V. Autakoid dan Antagonis

248 Farmakolqi dan Terapi V. AUTAKOID DAN ANTAGONIS Dalam seksi ini akan dibicarakan histamin, sik dibicarakan pada Bab 26, sedangkan antagonisserolonin dan antagonisnya serta obat yang mem- angiotensin dibahas pada Bab 22 yaitu dalampengaruhi autakoid. Prostaglandin sebagai oksito- kelompok Antihipertensi. 18. HISTAMIN DAN ANTIALERGI Udin Sjamsudin dan Hedi R Dewoto1. Histamin 2,1. Antihistamin penghambat reseptor H1 1.1. Sejarah 2.2. Antihistamin penghambat reseptor H2 1.2. Kimia 2.3. Pemilihan sediaan 1.3. Farmakodinamik 1.4. Histamin endogen 3. Antialergi lain 1.5. Histamin eksogen 3.1. Natrium kromolin2. Antihistamin 3.2. Ketotifen 1. HISTAMIN amino histidin oleh pengaruh enzim histidin dekar- boksilase. Rumus bangunnya dapat dilihat pada 1.1. SEJARAH Gambar 18.1. Histamin dan asetilkolin mempunyai persama_ (,H'N_- llan sejarah yaitu disintesis secara kimia lebih dahulu cHz-cHz- N(Hsebelum dikenal silat-sifat biologiknya; keduanyapertama kali diisolasi dari ekstrak ergot, Histamin Gambar 18.1. Hlstamindan asetilkolin kemudian terbukti dihasilkan oleh 1.3. FARMAKODINAMIKbaheri yang mengkontaminasi ergot. pada awalabad ke 19 histamin dapat diisolasidarijaringan hati RESEPTOR HISTAMINdan paru-paru segar. Histamin juga ditemukan pada Histamin berinteraksi dengan reseptorberbagaijaringan tubuh, oleh karena itu diberi nama spesifik pada berbagai jaringan target. Reseptor histamin dibagi menjadi histamin 1 (Hr) dan his-histamin (histos - jaringan). Kemudian terbukti bah- tamin 2 (Hz). Pengaruh histamin terhadap sel dariwa pada penggoresan kulit dilepaskan zat yang berbagai jaringan tergantung pada lungsi sel dansilatnya mirip histamin (H-subtance) yang kemu_ rasio reseptor Hr : He.dian terbukti histamin. 1.2. KtMtA Histamin atau beta-imidazoliletilamin ialah4(2-aminoetil)- imidazol, yang dibentuk dari asam

H istamin dan Antiaterg i 249otot Aktivasi reseptor Hr menyebabkan kontraksi tvaemnuinl ,dDanaearratehriotel rtseermbuintadl aalakimbatsaetfuekmlaenngitsumnegnlhaisd_i polos, meningkatkan permeabilitas pembuluhjigHbduauisartatnamhom,usdiinnnagenkjuismngeoakdrniepboseepirrhmaponeustrkpaauhrnasa.itseSoeelbe(bcahaGgg-apiMaeinpnni)enOguakrroi dtaeratafaelnanfsmtmecryistsceeelrt_i.c kebiruan atau tidak jelas lagi karena aOanya uOem; (2) flare, berupa kemerahan yang lebih terang Oe- ngan bentuk tidak teratur dan menyebar t 1_3 cmdalam susunan saraf pusat. sekitar bercak awal. lni arteriol yang berdekatan disebabkah oleh dilatasise.kreAski taivsaasmi relasmepbtuonrgH. zSteelrauitnamitua menyebabkan akibat refleks akson; (3) ud_em setempat (wheat) yang dapat dilihat setelah juga berperan n1u-2njmukeknait npamdeanidnagekraathnybaerpcaekrmaewaabli.litUadsemoleinhiecntdafai!nemMlagkimknPtae,mmtrksseeaeennndbyseauktibntma.agdubpkalkaaarasndnciaAasvnMoaettsikphooritedsdtisplaaaiomntaaloissnmsiaemObHnrazuonlranmufmLknesukbmfsarurnbnan\"lkgojk,t.kaivarHdandaiss\"eri_- ,\"_ tamin. his- Pembuluh darah besar. Histamin cenderung me- nyebabkan konstriksi pembuluh darah besar yangakregosonenspitsrtoikrressiHesrpetoodlraeHnhgehkaiaskntaanmamkinteivnmayeseinbya,e\"b\"bk\"aapnbtkoare,nlaHbkzrsoanosktie.o_n intensitasnya berbeda antar spesies. pada bina_ tang mengerat, konstriksi juga terjadi pada pem_ buluh yang lebih kecil, bahkan paOa Oosis yangberfunSgeslai imn eitnughtealmahbadtitesmaruakfaknoipinuelargrikesOepatnornoHn3_, besar vasokonstriksi piler sehingga justru menutupi efek vasodilatasi ka- terjadi peningkatan resistensikolinergik yang merangsang saluran-napas. Blo- perifer.kade terhadap reseptor inihembatasi t!4aOinya Jantung. Histamin mempengaruhi langsung kon_bronkokonstiksi yang diinduksi oten nistamin. traktilitas dan elektrisitas jantung. OOat i-ni ,\"\"rp\"r_SISTEM KARDTOVASKULAR. Ditatasi kapiter. cepat depolarisasi diastol di nodus SA sehinggaEJek histamin yang terpenting pada manusia'ialah frekuensi denyut jantung meningkat. Histamin jugadilatasi kapiler (arteriol memperlambat konduksi AV, meningkatkankemerahan dan rasa dan venul), Oengan at iOut matisitas jantung sehingga pada dosis tinggi auto_ dapat panas di wajah- (btushing plmueeirnlpayemerbabanabgtaksanannkgoaanrnitdmuriekass.ieSpAetVomruyHaarnegdfeiktLjarin;nai tOtueinrieil,lwiikaemtceuptaea_li-a.rea), menurunnya resistensi perifer dan tekanandarah. Afinitas histamin rangsangan reseptor H2.kuat, efek vasodilatasi cteerphaatdatipmrbeuslejp\"tnor UH\"iri\"urnug-t Tetapi dosis konvensional histamin lV tidaksung singkat. Sebaliknya pengaruh histamin terha_dap reseptor He, menyebabkln vasodilut\"rl-Vungtimbul lebih lambat dan berlangsung lebilr lama. menimbulkan efek yang nyata terhadap jantung.Akibatnya pemberian AHr, dosiJkeciinanya Oapat joBalenerthtuanmrgebpallaehdnkaysapkelormemkbupeereinansnsi aidnsefiunstyeutrrthljjtaaadnmtauinpngipisO\"enUarnurOrcnuLr\"\"annnmenghilangkan elek dilatasi oleh histamin datam tekanan darah.AilreTHb!ir\"hld.rbaenkseAacHril,ehs.aendyaangdkaapnatefdeikhahmisbtaamt ionteOnafta<omm;uOminUasni Tekanan darah. pada manusia dan beberapaPermeabilitas kapiler. Histamin meningkatkan spesies lain, dilatasi arteriol dan kapiler akibat hista_kpuenrmdeerabteilrihtaasdakpappileemr bdualnuhindiamraehrukpeackila.nnfJ,iOt\"\"tin,y\"-\" min dosis sedang menyebabkan penurunan tekan-tbpraraobstekealinnd.daoanlnemhceapnierimaranbnupalklnaasnhmisuatdakememilnu. aEtrelerkhkeairdnuaiapjnegL,\"asrn\"dpeistkeos__, an, darah sistemik yang kembaii normal setelah te_rjadi refleks kompensasi atau setelah histaminHr. dihancurkan. Bila dosis histamin sangat Oesaimafa . hipotensi tidak dapat diatasi Oan Oaiat terlaOi syof histamin.Triple response. Bila histamin disuntikkan intrader_ OTOT POLOS NONVASKULAR. Hisramin me- rangsang atau menghambatmal pada manusia akan timbul tiga tanda tnas yang polos. Kontraksi otot polos kontraksi berbagai ototdisebut tiple response dariLewls, yaitu: (1) terjadi akibat Jktivasimerah setempat beberapa mm sekeliling Oercaf< reseptor Hl, sedangkan relaksasi otot gian besar akibat aktivasi reseptor Hz. p'poaldoas seba_ tempat orangsuntikan yang timbul beberapa Cetit setelih ,rntik-an. Hal ini disebabkan oteh dilatasi lokal t<apiter, sehat bronkokonstriksi akibal histamin tidak begitu nyata, tetapipada pasien asma bronkial;;; ;;y\"_

250 Farmakologi dan Terapikit paru lain elek ini sangat jelas. Histamin menye- mungkin berperan dalam regulasi mikrosirkulasibabkan bronkokonstriksi pada marmot walaupun dan dalam fungsi SSp.dengan dosis kecil, sebaliknya histamin menyebab_ DISTRIBUSI. Histamin terdapat pada hewan antarakan relaksasi bronkus domba dan trakea iucing. lain pada bisa ular, zat beracun, bakteri dan tanam_ an. Hampir semua jaringan mamalia mengandungHistaniin pada uterus manusia tidak menimbulkan prekursor histamin. Kadar histamin paling tinggi di_ temukan pada kulit, mukosa usus dan paru_paru,efek oksitosik yang berarti, SUMBER, StNTES|S DAN pENylMpANAN. Hista_ KELENJAR EKSOKRIN. Ketenjar tambung. His- min yang asal makanan atau yang dibentuk bakteri tamin dalam dosis lebih rendah daripada yang ber- usus bukan merupakan sumber histamin endogenpengaruh terhadap tekanan darah akan mening- karena sebagian besar histamin ini dimetabolismekatkan sekresi asam lambung. Komposisi cairan dalam hati, paru-paru serta jaringan lain dan dike_lambung ini berbeda-beda antar spe\"ies dan pada luarkan melalui urin. Setiap sel jaringan mamaliaberbagai dosis. Pada manusia histamin menyebab_ yang mengandung histamin, misalnya leukosit, da_kan pengeluaran pepsin, dan faktor intrinsik Casfle pat membentuk histamin dari histidin. Enzim pen-bertambah sejalan dengan meningkatnya sekresi ting untuk sintesis histamin ialah L-histidin dekar-pHaCrli.eltnaial kmibealat lupei rraensgespatongr aHnz.lapnegrsaunnggsatenihgaadnapfissioe_l boksilase. Depot utama histamin ialah masf cel/logis ini melibatkan juga asetilkolin yang dilepaskan dan juga basofil dalam darah. Histamin disimpanselama aktivitas vagus, dan gastrin. lrlaka setelah sebagai kompleks dengan heparin dalam secretoryvagotoml atau pemberian atropin, efek histamin granules. Laju malih histamin dalam depot ini lam_akan menurun. Selain itu blokade reseplor He tidak bat. Apabila terjadi pengosongan, baru setelah be_hanya menghambat produksi asam lambungletapi berapa minggu dapat terisi kembali. Histamin jugajuga mengurangi efek gastrin atau aktivitas vagal, terdapat dalam jumlah besar di sel epidermis dan mukosa usus dengan laju malih yang cepat.Kelenjar lain. Histamin meninggikan sekresi kelen_ pankreas, bronkial dan air mata letapi FUNGSI HISTAMtN ENDOGEN. Reaksi anafitak_jar liur, sis dan alergi. Reaksi antigen-antibodi (antibodiumumnya efek ini lemah dan tidak tetap. lgE) menyebabkan kulit melepaskan histamin se-UJUNG SARAF SENSOR|S. Nyeri dan gatal, hingga terjadi vasodilatasi, gatal dan udem. peng_Flare oleh histamin disebabkan oleh pengarrihnya lepasan histamin selama terjadinya reaksi anti-pada ujung saral yang menimbulkan refleis akson. gen-antibodi telah diperlihatkan oleh beberapa pe_ neliti. Hipotesis yang menyatakan bahwa histaminlni merupakan kerja histamin merangsang reseptor merupakan perantara terjadinya fenomena hiper_ sensitivitas telah mapan.Hr di ujung saraf sensoris. Histamin iniradermaldengan cara goresan, suntikan atau iontoforesis Selama reaksi hipersensitivitas selain hista- min dilepaskan juga autakoid lain misalnya seroto_akan menimbulkan gatal, sedangkan pemberian SK nin, kinin plasma dan s/ow reacting subslanceterutama dengan dosis lebih tinggi akan menim_ (SRS). Pada mamalia histamin menimbulkan anafi-bulkan nyeri disertai gatal. laksis, pruritus, urtikaria, angioudem dan hipotensi, sedangkan kolaps vaskuler disebabkan oleh kininMEDULA ADRENAL DAN GANGLIA. Setain me- plasma dan bronkospasme oleh SRS.rangsang ujung saraf sensoris, histamin dosis besar Penglepasan histamin oleh zat kimia dan obat.juga langsung Banyak obat atau zat kimia bersilat antigenik ie- merangsang sel kromafin medula hingga akan melepaskan histamin dari mast celladrenal dan sel ganglion otonom. pada pasien leok_ dan basofil, Zat-zattersebut ialah : (1 ) enzim kimo_romositoma pemberian lV histamin akan mening_ tripsin, loslolipase dan tripsin; (2) beberapa surfacekatkan tekanan darah. a.ctive agents misalnya detergen, garam empedu dan lisolesitin; (3) racun dan endotoksin; (4) poli_ 1.4. HISTAMIN ENDOGEN peptida alkali dan ekstrak jaringan; (5) zat dengan berat molekul tinggi misalnya ovomukoid, zimosan, Histamin berperan penting dalam fenomena serum kuda, ekspander plasma dan polivinilpiro-lisiologis dan patologis terutama pada analilaksis,alergi, trauma dan syok. Selain itu lerdapat buktibahwa histamin merupakan mediator teralhir datamrespons sekresi cairan lambung; histamin juga

