangat pentingReseptor berafinitas tinggi ini memungkinkan pemekatan dalam pinositosis absorptif asialoglikoprotein dari sirkulasiselektif ligan dari medium, meminimalkan penyerapan cairan (Bab 45). Hidrolase asam yang diserap oleh pinositosisatau makromoleku.l larut lain yang tidak terikat, serta sangat absorptif pada fibroblas dikenali berdasarkan gugus manosa 6-fosfatnya. Yang menarik, gugus manosa 6-fosfat jugameningkatkan laju masuknya malromolekul spesifik ke tampaknya berperan penting dalam pengarahan hidrolase asam intrasel ke lisosom sel tempat gugus tersebut disintesisdalam sel. Vesikel yang terbentuk selama pinositosis absorptif (Bab 46).berasal dari invaginasi (pttl ya\"gdiselubungi oleh suatu materi Pada endositosis yang diperantarai oleh reseptor terdapatfilamentosa di sisi sitoplasmik dan diberi nama sesuai coatedpirs (cekungan berselubung). Materi filamentosa dibentuk sisi buruk, yaitu bahwa virus yang menyebabkan penyakitoieh protein Hatrin (clathin) pada banyak sistem. Protein seperti hepatitis (mengenai sel hati), poliomielitis (mengenaiini memiliki struktur berkaki tiga (disebut triskelion), denganmasing-masing kaki yang dibentuk oleh satu rantai ringan neuron motorik), dan AIDS (mengenai sel T) memulaidan satu rantai berat ldatrin. Polimerisasi klatrin menjadivesikel diarahkan oleh assembly particles yang terdiri dari kerusakan melalui mekanisme ini. Toksisitas besi juga berawalempat protein adaptor. Protein-protein ini berinterai<si dari penyerapan yang berlebihan melalui endositosis.dengan sekuens asam amino tertentu di reseptor yang menjadi B. Exsosrtosrsmuatan, dan memastikan selektivitas penyerapan. Lipid PIP,juga berperan penting dalam pembentukan vesikel. Seiain itu, Sebagian besar sel membebaskan makromolekul ke eksteriorprotein dinamin yang mengikat dan menghidrolisis GTP melalui eksositosis. Proses ini jugaberperan dalam remodeling membran ketika komponen-komponen yang disintesis didiperlukan untuk membebaskan vesikel berselubung klatrin dari aparatus Golgi diangkut dalam vesikel ke membran plasma.permukaan sel. Di sebagian sel, coated pits dapat membentuk Sinyal untuk eksositosis sering berupa hormon yang jlka hormon tersebut berikatan dengan reseptor di permukaanhampir 2o/o dari permukaan sel. sel, akan memicu perubahan lokal dan singkat konsentrasi Ca\". Cat' memicu eksositosis. Gambar 40-20 menyajlkan Salah satu contohnya, molekul lipoprotein berdensitasrendah (LDL) danreseptornya (Bab25) mengalamiinternalisasi perbandingan mekanisme eksositosis dan endositosis.melalui coated pits yang mengandung reseptor LDL. Vesikel Molekul yang dibebaskan melalui eksositosis memilikiendositotikyang mengandung LDL dan reseptornyaini berfusi paling sedikit tiga nasib: (l) Melekat pada permukaan sel dandengan lisosom di dalam sel. Reseptor dibebaskan dan didaurulang ke membran permukaan sel, tetapi apoprotein LDL menjadi protein perifer, misalnya antigen. (2) Menjadi bagiandiuraikan dan ester kolesteril dimetabolisme. Sintesis reseptor dari matriks ekstrasel, misalnya kolagen dan glikosaminoglikan.LDL diatur oleh konsekuensi sekunder atau tersier pinositosis,misalnya oleh produk metabolik-seperti kolesterol-yang (3) Dapat memasuki cairan ekstrasel dan memberi sinyal kepada sel lain. Insulin, hormon paratiroid, dan katekolamin,dibebaskan saat penguraian LDL. Penyakit pada reseptor semuanya terkemas dalam granula dan diproses di dalam selLDL dan internalisasinya secara medis merupakan penyakit untuk dibebaskan iika timbul stimulasi yang sesuai.pendng dan dibahas di Bab 25.@l Eksositosis EndositosisGambar 40-20. Perbandingan mekanisme endositosis dan eksositosis. Pada eksositosis terjadikontak dua permukaan dalam (sisi sitoplasmik) lapis+unggal, sementara endositosis terbentuk darikontak dua lapistunggal permukaan.

