8. Inhibitor Asetilkolinesterase

INHIBITO R ASETILKOLINESTERASEAsetilkolinesterase (AChE) mengakhiri kerja asetilkolin adalah etil atau metil, regenerasi spontan dari enzim aktif(ACh) pada pertautan di beberapa ujung saraf kolinergikdengan organ efektor atau daerah pascasinaps. Inhibitor membutuhkan beberapa jam. Gugus alkil sekunderAChE, atau dntiholinesterAse (anti-ChE), menyebabkan (seperti pada DFP) atau tersier dapat meningkatkanACh terakumulasi di sekitar saraf terminai kolinergik stabillfas enzim brtosforilasi dan regenerasi enzim aktif biasanya tidak muncul secara signifikan. Oleh sebab itu,dan kemudian menghasilkan efek yang sama dengan kembalinya aktivitas AChE bergantung pada slnfesisstimulasi berlebihan pada reseptor kolinergik di seluruh enzirn baru. Sfabl/lfas enzim terfosforilasi ditingkatkansistem saraf pusat dan perifer; hal ini merupakan dasar sepanjang \"masa\", yang diakibatkan dari kehilangan salah satu gugus alkil.penggunaannya secara klinis dan efek sampingnya. . Oleh karena itu, istilah reuersibel dan ireuersibel yangKarena neurotransmisi kolinergik terdistribusi Iuas padaberbagai spesies hewan, anti-ChE juga efektif sebagai masing-masing digunakan untuk senyawa anti-Chltoksin (contohnya, insektisida untuk pertanian, pesti-sida, dan, sayangnya senjata kimia \"gas saraf\"). ester karbamoil dan organofosfat, hanya menggambar- kan pelbedaan kuantitatif dari kecepatan dekarbamoilasi MEKANISME KERJA INHIBITOR AChE atau defosforilasi enzim yang terkonjugasi. Kedua kelom- pok senyawa tersebut bereaksi secara kovalen dengan lnhibitor AChE dapat dibagi menjadi tiga kelompok: non- enzim serin sama seperti AChE. kovalen atau inhibitor \"reversibel\", inhibitor karbamoilat, dan senyawa organofosfat. Mekanisme kerja senyawa Kerja pada Organ Efektor Efek farmakologis yang menggambarkan ketiga kelompok anti-ChE tersebut karakteristik dari senyawa anti-ChE terutama disebabkan oleh akumulasi ACh pada daerah transmisi kolinergik. ditunjukkan pada Gambar 8-1.liga domain berbeda pada Hampir semua efek akut dari dosis moderat organofosfat AC\E merupakan daerah ikatan untuk ligan inhibitor dan disebabkan oleh kerja tersebut. Akibat peningkatan kon- membentuk dasar untuk perbedaan speslfik antara AC\E sentrasi ACh di ujung saraf motorik bersifat khas untuk dan butiilkolineslerase: gugus asl/ di pusat adif, sisikolin daerah ini dan akan dibahas selanjutnya. Senyawa anti- di pusat aldif, dan daerah anionik perifer. lnhibitor reversibel ChE amin tersier dan khususnya amonium kuarterner (contohnya, edrofonium, lakrin) berikatan pada sisi kolin. mungkin mempunyai kerja langsung tambahan pada daerah reseptor kolinergik tertentu (contohnya, efek Edrofonium memiliki waktu keia yang singkat karena neostigmin pada sumsum tulang belakang dan rautan beikatan secara reversibel dan struktur kuaftenemya neuromuskular menggambarkan aktivitas anti-ChE dan memfasilitasi eliminasi melalui ginjaL lnhibitor reversibel stimuiasi kolinergik langsung). tambahan, seperti donepezil, beikatan pada pusat al<tif dengan afinitas yang lebih tinggi. lnhibitor reversibel lain- KIMIA DAN HUBUNGAN STRUKTUR.AKTIVITAS nya (contohnya, propidium dan toksin peptida dai ular lnhibitor Nonkovalen fasisulin) berikatan pada daerah peifer anionik diAChE. Senyawa-senyawa ini memiliki mekanisme yang sama )bat-obat yang memiliki ikatan ester karbamoil (di atas dan Gambar B-1) tetapi berbeda pada drsposlsr'- nya di dalam tubuh dan afinitasnya pada enzim. Edrofo- (misalnya, fisostigmin dan neostigmin) dihidrolisis oleh nium, obat kuaftener yang aldivitasnya terbatas pada slnaps sislem saraf. peifer, memiliki afinitas sedang pad a AChE (jauh lebih lambat daripada hidrolisis ACh), meng- AChE. Volume distibusinya terbatas dan eliminasi renal- hasilkan enzim yang terkarbamoilasi (Gambar B-1C). nya cepat, menerangkan durasi kerjanya yang singkat. Sebaliknya, takrin dan donepezil (Gambar 8-2) memiliki Berlawanan dengan enzim asetil, AC\E metilkarbamoil afinitas yang lebih tinggi pada AC\E dan lebih hidrofob, d an AChE dimetilkarb amoil i auh lebih stabil (t,,rhidrollsls memberikan durasi kerja yang lebih lama: obat-obat ter- untuk enzim dimetilkarbamoil adalah 15-30 menit), men- sebut dapat melintasi sawar darah-otak dengan mudah cegah hidrolisis ACh oleh enzim yang terkatalisasi selama untuk menghambat AChE di sisfem saraf pusat. beberapa wal<tu. Pada in vivo, duraslin hibisi oleh senya- wa pengkarbamoilasi adalah 3-4 jam. lnhibitor organofosfat (misalnya, DFP), membentuk konjugat yang stabil dengan AC\E, dengan pusat aktif serin yang brtosforilasi atau terfosfonilasi (Gambar &-1D). Jika gugus alkil pada enzim yang tefosforilasi rr4

