Seksi 2. Gangguan Metabolisme Antara

BAB 351 PENYAKIT HEREDITER JARINGAN IKAT 2333f e n o t i p e e l c s p r e s i g e n a l < o i a g e n m u t a n p a d a g a l u r inbred m e n c i t d a r i bahwa perbedaan antara 0 1 tipe I V dengan varian yang lebih parahketurunan sama yang latar belakang genedknya uniform. Dengan 0 1 tipe IUdak bermanfaat. Dengan demikian, pasien mungkin cukupdemikian, variasi fenodpe mungkin disebabkan oleb proses kebetulan d i k l a s i f i k a s i k a n s e b a g a i d p e ringan d e n g a n s k l e r a b i r u ( r i p e I ) , t i p eatau stokastik yang belum terdefinisikan selama perkembangan letal (tipe II), dan tipe sedang parah (tipe III).mudigab dan janin. Untungnya, variasi fenodpe yang mencolok reladfjarang pada 0 1danpenyakit terkait, tetapi perlu dipertimbangkan Insidensi 0 1 ripe I m e m i l i k i f r e k u e n s i p o p u l a s i s e k i t a r 1 d a l a mdalam memberi konsultasi pada keluarga mengenai konsekuensi 3 0 . 0 0 0 . 0 1 ripe I I m e m i l i k i i n s i d e n s i l a h i r s e k i t a r 1 d a l a m 6 0 . 0 0 0 .pewarisan mutasi. Tipe III dan I V lebihjarang dijumpai, tetapi insidensi tiga tipe parah yang mudah dikenali saat lahir (tipc II, III, dan I V ) m u n g k i n sednggi Gambaran lain yaitu bahwa penyakit inijarang disebabkan oleh 1 dalam 20.000. Dengan demikian, insidensi keseluruhan penyakitmutasi pada gena protein nonstruktural. Pengecualian terhadap mungkin sampai setinggi 5dalam 60.000 atau sekitar 1 dalam 12.000.kesimpulan ini bahwa duabentuk S E D disebabkan oleh mutasi digena dua enzim pengolah prokolagen (lihat bawah). Defisiensi enzim Kelainan tulang P a d a 0 1 ripe I , k e r a p u h a n t u l a n g d a p a t c u k u psemacam itu tampaknya relatif jarang menyebabkan penyakit jaringan p a r a h s e h i n g g a b a n y a k a k r i v i t a s fisis t e r b a t a s a t a u s e d e m i k i a n ringanikat karena, sebagaimana defisiensi enzim umumnya, diperlukan sehingga pasicn tidak menyadari penyakitnya. Radiografi tengkorakkeadaan homozigot dengan pasien mewarisi duaalel defektif dari pasien dengan penyakit ringan memperlihatkan gambaran bebercaksuatu gena agar terjadi penurunan aktivitas enzim secara bermakna atau tampak seperti cacing, tampaknya karena adanya daerah osifikasisehingga menimbulkan gejala. Keadaan homozigot jarang dijumpai i r e g u l e r k e c i l . P a d a 0 1 ripe I I , t u l a n g d a n j a r i n g a n i k a t l a i n r a p u hkecuali apabila di dalam populasi banyak dijumpai pembawa alel s e h i n g g a d a p a t t e r j a d i c e d e r a h e b a t in utero a t a u s e w a k t u l a h i r ( l i h a tmutan heterozigot. Selain itu, defisiensi total suatu enzim penting Gbn 351-5). Osifikasi banyak tulang sering tidak sempurna. Dapatseperti prolil hidroksilase mungkin bersifat letal. dijumpai iga yang patah atau bermanik-manik dantulang panjang yang menggumpal (akordina femora). Karena alasan yang masih belum OSTEOGENESIS IMPERFEKTA O s t e o g e n e s i s i m p e r f e k t a ( O R jelas, tulang panjang mungkin menebal atau menipis secara berlebihan.adalah suatu kekiinan herediter yang menyebabkan tulang rapuh karena P a d a ripe I I I d a n t i p e I V , f r a k t u r m u l t i p e l a k i b a t t r a u m a m i n o r d a p a tberkurangnya massa tulang (osteopenia). Penyakit ini sering disertai menimbulkan deformitas berat yang progresif Kifoskoliosis dapatoleh sklera biru, kelainan gigi (dendnogcne.sis imperfekta), penurunan menyebabkan gangguan pernapasan, kor pulmonale, dan predisposisipendengaran progresif dan adanya riwayat keluarga. Bentuk O I yang dmbulnya infeksi paru. Munculnyaendapan mineral mirip berondongp a l i n g p a r a h m e n y e b a b k a n k e m a t i a n in utero, s a a t l a h i r , a t a u s e g e r a jagung di ujung tulang panjang pada radiografi biasanya merupakansesudahnya. Perjalanan klinis bentuk ringan dan sedang lebih tanda yang jelas. Sebagian pasien mengalami gejala neurologik progresifbervariasi. Sebagian pasien tampak normal saat lahir