452 / BAGIAN V: BIOKIMIA KOMUNIKASI EKSTRASEL & INTRASEL Membran Hemikonekson bentuk Charcot-Marie-Tooth terkait-kromosom X (suatu pla$ma Celah 2-3 nm penyakit neurologis penyebab demielinisasi). Hemikonekson MUTASI YANG MENGENAI PROTEINKanal 4> MEMBRAN MENYEBABKAN PENYAKIT Koneksin Berdasarkan fakta bahwa membran terdapat di sedemikian banyak organel dan berperan dalam sedemikian banyakGambar 4O-21. Diagram skematis sebuah taut celah (gap junction).Satu konekson dibentuk oleh dua hemikonekson. Masing-masing proses tidaldah mengejutkan bahwa mutasi yang mengenaihemikonekson dibentuk oleh enam molekul koneksin. Zat terlarut protein membran dapat menyebabkan beragam penyakit atauberukuran kecil dapat berdifusi melalui kanal di bagian tengah yang gangguan. Protein di membran dapat diklasifiksikan sebagaimerupakan mekanisme langsung komunikasi antarsel. reseptor, pengangkut, kanal ion, enzim, dan komponenSebogion Sinyol Disqlurkon Melqlui Membrcn struktural. Anggota semua kelas ini sering mengalamiSinyal biokimiawi spesifik, misalnya neurotransmitet hor- glikosilasi sehingga mutasi yang mengenai proses ini dapatmon, dan imunoglobulin berikatan dengan reseptor spesifik(protein integral) yang terpalan dengan bagian luar mem- mengubah fungsi protein-protein tersebut. Contoh penyakitbran sel dan memindahkan informasi melalui membran ini atau gangguan akibat kelainan di protein membran tercantumke sitoplasma. Proses ini yang dinamai pembentukan sinyaltransmembran (transmembrane signaling), melt\arkan di Thbel 40-5; contoh-contoh ini terutama mencerminkanpembentukan sejumlah sinyal, termasuk nukleotida siklik, mutasi di protein membran plasma, dengan suatu gangguankalsium, fosfoinositida, dan diasilgliserol. Hal ini dibahassecara rinci diBab 42. yang mengenai fungsi lisosom (penyakit sel I). Lebih dari 30 jenis penyakit atau gangguan genetik yang dilaporkanTout €eloh Memungkinkon Aliron LongsungMolekul dori Sqtu Sel ke Sel Loin disebabkan oleh mutasi yang mengenai berbagai protein yang berperan dalam transpor asam amino, gula, lemak, urat,Thut celah (gap junaion) adalah struktur yang memungkinkan anion, kation, air, dan vitamin yang malalui membran plasma. Mutasi di gen yang mengode protein di membran lain jugapemindahan langsung molekul kecil (hingga - 1200 Da) dari dapat merugikan. Contohnya, mutasi di gen yang mengodesatu sel ke sel tetangganya. Struktur ini terdiri dari satu famili protein membran mitokondria yang berperan dalamprotein yang disebut koneksin dan membentuk strukturheksagonal yang terdiri dari 12 protein ini. Enam koneksin fosforilasi oksidatif dapat menyebabkan penyakit neurologikmembentuk / emichannel (setengah kanal) konelain dan bersatudengan struktur serupa di sel sebelahnya untuk membentuk dan gangguan iain (mis. neuropati optik herediter Leber). Protein membran juga dapat mengalami gangguan olehkanal konekson sempurna (Gambar 40-21). Beragam koneksin keadaan selain mutasi. Pembentukan autoantibodi terhadap reseptor asetilkolin di otot rangka menyebabkan miasteniaditemukan di berbagai jaringan. Satu taut celah mengandung gravis. Iskemia dapat cepat memengaruhi integritas berbagaibeberapa konekson. Mutasi di gen yang mengode konei<sin kanal ion di membran. Kelainan konstituen membran selaindilaporkan berkaitan dengan sejumlah penyakit, termasuk protein juga dapat merugikan. Dalam kaitannya dengan lipid,kelainan kardiovasku.lar, saiah satu jenis ketulian, dan penyakit kelebihan kolesterol (mis. pada hiperkolesterolemia familial), lisofosfolipid (mis. setelah digigit ular tertentu, yang bisanya mengandung fosfolipase), atau glikosfingolipid (mis. pada sfingolipidosis) dapat memengaruhi fungsi membran. Fibrosis Kistik Disebqbkqn oleh Murqsi di Gen Pengode Kqnol Klorido Fibrosis kistik (CF, Cystic Fibrosis) adalah penyakit genetik resesif yang banyak dijumpai pada orang berkulit putih di Amerika Utara dan bagian tertentu Eropa utara. Penyakit ini ditandai oleh infeksi bakteri kronik pada saluran naPas serta sinus, maldigesti lemak akibat insufisiensi eksokrin pankreas, infertilitas pada pria karena gangguan perkembangan vas deferens, dan peningkatan kadar klorida dalam keringat (>60 mmol/L). Pada tahun 1989, seteiah suatu upaya yang luar biasa, gen untuk CF berhasil diidentifikasi di kromosom 7.

