6. Neoplasma

En NeoplasmagDEFINISI Kemampuan Melakukan lnvasi dan Metastasis lnvasi Matriks EkstraselTATA NAMA Penyebaran Vaskular dan Sasaran SelKARAKTERISTIK NEOPLASMA JINAK DAN Tumor GANAS lnstabilitas Genom- Hal yang Memungkin- Diferensiasi dan Anaplasia Lajufertumbuhan kan Keganasan lnvasi Lokal Dasar Molekular Proses Multilangkah pada Metastasis KarsinogenesisEPIDEMIOLOGI Progresi dan Heterogenitas Tumor lnsiden Kanker Perubahan Kariotipe pada Tumor Faktor Geografik dan Lingkungan ETIOLOGI KANKER: AGEN KARSINOGENIK Usia Karsinogen Kimiawi Agen yang Bekerja Langsung Hereditas Agen yang Bekerja Tidak Langsung Gangguan Praneoplastik Didapat Mekanisme Kerja Karsinogen KimiawiKARSINOGENESIS: DASAR MOLEKULAR KANKER Karsinogenesis Radiasi Menghasilkan Sendiri Sinyal Pertumbuhan Onkogenesis Virus dan Mikroba Faktor Pertumbuhan Virus Onkogenik RNA Reseptor Faktor Pertumbuhan Virus Onkogenik DNA Protein Transduksi Sinyal Faktor Tra nskrips i N u kleus Virus Papiloma Manusia (HPV) Siklin dan Kinase Dependen-Siklin Virus Epstein-Barr (EBV) lnsensitivitas Terhadap Sinyal yang Meng- hambat Pertumbuhan ' virus Hepatitis B (HBV) Gen RB dan Siklus Sel Jalur Transforming Growth Factor- B Helicobacter Pylori Jalur Poliposis Coli Adenomatosa-B PERTAHANAN PEJAMU MELAWAN TUMOR: Catenin IMUNITAS TUMOR Gen TP53: Pengawal Genom Antigen Tumor Menghindar dari Apoptosis Mekanisme Efektor Antitumor r Kemampuan ReplikasiTanpa Batas lmunosurveilans I Terjadinya Angiogenesis Berkelanjutan. GAMBARAN KLINIS NEOPLASMA Efek Tumor pada Pejamu Kakeksia Kanker Sindro m Pa ra n eop lastik 185

186T BAB6NEOPLASMA Pe m eri ksaa n Bio kim ia w i Penentuan Derajat dan Stadium Kanker Diagnosis Molekular Diagnosis Kanker Secara Laboratoris Penentuan Profil Molekular Tumor Metode MorfologikKanker adalah penyebab utama kedua kematian di iersebut. Semua neoplasma berganttng pada pejamuAmerika Serikat; hanya penyakit kardiovaskular yang untuk memenuhi kebutuhan gizi dan aliran darah.menimbulkan korban lebih banyak. Yang lebih me- Dalam penggunaan istilah kedokteran yang Llmllm,nyakitkan daripada angka kematian adalah penderita- neoplasma sering disebut sebagai tumor, dan ilmu tentang tnmor disebut onkologi (dari oncos, \"tttmor\",an emosional dan fisik yang ditimbulkan oleh neo-plasma. Pasien dan masyarakat sering bertanya, dan logos, \"ilmu\"). Dalam onkoiogi, pembagian neo- plasma menjadi kategori jinak dan ganas merlrpakan\"Kapan ada obat yang dapat menyembuhkan kanker?\" hal penting. Pembagian ini didasarkan pada penilaian tentang kemungkinan perilaku klinis neoplasma.fawaban bagi pertanyaan sederhana ini sulit karena Suatu tumor dikatakan jinak (benigna) apabilakanker bukan satu penyakit, tetapi beragam penyakit gambaran mikroskopik dan makroskopiknya dianggapyang sama-sama memiliki gambaran kekacauan pe- relatif \"tidak berdosa\", yang mengisyaratkan bahwangendalian pertumbuhan. Beberapa kanker, seperti tumor tersebut akan tetap terlokalisasi, tidak dapatlimfoma Hodgkin, dapat disembuhkan, sementara menyebar ke tempat lain, dan pada r-rmr-rmnva dapatyang lain, misalnya kanker pankreas, memperlihatkan dikeluarkan dengan tindakan bedah lokal; pasienangka kematian yang sangat tinggi. Satu-satunya rlmumnya selamat. Namun, perlu dicatat bahwa tu-harapan untuk mengendalikan kanker terletak pada mor jinak dapatmenimbulkan kelainan yang lebih darimempelajari lebih banvak tentang kar-rsa dan pato- sekadar benjolan lokal, dan kadang-kadang tumorgenesisnya, dan telah banyak dilakukan upaya untuk jinak menimbulkan penyakit serius, seperti yang akanmemahami kausa dan dasar molekular kanker. Bab ini dibahas kemudian.membahas biologi dasar neoplasma-sifat neoplasmajinak dan ganas, serta dasar molekular transformasi Tumor ganas (maligna) secara kolektif disebut knnker, yang berasal dari kata Latin untuk lcepiting-neoplastik. Respons pejamu terhadap tumor dan tumor melekat erat ke semua permukaan yang dipijak- nya, seperti seekor kepiting. Gnnns, apabila diterapkangambaran klinis neoplasma juga disinggung. pada neopiasma, menunjttkkan bahwa lesi dapat menyerbu dan merusak strr-rktur di dekatnya dan me- DEFINISI nyebar ke tempat jauh (metastasis) serta menyebabkan Neoplasmn secara harfiah berarti \"pertumbuhan kematian. Tidak semua kankerberkembang sedemikianbaru\". Suatu neoplasma, sesuai definisi Willis, adalah mematikan. Sebagian ditemtrkan secara dini dan ber-\"massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya hasil dihilangkan, tetapi sebutan gnnlts menandakanberlebihan dan tidak terkoordinasikan dengan per- bendera merah.tumbuhan jaringan normal serta terus demikianwalaupun rangsangan yang memicu perubahan T.A,TA NAMAtersebut telah berhenti\". Hril mendasnr tentang asnlneoplasma adalah hilnngnya responsiaitns terhndap Semua tumor, jinak dan ganas, memiliki duafaktor pengendali pertumbuhan yang normsl. Selneoplastik disebut mengalami transformasi karena komponen dasar: (1) parenkim, yang terdiri atas sel terus membelah diri, tampaknya tidak peduli terhadap yanq telah mengalami transformasi atau neopiastik, dan 2) stroma penunjang nonneoplastik yang berasal pengamh regulatorik yang mengendalikan pertumbuh- darr :;iamu dan terdiri atas jaringan ikat dan pembultrh an sel normal. Selain itu, neoplasma berperilaku seperti darah Parenkim neoplasna menentukan perilaku parasit dan bersaing dengan sel dan jaringan normal untuk memenuhi kebutuhan metaboliknya' Tut\"\".rr bioiogisnya, dan komponen ini yang menenttlkan nania .urlor L,.'rsangkutan. Stroma mengandung mungkin tumbuh subur pada pasien yang kurr.rs- kering. Sampai tahap tertentu, neoplasma memiliki pembuluh darah dan memberikan dukungan bagi otonomi dan sedikit banyak terus membesar tanpa pertumbuhan sel parenkim dan sangat penting r\"rntuk bergantung pada lingkungan lokal dan status gizi pejamu. Namttn, otonomi tersebut tidak sen'pulna. pertumbuhanneoplasma Beberapa neoplasma membutuhkan dukunga'r endo- Tumor Jinak. Secara umtlm, tumor jinak diberi krin, dan ketergantungan semacam ini kadang-kadang dapat dieksploitasi untuk merugikan neoplasma nama dengan tambahan akhiran -omakejenis sel asal tumor tersebut. Suatu tumor jinak yang berasal dari

BAB6NEOPLASMA T187jaringan fibrosa adalah fibromn; tttmor tulang rawan disebtrt kondrossrkoma. Sarkoma diberi nama ber-yang jinak disebut lcondromn. Tata nama untuk tumor dasarkan histogenesisnya (yaitu jenis sel yang mem- bentuknya). Neoplasma ganas yang berasai dari selepitel jinak lebih rumit. Tumor ini kadang-kadang epitel disebvt ksrsinoms. Perilr diingat bahi,va epiteldiklasifikasikhn berdasarkan poia mikroskopik dan tr-rbr-rh berasal dari ketiga lapisan sel germinativnm;kadang-kadang pola makroskopik. Yang lain diklasifi- neoplasma ganas yang muncul di epitel tubulus ginjalkasikan berdasarkan asal se1. Berikut ini beberapa (mesoderm) adalah karsinoma, demikian juga kanker yang tumbuh di kulit (ektoderm) dan epitel yang me-contoh. iapisi risus (endoderm). Jelaslah bahwa mesoderm dapat menimbulkan karsinoma (epitel) dan sarkoma Kata ndenomc diterapkan untuk neoplasma epitel (mesenkim). Karsinoma dibagi-bagi lebih lanjut.jinak yang menghasilkan pola kelenjar dan untuk neo-plasma yang berasal dari kelenjar, tetapi tidak harus Knrsinoms sel sktLnmoss menandakan suatn kankermemperlihatkan pola kelenjar. Neoplasma epitel jinak yang sel tumornya mirip dengan epitel skuamosa ber- lapis, dan ndenokarsinomaberarti lesi yang sel epitelyangberasal dari sel tubulus ginlai dan tumbuh dalam neoplastiknya tumbuh dalam pola kelenjar. Kadang- kadang jaringan atau organ asal dapat diidentifikasi,pola seperti kelenjar akan diberi nama suatu adenoma,demikian juga sr-ratu massa sel epitel jinak yang tidak seperti pada penyebutan adenokarsinoma sel ginjalmenghasilkan pola kelenjar, tetapi berasal dari korteks atau pada kolangiokarsinoma, yang mengisyaratkanadrenal. asal duktus empedn. Kadang-kadang tumor tun-rbr_rh dalam pola tidak berdiferensiasi dan harus disebnt Pnpilomn adalah neoplasma epitel jinak, yang kirsinlma berdiferensinsi bw.tlc.tumbuh di suatr-r permukaan, dan menghasilkan tonjol- Sel parenkim pada suatr-r neoplasma, baik jinakan mirip jari, baik secara mikroskopis maupun malrplln ganas, mirip satu sama 1ain, seolah-oiahmakroskopis (Gbr. 6-1). semua berasal dari satn progenitor. Memang, neo- Polip adalah suatu massa yang menonjol di atas plasma memiliki asal yang monoklonal, seperti dibahaspermukaan mukosa, seperti pada usus, untuk mem- kemudian. Namun, pada beberapa kasus, sel bakalbentuk struktur yang terlihat dengan maLa telanjang. mungkin mengalami diferensinsi diuergen, menghasil-Walaupun kata ini sering digunakan unh,rk fr,rmor jinak, kan apa yang disebut sebagai tumor cnmptran. Contohbeberapa tumor ganas juga dapat tampak sebagai polip. terbaik adalah tumor campllran yang berasal dariKadang-kadang, terlrtama di kolon, kata ini diterapkanuntuk pertumbuhan nonneoplastik yang membentuk kelenjar liur. Tumor ini memiliki komponen epitel yangmassa polipoid. tersebar di seluruh stroma fibr.omiksoid, kadang- Kistndenoms adalah massa kistik berongga; khas kadang mengandung pular.r tulang rawan atatr tulangditemukan di ovarirrm. (Cbr. 6-2). Semu a elemer-i yalg beragam ini diperkirakan Tumor Ganas. Tata nama tnmor ganas pada berasal dari sel epitel, sel mioepitel, atan kedr.ranya didasarnya mengikuti tata nama tnmor jinak, dengan kelenjar lir,rr, dan nama yang dianjrrrkan rrntuk neo-penambahan dan pengecualian tertentn. plasma ini adalah ndenomn plaomorfik. Fibroadenon-ra Neoplasma ganas yang berasal dari jaringanmesenkim atau tnrunannya disebut snrkontn. Kankeryang berasal dari jaringan fibrosa disebutfibrosarkomn,dan neoplasma ganas yang terdiri atas kondrositGan\"rhar 6-'r lir iliarrib;:r 6,'Papiloma kolon dengan tonjolan mirip-jari ke dalam lumen. Tumor campuran kelenjar parotis mengandung sel epitel yang(Sumbangan dari Dr. Trace Worrell, Deparlment of Pathology, Unr- membentuk duktus dan stroma miksoid yang mirip tulang rawan.versity of Texas Southwestern Medical School, Dallas.) (Sumbangan dari Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, Uni- versity of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)

188T BAB6NEOPLASMA Jinak Ganas Tabel 6-1. TATANAMATUMOR Fibroma Fibrosarkoma Lipoma LiposarkomaJaringan Asal Kondroma Kondrosarkoma Osteoma Sarkoma osteogenikTerdiri atas Safu Jenis Sel Parenkim Henangioma AngiosarkomaTumoryang berasal dari mesenkim Limfangioma Limfangiosarkoma Jaringan ikat dan turunannya Sarkoma sinovium Meningioma MesoteliomaEndotel dan jaringan terkait Meningioma invasif Pembuluh darah Pembuluh limf Leukemia Sinovium Limfoma Mesotelium Selaput otak Leiomioma Leiomiosakoma Rabdomioma RabdomiosarkomaSel darah dan sel terkait Sel hematopoietik Papiloma selskuamosa Karsinoma epidermoid atau sel skuamosa Jaringan Iimfoid Karsinoma sel basal Adenoma AdenokarsinomaOtot Papiloma Karsinoma papilar Polos Kistadenoma Kistadenokarsinoma Serat-lintang Adenoma bronkus Karsinoma bronkogenik Adenoma tubulus ginjal Karsinoma sel ginjalTumor:yang berasal dari epitel Adenoma sel hati Karsinoma hepatoselular Skuamosa berlapis Papiloma sel transisional Karsinoma sel transisional Sel basal kullt atau adneksa Mola hidatidiformis Koriokarsinoma Lapisan epitel kelenjar atau duktus Seminoma Nevus Karsinoma embrional Saluran napas Melanoma maligna Epitelginjal Sel hati pleomorfikAdenoma Tumor campuran ganas yang berasal dari Epitel saluran kemih (transisional) yang(tumor campuran kelenjar liur Epitel plasenta Epitel testis (sel germinativum) berasal dari kelenjar liur) TumorWilmsTumor melanosit Teratoma matur, Teratoma i matur, teratokarsi noma kista dermoid Lebih dari Satu Jenis Se/ Neop/astik- Tumor Campuran, BiasanYa Berasal dari Satu Lapisan Sel Germinativum Kelenjar liur Anlagegiryal Lebih dari Safu Jenis Se/ Neop/astik yang Berasal dari Lebih dari Satu Lapisan Sel Germinativurn-Teratogenosa Sel totipotensial di gonad alau embryonic restspada pay'udara perempuan adalah tumor campuran yang terdapat secara normal dalam ovarium dan testis dan kadang-kadang secara abnormal pada sisaIain yang sering ditemukan. Tumor jinak ini me- embrionik garis-tengah. Sel semacam ini memilikingandung campuran elemen duktus yang berproliferasi kapasitas untuk berdiferensiasi menjadi semua jenis(adenoma) yang terbenam di dalam jaringan ikat sel yang terdapat dalam tubuh manusia dewasaionggar (f ibroma). Walaupun penelitian mengisyarat- sehingga tidak mengejutkan bahwa sel tersebut dapatkan bahwa hanya komponen fibrosa yang bersifat menghasilkan neoplasma yang mirip, secara kacau, potongan tulang, epitel, otot, lemak, saraf, dan jaringanneoplastik, kata fibroadenoma tetap sering digunakan' Tumor campuran multifaset jangan dikacaukan lain. Apabila semua bagian komponen berdiferensiasi baik, tumor disebut teratomtt jinak (matur); apablladengan teratoma, yang mengandung sel atau jaringan berdiferensiasi kurang baik, disebut teratoms imatur,malur atau imaturyangmewakililebih dari satu lapisangerminativum dan kadang-kadang ketiga lapisan yang berpotensi atau nyata ganas.tersebut. Teratomaberasal dari sel totipotensial seperti

BAB6NEOPLASMATlS9 ' Nama spesifik untr-rk bentuk neoplasma yang sering buluh darah sangat penting bagi pertumbuhan tumorditemukan disajikan pada Tabel 6-1. Jelas tampak tetapi tidak membanlu untuk memisahkan tumor jinakbeberapa ketidakkonsistenan. Sebagai contoh, istilah dari tumor ganas. Namun, jumlah jaringan ikat stromalimfoma, mesotelioms, melanoma, dan seminomn memang menenfukan konsistensi suatu tumor. Kankerdigunakan untuk neoplasma ganas. Nama yang salah tertentu memicu terbentuknya stroma fibrosa padat d alam jumlah besar (desmoplasia), sehingga tumomyaini sudah \"mendarah-daging\" dalam terminologi keras dan disebut scirrhous tumor. Diferensiasi sel parenkim mengacu pnda seberapa jauh sel tersebutkedokteran. secara morfologis dnn fungsional masih inirip dengan sel asnl. Terdapat kebingungan terminologi lain. Hnmnr-tomo adalah suatu malformasi yang bermanifestasi Neoplasma jinak terdiri atas sel berdiferensiasi baiksebagai massa jaringan (tersusun acak) yang memang yang sangat mirip dengan padanannya yang normal.terdapat di suatu bagian tubuh tertentu. Kita mungkin Lipoma terdiri atas sel lemak matur yang dipenuhi olehmenjumpai suatu massa yang terdiri atas sel hati, vakuol lemak di dalam sitoplasmanya, dan kondromapembuluh darah, dan mungkin saluran empedu yangmatur, tetapi tersusun acak atau suatu nodus hamar- terbentr,rk dari sel tr,rlang rawan matur yang menyintesistomatosa di paru yang mengandung pulau tulang matriks tulang rawan normal, yang merupakan buktirawan, bronkus, dan pembuluh darah. Salah-nama terjadlnya diferensiasi morfologik dan fungsional. Padalainnya adalah koristoma. Anomali kongenital ini tumor jinak yang berdiferensiasi baik, mitosis sangatsebaiknya disebut sebagai suatu heterotopic rest (stsa jarang ditemukan dan konfigurasinya normal.heterotropik) sel. Sebagai contoh, nodus kecil yang ter- Neoplasma ganas ditandai dengan diferensiasibentuk oleh struktur pankreatik yang berkembang dan yang beragam dari sel parenkim, dari yang berdiferen-tersusun baik mungkin ditemukan di submukosa siasi baik (Gbr. 6-3) sampai yang sama sekali tidak berdiferensiasi. Neoplasma ganas yang terdiri atas sellambung, dnodenum, atau usus halus. Heterotopic restini mungkin dipenuhi oleh pulau Langerhans dan ke- tidak berdiferensiasi dikatakan bersifat anaplnstik.lenjar eksokrin. Kata koristoma, yang mengisyaratkan Tidak adanya diferensiasi, atau anaplasia, dianggapsuatu neoplasma, menyebabkan heterotopic rest rr.e- sebagai tanda utama keganasan. Istilah anaplasiamiliki makna yang jauh lebih berat daripada makna secara harfiah berarti \"tumbuh mundur\" (to form bnck-klinis yang sebenarnya ringan. Walaupun sayangnya wnrd). Kata ini mengisyaratkan dediferensiasi, atautidak sederhana, terminologi neoplasma merupakan hilangnya diferensiasi strukturai dan fungsional selhal penting karena merupakan bahasa untuk meng- normal. Namun, sekarang diketahui bahwa kankergolongkan sifat dan arti suatu tumor. berasal dari sel bakal di jaringan sehingga tumor yang KARAKTER ISTI K N EOPLASMA tidak berdiferensiasi lebih disebabkan oleh kegagalan JINAK DAN GANAS berdiferensiasi dan bukan dediferensiasi dari sel yang bersangkr,rtan. Bagi pengidap suatu tlrmor, tidak ada yang lebih Gambar 6-3penting daripada diberi tahu \"Tumornya jinak\". Pada Karsinoma selskuamosa berdiferensrasi baik di kulit. Sel tumorsebagian besar kasus, prediksi semacam ini dapat sangat mirip dengan sel epitel skuamosa normal, dengan jembatan antarsel dan sarang keratin pearls (tanda panah). (Sumbangandiiakukan dengan tingkat akurasi yang cukup tinggi dari Dr Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texasberdasarkan kriteria klinis dan anatomik, tetapi se- Southwestern Medical School, Dallas.)bagian neoplasma tidak mudah dikategorisasikan.Gambaran tertentu mungkin mengisyaratkan tumorjinak, dan yang lain mungkin menunjukkan keganasan.Pada beberapa kasus tlrmor, tidak terdapat kesetaraanantara penampakan dengan perilakti biologiknya. Padasebagian kasus, mrlngkin diperlukan penentuan profilmolekular (lihat hlm. 235). Namun, masalah semacamini tidak sering ditemukan dan biasanya terdapatkriteria yang andal untuk membedakan tumor jinakdan ganas. Tumor dapat dibedakan berdasarkandiferensiasi dan anaplasia, kecepatan pertumbuhan,invasi lokal, dan metastasis.Diferensiasi dan Anaplasia Diferensiasi dan anaplasia hanya mengacu padasel parenkim pembentr-rk elemen neoplasma yang meng-aiami transformasi. Stroma yang mengandung pem-

190T BAB6NEOPLASMA \"* . =\"# # J.-r''*.niT*F'&.i.:rr..{r' *.:\"-\"* \"*fu \",i* , . ''* * ; \" ,iw\"'.-***u\" *\"n{u*,: ;;tr.t4l::.ir,...,,1t s \":*, ),#**##-*\"eur.\"\"i*..*8*-a\".:A *' * \" \"4l;- #\",s\"*f=-l\"*-yk *.s ;i*.\" Td:-*\"1;\"; T*;_ :d \" \"@ uI €.*oGambar 6-4 Gambar 6-5Tumor anaplastik otot rangka (rabdomiosarkoma). Perhatikan Gambaran detail pembesaran kuat sel tumor anaplastik mem-pleomorfisme sel dan inti sel yang nyata, hiperkromasia inti sel, perlihatkan variasi ukuran dan bentuk sel dan inti. Sel yang menonjoldan sel raksasa tumor. (Sumbangan dari Dr. Trace Worrell, Depart- di lapangan tengah mempunyai gelondong tripolar abnormal.ment of Pathology, University of Texas Southwestern MedicalSchool, Dallas.) Semakin baik diferensiasi sel, semakin lengkap sel tersebut mempertahankan kemamplran fungsional Sel anaplastik memperlihatkan pleom o(isme (y aitu seperti yang dimiiiki sel normal sejenis. Pada kelenjarvariasi yang nyata dalam bentuk dan nkr,rran) ya^gnyata (Gbr. 6-4). Urnumnya inti sel snngnt hiperlcromntilc endokrin, neoplasma jinak dan bahkan kanker yangdan besar. Rasio inti se1 terhadap sitoplasma dapatmendekati 1:1 dibandiirgkan dalarn keadaan normal berdiferensiasi baik sering menghasilkan hormon yangyang besarnya 1:4 atar-r 1:6. Mr,rngkin terbentr-rk se/ khas seperti hormon sel normal. Karsinoma sel skua-rsksnsn yang jelas lebih besar daripada sel di sekitarnya mosa yang berdiferensiasi baik menghasilkan keratindan memiliki satu inti sel yang sangat besar atalr (lihat Gbr. 6-3), sama seperti karsinoma hep;rtoseluiarbeberapa inti sel. Inti sel annplnstik memiliki tLkurnndtn bentuk sangnt beragam. Kromatin kasar dan berdiferensiasi baik yang menghasilkan empedu.bergumpal, dan ukuran nurkleolus mungkin sangat Namun, pada beberapa kasr-rs muncnl fr,ingsi yangbesar. Yang lebih penting, mitosis bnnynk ditemuksndnn jelas atipiknl; mungkin ditemukan gelondong- tidak terdr-rga. Sebagian kanker mungkin menghasilkangelondong yang kacau dan kadang-kadang tampak protein (antigen)janin yang tidak dihasilkan oleh selsebagai bentuk tripolar atau kr-radripolar (Gbr. 6-5). Sel normal pada orang dewasa. Kanker nonendokrinanaplastik biasanya juga tidak membentuk pola mungkin menghasilkan hormon (hormon ektopik).orientasi yang teratur satu sama lain (sel tersebutkehilangan polaritasnya yang normal). Sel tumor Sebagai contoh, karsinoma bronkogenik mr.rngkinmr\"rngkin tumbuh dalam lembaran-lembaran, disertai menghasilkan hormon adrenokortikotropik (ACTH),hilangnya sama sekali struktur komunal, misalnya hormon mirip-paratiroid, insulin, glukagon, danarsitektur gepeng berlapis atau pembentukan kelenjar. hormon lain. Fenomena ini nanti akan dibahas lebihAnaplasia adalah gangguan pertumbuhan sel paling ianjtrt. Walaupun terdapat pengecualian, scmnkinekstrem yang ditemukan dalam spektrum proliferasisel. Seperti telah disinggung, Lumor ganas memper- cepnt tun'LbtLh dnn nnaplnstik suntu tumor, semnkinlihatkan gambaran diferensiasi yang sangat beragam. il a r utk e c lre mtLn g k i n nnntl t u m o t e r s eb m e mp c.r I ih o tlc n nDi salah satu ekstrem terdapat tumor anaplastik yang nktiuitcrs ftLngsional spesifik.tidak berdiferensiasi sama sekali, dan di ekstrem yang Sebelum meninggalkan topik diferensiasi dan ana-Iain terdapat kanker yang sangat mirip dengan jaringan plasia, kita seyogianya membahas disTtlnsio, suatu kataasal. Sebagai contoh, adenokarsinoma berdiferensiasi yang digunakan untuk menjelaskan prolifer.rsi t'angbaik di prostat mungkin memperlihatkan kelenjar yangtampak normal. Tumor semacam ini kadang-kadang tidak teratur, tetapi non-neoplastik. Displasia temtamastilit dibedakan dengan proliferasi jinak. Di antara ditemukan di epitel. Displasia adalah hilangnrlnkedua ekstrem terdapat tumor yang secara umrlm keserngnman (uniformitns) setinp sel dnn hilnngntlndisebut mengalami diferensinsi ctlcup baik. orientnsi nrsitekturol sel terselsut. Sel displastik memperlihatkan pleomorfisme (variasi ukuran dan bentuk) dan sering memiliki inti sel yang bern arna gelap (hiperkromatik) dan sangat besar dibandingkan dengan ukuran selnya sendiri. Gambaral rnitotik lebih banyak daripada normal. Mitosis sering ditemukan di lokasi abnormal di dalam epitel. Pada epitel berlapis gepeng yang mengaiami displasia, mitosis tidak

BAB6NEOPLASMA I1914 Karsinoma in situ' Gambar pembesaran-lemah memperlihatkan seluruh ketebalan epitel diganti oleh sel displasilk atipikal. Tidak tampak tidak terdapat tumor di stroma subepitel. B. Gambar pembesaran-kuatdiferensiasi sel skuamosa yang teratur. Membran basal utuh, dandi bagian lain mempedihatkan kegagalan diferensiasi normal, pleomorfisme sel dan inti sel yang nyata, dan banyaknya gambaran mitotikyang meluas hingga ke permukaan. Membran basal (bawah)tidak tampak pada potongan ini. terbatas di lapisan basal seperti bia.sanya, tetapi kanker. Sebagai contoh, laju pertr_rmbuhan leiomioma (tumor otot polos jinak) pada uterus dipengarLrhi oleh mungkin ditemukan di semua lapisan, bahkan di sel kadar estrogen dalam darah. Tumor dapaf cepat mem_ permukaan. Terdapat kekacauan arsitektural yang ber- besar selama kehamilan dan berhenti tumbuh atau makna. Sebagai contoh, pematangan progresif sel menciut dan umumnya mengalami fibrokalsifikasi jangkung di lapisan basal yang menjadi skllama gepeng setelah menopallse. Pengaruh lain, seperti cr_rkup, di permukaan mungkin hilang dan diganti oleh sel tidaknya pasokan darah dan mungkin pembatasin gelap mirip sel basal yang tersebar acak (Gbr. 6-6). Apabila perubahan displastik ini nyata dan mengenai oleh tekanan, juga dapat *\"*erlgurti-,i 1o1., per_ keseluruhan tebal epitel, lesi disebut sebagai karsinomn in sittt, suatu stadium kanker prainvasif (Bab 19). tumbuhan tnmor jinak. Adenoma kelenjar nipoiisisWalaupun perubahan displastik sering ditemukan di dekat fokus transformasi karsinoma, dan walanpun yang terkunci di dalam sela br-rrsika pernah dilaporkanpenelitian jangka panjang pada perokok memperliirat- menciut secara mendadak. Mungkin tumor inimeng-kan bahwa displasia epitel hampir selalu rrrer-,dahul,_,ikemtrnculan kanker, istilah displnstik to.npa ktralifikasi alami gelombang nekrosis karena pemb\"ru.ulr. prog.\"r-iftidsk menunjukkan kanker, dnn disptasis tidc* ielnltL menyebabkan aliran darah tertekan. Di luar variabelberkerubnng menjodi knnker. perubahan ringan- ini, adalah benar bahwa sebagian besar tumor jinaksampai-sedang yang tidak mengenai seiun-rh ketebalanepitei mungkin reversibei, dan dengan dihilangkannya yang diawasi secara klinis dalam jangka panjang akankausa, epitel mungkin kembali ke normal. me-mbesar secara perlahan dalam rentang waktu. Secara singkat, sel pada tumor jinak hampir selaltr bnlanan atau tahunan, tetapi laju pertumbuhanberdiferensiasi baik dan mirip dengan sel asalnya yang bervariasi dari satu neoplasma ke neoplasma iain.normal. Sel pada kanker sedikit banyak mengalamidiferensiasi, tetapi diferensiasinya selah-L tidak Laju pertumbrLhan tumor ganas sec0ro tLtnL!tnsemplrrna. berknitnn dengan tingkat diferensinsittya. Laju pertumbuhan ini sangat bervariasi. Sebagian tumbr-rhLaju Pertumbuhan secara periahan seiama bertahtin-tahun, kemudian masuk ke fase tumbuh pesat, yang mengisyaratkan Sebagian besar tumor jinak tumbuh perlahan, dansebagian besar kanker tumbuh jauh lebih cepat, akhir- muncnlnya subklona sel kanker yang agresif. Tnmornya menyebar ke sekitar dan ke tempat jauh sertamenyebabkan kematian. Namun, banyak terdapat lain tumbuh relatif lambat, dan terdapat kasuspengecualian terhadap generalisasi ini, dan sebagiantumor jinak tumbuh lebih cepat daripada sebagian pengecualian ketika pertumbuhan hampir berhenti sama sekali. Bahkan yang lebih jarang lagi, kanker (terutama koriokarsinoma) menghilang r\".oiu spontan karena mengalami nekrosis total dan hanya me- ninggalkan metastasis. Kecuali kasus jarang ini, sebagian besar kanker membesar secara progresif seiring dengan waktu, sebagian lambat sebagian iepat, tetapi istilah bahlr.a kanker \"muncul secara rren_ dadak\" tidaklah benar. Banyak penelitian dan bukti klinis menyatakan bahwa sebagian besar kanker

192f BAB 6 NEOPLASMAmemerlukan waktu bertahun-tahun atau berpuluhtahun untuk berkembang menjadi lesi yang secaraklinis nyata. Tumor ganas yang tumbuh pesat seringmemiliki bagian sentral yang mengalami nekrosisiskemik karena pasokan darah, yang berasal daripejamu, gagal mengimbangi kebutuhan oksigen massasel tumor yang tumbuhPesat'lnvasi Lokal Suatu tumor jinak tetap berada di tempatnyaberasal. d:Tumor ini tidak memiliki kemampuan untuk meng- ii*9infiltrasi, menginvasi, atau menyebar ke tempat jauh, Gambar 6-8seperti yang dilakukan oleh kanker. Sebagai contoh, Gambaran mikroskopik dari fibroadenoma payudara yang tampakkarena fibroma dan adenoma berkembang secara di Gambar 6-7. Kapsul fibrosa (bawah) membatasi secara tegaslambat maka sebagian besnr dari tumor ini membentuk tur:ror darijaringan di sekitarnya. (Sumbangan dari Dr. Trace Worrell,knpsul fibrosa yang memisahkannya dari jaringan Deparlment of Pathology, University of Texas Southwestern Medi- cal School, Dallas,)pejamu. Kapsul ini mungkin berasal dari stromaiaringan asli karena sel parenkim mengalami atrofiakibat tekanan tumor yang membesar' Stroma tumoritu sendiri juga mungkin ikut membentuk kapsul (Gbr.6-7 d.an 6-8). Namun, perlu ditekankan bahwa tidaksetnua neoplasmn iinak memiliki kapsul. Sebagaicontoh, leiomioma uterus dipisahkan seca:a jelas dariotot polos di sekitarnya oleh suatu zona yang icrdiriatas miometrium normal yang menggepeng dan tipis,tetapi tidak terdapat kapsul sempuma. Bagairnanapun,di sekitar lesi ini terdapat bidang pemisah yangGambar 6-7 berbatas tegas. Beberapa tumor jinak tidak berkapsui dan tidak memiliki batas yang jelas; hal ini terutamaFibroadenoma payudara. Tumor kecil berkapsul dan berwarna ditemukan pada beberapa neoplasma jinak vaskularcokelat ini memiliki batas tegas yang memisahkannya darijaringanpayudara yang lebih Putih. di dermis. Pengecualian tersebut disinggung di sini hanya untuk menekankan bahwa walaupun adanya kapsul merupakan hal yang umum pada tumor jinak, tidak adanya kapsul bukan berarti tumor bersifat ganas. Kanker tumbuh dengan cara infiltrttsi, inansi, destruksi, dan penetrasi progresif ke jaringan sekitnr (Gbr. 6-9 dan 6-10). Kanker tidak membentuk kapsul yang jelas. Terdapat beberapa kasus yang tumor ganasnya yang tumbuh secara lambat tampak seolah- olah terbungkus oleh stroma jaringan asal yang me- ngelitinginya, tetapi pada pemeriksaan mikroskopik biasanya tampak tonjolan-tonjolan kecil mirip kepiting yang menembus tepi tumor dan menginfiltrasi strukbui di sekitar. Cara pertumbuhan yang bersifat infiltratif ini menyebabkan perlunya dilakukan pengangkatan jaringan normal di sekitar secara luas apabila suatu tumor ganas akan diangkat secarabedah. Ahli patologi akan memeriksa secara cermat batas-batas tumor yang direseksi untuk memastikanbahwa tidak terdapat sel kanker di batas-batas tersebut (tepi bersih). Selain terbentuk metsstnsis, inaasi loknl merupakan gnmbnr- an paling andal yang membednkon tumor ganas dari tumor jinak.