Histamin dan Antialergi 251lidon; (6) zat bersifat basa misalnya morfin, kodein, sien sirosis hepatis, kadar histamin dalam darahantibiotik, meperidin, stilbamidin, propamidin, dime- arteri akan meningkat setelah makan daging, se-tiltubokurarin, d-tubokurarin, dan (7) media kontras. hingga meningkatkan kemungkinan terjadinya tukak peptik. Pembebas histamin yang banyak diteliti ialah48/80. Beberapa detik setelah pemberian 48/80 lV FARMAKOKINETIK. Histamin diserap secara baikpada manusia akan timbul gejala seperti terbakar setelah pemberian SK atau lM. Efeknya tidak adadan gatal-gatal. Gejala ini nyata pada telapak ta- karena histamin cepat dimetabolisme dan menga- lami dilusi ke jaringan. Histamin yang diberikan oralngan, muka, kulit kepala dan telinga, diikuti dengan tidak elektif karena diubah oleh bakteri usus (E. colt) menjadi N-asetil-histamin yang tidak aktif. Sedang-rasa panas. Kemerahan kulit segera meluas ke kan histamin yang diserap diinaktivasi dalam din-seluruh badan. Tekanan darah menurun, lrekuensi ding usus atau hati.jantung bertambah, timbul sakit kepala berat. Sete-lah beberapa menit tekanan darah kembali normal, Pada manusia ada dua jalan utama dalamdan timbul udem terutama di daerah abdomen dan metabolisme histamin, yaitu : (1) metilasi oleh his-toraks disertai kolik, mual, hipersekresi asam lam- tamin-N-metiltransferase menjadi N- metilhistamin;bung dan bronkospasme. N-metilhistamin oleh MAO diubah menjadi asam N-Penglepasan histamin oleh sebab lain. Proses metil imidazol asetat: (2) deaminasi oleh histami-lisik seperti mekanik, termal atau radiasi cukup un- nase atau diaminoksidase yang nonspesilik men- jadi asam imidazol asetat dan mungkin juga dalamtuk merusak sel terutama mast ce// yang akan mele- bentuk kon,iugasinya dengan ribosa. Metabolit yangpaskan histamin. Hal ini terjadi misalnya padacholi- terbentuk akan diekskresi dalam urin.nergic urticaria, solar urticaria dan cold urticaria.Pada beberapa orang, pendinginan akan menye- INTOKSIKASI. Keracunan histamin jarang terjadi dan bila terjadi karena takar lajak. Gejala utamababkan kemerahan lokal, flare, gatal-gatal dan berupa vasodilatasi umum, tekanan darah turun sampai syok, gangguan penglihatan dan sakit kepa-udem. la (histamine cephalgia). Sakit kepala ini biasanya sebelah, hilang timbul, terutama terjadi pada malamPertumbuhan dan perbaikan jaringan. Histamin hari, disertai lakrimasi dan rinore ipsilateral, Jugabanyak dibentuk di jaringan yang sedang berlum- dapat terjadi muntah, diare, rasa logam, sesak na-buh cepat atau sedang dalam proses perbaikan pas dan bronkospasme. Pengobatan keracunanmisalnya pada jaringan embrio, regenerasi hati, histamin yang paling baik ialah dengan memberikansumsum tulang, luka, jaringan granulasi dan per- adrenalin. AH1 hanya bermanfaat bila diberikan se-kembangan keganasan pada berbagai spesies ter- tengah jam sebelum keracunan terjadi.utama tikus. Hjstamin yang terbentuk ini disebutnascentf,istamtne; tidak ditimbun tetapi berdifusi SEDIAAN. Histamin fosfat tersedia sebagai obat suntik yang mengandung 0,275 atau 0,55 mg/mlbebas. Penghambatan histidin dekarboksilase akan (sesuaidengan 0,1,0,2 mg dan 2,75mglml histaminmenghambat perkembangan lanin pada tikus. Se-baliknya obat yang meningkatkan kapasitas pem- basa).bentukan histamin akan mempercepat penyembuh-an luka. Nascent histamine diduga juga berperan lNDlKASl. Histamin digunakan untuk beberapadalam proses anabolik. prosedur diagnostik : (1 ) Penetapan kemampuan sekresi asam lambung. Basa histamin 0,3- 0,7 mgSekresi cairan lambung. Telah dibahas di far- diberikan SK sesudah puasa satu malam, setglah 60-90 menit akan terjadi sekresi asam lambungmakodinami histamin. yang maksimal. Pada penyakit achylia gastrica vera, anemia pernisiosa, gastritis atrofik atau karsi- 1.5. HISTAMIN EKSOGEN noma lambung, sekresi asam lambung tidak teriadi Histamin eksogen bersumber dari daging, dan atau berkurang. Pada tukak duodenum dan sindrombakteri dalam lumen usus atau kolon yang mem-bentuk histamin dari histidin. Sebagian histamin ini Zollinger-Ellison ditemukan hipersekresi asamdiserap kemudian sebagian besar akan dihancur- lambung dengan les ini. Hz agonis misalnya dima-kan dalam hati, sedangkan sebagian kecil masih di- prit dan impromidin bekerja lebih selektif dari his-temukah dalam arteri tetapi jumlahnya terlalu ren-dah untuk merangsang sekresi lambung. Pada pa-

252 Farmakologi dan Terapi tamin dalam mensekresi asam lambung. (2) Tes 2.1. ANTIHISTAMIN PENGHAMBAT integritas serabut saraf sensoris pada kelainan RESEPTOR Hr (AHr) neurologis dan lepra. Penyuntikan intradermal his_ lamin akan menimbulkan f/are melalui refleks ak_ KIMIA son; (3) inhalasi histamin juga digunakan untuk me- nilai reaktivitas bronkus; (4) Diagnosis feokro- Struktur dasar AH1 adalah sebagai berikut : mositoma. Histamin 0,025-0,05 mg lV sewaktu tekanan darah turun akan meninggikan tekanan Arr _.-- x- CHa -cHz - ,H darah. Peninggian tekanan darah ini disebabkan ') N( karena histamin merangsang medula adrenal se- Arz hingga adrenalin dilepaskan dalam jumlah besar. 'H Manfaat histamin untuk tujuan terapeutik ma_ Dengan Ar - aril dan X dapat diganti dengan N, C sih kontroversial. atau -C-O-. Pada struktur AHr ini terdapat gugus KONTRAINDIKASI DAN EFEK SAMPING. Hista- etilamin yang juga ditemukan pada rumus bangun min tidak boleh diberikan pada pasien asma bron- kial atau hipotensi. Dosis kecil histamin (0,0.l mg/ histamin. kgBB, SK) untuk tes sekresi asam lambung akan menimbulkan kemerahan di wajah, sakit kepala dan Secara kimia AHr dibedakan atas beberapa penurunan tekanan darah. Hipotensi ini biasanya golongan yang dapat dilihat pada tabel 18-1. bersifat postural (hipotensi ortostatik) dan pulih sen_ diri bila pasien dibaringkan. FARMAKOLOGI 2. ANTIHISTAMTN ANTAGONISME TERHADAP HtsTAMtN. AHr menghamba,t efek histamin pada pembuluh darah, Sewaktu diketahui bahwa histamin mempe_ bronkus dan bermacam-macam otot polos; selain ngaruhi banyak proses laalan dan patologik, maka itu AH1 bermanlaat untuk mengobati reaksi hiper_ dicarikan obat yang dapat mengantagonis elek his- sensilivitas atau keadaan lain yang disertai pengle-tamin. Epinefrin merupakan antagonis laalan per_tama yang digunakan. Antara tahun 1937-1972, pasan histamin endogen berlebihan. beratus-ratus antihistamin ditemukan dan sebagiandigunakan dalam terapi, tetapi efeknya tidak banyak Otot polos. Secara umum AHr elektif menghambatberbeda. Antihistamin misalnya antergan, neoan- kerja histamin pada otot polos (usus, bronkus).tergan, dilenhidramin dan tripelenamin dalam dosis Bronkokonstriksi akibat histamin dapat dihambatterapi etektit untuk mengobati udem, eritem dan oleh AHr pada percobaan dengan marmot.pruritus tetapi tidak dapat melawan elek hipersekre_si asam lambung akibat histamin. Antihistamin ter_ Permeabilitas kapiler. peninggian permeabilitassebut di atas digolongkan dalam antihistamin peng- kapiler dan udem akibat histamin, dapat dihambathambat reseptor H1 (AH1). dengan efektil oleh AHr. Sesudah tahun 1972, ditemukan kelompok Reaksi anafilaksis dan alergi, Reaksi anafilaksisantihistamin baru, yaitu burimamid, metiamid dan dan beberapa reaksi alergi refrakter terhadap pem-simetidin yang dapat menghambat sekresi asam berian AH1, karena di sini bukan histamin saja yanglambung akibat histamin. berperan letapi autakoid lain juga dilepaskan. Elek- tivitas AHr melawan reaksi hipersensitivitas ber- Kedua jenis antihistamin ini bekerja secara beda-beda, tergantung beratnya gejala akibat his-kompetitit, yaitu dengan menghambat interaksi his- tamin.tamin dan reseptor histamin Hr atau Hz. Kelenjar eksokrin. Elek perangsangan histamin terhadap sekresi cairan lambung tidak dapat diham- bat oleh AHt. AHr dapat mencegah asfiksi pada marmot akibat histamin, tetapi hewan ini mungkin mati karenaAHr tidak mencegah perforasi lambung akibat hipersekresi cairan lambung. AHr dapat menghambat sekresi saliva dan sekresi kelenjar eksokrin lain akibat histamin.