/BAB 40: MEMBRAN: STRUKTUR & FUNGSI 453Tabel40-5. Sebagian penyakit atau keadaan patologis telah teridentifikasi. Mutasi-mutesi ini memengaruhi CFTRakibat atau berkaitan dengan kelainan membranr. setidaknya dalam empat cara: (1) mengurangi jumlahnya; (2) memudahkan terjadinya kesalahan pelipatan dan retensi di A4uta*i digea+snS,:mengode reseptor foktor pertumbuhon dalam RE atau aparatus Golgi, bergantung pada mutasinya: fibroblos 3 (3) memengaruhi kemampuan kanal Cl- r-rntuk membuka ldutosi di geayong mengode (suatu proses yang dipengaruhi oleh ATP) jika mutasi reseptor LDL mengenai domain pengikat nukleotida; (4) mengurangi laju Mutos! di gen yang.melrgode '::. protein CFTR:,, suctLt$e{1gfl ngl(uJ aliran ion melalui kanai sehingga arus Cl berkurang. ql Komplikasi yang paling serius dar.r mengancam nyawa Mutosi di gen yong mengode adalah infeksi paru berulang akibat pertumbuhan berlebihan konol ion di iontung berbagai patogen dalam sekresi kental saluran napas. Gizi fu.trutqsi 'di gen,,ycng mengode,, yang buruk akibat insr-rfisiensi pankreas memperparah suotu ATPose dependen- keadaan. Oleh karena itu, terapi CF memerlukan upaya tembogo komprehen.sif untuk mempertahankan status gizi, mencegah serta mengobati infetrai paru, dan mempertahankan kesehatan fisik serta psikologis. Kemajuan-kemajuan daiam bidang genetika molekular memungkinkan dilakukannya analisis mutasi untuk diagnosis pranatal dan untuk memeriksa pembarva sifar (carrier) dalam keluarga yang salah satu anaknya terkena penyakit ini. Saat ini para peneliti sedang melakukan upaya-upaya untuk menggunakan terapi gen dalam memulihkan aktivitas CFTR. Suatu preparat aerosol DNase manusia yang mencerna DNA mikroorganisme di saluran napas terbukti bermanfaat dalam terapi.rPenyakit yang tercantum di sini dibahas lcbih lanlut di bab-bab lain. Tabel RINGKASANini menyajikan contoh mutasi yang mengcnai reseptor, pengangkut, kanalion, enzim, dan protein struktural. Contoh gangguan atau delisiensi glikosilasi Membran adalah struktur kompleks yang terdiri dariglikoprotein j'uga disajikan. Sebagian besar penyakit ini nrcngenai mentbran lipid, karbohidrar. dan protein Struktur dasar semua membran adalah lapis-gandaplasma. lipid. Lapisan-ganda ini dibentuk oleh dua lembaran fosfolipid dengan guglrs-gugus kepaia polar hidrofilikDiketahui bahwa gen ini mengode protein 1480 asam yang tcrsusun menjauhi satll sama iain dan terpajan dengan lingkungan air di permukaan luar serta dalamamino yang disebut cystic fbrosis transmembmne regu/ator membran. Ekor nonpolar hidrofobik molekul ini saling(CFTR), suatu kanal Cl yang dikendalikan oleh AMP berhadapan, ke arah bagian tengah membran.siklik (lihat Gambar 40-22). Kelainan pada permeabilitas Membran adalah struktur yang dinamik. Lipid dan protein tertentu memperlihatkan difusi lateral yangCl- membran diperkirakan menyebabkan meningkatnya cepat. Flip-flop berlangsung lambat untuk lipid dankekentalan sejumlah besar sekret tubuh, walaupun tidak terjadi pada protein.mekanisme pastinya masih sedang diteliti. Mutasi tersering Model mosaih cair merupakan model yang baik untuk(sekitar 70o/o pada populasi Kaukasia tertentu) adalah delesitiga basa yang menyebabkan hilangnya residu 508, sebuah membahas strr-Lktur membran.fenilalanin (4F508). Namun, lebih dari 1000 mutasi lain Protein membran diklasifikasikan sebagai protein integral jika protein-protein terb^ebut terbenam erat cli lapisan-ganda lipid dan sebagai pr-otein perifer jika protein-protein tersebut melekat secara longgar pada bagian luar atau dalam membran. Keduapuluh membran berbeda di sebuah sel mamalia memiliki fungsi intrinsik (mis. aktivitas enzimatik) dan membran ini menentukan kompartemen atau iingkungan khusus di dalam sel yang memiliki fungsi spesifik (rnis. lisosom).