BAB6NEOPLASMATl93Gambar 6-9 Gambar 6-11 Hati dipenuhi oleh kanker metastatikGambaran potongan karsinoma duktus invasif pada payudara. Lesimengalami retraksi, menginfi ltrasi jaringan payudara di sekltarnya,dan teraba keras.Gambar 6-'10 osteogenik, yang biasanya telah menyebar ke paru pada saat ditemukan.Gambaran mikroskopik karsinoma payudara yang tampak di Gambar6-9 ini memperlihatkan invasi stroma payudara dan lemak oleh Sekitar 30% pasien tumor padat yang baru ter-sarang-sarang dan genjel-genjel sel tumor (bandingkan dengan diagnosis (menyingkirkan kanker kulit selain mela-Gbr. 6-8). Perhatikan tidak adanya kapsul yang jelas. (Sumbangandari Dr. Trace Wonell, Department of Pathology, University of Texas noma) sudah memperlihatkan metastasis secara klinis.Southwestern Medical School, Dallas.) Sebanyak 20'/\" lainnya telah mengalami metastasisMetastasis tersamar pada saat didiagnosis. Istilah metastasis menunjukkan terbentuknya Secara umum, semakin anaplastik dan besarimplan sekunder (metastasis) yang terpisah dari tu- neoplasma primernya, semakin besar kemungkinanmor primer, mungkin di jaringan yang jauh (Gbr. 6-11). metastasis; namun, banyak terdapat pengecualian.Dibandingkan dengan ciri-ciri neoplastik lainnya, Kanker yang sangat kecil diketahui dapat bermetastasiskemnmpuan melakukqn inaasi dnn, terlebih lagi, me- dan, sebaliknya, sebagian kanker yang besar dan me-tastasis, menunjukkan secara pasti bnhwo suatu nyeramkan mungkin belum menyebar saat ditemukan.neoplasma bersifat ganas. Namun, tidak semua kankermemiliki kemampuan bermetastasis yang setara. Di Terjadinya penyebaran merupakan isyarat kuatsalah satu ekstrem adalah karsinoma sel basal kulit kecilnya, apabila tidak menyingkirkan, kemungkinandan sebagian besar tumor primer sistem saraf pusatyang sangat invasif di tempat asalnya, tetapi jarang kesembuhan, sehingga jelas bahwa selain pencegahanbermetastasis. Di ekstrem yang lain adalah sarkoma kanker, tidak ada kemajuan yang lebih bermanfaat bagi pasien selain metode untuk mencegah metastasis. Neoplasma garas menyebar melalui salah satu dari tiga jalur: (1) penyemaian di dalam rongga tubuh, (2) penyebaran limfatik, atau (3) penyebaran hematogen. Walaupun trarsplantasi langsung sel tumor (misalnya, pada instrumen bedah atau sarung tangan dokter bedah) secara teoretis dapat terjadi, dalam praktik klinis hal ini sangat jarang ditemukan dan umumnya me- rupakan cara penyebaran yang artifisial. Penyemaian kanker terjadi apabila neoplasma menginvasi suatu rongga alami tubuh. Karsinoma kolon dapat menembus dinding usus dan mengalami reimplantasi di tempat jauh di rongga peritonenm. Rangkaian kejadian yang sama dapat terjadi pada kanker paru di rongga pleura. Cara penyebaran ini terutama khas untuk kanker ovarium, yang sering meliputi permukaan peritoneum secara luas. Implan secara harfiah mungkin melapisi semua permukaan peritoneum, tetapi belum menginvasi parenkim organ abdomen di bawahnya. Ini adalah contoh tentang kemampuan melakukan reimplantasi di tempat lain

194T BAB6NEOPLASMAyang tampaknya terpisah dari kemampttan melakukan denitis) dan proliferasi makrofag di sintLs subkapsulainvasi. Neoplasma sistem saraf pusat seperti medulo- (histiositosis sinus).blastoma atau ependimoma, mungkin menembus Penyebnran hematogen merupakan konsekuensi snatu kanker yang paling ditakuti. Jalur ini terutamaventrikel otak dan terangkut oleh cairan serebrospinalis disukai oleh sarkoma, tetapi karsinoma kadang-kadang juga memanfaatkannya. Seperti dapat diperkirakan,sehingga tertanam di permukaan meningen, baik didalam otak maupun di medula spinalis. arteri lebih sulit ditembus daripada vena. Setelah vena mengalami inrrasi, sel kanker yang masuk ke dalam Penyebnran limfatik iebih khas untuk karsinoma, darah akan mengikuti aliran vena yang mendrainasesedangkan rute hematogen disenangi oleh sarkoma. tempat tersebut. Hnti dnn pnru ndalnh tempnt sekunderNamun, terdapat banyak hubungan antara sistem limfe ynng pnling sering terkens pnda penyebnrnn hemn-dan vaskular sehingga semua bentuk kanker dapat togen ini. Semua drainase daerah portal mengalir kemenyebar meialui salah satu atau kedua sistem. Pola hati, dan semrla darah vena kava mengalir ke paru. Kanker yang timbul dekat dengan kolumna vertebraketerlibatan kelenjar getah bening terutama bergantLrng sering mengalami embolisasi melalui pleksus para-pada letak neoplasma primer dan jalur drainase limfe vertebra; jalur ini mungkin berperan daiam metastasisalami dari letak tersebut. Karsinoma paru yang timbul karsinoma tiroid dan prostat ke vertebra.di saiuran napas pertama kali menyebar ke kelenjargetah bening bronkialis regional, kemudian ke kelenjar Karsinoma tertentn memiliki kecenderungangetahbening trakeobronkus dan hilus. Karsinoma paytt- menginvasi vena. Karsinoma sel ginjal sering meng- invasi vena renalis untuk tumbuh seperti tilar sampaidara biasanya timbr-il di kuadran luar atas dan pertama ke vena kava inferior, kadang-kadang hingga ke sisikali menyebar ke kelenjar aksila. Lesi medial mungkin kanan jantung. Karsinoma hepatoseh-rlar sering me- nembus radikulus hati dan porta untuk tumbuh dimengalirkan limfnya melalui dinding dada ke kelenjar dalamnya dan menuju pembuh-rh vena utama. Yangdi sepanjang arteria mamaria interna. Setelah itu, pada mengherankan, pertumbuhan intravena semacam inikeduanya, penyebaran adalah ke kelenjar supra-klavikula dan infraklavikula. Pada beberapa kasus, se1 mungkin tidak disertai oleh penyebaran yang 1uas.kanker tampaknya melewatkan saluran limf di dalamkelenjar terdekat dan terperangkap dalam kelenjar limf Banyak pengamatan yang mengisyaratkan bahwaberikutnya sehingga menghasilkan apa yang disebut lokalisasi anatomik neoplasma dan jalur alami drai-metastasis loncat. Sel mungkin melintasi semua kelenjar nase vena tidak dapat menjelaskan secara lengkap distribusi sistemik metastasis. Sebagai contoh, karsi-getah bening sampai akhimya mencapai kompartemen noma prostat cenderung menyebar ke tulang, karsi-vaskular melalui duktus torasikus. noma bronkogenik cenderung mengenai kelenjar adre- Perlti dica tat bahwa walaupun pembesaran kelenjar nal dan otak, dan neuroblastoma menyebar ke hati dandi dekat suatu neoplasma primer seyogianya me- tulang. Sebaliknya, otot rangka jarang menjadi tempatnimbulkan kecurigaan kuat terjadinya metastatik, penyebaran. Dasar penyebaran tumor yang spesifik- jaringan tersebut akan dibahas kemudian.pembesaran tersebut tidak serta-merta bersifat karsino-matosa. Produk nekrotik neoplasma dan antigen tu-mor sering memicu perubahan reaktif di kelenjar,misalnya pembesaran dan hiperplasia folikel (limfa-Tabel 6-2. PERBANDINGAN TUMOR JINAK DAN GANASKarakteristik Jinak GanasDiferensiasi/ana plasia Berdiferensiasi baik; struktur mung kin Sebagian tidak mempedihatkanLaju pedumbuhan khasjarlngan asal diferensiasi disertai anaplasia;lnvasi lokal struktur sering tidak khas Biasanya progresif dan lambat; mungkinMetastasis berhenti tumbuh atau menciut; Tidak terduga dan mungkin cepat atau gambaran mitotikjarang dan normal lambat; gambaran mitotik mungkin banyak dan abnormal Biasanya kohesif dan ekspansil, massa berbatastegas yang tidak menginvasi lnvasif lokal, menginfi ltrasi jaringan atau menginfiltrasi jaringan normal normal di sekitarnya; kadang-kadang disekitarnya mungkin tampak kohesif dan ekspansil tetapi dengan invasi Tidakada mikroskopik Sedng ditemukan; semakin besar dan semakin kurang berdiferensiasi tumor primer, semakin besar kemungkinan metastasis

BAB6NEOPLASMA T195 Endometrium Tuba Fallopii Ovarium ffi . Tumor -- Vena *c F\" GANAS Kecil (Leiomiosarkoma ) Noninvasif Besar lnvasif Iokal Berbatas tegas Nonmeiastatik Metastatik Tumbuhlambat Berdiferensiasibaik Batas kabur Berdiferensiasi buruk Tumbuh pesat disertai perdarahan dan nekrosis i .=* _ il',1,,5' ti:,rr- !-\"4..,.._ !; ... :.:'-Gambar 6-12Perbandingan antara tumor jinak miometrium (leiomioma) dan tumor ganas yang asalnya sama (leiomiosarkoma). Kesimpulannya, berbagai gambaran yang dibahas_, EPIDEMIOLOGIdi bagian sebelumnya, seperti diringkaskin pida Tabel6-2 dan Gambar 6-12, memungkinkan kita ,rrem_ Karena kanker adalah slratu gangguan pertumbuh_ an dan perilakr\"r sel, kaLlsa utamanyiperlu didefinisi_bedakan antara neoplasma jinak dan ganas. Dengan kan pada tingkat selular dan molekulir. Epidemiologilatar belakang struktllr dan perilaku nboplasma, kitaberalih ke sifat dan asal neoplasma.A PERKIRAAN 2OO2 INS]DEN KANKER BERDASARKAN LITAI{ OAN JEN'S KELAMIN- B PERK]RPAN 2OO2 KEMATIANAKJBAT KANKER BERDASARKAN LETAK DAN JENIS KELAMINProstat 30% .. 31a/o ?ayudara Paru dan 31% 25% Faru dan Paru dan 14o/o l .' ;- \": 12% paru dan bronkus , bronkus bronkus : ''a. , bronkus Prostat 11 o/o r, 15% Payudara -Kolsn dan 11% j: i-. .-' 11% Kolon dan : '. 12o/, Kolon dan Kolon dan 10% rektum rektum rektum rektum 60/o PankreasKandung 7% : : '. 6Ya KorPus uieri Pankreas SVo , kemih \": 5% Ovarium . . 4ola Limfoma , non-Hodgkin 4o/a LimfomaMelanoma 5% , : Limfoma S% ,. kuiit i non-Hodgkin : ; .' non-HodgkinLimfoma 4oA . kulit i 4o/o Leukemta non-Hodgkin : Leukemia 4ya Za/o Korpus uteri : . . 4Yo Ovarium Esofagus 3ok 2ok OtakGinjat 3lo ::: .' 2o/o Pankreas Hati 3ok : 2ok Mieloma : : multipelRongga mulut 3o/o 2\"/o i lrolcl Kandung 3o/o , 23% Semua tempatLeukemia 3a/o kemih lainPankreas 7a/a ,, I 2a/a Kandung Ginjal 3ok : kemih Semua tempat 22% lainSemua tempat 19ozo . : 20% Semua tempat lain r_ ---, -..-_:,. lain' Di har kanker kulii set basat dan *t skuamasa sena karsjf,oma i. sit! (k€cua:i kandung kemjhlGambar 6-13lnsiden dan morlaiitas kanker berdasarkan letak dan jenis kelamin. (Diadapiasi dari JemalA, et al: cancer statjstics,2002. cA cancer J clin52:23;2002.)

196T BAB6NEOPLASMAkanker dapat sangat membantu kita memahami asal data insiden dan mortalitas nasional. Secara keseluruh-kanker. Konsep yang sekarang sudah dipastikan an, diperkirakan bahwa sekitar 1,3 iuta kasus kankerbahwa merokok menyebabkan kanker paru terutama baru akan terjadi pada tahun 2002, dan 555.500 orangberasal dari studi epidemiologik. Perbandingan insidenkanker kolon dan pola makan antara negara Barat dan akan meninggal akibat kanker di Amerika Serikat.Afrika menyebabkan pengakuan bahwa kandunganlemak dan serat dalam makanan mungkin merupakan Insiden bentuk tersering kanker dan penyebab utamafaktor penting dalam pembentukan kanker tersebut.Pemahaman tentang kausa kanker dapat diperoleh kematian disajikan pada Gamb ar 6-73'melalui studi epidemioiogik yang menghubungkanpengaruh lingkungan, ras (mungkin herediter), durr Angka kematian berbagai bentuk neoplasma ganasbudaya tertentu terhadap timbulnya neoplasma telah berubah (Gbr. 6-14). Yang terutama mencoloktertentu. Penyakit tertentu yang dikaitkan dengan adalah peningkatan bermakna angka kematian kankerpeningkatan risiko timbulnya kanker (gangguanpraneoplastik) juga memberikan petunjuk tentang keseluruhan di antara lelaki yang terutama disebabkanpatogenesis kanker. Dalam pembahasan berikut, kita oleh kanker paru, tetapi angka ini akhirnya mulaimula-mula meringkaskan insiden keseluruhan kankeruntuk memperoleh pemahaman tentang besarnya menurun. Sebaliknya, angka kematian keseluruhan dimasalah kanker, kemudian kita membahas secara antara perempuan sedikit mentlrun, terutama disebab- kan oleh penurunan angka kematian akibat kankersingkat beberapa faktor yang berkaitan dengan pasien uterus, lambung, dan usus besar. Kecenderungan yangdan lingkungan yang memengaruhi predisposisi baik ini lebih dari sekadar mengimbangi peningkatan mencolok penderita kanker paru perempuan/ yang timbulnya kanker. dahulu merupakan bentuk neoplasma yang jaranglnsiden Kanker pada jenis kelamin ini. Penurunan angka kematian akibat kanker uterus agaknya disebabkan oleh Beberapa perspektif tentang kemungkinan timbul- pengendalian karsinoma serviks, yang dimungkinkan nyabentuk tertentu suatu kanker dapat diperoleh dari oleh semakin meluasnya penerapan pemeriksaan apusan serviks untuk deteksi dini karsinoma saat masih dapat disembuhkan. Penyebab penurunan angka kematian akibat kanker usus besar dan lambung masihbelum jelas; namun, terdapat spekulasi tentang berkurangnya pajanan ke karsinogen dalam makanan.80 uterus BO Pankreas Payudara Prostat **- Pankreas 70 Kolon & Rektum Ovarium Paruz p61g v60 Lambung j Hati460 Lambung Leukemia Kolon & Rektum Yut - r50uJ U)150 -J fU) o--lJ 840o_ O840 c Psooo t3ci eo Lrl o_t 5z zotUo_ 105z zo101930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000Gambar 6-14Angka kematian akibat kanker disesuaikan usia diAmerika Serikat. (Diadaptasi dari Jemal A, et al: Cancer statistics, 2002 CA Cancer JClin52:23;2002.\

BAB6NEOPLASMATlgTFaktor Geografik dan genetik. Nisei (orang Jepeurg generasi kedua yang hidupLingkungan di Amerika Serikat) memperlihatkan angka kematian Meskipr-rn terjadi kemajuan yang mengesankan akibat bentuk tertentu kanker yang terletak di antaradalam pemahaman tentang patogenesis molekular angka pada orang asli Jepang dan asli Amerika yangkanker melalui analisis terhadap kanker herediter,layak dinyatakan bahwa faktor lingkungan merupa- telah tinggal di Amerika Serikat selama beberapikan penentu utama bagi sebagian besar kasus kankersporadik. Dalam sualu penelitianbesar, proporsi risiko generasi. Kedua angka tersebut menjadi semakinakibat kausa lingkungan adalah 657o, sedangkan faktor mendekati pada setiap generasi berikubnya.herediter menyumbang 26 sampai 42.k risiko kanker. Karsinogen lin gkungan banyak d i temukan. Zat iniPerkiraan ini ditunjang oleh perbedaan geografik bersemburyi dalam lingknngan sekitar, di tempat kerja,dalam kematian akibat benhrk kanker fertentu. Sebagai dalam makanan, dan praktik pribadi. Zat ini dapatcontoh, angka kematian akibat kanker payudara bersifat r.rniversal seperti sinar matahari, dapatadalah sekitar empat kali sampai lima kali lebih tinggidi Amerika Serikat dan Eropa dibandingkan di jepang. ditemukan terntama di perkotaan (misal, asbes), atauSebaliknya, angka kematiar-r akibat karsinoma lambungpada lelaki dan perempuan sekitar tLrjuh kali lebih tinggi terbatas pada pekerjaan tertentu (Tabel 6-3). Hal ter-di Jepang daripada di Amerika Serikat. Karsinoma se1 tentu dalam makanan dilaporkan mungkin mempakanhati relatif jarang di Amerika Serikat, tetapi merupakan faktor predisposisi. Di antara beberapa kemungkinankanker paling mematikan di banyak populasi di Afrika. faktor lingkungan, yang paling mencemaskan adalahHampir semua bukti memrnjukkan bahwa perbedaan yang ditemukan dalarn kehidupan sehari-hari, ter- utama merokok dan konsumsi alkohol kronik. Risikogeografik ini berasal dari faktor geografik, bukan kanker serviks berkaitan dengan usia pertama kali berhubtingan kelamin dan jumlah pasangan seksual (yang menunjukkan kemungkinan peran kausal suatu virus onkogenik yang ditr-rlarkan melal\"ri hubungan kelamin). Tidak ada yang dapat lolos: TampaknyaTabel 6-3. KANKERAKIBAT KERJABahan atau Golongan Letak Kanker Manusia yang Pemakaian atau Kejadian yang LazimBahan Buktinya sudah MemadaiArsen dan senyawa arsen Paru, kulit, hemangiosarkoma Produk sampingan dari peleburan logam. Komponen campuranAsbestos logam, alat listrjk dan semlkonduktor, obat dan herbisida,Benzena Paru, mesotelioma; saluran fungisida, dan air rendaman untuk hewan. cerna (esofagus, lambung, usus besar) Dahulu digunakan pada banyak aplikasi karena tahan api, panas, dan gesekan; masih ditemukan pada bangunan yang sudah ada Leukemia, limfoma Hodgkin dan tekstil tahan-api, bahan friksi (mis. bantalan rem), lapisan di bawah karpet dan kertas atap, serta ubin.Berilium dan senyawa belirium Paru Komponen utama dalam minyak ringan. Walapun pemakaiannyaKadmium dan Prostat sebagai pelarut tidak dianjurkan, zat ini terdapat dalam banyak senyawa kadmium aplikasi pada percetakan dan litografi, pengecatan karet, dry Paru cleaning,lem dan pelapis, serla deterjen. Dahulu luas diguna-Senyawa kromium Leukemia kan sebagai pelarut dan fumigan.Etilen oksida Bahan bakar roket dan pesawat luar angkasa. Zat pengerasSenyawa nikel Hidung, paru Paru untuk campuran logam ringan, terutama pada aplikasi pesawatRadon luar angkasa dan reaktor nukiir. dan produk peluruhannya Hati, angiosarkoma Pemakaian mencakup pigmen kuning dan fosfor. Ditemukan padaVinil klorida patri. Digunakan pada baterai dan sebagai campuran logam dan dalam penyepuhan serta pelapisan logam. Komponen campuran logam, cat, pigmen, dan pengawet. Zat pematang untuk buah dan kacang. Digunakan dalam bahan bakar roket dan sintesis kimiawi, dalam fumigan untuk makanan dan tekstil, dan dalam zat sterilisasi untuk peralatan rumah sakit. Penyepuhan nikel. Komponen campuran logam besi, keramik, dan aki. Produk sampingan dari Dengelasan besi antikarat. Dari peluruhan mineral yang mengandung uranium. Dapat merupakan bahaya serius dalam penambangan dan tambang bawah tanah. Pendingin. Monomer untuk polimer vinil. Adesif untuk plastik. Dahulu bahan bakar aerosol inert dalam wadah yang diberi tekanan.Dimodifikasi dari stellman JM, stellman sD: cancerand workplace. cACancerJ clin 46:70;1996

198T BAB6NEOPLASMAsegala sesuatu yang dilakukan seseorang untuk mem- Tabel 6-4. PREDISPOSISI HEREDITER TERHADAPperoleh penghasilan, untuk hidup, atau untuk me-nikmati hidup ternyata bersifat ilegal, tidak bermoral, KANKERatau menyebabkan kegemttkan, atau-yang paling Sindrom Kanker Herediter (Dominan Autosomal) Predisposisi hered iter yang ditunjukkan oleh riwayat keluargamencemaskan-mungkin karsinogenik. yang kuat adanya kanker tidak lazim dan/atau fenotipeUsia penanda Retinoblastoma familial Secara umum, frekr,tensi kanker meningkat seiring Poliposis adenomatosa familial (FAP) pada kolonpertambahan usia. Sebagian besar mortalitas akibat Sindrom neoplasma endokrin multipel (MEN)kanker terjadi pada usia antara 55 dan 75 tahun; ar-rgka Neurofibromatosis tipe 1 dan 2 Sindrom von Hippel-Lindau (VHL)ini menurun, bersama dengan jumlah populasinya, Kanker Familialsetelah usia 75 tahun. Peningkatan insiden seiring usia Bukti adanya kasus dalam keluarga, tetapi peran predisposisimungkin dapat dijelaskan dengan terjadinya aku- herediter mungkin tidak jelas pada kasus individualmulasi mutasi somatik yang disebabkan oleh ber- Kanker payudarakembangnya neoplasma ganas (akan dibahas). Kanker ovariumMenurunnya kompetensi imunitas yang menyertai Kanker kolon selain poliposis adenomatosa familialpenuaan juga mungkin berperan. Sindrom Resesif Autosomal Gangguan Perbaikan DNA Kanker menyebabkan lebih dari 10% kematian pada Xeroderma pigmentosumanak-anak berusia 15 tahun atau kurang (Bab 7). Telang iektasia ataksia Sindrom BloomKanker mematikan yang r.rtama pada anak adalah leu- Anemia Fanconikemia, tumor sistem saraf pusat, limfoma, sarkomajaringan lunak, dan sarkoma tulang. Seperti dibahasselanjufnya, penelitian terhadap beberapa lumor anak,terutama retinoblastoma dan tumor Wilms, telahmenghasilkan pemahaman tentang patogenesis trans-formasi maligna.Hereditas mutasi dominan autosomal ini memiliki, saat lahir atau segera sesudahnya, adenoma polipoid yang sangat Btrkti saat ini mengisyaratkan bahwa pada banyakjenis kanker, termasuk jenis yang sering ditemukan, banyak di kolon, danhampir 100% pasien mengalamiterdapat tidak saja pengarr\"rh lingkr-rngan, tetapi juga karsinoma kolon pada usia 50 tahun (lihat Tabel6-4).predisposisi herediter. Sebagai contoh, kanker paruumumnyaberkaitan dengan merokok, tetapi dibuktikan Tumor dalam kelompok ini sering disertai fenotipebahwa kematian akibat kanker paru terjadi empai kali penanda spesifik. Mungkin terdapat tumor jinak multi-lipat lebih sering pada anggota keluarga (orang tua pel di jaringan yang terkena, seperti yang terjadi padadan saudara kandung) yang tidak merokok dari pasien poliposis kolon familial dan pada neoplasma endokrinkanker paru dibandingkan dengan anggota keluarga multipel. Kadang-kadang, terdapat kelainan di jaring-perokok yang tidak merokok. Bentuk herediter kanker an yang btrkan merupakan sasaran transformasidapat dibagi menjadi tiga kategori (Tabel6-4). (misalnya, nodtrl Lisch dan bercak cnftnulnit pada Sindrom Kanker Herediter. Sindrom kanker neurofibromatosis tipe 7;Bab 7).herediter mencakup beberapa kanker yang pewarisan Kanker Familial. Hampir semlta kanker yangsatu gen mutannya akan sangat meningkatkan risiko Llmrlm ditemukan dan ter;adi secara sporadis pernahterj angkitnya kanker yang bersangkutan. Predisp osisi dilaporkan timbul dalam bentuk familial. Contohnya mencakup karsinoma kolon, paytrdara, ovarium, danterhadap tumor semacam ini memperlihatkan pola otak. Gsmbnran ynng menandni knnker fnmilinl sdslshpewarisan dominan atrtosomal. Retinoblastoma anak usin onset ynng dini, ttmtor timbtLl padn dtLa ntsu lebihmerupakan contoh paling nyata kategori ini. Sekitar nnggotn kelunrgn dekst dnri hssus indt:ks, dnn hndnng-40% kasus retinoblastoma bersifat familial' Para kodang tttmor mtLltipel atau bilnternl. Kanker familial tidak disertai fenotipe penanda tertentu. Sebagaipembawa gen ini mengalami peningkatan 10.000 kali contoh, berbeda dengan sindrom poiiposis adeno-kemungkinan terjangkit retinoblastoma, biasanya bi- matosa familial, kanker kolon familial tidakberasal darilateral. Mereka juga berisiko tinggi menderita kanker kedua, terutama sarkoma osteogenik. Seperti akan polip jinak yang sudah ada. Pola transmisi pada kankerdibahas, diperkirakan terdapat stratu gen penekan familial tidak jeias. Secara tlmLlm, saudara kandungkanker yang berperan dalam patogenesis tumor ini.Poliposisi adenomatosa familial adalah gangguan memiliki risiko relatif antara 2 dan 3. Analisis segregasi herediter lain yang ditandai dengan peningkatan luar terhadap keluarga besar biasanya mengtlngkapkanbiasa risiko teriangkit kanker. Orang yang mewarisi bah-.va predisposisi terhadap tumor bersifat dominan, tetapi pewarisan multifaktor tidak mudah disingkir- kan. Seperti akan dibahas, kanker familial tertenh-r dapat