BAB 8 Inhibitor Asetilkolinesterase 115 A.Asosiasi ACh Tingkat transisi tetEhedral Hidrolisis enzim asetil G!9. szu *f=-.;;''rifilg$.:i]:K:,y3bq\"43\"'..--.P\"\ T-f*$i.'\"\"l[+,'F?\"r-,rf=6t*ffFi*\"i-\ \j, rlJtj C. Pengikatan neostigmin rnzm ormeur Karoamor llidrolisis dimetil reversibel G,j.*-!jif.t\"r..fklk,$a' i.tl; i. .+ karhamoil achF . + '\.. ;!. ft .,?k.-e,lh.i3l:e, : d'' ,lr' \"s, _-l fI=-*n-c-n-e.to\"re\"h\"2io-Pt\"AM ID. Psngikatan DFP reveEibel Diisopropil fosforil AChE Monoisopropil fosforil AChE yang bertahan lama *.}, *.c. *?b*d\ || -*?*P* fttr ,i,-tsr C ' L.i \":.3t.,t. / I I I ,\"*.iqL^f_'.ryof1\"\ .t Gvlz I I \"\" Gt 121 IQ Karbon O oksigen S Nitrogen O Hidrogen O Fosfor $ Fluor8-1GAMBAR Langkah-langkah dalam hidrolisis asetilkolin oleh asetilkolinesferase serta langkah-langkahdalan inhibisi sefta reaktivasi AChE Hanya tlga residu dari triad katalis yang digambarkan. Asosiasi dan reaksi yangditunjukkan adalah: A. Katalisis asetilkolin (ACh): pengikatan ACh, pembentukan keadaan transisi tetrahedral,pembentukan enzim asetil dengan pelepasan kolin, hidrolisis cepat enzim asetil dengan kembali ke keadaan awal. B.Pengikatan reversibel dan inhibisi oleh edrofonium, C. Reaksi neostigmin dengan dan inhibisi asetilkolineslerase (AChE):pengikatan reversibel neostigmin, pembentukan enzim dimetil karbamoil, hidrolisis lambat enzim dimetil karbamoil. 0,Reaksi diisopropil fluorofosfat (DFP) dan inhibisi AChE: pengikatan reversibel DFP, pembentukan enzim diisopropilfosforil, pembentukan enzim monoisopropil fosforll yang bertahan lama, Hidrolisis enzim diisopropil berlangsung sangatlambat dan tidak ditunjukkan. Enzim monoisopropilfosforil tua hampir resisten terhadap hidrolisis dan reaktivasi. Keadaantransisi tetrahedral dari hidrolisis ACh menyerupai konjugat yang dibentuk oleh inhibitor fosfat tetrahedral danmenerangkan potensinya. Hidrogen ikatan amida dari Gly 121 dan 122 menstabilkan oksigen karbonil dan fosforil, EReaktivasi enzim diisopropil fosforil oleh pralidoksim (2-PAt\4). 2-PAM menyerang fosfor pada enzim yang terfosforilasisehingga membentuk fosfo-oksim dengan regenerasi enzim aktif.lnhibitor Karbamat \"Reversibel\" ngan cara yang sama dengan inhibitor pengkarbamoilasi yang lain.Obatobat kelas ini yang memiliki kegunaan terapeutikditunjukkan pada Gambar B-2; gugus penting dari fiso- Senyawa 0rganofosfatstigmin adalah netilkarbamat dari fenol yang lersubsfifuslamina. Peningkatan potensi dan durasi kerja dari anti- Senyawa prototipenya adalah DFP, yang menghasilkanChE dihasilkan daripertautan antara dua gugus amoniumkuaftener. Salah safu contohnya adalah senyawa miotik inaktivasi AC\E dan esferase lain yang hampir tak-demekarium (2 molekul neostigmin yang dihubungkan reversibel melalui alkilfosforilasi. Senyawa ini memilikioleh 10 gugus metilen). Gugus kuartener kedua memberi'kan stabilitas tambahan pada interaksi obaFAChE. lnhi' kelarutan dalam lemak yang tinggi, berat molekul yangbitor pengkarbamoilasi dengan kelarutan dalam lemakyang tinggi (misa/nya, rivastigmin), yang dapat menembus rendah, dan volatilitas yang memfasilitasi inhalasi,sawar darah-otak dengan mudah serta memiliki durasi absorpsi transdermal, dan penetrasi ke dalam SSP.kdqa yang lebih lama, disetuiui atau sedang dalam per-cobaan klinis untuk pengobatan penyalit Alzheimer ('ihaI Sefe/ah desulfurasi, insektisida yang digunakan mem- bentuk e nzim dimetoksi atau dietoksifosforil.Bab 20). lnsekfisida karbamat. karbaril (sevrrv), propoksur Malation, paration, dan metilparation merupakan(nxeoN); dan aldikarb (rcux), yang digunakan secara insektisida yang tefuenal. Iokslsifas akut dan kronik telah/uas sebagal lmsekfisida kebun, menghambat ChE de- me mb atasai pe ng g u n a an p aratio n d an meti Ip aration, d an senyawa yang kemungkinan lebih aman telah meng- gantikannya. Senyawa induknya tidak aktif dalam meng- hambat AChE secara in vitro; senyawa tersebut harus diaktifkan secara in uiuo melalui oksrgen fosforil untuk substif usi su/fu r (fo sf ot i o at m e nj ad i fo sfat), se b u ah p en g -

116 saCIAN U Obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektorq{1?onl'o-\,r--oT--cH3 H\"C \+ HsczTf oH IIcHs cHs Hsc 'lAr(\7' )/lFISOSTIGMIN EDROFONIUMv Lr-fOI AcH\"\"-*tt,.,CH3.O-C-N/\t*' t<-)oTt' cHg \"(\" ,.*NEOSTIG|\,,ilN TAKRINo u\"3,.\cn.Htc\'*ry--^.-\--..-,-o--I\"[-*l\"n' v \"^{rl}r\") \lPrRrDos'GMrN H3co>7^y_< - CT^f\l H3co- -\ DoNEpEzrL?n' ln'Hrc.-ru$'-o il-.-..*r, A GAMBAR 8-2 Contoh senyawa antikoli- cHs V no nesferase \"reversibel\" yang digunakan RIVASTIGMIN \"'.