Histamin dan Antialergi 253Tabel 18-1. PENGGoLoNGAN ANT|HtsrAMtN (AHr). DENGAN MASA KERJA, BENTUK SED|AAN DAN DOSISNYA Golongan obat dan contohnya Masa kerja Bentuk sediaan Dosis tunggal Uam) dewasa I. ETANOLAMIN 4-6 Kapsul 25 mg dan 50 mg. Eliksir 50 mg Difenhidramin HCI 5 mg- 10 mg/S ml, Larutan suntikan '10 mg/ml 50 mg Dimenhidrinat 50 mg 4-6 Tablet 50 mg 50 mg Karbinoksamin maleat Larutan suntikan 50 mg/ml 4mg2, ETILENDIAMIN 3-4 Tablet 4 mg, Etiksir 5 mg/S mt Tripelenamin HCI 50 mg 4-6 Tablet 25 mg dan 50 mg Tripelenamin sitrat Krem 2%l salep 2o/o 75 mg Pirilamin maleat 25-50 mg 4-6 Eliksir 37,5 mg/5 mt3. ALKILAMIN 4-6 Kapsul 75 mg; Tablet 25 mg dan 50 mg 4mg Bromfeniramin maleat 2-4mg Klorfeniramin maleat 4-6 Tablet 4 mg. Eliksir 2 mg/S ml 2-4 mg Deksbromfeniramin maleat 4-6 Tablet 4 mg; Sirop 2,5 mg/ 5 ml 4-6 Tablet 4 mg 50 mg4. PIPERAZIN 50 mg Klorsiktizin HCI 8-12 Tablet 25 mg dan 50 mg 50-'100 mg Siklizin HCt 4-6 Tablet 50 mg; (rektal) Siklizin taktat Supositoria 50 mg dan 100 mg 50 mg Meklizin HCI 25-50 mg Hidroksizin HCI 4-O Larutan suntikan SO mg/ml 25 mg 12-24 Tabler 25 mg 6-24 Tablet 10 dan 25 mg. Sirop 10 mg/S ml5. FENOTIAZIN Tablet 12,5 mg, 25 mg dan 50 mg 25-50 mg Prometazin HCI Larutan suntikan 25 mg dan 50 mg/S ml 25-50 mg Supositoria 25 mg dan 50 mg 25-50 mg Metdilazin HCt 4-6 Tablet 4 mg. Sirop 4 mg/Sml 4-8 mg6, PTPERIDtN (ANT|HISTAMtN NONSEDATTF) '12-24 Tablet 60 mg 60 mg Terfenadin '10 mg Astemizol < 24 Tablet 10 mg 10 mg Loratadin 12 Tablet 10 mg lmg7. LAIN.LAIN +12 Tablet 1 mg. Sirop 0,5 mg/ S ml Azatadin 4mg Siproheptadin t6 Tablet 4 mg. Sirop 2 mg/S ml Mebhidrolin napadisilat t4 Tablet 50 mg 50-100 mg

H istami n d an Antiale rgi 255dan siklizin terutama mengalami demetilasi. AHr QT dan mencetuskan terjadinya aritmia ventrikel.diekskresi melalui urin setelah 24 jam, terutama Hal ini juga dapat terjadi pada pasien dengan gang-dalam bentuk metabolitnya. guan fungsi hati yang berat dan pasien-pasien yang peka terhadap terjadinya perpanjangan interval QTEFEK SAMPING. Pada dosis terapi, semua AHr (seperti pasien hipokalemia). Kemungkinan adanyamenimbulkan efek samping walupun jarang bersifat hubungan kausal antara penggunaan antihistaminserius dan kadang-kadang hilang bila pengobatan non sedatil dengan terjadinya aritmia yang beratditeruskan. Terdapat variasi yang besar dalam tole- perlu dibuktikan lebih lanjut. Golongan piperazin pada hewan percobaan dapat menimbulkan efekransi terhadap obat antar individu, kadang-kadang teratogenik; dan sebaiknya tidak diberikan padaelek samping ini sangat mengganggu sehingga te- wanita hamil.rapi perlu dihentikan. Efek samping yang palingsering ialah sedasi, yang justru menguntungkan INTOKSIKASI AKUT AHr. Keracunan akut AHrbagi pasien yang dirawat di BS atau pasien yang terjadi karena obat golongan ini sering terdapat se-perlu banyak tidur. Tetapi efek ini mengganggu bagi bagai obat persediaan dalam rumah tangga. Padapasien yang memerlukan kewaspadaan tinggi se- anak, keracunan terjadi karena kecelakaan, se-hingga meningkatkan kemungkinan terjadinya ke- dangkan pada orang dewasa akibat usaha bunuh diri. Dosis 20-30 tablet AHr sudah bersifat letal bagicelakaan. Pengurangan dosis atau penggunaan anak.AHt jenis lain mungkin dapat mengurangi elek se-dasi ini. Astemizol, terfenadin, loratadin tidak atau Elek sentral AH1 merupakan efek yang berba- haya. Pada anak kecil efek yang dominan ialah pe-kurang menimbulkan sedasi. rangsangan dengan manifestasi halusinasi, eksi- Efek samping yang berhubungan dengan efek tasi, ataksia, inkoordinasi, atetosis dan kejang, Ke- jang ini kadang-kadang disertai tremor dan perge-sentral AHr ialah vertigo, tinitus, lelah, penat, in- rakan atetoid yang bersifat tonik-klonik yang sukar dikontrol. Gejala lain mirip gelala keracunan atropinkoordinasi, penglihatan kabur, diplopia, euforia, ge- misalnya midriasis, kemerahan di muka dan seringlisah, insomnia dan tremor. Elek samping yang ter- pula timbul demam. Akhirnya ierjadi koma dalammasuk sering juga ditemukan ialah nafsu makan dengan kolaps kardiorespiratoar yang disusul ke-berkurang, mual, muntah, keluhan pada epigas- matian dalam 2-18 jam. Pada orang dewasa, mani-trium, konstipasi atau diare; efek samping ini akan lestasi keracunan biasanya berupa depresi pada permulaan, kemudian eksitasi dan akhirnya depresiberkurang bila AHr diberikan sewaktu makan. SSP lebih lanjut.Penggunaan astemizol, suatu antihistamin nonse-datif, selama lebih dari 2 minggu dilaporkan dapat Pengobatan. Pengobatan diberikan secara simto- matik dan suportil karena tidak ada antidotum spe-menyebabkan bertambahnya nafsu makan dan be- sifik. Depresi SSP oleh AHr tidak sedalam yang di- timbulkan oleh barbiturat. Pernapasan biasanya ti-rat badan. dak mengalami gangguan yang berat dan tekanan Elek samping lain yang mungkin timbul oleh darah dapat dipertahankan secara baik. Bila terjadi gagal napas, maka dilakukan napas buatan, tin'AHr ialah mulut kering, disuria, palpitasi, hipotensi, dakan ini lebih baik daripada memberikan analeptiksakit kepala, rasa berat dan lemah pada tangan. yang justru akan mempermudah timbulnya konvul-lnsidens elek samping karena elek antikolinergik si. Bila terjadi konvulsi, maka diberikan tiopentaltersebut kurang pada pasien yang mendapat anti- atau diazepam.histamin nonsedatif. PERHATIAN. Sopir atau pekeria yang memerlukan AHr bisa menimbulkan alergi pada pemberian kewaspadaan yang menggunakan AHr harus dipe- ringatkan tentang kemungkinan timbulnya kantuk.oral, tetapi lebih sering terjadi akibat penggunaanlokal berupa dermatitis alergik. Demam dan foto- Juga AHr sebagai campuran pada resep, harussensitivitas juga pernah dilaporkan terjadi. AHr sa- digunakan dengan hati-hati karena elek AHt ber-ngat jarang menimbulkan komplikasi berupa leuko-penia dan agranulositosis. silat aditit dengan alkohol, obat penenang atau hip- Pada beberapa pasien astemizol dilaporkan notik sedatil.menyebabkan forsades de pointes dan terlenadindengan dosis 2-3 x di atas dosis yang dianjurkanmenyebabkan aritmia jantung. Selain itu laporankaius menunjukkan bahwa pemberian terfenadindengan dosis yang dianjurkan pada pasien yang mendapat ketokonazol, troleandomisin, eritromisinatau lain makrolid dapat memperpanjang intdrval

256 Farmakologi dan TerapilNDlKASl, AH1 berguna untuk pengobatan simto- Mabuk perialanan dan keadaan lain. AHr tertentumatik berbagai penyakit alergi dan mencegah atau misalnya dilenhidramin, dimenhidrinat, derivat pipi-mengobati mabuk perjalanan. razin dan prometazin dapat digunakan untuk men- cegah dan mengobati mabuk perjalanan udara, lautPenyakit alergi. AH1 berguna untuk mengobati dan darat. Dahulu digunakan skopolamin untuk ma-alergi tipe eksudatif akut misalnya pada polinosis buk perjalanan berat dengan jarak dekat (kurangdan urtikaria. Efeknya bersifat paliatif, rnembatasi dari 6 jam). Tetapi sekarang AHr lebih banyak digu-dan menghambat efek histamin yang dilepaskan nakan, karena elektil dengan dosis relatif kecil.sewaktu reaksi antigen-antibodi terjadi. AHr tidak Karena AHr seperti juga skopolamin memiliki efek antikolinergik yang kuat, maka diduga sebagaianberpengaruh terhadap intensitas reaksi antigen-an- besar elek terhadap mabuk perjalanan didasarkantibodi yang merupakan penyebab berbagai ganggu- oleh efek antikolinergiknya. Untuk mencegah ma-an alergik. Keadaan ini dapat diatasi hanya dengan buk perjalanan AHr sebaiknya diberikan setengahmenghindari alergen, desensitisasi atau menekan jam sebelum berangkat. AHt terpilih untuk mengo-reaksi tersebut dengan kortikosteroid. AH1 tidak bati mabuk perjalanan ialah prometazin, difenhidra-dapat melawan reaksi alergi akibat peranan auta- min, siklizin dan meklizin. Meklizin cukup diberikankoid lain. Asma bronkial terutama disebabkan oleh sekali sehari.SRS-A atau leukotrien, sehingga AH1 saja tidak AHr efektil untuk dua pertiga kasus vertigo,efektif. AH1 dapat mengatasi asma bronkial ringan mual dan muntah. AHr elektif sebagai antimuntahbila diberikan sebagai profilaksis. Untuk asma pasca bedah, mual dan muntah waktu hamil danbronkial berat, aminofilin, epinefrin dan isoprote- setelah radiasi. AHr juga dapat digunakan untukrenol merupakan pilihan utama\" Pada anafilaktis, mengobati penyakit Meniere dan gangguan vesti-AHl hanya memrupakan tambahan dari epinefrin buler lain. Penggunaan lain AHr ialah untuk mengo-yang merupakan obat terpilih. Pada angioudem be- bati pasien paralisis agitans (penyakit Parkinson)rai dengan udem laring, epinefrin juga paling baik yaitu untuk mengurangi rigiditas dan tremor (lihathasilnya, Epinefrin merupakan obat terpilih untukmengatasi krisis alergi karena epinelrin : (1 ) lebih Bab 13).efektif daripada AHri (2) efeknya lebih cepat; (3) Elek samping hipnosis terutama oleh AH1 go-merupakan antagonis fisiologik dari histamin danautakoid lainnya. Artinya epinefrin mengubah res- longan etanolamin digunakan untuk hipnotik. Efekpons vasodilatasi akibat histamin dan autakoid lain ini jelas pada pasien yang sensitil terhadap AH1.menjadi vasokonstriksi. Demikian pula AHr dapatmelawan efek bronkokonstriksi oleh histamin tetapi Silat anestesi lokal H1 digunakan untuktidak bersifat bronkodilatasi seperti yang diperlihat menghilangkan gatal-gatal. Tetapi harus diingatkan epinefrin. bahwa pada penggunaan topikal, AHr ini bisa me- nyebabkan sensitisasi kulit. AH1 dapat menghilangkan bersin, rinore dangatal pada mata, hidung dan tenggorokan pada pa- 2.2. ANTIHISTAMIN PENGHAM BAT RESEPTOR Hz (AHz)sien seasonal hay fever. AHr efektif terhadap alergiyang disebabkan debu, tetapi kurang efektif bila Reseptor histamin H2 berperan dalam elekjumlah debu banyak dan kontaknya lama. Kongesti histamin terhadap sekresi cairan lambung, perang-hidung kronik lebih refrakter terhadap AHr. AHr sangan jantung serta relaksasi uterus tikus dantidak efektif pada rinitis vasomotor. tu'lanfaat AHr bronkus domba. Beberapa jaringan seperti otot po-untuk mengobati batuk pada anak dengan asma los pembuluh darah mempunyai kedua reseptordiragukan, karena AHr mengentalkan sekresi bron- yaitu Hr dan He.kus sehingga dapat menyulitkan ekspektorasi. AHr SIMETIDIN DAN RANITIDINefektil untuk mengatasi urtikaria akut, sedangkanpada urtikaria kronik hasilnya kurang baik. Kadang- FARMAKODINAMIK. Simetidin dan ranitidin meng- hambat reseptor Hz secara selektif dan reversibel.kadang AH1 dapat mengatasi dermatitis atopik, der- Perangsangan reseptor Hz akan merangsang sek-matitis kontak, dan gigitan serangga, resi cairan lambung, sehingga pada pemberian si- metidin atau ranitidin sekresi cairan lambung di- Reaksi transfusi darah tipe nonhemolitik dannonpirogenik ringan dapat diatasi dengan AH1.Demikian juga reaksi alergi seperti gatal-gatal, urti-karia dan angioudem umumnya dapat diobati den-gan AH1,