BAB6NEOPLASMATl99dikaitkan dengan pewarisan gen mutan. Contohnya Dalam konteks ini, dapat ditanyakan,\"Apa risiko terjadinya perubahan ganas pada suatu neoplasmamencakup keterkai tan g en B RC Al dan B RC 42 dengan jinak?\" atau, dinyatakan secara lain, \"Apakah tumor jinak bersifat prakanker?\". Secara umum, jawabannyakanker payudara dan ovarium familial. adalah tidak, tetapi jelas ada pengecualian, dan mungkin akan lebih dikatakan bahwa setiap tumor jinak ber- Sindrom Resesif Autosomal Gangguan Per- kaitan dengan tingkat risiko tertentu, berkisar daribaikan DNA. Selain kelainan prakanker yang di- tinggi sampai hampir iiciak ada. Sebagai contoh, ade- noma kolon sewaktu membesar dapat mengalami trans-wariskan secara dominan, sekelompok kecil gangguan formasi maligna pada 50% kasus; sebaliknya, trans-resesif autosomal secara kolektif memperlihatkan ciri formasi maligna sangat jarangpada leiomioma uterus\"instabilitas kromosom atau DNA. Salah satu contoh KARSINOGENESIS: DASAR MOLEKULAR KANKERyang paling baik dipelajari adalah xeroderma pigmen- Dapat dikatakan bahwa meningkatnya literaturtosum yang perbaikan DNA-nya mengalami gangguan. tentang dasar molekular kanker telah mengalahkanCangguan familial instabilitas DNA ini dan yang lain periumbuhan, bahkan tumor yang paling ganas. Kitaakan dijelaskan kemudian. Kromosom seks Secara singkat, tidak lebih dari 5% hingga 10% Zigot perempuankanker pada manusia masuk dalam satu dari tigakategori yang sudah disebutkan. Apa yang dapatdikatakan tentang pengaruh hereditas pada sebagianbesar tumor ganas? Muncul bukti bahwa pengaruhfaktor herediter bersifat samar dan tidak langsung.Cenotipe mungkin memengaruhi kemungkinan se-seorang terjangkit kanker yang dipicu oleh lingkungan.Seperti akan dibahas dalam bagian tentang karsino-genesis kimiawi, sebagai contoh, polimorfisme dalamenzim yang memetabolisasi obat menimbulkan pre-disposisi timbulnya kanker paru pada perokok. Jugadiketahrii adanya predisposisi genetik yang mencolokpada pembentukan mesotelioma (suatu tumor terkaitasbestos), tetapi gen yang relevanbelum terungkap.Gangguan Praneoplastik Didapat Blastokisb- Selain pengaruh genetik yang telah diuraikan, inaKivasi salah satu kromosom Xkeadaan klinis tertentu merupakan predisposisiterjadinya neoplasma ganas dan disebut sebagai Neoplasma poliklonalgangguan praneoplnstik Pemberian nama ini kurang (dua isoenzim)menguntungkan karena mengisyaratkan sesuatu yang Neoplasmatidak terhindarkan, tetapi pada kenyataannya, Neoplasmawalaupun keadaan klinis tersebut mungkin me- monoklonal (satu isoenzim)ningkatkan kemungkinan kanker, pada sebagian besarkasus tidak terbentuk kanker. Berikut ini adalah daftar rkeadaan tersebut: Gambar6-1 5I Replikasi sel regeneratif persisten (misal, karsinoma Diagram yang menjelaskan pemakaian penanda sel isoenzim terkait- sel skuamosa di tepi suatu fistula kulit kronik atau X sebagai bukti monoklonalitas neoplasma. Karena inaktivasi acak luka kulit yang tidak sembuh-sembuh; karsinoma kromosom X, semua perempuan bersifat mosaik dengan dua hepatoselular pada sirosis hati) populasi sel (dengan isoenzim g Iukosa-6-fosfat dehidrogenase A Proliferasi hiperplastik dan displastik (misal, atau B dalarh kasus ini). Apabila neoplasma yang muncul pada karsinoma endometrium pada hiperplasia en- perempuan yang heterozigot untuk penanda terkait-X dianalisis, dometrium atipikal; karsinoma bronkogenik pada neoplasma tersebut terdiri atas sel yang mengandung krcmosom mukosa bronkus displastik akibat kebiasaan X maternal (Xolatau paternal (X;) aktif, tetapi tidak keduanya. merokok) Gastritis atrofik kronik (misal, karsinoma lambung pada anemia pernisiosa) Kolitis ulserativa kronik (misal, peningkatan insi- den karsinoma kolorektum pada penyakit jangka panjang)T Leukoplakia rongga mulut, vulva, atau penis (misal, meningkatnya risiko karsinoma sel skuamosa)T Adenoma vilosa kolon (misaf tingginya risiko trans- formasi menj adi karsinoma kolorektum)

2OOT BAB6NEOPLASMAmudah tersesat dalam hutan belantara informasi yang (nntionkogen); dnn gen yang mengotur kematisn seltLrmbuh pesat ini. Pertama-tama, kita menuliskan daftarbeberapa prinsip mendasar sebelum mempelajari terencnns (programmed cell denth), atnu npoptosis-secara rinci dasar genetik kanker. adnlah sasar{tn utama pndn kerusnkan genetik. AIeTI Kerusaknn genetik nonletal menrpaknn hal sentrnl dnlnm mutan protoonkogen disebut onkogen. Alel ini karsinogenesls. Kerusakan (atau mr,rtasi) genetik dianggap dominan karena menyebabkan semacam ini mungkin didapat akibat pengaruh transformasi sel walaupun pasangan/padanan lingkungan, seperti zat kimia, radiasi, atau virus, atau diwariskan dalam sel germinativum. Hipotesis normalnya ada. Sebaliknya, kedua a1el normal pada genetik pada kanker mengisyaratkan bahwa massa tumor terjadi akibat ekspansi klonal satu sel pro- gen penekan tumor harus mengalami kerusakan genitor yang telah mengalami kerusakan genetik (yaitu tumor bersifat monoklonal). Pendapat ini sebelum transformasi dapat berlangsung sehingga telah terbukti pada sebagian besar tumor yang di- kelompok gen ini kadang-kadang disebut sebagai analisis. Klonalitas tumor mudah dinilai pada perempuan yang bersifat heterozigot untuk ber- onkogen resesif. Gen yang mengendalikan apoptosis bagai penanda terkait-X polimorfik, seperti enzim mungkin dominan, seperti protoonkogen, atau glukosa-6-f osfat dehidrogenase atau r es triction ft ng- berperilaku seperti gen penekan tumor. ment length polymorphism terkait-X. Prinsip yang mendasari analisis semacam ini diperlihatkan pada r Selain ketiga kelas gen yang disebutkan di atas, Cambar 6-15. kategori gen keempat, yaittt gen yang mengatttr perbaikan DNA yang rusak, berkaitan denganI Tiga kelas gen regulntorik normal-protoonlcogen yang karsinogenesis. Gen yang memperbaiki DNA me- mengaruhi proliferasi atau kelangsungan hidup sel mendorong pertumbuhtn; gen penekan knnker (tumor supressor gene) yang menghambnt pertumbuhan secara tidak langsung dengan memengaruhi ke- mampuan organisme memperbaiki kerusakan nonletal di gen iain, termasuk protoonkogen, gen penekan tttmor, dan gen yang mengendalikan apoptosis. Kerusakan pada gen yang memperbaiki DNA dapat memudahkan terjadinya mutasi luas di genom dan transformasi neoplastik. Zat perusak DNA didapat ---F;G*rill (lingkungan): I \ p\"ruuitun . kimiawi { / orun berhasil . radiasi --F\"'*\"*il-l . virus J sntaxa: +- Mutasi herediter pada: . Gen-gen yang memengaruhi perbaikan DNA . Gen-gen yang memengaruhi pertumbuhan atau apoptosis selGambar 6-16 Pengaktifan Perubahan gen onkogen pendorong yang mengendalikanBagan aluryang menjelaskan skemasederhana dasar molekular kanker. pertumbuhan perturnbuhan Ekspresi produk gen yang mengalami perubahan dan hilangnya produk gen regulatorik Ekspansi klonal + Mutasi tambahan (progresi ) + Heterogeneitas Neoplasma ganas

BAB6NEOPLASMA'201t Karsinogenesis adslnh suattt proses bnnynk tnhap, Gambar 6'17 baik pnda tingkat fenotipe maupun genotipe. Suatu Enam tanda utama kanker. Sebagian besar sel kanker memperoleh neoplasma ganas memiliki beberapa sifat fenotipik, berbagai kemampuan ini selama perkembangannya, biasanya misalnya pertumbuhan berlebihan, sifat invasif melalui mutasidi gen relevan. (Dari Hanahan D, Weinberg M: The lokal, dan kemampuan metastasis jauh. Sifat ini diperoleh secara bertahap, suatu fenomena yang hallmarks of cancer. Cell 100:57,2000.) disebtrt ttLmor progression. P adatingkat molekular, Menghasilkan Sendiri Sinyal pr.ogresi ini terjadi akibat akumulasi kelainan Pertumbuhan genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom adanya gangguan pada perbaikan DNA. Perubahan pada sel kanker disebut onkogen. Gen ini berasal dari genetik yang mempermudah tttmor progression melibatkan tidak saja gen pengendali perftrmbuhan, mutasi di protoonkogen dan ditandai dengan ke- tetapi juga gen yang mengendalikan angiogenesis, invasi, dan metastasis. Sel kanker juga harus me- mampuan mendorong pertumbrihan sel walaupun lewatkan proses penuaan normal yang membatasi tidak terdapat sinyal pendorong pertumbuhan yang pembelahan se1. normal. Produk gen ini, yang disebut ottkoprotein, Dengan gambaran singkat ini (Gbr. 6-76), kita mirip dengan produk normal protoonkogen, kecualisekarang dapat membahas secara lebih rinci pato- bahwa onkoprotein tidak memiliki elemen regulatorikgenesis moleknlar kanker dan mendiskusikan zat yang penting, dan produksi gen tersebut dalam sel yang mengalami transformasi tidak bergantung pada faktorkarsinogenik yang menyebabkan perubahan gen. Pada pertumbuhan atau sinyal eksternal lainnya. Untuktahun 1980-an dan 7990-an, ditemukan ratusan gen lebih memahami sifat dan fungsi onkoprotein, kita perlu secara singkat membahas rangkaian kejadian yangterkait-kanker. Sebagian, misalnya TP53 (dahul:u p53), menjadi ciri proliferasi sel normal; hal ini dibahas padasering mengalami mutasi; yang lain, seperti c-ABL, Bab 3. Pada keadaan fisiologik, proliferasi sel dapatmengalami perubahan hanya pada leukemia tertentu. dengan mudah dibagi menjadi langkah-langkah berikut:Tiap-tiap gen kanker memiliki fungsi spesifik, yangdisregulasinya ikut berperan dalam asal-muasal atau I Terikatnya suatu faktor pertr-rmbuhan ke reseptorperkembangan keganasan. Biasanya gen penyebabkanker dijelaskan berdasarkan perkiraan fungsinya. spesifiknya di membran selNamun, akan bermanfaat apabila gen terkait-kankerdipertimbangkan dalam konteks enam perubahan r Aktivasi reseptor faktor pertumbtihan secaramendasar dalam fisiologi sel yang bersama-sama me- transien dan terbatas, yang kemudian mengaktifkannentukan fenotipe ganas (Gbr. 6-17):1. Self-sufficiency (menghasilkan sendiri) sinyal pertumbuhan2. Insensitivitas terhadap sinyal penghambat per- tumbuhan3. Menghindari apoptosis4. Potensi replikasi tanpa batas (yaitu mengalahkan penuaan sel)5. Angiogenesis berkeianjutan6. Kemampuan menginvasi dan beranaksebar Mutasi pada gen yang mengendalikan sifat sel iniditemukan pada semua kanker. Namun, jaiur genetikpasti yang menimbulkan ciri-ciri ini berbeda antarakanker, bahkan pada organ yang sama. Secara luasdipercaya bahwa terjadinya mutasi pada gen penyebabkanker dikondisikan oleh sigapnya perangkat per-baikan DNA yang dimiliki sel. Apabila gen yang secaranormal mendeteksi dan memperbaiki kerusakan DNAini terganggu atau lenyap, instabilitas genom yangteqadi akan cenderung memudahkan terjadinya mutasipada gen yang mengendalikan keenam kemampuandidapat sel kanker di atas. Kelompok gen enabler inidibicarakan terakhir karena memengaruhi gen disemua jalur lain. Dalam pembicaraan berikut, perludicatat bahwa simbol gen dimiringkan, tetapi produkproteinnya tidak (misal, gen RB dan protein RB).

2O2T BAB6NEOPLASMA beberapa protein transdttksi-sinyal di lembar dalam biasanya tidak memicu proiiferasi. Contohpalingnyata membranplasma ekspresi berlebihan ini ditemukan pada famili reseptor epidermal growth fnctor (EGF, faktor pertr-rmbuhan epi-r Transmisi sinyal ditransduksi melintasi sitosol dermis). ERI3BI, reseptor EGF, mengalami ekspresi berlebihan pada 80% karsinoma sel skuamosa paru. menuju inti sel melalui perantara kedua Suatu reseptor terkait, disebut IIER2 (ERBB2), meng- alami amplifikasi pada 25o/u sampai30% kanker payu-r Induksi dan aktivasi faktor regulatorik inti sel yang dara dan adenokarsinoma paru, ovarium, dan kelenjar memicu transkripsiDNA liur. Berbagai tumor ini sangai peka terhadap efekI Sel masuk ke dalam dan mengikuti siklus sel yang mitogenik faktorperbumbuhan dalam jumlah kecil, dan tingginya kadar protein HER2 pada sel kanker payu- akhimya menyebabkan sel membelah. dara merupakan petanda prognosis bumk. Peran HER2 dalam patogenesis kanker payudara digambarkan Dengan latar belakang ini, kita dapat mengiden- secara dramatis oleh manfaat klinis yang diperoleh daritifikasi berbagai strategi yang digunakan sel kankerunttrk memperoleh self-sfficiency dalam sinyal per- penghambatan domain ekstrasel reseptor ini olehtumbuhan. Berbagai strategi tersebut dapat di-kelompokkan berdasarkan perannya dalam jenjang antibodi anti-HER2. Terapi kanker payudara dengantransduksi sinyal dan pengendalian siklus sel. antibodi anti-HER2 merupakan contoh elegan ilmu kedokteran \"dari kelas ke bangsal\" (bench to bedsideFAKTOR PERTUMBUHAN medicine). Semua sel normal memerlukan rangsangan darifaktor perbumbuhan agar dapat mengalami proliferasi. PROTEIN TRANSDUKSI SINYALSebagian besar faktor pertumbr,rhan yang dapat larutdibuat oleh satu jenis sel dan bekerja pada sel di Mekanisme yang relatif sering digunakan oleh selsekitarnya untuk merangsang pertumbuhan (kerja kanker untuk memperoleh otonomi pertumbuhanparakrin). Namun, banyak sel kanker memperoleh adalah dengan mlrtasi gen yang mengkode berbagaikemampuan untuk tumbuh sendiri karena mampu komponen di jalur penghantar sinyal. Molekr,rl peng-menyintesis faktor pertumbuhan yang sama kepadamana sel tersebut responsif. Hal ini teqadi padaplnte' hantar sinyal ini menghubungkan reseptor faktorlet-deriued groruth factor (PDGF, faktor pertumbuhan pertumbuhan ke sasarannya di inti sel. Banyak pro-yang berasal dari trombosit) dan transforming grou:thfactor a (TGF-a). Banyak glioblastoma mengelttarkan tein semacam ini berhubungan dengan lembar dalamPDGF, dan sarkoma menghasiikan TGF-ct. Lengkung membran plasma, tempat protein ini menerima sinyalotokrin serupa cukup sering ditemukan pada banyak dari reseptor faktor pertumbuhan yang telah aktif danjenis kanker. Pada banyak kasus, gen faktor per- menyalurkan sinyal tersebut ke inti sel. Dna anggota.tumbuhan itu sendiri tidak berubah atau mengalamimutasi, tetapi produk onkogen lain (misal, RAS) penting dalam kategori ini adalah RAS dan ABL.menyebabkan ekspresi berlebihan gen faktor per-tumbuhan. Oleh karena itu, sel dipaksa mengeluarkan Keduanya akan dibahas secara singkat.sejumlah besar faktor pertumbuhan seperti TGF-ct.Selain menghasilkan PDGF, gen-gen yang mengkode Sekitar 30% dari semlla tumor manusia me-homolog dari faktor pertumbuhan fibroblas (mis. hsf-1dan FGF 3) juga pernah ditemukan pada beberapa tu- ngandung versi mutan gen RAS. Pada beberapa Lumor,mor saluran cerna dan payudara. seperti kanker kolon dan pankreas, insiden mtttasi R 45 bahkan lebih tinggi. Mutasi gen ltAS adalah kelainanRESEPTOR FAKTOR onkogenik yang paling umum pada tumor manusia.PERTU MBU HAN Famili protern RAS berikatan dengan nukleotida gua- nosin (guanosin trifosfat [GTP] dan guanosin difosfat Kelompok berikut daiam rangkaian transdliksi tGDPI), seperti protein G yang sudah terkenal itu. Pro-sinyal melibatkan reseptor faktor pertumbuhan, dan tein RAS normal berpindah bolak-balik antara keadaan telah ditemukan beberapa onkogen yang mengkode tereksitasi (menyalurkan sinyal) dan keadaan tenangreseptor faktor pertumbuhan. Pada beberapa tumor (inaktif). Pada keadaan inaktif, protein RAS berikatandapat ditemukan mutasi dan ekpresi berlebihan dengan CDP; saat sel terangsang oleh faktor per-patologik bentuk normal reseptor faktor perhrmbuhan. tumbuhan, RAS inaktif menjadi aktif denganmennkarProtein reseptor mutan menyalurkan sinyal mitogenik GDP untuk GTP (Gbr. 6-18). RAS aktif kemudiankontinu ke sel, walaupun tidak terdapat faktor per- mengaktifkan berbagai regulator proliferasi di bagian tumbuhan di sekitarnya. Yang lebih sering ditemukan hilir, termasuk jenjang mitogenik RAF-MAP kinase, pada mutasi adalah ekspresi berlebihan reseptor faktor yang membanjiri inti sel dengan sinyal untuk proliferasi sel. Namun, keadaan tereksitasi penyalur sinyal padapertumbuhan. Ekspresi berlebihan ini dapat me- protein RAS normai berlangsung singkat karena aktivitas intrinsik gr,ranosin trifosfatase (GTPase) meng-nyebabkan sel kanker bereaksi berlebihan terhadap kadar normal faktor pertumbuhan, stlatu kadar yang hidrolisis GTP menjadi GDP, membebaskan satu glrgus fosfat,.dan mengembalikan protein ke keadaan basal- nya yang inaktif. Aktivitas GTPase pada protein RAS aktif diperkuat secara dramatis oleh suatu famili pro- tern pengaktif-GTPase (GAPs). GAPs berfungsi sebagai

BAB6NEOPLASMA T2O3Faktor pertumbuhan Protein Mengaktifkan penghubung Fosfat jalur Aktivasr transkripsi 1 IGambar 6-1 8Model untuk kerja gen RAS. Apabila sel normal dirangsang melalui suatu reseptor faktor pertumbuhan, RAS inaktif (terikat ke GDp)diaktifkan menjadi bentuk yang terikat ke GTP. RAS aktif merekrut RAF-1 dan merangsang jalur MAP-kinase untuk menyalurkan sinyalpendorong pertumbuhan ke nukleus. Protein RAS mutan mengalamiaktivasiterus-menerus karena tidak mampu menghidrolisis GTPsehingga selterus-menerus terangsang tanpa adanya pemicu eksternal. Melekatnya RAS ke membran sel oleh gugus farnesil merupakanhal esensial untuk kerjanya, dan obat yang menghambat farnesilasi dapat menghambat kerja RAS.rem molekular yang mencegah pengaktivan RAS tak- regio yang esensial untuk hidrolisis GTP. Mutasi diterkontrol dengan mendorong hidrolisis GTP menjadi lokasi ini mengganggu hidrolisis GTP yang pentingGDP. Protein RAS mutan dapat berikatan dengan untuk mengubah RAS aktif menjadi inaktif.CAPs, tetapi aktivitas GTPase-nya tidak mengalamipenguatan. Oleh karena itu, RAS mutan terperangkap Selain R 45, beberapa tirosin kinase yang tidakdalam bentuk aktif (terikat-GTP), dan sel didorong berkaitan dengan reseptor juga berperan dalam jaluruntuk percaya bahwa proliferasi harus terus berlanjut. transduksi sinyal. Dalam kelompok ini, ABL adalah gen yang paling banyak diteliti dalam kaitannyaDari skenario ini dapat disimpulkan bahwa akibat dengan karsinogenesis. Protoonkogen ABL memilikimutasi pada protein RAS akan sama dengan akibat aktivitas tirosin kinase yang dihambat oleh domainmutasi di GAPs yang gagalmenahan protein RASnor- regulatorik negatif. Pada leukemia mieloid kronik danmal. Memang, mutasi pada neurofibromin 1 (NF-1), beberapa leukemia akut, aktivitas ini menjadi tidaksuatu protein yang mengaktifkan GTPase, berkaitandenganneurofibromatosis familial tipe 1 (Bab 7). terkendali karena genABL mengalami translokasi dari tempat normalnya di kromosom 9 ke kromosom 22, Gen R 45 sering diaktifkan oleh mutasi titik. Analisis tempat gen tersebut menyatu dengan bagian dari genmolekular terhadap mutasi RAS mengungkapkan ada- brealcpoint cluster region (BCR). Gen hibrid BCR-ABLnya tiga titik'panas'yang berpusat di sekitar kodon memiliki aktivitas tirosin kinase yang kuat, dan gen ini12, 13, dan 61. Dasar molekular dari titik 'panas' ini mengaktifkan beberapa jalur, termasuk jenjang RAS-terungkap dari struktur kristal protein RAS. Asamamino yang dikode oleh kodon 72 dan 13 terdapat di R 4F yang baru dijelaskan. Peran penting BCR-ABLkantung pengikat untuk GTP, dan kodon 61 mengkode dalam transformasi telah dibuktikan oleh respons klinis yang nyata dari pasien leukemia mieloid kronik ter-

2Q4f BAB 6 NEOPLASMAhadap pemberian inhibitor ABL kinase yang disebut 3, progresi lperjalanan teratur sel melalui berbagai faseSTI571 (Gleevec); ini adalah contoh lain desain obatrasional yang muncul dari pemahaman tentang dasar siklus sel dikendalikan oleh CDK setelah CDK diaktif-molekular kanker. kan oleh pengikatannya ke famili protein lain yang Studi lain berhasil mengungkapkan fungsi ABL disebut siklin (cyclin, lihat Cbr. 3-2). CDK ini me-yang sama sekali baru dalam onkogenesis\" Protein ABLnormal terletak di inti sel, dan perannya adalah men- nyebabkan fosforilasi berbagai protein sasaran yangdorong apoptosis pada sei yang mengalami kerusakan penting dan diekspresikan secara konstitutif selamaDNA. Hal ini analog dengan peran genTP53 (dibahas siklus sel, tetapi dalam bentuk inaktif. Sebaliknya,kemudian). Gen BCR-ABL tidak dapat melakukan berbagai siklin tersebut baru disintesis sewaktti fasefr.rngsi ini karena tertahan dalam sitoplasma. Oleh tertentu siklus sel, dan fungsi siklin adalahkarena itu, sel dengan gen fusi BCR-ABL mengalami mengaktifkan CDK dengan berikatan dengannya.disregulasi di dtia jalur. Timbul aktivitas tirosin kinase Setelah tugas ini selesai, kadar siklin dengan cepatyang tidak sesuai sehingga terjadi otonomi per-tumbuhan dan, pada saat yang sama, gangguan turun^ Karena sifat pembentukan dan pengrrraiannyaapoptosis. Obat STI571 bekerla di kedua jalur: obat ini yang siklis, protein ini disebut slklln. Siklus sel dapatmenghambat pertumbuhan dengan menetralkan dipandang sebagai suatu balap lari beranting yangaktivitas tirosin kinase dan mendorong apoptosisdengan melokalisasi ABL dalam inti sel. setiap putarannya diatur oleh suatu set siklin tertenttt,FAKTOR TRANSKRIPSI NUKLEUS dan sewaklu salah saLu set siklin keluar dari jah-rr baiap, Akhirnya, semua jalur transduksi sinyal masuk ke set lainnya mengambil alih (Gbr. 6-19). Sementarainti sel dan menimbulkan dampak pada sekumpulan siklin membangkitkan CDK, inhibitor siklin, yanggen responden yang mendorong sel masuk ke dalam banyak jenisnya, menekan CDK dan menimbulkansiklus mitotik. Dapat terjadi otonomi pertumbuhanakibat mutasi yang mengenai gen yang mengendalikan kontrol negatif terhadap siklus sel.transkripsi DNA. Sejumlah onkoprotein, termasukproduk onko gen MY C, MY B, ] LtN, F OS, dan REL, dapat Walaupun setiap fase siklus dipantau secaraditemukan di inti sel. Dari gen ini, gen MYC palingsering terlibat pada tumor manusia. Protoonkogen cermat, transisi dari G, ke S diperkirakan merupakanMYC diekspresikan pada hampir semua sel, dan pro- tahap yang sangat penting dalam siklus sel. Apabilatein-MYC cepat mengalami induksi apabila sel yang suatu sel menemukan sinyal yang mendorong per-sedang tidak aktif membelah menerima sinyal untuk bumbuhan, kadar familisiklin D menrngkat, dan CDI(4berproliferasi. Protein MYC berikatan dengan DNA,menyebabkan aktivasi transkripsional beberapa gen dan CDK6 menjadi aktif. Tahap ini, seperti yang akanterkait-pertumbuhan, termasuk berbagai kinasedependen-siklin (CDK), yang produknya mendorong kita lihat, dijaga oleh produk protein retinoblastomasel masuk ke siklus sel (dibahas selanjutnya). Pada sel (pRB).Fosforilasi pRB yang ditimbulkan oleh CDKnormal, kadar MYC turun mendekati kadar basal saatsiklus sel dimulai. Sebalikny4 versionkogenik genMYC mengalahkan hambatan G, - S sehingga sel dapatberkaitan dengan ekspresi gen yang menetap atauberlebihan sehingga proliferasi berlangsung terus- masuk ke dalam fase sintesis DNA. Perjaianan lebihmenerus. Disregulasi gen MYC yang terjadi akibat Ianjut dari fase S ke fase G, dipermudah oleh pe-translokasi t(8;1a) ditemukan pada limfoma Burkitt, ningkatan (upregulatioiz) siklin A, yang berikatansuatu tumor sel B; MYC mengalami amplifikasi padakanker payr-rdara, kolon, paru, dan banyak kanker lain; dengan CDK2 dan CDK1. Pada awal fase G' siklin B gen N-MYC danL-MYC mengalami amplifikasi padaneuroblastoma dan kanker sel kecil di paru. mengambil alih. Dengan membenbr,rk kompleks denganSIKLIN DAN CDK1, siklin B membantu mendorong sel masuk dari KINASE DEPENDEN-SI KLIN fase G, ke fase M. Hasil akhir dari semua rangsangan yang men- Aktivitas berbagai CDK diatur oleh dua famili in- dorong pertumbuhan adalah masuknya sel yang semula dalam keadaan tenang ke dalam siklus sel. hibitor CDK (CDKI). Salah satu famili CDKI, yang terdiri Kanker dapat menjadi otonom apabila gen yang meng- atas tiga protein yang disebtit CDKNIA(p27),p27, dan gerakkan siklus sel mengalami disregulasi akibat p57, menghambat CDK secara luas, sedangkan famili mutasi atau amplifikasi. Seperti disinggung pada Bab CDKI yang lain memiliki efek selektif pada siklin D/ CDK4 dan siklin D/CDK6. Empat anggota dari famiii ini (p15, CDKN2A [p16], p18, p19) kadang-kadang disebut protein INK4 (karena menghambat CDK4 dan cDK6). Dengan latar belakang ini, kita mudah memahami bahwa mutasi yang menyebabkan disregulasi aktivitas siklin dan CDK akan memudahkan sel berproliferasi. Kesalahan yang mengenai ekspresi siklin D atau CDK4 tampaknya sering terjadi pada transformasi neoplastik. Gen siklin D mengalami ekspresi berlebihan di banyak kanker, termasuk kanker yang mengenai payudara, esofagus, dan hati, serta pada suatu subset limfoma. Amplifikasi gen CDK4 terjadi pada melanoma/ sar- koma, dan glioblastoma. Mutasi yang mengenai siklin B dansiklin E serta CDK lain juga terjadi pada beberapa neoplasma ganas, tetapi mutasi tersebut jauh lebih jarang dibandingkan dengan yang mengenai siklin D / CDK4,

BAB6NEOPLASMA T2O5lnhibitor CDK IIp27 p57 ,{*u}, S.Aiklin (c^ Gambar 6-19mDLI -C-rD'*K*6l i CDK2 i o21 \/-; llustrasi skematik peran siklin, ki- nase dependen-siklin (CDK), dan Yv''\".\e\u inhibitor kinase dependen-siklin (CDKI) dalam mengendalikan siklus sel. Tanda panah abu-abu mewakili fase dalam siklus selsaat kompleks Hu''' CDK/siklin spesifik aktif. Seperti tergambarkan, siklin D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2 meng-G1 atur transisi G, - S melalui fosforilasi protein RB (pRB). Siklin NCDK2 dan siklin A/CDK1 aktif pada fase S. Siklin B/CDKI penting untuk transisi G, - M. Dua famili inhibitor CDK, yang disebut se- bagai inhibitor lNK4 dan terdiri atas p16, p15, pl B, serta p19, bekerja pada siklin D/CDK4 dan siklin D/ CDK6. Famili lain daritiga inhibitor, p21, p27, dan p57, dapat meng- hambatsemua CDK.Insensitivitas Terhadap Sinyal Sekitar 60% retinoblastoma bersifat sporadik, danyang Menghambat sisanya familial, dengan predisposisi terjangkit tumorPertumbuhan diwariskan sebagai sifat dominan autosomal. Untuk menjelaskan kasus sporadik dan familial tumor ini, Isaac Newton meramalkan bahwa setiap aksi Kntrdson, pada tahun 1974, mengajukan tuo-hits hy-memiliki reaksi yang sama danberlawanan. Walaupun pothesis-nya yang sekarang terkenal. Dari aspekNewton bukanlah seorang ahli biologi kanker, per-kiraannya berlaku r\"rnhrk pertumbuhan sel. Walaupun molekular, hipotesis ini dapat dinyatakan sebagaionkogen memproduksi berbagai protein yang men-dorong pertrlmbuhan sel, terdapat produk gen penekan berikut:br\"rmor yang menjadi rem bagi proliferasi sel. Gangguan r Diperlukan dua mutasi (hifs) untuk menghasilkanterhadap gen ini menyebabkan sel refrakter terhadap retinoblastoma. Keduanya melibatkan gen RB, yanginhibisi pertumbuhan dan mirip dengan efek men- terletak di kromosom 13q14. Kedua alel normaldorong perhrmbuhan onkogen. Di bagian ini, kita mem- lokus RB harus diinaktifkan (duahits) agar retino-bahas berbagai gen penekan kanker/tumor, produk- blastoma dapatmuncul (Gbr. 6-20),nya, dan kemungkinan mekanisme yang hilangnyafungsi gen ini berperan menyebabkan pertumbuhan r Pada kasus familiai, anak mewarisi satu salinansel yang tidak terkendali. defektif gen RB di sel germinativr-rm; salinan lainnya Kita memulai pembahasan ini dengan gen retino- normal. Retinoblastoma timbul apabila gen RB nor-blastoma (RB), prototipe gen penekan kanker/tumoryang pertama kali ditemukan. Serupa dengan banyak mal lenyap di retinoblas akibat mutasi somatik.kemajuan di bidang kedokteran lain, penemuan genpenekan kanker berlangsung melalui penelitian ter- Karena pada keluarga retinoblastoma hanya di- perlr-rkan satu mutasi somatik agar ekspresi pc-hadap suatu penyakit yang jarang, dalam hal ini retino- nyakit terjadi, pewarisan familial mengikuti polablastoma, suatu tumor anak yang jarang ditemukan. dominan arltosomal. I Pada kasus sporadik, kedua ale1 RB normal hilang akibat mutasi somatik di salah sabu retinoblas. Hasil akhirnya sama: Sel retina yang kehilangan kedua salinan normal dari gen RB menjadi kanker.