\")j+{ secara klinis. !,^._H, cl. GALANTAi,IINubahan yang terutama dilakukan oleh CYP hepatik Reaksldefokslfikasiterjadi lebih cepat pada mamalia danReaksi ini juga terjadi di serangga, yang secara khusus burung dibandingkan pada serangga. Malation telah di'lebih efisien. lnsektisrda lain yang mempunyai struktur gunakan sebagai penyemprot udara pada daerah padatfosforotioat telah digunakan secara luas, termasuk dra'zinon (seecrnacnr, lain-lain) dan klorpirifos (ounsann', penduduk untuk mengendalikan lalat buah Mediteranianronsarru). Baru-baru ini, klorpiifos dibatasi pengguna- dan nyamuk yang membawa dan menularkan virus yangannya karena terdapat bukti adanya toksisitas kronik berbahaya bagi manusia (misalnya, virus ensef alitis Westpada hewan yang baru lahir. Untuk alasan yang sama, Nile). Bukti adanya loksisifas akut dari malation munculdiazinon dilarang penggunaannya di AS. hanya dengan percobaan bunuh diri atau keracunan Malation (curuaruroN, utu-scanv) membutuhkan yang disengaja, Dosis letal pada mamalia adatah -1 g/pengubahan meniadi malaokson (penggantian atom kg. Paparan pada kulit menyebabkan absorpsi sisfemiksulfur dengan oksrgen secara in viuo, memberikan resis- dalam fraksi kecil (<10%) Malation digunakan secaratensi pada spesies mamalia). Malation dapat didetok' sifikasi dengan hidrolisls tautan ester karboksil oleh topikal dalam pengobatan pedlkulosrs (kutu) karboksile ste rase plasma, d an aktivitas karboksllesferase Di antara senyawa organofosfat amonium kuartener, plasma memberlkan reslsfenslspesles ferhad ap mal ation. hanya ekoliofalyang berguna secara klinis (terbatas untuk pemberian secara oftalmik). Senyawa tersebut tidak volatil dan tidak berpentrasike kulit dengan mudah. l-caH7o\ //o cH3o\ //o cH3o\ zs r:CsH,z/O\P F P \" \"rol /Pta-\"n\"oo\"rr, cH2cooc2H5 cHuo' 's-cHcoocrH, Malaokson \"l I cH2cooc2H5 DFP Malation (Diisopropil fl uorofosfat)

BAB 8 Inhibitor Asetilkolinesterase I 17SIFAT FARMAKOLOGIS Neostigmin menigkatkan aktivitas motorik GI; kolon yang terutama distimulasi. Amplitudo dan fre-Sifat farmakologis dari senyawa anti-ChE, dapat diper- kuensi g.L-battg propulsif ditingkatkan, dan per-kirakan d..tg\"tt mengetahui di mana ACh dilepaskan gerakan isi usus kemudian ditingkatkan. Efek senyawa anti-ChB terhadap motilitas intestin mungkin menun-secara fisiolo[is oleh impuls saraf, derajat aktivitas impuls jukkan kombinasi kerja pada sel ganglion di pleksussaraf, dan ,.ipo.t organ efektor yang terkait terhadap Aurbach dan pada serabut otot langka (lihatBab 37).ACh (libat B;b O. Anti-ChE kemungkinan menghasil-kan efek-efek berikut: (1) stimulasi respons resePtor TAUT NEUROMUSKULAR Sebagian besar efek obatmuskarinik pada organ efektor otonom; (2) stimulasi, anti-ChE yang poten terhadap otot rangka dapat dijelas-yang diikuti oleh depresi atau kelumpuhan, semuag\"\"!li\" otonom dan otot rangka (kerja nikotinik); dan kan berdasar:kan penghambatannya terhadap AChEb) itimulasi, dengan depresi sesekali, daerah resePtor pada taut neuromuskular. Namun, terdapat bukti yangkolinergik di SSP baik untuk kerja tambahan langsung neosligmin dan Secara umum, senyawa yang mengadung gugus senyawa anti-ChE amonium kuarterner lain pada ototamonium kuartener tidak dapat menembus membran rangka.sel dengan mudah; oleh sebab itu, anti-ChE kelompok 'Waktu tinggal ACh bebas di sinaps saraf-otot (-200ini diabsorbsi dengan buruk dari saluran cerna atau pdetik) biasanya lebih singkat daripada penguraiankulit dan dikeluarkan dari SSP oleh sawar darah-otak potensial ujung sarafatau periode refraktori pada otot.setelah pemberian dosis sedang. Sebaliknya, senyawa Setelah penghambatan AChE, waktu tinggaiACh dalam sinaps meningkat, memungkinkan terjadinya difusidemikian bekerja khususnya pada tautan neuromuskular lateial dan pengikatan kembali transmiter oleh banyakotot rangka, menghasilkan kerjanya sebagai anti-ChE' reseptor t..i* p.tp\"tt.iangan waktu penguraian potensial dan jugJsebagai agonis langsung. Senyawa-senyawa ini ujung saraf. Eksitasi asinkron dan fasikulasi serabut ototmempinyai J.t y\"\"g lebih lemah pada daerah efektor terladi. Dengan penghambatan AChE yang memadai, otonom dan ganglia. depolarisasi ,rjttttg .\"t'\"f menjadi dominan, dan teljadi Senyawa y\"\"[ t.Uitt larut lemak diabsorbsi dengan blokade karena depolarisasi (lihatBab 9). Senyawa anti- baik setelah pemterian secara oral, memiliki bfek nyata ChE akan membalikkan antagonistne yang disebabkan oleh senyawa bloker neuromuskular kompetitif tetapi di daerah kolinergik baik perifer maupun pusat, dan bukan yang disebabkan oleh senyawa pendepolarisasi dapat disimpa.t dila- lemak untuk waktu yang lama' (misalnya, suhsinilholin), yang depolarisasinya akan S..ry\"*\" organofosfat larut lemak juga diabsorbsi de- semakin ditingkatkan oieh inhibisi AChE (lihatBab 9)' ngan baik melalui kulit, dan senyawa- yang volatil di- tr\"\".rrf., dengan mudah melewati membran alveolar.Tempat kerja anti-ChE yang penting secara tera- KERJA DITEMPAT LAIN Kelenjar sekretori yang di-peutik adalah di titt.