454 / BAGIAN V: BIOKIMIA KOMUNIKASI EKSTRASEL & INTRASEL *rilt3l dengan reseptornya mungkin tidak menyebabkan perpindahan salah satunya ke dalam sel, tetapiGambar 4O-22. Diagram struktur protein CFTR (tidak sesuai skala). interaksi ini menyebabkan terbentuknya sinyal yangProtein mengandung dua belas segmen transmembran (mungkin memengaruhi proses-proses intrasel (pembentukanheliks), dua domain atau lipatan pengikat nukleotida (NBFl danNBF2), dan satu domain regulatorik (R). NBFl dan NBF2 mungkin sinyal transmembran).mengikat ATP dan menggabungkan hidrolisisnya dengan transporCI-. Phe 508, lokus mutasi utama pada fibrosis kistik, terletak di ' Mutasi yang mengenai struktur protein membranNBF-I . (reseptor, pengangkut, kanal ion, enzim, dan protein. Molekul tertentu berdifusi secara bebas menembus strukturai) dapat menyebabkan penyakit; contohnya fibrosis kistik dan hiperkolesterolemia familial. membran, tetapi pergerakan molekul lainnya terbatas karena ukuran, muatan, atau kelarutannya. REFERENSI. Berbagai mekanisme pasif dan aktif digunakan untuk Alberts B, et al. Molecular Biohgy of the Cell, ed ke-4. Garland mempertahankan gradien molekul-molekul tersebut di Science, 2002. kedua sisi membran. Clapham DE. Symmetry, selectiviry and the 2003 Nobel Prize. Cell2003;115:641.. Zat terlarut tertentu, misalnya glukosa, masuk ke Holland IB, et al. ABC Proteins: From Bacteria to Man. Academic dalam sel melalui difusi terfasilitasi, mengikuti gradien Press/Elsevier Science, 2003. dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah. Molekul pembawa spesifik, atau transporter, berperan dalam Le Roy C, \Wrana JL. Clathrin- and non-clathrin-mediated proses ini. endocytic regulation of cell signaling. Nat Rev Mol Cell Biol. Kanal ion bergerbang-ligan atau bergerbang-tegangan 2005;6:112. Lodish H, et al. Molecular Ciil Biology, ed ke-5' rWrH Freeman & sering digunakan untuk memindahkan molekul bermuatan Co.,2004. (Na-, K , Ca2-, dsb-nya) menembus membran. Longo N. Inherited delects of membrane transport. Dalam:. Molekul besar dapat masuk atau keluar sel melalui Harrison's Principles of Internal Medicine, ed ke-16. McGraw- HiI1,2005. mekanisme, seperti endositosis atau eksositosis. Pada proses ini, molekul sering kali harus berikatan dengan Luccero HA, Robbins P\7. Lipid rafts: protein association and reseptor, yang menyebabkan spesifisitas proses ini. the regulation of protein activity. Arch Biochem Biophys. Reseptor dapat merupakan komponen integral 2004;426:208. RiordanJR Assembly of functional CFTR chloride channels. Annu membran (terutama membran plasma). Interaksi ligan Rev Physiol 2005 ;57 :7 01. Singer SJ. Some early history of membrane molecular biology. Annu Rev Physiol 2004;66:1. Vance DE, Vance JE. Biochemistry of Lipids, Lipoprotein, and Mem brane s, ed ke-4. Elsevier, 2002. Yeagle PL. The Structure of Biological Membranes, ed ke-2' CRC Press. 2004.