BAB6NEOPLASMA'207kehilnngan heterozigosifcs gen RB normal. Karena kan efek di tahap G, - S pada siklus sel. Seperti dising-transformasi neoplastik berkaitan dengan hilangnya gung sebelumnya, transisi ini dikendalikan oleh pro-kedua salinan normal gen RB, gen ini dan gen penekan tein RB, dan ada baiknya pembahasan kita mengenaikanker lainnya juga disebut gen kanker resesif. mekanisme inhibisi pertumbuhan dan cara meng- hindarinya dimulai dengan berfokus pada gen RB. Sinyal dan jalur transduksi sinyal untuk inhibisipertumbuhan jauh lebih sedikit dipahami daripada GEN FB DAN SIKLUS SELsinyal/jalur untuk promosi pertumbuhan. Bagaimana-pun, tidaklah salah apabila dianggap bahwa, serupa Banyak yang telah diketahui tentang gen RB karenadengan sinyal mitogenik, sinyal yang menghambat merupakan gen penekan tumor yang pertama kali di-pertumbuhan dapat berasal dari luar sel dan meng- temukan. Produk gen RB adalah suatu protein peng-gunakan reseptor, signnl transducer, dan regulator ikat-DNA yang diekspresikan pada semua sel yangtranskripsi inti sel tintuk menyelesaikan efeknya. Gen diteiiti; protein tersebut berada dalntn bentulcpenekan tumor tampaknya mengkode berbagai kompo-nen pada jalur inhibisi pertnmbuhan ini. terhipofosforilnsi nktif dan terhiperfosforilnsi tidnk aktif. Pada keadaan aktil RB berfungsi sebagai rem Secara prinsip, sinyal antipertr-rmbuhan dapat men-cegah proliferasi sel melalui dua mekanisme komple- untuk menghambat melajunya sel dari fase G, ke S padamenter. Sinyal antipertumbuhan dapat menyebabkan siklus sel. Apabila sel dirangsang oleh faktor per- tumbnhan, protein RB diinaktifkan melalui fosforilasi,sel yang sedang membelah masuk ke dalam Go (tenang), rem dilepas, danselmelewati tahap G, * S. Saatmasukyang selnya tersebut bertahan sampai isyarat ekstemalmendorongnya masuk kembali ke siklus proliferasi. fase S, sel bertekad (comn itted) untuk membelah tanpaMekanisme lain adalah sel mungkin masuk ke tahap memerlukan stimulasi faktor pertumbuhan tambahan.pascamitotik dan berdiferensiasi serta kehilangan Selama fase M berikutnya, gllgrls fosfat dikeluarkan dari RB oleh fosfat selular sehingga kembali dihasilkanpotensi replikatifnya. Sekarang telah jelas bahwa di bentuk RB terdefosforilasi.tingkat molekular sinyal antipertr-rmbuhan menimbul- Gs , fi' .,,,,1.1\" i l \,,INHIBITOR PERTUMBUHAN G2 I'i FAKTOR PERTUMBUHAN (EGF. PDGF) (rGF-p, TPs3. dil) ,,-* /Gambar 6-21 I jIPeran RB dalam mengaturfase Merangsang I\i-G, S pada siklus sel. RB ter- \ IIt,., ,'G1 ii-inntt\", coi\"'-t ,/;'hipofosforilasi yang berikatan (tNKaa)dengan faktor transkripsi E2F II n16 I ./Mengaktifkanmengikat DNA dan menghambat _^__ . Itranskripsi gen yang produknya *1, .-;;;;;l,.lenginat<titt<an-- -*.-..--.*diperlukan untuk fase S siklus sel. | __\"*!' ^?*_o3,u,?!' jApabila RB terfosforilasi oleh \"t'r'r{s,l\"t\":t\"=i:*** -kompleks siklin D/CDK4, siklin D/ '- 'i f/u\"*\sCDK6, dan siklin E/CDK2, RB \. =2Fmembebaskan E2F. Yang terakhir f.Sini kemudian mengaktifkan trans- $lilee@dkripsi gen fase S. Fosforilasi RB i rtr}^dihambat oleh inhibitor CDK & .tll \h., rrlqh.\karena inhibitor ini menginaktifkan r-{\"fr-,kompleks siklin/CDK. Hampir ff\"i 'ia';r,ri; r*d{S4! #s.Si\"\"*,,\"rsemua sel kanker mempedihatkan f\"f, i\"'.*;,,'#,'uhs-d*,i*sd*,@**,r,,,,,',*,os& Aktivasi-disregulasi pada fase G, S tra nskripsi Tempat E2F Ii Gen fase S . -.r /-*----l>akibat mutasi di salah satu dariempat gen yang mengendalikan Penghambatanfosforilasi RB; gen ini(RB, CDK4, transkripstsiklin D, dan CDKN2A lp16l)ditulis dalam boks. EGF, epider-mal growth facfor (faktor per-tumbuhan epidermis), PDGF,p I atel et-d e rive d g rowth fa cto r(faktor pertumbuhan yang berasaldari trombosit).

2O8T BAB6NEOPLASMA Dasar molekular efek pengereman ini telah di- JALUR TFAAJSFORMING GROWTHungkapkan secara rinci dan elegan. Sel tennng (quies- FACTOR-pcent, pada Go atau G,) mengandung RB bentuk terhipo' Walaupun telah banyak diketahui tentang sirkuit yang berperan sebagai rem bagi sikh.rs sel, molekul yangfosforilnsi yang innktif. Pnda ststtts ini, RB mencegah menyalurkan sinyal antiproliferasi ke sel masih beiumreplikasi sel dengan mengikat, dan mungkin me- diketahui pasti. Yang paling dikenal adalah TCF-p, suatu anggota dari famili faktor perlumbuhan dimeriknyebabkan sekuestrssi, famili E2F dari faktor trans- yang mencakup, baik protein morfogenik tulang mau-kripsi. Apabila sel yang tenang ini dirangsang oleh pun aktivin. Pada sebagian besar sel epitel, endotel, danhematopoietik normal, TGF-B adalah inhibitor kuatfaktor pertumbuhan, konsentrasi siklin D dan E (lihat bagi proliferasi. Molekul ini mengendalikan proses selsebelumnya) meningkat, dan aktivasi siklin D/CDK4, dengan berikatan dengan tiga reseptor, yang disebutsiklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2yang terjadi me- tipe I,II, dsn III. Efek antiproliferasi TGF-B diperantarai terutama oleh pengendalian jalur RB. TCF-B meng-nyebabkan fosforilasi RB (Gbr. 6-21). RB benluk terhiper- hentikan sel di fase G, sikius sel dengan merangsang produksi CDKi p15 dan dengan menghambat trans-fosforilasi membebaskan faktor transkripsi E2F dan kripsi CDK2, CDK4, serta siklin A dan E. Seperti dapatmengaktifkan transkripsi beberapa gen sasaran. dilihat dari pembahasan kita sebelumnva, perubahanApabila tidak terdapat protein RB, atau apabila ke- ini menyebabkan fosforilasi RB menlrrun dan siklusmampuannya untnk menyin gkirkan faktor transkripsi sel berhenti.terganggu akibat mutasi, rem molekular terhadapsiklus sel akan lepas, dan sel berpindah secara Pada banyakbentr,rk kanker, efek jalur TGF-B meng- hambat pertumbuhan terganggu oleh mutasi di jalr\"rr'bersemangat'ke dalam fase S. penghantar sinyal TGF-8. Mutasi ini dapat mengenai Mutasi pada gen lain yang mengendalikan fosfo- reseptor TGF-P tipe II atau molekul SMAD yang ber- fungsi menyalurkan sinyal antiproiiferasi dari reseptorrilasi RB dapat mirip dengan efek hilangnya RB; gen ke inti sel. Mutasi yangmengenai reseptor tipe II ditemu- kan pada kanker kolon, lambung, dan endometrinm.ini mengalami mutasi pada banyak kanker yang Inaktivasi SMAD4, salah sattt dari 10 protein yangtampaknya memiliki gen RB normal. Sebagai contoh, berperan dalam penyaluran sinyai TCF-8, akibataktivasi siklin D atau CDK 4 akibat mutasi akan mutasi sering ditemukan pada kanker pankreas. Pndnmendorong proliferasi sel melalui fasilitasi fosforilasi 100% kanker pnnkreas dnn 83% knnher lcolon, pnling tidok sntu komponen jalur TGF-B mengnlnmi mtLtasi.RB. Siklin D diekspresikan secara berlebihan di banyak JALUR POLIPOSIS COLItumor karena translokasi atau amplifikasi gen. In- ADENOMATOSA-B CATENIN aktivasi CDKIs akibat mutasi juga dapat mendorongsiklus sel melalui aktivasi tak-terkendali siklin dan Gen APC (poliposis coli adenomatosa), yang seringCDK. Salah satu inhibitor tersebut, yang dikode oleh hilang pada kanker kolon, menimbulkan efek anti- proliferasi meialui cara yang tidak 1azim. Ini merupa- genCDKN2A (juga disebut inhibitor kinase 4 IINK4a]), kan suatu protein sitoplasma yang fungsi utamanya sangat sering menjadi sasaran inaktivasi mutasional adalah mengatur kadar intrasel B-katenin, sttatu pro- atau deletif pada berbagai tlrmor. Mutasi CDKN2A pada tein yang memiliki banyak fungsi. Di satu pihak, B- katenin berikatan dengan bagian sitoplasma dari E- sel germinativum dilaporkan terjadi p ada2lo/o keluarga kaderin, suabr-r protein permukaan yang mempertahan- rentan-melanoma. Delesi atau inaktivasi CDKI'l2A kan perlekatan antarsel; di pihak lain, p-katenin dapat yang diperoleh secara somatis ditemukan pada 75% mengalami perpindahan ke inti sel dan mengaktifkan karsinoma pankreas; 40% hingga 70% glioblastoma; 50% kanker esofagus; dan20\"h karsinoma paru non- proliferasi sel. Di bagian ini, fokusnya adalah pada sel kecil, sarkoma jaringan lunak, dan kanker kandung fungsi yang terakhir. B-Katenin adalah suatu kompo- kemih. Paradigmn yang berkembnng adalah bahwn nen penting dari apa yang disebut sebagai jalur sinyal hilangnya kontrol siklus sel normsl merupaknn hnl WNT seperti digambarkan pada Gambar 6-22. WNT pokok bagi trnnsformnsi keganasan dan bnhwa padn adalah suatu faktor larut yang dapat memicu proli- sebnginn besar kanker mnnusis paling sedikit snttr dari ferasi sel. WNT melakukannya dengan berikatan empat regulator kunci siklus sel (CDKN2A, siklin D, dengan reseptornya dan menyalurkan sinyal yang CDK4, RB) mengalami mutqsi. Pada sel yang me- mencegah penguraian B-katenin; B-katenin kemudian ngandtrng mutasi dr CDKN2A, sikiin D, atau CDK4, fungsi gen RB terganggu walaupun gen RB itu sendiri dapat masuk ke dalam inti sel dan bekerja sebagai tidak mengalami mutasi. Protein penyebab trans- formasi pada beberapa virus DNA onkogenik hewan aktivator transkripsi bersama dengan molekul lain, yang disebut TcF (lihat Gbr. 6-228). Pada sel vang dan manusia tampaknya bekerja, sebagian, dengan menetralkan aktivitas RB menghambat pertumbuhan. Antigen T besar poliomavirus dan SV40, protein EIA adenovirus, dan protein E7 virus papiloma manusia (humnn papillomnuirzs, HPV) berikatan dengan RB bentuk terhipofosforilasi. Protein RB, karena tidak mampu mengikat faktor transkripsi E2F, secara fungsional tidak berdaya, dan sel kehilangan ke- mampuannya mengalami inhibisi oleh sinyal anti- pertumbuhan yang disalurkan melalui jalur RB.

BAB'6 NEOPLASMA I 209 Reseptor WNT WNTKompleks ffiWE-kaderin destruksi B-katenin Sinyal 'ilffi q.# P-katenin r44$, '*s dHE\" APC tqd+f B-katenin '# *tt j r,i Tidak ada proliferasi Proliferasi ProliferasiGambar 6-22A-C. PeranAPC dalam mengendalikan stabilitas dan fungsi p:katenin. APC dan B-katenin adalah komponen jalur siny,al WNT. pada seldalam keadaan istirahat (tidak terpajan ke WNT), B-katenin membentuk suatu kompleks rnakromolekul yang mengandung prctein ApC.Kompleks ini menyebabkan destruksi B-katenin, dan kadar intrasel B-katenin rendah. Apabile sel dirangsang oleh molekul \ jNT, kompleksdesfruksi mengalami deaktivasi, dan tidak terjadi penguraian p-katenin sehingga kadar zat ire di dalam sitoplasma meningkat. l3-kateninmasuk ke dalam inti sel tempatnya berikatan dengan TcF, suatu faktoriranskripsi yang mengaktilran beberapa gen yang berperan dalamsiklus sel. Apabila APC mengalami mutasi atau lenyap, tidak terjadi destruksi B-katenin. p-katenin berpindah ke Calarn inti se! danmengaktifkan gen yang mendorong siklus sel, dan sel berperilaku seolah-olah mengalami stimulasiterus-menerus oieh jalurWNT.tenang, yang tidak terpajan WNT, B-katenin di perlihatkan mutasi pengaktifan pada B-katenin sehingga kanker tersebut refrakter terhadap efeksitoplasma terurai olehkompLeks destntksi, yang APC-nya merupakan salah satu bagian integralnya. Pada merusakAPC.sel normal dalam keadaan istirahat, APC mencegahsinyal p-katenin dengan mendorong penguraian zat GEN TP53: PENGAWAL GENOMtersebtrt (lihat Gbr. 6-22A). Dengan hilangnya APC(pada sel ganas), penguraian B-katenin terhambat dan Gen penekan tumor TP53 (dahulu p53) adalah salahrespons terhadap sinyal WNT terus diaktifkan (lihat satu gen yang paling sering mengalami mutasi pada kanker manusia. Gen ini memiliki banyak fr,rngsi danCbr. 6-22C). Hal ini menyeb abkan terj adinya transkrips i tidak dapat diklasifikasikan dengan mudah ke dalam kelompok fungsional tertentu yang serupa dengan gengen yang mendorong pertumbuhan, seperti siklin D1 lain yang dijelaskan di bagian ini. TP53 dupnt me-dan MYC. nimbulkan efek antiproliferasi, tetapi ynng tidnk knlah APCberperilaku seperti suatu gen penekan tumor. penting, gen ini jttgn mengendnlikrm apoptosis. SecaraOrang yang lahir dengan satu alel mutan membentuk mendasar, TP53 dapat dipandang sebagai suabu moni- tor sentral untuk stres, mengarahkan sel untuk mem-ratusan sampai ribuan polip adenomatosa di kolon berikan tanggapan yang sesuai, baik bempa penghenti- an siklus sel maupun apoptosis. Berbagai stres dapatpada masa remaja atarl usia 20-an tahun. Satu atau memicu jalur respons TP53, termasuk anoksia, ekspresilebih poiip hampir selalu berubah menjadi ganas. onkogen yang tidak sesuai (misal, MYC), dan kernsak-Seperti gen penekan tumor lainnya, kedua salinan gen an pada integritas DNA. Dengan mengendalikanAPC harus lenyap sebelum tumor dapat terbentuk. respons kerusakan DNA, TP53 berperan penting dalamSeperti akan dibahas, agar kanker kolon dapat ter-bentuk harus terjadi mutasi lain. Mutasi APC ditemu-kan pada 70o/' hingga 80% kanker kolon sporadik.Kanker kolon yang memiliki gen APC normal mem-

210. BAB 6 NEOPLASMA Radiasi pengion Karsinogen - Mutaoen r /'\t/- \Gambar 6-23 -w.'Wt' ,ri;i at.*-*ll,Peran IP53 dalam memperbhan- Sei normal Sel dengankan integritas genom. Aktivasi (TP53 normal) mutasi atauIP53 normal oleh zat yang me- kehilangan TP53rusak DNA atau oleh hipoksia : ,.menyebabkan slklus sel berhenti ;i;'; r il\".'diG, dan terjadi perbaikan DNA, _melalui peningkatan transkripsigen inhibitor kinase dependen- Hipoksia II Kerusakan DNAsiklin CDKNlA (p21) dan Kerusakan DNA vIGADD4 5. Berhasilnya perbaikan *I Gen-gen dependen-TP53 tidak diaktifkanDNA menyebabkan sel melanju! TP53 diaktifkan dankan siklus pembelahannya; apa- berikatan dengan DNAbila perbaikan DNA gagal, terjadi vI l lldaK ada t Tpeidrbaat i\"kda\"n DNAaKivasigen EAXyang dipicu oleh penghentianTP53 dan menyebabkan apop- ii-' Itosis. Di selyang kehilangan atau Peningkatantranskripsi sikius sel imengalami mutasi IP53, ke- I gen-gen Sasaran Irusakan DNA tidak memicu sel +untuk menghentikan siklus ataumemperbaiki DNA, dan sel yang I Pzt Sel mutansecara genetis cacat terus ber-proliferasi dan akhirnya meng- I (inhibitor t_rKspansthasilkan neoplasma ganas. t i; dan muiasi I tambahan Penghentian pada c1 \"t Perbaikan berhasil i T''d\"F#r' ':*, r.*,J,, '*'l'.*.rj'l Sel normal Apoptosis Tumor ganasmempertahankan integritas genom, seperti terlihat telah dijelaskan, menghambat kompleks siklin/CDKpada pembahasan berikut. dan mencegah fosforilasi RB yang penting agar sel dapat masuk ke fase G,. Penghentian sikius sel ini TP53 normal di dalam sel yang tidak mengalami disambut baik karena \"memberi napas\" bagi sel untukstres memiliki waktu paruh yang pendek (20 menit). memperbaiki kerusakan DNA. TP53 juga membantuWaktu-paruh yang pendek ini disebabkan oleh ikatan proses dengan menginduksi protein tertentu, seperti GADD45 (penghentian pertllmbuhan dan kerusakandengan MDM2, suahr protein yang mencari TP53 untr-rk DNA), yang membantu perbaikan DNA. Apabila kerusakan DNA berhasil diperbaiki, TP53 meningkat-menghancurkannya. 7P53 mengalami modifikasi kan (upregulate) transkripsi MDM2, yang kemudianpascatranskripsi yang membebaskannya dari MDM2 menekan (down-regulate) TP53, sehingga hambatandan meningkatkan waktu-paruhnya. Selama prosespembebasan dari MDM2, TP53 juga menjadi aktif terhadap siklus sel dapat dihilangkan. Apabila selamasebagai suattr faktor transkripsi. Sudah ditemukan jeda kerusoknn DI,IA tidak dnpat diperbaiki, TP53 nor-Iusinan gen yang transkripsinya dipicu oleh TP53. Gen mal mengarahkan sel ke \"Iiang ktLbur\" dengnn memicutersebut dapat dikelompokkan menjadi dua kategori apoptosis. Protein ini melakukannya dengan memicuumum-gen yang menyebabkan penghentian sikh.rs sel gen pencetus apoptosis seperti BAX (akan dijelaskan).dan gen yang menyebabkan apoptosis. Penghentinn siklus sel yang dipernntarai oleh TP53 Bagaimana TP53 mendeteksi kerusakan DNA dandapnt dianggap sebagni respons primordial terhadnp bagaimana gen tersebut menilai kelayakan perbaikankerusaknn DNA (Gbr. 6-23).Hal ini terjadi pada akhir DNA masih belum dipahami sepenuhnya. Salah satufase G, dan disebabkan terutama oleh transkripsi CDKI sensor kerusakan DNA semacam ini mungkin adalahdependen-TPs3 CDKI{IA (p21). Cen CDKN 1 A,seperti

BAB6NEOPLASMAI2l'Iprotein ATM yang mengalami mutasi pada ataksia- Menghindar dari Apoptosistelangiektasia. Pasien dengan ataksia-teiangiektasia Akumulasi sel neoplastik dapat terjadi tidak sajatidak mampu memperbaiki kerusakan akibat sinar X.Protein ATM dapat mengikat DNA yang rusak dan karena aktivasi onkogen yang mendorong pertumbuh- an tumor atau inaktivasi gen penekan tumor yangmemfosforilasi TP53. Dapat dipertimbangkan bahwa menekan pertumbuhan, tetapi juga karena mutasi di gen yang mengendalikan apoptosis. Seperti per-pasien dengan ataksia-telangiektasia tidak dapat mem- tumbuhan sel yang dikendalikan oleh gen pendorong dan penekan pertumbuhan, kelangsungan hidup selperbaiki kerusakan DNA karena sensor ATM tidak juga dikendalikan oleh genyang mendorong dan meng-dapat memicu jalur TP53. Selain sensor terhadapkerusakan awal, TP53 hams memiliki \"teman\" yang hambat apoptosis. Telah berhasil diidentifikasi suatudapat memberi tahunya apakah apoptosis perlu famiii besar gen yang mengendalikan apoptosis.dimulai. Sebelum kita dapat memahami bagaimana sel tumor menghindari apoptosis, ada baiknya kita mengkaji Secarn singkat, TP53 mendeteksi kerusnkan DNA ulang (Bab 1) secara singkat jalur biokimiawi yangmelnlni meknnisme yang tidnk diketohtLi dsn mem- menuju apoptosis. Gambar 6-24 memperlihatkan,banttt perbaiknn DNA dengan menyebabknn peng- dalam bentuk sederhana, rangkaian kejadian yanghentinn G, dnn memicu gen y{tng memperbniki DI,IA. menyebabkan apoptosis oleh sinyal melalui reseptorSel ynng mengnlnmi kerusokon DNA dnn tidak dapat kematian CD95 (Fas) dan oleh kerusakan DNA. Saat berikatan dengan ligannya, CD95L, CD95 mengalamidiperbniki diarnhkan oleh TP53 untuk mengalami trimerisasi, dan domain kematirm sitoplasmanya me-apoptosis (lihnt Gbr. 6-23). Berdasnrkan aktiaitas ini, narik protein adaptor intrasel FADD. Protein ini me- rekrut prokaspase (procaspnse) 8 untuk membentukTP53 layak disebtrt \"pengawal genom\". Apnbiln terjndi kompleks sinyal penginduksi-kematian, Prokaspase 8kehilnngnn TP53 secsra homozigot, kerusnksn DNAtidak dapat diperboiki dan mutasi akan terfiksnsi di diaktifkan oleh pemisahan menjadi dua subunit yangsel ynng membelah sehingga sel aksn mssulc jalan sattr lebih kecil. Kaspase 8 mengaktifkan berbagai kaspasenrah menujtr transformnsi kegnnnsan. di hilir seperti kaspase 3, suatu kaspnse eksekutor Pentingnya TP53 dalam mengontrol karsinogenesis tipikal yang memecah DNA dan substrat lain yangdibuktikan oleh kenvataan bahwa lebih dari 70% menyebabkan kematian sel. Jalur lain apoptosis dipicu oleh kerusakan DNA (dan kausa lain, seperti kektirang-kanker pada manusia memperlihatkan cacat pada genini, dan sisanya memperlihatkan cacat pada gen yang an faktor pertumbuhan). Mitokondria berperan pentingterletak di sebelahhulu atau hilir dari TP53. Kehilangangen TP53 secara homozigot ditemukan pada hampir di jaltrr ini dengan membebaskan sitokrom c, yangsemua jenis kanker, termasuk karsinoma paru, kolon, akhirnya membentuk sr-ratu kompleks dengan cpop-dan payudara-tiga penyebab utama kematian akibat tosis-indttcing foctor I (APAF-1), prokaspase 9, dankanker. Pada sebagian besar kasus, sel somatik meng-alami mutasi inaktivasi yang mengenai kedua alel ATP. Di dalam kompleks ini, prokaspase 9 diaktifkanTP53. Yang lebih jarang ditemukan adalah pasien yang menjadi kaspase 9,yangkemudian memicu kaspase 3mewarisi satu alel mutan TP53. Seperti gen RB, pe- (di mana kedua jalr\"rr berpadu). Pembebasan sitokrom c diperkirakan merupakan kejadian kunci dalamwarisan satu alel mutan merupakan predisposisiterbentuknya tumor ganas karena hanya diperlukan apoptosis, dan hal ini dikendalikan oleh gen padasatu hit tambahan untuk menginaktifkan alel keduayang normal. Orang seperti ini, yang dikatakan meng- famtllBCL2. Beberapa anggota famili ini (misal, BCL2,alami sindrom Li-Fraumenl, memperlihatkan pe- BCL-X) menghambat apoptosis dengan mencegahningkatan risiko 25 kali lipat mengidap tumor ganaspada usia 50 tahun dibandingkan dengan populasi pembebasan sitokrom c, sedangkan yang lain, seperti BAD, BAX, dan BID, mencetuskan apoptosis denganLrmum. Berbeda dengan pasien yang mewarisi satu alel mendorong pelepasan c sitokrom. Efek proapoptotikRB mutan, spektrum tumor yang timbul pada pasien dariTPi3 yang dipicu oleh kemsakan DNA tampaknyasindrom Li-Fraumeni bervariasi; jenis tumor terseringadalah sarkoma, kanker payudara, leukemia, tumor diperantarai oleh peningkatan sintesis BAX. Demikianotak, dan karsinoma korteks adrenal. Dibandingkan juga, kaspase 8 mengaktifkanprotein proapoptotik BID.dengan tumor sporadik, tumor yang mengenai pasien Dalam kerangka ini, dapat diperlihatkan bagai-sindrom Li-Fraumeni timbul pada usia lebih muda, dan mana sel kanker mengacaukan apoptosis di banyakpasien tersebut mungkin mengidap tumor primer tempat (lihat Gbr. 6-24). Dimulai dari permukaan,multipel. penurunan kadar CD95 pada karsinoma hepatoselular Seperti protein RB, TP53 normal juga dapat dibuatnonfungsional oleh beberapa virus DNA tertentu. Pro- menyebabkan sel tumor kurang rentan terhadaptein yang dikode oleh HPV onkogenik, virus hepatitisB (HBV), dan mungkin virus Epstein-Barr (EBV) dapat apoptosis oleh FasL. Kadar CD95 dialr-rr\" oleh TP53, danmengikat protein TP53 normal dan menghilangkanfungsi protektifnya. Oleh karena itu, virus DNA dapat hilangnya TP53 mungkin berperan menyebabkan\"menumbangkan\" dua dari gen penekan tumor yang penurunan CD95. Beberapa tumor memperlihatkan peningkatan kadar FLIP, suatu protein yang dapatpaling dikenal, RB dan TP53. mengikat kompleks pemicu-kematian dan mencegah pengaktifan kaspase 8. Dari semua gen, mtrngkinyang sudsh dipnstikan adnlah pernn BCL2 dnlnm me-