- saraf pusat, mata, intestin, dan persarafi oleh serabut kolinergik pascaganglion meliputii\"ut .r\"trto-uskular otot rangka; kerja lainnya merupa- keienjar bronkus, lakrimal, keringat, saliva, lambungkan konsekuensi toksik. (sel d antrai dan sei parietal), usus, dan asinal pankreatik. MATA Jika diberikan secara lokal pada konjungtiva' Dosis rendah senyawa anti-ChE memperkuat responssenyawa anti-ChE menyebabkan hiperemia konj ungtiva sekretori terhadap stimulasi saraf, dan dosis yang lebihdan konstriksi otot sfinkter pupil di sekitar batas pupilari tinggi bahkan menghasilkan peningkatan laju istirahatiris (miosis) dan otot silier (menghentikan refeks ako- sekretori.modasi yang menghasilkan pemfokusan ke penglihatan Senyawa anti-ChE meningkatkan kontraksi serabut otot potos bronkiotus dan ureter. Keria senyawa anti-ChE dijarak dekat). Miosis muncul dalam beberapa menit dan kardiov askul ar be rsifat ko mpleks karena me nce rminkandapat bertahan selama beberapa jam atau hari' Peng-h\"iang\"., akomodasi biasanya menghilang sebelum efek ganglionik dan pascaganglionik dari ACh yang ter-miosii berakhir. Tekanan intraokular, jika meningkat,biasanya turun akibat fasilitasi aliran keluat aquelus akumulasipada iantung dan pembuluh darah, serla keria- nya di SSP Efek utama keria ACh yang terakumulasi dihumor (liharBab 63). perifer pada iantung adalah bradikardia, mengakibatkan. SALURAN GASTROINTESTINAL Neostigmin me- penurunan curah iantung. Dosls yang lebih tinggi biasa' nya menyebabkan penurunan tekanan darah, sering kaliningkatkan kontraksi lambung, meningkatkan sekresi sebagai akibat efek senyawa anti-ChE pada pusat vaso-^fargausi . l\"-brlng, dan menstimulasi bagian bawah eso- dan dilasi eso-fagus motor medula SSP Senyawa anti-ChE meningkatkan Pada pasien dgngan akalasia pengaruh vagus pada iantung. Pada ganglion' penum' pukan ACh mula-mula bersifat eksitatori pada reseptorying ny^t^, bbat ini dipat menyebabkan peningkatantonus dan peristaltik yang bermanfaat.

118 neCfnN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor nikotinik, tetapi pada konsentrasi yang lebih tinggi, teriadi ini (karboksilesferase dan paraoksonase), yang dapat btokade ganglionik akibat depolarisasi yang menetap. menyebabkan fokslsifas pada bayi dan anak-anak. Eksifasl sel gangtion parasimpatik akan memperkuat TOKSIKOLOGI fungsi jantung yang berkurang, sedangkan peningkatan INTOKSIKASIAKUT fungsi dihasilkan dari keria ACh pada sel ganglion Intoksikasi akut oleh senyawa anti;-ChE menimbulkan simpatik. Ekslfasl yang diikuti oleh inhibisi iuga diperoleh tanda dan gejala muskarinik dan nikotinik, sefta, kecuali dari ACh pada pusatvasomotor medula dan pusatkardiak. untuk senyawa dengan kelarutan dalam lemak yang Semua efek ini diperumit lebih laniut oleh hipoksemia sangat rendah, memengaruhl SSP Efek sistemik muncul yang diakibatkan dari keria bronkokonstriktor dan keria beberapa menit setelah menghirup uap atau aerosol. Onset gejala tertunda setelah absorpsi gastrointestinal sekretori ACh yang meningkat pada sistem pernapasan; dan perkutan. Durasi efeknya sangat ditentukan oleh sifat senyawa fersebuf: kelarutannya dalam lipid, apakah hipoksemi a selaniutny a d apat mem perku at to nus si mp atik harus diaktivasi untuk membentuk okson atau tidak, sfabl/ifas ikatan organofosfor-AChE, dan apakah teqadi dan pelepasan epinefrin dari medula adrenal yang \"penuaan\" enzim terfosforilasi atau tidak. diinduksioleh ACh. OIeh karena itu, tidak mengherankan Sefe/ah pemaianan lokal terhadap uap atau aeroso/ atau setelah inhalasi senyawa fersebut, efek okular dan bahwa peningkatan frekuensi iantung terlihat pada respirasl biasanya merupakan efek yang peftama kali keracunan inhibitor ChE yang parah. Hipoksemia diduga muncul. Manifestasi okular meliputi miosis yang nyata, nyeri okular, kongesti koniungtiva, penglihatan berkurang, merupakan falrtor utama dalam depresiSSP yang muncul spasme siliari, dan sakit dahi. Pada absorpsl sistemrk setelah penggunaan dosls besar senyawa anti-ChE. Atropin mengantagonis efek stimulan-SSP, walaupun akut, miosis kemungkinan tidak ielas tedihat karena pem- tidak sesempurna efek muskarinik pada tempat efektor bebasan simpatik akibat hipotensl. Se/ain rinorea dan hiperemia saluran pernapasan atas, efek respirasi me- otonom perifer. liputi rasa sesak di dada dan napas yang mengeluarkan bunyi (wheezin g) karena bronkokonstriksi dan peningkat' ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI Fisostigmin an sekretori bronkus. Geiala gastrointestinal yang teriadimudah diabsorpsi dari saluran gastlointestinal, jaringan paling awal setelah ingesti meliputi anoreksia, mual dansubkutan, dan membran mukosa' Penetesan larutan muntah, kram