258 Farmakologi dan Terapispeech, somnolen, letargi, gelisah, bingung, dis- lambung selama lebih dari satu tahun belum jelasorientasi, agitasi, halusinasi dan kejang. Gejala- diketahui.gejala tersebut hilang/membaik bila pengobatan di-hentikAn. Gejala seperti demensia dapat timbul pa- AHz sama efektif dengan pengobatan intensilda penggunaan simetidin bersama obat psikotropik dengan antasid untuk penyembuhan awal tukakatau sebagai efek samping simetidin. Banitidin me- lambung dan duodenum. Untuk refluks esofagitisnyebabkan gangguan SSP ringan, mungkin karena seperti halnya dengan antasid antagonis reseptorsukarnya melewati sawar darah otak. H2 menghilangkan gejalanya tetapi tidak menyem: buhkan lesi. Efek samping simetidin yang jarang terjadiialah trombositopenia, granulositopenia, toksisitas Pada penggunaan jangka panjang responsterhadap ginjal atau hati. Peningkatan ringan krea- pasien kadang-kadang dilaporkan berkurang, tetapitinin plasma mungkin disebabkan oleh kompetisi makna klinis fenomena ini masih menunggu studiekskresi simetidin dan kreatinin. Simetidin (tidak lebih lanjut.ranitidin) dapat meningkatkan beberapa responsimu nitas selu ler (c e Il -m ed i eted im m u n e response) Terhadap tukak peptikum yang diinduksi olehterutarira pada individu dengan depresi sistem im- obat AINS, AH2 dapat mempercepat penyembuhanunologik. Pemberian simetidin dan ranitidin lV sese- tetapi tidak dapat mencegah terbentuknya tukak.kali menyebabkan bradikardi dan efek kardiotoksik Pada pasien yang sedang mendapat AINS anta-lain. gonis reseptor Hz dapat mencegah kekambuhan tukak duodenum tetapi tidak bermanlaat untuk tu-POSOLOGI. Simetidin tersedia dalam bentuk tablet kak lambung.200, 300 dan 400 mg. Dosis yang dianjurkan untukpasien tukak duodeni dewasa ialah 4 kali 300 mg, Simetidin dan ranitidin telah digunakan dalambersama makan dan sebelum tidur; atau 200 mg penelitian untuk stress ulcer dan perdarahan, danbersama makan dan 400 mg sebelum tidur. Sime- ternyata obat-obat tersebut lebih bermanfaat untuktidin juga tersedia dalam bentuk sirup 300 mg/5 ml, profilaksis daripada untuk pengobatan.dan larutan suntik 300 mg/2 ml. AH2 juga bermanfaat untuk hipersekresi asam Ranitidin tersedia dalam bentuk tablet 150 mg lambung pada sindrom Zollinger-Ellison. Dalam haldan larutan suntik 25 mg/ml, dengan dosis 50 mglM atau lV tiap 6-8 jam. Flanitidin 4-10 kali lebih kuat ini mungkin lebih baik digunakan ranitidin untukdaripada simetidin sehingga cukup diberikan sete- mengurangi kemungkinan timbulnya elek sampingngah dosis simetidin; ranitidin bekerja untuk waktulama (8- 12 jam). Dosis yang dianjurkan dua kali 150 obat akibat besarnya dosis simetidin yang diperlu-mg/hari. kan, Ranitidin juga mungkin lebih baik dari simetidin untuk pasien yang mendapat banyak obat (teruta-IttOtXlSt. Simetidin dan ranitidin diindikasikan un- ma obat-obat yang metabolismenya dipengaruhituk tukak peptik. Penghambatan 50% sekresi asam oleh simetidin), pasien yang relrakter terhadap si-lambung dicapai bila kadar simetidin plasma 800 metidin, pasien yang tidak tahan efek sgmpingng/ml atau kadar ranitidin plasma 100 ng/ml. simetidin dan pada pasien usia lanjut. Tetapi yang lebih penting adalah efek peng- FAMOTIDINhambatannya selama 24 jam. Simetidin 1000 mg/hari menyebabkan penurunan kira-kira 50% dan FARMAKODINAMIK. Seperti halnya dengan sime-ranitidin 300 mg/hari menyebabkan penurunan 70% tidin dan ranitidin, famotidin merupakan AHz se-sekresi asam lambung; sedangkan terhadap sek- hingga dapat menghambat sekresi asam lambungresi asam malam hari, masing- masing menyebab- pada keadaan basal, malam dan akibat distimulasikan penghambatan 70 dan 90%. oleh pentagastrin. Famotidin tiga kali lebih poten daripada ranitidin dan 20 kali lebih poten daripada Simetidin, ranitidin atau antagonis reseptor H2 simetidin.mempercepat penyembuhan tukak lambung dan tu-kak duodenum. Pada sebagian besar pasien pem- lNDlKASl. Efektivitas obat untuk ini lukak duode-berian obat-obat tersebut sebelum tidur dapat men- num dan tukak lambung setelah 8 minggu peng-cegah kekambuhan tukak duodeni bila obat diberi- obatan sebanding dengan ranitidin dan simetidin.kan sebagaiterapi pemeliharaan. Akan tetapi man- Pada penelitian berpembanding selama 6 bulan,faal terapl pemeliharaan dalam pencegahan tukak famotidin juga mengurangi kekambuhan tukak duo- denum yang secara klinis bermakna. Famotidin kira-kira sama efektif dengan AH2 lainnya pada

Histamin dan Antialergi 259 pasien sindrom Zollinger-Ellison, meskipun untuk NIZATIDIN keadaan ini omeprazol merupakan obat terpilih. Efektivitas lamotidin untuk profilaksis tukak lam- FARMAKODINAMIK. potensi nizatidin dalam bung, refluks esofagitis dan pencegahan tukak stres pada saat ini sedang diteliti. menghambat sekresi asam lambung kurang lebih sama dengan ranitidin. EFEK SAMPING. Efek samping famotidin biasanya ringan dan jarang terjadi, misalnya sakil kepala, lNOlKASl. Efektivitas untuk pengobatan gangguan pusing, konstipasi dan diare. Seperti halnya dengan ranitidin,lamotidin nampaknya lebih baik dari sime_ asam lambung sebanding dengan ranitidin dan tidin karena belum pernah dilaporkan terjadinya elek antiandrogenik. Famotidin harus digunakan simetidin. Dengan pemberian satu atau dua kali hati-hati pada wanita menyusui karena belum dike- sehari biasanya dapat menyembuhkan tukak duo_ tahuiapakah obat ini disekresi kedalam air susu ibu. deni dalam 8 rninggu dan dengan pemberian satu INTERAKSI OBAT. Sampai saat ini interaksi yang pkaulinsedhaartiannizizaatidtiidninmmenacseihgatherkbeaktaams beufheaknti.vitMasenskyia_ bermakna dengan obat lain belum dilaporkan mes- kipun baru diteliti terhadap sejumlah kecil obat. pada tukak lambung nampaknya sama dengan AH2 Famotidin tidak mengganggu oksidasi diazepam, lainnya. Pada refluks esofagitis, sindrom Zollinger_ teofilin, warfarin atau lenitoin di hati. Ketokonazol membutuhkan pH asam untuk bekerja sehingga Ellison dan gangguan asam lambung lainnya kurang e{ektif bila diberikan bersama AH2. nizatidin diperkirakan sama efektif dengan ranitidin FARMAKOKINETIK. Famotidin mencapai kadar meskipun masih diperlukan pembuktian lebih lanjut.pucak di plasma kira- kira dalam 2 jam setelah EFEK SAMPING. Nizatidin umumnya jarang me_ nimbulkan efek samping. Elek samping ringan sa_ penggunaan secara oral, masa paruh eliminasi 3_g luran cerna dapat terjadi. peningkatan kadar asamjam dan bioavailabilitas 40-50%. Metabolit ulama urat dan lransaminase serum ditemukan pada be_ adalah famotidin-S-oksida. Setelah dosis oral tung_ berapa pasien dan nampaknya tidak menimbulkan gal, sekitar 25o/o dari dosis ditemukan dalam bentuk gejala klinik yang bermakna. Seperti halnya denganasal di urin. Pada pasien gagal ginjal berat masa AH2 lainnya, potensi nizatidin untuk menimbulkanparuh eliminasi dapat melebihi 20 jam. hepatotoksisitas rendah. pada tikus nizatidin dosis besar berefek antiandrogenik, tetapi efek tersebutDOSIS. Oral dewasa, pada tukak duodenum alau belum terlihat pada uji klinik. Nizatidin dapat meng_tukak lambung aktif 40 mg satu kali sehari pada saat hambat alkohol dehidrogenase pada mukosa lam-akan tidur. Umumnya 90% tukak sembuh setelah g bung dan menyebabkan kadar alkohol yang lebihminggu pengobatan. Pada pasien tukak peptik tan- tinggi dalam serum. Dalam dosis ekuivalen sime_pa komplikasi dan bersihan kreatinin < 10 ml/menit, tidin, nizatidin tidak menghambat enzim mikrosomdosis awal 20 mg pada saat akan tidur. Dosis peme- hati yang memetabolisme obat. pada sukarelawanlharaan untuk pasien tukak duodenum 20 mg. Untuk sehat tidak dilaporkan terjadinya interaksi obat bilapasien sindrom Zollinger-Ellison dan lain keadaan nizatidin diberikan bersama teofilin, lidokain, war-hipersekresi asam lambung, dosis harus diindivi- larin, klordiazepoksid, diazepam atau lorazepam.dualisasi. Dosis awal per oral yang dianjurkan 20 Penggunaan bersama antasid tidak menurunkanmg tiap 6 jam. absorpsi nizatidin secara bermakna. Ketokonazol yang membutuhkan pH asam menjadi kurang efek_lntravena : Pada pasien hipersekresi asam lam- tif bila pH lambung lebih tinggi pada pasien yang mendapat AH2.bung tertentu atau pada pasien yang tidak dapatdiberikan sediaan oral, lamotidin diberikan intra- FARMAKOKINETIK. Bioavailabilitas oral nizatidinvena 20 mg tiap 12 jam. Dosis obat untuk pasien lebih dari 90% dan tidak dipengaruhi oleh makanan'harus dititrasi berdasarkan jumlah asam lambung atau antikolinergik. Bersihan menurun pada pasienyang disekresi. uremik dan usia lanjut. Kadar puncak dalam serum setelah pemberi- an oral dicapai dalam 1 jam, masa paruh plasma sekitar 1 1 12 jam dan lama kerja sampai dengan 1 0