212I BAB 6 NEOPLASMA . tracl Stres Radiasi j Bahan kimia il , -- Fas {CD95);,#fjisf*tillflthllfi,.ffilfii {r,*h #tiijiiffi r,,!ii: il ii;/,;,ii ilirrriil{irtl4 n:lri};i,::r ;:,iil1t, i;ri j/il,,l'r:./i.:,\":.1i\"il\";,!,!1 ffi#ffi ffi*\" Kerusakan DNA Fffi# H.fiiliJ:T\".#,inl,l {.,^ i,::!-i '4f,ffiProtasnas\" e Respons rpssfi '# ,*}ffi Kaspase I Mitokondria Kaspase 3 Sitokrom c 'APAF-1 {e) r<unJu.\" e G': i t ^'^^\"^' ^' - ^- - - - - | ii Substrat kematian.:i I Y il--\"- Apoptosis iGambar 6-24Skema ringkas jalur apoptosis yang diinduksi oleh reseptor CD95 dan dipicu oleh kerusakan DNA serta mekanisme yang digunakan olehsel tumor untuk menghindari kematian sel. (1 ) Penurunan kadar CD95. (2) lnaktivasi kompleks sinyal pemicu-kematian oleh protien FLICE.(3) Berkurangnya sitokrom c yang keluar dari mitokondria akibat peningkatan BCL2. (4) Penurunan kadar BAX proapoptotik akibathilangnya TP53. (5) Hilangnya APAF-1 . (6) Peningkatan inhibitor apoptosis (lAP).lindungi sel ttrmor dari apoptosls. Seperti akan di- sebagian diperantarai oleh pengaktivan transkripsi-bicarakan, sekitar 85% dari iimfoma sel B tipe folikular(Bab i2) memperlihatkan translokasi khas t(1a;18) onal BAX. Baru-baru ini ditemukan dua mekanisme(q32;q27).Ingatlah bahwa I4q32, tempat gen rantai baru yang digunakan sel tumor untuk menghindariberat imunoglobulin ditemukan, juga berperan dalam apoptosis. Sel melanoma tertentu mengalami kehilang-limfoma Burkitt. Berdekatannya letak lokus yang secara an APAF-1, menghambat j alur mi tokondria-sitokromtranskripsional aktif ini dengan BCL2 (terletak di 18q21) c. Sel ini resisten terhadap apoptosis yang diinduksimenyebabkan ekspresi berlebihan protein BCL2. Eks- oleh TP53. Akhirnya, pada beberapa tnmor, terjadipresi berlebihan protein BCL2 melindungi limfosit dari peningkatan transkripsional inhibitor apoptosis yangapoptosis dan menyebabkan sel tersebut bertahan menyebabkan inaktivasi kaspase. Peningkatan inihidup lama; terjadi akumulasiberkelanjutan limfosit B terjadi pada limfoma tertentu di jaringan limfoid mukosa (apa yang disebut sebagai MALT lymphomn)yang menyebabkan limfadenopati dan infi-ltrasi akibat translokasi t(11;18).surnsurn tulang. Karena lirnfoma dengan ekspresi BCL2 Kernampuan Replikasiyang berlebihan timbul sebagian besar karena ber- Tanpa Bataskurangnya kematian sel bukan proliferasi sel yangberlebihan, limfoma ini cenderung ifidolen (tumbuh Seperti telah dibicarakan di bagian mengenai pe-lambat) dibandingkan dengan limfoma pada umum- nrlaan sel (Bab 1), sebagian besar sel manusia normal memiliki kapasitas menggandakan diri 60 sampai 70nya. kali. Setelah ibu, sel kehilangan kernampuan membelah Seperti telah disebutkan, TP53 adelqh suatu gen diri dan masuk masa pensiun nonreplikatif . Fenomenaproapoptotik penting yang memicu apoptosis padn selyang tidak tnnmpLt memperbaiki DNA. Kerja TP53

BAB6NEOPLASMA'213ini dianggap terjadi karena pemendekan progresif Bagaimana suatu tumor yang sedang tumbuhtelomer di ujung-ujung kromosom. Pada setiap kali membentuk aliran darahnya? Beberapa penelitianpembelahan, telomer memendek, dan setelah titik menunjtikkan bahwa tumor mengandung faktor yangtertentu, hilangnya telomer menyebabkan kelainan mampu memenganrJri seluruh rangkaian kejadian yangmasif kromosom dan kematian. Menuanya fibroblas berperan dalam pembentukan kapiler baru (Bab 3).manusia dalam biakan dapat dihindari secara parsialdengan melumpuhkan gen RB dan TP53. Namun, sel Faktor angiogenik terkait-tumor (tumor sssocinted nngiogenic facfor) mungkin dihasilkan oleh sel tumorini akhirnya juga mengalami suatu krisis, yang di- atau mungkin berasal dari sel radang (misal, makrofag) yang menyebuk tumor. Dari sekitar selusin faktortandai dengan kematian sel masif. Dapat diperkirakan angiogenik terkait-tumor, dua yang paiing pentingbahwa agar tLlmor tumbuh tanpa batas, seperti yangbiasanya terjadi, hilangnya hal-hal yang membatasi adalah asscular endothelinl growth factor (VEGF, faktorpertumbtrhan belumlah memadai. Sel twnor iugn harus pertumbuhan endotel vaskular) dan bnsic fibroblnst growth fnctor. Sekarang telah jelas bahwa sel tumortn(nL'ipt0k0tt cnrfl untuk mtnghindnr rliri- proses tidak saja menghasilkan faktor angiogenik, tetapi jr_rga menginduksi molekul antiangiogenesis. Pnrodigmnpenunan;halini diperoleh dengan rirengaktifkan enzim yang ffiLtncul sdnlah bnhzua pertumbuhnn tumortelomerase, yang dapat mempertahankan panjangtelomer. Telomerase aktif pada sel bakal normal, tetapi dikendalikon oleh keseimbnngnn nntnrn fnktortidak ditemukan pada sebagian besar sel somatik. angiogenik dnn faktor yang menghambnt nngiogcncsis.Sebaliknya, di hampir semlla jenis kanker ukuran Faktor antiangiogenesis, seperti trombospondin-1,telomer dapat dipertahankan. Pada 85% hingga 95% mungkin dihasilkan oleh sel tnmor itu sendiri, atau produksinya mungkin dipicu oleh sel Lumor. Kategorikanker, hal ini disebabkan oleh peningkatan enzim telo- yang terakhir mencakup angiostatin, endostatin, dan vaskulostatin. Ketiga inhibitor angiogenesis yang potenmerase. Beberapa tumor menggunakan cara lain. ini masing-masing berasal dari pengtiraian plasmino-Relevansi aktivasi telomerase in aiao dibuktikan oleh gen, kolagen, dan transtiretin secara proteolitis.eksperimen pada mencit. Mencit yang kehilanganCDKN2A (p16,INK4A) secara homozigot mengidap Pada awal pertumbr-rhannya, sebagian besar tumortumor apabila terpajan karsinogen. Apabila mencit manusia tidak memicu angiogenesis. Tumor tetap kecilyang \"tidak memiliki aktivitas\" CDKN2A (CDKN2Aknock-out) disilang dengan mencit \"yang tidak memiiiki atau in situ selama bertahun-tahun sampai terjadiaktivitas\" telomerase (telomerase knock-out), insidensitumor sangat menurun, dan tumor yang terbentuk angiogenic switch yang mengakhiri stadium qttiesct'ncememperlihatkan susunan kariotipe yang parah. vaskular. Dasar molekular ongiogenic szuitch ini masih belum jelas seluruhnya, tetapi mungkin melibatkanTerjadinya Angiogenesis peningkatan produksi faktor angiogenik atau hilang-Berkelanjutan nya inhibitor angiogenesis. Gen TP53 ruild-type Bahkan dengan semua kelainan genetik yang di-bahas sebelumnya, fumor tidak dapat membesar lebih tampaknya menghambat angiogenesis dengan meng-dari 1 sampai 2 mm (garis tengah atau ketebalan),kecuali apabila tumor memiliki vaskularisasi. Diper- induksi sintesis molekul antiangiogenik trombo-kirakan zona 1 sampai 2 mm merupakan jarak maksi- spondin-1. Pada mutasi inaktivasi kedua alel Tp5Jmum daripembuluh darah yang dapat ditempuh olehoksigen dan nutrien melalui proses difusi. Di atas ukur- (suatu proses yang sering terjadi pada banyak kanker),an ini, tumor akan sulit membesar tanpa vaskularisasi kadar trombospondin-1 sangat berkurang sehinggakarena hipoksia memicu apoptosis dengan mengaktif- keseimbangan condong ke faktor angiogenik.kan TP53 (lihat bahasan sebelumnya). Neovaskular-isasi memiliki efek ganda pada pertumbuhan tumor: Hipoksia di dalam tumor yang sedang tumbuhPerfusi menyalurkan nutrien dan oksigen, dan selendotel yang baru terbenluk merangsang pertr\"rmbuhan memudahkan terjadinya angiogenesis melalui pem-sel br\"rmor di sekitamya dengan mengeluarkan berbagai bebasan hypoxin-indtrcible factor-1 (HIF-1). HIF-1 me-polipeptida, seperti insulin-like growth factor (faktor ngendalikan transkripsi VEGF. Transkripsi VEGF jugapertumbuhan mirip insuiin), PDGF, granulocyte-mcc- berada di bawah kendali onkogen R,45, dan aktivasirophage colony-stimulating fnctor (GM-CSF, faktorperangsang koloni granulosit-makrofag), dan inier- R-4S akan meningkatkan produksi VEGF. Protease jugaleukin-1 ([-1). Angiogenesis dibutuhkan tidak sajauntuk keberlanjutan pertumbuhan tumor, tetapi juga berperan dalam mengendalikan keseimbangan antarauntuk metastasis. Tanpa akses ke pembuluh darah, sel faktor angiogenik dan antiangiogenesis. Banyak pro-tumor tidak dapat bermetastasis . Angiogenesis mcrupn- tease dapat membebaskan basic fibroblast growth fnc-knn aspek biologik yang snngat penting pada keganusan. tor yang tersimpan di dalam matriks ekstrasel (ECM); sebaliknya, pemecahan plasmin akan menghasilkan angiostatin, suatu inhibitor angiogenesis yang poten. Karena peran penting angiogenesis dalam perturnbuh- an tumor, banyak perhatian yang dicurahkan pada terapi antiangiogenesis. Hasil sementara dari penelitian terkini terhadap beberapa inhibitor angiogenesis tampaknya menjanjikan, dan masih banyak hasil pe- nelitian yang dinanti.

2145 BAB 6 NEOPLASMAKemampuan Melakukan lnvasidan Metastasis Penyebaran tumor adalah suatu proses rumit yang TUMOR o Sei yang Ekspansi klonal,melibatkan serangkaian tahapan seperti diperlihatkan PRiMER mengalami pertumbuhan, diversifikasi,pada Gambar 6-25. Dapatdiperkirakan bahwa rangkai- transformasian tahapan ini dapat diinterupsi di semua tahapan, anglogenesrsbaik oleh faktor terkait-pejamu maupun faktor terkait- Membrantumor. Seperti akan dibahas, sel di dalam tumorbersifat basal iIheterogen dalam kaitannya dengan kemampuan ber-metastasis. Hanya subklona tertentu yang memiliki \ Subklona metastatrkkombinasi produk gen yang tepat untuk dapat me-nyelesaikan seluruh tahapan seperti disajikan pada Limfosit tG anb ar 6-25. Untuk kepen tingan p embahasan, j enj ang pejamumetastatik dapat dibagi lagi menjadi dua fase: invasi Perlekatan dan invasimatriks ekstrasel serta penyebaran dan pergerakan sel Trombosit membran basaltumor menuju sasaran melalui pembuluh darah. Matriks tINVASI MATRIKS EKSTRASEL ekstrasel Perjalanan melewati Seperti telah banyak diketahui, jaringan manttsia matriks ekstraseltersusun menjadi serangkaian kompartemen yang Idipisahkan satu sama lain oleh dua jenis matriksekstrasel (ECM): membran basal dan jaringan ikat + lntravasasiinterstisium. Walaupun tertata secara berlainan, tiap- Itiap komponen ECM ini terdiri atas kolagen, gliko- Iprotein, dan proteoglikan. Pada Gambar 6-26 diper'lihatkan bahwa sel tumor harus berinteraksi dengan iECM di beberapa tahapan daiam jenjang metastatik.Suatu karsinoma mula-mula harus melewati membran lnteraksi denganbasal di bawahnya, kemudian berjalan melintasi j aring- sel iimfoid pejamuan ikat interstisium, dan akhirnya memperoleh akseske sirkulasi dengan menembtts membran basal pem- Ibuluh darah. Siklus ini beruiang saat embolus sel tu- Imor mengalami ekstravasasi di tempat yang jauh. {Invasi ECM merupakan suatu proses aktif yang di- -- Embolusselesaikan dalam empat langkah (lihat Cbr. 6-26): sel tumor1. Terlepasnya sel tumor satu sama lain2. Melekatnya sel bumor ke komponen matriks I3. Penguraian ECM4. Migrasi sel tumor I Langkah pertama dalam jenjang metastatik adalah PerlekaianmerenggangnUn sel tumor. Seperti disinggung sebelum- ke membrannya, E-kaderin bekeqa sebagai lem antarsel, dan bagianE-kaderin yang berada di sitoplasma berikatan dengan basalB-katenin (lihat Gbr. 6-22). Molekul E-kaderin yangberdekatan mempertahankan agar sel tetap menyatll, fisedangkan perlekatan homotipik yang diperantarai Ekstravasasioleh E-kaderin menyalurkan sinyal antipertumbuhanmelalui B-katenin. B-Kateninbebas dapat mengaktifkan I Itranskripsi gen yang mendorong pertumbuhan. FtLngsi YE-ksderin lenynp di hampir settua ksnker sel epitel, Endapan metastatikbsik akibat mutnsi innktiuasi gen E-kaderin maupunoleh aktiassi gen p-katenin. Perubahan pola ekspresi Imolekul perekat sel lainnya pada superfamili imuno-globulin (Bab 2) juga berperan menyebabkan invasi. ISebagai contoh, pada neuroblastoma dan kanker parusel kecil, terjadi perubahan dari isoform neursl cell Angiogenesis iI Pertumbuhan Gambar 6-25 Jenjang metastatik. llustrasi skematik rangkaian langkah yang berperan dalam penyebaran tumor secara hematogen. sdhesion molecule (N-CAM, molekul perekat sel saraf) yang sangat adhesif menjadi isoform yang kurang adhesif. Langkah kedua, melekatnya sel tumor ke berbagai protein ECM, seperti laminin dan fibronektin, penting untuk invasi dan metastasis. Sel epitel normal memiliki reseptor unluk laminin membran basal y*g terpolari- sasi di permukaanbasalnya. Sebaliknya, se1 karsinoma memiliki lebihbanyak reseptor, dan reseptor ini tersebar di seluruh membran sel. Terdapat korelasi antara ke- padatan reseptor laminin di sel karsinoma payudara dan metastasis kelenjar getahbening. Perubahan pola

BAB6NEOPLASMA '215A, MERENGGANGNYA TAUT ANTARSEL ekspresi integrin juga mendorong invasi. pada banyak sei karsinoma, perlekatan ke stroma dipermudah oleh hilangnya integrin yang berikatan dengan ECM nor- mal dan digantikannya integrin tersebut oleh integrin yangberikatan dengan ECM yang telah dir.rraikan oleh protease. Langkah ketiga dalam invasi adalah degradasi lokal membran basal dan jaringan ikat interstisium. Sel tr-r- mor itu sendiri mengeluarkan enzim proteolitik atar_r menginduksi sel pejamu (misal, fibroblas) untuk me- ngeluarkan protease. Beberapa enzim penghancur matriks yang disebut metnloprote.inast:, termasuki B. PERLEKATAN gelatinase, kolagenase, dan stromelisin, iktrt berperan. Kolagenase tipe IV adalah suatu gelatinase yang me- mecah kolagen tipe iV epitel dan membran basal vaskular. Tumor jinak payudara, kolon, dan lambung hanya sedikit memperlihatkan aktivitas kolagenase tipe IV, sedangkan padanan ganasnya memperlihatkan ekspresi berlebihan enzim ini. Sementara itu, kadar in- hibitor metaloproteinase berkurang sehingga ke- seimbangan bergeser ke arah penghancuran jaringan. Hal sempa juga ditemukan pada protease lain, ter- masuk katepsin D. Ekspresi berlebihan katepsin D ditemukan pada kanker payudara invasif. BerdasarkanKolagen rrpe lV Reseptor frbrone<tin pengamatan ini, dilakukan upaya untuk menggunakan inhibitor protease sebagai terapi kanker.PENGURAiAN Kolagenase se_l Pergerakan, tahap terakhir pada invasi, mendorong basal yang tipe lV ttimor berjalan menembns membran rhrh\"\",i, telah rusak dan matriks yang telah mengalami iisis. ;'i/,$t.\"{1,-t/\"if''i-\"**q' .\"*,t'td'iii:qi=t\"=Ft -k,.t Migrasi tampaknya diperantarai oleh berbagai sitokin yang berasal dari sel trlmor, misalnya faktor motilitas autokrin. Selain itu, produk penguraian komponen matriks (misal, kolagen, Iaminin) dan sebargian faktor pertumbr-rhan (misal, irLsulin-lilce grotuth fnctor I dan 11) memiliki aktirritas kemotaktik untlrk sel tumor. Sel stroma juga menghasilkan efektor parakrin untuk moti- litas sel, seperti hepntocyte growth factor/scotter fnc- tor (HGF /SCF), yang berikatan dengan reseptor di sel'D. t4tcRAst bumor, Konsentrasi HGF/SCF meningkat di bagian tepi tumor otak yang sangat invasif, glioblastoma multi- forma, yang mendukung peran faktor ini dalam motilitas tumor. inffi'5':r;u,\"u6-15ffi; PENYEBARAN VASKULAR DAN i SASARAN SEL TUMOR *\"d:\" Saat berada di dalam sirkulasi, sel tumor rentan terhadap destruksi olel'r sel imun pejamu (dibahas 1# {# Faktor motilitas auiokrin kemudian). Di dalam aliran darah, sebagian sel trimor membentuk embolus dengan membentuk gurnpalanGambar 6-26 dan melekat ke leukosit, terutama trombosit; sel tirmor yang menggumpal tersebut akan sedikit banyakA-D. Gambaran skematik rangkaian kejadian dalam invasi membran memperoleh perlindungan dari serangan sel efektorbasal epitel oleh sel tumor. Sel tumorterlepas satu sama lain karena antihrntor pejamu. Namun, sebagian besar sel h-rmorberkurangnya daya lekat, kemudian melekat ke membran basal masuk dalam sirkulasi sendiri-sendiri, Ekstravasasi sel tumor bebas atau embolus sel memerlukan perlekatanmelalui reseptor laminin dan mengeluarkan enzim proteolitik, ke endotei vaskular yang diikr-rti oleh pergerakan me- ialui membran basal dengan mekanisme yang serupatermasuk kolagenase tipe lV dan aKivator plasminogen. Selanjutnya, dengan yang berperan dalam invasi.terjadi penghancuran membran basaldan migrasi sel.

216. BAB 6 NEOPLASMA Tempat ekstravasasi dan distribusi organ pada DNA. Saat suatu untaiDNA sedang diperbaiki, genmetastasis umumnya dapat diperkirakan berdasarkan ini berfungsi sebagai \"pemeriksa ejaan\" ' Sebagailokasi tumor primer dan drainase vaskular atau limfe- contoh, apabila terjadi kesalahan pemadanan Cnya. Namun, padabanyak kasus, jalur alami drainase dengan T dan bukan seperti normalnya A dengan T, gen perbaikan ini akan mengoreksi defek. Tanpatidak mudah menjelaskan distribusi metastasis' Sepertidisinggung sebelumnya, sebagian tumor (misal, kanker para \"korektor\" ini, akan terjadi akumulasi kesalah-paru) cenderung menyebar ke adrenal, tetapi hampirtidak pemah ke otot rangka .Tropisme organ semacam an dibeberapa gen, termasuk protoonkogen dan genini mungkinberkaitan dengan ekspresi oleh sel tumor penekan tumor. Pada HNPCC ditemukan mutasimolekul perekat yang ligannya banyak diekspresikanoleh endotel organ sasaran. Mekanisme baru lainnya pada paling sedikit lima gen yang memperbaiki ketidakcocokan DNA (Bab 15). Tiap-tiap individtrpada penyebaran spesifik-tempat ini melibatkan yang terkena mewarisi satu salinan defektif padaberbagai kemokh dan reseptomya. Kemokin berperandalam gerakan terarah (kemotaksis) leukosit (Bab 2)' satu dari beberapa gen perbaikan ketidakcocokanTampaknya sel kanker juga membaca bab ihr dan meng-gunakan tipuan serupa untuk menujtt ke jaringan ter- DNA dan mengalami mutasi kedua di se1 epiteltenlu. Sel kanker payudara manusia mengekspresikangen reseptor kemokin CXCR4 dan CCRT dengan kadar kolon. Oleh karena ifr-r, gen perbaikan DNA berperi-tinggi. Ligan unbuk reseptor ini (yaitu kemokin CCL21dan CXCL12) banyak diekspresikan hanya di organ laku mirip dengan gen penekan lumor dalam modustempat sel kanker pa1'udara bermetastasis' Berdasarkanfakta ini, diperkirakanblokade reseptor kemokin dapat pewarisannya, tetapi berbeda dengan gen penekanmenghambat metastasis. Walaupun demlkian, untuksebagian besar kanker, lokalisasi pasti metastasis tidak tumor (dan onkogen), gen ini memengaruhi per-dapat diperkirakan. Jelaslah, banyak tumor yangbelum tumbuhan sel secara tidak langsung-dengan mem-membaca semuabab di dalambuku teks patologil biarkan mutasi di gen lain saat proses pembelahanInstabilitas Genom-Hal Yang sel normal. Pada HNPCC, gen BAX dan reseptorMemungkinkan Keganasan TGF-B tipe II, vang mengendalikan pertumbuhan sel dan apoptosis, mengalami mutasi. Bagian sebelumnya membahas enam gambaran penentu pada keganasan serta perubahan genetik yang r Pasien dengan gangguan herediter lain, xeroderma bertanggungjawab untuk ciri fenotipe sel kanker. Bagai- mana mtttasi tersebut muncul? Walaupun manusia pigmentosum, berisiko tinggi mengalami kanker di secara harfiah \"berenang\" dalam agen lingkungan kulit yang terpajan sinar ultraviolet (UV) yang ter- yang mutagenik (misai, zatktmia, radiasi, sinar mata- dapat dalam sinar matahari. Dasar gangguan ini irari), perjumpaan ini jarangberakhir dengan timbulnya juga adalah gangguan perbaikan DNA' Sinar UV menyebabkan ikatan-silang residu pirimidin yang'kanker. Keadaan ini terjadi karena kemampuan se1 normal memperbaiki kerusakan DNA. Walaupun menghambat replikasi DNA normal. Kerusakan jawaban definitif untuk asal dan akumulasi mutasi DNA semacam ini diperbaiki oleh sistem perbaikan penyebab kanker masih belum tersedia, tampaknya eksisi nukleotida. Beberapa protein dan gen ber- kecenderungan untuk mengalami mutasi terjadi akibat peran dalam perbaikan eksisi nukleotida, dan kelainan (samar atau nyata) pada kemampuan mem- hilangnya salah satu secara herediter dapat me- perbaiki DNA. Pentingnya perbaikan DNA dalam mempertahankan integritas genom ditekankan oleh nyebabkan xeroderma pigmentosum. bebeiapa gangguan herediter yang gen pengkode proteinnya yang rusak terlibat pada perbaikan DNA' r Selain contoh yang telah disebutkan, sekelompok Orang yang tahir dengan mutssi herediter protein untui memperbaiki DI'IA semacam ini sangnt berisiko gangguan resesif autosomal yang terdiri atas mengalami knnker. Contohnya sebagai berikut: sindrom Bloom, ataksia-telangiektasia, dan anemia tr Peran gen perbaikan DNA dalam predisposisi Fanconi ditandai dengan kepekaan berlebihan , kanker digambarkan secara dramatis oleh sindrom terhadap zat perusak DNA yang lain, seperti radiasi karsinoma koion nonpoliposis herediter (her editary pengion (sindrom Bloom dan ataksia-telangi- nonpolyposis colon carcinorza, HNPCC)' Ganggu- ektasia), atav zat yang menyebabkan ikatan-silang pada DNA, misalnya nitrogen mustard (anemia an ini ditandai dengan karsinoma kolon familial Fanconi). Fenotipe penyakit kelompok ini rumit dan yang terutama mengenai sekum dan kolon proksi- mencakup, selain rentan terhadap kanker, gambar- mal (Bab 15), yang terjadi akibat defek pada gen yang berperan dalam perbaikan ketidakcocokan an seperti gejala saraf (ataksia-telangiektasia), ane- mia (anemia Fanconi), dan cacat perkembangan (sindrom Bloom). Gen ataksia-telangiektasia tampaknya mengendalikan beberapa proses/ termasuk fungsi normal gen TP53. Seperti telah dibicarakan, diperlukan ATM agar sel dapat men- deteksi kerusakan DNA dan mengaktifkan TP53. ! Bukti adanya peran gen perbaikan DNA dalam pembentukan kanker juga datang dari penelitian ierhadap kanker payudara herediter. Mutasi di dua gen, BRCAI dan BRCA2,mempakan penyebab pada 80% kanker payudara familial. Seiain kanker payudara, perempuan dengan mutasi BRCA1 me- miliki risiko yang secara substansial lebih tinggi mengidap kanker ovarium, dan lelaki memiliki pe-

BAB6NEOPLASMA'217 ningkatan ringan risiko kanker prostat. Demikian PENAMPAKAN PERUBAHAN juga, mutasi pada gen BRCA2 meningkatan risiko MORFOLOGIK MOLEKULAR kanker payudara pada lelaki dan perempuan serta kanker ovarium, prostat, pankreas, saluran empedu, -Epitel normal Hilangnya atau mutasi lambung, dan melanosit. Meskipun fungsi gen ini \. lokus APc di kromosom 5q belum sepenuhnya dipahami, semakin banyak (Epitet hiperproilferatit bukti yang menunjukkan bahwa gen ini me- )<- Hit\"ngnya metitasi DNA ngendalikan perbaikan DNA. Sel yang tidak me- {Adenoma dini miliki gen ini mengalami pemutusan kromosom dan \. Mutasi gen RAS aneuploidi berat. BRCAl berinteraksi dengan di kromosom 12p beberapa protein di jalur perbaikan DNA, termasuk 1Adenoma intermediat protein ATM yang telah disinggung sebelumnya. Bukti yang sekarang ada menunjukkan bahwa \ . Hitangnya gen penekan BRCAl adalah bagian dari suatu kompleks multi- Adenoma lanjut! tumor di kromosom '18q protein yang sangat penting bagi perbaikan ke- rusakan untai-ganda dalam kromosom. Serupa \ . Hitangnya p53 di dengan gen penekan tumor lainnya, agat terbentuk Kurrinn^\"/ kromosom 17P kanker maka kedria salinan BRCA| dan BRCA2 harus diinaktifkan. Walaupun keterkaitan BRCA| Gambar 6-27 danBRCA2 dengan kanker payudara familial telah terbukti, gen tersebut jarang mengalami inaktivasi Model molekular untuk evolusi kanker kolorektum melalui rangkaian pada kasus kanker payudara sporadik. Dalam hal adenoma-karsinoma. (Berdasarkan pada penelitian Fearon ER, |ni, BRCAL dan BRCA2 berbeda dengan gen Vogelstein B:A genetic model of colorectal carcinogenesis. Cell penekan tumor yang lain, seperti ApC dan TpS3, 61:759;1990. Copyright 1990, Ceil press.) yangmengalami inaktivasi pada kanker familial dan karsinoma ini diperlihatkan pada Gambar 6-27. kanker sporadik\" Menurut skema ini, inaktivasi gen penekan tumorDasar Molekular Proses APC terjadi pertama kali, diikuti oleh pengaktivanMultilangkah pada R,4S dan, akhirnya, hilangnya gen penekan tumor pada gen 1Bq dan TP53. Urutan temporal yang pastiKarsinogenesis dari berbagai mutasi ini berbeda-beda untuk iiap- tiap organ. Gambar 6-28 memperlihatkan bahwa Karena tumor ganas harus mengalami enam tumor dapat muncul melalui beberapa jalur yang l\"ersend iri dan sejaja r.kelainan mendasar seperti telah disebutkan sebelum-nya, dapat diperkirakan bahwa setinp knnker pnstilah PROGRESI DAN HETEROGENITASterbentuk nkibat akumtiasi banyak mutnsi. Beberapa TUMORpengamatan epidemiologik, morfologik, dan molekularkonsisten dengan hipotesis ini. Telah dipastikan bahwa selama suatu perioder Bahkan sebelum onkogen dan gen penekan tumor waktu, banyak tumor menjadi lebih agresif dan semakin ditemukan, para ahli epidemiologi kanker sudah ganas. Fenomena ini disebut sebagai progresi tttmor menyarankan peningkatan kanker terkait-usia pa- ling mudah dijelaskan dengan memostulasikan dan harus dibedakan dengan peningka tan ukuran tn- bahwa diperlukan lima atau enam tahap indepen- mor. Penelitian klinis dan eksperimentai yang teliti den untuk tumorigenesis. mengungkapkan bahwa peningkatan keganasan (misal, pertumbuhan semakin cepat, invasif, dan ke-r Sedap kanker manusia yang telah dianalisis mem- mampuan bermetastasis) sering diperoleh secara akumulatif. Fenomena biologik ini berkaitan dengan perlihatkan perubahan genetik multipel yang kemunculan secara berurutan berbagai subpopulasisel yang berbeda dalam beberapa aspek fenotipe, misalnya melibatkan aktivasi beberapa onkogen dan hilang- daya invasi, kecepatan pertumbuhan, kemampuan nya dua atau lebih gen penekan tumor. Tiap-tiap metastasis, kariotipe, respons terhadap hormon, dan perubahan tersebut mencerminkan tahap krusial kerentanan terhadap obat antineoplastik. Wnlnuptnt dalam perkembangan dari sel normal menjadi sel sebagian besnr tumor memitiki nsal monoklonnl, pndn ganas. Contoh nyata akuisisi kumulatif fenotipe ganas ditemukan pada penelitian tentang karsi- snat bermanifestasi secara ktinis sel lconstittrennya noma kolon. Kanker ini diperkirakan berkembang melalui serangkaian tahap yang secara morfologis sangatlahheterogen. Di tingkat molekular, progresi dan dapat diidentifikasi: hiperplasia epitel kolon yang heterogenitas tumor kemungkinan besar terjadi akibat mutasi multipel yang terakumulasi secara independen diikuti oleh pembentukan adenoma yang secara progresif membesar dan akhimya mengalami trans- formasi keganasan (Bab 15). Dasar molekular yang diajukan untuk menjelaskan rangkaian adenoma-