perut, dan diare. Pada absorpsi cairanfisostigmin pada konjungtiva dapat menghasilkan efek secara perkutan, pengeluaran keringat setempat dansistemik jika cara (misalnya, tekanan pada sudut matabagian dalam) yang dilakukan tidak mencegah absorpsi fasikutasi otot di sekitar daerah yang berhubungan lang-daii mukosa hidung. Fisostigmin yang diberikan secaraparenteral sebagian besar rusak dalam waktu 2 iam, ter- sung biasanya merupakan geiala paling awal. lntoksikasi,rt\"^\" akibat pemecahan hidrolitik oleh esterase plasma; yang parah ditunjukkan dengan safivasi eksfre m, defekasiekskresi renal hanya sedikit berperan dalam eliminasi- dan uinasi yang tidak terkendali, berkeringat, Iakrimasi, ereksi penis, bradikardia, dan hipotensi.nya. Kerja nikotinik pada taut neuromuskular di otot Neostigmin dan piridostigmin diabsorbsi kurangbaik setelah pemberian oral sehingga membutuhkan rangka biasanya mencakup kelelahan dan kelemahan,dosis yang ja\"h l.bih besar dibandingkan yang dib-utuh- kedutan takterkndali, fasikulasi tersebar, dan akhirnyakan pada rute parenteral (dosis parenteral efektif neo- kelemahan dan paralisis berat. Konsekuensiyang palingstigmin, 0,5-2 mg; dosis oral ekuivalen, 15-30 mg, atau serius adalah kelumpuhan otot saluran napas.t.f,in). Neostigmin dan piridostigmin dihancurkan olehesterase plasma, dengan waktu paruh sebesat l-2 iam. Efek spektrum luas dari inhibisi AChE akut pada SSP melrpuil kebingungan, ataksia, berbicara melantur, Senyawa anti-ChE organofosfat yang memiliki risiko fokslslfas tertinggi ialah cairan yang sangat mudah larut kehilangan refleks, pernapasan Cheyne-Stokes, konvulsi dalam lemak; kebanyakan memrliki tekanan uap yang tinggi, Senyawa-senyawa yang digunakan sebagai in- umum, koma, dan paralisis pemapasan pusat' Keria sekflslda peftanian ini (misalnya, diazinon, malation) pada vasomotor dan pusat kardiovaskular lainnya di biasanya didispersikan sebagai aerosol atau partikel hatus yang dlabsorbsl dengan cepat melalui kulit dan medula oblongata dapat menyebabkan hipotensi. Waktu kematian setelah paianan akut tunggal dapat membran mukosa dengan adanya kelembapan, oleh berkisar <5 menit sampai hampir 24 iam, bergantung paru-paru sete/afi inhalasi, dan oleh saluran cerna sefe/ah ingesti. Senyawa organofosfat yang terabtsorbsi pada dosls, rute, senyawa, dan faktor lain. Penyebab ke- matian paling utama adalah kegagalan sislem per- dihidrolisis o/eh esterase plasma dan hati meniadi asam fosfat dan fosfonat, yang diekskresikan melalui urine. Hewan yang masih muda hanya memiliklsedlklf esterase

napasan, yang biasanya diseftai dengan suatu komponen BAB 8 Inhibitor Asetilkolinesterase 119kadiovaskular sekunder. Semua keria muskarinik dan menjamin bahwa oksim tersebut mencapai AChE ter'nikotinik peifer, seperti keria pusatnya, berperan pada fosforilasl sementara AchE terfosforilasl tersebuf maslhkesulitan pernapasan; efeknya meliputi laringospasme' dapat direaktivasi. Banyak alkilfosfat sangat larullipid, dan jika teriadi pemisahan yang luas ke dalam lemakbronkokonstiksi, peningkatan sekretori trakeobronkial tubuh dan diperlukan desu/furisasi untuk penghambatandan saliva, gangguan kendati otot diafragma dan inter- AChE, toksisitas akan tetap berlangsung dan geialakostal di bawah kehendak, dan depresi pemapasan pusat' dapat berutang setelah penanganan awal' Pada kasusTekanan darah dapat menurun sampai tingkat yang foksislfas senyawa larut-lipid yang parah, pengobatanmembahayakan dan teriadi aritmia iantung. Efek-efek ini dengan atropin dan pralidoksim perlu dilaniutkan hinggabiasanya merupakan akibat dari hipoksemia dan sering satu minggu atau lebih.putih kembati dengan bantuan ventilasi pulmonal. Penanganan pendukung umum penting dilakukan, Geiala tertunda yang munculsefe/ah 1-4 hari dan termasuk: (1) penghentian paianan, dengan pemindahan ditandai dengan rendahnya kolinesferase darah yang pasien atau penggunaan masker gas iika udara masih menetap serta kelemahan otot parah disebut sindrom terkontaminasi, penyingkiran dan penghancuran pakaian anlar a (inte rmedi ate syndrome). S u atu neurofokslsilas yang terkontaminasi, pencucian kulit atau membran mukosa yang terkontaminasi dengan air berkali-kali, atau ' teftunda iuga dapat teriadi setelah intoksikasi yang parah pembilasan tambung; (2) pemeliharaan saluran napas(lihat di bawah). yang tidak menyumbat; (3) pernapasan buatan, iika di-Diagnosis dan Pengobatan butuhkan; (4) pemberian okslgen; (5) peredaan konvulsiDiagnosls intoksikasi anti-ChE akut dan parah mudahdibuat dari riwayat pemaianan serta tanda-tanda dan perslsfen dengan diazepam (5 sampai 10 mg, secaragejata yang khas. Dalam kasus-kasus yang dicurigai intravena); dan (6) penanganan syok.sebagai infoksikasl akut atau kronis yang lebih ringan, REAKTIVATOR KOLINESTERASE \Talaupun tempatpenentuan aktivitas ChE dalam eritrosit dan plasma esteratik terfosforilasi pada AChE mengalami legenerasiumumnya akan menentukan dlagnosls. Walaupun nilai- hidrolitik dengan laju lambat atau dapat diabaikan, nilai ini sangat beruaiasi dalam populasi normal, aktivitas saesnaymawahitdturkolkesoafilmik,atse(pReCrtiOhiNdrHok-sOilaHm)i,nd.