Farmakologi dan Terapijam. Nizatidin diekskresi terutama melalui ginjal; 3. ANTI.ALERGI LAIN9Ao/o dari dosis yang digunakan ditemukan di urindalam 16 jam. AHr tidak sepenuhnya efektif untuk pengobat- an simtomatik reaksi hipersensitivitas akut. Hal iniDosis. Oral: untuk orang dewasa dengan tukak disebabkan oleh fungsi histamin yang sebenarnyaduodenum aktif dosis 300 mg sekali sehari pada merupakan pemacu untuk dibentuk dan dilepasnyasaat akan tidur atau 150 mg 2 kali sehari, tukak autakoid lain. Baru kemudian histamin dan autakoidsembuh pada 90% kasus setelah 8 minggu peng- lain ini bersama-sama menimbulkan simfom alergi.obatan. Pada pasien tukak peptik tanpa komplikasi Untuk menghambat semua efek ini diperlukandan bersihan kreatinin kurang dari 10 ml/menit dosisawal harus dikurangi 50%. Untuk pengobatan pe- penghambat berbagai autakoid tersebut, hal ini pa-meliharaan tukak duodenum, dosis 150 mg pada da kenyataannya sulit dicapai, sebab belum ter-saat akan tidur lebih elektil dari pada plasebo. sedia penghambat untuk semua autakoid. ltulah sebabnya pengobatan reaksi alergi lebih ditujukanUntuk pasien dewasa dengan tukak lambung aktif pada penggunaan antagonis fisiologis misalnya epi- nelrin pada analilaksis dan kortikosteroid pada ge-digunakan dosis yang sama dengan pasien tukak lala alergi yang tidak berespons terhadap AHr. Te- tapi terapi ini, seperti halnya penghambat autakoid,duodenum, akan tetapi masih diperlukan pembuk- tidak tertuju pada penyebabnya.tian lebih lanjut mengenai hal lersebut. Salah satu terapi hipersensitivitas lain ialah 2.3. PEMILIHAN SEDIAAN secara profilaksis yaitu menghambat produksi atau penglepasan autakoid dari se/rnastdan basofilBanyak golongan AH1 yang digunakan dalam yang telah disensitisasi oleh antigen spesifik.terapi, tetapi elektivitasnya tidak banyak berbeda, 3.1. NATRIUM KROMOLINperbedaan antarjenis obat hanya dalam hal poten-si, dosis, elek samping dan jenis sediaan yang ada. Kromolin adalah obat yang dapat mengham-Sebaiknya dipilih AHr yang efek terapinya paling bat penglepasan histamin dari se/ rnast paru-parubesar dengan efek samping seminimal mungkin, dan tempat-tempat tertentu, yang diinduksi olehtetapi belum ada AHr yang ideal seperti ini. Selain antigen. Walaupun penggunaan kromolin terbatas,ditentukan berdasarkan potensi terapeutik dan be- obat ini berharga untuk prolilaksis asma bronkialratnya elek samping, pemilihan sediaan perlu diper- dan kasus atopik tertentu.timbangkan berdasarkan adanya variasi antar indi-vidu. Karena itu perlu dicoba dan diperhatikan elek KIMIA Natrium kromolin merupakan garam dina-yang menguntungkan dan efek samping apa yang lrium, dengan rumus sebagai berikut :limbul akibat pemberian AH1. 4-4'-diokso-5-5'- (2 hidroksitrimetalin dioksi) di (4H- kromomen -2 karboksilat). Untuk pegangan dalam terapi, disalikan peng- *\"'\"\"(p q7\"\"'-'golongan AHt dengan lama kerja, bentuk sediaandan dosis yang dapat dilihat pada Tabel 18-1 dan o octtzcttcHeo oTabel 18-2. I Walaupun antagonis reseptor H2 lebih kuatmenghambat sekresi asam lambung dari pada obat OHantikolinergik, antagonis reseptor Hz tidak lebihefektil daripada terapi intensil dengan antasida pa- Natrium kromolinda pasien esolagitis refluks, tukak lambung, tukakduodeni atau pencegahan tukak lambung akibatstres. Antagonis reseptor He disediakan sebagaiobat alternatif untuk pasien yang tidak memberikanrespons baik terhadap pengobatan antasida jangkapanjang.

Histamin dan Antialergi 261FARMAKODINAMIK. Kromolin tidak merelaksasi lNDlKAS|. Penggunaan utama kromolin untuk tera-bronkus atau otot polos lain. Kromolin juga tidak pi profilaktik asma bronkial. Efek protektil kromolinmenghambat respons otot tersebut terhadap ber- berakhir setelah beberapa jam. Kromolin tidak ber-bagai obat yang bersifat spasmogenik. Tetapi kro- manlaat untuk terapi asma bronkial akut atau padamolin menghambat penglepasan histamin dan status asmatikus. Kromolin diindikasikan pula untukautakoid lain termasuk leukotrien dari paru-paru rinitis alergika dan penyakit atopik pada mata.manusia pada proses alergi yang diperantai lgE. 3.2. KETOTIFEN Karena itu kromolin mengurangi bronkospas-me. Hambatan penglepasan leukotrien terutama Ketotilen atau 4 (1-metil-4 piperidiliden(-4H-penting pada penderita asma bronkial, karena leu-kotrien merupakan penyebab utama bronkokons- benzo-(4,5)- siklohepta(1,2-b)tiofen 10(9H)-one hi-triksi. Kromolin bekerja pada se/ rnasf paru-paru, drogen fumarat, bersilat antianalilaktik karenayaitu sasaran primer dalam reaksi hipersensitivitas menghambat penglepasan histamin. Ketotifen jugatipe cepat. Kromolin tidak menghambat ikatan lgE bersifat antihistamin kuat. Rumus molekul ketotifendengan se/ rnasf atau interaksi antara kompleks sel adalah sebagai berikut :lgE dengan antigen spesifik, tetapi menekan res-pons sekresi akibat reaksi tersebut. oFARMAKOKINETIK. Kromolin diabsorpsi amat bu- N'ruk setelah pemberian oral, karena itu perlu diberi-kan secara inhalasi pada penderita asma bronkial. IDengan turbo inhaler 10% bubuk halus kromolindapat mencapai paru-paru bagian dalam, kemudian CHskromolin diabsorpsi masuk peredaran darah, den-gan waktu paruh kira-kira 80 menit. Kromolin tidak Ketotifendibiotransformasi, dan diekskresi dalam bentuk asal50% bersama urin dan 50% dalam empedu. FARMAKOKINETIK. Ketotifen lumarat diabsorpsi dari saluran cerna. Benluk utuh dan metabolitnyaTOKSISITAS. Kromolin umumnya terterima baik. diekskresi bersama urin dan tinja.Jarang timbul reaksi yang tidak diinginkan walau-pun setelah penggunaan terus-menerus selama EFEK SAMPING. Efek samping ketotilen sama se-bertahun-tahun. Reaksi yang paling sering yang perti efek samping AHr. Pernah dilaporkan ketotifenmungkin ada hubungannya dengan efek iritasi bu- meningkatkan nafsu makan dan menambah beratbuk halus kromolin pada paru- paru ialah bronko- badan. Kombinasi ketotifen dengan antidiabetik oralspasme, batuk, kongesti hidung, iritasi faring dan telah dilaporkan dapat menurunkan jumlah trom-wheezing. Kadang-kadang timbul gejala pusing, di- bosit secara reversibel, karena itu kombinasi keduasuria, bengkak dan nyeri sendi, rnual, sakit kepala obat itu harus dihindarkan. Ketotifen harus diberi-dan kemerahan kulit. Gejala lebih serius dan jarang kan secara hati-hati pada penderita yang alergiterjadi yaitu reaksi hipersensitivitas misalnya udem terhadap obat ini.laring, angioudem, urtikaria dan anafilaksis. lNDlKASl. Ketotifen telah digunakan untuk profilak- sis asma bronkial. Untuk tujuan ini ketotilen diguna-SEDIAAN. Natrium kromolin untuk inhalasi tersedia kan secara oral untuk jangka waktu 12 bulan.dalam bentuk kapsul yang mengandung 20 mg kro- SEDIAAN. Ketotifen tersedia dalam tablet 1 mg danmolin bubuk halus dicampur dengan laktosa. Obat sirup 0,2 mg/ml. Salu mg ketotifen identik dengan 1,38 mg ketotifen fumarat. Dosis dewasa ketotilenini diberikan dengan turbo inhaler 4 kali sehari. tumarat untuk prolilaksis asma bronkial ialah 2 kali 1,38 - 2,76 mg.Larutan kromolin dapat diberikan secara inhalasidengan menggunakan nebulizer. Larutan kromolin4% mengandung 5,2 mg kromolin setiap kali sern-prot. Dosis yang dianjurkan sekali semprot 3-6 kalisehari. Juga tersedia pula larutan kromolin 4%untuk tetes mata dengan dosis 4-6 kali 1-2 tetes/hari.