218. BAB 6 NEOPLASMAKomponen Kemampuan yang diperolehtrt Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhanf,|3: Tidak peka terhadap sinyal anti=pertumbuhanL\Xtt,ti:i't:ltilt Menghindar dari apoptosisif{lfcci:ttItt Potensi replikasi tanpa-batas Angiogenesis berkelanjutanrirltrl lnvasi jarrngan dan metastasis wfr+ --tEt mU'' lll.rl ffimffi lEl fil ffi [lllli1i',':;W{ll.l$fEfil1l[ffilf,lll ,i mnS$lGambar 6-28Berbagaijalur karsinogenesis. Semua kanker harus memiliki keenam sifat utama, tetapi cara kankertersebut memperolehnya sedemikianberagam dari segi mekanistis maupun kronologis. Seperti diperlihatkan, urutan bagaimana kemampuan tersebut diperoleh sangat berbedauntuk berbagai kanker. Pada sebagian kanker, mutasi tertentu menyebabkan sel memperoleh beberapa kemampuan sekaligus sehinggajumlahtahapan mutasi intermediatsebelum kankerterbentuksempurna menjadiberkurang. Hilangnya gen penekantumor IP53mungkinmempermudah resistensi terhadap apoptosis dan angiogenesis (misal, pada jalur lima-langkah yang diperlihatkan ljalur bawahl). Padatumoryang laln, sebagai perbandingan, mungkin diperlukan kerja sama dua atau lebih perubahan genetik agar tumor memperoleh suatusifat. Pada model delapan-langkah (jalur atas), metastasis invasi dan resistensi terhadap apoptosis masing-masing diperoleh dalam dualangkah. (Dimodifikasi dari Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks of cancer. Cell 100: 576,2000.)pada sel yang berbeda-beda sehingga terbentuk an biologik semacam ini penting untuk memahamisubklona dengan sifat berbeda (Gbr. 6-29).Beberapamutasi ini mungkin bersifat letal; yang lain mungkin potensi klinis suatu kanker dan unbr-rk penatalaksanaanmemacu perbumbuhan sel karena memengaruhi proto- pasien karrker. Gambar 6-30 meringkaskan kemrrngkin- an fungsi dan lokasi subselular beberapa gen yang ber-onkogen atau gen penekan tumor lain. Subklona yang ubah selama proses multilangkah pada karsinogenesis.dihasilkan tersebttt mengalami tekanan imun dannonimun. Sebagai contoh, sel yang sangat antigenik Perubahan Kariotipe pada Tumorakan dihancurkan oleh pertahanan pejamu, sedangkan Kerusakan genetik yang mengaktifkan onkogensel yang kebutuhan faktor pertumbuhannya kurang atau menginaktifkan gen penekan tnmor mungkinakan terseleksi secara positif. Oleh karena itu, tumor samar (misal, mutasi titik) atau cukup besar sehingga dapat dideteksi dalam kariotipe. Onkogen RAS me-yang sedang tumbuh cenderung diperkaya oleh rupakan contoh terbaik aktivasi melalui mutasi titik.subklona yang \"tidak dinyana\" dan mampu bertahan Seperti telah dibicarakan sebelumnya, terdapat be- berapa'titik-panas'mutasi di gen RAS, yang semtlanyahidup, tumbuh, melakukan invasi, dan bermetastasis. terdapat di sekitar kantong pengikat untuk CTP dan Kecepatan terbentuknya subklona mutan ini ber- memengaruhi aktivitas GTPase. Pada neoplasma tertentu, kelainan kariotipe bersifat tidak acak danvariasi. Pada sebagian tumor, seperti osteosarkoma, sering ditemukan. Kelainan spesifik dapat ditemukansubklona metastatik sudah ditemukan saat pasienmasuk ke kamar praktik dokter. Pada yang lain, sepertitr-rmor kelenjar liur campuran, subklona agresif munculbelakangan dan jarang. Pengetahuan tentang perbeda-

BAB6NEOPLASMA '219 l( Sel normal l Perubahan ak<ibibaat karsinogen IGambar 6-29 PROGRESIProgresi tumor dan terbentuknya heterogen- PROLIFERASIitas. Subklona baru muncul dari turunan sel SELYANGawal melalui mutasi multipel, seperti diper-lihatkan pada Gambar6-27. Seiring dengan :CARAGENETISprogresi, massa tumor mengalami pengayaan TIDAK STABILoleh varian yang lebih mampu mengelak darisistem pertahanan pejamu dan kemungkinanlebih agresif. VARIAN 7 Nonantigenik SELTUMOR Metastatik Ekspansi klonal Memerlukan lebih varian-varian sel sedikit faktor pertumbuhan yang bertahan hidup Keganasan padat manusiapada sebagian besar leukemia dan limfoma dan se- lokasi, biasanya antara kromosom B dan 14. padamakin banyak ditemukan pada tumor nonhematopo- limfoma sel B folikular, sangat sering ditemukan trans-ietik. Jenis kelainan struktur nonacak yang umum lokasi timbal balik antara kromosom 14 dan 18.ditemukan pada sel tumor adalah (1) translokasi se- Delesi. Delesi kromosom adalah kelainan strukburalimbang, (2) delesi, dan (3) manifestasi sitogenetik ampli- kedna tersering pada sel tumor. Diband.ingknn denganfikasi gen. Selain itu, sel mungkin kehilangan ataumemperoleh suatu kromosom secara utuh. trnnslokasi, delesi lebih sering ditemukcn pncla ttLmor Translokasi Seimbang. Translokasi seimbang padat nonhematopoietik. Seperti telah dibahas, delesi kromosom 13q pita 14 dilaporkan berkaitan dengan(balanced transloctttion) sangat sering ditemukan, ter- retinoblastoma. Delesi 17p,5q, dan 18q, yang semlranyautama pada neoplasma darah. Yang paling nyataadalah kromosom Philadelphia (Ph) pada leukemia ditemukan pada kanker kolorektum, mengandung tiga gen penekan tumor. Delesi 3p,yangditemukan padamielogenosa kronik, yang terdiri atas hanslokasi timbal- beberapa tumor, sangat sering terjadi pada karsinoma paru sel kecil, dan sekarang sedang dilakukan per-balik dan seimbang antara kromosom 22 dan, biasanya, buruan terhadap satu atau lebih gen penekan tnmor9 (Gbr. 6-31). Akibafnya, kromosorn22 tampak me- yang terdapat di lokasi ini.mendek. Perubahnn sitogenetik ini, yang ditemuknn Amplifikasi Gen. Terdapat dua manifestasi kario-padn lebih dsri 90% kttsus leukemia mielogenosn tipik amplifikasi gen: regio yang terwarnai homogenkronik, merupakan penanda penyakit ynng andnl. di kromosom tunggal dan double miruttes (Gbr.6-32),Beberapa kasus leukemia mielogenosa kronik ynng yang tampak sebagai potongan kecil berpasangantidnk memiliki kromosom Ph memperlihstkan bukti kromatin. Neuroblastoma dan kanker payudara adalah contoh amplifikasi gen yang melibatkan genmolekular terjndinya tatn ulang (rearrangemenfs) BCR- N-MYC danHER-2.ABL, konsekuensi penting translokasi Ph. Pada lebihdari90% kasus limfoma Burkitt, sel mengalami trans-

220. BAB 6 NEOPLASMA Reseptor untuk faktor penghambat Molekul perekal pedumbuhan (TGF-P) (kaderin) Faktor pertumbuhan (PDGF, FGF)Reseptor faktor pertumbuhan(reseptor EGF) p-katenin Pengubah (t(rRanAsdSuc)er) lnhibitorpengubah sinyal sinYal Regulaior siklus sel lnhibitor siklus sel (siklin D, CDK4) Regulator siklus sel (inhibitor CDK p16) ,r'.f-* ,1 ,f+ Regulator siklus sel dan apoptosis (TP53) '*-s4,*r *, 'qo--lF*tf Faktor Perbaikan DNA (hMSH2)transkripsi (MYC)Gambar 6-30Lokasi subselular dan fungsi kelas utama protein yang dikode oleh gen terkait-kanker. Produk protoonkogen berwarna merah; genpenekan tumor, biru;gen perbaikan DNA, hrlau;dan protein yang mengendalikan apoptosis, ungu' ETIOLOGI KANKER: AGEN kronik ke jelaga merupakan penyebab kanker ktilit KARSINOGENIK skrotum pada para buruh pembersih cerobong asap. Kerus akan genetik merup akan \" jantun g\" karsino- Beberapa tahun kemudian, berdasarkan pengamatangenesis. Agen apa saja yang menimbulkan kerusakantersebut? Teridentifikasi tiga golongan agen karsino- ini, the Danish Chimney Sweeps Guild membuatgenik (karsinogen): (1) zat kimia, (2) energi radiasi, dan peraturan yang mengharuskan para anggotanya(:; mit<roba. Zat kimia dan radiasi energi sudah terbuktimerupakan penyebab kanker pada manusia, dan vi- mandi setiap hari. Belum ada lagi tindakan kesehatantur onkoget ik berperan pada patogenesis tumor be- masyarakat setelah saat itu yang sedemikian ber-berapa model hewan dan paling sedikit beberapa tu- hasilnya mengendalikan suatu bentuk kanker. Sejakmor manusia. Pada pembahasanberikut, setiap golong-an karsinogen dibicarakan secara terpisah, tetapi perlu saat itti, ratusan zat kimia dibuktikan bersifatdicatat bahwa beberapa mungkin bekerja bersama-sama atall berurutan untuk menimbulkan kelainan karsinogenik pada hewan. Pengamatan terkaitgenetik multipel khas untuk sel neoplastik. berikut muncul dari penelitian tentang karsinogenKarsinogen Kimiarnri kimiawi: Sudah lebih dari 200 tahun berlalu sejak ahli bedah ) Zat ini memiliki struktur sangat beragam danLondonSir Percival Pott secara tepat menyebut pajanan mencakup produk alami danbuatan. r Sebagian bekerja secara langsung dan tidak me- merlukan transformasi kimiawi untuk menyebab- kan karsinogenesis, tetapi sebagian besar bekerja secara tidak langsung dan aktif hanya setelah per- ubahanmetabolik. Zat semacam ini disebut sebagai proknrsinogen, dan produk akhir aktifnya disebut tiltimnte cnrcinogen.

BAB6NEOPLASMA'221 HSR N-MYC+o\"n\"N-f Q(.-i (}.r t.-l-._r,Ult-),,(\"t_{,t.: \.d. Double minutesKRNOOMROMSAOLM LEUKEMIA \ MIELoGENoSA KRONIK@w922922 Gambar 6-32ffi@[email protected],LBoCkuRsrff\it trtW ,',f)IfifIfiIH4B. :C-LoRkus-\ Amplifikasi gen N-MYC pada neuroblastoma manusia. Gen N-MyC, tj-on*do-* Gen hibrid yang secara normal terdapat di kromosom 2p, mengalami amplifikasi/ff'f.fffBiiitICR'w\'ffi BCR-ABL dan tampak sebagai double minutes kromosom tambahan atau W I net\" sebagai suatu homogenous-staining region (HSR, regio benvarna I homogen) yang terintegrasi ke kromosom. lntegrasi melibatkan I autosom lain, seperti 4, 9, atau 1 3 (Dimodifikasi dari Brodeur GM, et I al: Cllnical implication of oncogene actlvation in human neuroblas- tomas. Cancer 58:541, 1 986. Copyright @ 1 986 American Cancer I Society. Dicetak ulang dengan izin dari Wiley-Liss, lnc, cabang dari John Wiley & Sons, lnc.) I-r'\onros\"\\"--y' Tirosin kinase Tabel 6-5. KARSINOGEN KlMlAWt UTAMAGambar 6-31 Karsinogen Bekerja LangsungTranslokasi kromosom dan onkogen terkait pada limfoma Burkitt Zat pengalkildan leukemia mielogenosa kronik. Obat antikanker (siklofosfamid, klorambusil, nitrosourea, dan lainnya) Semua karsinogen yang bekerja langsung atau u/fl- Zat pengasil mate carcinogen merupakan elektrofil (yaitu memiliki atom yang kekurangan elektron) yang l-Asetil-imidazol sangat reaktif dan bereaksi dengan atom kaya- Dimetilkarbamil klorida elektron di RNA, protein sel, dan, terutama, DNA. Prokarsinogen yang Memerlukan Aktivasi Metabolik Karsinogenitas sebagian bahan kimia diperkr-rat oleh zat yang apabila berdiri sendiri tidak banyak Hidrokarbon aromatik polisiklik dan heterosiklik memiliki aktivitas transformasi. Zat penguat se- . Benz[a]antrasena macam ini biasanya disebut promltlr; namun, BenzoIa]pirena banyak karsinogen tidak memerlukan promotor. Dibenz[a,h] antrasenaI Beberapa karsinogen kimiawi mungkin bekerja 3-Metilkolantrena 7, 1 2-Dimetilbenz[a]antrasena bersama dengan pengaruh karsinogenik lain (misal, Amina aromatik, amida, zalwarna azo virus atau radiasi) unh-lk menimbulkanneoplasma. 2-Naft ilamin (B-naftilamin) 2-Asetilaminofluorena Beberapa agen utama disajikan pada Tabel 6-5. Dimetilaminoazobenzena (b utte r ye IIow)Hanya beberapa komentar yang dicantumkan pada Tumbuhan alami dan produk mikroba Aflatoksin B1sebagian. Griseofulvin Buah pinang Lain-lain Nitrosamin dan amida Vinil klorida, nikel, kromium lnsektisida, fungisida Bifenll poliklorin (PCB) Arsen Asbes

222. BAB 6 NEOPLASMAAGEN YANG BEKERJA LANGSUNG mengkode enzim ini bersifat polimorfik, dan aktivitas enzim sangat berbeda di antara orang yang berbeda. Zat y angbekerja langsung, seperti telah disinggung, Diperkirakan kerentanan terhadap karsinogen kimia-tidak memerlukan konversi metabolik untuk menjadi wi bergantung, paling tidak sebagian, pada bentukkarsinogenik. Zat ini secara umum adalah karsinogen alelik spesifik enzim yang diwarisi. Pengamatan inilemah, tetapi penting karena sebagian adalah obat dan pengamatan iain yang serupa mengisyaratkankemoterapi kanker (misal , zatpengalkil) yang berhasil bahwa di masa mendatang risiko kanker pada se-menyembuhkan, mengontrol, atau menunda ke- seorang mungkin dapat diperkirakan berdasarkankambuhan kanker tipe tertentu (misal, leukemia,limfoma, penyakit Hodgkin, dan karsinoma ovarium), analisis genetik terhadap polimorfisme enzim tersebut.tetapi kemudian dapat menyebabkan munculnya Beberapa zat perlu dibahas secara singkat. Nitro-kanker bentuk kedua, biasanya leukemia. Situasi inimenjadi lebih tragis apabila zat tersebut semula diprna- samina dan nitrosamida banyak menimbulkan ke-kan unttrk penyakit nonneoplastik, seperti artritis khawatiran karena adanya bukti bahwa keduanyareumatoid atatt granr.tlomatosis Wegener' Risiko dapat dibentuk secara endogen dalam lingkunganinduksi kanker rendah, tetapi kenyataan bahwa risiko asam di lambung. Berbagai anlina yang berasal dariitu ada mengharuskan kita berhati-hati dalarn meng- makanan mungkin mengalami nitrosilasi dengan nitritgunakan zatrni. yang ditambahkan ke dalam makanan sebagai peng- awet atau berasal dari nitrat akibat kerja bakteri.AGEN YANG BEKERJATIDAK LANGSUNG Senyawa nitroso juga terdapat di asap rokok dan setelah diserap dapat menimbulkan kanker pada Penamaan zat ynng bekeria tidnk langsttng me- banyak organ. Aflatoksin B, merupakan zat yangnunjukkan zat kimia yang memerlukan perubahanmetabolik sebelum menjadi aktif. Beberapa karsinogen menarik karena merupakan bahan alami yang dihasil-kimiawi tidak langsung yang paling poten-hidro- kan oleh beberapa strain AspergilltLs, suatu kapangkarbon polisiklik-terdapat dalam bahan bakar fosii. yang br-rmbuh pada padi-padian dan kacang-kacanganBenza[a]ntrasena menimbulkan kanker apabila diapli-kasikan: Apabila dioleskan ke kulit, zat ini menyebab- yang penyimpanannya kurang baik. Terdapat keterknitnn erst sntnra kndnr kontaminsn ini dslnmkan kanker kulit; apabiia disuntikkan secara subkutis,zat ini memicu fibrosarkoma. Zat polisiklik juga ter- msknnan dengan insiden karsinomn hepatoselulnr dibentuk dalam pembakaran bahan organik. Sebagaicontoh, benzo[a]pirena dan karsinogen lain terbentuk beberapn baginn Afrikn dnn TimtLr Jntth. Juga terdapatpada pembakaran suhu tinggi tembakau dalam rokok. korelasi antara prevalensi infeksi HBV dan karsinoma hepatoselular. Aflatoksin dan HBV mungkin bekerjaZat ini diperkiralcan berpernn menyebabknn kanker sama unfuk menimbulkan kanker hati (Bab 16). Sakarinpnru padn perokok. Hidrokarbon polisikiik juga dapat dan siklamat diduga merupakan karsinogen padadihasilkan dari lemak hewan saat pemanggangan hewan percobaan, tetapi karena induksi kanker oleh daging serta ditemukan pada ikan dan daging yang diasap. Produk aktif utama pada banyak hidrokarbon pemanis buatan ini memerlukan dosis yang sangat adalah epoksida, yang membentuk ndduct (addition besar, peran keduanya dalam karsinogenesis manusiaproduct) kovalen dengan berbagai molekul di sel, masihbelum jelas. Akhirnya, vinil klorida, arsen, nikel, kromium, insektisida, fungisida, dan bifenil poliklorin terutama DNA, tetapi juga dengan RNA dan protein. (PCB) merupakan karsinogen potensial di tempat kerja Amina aromatik dan zat warna azo merupakan dan sekitar rumah. golongan lain zat yang bekerja tak-langsung' Sebelum karsinogenitasnya disadari, p-naf tilamina merupakan MEKANISME KERJA penyebab peningkatan 50 kali insiden kanker kandung KARSINOGEN KIMIAWI kemih pada para pekerja di industri karet dan zat Karena transformasi keganasan terjadi akibat mutasi yang memengaruhi protoonkogen dan gen pe- warna anilin yangbanyak terpajan. Banyak karsinogen di lingkungan ke4a lainnya tercantum pada Tabel6-3. nekan tumor, seyogianya tidaklah mengejutkan apabila sebagian besar karsinogen kimiawi bersifat mu tagenik. Beberapa zat warna azo dikembangkan untuk me- Walaupun semtla gen dapat menjadi sasaran karsi- warnai makanan (misal, btLtter-yellotu agar margarin nogen kimiawi, mutasi gen R 4S-lah yang paling sering lebih menarik dan scsrlet-red untuk buah ceti mars- ditemukan pada kanker yang dipicu oleh bahan kimia schino). Berapa harga estetika? Karena banyak karsi- pada hewan pengerat. Di antara gen penekan tumor, nogen kimiawi memerlukan aktivasi metabolik sebelum menjadi zat yang dapat merusak DNA, perhatian TP53 adalah sasaran yang penting. Karsinogen banyak dicurahkan pada jalur enzimatik yang ber- kimiawi tertentu, seperti aflatoksin B,, menimbulkan peran. Secara khusus, berbagai monooksigenase mutasi khas pada gen TP53. Cukup kuat alasan untuk dependen-sitokrom P-450 berperan menghasilkan zat menduga aflatoksin apabila analisis terhadap gen TP53 antara mutagenik dari banyak karsinogen' Gen yang memperlihatkan adanya \" signatur e \" mt Lt at ion (mu tasi khas). Keterkaitan ini merupakan alat bantu yang penting dalam studi epidemiologi tentang karsino- genesis kimiawi.

BAB6NEOPLASMA'223 Telah disingglrng sebelumnya bahwa karsino- Karsinogenesis Radiasigenisitas beb etapa zatkimia diperkuat oleh tambahan Radiasi, dari manapnn sumbernya-berkas UVpemberian promotor (misal, ester forbol, hormon, fenol, sinar matahari, sinar X, fisi nuklir, radionuklida- sudah dibuktikan merupakan karsinogen. Buktinyadan obat) yang bukan Lumorigenik. Agar efekti f , setelah demikian banyak sehingga hanya sedikit yang akanaplikasi zat kimia mutagenik, atat inisiator, harus disajikan. Banyak pelopor dalam pengembangan sinar terjadi pajanan berulang atau terus-menerus ke pro- roentgen menderita kanker kulit. Para penambangmotor. Rangkaian inisiasi-promosi pada karsino- unsur radioaktif mengalami peningkatan sepuluh kaligenesis kimiawi menimbulkan suatu pertanyaanpenting: Karena promotor tidak bersifat mutagenik, lipat insiden kanker paru. Penelusuran terhadapbagaimana zat ini berperan pada tumorigenesis?Walaupun efek promotor tumor bersifat pleiotropik, mereka yang selamat dari bom atom yang dijatuhkaninduksi prolifernsi sel merupnknn sine qun non (tidak di Hiroshima dan Nagasaki mengungkapkan pe- ningkatan nyata insiden leukemia- terntama leuke-terpisnhkan, keharusrm) unttLk promosi ttLmor\" Tetra- mia mielositik akut dan kronik-setelah masa latendekanoilforbol-asetat (TPA), suatu ester forbol dan pro- sekitar 7 tahun. Beberapa dekade kemudian, risiko ler-r-motor tumor yang paling banyak diteiiti, adalah suatn kemia untuk orang yang terpajan parah masih di atasaktivator kuat protein kinase C, suatu enzim yang me- tingkat untuk populasi kontrol, demikian juga angkarupakan komponen penting pada jalur transduksi kematian akibat karsinoma tiroid, payr\"rdara, kolon, dansinyal, termasuk jalur yang diaktifkan oleh faktor per-tumbuhan. TPA juga menyebabkan beberapa sel me- paru, dan lain-lain. Musibah reaktor nuklir drngeluarkan faktor pertumbuhan. Tampaknya walau- Chernobyl di bekas Uni Soviet terus menimbulkanpun aplikasi suatu inisiator dapat menyebabkanaktivasi mutasional suatu onkogen seperti RAS, korban dalam bentuk peningkatan insiden kanker diaplikasi promotor berikutnya menyebabkan ekspansi lingkungan sekitarnya. Bahkan, iradiasi terapeutikklonal sel yang telah mengalami inisiasi (mutasi). Sel pemah dibuktikan bersifat karsinogenik. Kanker tiroidtersebut (terutama setelah aktivasi R 45) kurang mem- papilar timbul pada sekitar 9% individu yang terpajanbutuhkan faktor pertumbuhan dan mungkin kurang iradiasi kepala dan leher pada masa bayi dan anakpeka terhadap sinyal yang menghambat pertr-rmbuhan (Bab 20).di lingkungan ekstrasel. Klona sel yang telah meng- Sudah sangat jelas bahwa radiasi bersifat sangatalami inisiasi, karena dipaksa berproliferasi, meng- onkogenik. Efek radiasi pengion berkaitan dengan efek mutageniknya; radiasi ini menyebabkan pemutusan,alami mutasi tambahan yang akhirnya menyebabkan- translokasi, dan, yang lebih jarang, mutasi titik pada kromosom. Secara biologis, pemutr-rsan DNA untai-nya berkembang menjadi sel ganas. ganda tampaknya merupakan hal terpenting dalam karsinogenesis radiasi. Juga terdapat beberapa br_rkti Konsep bahwa proliferasi sel yang terus-menerus bahwa radiasi dosis nonletal dapat memicu instabiliLasmeningkatkan risiko mutagenesis, dan karenanyatransformasi neoplastik, juga dapat diterapkan pada genom yang memudahkan timbulnva kanker. Karenakarsinogenesis manusia. Sebagai contoh, hiperplasiapatologik endometrium (Bab 19) dan meningkatnya masa laten pada kanker terkait-iradiasi sangat panjang,aktivitas regeneratif yang menyertai kerusakan hati tampaknya kanker muncul hanya setelah progeni selkronik dilaporkan berkaitan dengan timbulnya kanker yang mengalami inisiasi oleh radiasi juga mengalamipada organ ini. Pengaruh estrogen pada timbulnya mutasi tambahan yang mungkin ditimbulkan oleh faktor lingkungan.kanker payudara sebagian mungkin berkaitan denganefek proliferatif estrogen pada epitel duktns mamaria. Efek onkogenik berkas UV memerlukan perhatian khusus karena menunjukkan pentingnya sistem per-Kenyataan bahwa banyak kanker payudara meng- baikan DNA pada karsinogenesis. Radiasi UV alamiekspresikan reseptor estrogen dan dapat diatasi yang berasal dari matahari dapat menyebabkan kankerdengan antagonis reseptor estrogen menunjang peran kulit (melanoma, karsinoma sel skuamosa, dan karsi- noma sel basal). Yang berisiko besar adalah orangestrogen pada kanker payudara (Bab 19). Perlu ditekankan bahwa kerusakan pada DNA berkulit terang/putih yang tinggal di tempat yang mendapat banyak sinar matahari. Kanker kulit yangyang dipicLr oleh karsinogen tidak harus menyebabkan terpajan s.angat sering ditemukan di Australia dantimbulnya kanker. Beberapa bentuk kerusakan DNA Selandia Baru. Kanker kulit bukan melanoma dilapor-(timbul spontan atau melalui kerja karsinogen) dapat. kan berkaitan dengan pajanan kumulatif total kediperbaiki oleh enzim sel. Apabila hal ini tidak terjadi, radiasi UV, sedangkan melanoma berkaitan dengan pajanan yang intermiten intens-seperti yang terjadiinsiden kanker akibat lingkungan jelas akan jauh lebih pada berjemur (mandi matahari). Sinar UV menimbul- kan beberapa efek biologik. Yang terutama relevanbesar. Hal ini paling jelas dicontohkan oleh gangguanherediter yang jarang pada sistem perbaikan DNA, dengan karsinogenesis adalah kemampuan mernsaktermasuk xeroderma pigmentosum, yarrg berkaitan DNA dengan membentuk dimer pirimidin. Kerusakandengan gangguan perbaikan DNA dan peningkatanmencolok kanker akibat sinar tfV dan zat kimia ter-tenfu.

224. BAB 6 NEOPLASMADNA jenis ini diperbaiki oleh suatu rangkain kompleks pada manusia terjadi akibat penularan sel T yang ter-protein yang memengaruhi perbaikan eksisi nukleotida infeksi melalui hubungan seks, produk darah, atau ASL Leukemia timbul hanya pada sekitar 1% orang yang(nucleotide excision repair). Apabila pajanan W sangat terinfeksi setelah masa laten yang panjang (20 sampaiekstensif, sistem perbaikan DNA ini mungkin kewalah-an dan timbul kanker kulit. Pentingnya perbaikan eksisi 30 tahun).nukleotida ini jelas tergambarkan pada suatu penyakit Tidak diragukan lagi bahwa infeksi HTLV-1 padaherediter yang disebut xeroderma pigmentosum. Pada limfosit T merupakan keharusan untuk leukemogen-penderita penyakit ini, mekanisme perbniknn eksisi esis, tetapi mekanisme molekular transformasi masihrutkleotidcr mengnlami defisien ntau cacat, dan terjadi belum jelas. Berbeda dengan nuie trnnsforming retro' rtirtts, HTLY-1 tidak memiliki L1-0nc, dan berbedapeningkatan mencolok predisposisi mengidap kanker dengan slow transforming retroalrrts, belttm pernah ditemukan integrasi konsisten ke dekat onkogen sel.kulit. Sinar UV secara khas menimbtrlkan mutasi di Genom HTLV-1 mengandung, selain gen retrovirusgenTP53. Tiga penyakit sistem perbaikan DNA dan yanglaztn:r, suatu regio unik yang disebut pX. Regioinstabilitas genom lainnya-ataksia telangiektasia,anemia Fanconi, dan sindrom Bloom-juga ditandai ini mengkode beberapa protein, termasuk salah salunyadengan peningkatan risiko kanker, yang berkaitan yang disebtrt TAX. Tampaknya rahasia aktivitas virusdengan ketidakmampuan memperbaiki kerusakanDNA yang disebabkan oleh faktor lingkungan. Ketiga- ini menyebabkan transformasi terkunci di gen TAX\" Protein TAX dapat mengaktifkan transkripsi beberapanya sudah dibahas. gen sel pejamu, termasuk gen yang mengkode sitokin IL-2 dan reseptornya serta gen untuk CM-CSF. SelainOnkogenesis Virus dan Mikroba Banyak virus DNA dan RNA terbukti bersifat onko- HTLV-,1genik pada beragam hewan, dari katak sampai primata.Namun, walaupun sudah diteliti secara mendalam,hanya beberapa virus yang dilaporkan menyebabkankanker pada manusia. Pembahasan kita berfokus padavims onkogenik manusia. juga dibahas peranHelicobscter pylori pada kanker lambung.VIRUS ONKOGENIK RNA \ Penelitian terhadap retrovirus onkogenik pada Leukemia sel T monokonalhewan menghasilkan pemahaman yang mendaiamtentang dasar genetik kanker. Retrovirus hewan Gambar 6-33 Patogenesls leukemia/limfoma sel T yang dipicu oleh virus limfotropikmenyebabkan transformasi sel melalui dua mekanisme. sel T manusia (HTLV-1). HTLV-1 menginfeksi banyak sel T dan mulanya menyebabkan proliferasi poliklonal melalui jalur autokrinBeberapa, yang disebut acute trnnsforming uirrLses, dan parakrin yang dipicu oleh gen TAX. Secara bersamaan, TAXmemiliki suatu onkogen virus penyebab transformasi menetralkan sinyal-sinyal penghambat pedumbuhan dengan(a - o n c),sep er ti V - S RC, V - AB L, atat V - MY B. Yang lain, memengaruhi gen IP53 dan CDKN2Np16. Akhirnya, terbentukdisebtrt sloru transt'orming uiruses (misal, virus tumormamaria pada tikus), tidak memiirkirt-onc, tetapi DNA leukemia/limfoma sel T monoklonal saat satu sel T yangprovirus seialu ditemukan terinsersi dekat denganonkogen sel. Di bawah pengaruh promotor retrovirus berproliferasi mengalami mutasi tambahan.yang kuat, onkogen sel di dekahrya, baik yang normalmaupun yang telah bermutasi, mengalami peningkatanekspresi. Mekanisme transformasi ini disebut rrutagen'esis insersional. Dengan pengenalan ringkas mengenaionkogenesis retrovirus tersebut, kita dapat mulai mem-bahas satu-satunya retrovirtts manusia yang dilapor-kan menyebabkan kanker. Virus Leukemia Sel-T Manusia Tipe 1. Virusleukemia sel T manusia tipe 1 (HTLV-1) menyebabkansuatr-r bentuk leukemia/limfoma sel T yang endemik dibeberapa tempat di Jepang dan lembah Karibia, te[apiditemukan secara sporadis di tempat lain, termasuk diAmerika Serikat. Serupa dengan virus sindrom imuno-defisiensi didapat (AIDS), HTLV-1 memiliki tropismeterhadap sel T CD4+, dan subset sel T ini merupakansasaran utama untuk transformasi neoplastik. Infeksi