(aNnHToOksHim),ChE biasanya akan ditekan dengan baik di bawah (RCH=NOH), mereaktivasi enzim lebih cepat daripada hidrolisis spontan. Reaktivasi dengan pralidoksimrentang normal sebelum geialanya ielas (Gambar 8-tE) berlangsung dengan kecepatan satu Atropin pada dosrs yang memadai dapat efel<tif juta kali kecepatan d.ngan hidroksilamin' Beberapa oksim birkuarrcner lebih poten sebagai reaktivatormengantagonis keria pada reseptor muskarinik, dansampaitingkat menengah, pada tempat ganglion perifer untuk pestisida dan keracunan gas saraf (contohnya, HI-6, iigunakan di Eropa sebagai antidot)'dan pusat. Atropin harus diberikan pada dosis yang cukup FARMAKOLOGI, TOKSIKOLOGI, DAN DISPOSISIagar dapat metintasi sawar darah-otak Setelah inieksi Kerja oksim dalam mereaktivasi secata in uiuo palingawal sebanyak 2-4 mg (secara intravena iika memung- menonjol pada taut neuromuskular langka..Setelah satukinkan, iika tidak, secara intramuskular), 2 mg sebaiknya dori. serryawa organofosfa t yangmenyebabkan blokadedibeikan setiap 5-10 .menit hingga geiala muskarinik transmisi total, injeksi intravena suatu oksim dapat me- atau sampaimenghilang, iika geiala muncul kembali, mulihkan respons saraf motorik terhadap stimulasitanda toksisitas atropin muncul. Pada hai peftama dalam beberapa menit' Efek antidot kurang menonjol pada tempat-efektor otonom, dan- gugus amoniummungkin dibutuhkan tebih dai 200 mg atropin' Peng' Lrr.rr.rn.i membatasi masuknya ke dalam SSP'hambatan ingan oteh atropin harus dipeftahankan selama Meskipun dosis tinggi atau akumulasi oksim dapat menghambat AChE dan menyebabkan blokade neuro-gejala masih ietas terlihat. Atropin hampir ttdak berefek -forrssfafttrldaarp,aot kdsipimastsikeabnaiktenrybaedrsibihekraiknadnasriadmaplaami otrugbanuoh-'terhadap gangguan neuromuskular perifer, yang dapat Banyak orgattofosfat terpartisi dalam lemak dan dilepas-d itang ani oleh pralidoks i m (2 -PAM), su at u re aktiv ator ko li - kan'perlahln-lahan sebagai senyawa aktif'nesf erase. Re aktiv ator ACh E p e nti n g d al am te ra pi i nto ksi- Pengobatan dengan antidot y,ang ada. saat ini ter-kasi anti-ChE organofosfat, tetapi penggunaannya me- hadap fajanan organofosfat yang berasal dari peperang-rupakan tambahan pada pemberian atropin' \"., \"i\"u terori.m. meliputi atropin parenteral' oksim Pada intoksikasi suatu senyawa anti-ChE organl-fosfat yang sedang atau parah, dosls pralldoksim yangdirekomendasikan untuk orang dewasa adalah 1 sampai2 g, diinfuskan secara intravena dalam waldu tidak kurangdiri 5 menit, Jika rasa lemah tidak berkurang atau iikaterjadi tagi setetah 20 sampai 6A menit, dosis fersebufharusdiutang, Penanganan segera sangal penting untuk

120 seCIAN U Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor(2-PAM atau 5-HI), dan benzodiazepin sebagai anti- MIASTENIA GRAVISkonvulsan. Oksim dan metabolitnya mudah dieliminasi Miastenia gravis merupakan suatu penyakit neuromus-oleh ginjal. kular yang ditandai dengan rasa lemah dan kelelahan otot rangka yang tampak jelas, eksaserbasi (keadaanPENGGUNAAN TERAPEUTIK semakin parah) dan remisi parsial sering terjadi Ke- rusakan pada miastenia gravis terjadi dalam transmisi SENYAWA TERAPEUTIK YANG TERSEDIA sinaps pada taut neuromuskular sehingga respons Senyawa-senyawa yang diielaskan di sini merupakan mekanikterhadap sfimulasi s araf tidak dapat dipertahan- senyawa yang biasa digunakan sebagai obat'obat anti- ChE dan reaktivator ChE di Amerika Serikat. Sediaan kan dengan baik. Miastenia gravis disebabkan oleh oftalmikdijelaskan pada Bab 63. Dosis konvensionaldan respons autoimun terutama terhadap^respetor AChE di rute pemberian diberikan dalam pembahasan pengguna- ujung saraf pascataut. Antibodi ini mengurangi iumlah resptor yang dapat dideteksi oleh pengujian pengikatan an terapeutik. reseptor dan pengukuran senslflvlfas ACh secara elek- trofisiologi. Karena kemiripan gejala antara miastenia Fisostigmin salisilat (nvrtunuu), untuk inieksi. Fiso- gravis dan keracunan kurare, fisastigmin mungkin me- stigmin sulfat untuk salep mata; fisostigmin salisilat untuk miliki kegunaan terapeutik; 40 tahun berlalu hingga larutan obat r\"nata. Piridostigmin bromida, untuk peng- gunaan oral (ursrwoN) atau parenteral (araouot, uesrruorv). saran tersebut sukses diterapkan. Neostigmin bromida (cnosrrcuw) untuk penggunaan aral. Pada