262 Farmakologi dan Terapi19. SEROTONIN DAN ANTISEROTONIN F.D. Suyatna dan Udin Sjamsudin1. Serotonin dan Agonis 2. Antiserotonin 1.1. Kimia 2.1. Ketanserin 1.2. Farmakologi 2.2. Metisergid 1.3. Serotonin endogen 2.3, Siproheptadin 1.4. Farmakokinetik 2.4. Fluoksetin 1.5. Sediaan 2.5. Sertralin 2.6. Ondansetron 2.7. Sumatriptan 1. SEROTONIN DAN AGONIS sejenis memperlihatkan efek sangat kuat terhadap 1.1. KIMIA otak. Mlsalnya LSD, yang terkenal sebagai obat Serolonin ialah 3-(p-aminoetil)-5_hidroksi- psikotomirnetik yang sangat kuat. Kadar normalindol. Seperti histamin, serotonin terdapat banyak serotonin dalam darah 0,1-0,3 pg/ml, sedangkanpada tumbuh-tumbuhan dan hewan. Misalnya pada pada pasien karsinoid O,5-2,7 pglml,vertebrata, hewan laut, moluska, artropoda, triptofan Htl HCoelenterata; pada buah-buahan misalnya nenas,pisang, buah prem dan pelbagai buah yang berkulit 5-hidroksitrip- crl- c-cooHkeras sepefti kelapa, kemiri dan sebagainya. Juga tofan (5-HTP)terdapat pada sengatan lebah dan kalajengking. H NHz Pada mamalia, serotonin disintesis dari tripto- j triptofan- 5-hidroksilasefan dalam makanan yang mula-mula mengalami HHhidroksilasi menjadi 5-hidroksitriptofan (5-HTp), ctllt- c-cooHdan kemudian mengalami dekarboksilasi menjadi H NHz5- hidroksitriptamin (5-HT, serotonin). Dalam ke-adaan normal, hanya 2ok lriplolan yang terdapat 5-hidroksitrip-dalam diet diubah menjadi serotonin. pada pasien 1ur;n _ (5_HT)karsinoid, 60% triptofan diubah menjadi serotonin.Triptofan-5-hidroksilase merupakan rate-timiting Gambar 19-1. Sintesis serotoninenzyme, tetapi di otak tidak menjadi jenuh olehsubstratnya. Enzim yang mengkatalisis perubahanS-HTP menjadi S-HT (aromatic-L-amino acid decar-boxylase) tidak spesifik, karena juga berperanandalam sintesis katekolamin (Gambar 19-1). Banyak senyawa sejenis serotonin, sintetikatau alamiah, dan triptamin dalam dosis tinggi mem-perlihatkan aktivitas farmakologik sentral dan peri-fer. Sehubungan dengan kemungkinan fungsi fisio-logik 5-HT endogen dalam SSP, banyak senyawa

S e roton i n d a n Anti se roton i n 263 1.2. FARMAKOLOGI terutama pada pembuluh darah kecil misalnya arte- riol. Stimulasi reseptor 5-HTr pada terminal sarafFUNGSI. 5-HT terutama berfungsi sebagai trans- simpatis menghambat penglepasan norepinelrin,mitor saraf triptaminergik di otak. Selain itu S-HT yang juga menurunkan tonus vaskular. 5-HT tidakjuga berlungsi sebagai prekursor hormon melatonin menimbulkan perubahan permeabilitas kapiler.dari pineal. Pada saluran cerna 5-HT berfungsi me-ngatur motilitas saluran cerna dan 5-HT yang dile- Tekanan darah. 5-HT agaknya tidak mempenga-paskan dari trombosit diduga berperanan dalam ruhi tekanan darah dalam keadaan normal. Tetapihemostasis atau penyakit vaskular misalnya penya- bila terjadi aktivasi trombosit pada keadaan tertentukit Raynaud. tekanan darah dapat meningkat. Reseptor S-HT dikenal 3 jenis : S-HTr, 5-HTz Jantung. 5-HT menimbulkan elek inotropik dan kro-dan 5-HTs yang terdapat pada sel yang berbeda. notropik positil melalui reseptor S-HTr. Efek ini ber-Oleh sebab itu, pemberian S-HT pada hewan atau kurang bila reseptor S-HTg pada saral aleren baro-organ terisolasi menimbulkan respons yang berva- reseptor dan kemoreseptor dirangsang. Perang-riasi. Hal ini dirumitkan lagi oleh adanya perbedaan sangan reseptor 5-HTs pada ujung saraf vagal yangspesies dan fisiologik. terdapat pada pembuluh koroner menimbulkan ke- morefleks koroner (Bezold- Jarisch), berupa peng-PERNAPASAN. Penyuntikan serotonin lV pada hambatan simpatis dan meningkatnya aktivitasanjing dan manusia biasanya menyebabkan pe- aferen vagus jantung sehingga terjadi bradikardia dan hipotensi.ninggian selintas volume semenit disertai perubah-an lrekuensi pernafasan yang variabel. Pada dosis Vena. Konstriksi vena biasanya terjadi pada pem-lebih rendah, e{ek yang terjaditerutama disebabkan berian serotonin secara inius. Konstriksi vena keciloleh stimulasi kemoreseptor karotis dan aorta. Haltersebut diperkuat dengan kenyataan bahwa peng- mungkin merupakan suatu f aktor penyebabangkatan korpus karotikus pada manusia akan sianosis.menghilangkan efek serotonin yang diberikan intra- OTOT POLOS.karotis. Serotonin menyebabkan bronkokonstriksipada berbagai hewan dan pasien asma. Hal ini Saluran cerna. Penyuntikan serotonin lV merang-terulama didasarkan perangsangan langsung otot sang saluran cerna. Usus halus manusia sangatpolos bronkus dan sebagian kecil karena refleks. sensitil; dosis besar akan menyebabkan kolik danSerotonin jarang menyebabkan kematian karena pengeluaran isi usus besar. Elek serotonin yangcepat terjadi takif ilaksis. dominan terhadap otot polos saluran cerna ialah stimulasi, tetapi dapat juga terjadi relaksasi, misal-SISTEM KARDIOVASKULAR. Elek 5-HT pada sis- nya pada kolon distal manusia. Serotonin mem-tem kardiovaskular secara umum serupa dengan bawa ion Ca ke dalam sel-sel otot yang selanjutnyaefek histamin atau bradikinin. Efek ini dilangsung- mengaktif kan kompleks aktomiosin sehingga terjadikan lewat reseptor S-HTI dan 5-HTz. kontraksi.Vasokonstriksi. Stimulasi reseptor 5-HT menye- Saluran .cerna dirangsang secara langsungbabkan konstriksi arteri, vena dan venula. Efek ini maupun melalui perangsangan sel ganglion dan ujung saral intramural. Akibatnya terjadi peningkat-umumnya dilangsungkan lewat reseptor 5-HTz teta- an kontraksi dan tonus otot polos, kejang abdomen,pi pada arteri basilaris dilangsungkan lewat reseptor mual dan muntah. Derajat stimulasi ini tergantungS-HTI khususnya 5-HTro. Organ yang terutama dari kadar serotonin, spesies dan bagian saluran cerna. Penglepasan serotonin dari sel ialah untukterkena ialah alat kelamin, ginjal, paru-paru dan regulasi peristalsis. Pemberian serotonin eksogenotak. Di samping efek langsung,5-HT juga memper- akan menimbulkan peristalsis yang disusul dengankuat efek kontraksi oleh norepinefrin, histamin atau pengeluaran serotonin endogen. Kadar serotoninangiotensin ll. Efek ini dianggap memperkuat kerja meninggi dalam darah manusia pada keadaan hi-trombosit dalam proses hemostasis. perperistaltik. Pada karsinoid maligna, sel argen- tafin (kromafin) bertambah; sintesis, penyimpananVasodilatasi. s-HT lewat reseptor S-HTr menim- dan penglepasan serotonin bertambah pula. Gejalabulkan vasodilatasi dengan cara melepaskan EDRF(endothelium-derived relaxing factor) dan prosta-glandin dari sel endotel dengan akibat timbulnyarelaksasi otot polos pembuluh darah. Efek ini terjadi

s264 Farmakologi dan Terapi dari tumor ini ialah kolik intermiten, diare, ftushing, MEDULA ADFENAL. Bila disunrikkan dalam arteri sianosis, hipertensi, takikardia, takipnea, bronko_ yang menuju kelenjar adrenal, serotonin menye_ konstriksi. Penyuntikan serotonin lV akan menye_ babkan penglepasan katekolamin. Hasil yang sama babkan meningkatnya konlraksi usus. pertama_ akan diperoleh bila diberikan secara lV dengan lama terjadi spasme yang diikuti oleh peninggian dosis yang sangat besar. tonus dengan kontraksi propulsif yang ritmik, kemu- dian terjadi periode inhibisi. Dua macam reseptor TROMBOSIT. Pada daerah cedera vaskular, trom- serotonin ditemukan di usus yaitu D dan M. peris_ bosit melepaskan S-HT bersama ADp, metabolit taltik usus lergantung dari berbagai faktor : (1) sen_ asam arakidonat (mis. lromboksan Az) dan media_ sitisasi reseplor presor intramural; (2) permulaan tor lainnya. Membran trombosit mengandung resep_ terjadinya refleks dan (3) peninggian sensitivitas sel ganglion dari serat otot terhadap asetilkolin. tor 5HT yang bila terangsang mempermudah Otot polos lain. 5-HT dapat secara langsung me_ agregasi. nyebabkan kontraksi otol polos uterus dan bronkus. Saraf aferen bronkus juga dapat mengalami stimu- Aktivasi reseptor ini umumnya menimbulkan lasi sehingga frekuensi napas meningkat. Efek ini respons yang lemah, tetapi bila terdapat agonis lain menjadi lebih hebat pada pasien asma atau kar_ sepertl kolagen, maka 5-HT dapat menimbulkan ak- tivasi trombosit secara maksimal. Jadi S-HT me- sinoid. ningkatkan agregasi dan mempercepat penggum- palan darah sehingga mempercepat hemostasis. KELENJAR EKSOKRIN. pemberian serotonin per inlus pada anjing akan mengurangi sekresi asam SUSUNAN SARAF PUSAT. Kadar serotonin relatif lambung tetapi meningkatkan sekresi mukus. Ke_ tinggi di hipotalamus dan otak tengah, sedikit pada lenjar eksokrin lain memperlihatkan respons yang korteks serebri dan serebelum. Serotonin berfungsi bervariasi terhadap 5-HT. sebagai neurotransmitor yang dilepaskan oleh saraf yang tersebar luas dalam otak, yang mungkin meru_ METABOLISME KARBOHIDRAT. pemberian pakan daerah sasaran (target) pelbagai obat psiko- serotonin lV dosis besar pada anjing akan menye_ aktif (LSD, reserpin dan sebagainya). Serotonin babkan meningkatnya kadar gula darah, penurunan glikogen hati dan peningkatan aktivitas fosforilase. bersifat sangat polar sehingga tidak dapat menem_ Efek ini bukan efek langsung, diduga melalui peng_ bus sawar darah otak. lepasan epinefrin. 1.3. SEROTONIN ENDOGENUJUNG SARAF. S-HT dapat menstimulasi arau DISTRIBUSI. Tubuh orang dewasa mengandungmenghambat saraf tergantung dari tempat dan jenis kira-klra 5-10 mg serotonin. Dari jumlah ini g0%reseplor yang ada. Stimulasi reseptor 5_HTt pada terdapat dalam saluran cerna, terutama di sel_selujung saraf adrenergik menghambat penglepasan enterokromalin. Sisanya terdapat dalam trombositnorepinelrin akibat stimulasi susunan sarai sim_ dan otak; sel mast manusia normal tidak mengan_patis. Stimulasi reseptor 5-HT3 yang terdapat pada dung serotonin, kecuali bila ia menderita tumor selberbagai saraf sensoris menimbulkan depolaiisasi mast.dengan manifestasi berupa nyeri, gatal, perang-sangan refleks napas dan kardiovaskular. SUMBER, SINTEStS DAN pENytMpANAN, Sero- tonin, kecuali dalam trombosit, disintesis secaraGANGLIA OTONOM. Serotonin dosis tinggi mem- lokal karena trombosit tidak mempunyai enzim trip-perlihatkan efek stimulasi pada ganglia otonom mi- tofan hidroksilase dan S-HTp dekarboksilase. pe-salnya pada ganglion servikalis superior dan gang_ ngambilan serotonin ke dalam trombosit terjadi ke-lion mesenterika inferior (lihat efeknya terhadap otot tika sel ini melewati pembuluh darah usus yangpolos saluran cerna). Dosis yang lebih rendah me_ mengandung serotonin dengan kadar tinggi. pe-mudahkan atau menghambat transmisi ganglion, ngambilan ini terjadi secara aktif karena afinitasnyatergantung dari kondisi percobaan. yang linggi, dengan mekanisme yang sama dengan re-uptake neurolransmitor di ujung saral adrener_ gik. Bila serotonin intrasel berlebihan, maka MAO akan mengubahnya menjadi 5- hidroksi-indol asetat (5-HIAA) yang dapat ke luar sel. Serotonin dilepas dari vesikel di bawah pengaruh trombin, melalui