ilu, TAX dapat menekan fungsi beberapa gen penekan BAB6NEOPLASMA '225 tumor yang mengendalikan siklus sel. Gen ini men- cakup CDKI CDKN2A/p16 dan TP53. Berdasarkan kripsi E2F yang secara normal disingkirkan oleh RB. pengamatan tersebut dan pengamatan lain, muncnl Protein ini juga menginaktifkan CDKI CDKNlA/p21 skenario berikut (Gbr. 6-33): Infeksi HTLV-1 me- danp27. Protein E7 dari tipe HpV risiko-tinggi (tipe 16, rangsang proiiferasi sel T. Stimulasi ini ditimbulkan 18, dan31) mengikat dan mungkinmengaktifkan siklin oleh gen T AX, y ang mengaktifkan gen yang mengkode E dan A. Protein E6 juga memiliki banyak efek. protein IL-2 dan reseptornya sehingga terbentuk sistem auto- ini mengikat dan menginaktifkan protein Tp53; pro- krin untuk proliferasi. Pada saat yang sama, terjadi tein ini memerantarai penguraian BAX, suatu anggota aktivasi jalur parakrin melalui peningkatan produksi proap opto hk f anlll B CL2 ; d an pro tein ini mengak f i f kan CM-CSF. Dengan bekerja pada makrofag di seki tarnya, faktor pertumbuhan mieloid ini memicu peningkatan telomerase. sekresi mitogen sel T lainnya, seperti IL-1. Bersamaan dengan berbagai aktivitas yang mendorong pertumbuh- Secara singkat, infeksi oleh HPV jenis risiko-tinggi an ini, terjadi inhibisi jalur yang menekan pertumbuh- menyebabkan hilangnva gen penekan tnmor, meng- an. Pada awalnya proliferasi sel T bersifat poliklonal karena virus menginfeksi banyak sel. Sel T yang ber- aktifkan siklin, menghambat apoptosis, dan melawiproliferasi sangat berisiko mengalami kejadian penuaan sel. Oleh karena itu, jelaslah bahwa banyak tanda utama kanker yang dibahas sebelumnya digeiak- transformasi (mutasi) kedua, yang akhimya menyebab- kan oleh protein HPV. Namun, infeksi oleh HFV itukan pertumbuhan berlebihan suatu populasi sel T saja kurang memadai untuk karsinogenesis. Sebagaineoplastik monoklonal. contoh, apabila keratinosit manusia mengalami trans- feksi oleh DNA dari HPV 16, 18, atau 31 in vitro, sel iniVIRUS ONKOGENIK DNA mengalami imortalisasi (keabadian), tetapi tidak mem- bentuk tumor pada hewan percobaan. Kotransfeksi Seperti pada virus RNA, telah ditemukan beberapa dengan suatu gen R 45 yang sudah bermutasi me-virus DNA onkogenik yang menyebabkan tumor pada nyebabkan transformasi keganasan lengkap. Data ini mengisyaratkan dengan kuat bahwa HpV kemungkin-hewan. Empat virus DNA-HPV, virus Epstein-Barr an besar bekerja sama dengan faktor lingkungan lain- nya (Bab 19).(EBV), virus herpes manusia B (HHV-8), dan HBV- Vi ru s Epstei n-Ba rr ( E BV)merupakan rrirus yang penting karena berkaitan eratdengan kanker pada manusia. HHV-8, juga disebut EBV dilaporkan berkaitan dengan patogenesis be-virus herpes sarkoma Kaposi, dibahas pada Bab 5. berapa tnmor manusia: limfoma Burkitt, penyakitYang lainnya disajikan di sini. limfoproliferatif pascatransplantasi, limfoma sistem saraf pusat pada pasien AIDS, sekelompok limfomaVirus Papiloma Manusia (HPV) lain yang terkait-AlDS, sualu subset limfoma Hodgkin, dan karsinoma nasofaring. Kecuali karsinoma naso- Telah diidentifikasikan nomor jenis HPV yang faring, tumor lainnya adalah tumor sel B. Suatu subset limfoma sel T dan limfoma sel nntrLrnl klllcr (NK) yangsecara genetis berbeda-beda. Beberapa jenis (misal, 1, jarang ditemukan juga mungkinberkaitan dengan EBV.2, 4, dan 7) jelas menyebabkan papiloma skuamosajinak (kutil) pada manusia (Bab 19 dan 22). HPV juga Limfoma Burkitt merupakan penyakit endemik didiperkirakan berperan dalam pembentukan beberapa beberapa bagian tertentu di Afrika dan sporadik di tempat lain. Di daerah endemik, sel tumor pada hampirkanker, terutama karsinoma sel skuamosa di serviks semlra pasien membawa genom EBV. EBV memper-dan kanker anus, perianus, vulva, dan penis. Bukti yang lihatkan tropisme kuat terhadap sel B dan menginf-eksimuncul menunjukkan bahwa sekitar 20% kanker oro- banyak sel B, yang menyebabkannya berproliferasi. Infaring disebabkan oleh HPV. Studi epidemiologik meng- vitro, infeksi semacam ini menyebabkan imortalisasiisyaratkan bahwa karsinoma serviks disebabkan oleh sel B dan menghasilkan turunan sel limfoblastoid.agen yang ditularkan melalui hubungan seks, dan HpVdilaporkan berkaitan erat dengan kanker ini. Sekuensi Turunan sel ini mengekspresikan beberapa antigenDNA HPV tipe 16 dan 18 ditemukan p ada71\"k sampai100% kanker sel skuamosa invasif dan prekursornya yang dikode oleh EBV.(misal, displasia berat dan karsinoma in situ). Berbeda Dasar molekular pada proliferasi sel B yang dipicudengan kanker serviks, kutil genital dengan potensi oleh EBV merupakan suatu hal yang rumit. Salah iatukeganasan rendah dilaporkan disebabkan oleh tipe gen yang dikode oleh EBV, yang disebu t LMp-1,bekeqaHPV tertentu, terutama HPV-6 dan HPV-1 1. sebagai onkogen, dan ekspresinya pada mencit trans- Potensial onkogenik HPV dapat dikaitkan dengan genik memicu limfoma sel B. LMP-1 mendorongproduk dua gen awal virus, E6 danET . Secara bersama- proliferasi sel B dengan mengaktifkan jalur pembuatsama, keduanya berinteraksi dengan berbagai protein sinyal yang mirip aktivasi sel B melalui molekulpengendali pertumbuhan yang dikode oleh onkogen permtrkaan sel B CD40. Secara bersamaan, LMp-1dan gen penekan tumor. Protein E7 berikatan denganprotein retinoblastoma dan menggeser faktor trans- mencegah apoptosis dengan mengaktifkan BCL2. Gen lain yang dikode oleh EBV, EBNA-2, menyebabkan transaktivasi beberapa gen pejamtr, termasrik siktin D dan famili src.

226 I BAB 6 NEOPLASMA Pada orang yang secara imunoiogis normal, proli- makanan). Kedua, suatu elemen pengendali yangferasi poliklonal in vivo sel B yang dipicu oleh EBV dikode oieh IIBV dan disebut HBr: mungkin meng-mudah dikendalikan, dan individu tersebut mungkin ganggrl pertumbuhan normal sel hati yang terinfeksitetap asimtomatik atau mengalami episode mono- dengan mengaktifkan (melalui transkripsi) beberapanukleosis infeksiosa yang swasirna (Bab 12). Di daerah gen pengendali pertumbuhan melalui jalur NF-rcB.tempat limfoma Burkitt endemik, adanya malaria (atau Ketiga, jalur transduksi sinyal di sitosol (misal, RAS-infeksi lain) secara bersamaan (endemik) akan meng- MAP kinase) diaktifkan (ingat protein TAX padaganggu kompetensi imun pasien sehingga terjadi I\"ITLV-1) . Apakah HBx juga menyebabkan TP53 inaktifproliferasi se1 B yang berkepanjangan. Selain itu, sel B masih diperdebatkan. Peran gen HBr dalam karsino-tidak mengekspresikan antigen perrnukaan sel yang genesis hati ditunjang oleh timbulnya karsinomadapat dikenali olehsel T pejamu. Karena terbebas dari hepatoselular pada mencit yang transgenik untuk genpengendalian imun, sel B tersebut berisiko besar meng- ini. Akhirnya, pada beberapa pasien, integrasi virusalami mutasi lain, seperti translokasi t(8;14), yang tampaknya menyebabkan tata ulang sekunder kro-mengaktifkan onkogen MYC dan merupakan gambar- mosom, termasuk delesi multipel yang mungkinan yang konsisten ditemukan pada ttrmor ini. Aktivasi mengandung gen penekan tumor. Oleh karena itu,MYC semakin menyebabkan pertnmbuhan susah kerusakan gen akibat virus di sel hati yang mengalamidikendalikan, dan muncul keadaan mudah terjadi ke- regener:asi mempermrldah terjadinya karsinogenesisrttsakan gen lain yang akhirnya menyebabkan pem- banyak langkah.bentukan suatu neoplasma monoklonal. Perlu dicatatbahwa di daerah nonendemik, B0% tumor tidak me- Walaupun bukan merupakan virus DNA, virusngandung genom EBV, tetapi semua tumor memper-lihatkan translokasi spesifik ini. Kenyataan ini meng- hepahtis C (HCV) juga berkaitan erat dengan karsinomaisyaratkan bahwa sel B yang terpicu oleh mekanisme hepatoselular. Secara rlmltm, mekanisme kanker hatilain juga dapat mengalami mutasi serupa dan me- terkait-HCV serupa dengan yang dijeiaskan untuknyebabkan timbulnya limfoma Burkitt non-Afrika. HBV. Kematian sel hati yang luas disertai regenerasi- nya, dan terganggunya regr-rlasi perbumbuhan merLtpa- Pada pasien dengan penekanan imun, termasr-rk kan faktor yang penting. Tidak seperti HBV, HCV tidakmereka yang mengidap penyakit HIV dan penerima mengandung protein X.cangkok organ, sel B yang terinfeksi EBV mengalamiekspansi poliklonal, in vivo menghasilkan padanan HELICOBACTER PYLORIdari turunan se1 limfoblastoid. Berbeda dengan sel Btumor pada limfoma Burkitt, limfoblas B pada pasien H. pylori,yang semula diduga merupakan penyebabyang mengalami imtnosupresi mengekspresikan anti- ulkus peptikum, sekarang disangka menjadi penyebabgen permukaan yang dikenali oleh sel T. Proliferasi karsinoma lambung dan limfoma lambung. Limfomayang berpotensi letal ini dapat mereda apabila status lambungberasal dari sel B, dan karena sel B yangmeng-imunologik pejamu membaik, seperh yang dapat terjadi alami transformasi secara normal terdapat di zonasetelah penghentian obat imunosupresif pada pe- marginal folikel limfoid, maka tumor ini juga disebutnerima cangkok. sebagai MALToma (mnr ginnl zo n e- ssso c iat e d ly mphomn ; Karsinoma nasofaring bersifat endemik di Cinaselatan dan beberapa tempat iain, dan genom EBV Bab 12). Patogenesis tumor ini melibatkan gastritisditemukan pada semua tnmor. Seperti pada limfoma kronik yang menyebabkan terbentuknya folikel limfoidBurkitt, EBV bekerja sama dengan faktor lain yangbelum diketahui (Bab 13). di mukosa lambung. Diperkirakan infeksi H. pyloriVirus Hepatitis B (HBV) menyebabkan terbentuknya sel T reakLif-H. pylori, yang sebaiiknya menyebabkan proliferasi poliklonal sel B. Bukti epidemiologik yang mengaitkan infeksi FIBV Seiring dengan waktu, muncul tumor sel B monoklonalkronik dengan karsinoma hepatoselular cukup kuat di sel 1l yangberproiiferasi, mungkin akibat akumulasi(Bab 16), tetapi cara kerja virus dalam menyebabkan mutasi pada gen pengendali pertumbr.rhan. Pada awaltumor belum sepenr\"rhnya diketahui. Genom F{BV tidak perjalanan penyakit, eradikasi H. pylori \"menyembuh-mengkode protein transformasi apa pun, dan tidakterdapat pola integrasi yang konsisten dalam sel hati. kan\" limfoma dengan menghilangkan stimulu.sNamnn, DNA HBV mengalami integrasi pada 90\"kpasien dengan kanker hati yang positif antigen per- antigenik terhadap sel T.mnkaan hepatitis B, dan tumor bersifat klonal dalam Selairr limfoma sel B, H. pylori sekarang dilaporkankaitannya dengan insersi ini. Efek onkogenik I{BV berkaitan erat dengan patogenesis kanker epitel lambung, Di sini skenario tampaknya adalah terjaditampaknya mr\"rltifaktor. Pertama, dengan menyebabkan gastritis kronik, diikuti oleh atrofi lambung, metapla-cedera kronik pada se1 hati disertai regenerasi, HBV sia, displasia, dan kanker pada sel mukosa. Rangkaianmempermudah sel mengalami mr\"ttasi, yang mungkr-ndisebabkan oleh agen lingkungan (misal, toksin dalam ini memerlukan waktu beberapa dekade dan terjadi hanya pada3ok pasien yang terinfeksi. Walaupun H. pylori menyebabkan tiga penyakit (tukak peptik, limfoma lambung, dan karsinoma lambung), ketiganya jarang timbul pada pasien yang sama. Karena sebab yang tidak diketahui, pasicn

BAB6NEOPLASMA'227dengan ulkus dnodenum (bukan tukak lambung) mengekspresikan antigen MI-{C L Oleh karena itu,hampir tidak pernah mengalami karsinoma larnbung.Eksklusi semacam ini bahkan lebih membingungkan demi kepentingan praktis, antigen golongan ini bersifatdibandingkan dengan patogenesis penyakit terkait-H. spesifik-ttrmor. Prototipe antigen ini adalah famili genpylori. MACE. Walaupun spesifik-fnmor, antigen MAGE tidak PERTAHANI\N PEJAMU khas untuk tumor individual. MAGE-1 diekspresikan MELAWAN TUMOR: IMUNITAS TUMOR pada37\"k melanoma serta pada karsinoma paru, hali, lambung, dan esofagus dalam jumlahbervariasi. Anti- Transformasi ganas, seperti telah dibicarakan, gen senlpa yang disebut GAGE, BAGE, dan RAGEberkaitan dengan perubahan genetik yang rumit, yang dilaporkan ditemukan pada tumor lain.sebagian mungkin menyebabkan ekspresi protein yangdianggap asing(non-sefi, bukan-diri) oleh sistem imun. Antigen Spesifik-Jaringan. Antigen dalam kate-Gagasan bahwa tumor bukan seluruhnya self (dirr) gori ini sebaiknya dianggap sebagai antigen spesifik-diajukan oleh Ehrlich, yang menggagas bahwa di- diferensiasi, dan antigen ini diekspresikan pada se1kenalinya sel tumor autolog oleh sistem imun mungkin tumor serta sel padanannya yang tidak mengalamimerupakan \"mekanisme positif\" yang mampll meng- transformasi. Yang termasuk antigen kategori inienyahkan sel yang mengalami transformasi. Kemndian, adalah MART-1, gp100, dan tirosinase. Peptida yangLewis Thomas dan McFarlane Burnet merumuskan berasal dari protein ini diekspresikan pada melanositkonsep ini dengan mengajukan istilah sttraeilans imununtnk mengaclt pada pengenalan dan penghancuran normal dan melanoma. Oleh karena itu, sel T sitotoksiksel tumor bukan-diri saat sel tersebut mnncul. Kenyata-an bahwa kanker tetap timbr-rl mengisyaratkan bahwa yang ditujukan pada antigen ini tidak saja akan me-surveilans imun tidak berjalan sempurna; namrln,kenyataan bahwa sebagian tumor dapat lolos dari msak sel melanoma, tetapi juga sel normal yang me-surveilans tersebut tidak menutup kemungkinan ngandung melanin. Karena melanin terdapaL di retinabahwa kemunculan tumor lainnya mungkin telah dan otak, imunisasi dengan antigen ini perlu diper-tercegah. Beberapa pertanyaan tentang imunitas bumor timbangkan baik-baik.perlu dikaji: Bagaimana sifat antigen tumor? Sistemefektor pejamlr mana yang dapat mengenali sel tumor? Antigen yang Terbentuk dari PerubahanApakah imunitas tumor efektif terhadap neoplasmayang munclrl spontan? Mutasional pada Protein. Antigen dalam kategoriAntigen Tumor ini berasal dari onkoprotein mutan dan protein Antigen yang memicrl respons imun terbukti pada slrpresor tumor. Antigen tumor unik dapat timbul daribanyak tr\"rmor eksperimental dan pada kanker manusia. prodnk gen B-katenin, RAS, TP53, dan CDK4, yangAntigen tersebut secara garis besar dapat digolongkan sering mengalami mutasi pada tumor. Karena proteinmenjadi dua kategori: antigen spesifik-tumor, yang mutan hanya terdapat di tumor, peptida protein ter,hanya terdapat pada sel tumor dan tidak pada se1 nor- sebut diekspresikan hanya pada sel tumor. Namun,mal, dan antigen terkait-tumor,yarrg terdapat pada seltumor dan beberapa sel normal. Str-rdi eksperimental karena banyak tumor memiliki mutasi yang sama, anti-pada model m urirLe danpenelitian tentang limfosit yangmenginfiltrasi tumor pada manusia mengungkapkan gen senacam ini dimiliki oleh banyak tumor yangpentingnya peran sel T sitotoksik CD8+ (CTL) padaimunitas tnmor. Seperti telah diketahui, CTL mengenali berlainan. Walaupun kita dapat memicu pembenlukanantigen peptida spesifik yang disajikan di permukaansel oleh molekul kompleks histokompatibilitas mayor sel T sitotoksik terhadap antigen ini, in vivo se1 ini tidak(MHC) kelas L Sifat antigen tumor yang dikenali oleh menimbu lkan respons spontan.CTL digambarkan pada Gbr. 6-34 dan dijelaskanberikut ini. Antigen yang Ekspresinya Berlebihan. Anti- Antigen Kanker-Testis. Antigen golongan ini gen-antigen blrmor ini adalah produk gen normal yangdikode oleh gen yang pada jaringan dewasa inaktif ekspresinya berlebihan akibat amplifikasi gen ataukecuali di testis (yang memunculkan nama tersebut).Walaupun terdapat dr testis, protein tersebut tidak di- mutasi lain. Ke dalam kategori ini masuk protein HER-ekspresikan di permukaan sel karena sperma tidak 2 (neu), yang ekspresinya berlebihan pada 30% kanker payudara dan ovarium. Walaupun terdapat pada sel ovarium dan payudara normal, kadar antigen ini umumnya terlalu rendah untuk dapat dikenali oleh selT. Antigen Virus. Antigen yang berasai dari virus onkogenik seperti HPV dan EBV dapat menjadi sasaran sel T CDB+. Antigen tumor semacam irri sama-sama dimiliki oleh tumor sejenis dari pasien yangberlainan. Antigen ini dapat menjadi sasaran yang efektif untuk imunoterapi karena tidak diekspresikan pada sel nor- mal. Antigcn Tumor Lainnya. MtLsin dapat meng- hasilkan antigen spesifik-tumor. Pada sebagian kanker, seperti yang berasal dari pankreas, ovarium, dan payudara, kurangnya giikosilasi musin menghasilkan epitop yang semula tertutup oleh karbohidrat. Oleh karena itu, antigen ini, demi kepentingan praktis, adalah antigen spesifik-iumor. Antigen MUC-1 ter- masuk dalam kategori ini.

228. BAB 6 NEOPLASMASEL NORMAL tto---'-r SeI T CDB+ spesifik-MAGE-1 -4> Peptida Reseptor sel T MAGE-1Gen MAGE-1 yang secara Gen MAGE-1 aktif transkripsional inaktiftt, Protein tirosinase Peptida tirosinase Protein tirosinase Peptida tirosinase HLA -r.-.:-i l SeI T CDB+ GenGen tirosinase aktif spesifik- tirosinase Protein RAS normal Peptida RAS Protein RAS mutanc Sel T CD8+ spesifik-RAS mutan Reseptor sel TGen RAS normal Gen RAS mutanHER-2O Protein reseptor HER-2Peptida Protein resePto,r HER-2 - HLA Sel T CD8+ spesifik-HER-2 ...........-__Gen HER-2 normal Gen HER-2 yang mengalami amplifikasi Reseptor sel T Protein E7 HPV Sel T CDB+ spesifik-peptida E7 - HLA lnfeksi ---H-+PV io. Peptida Reseptor sel T E7 Genom HPVGambar 6-34A-E. Mekanisme molekularyang mendasari pembentukan berbagai antigen tumoryang dikenali oleh sel T CDB+

BAB6NEOPLASMA'229 Antigen Onkofetal. Antigen onkofetal atan anti-gen embrionik, seperti antigen karsinoembrionik danu-fetoprotein, diekspresikan selama embriogenesis,tetapi tidak pada jaringan dewasa normal. Derepresigen yang mengkode protein ini menyebabkan proteinini kembali diekspresikan pada kanker kolon dan hati.Dapat dibuat antibodi terhadap antigen ini, dan anti-bodi ini bermanfaat untuk deteksi antigen onkofetal.Antigen ini berftrngsi sebagai penanda serum untukkanker. Antigen Spesifik-Dif erensiasi. Antigenspesifik-diferensiasi, seperti CD10 dan antigen spesifik-prostat (PSA), masing-masing diekspresikan pada selneoplastik dan sel B normal serta epitel prostat jinakdan ganas. Antigen ini temtama berfungsi sebagaipenanda diagnostik untuk jenis sel yang mengalamiIransformasiMekanisme Efektor Antitumor Makrofag Imunitas seltilar dan humoral dapat memiliki akti- GamLrar 6-35vitas antitumor. Berbagai efektor seluiar yang meme-rantarai imunitas diuraikan pada Bab 5, sehingga di Efektor selular pada imunitas antitumordan beberapa sitokin yangsini hanya perlu disinggung secara singkat (Gbr. 6- memodulasi aktivitas antitumor. Sifat antigen yang dikenali oleh sel T diperlihatkan pada Gambar 6-34. CTL, sel T sitotoksik; lFN, inter-3s). feron; MHC, kompleks histokompatibilitas mayor; NK, natura! kilten TNF, faktor nekrosis tumor.n Limfosit T sitotoksik. Peran sel T sitotoksik yang beberapa sel T merupakan reseptor pemicu yang tersensitisasi secara spesifik pada tumor eksperi- mental telahbanyak dibuktikan. pada manusia, sel penting. Protein ini mengenali antigen yang dipicu ini tampaknya berperan protektif, terutama oleh stres yang diekspresikan temtama padi sel terhadap neopiasma terkait-virus (misal, limfoma lumor. Terdapat bukti pada mencit bahwa hambat_ Burkitt akibat EBV dan bumor akibat HpV). Adanya an pada reseptor NKG2D menyebabkan hewan sel CD8+ MHC-restricted yang dapat mematikan lebih rentan terhadap karsinogen. Selain menyebab- sel tumor autolog di dalam tumor manusia meng- isyaratkan bahwa peran sel T dalam imunitas ter- kan lisis sel tumor, sel NK juga dapat ikui serta hadap tumor manusia mungkin lebih luas daripada dalam sitotoksisitas selular dependen-antibodi, yang diduga sebelumnya. Sel ini mengenali anti- gen yang telah dijelaskan sebelumnya. pada sebagi- u seperti diuraikan pada Bab 5. memperlihatkan tvtakrofa&. In vitro, makrofag aktif an kasus, sel T CD8+ ini tidak terbentuk secara spontan in vivo, tetapi dapat dihasilkan melalui sitotoksisitas selektif terhadap sel tumor. Sel T, sel imunisasi dengan sel dendritik yang telah di- NK, dan makrofag mungkin bekerja sama dalam rangsang oleh antigen tumor. reaktivitas antitumor karena interferon-y, /aitu sitokin yang dikeluarkan oleh sel T dan ,\"i Nt<,a Sel natural killer. Sel NK adalah limfosit yang adalah aktivator kuat bagi makrofag. Sel ini dapat mampu menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi menghancurkan sel lumor melalui mekanism\" yir-rg terlebih dahulu; sel ini mungkin membentuk lini serupa dengan yang digunakan untuk mematikan pertama pertahanan terhadap sel tnmor. Setelah mikroba (misal, pembentukan metabolit oksigen diaktifkan oleh IL-2, sel NK dapat melisiskan berbagai tumor manusia, termasuk tumor yang reaktif; Bab 2) atau dengan sekresi faktor nekrosis tampaknya nonimunogenik bagi sel T. Sel T dan sel bumor (TNF). Selarn banyak efek iainnya, sitokin ini NK tampaknya menghasilkan mekanisme antitu- mor yang saling melengkapi. Tumor yang tidak I bersifat litik bagi beberapa sel ftrmor. mengekspresikan antigen MHC kelas I tidak dapat Mekanisme humornl. Mekanisme ini mungkin ikut dikenali oleh sel T, tetapi tumor jenis ini dapat serta dalam destrr.rksi sel tumor melalui dua cara: merangsang sel NK karena sel NK dihambat dengan (1) aktivasi komplemen dan (2) induksi sitotoksisitas dikenalinya molekul kelas I autolog normal (lihat selular dependen-antibodi oleh sel NK. Cbr. 5-4). Reseptor pemicu di sel NK sangat beragam dan berasal dari beberapa famili gen. protein NKG2D yang diekspresikan pada sel NK dan

230. BAB 6 NEOPLASMAlmunosurveilans ing groruth fncfor (TGF)-B, y ang dikeluarkan dalam jumlahbesar olehbanyak tumot, merupakan imuno- Karena mekanisme antitumor beragam dan masih supresan kuat. Pada beberapa kasus, respons imun yang dipicu oleh tumor (misal, aktivasi sel T reprla-berupa kemungkinan, apakah ada bukti bahwa ber- torik) dapat menghambat imunitas tumor. Meka- nisme cerdik lainnya yang digunakan oleh tumorbagai mekanisme tersebut bekerja in vivo untuk adalah dengan mengekspresikan ligan Fas, yangmencegah munculnya neoplasma? Argumen paling mengikat Fas di permukaan sel T dan mengirimkuat tentang keberadaan imunosurveilans adalahmeningkatnya frekuensi kanker pada pejamu dengan sinyal kematian ke sel imun.defisiensi imun. Sekitar 5o/o orang dengan jmuno-defisiensi kongenital mengidap kanker, suatu angka GAMBARAN KLINISyang besarnya sekitar 200 kali lipat dibandingkan NEOPLASMAdengan orang tanpa imunodefisiensi. Secara analog,penerima cangkok organ yang mengalami imuno- Akhirnya, hal utama neoplasma terletak pada efek-supresi dan pasien AIDS juga memperlihatkan nya pada manusia. Setiap tllmor, bahkan yang jinak,peningkatan angka keganasan. Perlu dicatat bahwa dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas. Setiapsebagian besar (tetapi tidak semua) neoplasma ini pertumbuhan baru memerlukan pemeriksaan yangadalah limfoma, seringberupa lirnfoma sel B aktif. Yang cermat untuk menentukan apakah pertumbtihanterutama ilustratif adalah gangguan limfoproliferatif tersebut suatu kanker. Perbedaan ini menjadi sangatterkait-X. Apabila anak lelaki pengidap gangguan ini penting pada benjolan di payudara perempuan. Kankerterjangkit infeksi EBV, infeksi tidak bermanifestasisebagai mononukleosis infeksiosa swasirna seperti dan banyak gangguan jinak lainnya pada payudarabiasanya, tetapi berkembang menjadi mononukleosis perempuan bermanifestasi sebagai massa yang dapatinfeksiosa bentuk kronik dan kadang-kadang fatal atau, diraba. Walaupun evaluasi klinis mungkin meng-yang lebih parah, limfoma maligna. Sebagianbesar kanker terjadi pada orang yang tidak isyaratkan salah satunya, \"massa payudara yang jelasmenderita imunodefisiensi yang nyata. Apabila jinak adaiah massa yang sudah dieksisi dan secara anatomis dibuktikan demikian\"; hal ini juga berlakr-rmemang terdapat imunosurveilans, bagaimana kanker untuk semua neoplasma. Namun, terdapat keadaan yang harus \"meredam\" kepatuhan terhadap diktumini dapat menghindari sistem imun pada pejamu ini dengan penilaian klinis. Lipoma subkutis, misalnya,imunokompeten? Beberapa mekanisme pelolosan-diri cukup sering ditemukan dan mudah dikenali berdasar-diajukan: kan konsistensinya yang lunak. Kecuali apabilaa Pertumbuhan berlebihan selektif aarinn ynng menimbulkan rasa tidak nyaman, terkena traltma, atau secara estetis mengganggu, lesi kecil biasanya hanya ne gatif-nntigen. Saat progresi tumor, berbagai sub- diobservasi untuk mengetahui ada tidaknya pem- klona yang sangat imunogenik akan tereliminasi' besaran. Beberapa contoh lain mungkin dapat diajukan, tetapi cukup dikatakan bahwa dengnn sedikit pe-I Hilang atau berkurctngnya ekspresi antigen histo- ngecualian, semua massa memerltLknn eaaltLnsi snatomik. Selain kekhawatiran yang ditimbulkan oleh kompatibilitas. Sel tumor mungkin gagal meng- neoplasma ganas, lesi jinak juga dapat menimbulkan ekspresikan antigen leukosit manusia (HLA) kelas banyak efek merugikan. Pembahasan berikut menprlas I dalam kadar memadai, sehingga lolos dari (1) efek suatu tumor pada pejamu, (2) penentuan derajat dan stadium klinis kanker, dan (3) diagnosis neoplasma serangan sel T sitotoksik. Namun, sel semacam ini secara laboratorium. dapat memicu aktivasi sel NK. Efek Tumor pada Pejamua Tida!: adanya kostimulssi. Sensitisasi sel T mem- Kanker jauh lebih mengancam bagi pejamu di- butuhkan dua sinyal, satu oleh peptida asing yang bandingkan dengan tumor jinak. Bagaimanapury kedua disajikan oleh MHC dan yang lain oleh molekul jenis neoplasma dapat menimbulkan masalah karena kostimulatorik (Bab 5); walaupun mungkin meng- lokasi dan penekanan pada struktur lain, efek pada ekspresikan antigen peptida bersama dengan aktivitas firngsional seperti sintesis hormon, dan timbul perdarahan atau infeksi sekunder apabila lesi meng- molekulkelas I, sel tumor sering tidakmengekspresi- alami ulserasi melalui permukaan alami di dekalnya. Kanker juga dapat menyebabkan kakeksia (wasting) kan molekul kostimulatorik, seperti B7-1. Hal ini atau sindrom paraneoplastik. tidak saja menghambat sensitisasi, tetapi juga me- Lokasi merupakan hal penting pada tumor jinak nyebabkan selT anergik atau mengalami apoptosis. dan ganas. Adenoma hipofisis yang kecil (1 cm) dapat Untuk mengatasi masalah ini, dilakukan upaya untuk mengimunisasi pasien kanker dengan sel tumor autolog yang ditransfeksikan dengan B7-1. Dalam pendekatan lain, sel dendritik, yang di- ketahui mengekspresikan molekul kostimulatorik dengan kadar tinggi, dipulsakan dengan peptida tumor dan diinfuskan ke tubuh pasien. I Imunlsupresi. Banyak agen onkogenik (misal, zat kimia dan radiasi pengion) menekan respons imun pejamu. Tumor atau produk ttrmor juga dapat bersifat imunosupresif. Sebagai contoh, transform-