sebagian dari sekitar 10% pasien yang menun- Neostigmin metilsulfat (eaosneun), untuk inieksi paren- feral. Ambenonium klorida (wrcusr), untuk penggunaan jukkan sindrom miastenik, lemah otot menjadi suatu t'o r al. Taki n (c o c N rx), d o n e pe zil ( aarctn r), riv a stig mi n (e< dasarkongenital, bukan autoimun, dengan mufasi resep- tor ACh yang memengaruhi pengikatan ligan dan kinetika tot't), dan galantamin (arumvt) digunakan untuk peng- pembukaan kanal, atau dalam bentuk AChE yang diikat oleh ekor sepefti-kolagen. Pemberian senyawa anti-ChE obatan Alzheimer. tidak menghasilkan perbaikan subjektif pada sebagian Pralidoksim klo rida (enorornu cutonne), satu-satunya besar pasien penderita miastenia kongenital, aktivator AChE yang saat ini tersedia di AS, tersedla Diagnosis dalam formutasi parenterat. Reaktivator Hl-6 fersedla dl Walaupun dlagnosrs miastenia gravis autoimun biasanya beberapa negara Eropa dan Tmur Dekat. dapat dibuat dari riwayat, tanda-tanda, dan geiala-geiala, diferensiasinya d ari penyakit neuromuskular neurastenik, ILEUS PARALITIK DAN ATONI KANDUNG KEMIH infeksi, endokrin, kongenital, neoplastik, dan degene ratif tertentu dapat menyulitkan. Miastenia gravis merupakan Dalam penanganan kedua kondisi ini, neostigmin biasa- satu-satunya kondisi ketika kelemahan otot dapat di- nya merupakan senyawa anti-ChE pilihan utama. Se- nyawa parasimpatomimetik langsung (Bab 7) digunakan sembuhkan dengan baik dengan pengobatan meng- untuk tujuan yang sama. Dosls subkuta n lazim dari neo' gunakan anti-ChE. Uji edrofonium untuk evaluasi ke- stigmin metrlsulfat untuk parallsls ileus pascaoperasi mungkinan miastenia gravis dilakukan dengan inieksi adalah 0,5 mg yang diberikan iika diperlukan. Aktivitas peristaltik akan kembali 10-30 menit sete/ah pemberian intravena cepat 2 mg edrofonium klorida, dilanlutkan de- parenteral, sedangkan pada pemberian secara oral neo- ngan penambahan 8 mg sefe/ah 45 detik iika dosis yang stigmin bromida (15-30 mg) dibutuhkan waktu 2-4 iam peftama tidak menunjukkan efek;suafu respons poslflf sefe/ah pembeian, Mungkin diperlukan suatu enema terdiri atas peningkatan singkat dalam kekuatan, tidak di- rendah yang kecil (small low enema) untuk membantu pengosongan atau menggunakan tabung rektal untuk selai dengan fasikulasi lingual (yang biasanya teqadi mengeluarkan gas. pada pasien nonmiastenia). Dosis berlebihan obat anti- Dosls neosfrgmin yang sama digunakan untuk peng- ChE menghasi/kan krisis kolinergik yang ditandai ddngan obatan atoni otot detrusor kandung kemih. kelemahan otot rangka (karena blokade depolarisasi Neostigmin tidak boleh digunakan iika usus atau reseptor nikotinik di tait neuromuskular) dan tanda-tanda kandung kemih mengalami obstruksi, iika terdapat perito- /aln (lihat penjelasan di atas) akibat kelebihan ACh di nitis, jika kemampuan kefa usus diragukan, atau iika disfungsl usus merupakan akibat penyakit inflamasi. reseptor muskarinik. Perbedaan antara kelemahan akibat kisis kolinergiUoverdosls anti-ChE dan kelemahan akibat GLAUKOMA DAN INDIKASI OFTALMIK miastenia sangatlah penting: kelemahan akibat krisis tJntuk penjelasan Iengkap mengenai farmakoterapi glau- koma dan peranan senyawa anti-ChE dalam terapi kolinergik ditangani dengan tidak memberikan anti-ChE, okular,lihal Bab 63. dan miastenia ditangani dengan memberikan obat anti' ChE. Jika uji edrofonium ditakukan secara hati-hati(pem-

batasan dosls sampai 2 mg dan dengan mempermudah IBAB Inhibitor Asetilkolinesterase 121terjadinya resusifasi pernapasan) penurunan kekuatanlebih tanjut menuniukkan krtsis kolinergik, sedangkan dapat dikendalikan dengan atropin atau obat antikoli-peningkatan menuniukkan kelemahan miastenia. Atropin nergik lain (lihat Bab 7), dengan mengingat bahwa obatsulfat (0,4 sampai 0,6 mg atau lebih secara intravena) antikolinergik menutupi banyak efek samping dai suatuharus segera diberikan iika suatu reaksimuskarinik parahterjadi. Deteksi antibodi antireseptor dalam biopsi otot dosls senyawa antikolinesterase yang berlebihan. Padaatau plasma sekarang digunakan secara luas untuk ne- sebagian besar pasien, toleransi akhirnya berkembang menjadi efek muskarinik sehingga pengobatan denganmastikan dlagnosis. antikolinergik tid ak d ipe rlukan.Pengobatan Sejumlah obat, termasuk senyawa kurariform dan antibiotik tertentu serta anestetik umum, mengganggu Piridostigmin, neostigmin, dan ambenonium merupakan transmisi neuromuskular (lihat Bab 9); pembeiannya obat anti-ChE standar yang digunakan dalam pengobatan pada pasien miastenia gravis berbahaya iika tanpa di-simptomatik dari miastenia gravis. Semua obat tersebut sertai penyesualan dosis anti-ChE yang tepat dan tindak-dapat meningkatkan respons otof mlaslenia terhadap impuls saraf