Se rotonin d an Antise roton in 265mekanisme eksositotik (penyatuan vesikel dengan 1.5. SEDIAANmembran plasma dan pengosongan isinya)' Tidak ada sediaan serotonin kecuali untuk pe-LAJU MALIH (Turn over rate). Serotonin secaraterus merierus diproduksi dan dihancurkan dalam nelitian yang tersedia dalam bentuk kompleks de-usus dan otak. Waktu paruh serotonin dalam otak ngan kreatinin sultat. Pemberian serotonin secarakira-kira 1 jam dan dalam saluran cerna 17 jam'Serotonin yang terdapat dalam trombosit hanya di- oral yang diikuti dengan pengukuran 5-HIAA d-alamlepas bila dimetabolisme atau dengan pengaruh urin menunjukkan derajat penghambatan MAO'trombin.1.4. FARMAKOKINETIK 2. ANTISEROTONIN 5-HT endogen atau eksogen mengalami dea- Alkaloid ergot dan turunannya pertama kaliminasi oksidatif oleh MAO meniadi S-hidroksi in- dikenal sebagai penghambat serotonin (S-HT)' ter-dolasetaldehid, yang kemudian akan dioksidasi lagimenjadi asam 5-HIAA oleh enzim aldehid dehi- utama terhadap eleknya pada otot polos' Elekdrogenase dan 5-hidroksitripto{ol (5-HTOL) oleh en- penghambatan ini paling kuat diperlihatkan olehzimltxonol dehidrogenase (lihat Gambar 1 9-2)' ilsergat dietilamida (LSD), 2-bromo-LSD dan meti- 5-HIAA sebagai metabolit utama diekskresi kedalam urin (2-10 mg/hari). Pasien karsinoid maligna sergid.mengekskresi 5-HIAA dalam iumlah besar (25 mg - Senyawa indol juga banyak merupakan anta-1 g s=elama 24iam) yang dipakai sebagai.ujidiag- gonis 5-HT. Tetapi usaha untuk menyelidiki responsno-ttik p\"nyukit ini. Bila makan buah-buahan dankacang-kacangan yang kaya serotonin maka eks- luaOnugnyX\"oamnptalegkosnitserthearhdaadpa5p-HbeTrbdaipgearisjuelniti.solerehsetipdtaokrkresi 5-HIAA akan meningkat' 5-HT yang s\"t\"Xtlt dan poten. Misalnya metisergid Oan siproneptadin yang merupakan antagonis 5- Serotonin v\-/ ,\HovAF+aH_H 3_, (5-HT) ,1\" ti tI uno HlrH Cti-lC HO HcHtlll-HOcH-HAsam 5 - hidroksi-indol 5-hidroksitriptof ol asetat (5-HlM) (5-HTOL) Gambar 1 9-2. Metabolisme serotonin'

266 Farmakologi dan TerapiHkfluTTa,2tj.uyKgaeantgamnsesaemnrpignuantmyseaeri uleepkfaetikkfa(lnawramcloaanuktpooulhonginikmtaelgamolnpnuiynsaynaSgi- Ketanserin tidak mempengaruhi sistem renin_elek penghambatan reseplor alfa adrenergik dll.) angiotensin, sekresi hormon hipofisis, aliran darahyang mempunyai elek spesifik. ginjal dan laju filtrasi glomerulus. 2.1. KETANSERIN Pada pemberian oral ketanserin diserap Ketanserin merupakan prototip golongan an_tagonis serotonin, dengan rumus molekul sebagai hampir sempurna dan kadar puncak dalam plasmaberikut : lercapai dalam 0.5 - 2 jam. Bioavailabilitas oralt/Y. rryt-nlcl HI ,-cH,-N\n_/\"o/V-t!/\:/\. ketanserin kira-kira 50%, waktu paruh plasma 12_25\-,\^,./--6, 1'- jam dan di metabolisme terutama dalam hati. Meta- H bolit utamanya ialah ketanserinol yang diekskresi melalui urin. Aritmia yang berbahaya (torsades de pointes) dapat terjadi pada pemberian ketanserin, karena obat ini memperpanjang interval eTc. Ke- tanserin saat ini sedang dileliti kemungkinannya untuk hipertensi atau penyakit vasospastik dengan dosis 40-80 mg/hari dalam dosis terbagi. Ketanserin harus diberikan hati-hati pada pasien dengan hipo- kalemia, pemberian bersama antiaritmia pada pasien dengan blok derajat 2 atau 3.Ketanserin 2.2. METISERGID _ .._Ketanserin merupakan penghambat reseptor KlMlA. Struktur kimia metisergid ialah seperti ter_ 5-HTe selektil tanpa memperlihatkan efek terhadap lihat di bawah ini : re-septor 5-HTr. Tetapi ketanserin juga mempunyai afinitas yang berarti terhadap reseptor or_ udr\"n\"r_ c?*NH-cH- 'cH2cH3 gik d.an reseptor Hr (histamin). Obat ini juga meng- hambat secara ringan reseptor dopamin. Ketan- \cH, or serin mengantagonisasi elekvasokonstriksi 5_HT pada berbagai sediaan vaskular, sehingga mungkin N bermanlaat untuk pengobatan hipertensi, klaudi- kasio intermiten dan fenomen Raynaud. Ketanserin I menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi,tetapi ritanserin, suatu antagonis S_HTz yang lebih Hselektif tidak mempunyai efek antihipertensi paOadosis ekuivalen dengan ketanserin sebagai anta- Metisergidgonis 5-HT2. Mekanisme kerja ketanserin sebagaiantihipertensi diduga merupakan gabungan efek- FARMAKOLOGI. Metisergid menghambatefeknya terhadap reseptor S-HTI dan ar- adrenergik,Elek penurunan tekanan darah ini agaknya terjadi vasokonstriksi dan presor serotonin pada otot poloskarena menurunnya tonus pembutun Xipasitans vaskular. Elek terhadap susunan saraf sangat kecil.(capacitance vesse/s) dan resistans (reslsfancevesse/s,). Potensi antihipertensil ketanserin kira-kira Walaupun obat ini suatu derivat ergot, siflt vaso-d19iuOrea1tidki.1EOfedkesnagmapninpgenygahnagmdbaaptatatderrejandeirguimk uBmantyaau konstriksi dan oksitosiknya jauh lebih lemah dari-ringan seperti mengantuk, mulut kering, pusing danmual. Ketanserin juga menghambat respons-kon- pada alkaloid ergot.traksi otot trakea dan efek agregasi trombosit akibat Obat ini dapat digunakan untuk mencegahfla-.iHnTt.,idgagkObaengOitkuandipaegnreggaarusihit.rombosit sebab agonis serangan migren dan sakit kepala vaskular lainnya, termasuk sindrom Horton. penggunaan profilaksis mengurangi lrekuensi dan intensitas serangan sakit kepala. Rebound headache sering terjadi Olta oOat

S eroton in d an Anti se roto n in 267ini dihentikan. Metisergid tidak berman{aat pada FARMAKOLOGI. Siproheptadin merupakan anta-migren akut, bahkan merupakan kontraindikasi. gonis histamin (Hr) dan serotonin yang kuat. Sipro-Cara kerja metisergid dalam mengatasi sakit kepala heptadin melawan efek bronkokonstriksi akibatvaskular tidak diketahui, hubungannya dengan se-rotonin masih diragukan. pemberian histamin pada marmot, dengan potensi yang menyamai atau melampaui antihistamin yang Metisergid berguna untuk pengobatan diare paling kuat. Obat ini juga menghambat efek bronko'dan malabsorbsi pada pasien karsinoid dan dum' konstriktor, stimulasi rahim dan udem oleh sero-ping syndrome pasca gastrektomi. Tetapi obat ini tonin pada hewan coba dengan aktivitas yang se-tidak efektif pada pengobatan gejala yang ditim- banding atau melebihi LSD. Selain itu siproheptadinbulkan oleh zat lain yang dikeluarkan oleh tumor mempunyai aktivitas antikolinergik dan efek depresikarsinoid (mis. kinin) sehingga untuk pengobatan SSP yang lemah.tumor karsinoid lgbih baik digunakan oktreotida Siproheptadin bermanfaat untuk pengobatanasetat (suatu analog somatostatin) yang meng- alergi kulit seperti dermatosis pruritik yang tidak teratasi dengan antihistamin. Berdasarkan elek an-hambat sekresi semua mediator pada tumor ini. tiserotoninnya, obat ini digunakan pada dumping syndrome pasca gastrektomi dan hipermotilitasEFEK SAMPING. Yang paling sering ialah ganggu- usus pada karsinoid. Penggunaannya pada karsi-an saluran cerna berupa : heaft burn, diare, keiang noid lambung berdasarkan kedua efek tersebut.perut, mual dan muntah. Elek samping lain ialah : Akan tetapi saat ini oktreotida lebih disukai dalaminsomnia, nervositas, euforia, halusinasi, bingung, pengobatan supresi gejala karsinoid.kelemahan badan dan nafsu makan hilang. Padapenggunaan lama mungkin timbul suatu kelainan EFEK SAMPING. Yang paling menonjolialah pera-yang agak jarang ditemukan tetapi dapat latal, yaitu saan mengantuk. Efek samping lain yang iaranglibrosis inllamatoar (fibrosis retroperitoneal, librosis terjadi ialah : mulut kering, anoreksia, mual, pusingpleuropulmoner, librosis koroner dan endokardial). dan pada dosis tinggi dapat menyebabkan ataksia' Yang menarik perhatian, siproheptadin sering me-Biasanya tibrosis ini menghilang bila obat dihen- nyebabkan berat badan bertambah, yang padatikan, tetapi lesi pada jantung dapat menetap. anak-anak disertai dengan percepatan pertum-POSOLOGI. Metisergid maleat yang digunakan buhan. Mekanismenya mungkin melalui perubahanialah 2 mg. Dosis dewasa : 4-6 mg/hari, dibagi pengaturan sekresi hormon pertumbuhan. Peng' gunaannya dalam klinik sebagai penambah nafsudalam beberapa dosis. makan diragukan. 2.3. SIPROHEPTADIN POSOLOGI. Siproheptadin hidroklorida, dalam KlMlA. Struktur kimia siproheptadin ialah sebagai bentuk tablet 4 mg dan sirup yang mengandung 2 berikut : mg/5 ml. Dosis dewasa: 3-4 kali sehari4 mg dengan dosis total tidak lebih dari 0,5 mg/kgBB.o. o 2.4. FLUOKSETIN \"etdcHz-cHz-NH-cHg ICHgStruktur siproheptadin Fluoksetin