BAB6NEOPLASMA''231menekan dan menghancurkan kelenjar normal di menghambat kerja lipoprotein lipase, yang meng-sekitarnya dan menimbulkan hipopituitarisme. Leio- hambat pembebasan asam lemak bebas dari lipopro-mioma sebesar 0,5 cm pada dinding arteria renalis tein. Suatu faktor pemobilisasi protein yang menyebab-dapat menyebabkan iskemia ginjal dan hipertensi berat.Karsinoma yang juga kecil pada duktus koledokus kan terurainya protein otot rangka melalui jalurdapat memicu obstruksi saluran empedu yang fatal. ubikuitin-proteosom pernah ditemukan dalam serllm Pembentukan hormon ditemukan pada neoplasma pasien kanker. Pada hewan sehat, penyuntikan zat inijinak dan ganas yang muncul di kelenjar endokrin. menyebabkan penrlrunan berat akut tanpa menimbul-Adenoma dan karsinoma yang berasal dari sel B ptilau kan anoreksia. Molekul lain dengan efek lipolitik jLrgaLangerhans pankreas sering menyebabkan hiper-insulinisme, kadang-kadang fatal. Secara anaiog, dapat ditemukan. Belum ada pengobatan yangbeberapa adenoma dan karsinoma korteks adrenaimenghasilkan kortikosteroid yang memengaruhi memuaskan bagi kakeksia kanker selain menghilang-pasien (misal, aldosterory yang memicu retensi nahium, kan penyebab yang mendasari, yaitu tumomya.hipertensi, dan hipokalemia). Aktivitas hormon se-macam ini lebih sering berkaitan dengan ttrmor jinak SINDROM PARANEOPLASTIKberdiferensiasi baik dibandingkan dengan karsinoma Kompleks gejala selain kakeksia yang terjadi padapadanannya. pasien dengan kanker dan tidak dapat dijelaskan oleh Ulserasi melalui suatu permukaan disertai per- penyebaran tumor lokal atau jauh atau oleh pengeluar- an hormon yang berasal dari jaringan tempat tumordarahan atau infeksi sekrurder tidak perlu dikomentarilebih jauh, tetapi beberapa konsekuensi yang kurang berasal disebut sebagai sindrom pnrnneoplnstik.nyata perlu disinggung. Neoplasma jinak atau ganas Sindrom ini muncul pada 10% sampai 15% pasienyang menonjol ke dalam lumen usus dapat terpe- dengan kanker, dan sindrom ini perlu dikenali karenarangkap oleh tarikan peristaltik sehingga neoplasmadan pangkalnya masuk ke dalam segmen usus di beberapa alasan:sebelah hilir- intususepsi (Bab 1S)-yang menyebab- r Sindrom mungkin mencerminkan manifestasi pa-kan ulserasi mukosa atau, yang lebih parah, obstruksi ling dini suatu neoplasma samar.alau infark usus. r Pada pasien yang mengidapnya, sindrom iniKAKEKSIA KANKER mungkin menimbulkan masalah yang signifikan Banyak pasien kanker menderita penyusutan dan dapat mematikan.progresif lemak tubuh dan massa tubuh nonlemak,disertai melemahnya tubuh secara mencolok, anorek- r Sindrom mungkin mirip penyakit metastatis dansia, dan anemia. Sindrom mengurusnya tubuh ini mengacaukan pengobatan.disebut kskeksia. Perburtrkan yang lambai ini biasanyadiakhiri oleh timbulnya infeksi. Secara umum terdapat Sindrom paraneoplastik sangat beragam dankorelasi antara ukuran dan luas penyebaran kanker berkaitan dengan tumor yang berbeda-beda (Tabel 6-dengan keparahan kakeksia. Kanker kecil lokalisata 6). Sindrom tersering adalah hiperkalsemia, sindromLrmunrnya \" tenang\" dan tidak menyebabkan kakeksia, Cushing, dan endokarditis trombotik nonbakierialis;tetapi terdapat banyak pengecualian. neoplasma yang paling sering berkaitan dengan sindrom ini dan sindrom lain adalah kanker bronko- Penyebab kakeksia pada kanker beragam. Anorek- genik dan payudara serta keganasan darah. Sindromsia merupakan masalah yang sering ditemukan pada Cushing sebagai suatu fenomena paraneoplastikpasien kanker, bahkan pada mereka yang tidak men- biasanya berkaitan dengan pembentukan secara ektopik ACTH atau polipeptida mirip-ACTH olehderita tumor di saluran cerna. Menurunnya asupan kanker. Hiperkalsemia, yaitu sindrom paraneoplastikmakanan dilaporkan berkaitan dengan kelainan lainnya yang sering ditemukan, diperantarai olehpengecapan dan pada kontrol pttsat nafsu makan, banyak faktor. Faktor yang paling penting mungkintetapi penurunan asupan kalori saja belum cukup adalah sintesis suatu protein terkait-horrnon paratiroiduntuk menjelaskan kakeksia pada keganasan. Pada (PTHTP) oleh sel tumor, terutama karsinoma sel skua- mosa paru. Walauptrn secara struktural mirip denganpasien kanker, pengeluaran kalori tetap tinggi, dan laju hormon paratiroid, PTHrP dapat dibedakan denganmetabolisme basal meningkat, walaupun asupan pemeriksaan tertentu. Yang juga sering diduga ber- makanan berkurang. Hal ini berbeda dengan penurun- peran adalah faktor yang berasal dari tumor, sepertian laju metabolisme yang terjadi sebagai respons TGF-cr, suatu faktor polipeptida yang mengaktifkanadaptasi terhadap kelaparan. Dasar dari berbagai osteoklas, dan bentuk aktif vitamin D. Kemungkinan mekanisme lain yang berperan dalam hiperkalsemiakelainan metabolik ini masih belum sepenuhnya adalah penyakit metastatik yang luas di tulang, tetapi dipahami. Faktor tertentu di dalam darah misalnya perlu dicatat bohwa hiperkalsemia yang terjadi nkibat metastasis ke tulang bukanlah suntu sindrlm pnra- TNF dan IL-1, yang dikeluarkan oleh makrof ag aktif , neoplastik. Kadang-kadang sattt tumor dapat memicu mungkin berperan. TNF menekan nafsu makan dan beberapa sindrom secara bersamaan. Sebagai contoh, karsinoma bronkogenik dapat menghasilkan produk

BAB6NEOPLASN/I AI233 Penilaian ini biasanya didasarkan pada pemeriksaan dara, misalnya, diagnosi s p o t on g -b eku memungkinkan klinis dan radiografik (computed tomography danmng- kita menentukan apakah lesi ganas dan mungkin me- netic resonnnce imaging) dan pada beberapa kasus merlukan eksisi luas atau pengambilan sampel kelenjar eksplorasi bedah. Saat ini digunakan dua metode getah bening ketiak unturk memperkirakan penyebaran. penentuan stadium: sistem TNM (7, tumor primer;.1/, Pasien dihindarkan dari biaya dan tranma operasi be, keterlibatan kelenjar getah bening regional; M, metasta- rikulnya. Di tangan yang kompeten dar-r berpengalam, sis), dan sistem AJC (American joint Committee). Pada an, diagnosis potong-beku akurat, tetapi terdapat sistem TNM, T1.,T2, T3, dan T4 menjelaskan ukuran keadaan tertentu yang memerlukan uraian histologik Iesi primer yang makin besar; N0, N1, N2, dan N3 me- yang lebih rinci dengan metode rutin yang memakan nunjukkan keterlibatan progresif kelenjar getah bening; serta M0 dan M1 menunjukkan ada atau tidaknya me- waktu. Dalam hal ini, walalrplln merllpakan kekurang- tastasis jauh. Pada metode AJC, kanker dibagi menjadi an, kita sebaiknya menunggll beberapa hari daripadastadium 0 sampai IV, menggabungkan ukuran lesi melakukan pembedahan yang tidak adekuat atau tidak primer dan adanya penyebaran kelenjar dan metasta- perlu. sis jauh. Contoh aplikasi kedua sistem penentuan sta-dir-rm ini dikutip pada bab selanjutnya. Perlu dicatat Aspirasi jarum-halus terhadap tumor adalahbahwa dibandingkan dengan penentuan dernjat, pendekatan lain yang semakin populer. Tindakan inipenentuan stadium terbukti lebih bermnnfnnt secnra berupa aspirasi sei dari suatu massa diikuti oleh pe-klinis. meriksaan sitologik apusan. Prosedur ini paling seringDiagnosis Kanker diterapkan pada lesi yang teraba di payudara, tiroid,Secara Laboratoris kelenjar getah bening, dan kelenjar liur. Teknik pen- citraan modern memungkinkan metode ini diperluasMETODE MORFOLOGIK ke struktur yang lebih dalam, seperti hati, pankreas, dan kelenjar getah bening panggul. Teknik ini meng- Pada sebagian besar kasus, diagnosis kanker secara hilangkan kebutuhan terhadap pembedahan danlaboratoris tidaklah sulit. Kedua kutub pada spektrum segala risiko terkaitnya. Walaupun memiliki beberapajinak-ganas tidak menimbulkan masalah; namun, di kendala, seperti ukuran sampel yang kecil dan kesalah-tengah-tengah terletak \"daerah tak-beftuan\"; di daerah an pengambilan sampel, di tangan yang berpengalam-tersebut orang bijak akan melintas dengan hati-hati. an metode ini dapat menjadi teknik yang andal, cepat,Dokter cenderlmg meremehkan konhibusi yang merekaberikan dalam diagnosis suatu neoplasma. Data kiinis dan bermanfaat.merupakan hal yang tak-ternilai bagi diagnosis pato-logik. Perubahan yang dipicu oleh radiasi di kulit atau Aptrsan sitologik (Pnpnnicolaou) merlrpakanmukosa dapat serupa dengan yang terdapat pada metode iain untuk deteksi kanker. pendekatan inikanker. Potongan yang diambil dari fraktur yang me- digunakan secara luas untrik menemukan karsinomanyembuh dapat mirip dengan osteosarkoma. Evaluasi serviks, sering pada stadium in situ, serta banyaklaboratorik terhadap suatu lesi sesuai dengan spesimen bentuk lain keganasan, seperti karsinoma endo- metrium, karsinoma bronkogenik, turnor kandungyang diserahkan untuk diperiksa. Oleh karena itu, kemih dan prostat, dan karsinoma lambung; untukspesimen harus adekuat, representatif, dan diawetkan identifikasi sel tumor di dalam cairan abdomen, pleura,denganbenar. sendi, dan serebrospinalis; dan, yang lebih jarar-rg, neoplasma bentuk lain. Sel neoplastik kurang kohesif Terdapat beberapa cara mengambil sampel, ter-masuk eksisi atau biopsi, aspirasi jarum-halus, dan dibandingkan dengan sel lain sehingga terlepas keapusan sitologik. Apabila lesi tidak dapat dieksisi, padapemilihan tempat untuk biopsi pada lesi yang besar dalam cairan atau sekresi (Gbr. 6-36). Sel yang rontokperlu diperhatikan bahwa batas lesi mungkin tidakrepresentatif, sedangkan bagian tengah mungkin tersebut dievaluasi untuk mencari gambaran anapla-umumnya nekrotik. Seperti limfoma diseminata (yaitumengenai banyak kelenjar getah bening), kelenjar di sia yang menunjukkan asalnya. Bukti terbaik manfaatregio inguinal yang mendapat drainase dari banyak metode sitologis adalah keberhasilan pengendalianbagian tLrbuh sering mengalami pembahan reaktif yangmungkin menutupi adanya neoplasma. Kadang- kanker serviks.kadang diperlukan diagnosis potong-beku untuk,misalnya, menentukan sifat suatu lesi di pay-udara atau Imunohistokimin merupakan pemeriksaan tambah-mengevaluasi tepi suatu kanker yang diangkat untukmemastikan agar seluruh neoplasma sudah diangkat. an yang sangat bermanfaat daiam histologi rLrtin.Metode tersebut yang menggunakan sampel dibekukandengan cepat dan dipotong, memungkinkan evaluasi Deteksi sitokeratin oleh antibodi monoklonal spesifikhistologik dalam hitungan menit. Pada biopsi payu- yang dilabel oleh peroksidase lebih menunjukkan diag- nosis karsinoma tidak berdiferensiasi bukan limfoma sel besar. Demikian juga, deteksi antigen spesifik- prostat (PSA) pada endapan metastatik oleh imuno- histokimia memungkinkan kita mendiagnosis secara pasti tumor primer di prostat. Deteksi reseptor estro- gen dan HER-2 (neu) secara imunohistokimiawi me- mungkinkan kita menentukan prognosis dan meng- arahkan intervensi terapi pada kanker payudara. FIow cytomelry sekarang digunakan secara rutin dalam klasifikasi leukemia dan limfoma. Pada metode ini, digunakan antibodi fluoresen terhadap molekul

234. BAB 6 NEOPLASMA wr#S, mungkin meningkat pada hiperplasia prostat jinak, dan peningkatan PSA tidak diagnostik untuk suatri *ge kanker (Bab iB). Rndioimmtmoassay untuk hormon dalam darah mungkin dapat menunjrikkan adanya sv tumor pada sistem endokrin dan, pada sebagian kasus, w adanya produksi ektopik hormon oleh tttmor non- q*dlr endokrin. w Telah ditemukan sejumlah penanda tttmor dalamffi darah, dan setiap tahun ditemukan satu yang baru. B!s: \"-;s** Hanya sedikit yang masih bertahan dan terbukti ber- manfaat secara klinis. Dua yang sudah dipastikanGambar 6-36 adalah CEA dan u-fetoprotein. CEA, yang secara nor-A. Apusan Papanicolaou normal dari serviks uterus. Sel besar, mal dihasilkan dalam jaringan embrionik r-rsus,datar, dengan nukleus kecil. B. Apusan abnormal yang mengandung pankreas, dan hati, adalah sttatu glikoproteinsatu lapisan sel ganas dengan inti sel besar dan hiperkromatik. kompleks yang dihasilkan oleh banyak neoplasmaTampak pleomorfisme inti, dan salah satu sel berada dalam mitosis.Terdapat sedikit neutrofil dengan nukleus berlobus kompak dan berbeda. CEA dilaporkan positif pada 60% hingga 90% ukuran yang jauh lebih kecil. (Sumbangan dari Dr. Richard M. DeMay, karsinoma kolorektum, 50to hingga 80% kanker Deparlment of Pathology, University of Chicago, Chicago.) pankreas, dan 25\"/o hingga 50% tumor lambung dan paytidara, bergantung pada kadar serllm yang di- permukaan sel dan antigen diferensiasi Llntuk mem-peroleh fenotipe sel ganas. FIow cytometry lttgabet- anggap merupakan peningkatan bermakna. Penin gkat-manfaat ttntuk menilai kandungan DNA sel tumor. an kadar CEA juga dilaporkan pada banyak bentnk Pada banyak tumor, kandr.rngan DNA (ploidi) berefek kanker lainnya, tetapi tidak konsisten. Pada hampir pada prognosis. semua jenis neoplasma, derajat peningkatan berkaitan PEMERIKSAAN BIOKIMIAWI dengan beban tumor pada tubuh sehingga kadar ter- Pemeriksaan biokimia untuk berbagai hormon, tinggi ditemukan pada pasien dengan penyakit enzim terkait-tumor, dan penanda tumor lainnya dalam darah tidak dapat dipahami sebagai modalitas untuk metastatik tahap lanjut. Namun, peningkatan CEA juga dilaporkan ditemukan pada banyak gangguan jinak diagnosis kanker; namun, pemeriksaan ini berperan seperti sirosis alkohol, irepatitis, kolitis ttlserativa, dan dalam menemukan kasus dan, pada sebagian kasus, penyakit Crohn. Kadang-kadang, kadar antigen ini menentukan efektivitas terapi. Penggunaan berbagai meningkat pada perokok yang tampak sehat. Oleft ksrens itu, sensitiaitss dnn spesifisitns pemerihsnnn pemeriksaan ini dibahas bersama dengan bentuk CEA tidak memndni untuk mendeteksi knnker secara spesifik neoplasma yang dibicarakan pada bab lain, dlnl. N amun, pemeriksaan ini masih bermanf aat dalam sehingga hanya beberapa contoh yang akan di- singgung. Karsinoma prostat dapat dicurigai apabila memberikan bukti awal kemungkinan karsinoma kolo- kadar PSA dalam darah meningkat. Kadar juga rektum karena tumor ini menyebabkan peningkatan kadar CEA tertinggi; pemeriksaan CEA paling ber- manfaat dalam deteksi kekambuhan setelah eksisi. Apabila reseksi tttmor berhasil, CEA menghilang dari serum; kemunculannya kembali hampir selalu me- nandakan awal dari suatu akhir (Bab 15). Penanda tumor lainnya yang sudah dipastikan adalah o-fetoprotein. Peningkatan kadarnya daiam darah ditemukan pada orang dewasa dengan kanker yang terutama berasal dari hati dan sisa yolk snc di gonad. Penanda ini juga meningkat, walaupun tidak selalu, pada teratokarsinoma dan karsinoma sel embrionik di testis, ovarittm, dan tempat di luar gonad dan kadang-kadang pada kanker lambung dan pankreas. Seperti pada CEA, penyakit jinak termasuk sirosis, hepatitis, dan kehamilan (terutama pada distres atau kematian janin), dapat menyebabkan peningkatan sedang o-fetoprotein. Oleh karena itu, timbul masalah dalam spesifisitas dan sensitivitas, tetapi penanda ini masih bermanfaat sebagai bukti awal, misalnya, karsi- noma hepatoselnlar dan berguna untuk tindak-lanjr\"rt intervensi terapi. Rincian lain disajikan pada Bab 76. Penjelasan singkat ini sudah memadai untuk me- nerangkan berbagai pendekatan laboratorik yang digunakan untuk mendeteksi dan mendiagnosis tumor.

BAB6NEOPLASMA T235DIAGNOSIS MOLEKULAR cDNA Ubah menjadi cDNA dan dilabel .DNA berlabel dengan molekul fluoresen Kini semakinbanyak teknik molekular yang diguna- (merah)kan untuk mendiagnosis tumor dan memperkirakan /tl\perilakunya. Karena setiap sel T dan sel B memiliki *-/ \ *nsusunan gen reseptor antigen yang unik, deteksi genreseptor sel T atau imunoglobr\"rlin dengan reaksi rantai t*I I grF.'polimerase (PCR) memungkinkan kita membedakanantara proliferasi monoklonal (neoplastik) dan poli- i-.,.r*lklonai (reaktif). Transkrip BCR-ABL dengan PCR dapat rFf,*menjadi tanda tangan molekular pada leukemia mieloidkronik. Teknik fluorescent in situ hybridization (FISH) r'*;#v1t(Bab 7) bermanfaat untuk mendeteksi karakteristik J oir'iurtoi.\"\"i ke chip gentranslokasi pada banyak tumor, termasuk sarkomaEwing serta beberapa leukemia dan limfoma. Metode J raor-oo.o.t oor!citia)r oaoarooottcocaraoaFISH dan PCR juga dapat digunakan untuk memper-lihatkan amplifikasi berbagai onkogen, seperti HER-2 I o o o a o o c ar ar a a o c odan N-MYC. Onkogen ini, seperti telah dibahas, mem- OCOCaOCOCOOOaOberikan inforn;.asi mengenai prognosis untuk kanker Ipayudara dan ner-rroblastoma. Pemanfaatan teknik I oouo!llol to!'Ola\"i)ja!Oa:!a-r'o! cOoajcl:cl!ic{a1l tiC SUSUnanmolekular yang juga mulai mencuat adalah mendeteksi chip senpenyakit residual minimal setelah pengobatan. Sebagaicontoh, deteksi transkrip BCR-ABL dengan PCRmeng- cen n e C DIhasilkan perkiraan tentang sisa leukemia pada pasienyang diobati untuk leukemia mieloid kronik. O O- I;\",n0\"'panjansselombans merah dan hijauPENENTUAN PROFIL Hasil i:MOLEKULAR TUMOR V* Salah satu kemajuan paling menarik dalam analisis lntensitasfluoresensi Kesimpulanmolekular tumor adalah DNA-micronrray analysis.Teknik ini memungkinkan kita mengukur secara ber- Meningkat pada jaringan neoplastiksamaan kadarbeberapa ribu gen. Prinsip dari apa yang Tidak berubah pada jaringan neoplastik Berkurang pada jaringan neoplastikdisebut sebagai teknologi chip gen ini diperlihatkan Tidak diekspresikan pada kedua jaringanpada Gambar 6-37 danakan dijelaskan secara singkat. Gambar 6-37 Seperti dapat dilihat, proses dimulai dengan I Iustrasi skematik cD N A microa rray an aly si s. mRNA diekstraksi dari sampel, ditranskripsikan terbalik menjadi cDNA, dan dilabelekstraksi mRNA dari dua sumber (misal, normal dan dengan molekul fluoresen. Pada kasus yang dlcontohkan, molekulganas, normal dan praneoplastik, atau dua tumor dari fluoresen merah digunakan untuk cDNA norma!, dan molekul hijaujenis histologik yang sama). Salinan cDNA pada digunakan untuk cDNAtumor. Kedua cDNAyang telah berlabelmRNA disintesis in vitro dengan nukleotida berlabel dicampur dan diaplikasikan ke suatu chip gen, yang mengandungfluoresen. Untai cDNA berlabel fluoresen dihibridisasi- ribuan probe cDNA mewakili gen-gen yang telah diketahui. cDNAkan ke probe DNA spesifik-sekuens yang direkatkan berlabel akan berhibridlsasi ke titik{itik yang mengandung sekuensike suatu bahan padat, misalnya chip slllkon. Sebuah komplementer. Hibridisasi dideteksi dengan pemindaian chip olehchip 1 cm2 dapat mengandung ribuan probeyangdilata laser, dan hasilnya dibaca dalam satuan intensitas fluoresensidalam rangkaian kolom dan baris. Setelah hibridisasi, merah atau hijau. Pada contoh yang diperlihatkan, titikA memilikidigunakan pemindai laser beresolusi tinggi untuk fluoresensi merah yang kuat yang menunjukkan bahwa banyakmendeteksi sinyal fluoresen dari masing-masing titik. cDNAdari sel neoplastik terhibridisasi ke genA. Oleh karena itu, genAtampaknya mengalami peningkatan (up-regulation)pada selIntensitas fltroresensi dari setiap titik setara dengan tumor. (Sumbangan dari RobedAnders, MD, PhD, Chief Resident,tingkat ekspresi mRNA semula yang digunakan untuk Department of Pathology, University of Chlcago, Chicago.)menyintesis cDNA yang terhibridisasi ke titik tersebut. dalam kaitamya dengan ekspresi gen limfoma tersebut.Oleh karena itu, untuk setiap sampel dapat diperolehekspresi ribuan gen, dan dengan menggunakan alat Bagaimanapun, dapat dideteksi kelompok ekspresi genbioinformatika ini, kadar relatif ekspresi gen di berbagaisampel dapat dibandingkan. Pada dasarnya, dihasil- sehingga tumor yang secara fenotipe serupa dapatkan suatu profil molekular unbuk setiap jaringan yang digolong-golongkan lagi menjadi subkategori yangdianalisis. angka kesintasannya berbeda-beda. Penentuan profil Analisis semacam ini berhasil mengungkapkan molekular semacam ini menunjukkan bahwa alatbahwa limfoma sel B besar yang secara fenotipe identik(Bab 12) dari pasien yang berbeda adalah heterogen

236T BAB6NEOPLASMAmorfologik dan moiekular yang sekarang ada kurang teniang mekanisme bagaimana kanker menghindari apoptosis.)mampu membeda-bedakan tumor menjadi sub- Eisenhauer EA: From the molecule to the clinic-inhibitingkelompok yang prognosisnya berbeda. Analisis serllpa HER-2 to beat breast cancer. N Engi J Med 344:841, 200i.sudah dilakukan pada kanker payudara dan mela- (Editorial yang meringkaskanberbagai uji klinis tentangnoma\" Walaupun data yang sekarang ada perl-r di- antibodi anti-HER-2.)validasi oleh analisis terhadap kohort pasien yang lebihbesar, prinsip metode ini sudah terbukti. Kemungkinan Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF: The ABC of APC.besarbahwa, dalam waktu tidak terlalu lama, penentu- Hum Mol Genet 10:721 , 2007. (Ulasan terinci tentangan profil molekular akan menjadi alat bantu dalam di- dasar molekuiar gen penekan tumor APC.)agnosis, klasifikasi, dan penatalaksanaan kanker. Fox JG, Wang TC: Helicobncter pylori-not a good br-rg af-Analisis jenis ini juga mungkin dapat mengungkapkan ter all. N Engl J Med 345:829,2001. (Editorial yangtarget genbaru untuk tr-rmor dan pengembangan obat meringkaskan bukti yang mengaitkan H. ptllori denganbaru\" Untr,rk setiap pasien, terapi mungkin disesuaikan kanker lambung.)dengan gen spesifik yang mengalami disregulasi. Siapa Haber D: Roads ieading to breast cancer. N Engl J Medtahn, mungkin akan muncul iklan untuk \"designergenes\" yang berdampingan dengan iklan untuk \"de- 343:1566,2000. (Ulasan singkat tentang peran perbaikan DNA dan BRCAL pada kanker payudara.)signer jenns\"l Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks of cancer. CellBIBLIOGRAFI 700:57,2000. (Pembahasan singkat yang sangat baik tentang sifat mendasar kanker dan dasar molekularnya.Adams JM, Cory S: Life-or-death decisions by Bcl-2 protein Susunan perubahan genetlk pada kanker didasarkan family. Trends Biochem Sci 26:67,2001. (Ulasan terinci pada artikel ini.) tentanS peran famill BCL-2 dalam apoptosis.) Harari D, Yarden Y: Molecular mechanisms underlyingAhr A, et ai: Identificaiion of high risk breast cancer patients ERBB2/HER-2 action in breast cancer. Oncogene 19:6702, 2000. (Pembahasan mendalam tentang dasar molekular by gene expression profiling. Lancet 359:73I,2002. kerja gen HER-2.) (Laporan tentang kekuatan teknologi chip gen untuk Kerbel RS: Tumor angiogenesis: past, present, and the near membagi-bagi secara prognostik berba gai subkelompok future. Carcinogenesis 21 :505,2000. (Ulasan yang sangat kanker payudara. Juga berisi referensi tentang laporan baik tentang angiogenesis dan faktor antiangiogenik sebelumnya.) disertai dampak klinisnya.)Bertram JS: The molecular bioiogy of cancer. Mo1 Aspects Lichtenstein P, et al: Environmental and heritable factors in Med27:167,2001. (Ulasan lengkap dan ditulis dengan causation of cancers. N Engl J Med 343:78, 2000. (Studl baik tentang dasar molekular kanker dengan ke- besar tentang kembar dan risiko kanker dari Swedia.) mungkinan aplikasi klinis ilmu dasar.) Little JB: Radiation carcinogenesis. Carcinoge nesis 21:397,Brechot C, et al: Molecular basis for development of hepati- 2000. (Updnte yang ditulis oleh pelopor pada bidang tis B virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma. cedera radiasi.) Semin Cancer Biol 10:211, 2000. (Ulasan mendalam Lui Y, Kulesz-Martin M: TP53 protein at the hub of celhrlar tentang patogenesis molekular kanker hati terkait- DNA damage reponse pathways through seqLlence-spe- cific and non-sequence specific DNA binding. Carcino- HBV.) genesis 22:857, 2001. (Ulasan berorientasi biokimia tentang fungsi TP53.)Butel JS: Viral carcinogenesis: revelation of molecular mecha- nisms and etiology of human disease. Carcinogenesis Murphy PM: Chemokines and the molecular basis of me- 27:405,2000. (Ulasan yang sangat baik dan mendalam tastasis. N Engl J Med 345:833, 2001. (Pembahasan singkat tentang pengendalian metastasis kanker payr.rdara oleh tentang mekanisme karsinogenesis virus dan kanker berbagai kemokin dan reseptornya.) manusia yang disebabkan oleh virus.) NevinsJR: The RB/E2F pathway and cancer. Hum Mol GenetCleaver JE: Common pathways for ultraviolet skin carcino- 10 699, 2001. (Updnte tentang peran gen RB dalam genesis in the repair and replication defective groups of mengendalikan siklus sel.) xeroderma pigmentosum. J Dermatol Sci 23:1, 2000. (Ulasan berorientasi biokimia tentang karsinogenesis Polakis P: More than one way to skin a catenin. Cell 105:563, sinar UV.) 2001. (Artikel bagi \"pemberani\"-menjelaskan berbagai mekanismebagaimana katenin dapat menjadi onkogenik.)Clemons M, Goss P: Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med344:276,2001. (Ulasan tentang keterkaitan Renkvist N, et ai: A listing of human tumor antigens recog- estrogen dan kanker payudara.) nized by T cells. Cancer Immunoi Immunother 50:3, 2001. (Daftar lengkap tentang berbagai jenis antigen tumorCohen JI: Epstein-Barr virus infections. N Engl J Med 343:481, pada manusia.) 2000. (Ulasan klinis dan molekular yang baik tentang berbagai tumor terkait-EBv.) Shay JW, et al: Telomerase and cancer. Hum Mol GenetDerynck R, Akhurst RJ, Balmain A: TGFB signaling in tumor 70:677,2001 . (Pembahasan tentang telomerase, sekuensl suppression and cdncer progression. Nat Gene 29:177; se1, dan kanker.) 2001. (Pembahasan terinci tentang jalur TGF-B dan keter- libatannya pada kanker.) Tisdale MJ: Cancer anorexia and cachexia. Nutrition 17:438, 2001. (Ulasan yang sangat baik tentang snatu masalahEichholst ST, Krammer PH: Derangement of apoptosis in besar.) cancer. Lancet 358:345, 200i. (Pembahasan ringkas