berulang, terutama dengan pemeliharaan an pencegahan lain yang sesuai. Terapi glukokorlikoid dan imunosupresan juga digunakan pada pengobatanACh endogen Dosls oral tunggal yang optimal dari miastenia gravis. senyawa anti-ChE ditentukan secara empiris Pencatatan garls dasar dibuat untuk kekuatan pegangan, kapasifas INTOKSIKASI OLEH OBAT ANTIKOLINERGIK vitat, dan sejumlah tanda dan geiala yang mencerminkan kekuatan berbagai kelompok otot. Pasien tersebut selan' Selain atropin dan senyawa muskarinik lain, fenotiazin,jutnya diberi dosls plrldosfrg min oral (30 sampai 60 mg), antihistami n, d an antid epres a n trisiklik me mpunyai akti' neostigmin (7,5 sampai 15 mg), atau ambenonium (2,5 vitas antikolinergik sentral dan perifer. Keefektifan fisos- sampai 5 mg), Peningkatan kekuatan otot dan perubahan tigmin dalam melawan efek antikolinergik senyawa' senyawa ini telah terdokumentasi secara iela's. Namun, tanda-tanda dan geiala-geiala teramati dengan ielas efek toksik lain yang dimiliki antidepresan trisiklik dan pada rntervat yang sering hingga kembali ke keadaan fenotiazin flihat Bab 17 dan 1B), seperii penurunan dasar. Setetah satu iam atau lebih dalam keadaan dasar, obat tersebut diberikan lagi .dengan dosis ditingkatkan konduksi intraventrikular dan aritmia ventrikular, tidak di' sampai satu setengah kaliiumlah awal, dan pengamatan lawan oleh fisostigmin. Setain itu, fisostigmin dapat me' fungsional diulang. Rangkaian ini dilaniutkan, dengan mlcu seizure; oleh sebab itu, keuntungan potensialnya yang biasanya kecil harus dipeftimbangkan dengan ada- meningkatkan kenaikan satu selengah dosis awal, hingga nya risikoini. Dosls awalfisostigmin intravena atau intra- muskular adalah 2 mg, dengan dosis tambahan dibeikan tercapai suatu respons yang optimal. jika diperlukan, Fisostigmin yang merupakan suatu amin lntervaldosls oral yang dibutuhkan untuk memper- tersier ini melintasi sawar darah-otak, kebalikan dari tahankan tingkat kekuatan yang sama biasanya 2-4 iam untuk neostigmin, 3-6 iam untuk piridostigmin, dan 3-B ob at-ob at anti-Ch E ku a rte me r. jam untuk ambenonium. Akan tetapi, dosrs yang dibutuh- PENYAKIT ALZHEIMER kan dapat benariasi dai hari ke hari; sfres flsik dan Defsiensl neuron kolinergik utuh, khususnya yang me' emosional, infeksi, dan menstruasi biasanya membutuh- luas clari daerah subkorlikal seperti nukleus basa/rs kan peningkatan frekuensi atau ukuran dosis' Se/aln lfu, Maynert, telah teramati pada pasien demensia progresif bertambah atau berkurangnya keparahan sfatus rnlas- tipe Alzheimer. Dengan dasar logika sepefti pada penyakit tenia yang tidak dapat diperkirakan dapat memerlukan degeneraflf SS P lain, terapi untuk meningkatkan konsen- petnyesuaian dosis unfuk ditingkatkan atau diturunkan. trasi neurotransmiter kolinergik dalam slslem saraf pusaf Pasien dapat diaiari untuk memodifikasi regimen dosisnya telah digunakan untuk menangani penyakit Alzheimer ringan hingga sedang. Strategi terapeutik dituiukan untuk be rd asarkan pe rub ah an ke b utuh anny a memaksimalkan rasio inhibisi ChE pusatterhadap perifer Piridostigmin tersedia dalam tablet Iepas terkeitdali dan menggunakan inhibitor ChE bersama-sama dengan agonis dan antagonis kolinergik se/ekflli yang mengandungtotal 180 mg, 60 mg segera dilepaskan dan 120 mg dilepaskan selama beberapa iam; sediaan Donepezil, pada dosis oral harian 5 dan 10 mg, ini bermanfaat dalam meniaga kondisi pasien selama 6 sampai B iam, tetapi harus dibatasi untuk penggunaan dapat meningkatkan kognisi dan fungsi klinis global serta pada waktu tidur. Efek samping senyawa anti-ChE pada memperlambat perkembangan simtomatik penyakit. kardiovaskutar dart gastrointestinal muskarinik biasanya Obat tersebut ditoleransi dengan baik pada dosis harian tunggal; efek samping umumnya disebabkan oleh sti'

122 seCfAN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektormulasi kolinergik yang berlebihan (mual, diare, dan inhibitor AChE lain yang baru-baru ini disetuiui, mem-muntah). Biasanya, dosls 5 mg diberikan pada malam punyai suatu kesamaan profil efek samping denganhari selama 4 sampai 6 minggu; iika dosis ini ditoleransi donepezil dan rivastigmin. Takrin disetujui untuk penyakitdengan bal( dosis tersebut dapat ditingkatkan sampai Alzheimer ringan.sampai sedang, tetapi tingginya ke-10 mg sehari. Rivastigmin, suatu inhibitor pengkarba- jadian hepatotoksik membatasi penggunaan obat ini.moilasi kerja-lama, memiliki efikasi, tolerabilitas, dan Lihat Bab 20 untuk pembahasan lebih laniut mengenaiefek samping obat mirip dengan donepezil. Galantamin, terapi penyakit ini,Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Phannacological Basis ofTberalteutics, ttth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.