268 Farmakologi dan Terapi FARMAKOLOGI. Fluoksetin ialah penghambat teraksi dengan obat lain yaitu antidepresan, lithium, ambilan 5-HT yang sangat selektif dan poten. Efek diazepam, warfarin, digitoksin, obat-obat SSp, se_ ini terlihat pada trombosit dan jaringan otak. Tetapi hingga penggunaannya bersamaan harus dilaku_ hubungannya dengan efek terapi obat tidak jelas. kan secara lebih berhati-hati. penggunaannya Obat ini diabsorpsi secara baik pada pem- berian per oral, bioavailabilitasnya tidak dipenga- harus dilakukan secara hati-hati pada penyakit kar_ diovaskular, penyakit hati dan diabetes melitus. ruhi makanan. Fluoksetin dimetabolisme teiutama lNDlKASl. Fluoksetin diindikasikan pada depresi dengan N-demetilasi menjadi norfluoksetin yang mental terutama bila sedasi tidak diperlukan atau pasien bulimia. sama potennya. Waktu paruh plasma setelah pem_ berian dosis tunggal ialah 4g-72 jam, sedangkan 2.5. SERTRALIN bila ditambah metabolit menjadi 7-15 hari. Obat ini terikat protein sebanyak 80-95%. Tidak ada hubu_ FARMAKOKINETIK. Absorpsi oral lambat, kadar ngan antara kadar'plasma fluoksetin dengan efek puncak plasma baru tercapai 6-g jam setelah pem_ berian. Pada pemberian bersama makanan area di terapinya, Gangguan fungsi ginjal ringan tidak bawah kurva (AUC) meningkat 39% dan Cma<32To dibanding dengan pemberian pada lambung ko_ mempengaruhi kinetik fluoksetin secara bermakna. Bersihan fluoksetin dan norfluoksetin berkurang song. Kenyataan ini mungkin berhubung berku_ pada pasien dengan gangguan laal hati yang berat. Fluoksetin diekskregi dalam air susu, tetapi belum rangnya eliminasi presistemik, bila obat diberi ber_ diketahui apakah dapat menembus plasenta atau sama makanan. Obat ini mengalami metabolisme tidak. presistemik. EFEK SAMPING. Efek samping fluoksetin yang FARMAKOLOGI. Sertralin menghambat ambilan berbahaya jarang terjadi, tetapi pernah dilaporkan serotonin, Obat ini merupakan salah satu inhibitor terjadinya vaskulitis, eritema multiforme dan serum ambilan serotonin selektif. potensinyasebagai sickness. Vaskulitis jika mengenai organ penting penghambat ambilan 5-HT lebih kuat dibanding misalnya pa{u-paru, ginjal atau hati dapat berakibat dengan klomipramin dan amitriptilin yaitu secara latal. berurutan 1 : 0,16 : 0,02.r Fluoksptin yang digunakan dalam dosis tung- Susunan saraf pusat. pengaruh sertralin terhadap gal berlebihan, bersama obat lain atau alkohol per_ EEG yang mirip pengaruh desipramin paling jelas 6 nah dilaporkan mengakibatkan kematian. jam setelah pemberian, sewaktu kadar plasma Penggunaan fluoksetin dalam dosis tinggijuga dapat menimbulkan mual, muntah, agitasi, ke- puncak tercapai. Elek sedatil tidak terlihat sampaigelisahan, hipomania dan gejala-gejala perangsa- dosis 150 mg, tetapi dengan dosis 400 mg sedasi ringan terjadi. Ditinjau dari pengaruhnya terhadap ngan SSP. Tidak ada antidotum spesifik untuk kera_ EEG, sertralin berada antara obat antidepresan dancunan lluoksetin. Penanganan keracunan karena obat angiolitik.kelebihan d<jsis dilakukan secara simtomatik (ok_sigenasi, ventilasi, pemberian karbon aktif, bilas Psikomotor. Secara umum sertralin dengan dosislambung dsb.). 100 mg tidak mempengaruhi lungsi psikomotor. Elek iamping fluoksetin pada dosis biasa Kardiovaskular. Sertralin 3 x 50 mg tidak menim-dapat berupa : keluhan SSp (cemas, insomnia, bulkan kelainan EKG pada orang sehat. pengaruh-mengantuk, lelah, astenia, tremor) berkeringat, nya terhadap jantung diduga kurang dari antide- presan trisiklik.gangguan saluran cerna (anoreksia, mual, muntah,diare), sakit kepala dan \"rash', kulit. Gejala lain juga lNDlKASl. Obat inidiindikasikan pada depresi. lndi- kasi pada obesitas dan gangguan kompulsif-obsesifdapat berupa demam, leukositosis, artraigia, masih dalam taraf penjajagan.edema, sindrom karpal, gangguan faal hati, dsb. EFEK SAMPING. Efek samping jarang (< 5%), dari yang terjadi berupa gejala SSp dan saluran cerna.KONTRAINDIKASI. Ftuoksetin tidak boteh diberi_ Gejala SSP berupa tremor, pusing, somnolens dankan bersama penghambat MAO. Walaupun tidak hiperhidrosis. Gejala saluran cerna berupa mual,menimbulkan kelainan reproduktif pada hewancoba, fluoksetin sebaiknya tidak diberikan padawanita hamil karena data pada manusia belumcukup. Obat ini tidak dianjurkan penggunaannyapada anak dan usia lanJut. Fluoksetin dapat berin_

S eroto n in d an Anti se roton i n 269muntah, tinja lembek dan dispepsia. Gangguan sek- EFEK SAMPING. Ondansetron biasanya ditole-sual serupa dengan gangguan akibat antidepresan ransi secara baik. Keluhan yang umum ditemukantrisiklik. Penurunan berat badan mungkin meng- ialah konstipasi. Gejala lain dapat berupa sakitganggu, tetapi rata-rata pasien berat badannya kepala, flushing, mengantuk, gangguan saluranhanya turun 1-2 kg. Jarang sekali obat perlu dihen-tikan sehubungan penurunan berat badan. cerna, dsb. Belum diketahui adanya interaksi de- ngan obat SSP lainnya seperti diazepam, alkohol, Empat kasus takar lajak (maksimum 2,6 g) morfin atau anti emetik lainnya.dilaporkan terjadi. Keempatnya pulih sempurna. KONTRAINDIKASI. Keadaan hipersensitivitas me- rupakan kontraindikasi penggunaan ondansetron.Tidak ada antidotum spesifik; yang perlu dilakukan Obat ini dapat digunakan pada anak-anak. Obat inihanya terapi simtomatik dan suportif. sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan, dan ibuPOSOLOGI. Dosis awal: 50 mg sekali sehari dapat masa menyusui karena kemungkinan disekresiditambah menurut kebutuhan sampai 200 mg/hari dalam ASl. Pasien dengan penyakit hati mudahdosis tunggal. Tidak perlu penyesuaian dosis pada mengalami intoksikasi, tetapi pada insufisiensi gin-manula. Lakl-laki dewasa mungkin memerlukan jal agaknya dapat digunakan dengan aman.dosis yang lebih tinggi. Sertralin tersedia sebagai Karena obat ini sangat mahal, maka penggu-kapsul berisi 50 dan 100 mg. naannya harus dipertimbangkan dengan baik, 2.6. ONDANSETRON mengingat obat dengan indikasi sejenis tersediaffi$o CHs cukup banyak. I lNDlKASl. Ondansetron digunakan untuk meng- , \"t' atasi mual dan muntah pada pengobatan kanker dengan radioterapi dan sitostatika. Ondansetron 2.7. SUMATRIPTANFARMAKOLOGI. Ondansetron ialah suatu anta-gonis 5-HT3 yang sangat selektil yang dapat mene- Sumatriptan merupakan suatu 5-HTr agoniskan mual dan muntah karena sitostatika misalnya yang dikembangkan sebagai obat migren. Aktivitascisplatin dan radiasi. Mekanisme kerjanya diduga antimigren diduga berdasarkan efek vasokonstriksidilangsungkan dengan mengantagonisasi reseptor pembuluh darah kranial yang mengalami dilatasiS-HT yang terdapat pada chemoreceptor trigger sewaktu serangan dan penghambat inllamasi neu-zone di area postrema otak dan mungkin juga pada rogenik di duramater.aferen vagal saluran cerna. Dugaan peranan serotonin dalam patogene- Ondansetron juga mempercepat pengosong- sis migren semakin kuat dengan kenyataan bahwaan lambung, bila kecepatan pengosongan basal sebagian besar serangan migren dapat diatasirendah. Tetapi waktu transit saluran cerna meman- dengan sumatriptan.jang, sehingga dapat terjadi konstipasi. Ondanse-tron tidak efektil untuk pengobatan motion sickness. Sumatriptan merupakan agonis selektif di Pada pemberian oral, obat ini diabsorpsi se- reseptor 5-HTr-like yang memperantarai konstriksicara cepat. Kadar maksimum tercapai setelah 1-1 ,5jam, terikat protein plasma sebanyak 70-76 %, dan pembuluh darah kranial. Obat ini hampir tidakwaktu paruh 3 jam, Ondansetron di eliminasi de- ngan cepat dari tubuh, Metabolisme obat ini teruta- memperlihatkan aktivitas pada reseptor 5-HTt lain- ma secara hidroksilasi dan konjugasi dengan gluku- nya yang memperantarai vasodilatasi pembuluh ronida atau sulfat dalam hati, darah kranial, 5-HTe, 5-HTg, tetapi memperlihatkan efek vasokonstriksi lemah pada\"pembuluh darah koroner lewat reseptor 5-HTr, FARMAKOKINETIK. Median kadar puncak plasma 10 menit (rentang waktu 5-20 menit) setelah dosis 6 mg SK, dan 1 ll2jam (rentang waktu 1/2 - 4112 jam) setelah dosis 100 mg oral. Pada orang sehat kadar puncak 72 uglL setelah 6 mg SK, 77 uglL setelah 3 mg lV dan 54 ug/L setelah 100 mg oral. Bioavailabilitas hanya 14% setelah pemberian oral

270 Farmakologi dan Terapikarena metabolisme lintas pertama, setelah pem- Dibanding dengan plasebo, sumatriptan jelasberian subkutan bioavailabilitas 96%. lebih efektil mengatasi gejala mual, muntah, lono- lkatan protein plasma obat ini 14-21o/o danvolum'Seumdisattrriibputasinramtae-ngraatlaam17i 0mLe.tabolisme di hati, lobia dan fotofobia. Sayangnya 40% pasien menga-metabolit utamanya analog asam indol asetat yang lami kekambuhan dalam 24-48 jam. Dari data saatinaktif. Ekskresi terutama melalui urin tetapi pada dapat disimpulkan bahwa sumatriptan samapernberian oral, jumlah yang diekskresi melalui tinja inimeningkat. elektif pada serangan ulang. Belum ada petunjuklNDlKASl. Studi komparatil memperlihatkan bahwasumatriptan efektil pada pengobatan migren de- untuk menyokong penggunaan sumatriptan seba-ngan atau tanpa aura. Dalam waktu 2 jam suatu gai profilaksis kekambuhan,dosis tunggal 100 mg atau 200 mg mengatasi se-rangan secara tuntas pada S0-73% serangan. EFEK SAMPING. Sumatriptan terterima baik. Efek Dalam suatu penelltian terbatas 100 mg su- samping ringan dan selintas, berhubungan denganmatriptan lebih baik mengatasi serangan migren cara pemberian. Mual/muntah dan gangguan rasadaripada kombinasi 2 mg ergotamin + 200 mg kafein (faste,) paling sering dilaporkan setelah pemberianatau 900 mg asetosal + 10 mg klopramid. oral. Gangguan rasa ini sebagian berhubungan de- Sumatriptan 6 mg mengatasi 70-71% pasien ngan bentuk sediaan dispersibte tablef dan hilangsakit kepala dalam 1 jam dan 75% respons :2 jam setelah sediaan diubah menjadi bersalutlilm. Nyeri,selelah pemberian 20 mg intranasal kanan- kiri merah di tempat suntikan terjadi setelah pemberianselang 15 menit. subkutan dan juga parestesia, ftushing, rasa panas dan terbakar. POSOLOGI. Dosis subkutan ialah 6 mg diberikan sedini mungkin dalam serangan, boleh diulang se- kaliselang 1 jam, selama 24 jam. Dosis oral 100 mg, sedini mungkin, boleh diulang. Dosis oral maksimal per hari 300 mg.