lalu memburuk dan parah karena kompresi basilaris dan hidrosefalus komunikans.secara progresif Sebagian pasien lain mengalami fraktur multipelpada masa bayi dan kanak-kanak, kemudian membaik pada masa akil Pada semua bentuk 0 1 , kepadatan mineral tulang pada tulangbalik, dan kemudian kembali sering mengalami fraktun Perempuan yang ddak patah menurun dibandingkan dengan kontrol dengan usiarentan terhadap fraktur selama hamil dan setelah menopaus. Beberapa setara. N a m u n , tingkat osteopenia intrinsik mungkin sulit dievaluasiperempuan dari keluarga dengan O I varian ringan tidak mengalami karena fraktur berulang menyebabkan olah raga terhambat sehinggafraktur sampai setelah menopaus, dan penyakitnya mungkin sulit memperparah penurunan massa tulang. Yang mengherankan,dibedakan dengan osteoporosis pascamenopause. penyembuhan fraktur tampaknya normal. Klasifikasi S k e m a k l a s i f i k a s i y a n g p a l i n g s e r i n g d i g u n a k a n Kelainan mata S k l e r a m u n g k i n n o r m a l , s e d i k i t k e b i r u a n , a t a uuntuk 0 1adalah yang diajukan oleh Sillence (Tabel 351-2). Tipe I biru terang. Warna biru mungkin disebabkan oleh tipisnya lapisanadalah penyakit bentuk paling ringan dan diwariskan sebagai sifat kolagen di sklera sehingga lapisan koroid menjadi tampak. Namun,dominan autosom. Sebagian pasien jelas memperlihatkan sklera yang p a d a b e b e r a p a k e l u a r g a y a n g ridak m e m p e r l i h a t k a n t a n d a k e r a p u h a nbiru. 0 1 tipe Idibagi lagi menjadi tipe I A dan fB bergantung pada ada tulang, sklera biru adalah suatu sifat yang diwariskan.t i d a k n y a d e n t i n o g e n e s i s i m p e r f e k t a . T i p e I I l e t a l in utero a t a u .segerasetelah lahin Kriteria radiografik dapat digunakan untuk membagi 0 1 Dentinogenesis imperfekta G i g i m u n g k i n n o r m a l , m e n g -tipe I I menjadi lima kelompok, dengan subgrup I memperlihatkan alami diskolorasi sedang, atau jelas abnormal. Email umumnya tampakkelainan paling parah dan subgrup 5paling ringan. 0 1 tipe III dan I V normal, tetapi gigi mungkin berwama kuning, coklat kekuningan, ataumemiliki keparahan tingkat sedang antara tipe I danII. Keduanya abu-abu kebiman translusen karena pengendapan abnormal atauberbeda dari tipe Ikarena lebih parah dan sklera hanya sedikit kebiruan defisiensi dentin. Gigi susu biasanya lebih kecil daripada normal,pada masa kanak-kanak dan putih pada masa dewasa. Tipe I I I sedang gigi tetap sering berbentuk seperti bel dan terbatas di dasandibedakan dari dpe I V yaitu bahwa tipe ini cenderung memburuk Pada sebagian pasien, gigi mudah patah dan perlu dicabut. Defekseiring dengan usia. 0 1 dpeIII juga diwariskan sebagai sifat resesif pada dentin disebabkan secara langsung oleh adanya kenyataan bahwaautosom atau dominan autosom, sedangkan tipe I V selalu dominan. d e n r i n n o n n a l k a y a k o l a g e n ripe I . N a m u n , d e f e k g i g i s e m p a d i j u m p a iPerjalanan klinis bervariasi, dan cara pewarisan pada 0 1 tipe III dan pada beberapa keluarga yang tidak memperlihatkan tanda 0 1 .I V sering sulit ditentukan karena banyak pasien mengalami mutasisporadik dan karena banyak pasangan yang memiliki satu anak Gangguan pendengaran G a n g g u a n p e n d e n g a r a n s e r i n gpengidap 0 1 berat memilih untuk ddak memiliki anak lagi. Karena dijumpai. Hal ini biasanya dimulai pada dekade kedua dan dapatalasan ini danalasan terkait lainnya, sebagian penulis berpendapat dideteksi pada 90 persen subjek dan keparahannya sangat bervariasi. Telinga tengah biasanya memperlihatkan gangguan pembentukan, gangguan osifikasi, menetapnya tulang rawan di daerah yang secara normal mengalami osifikasi, dan pengendapan abnormal kalsium.; T A B E L 351-2 Klasifikasi o s t e o g e n e s i s imperfekta (01)Tipe Kerapuhan tulang Sklera biru Gigi abnormal Gangguan pendengartin Pew.visan*1 Ringan Ada Tidak ada pada l A , ada pada I B flmumnya ada DAU Ekstrim Ada Ada patia sebagi.in 3'tdak dikettthui R A at;m S Parah Kebiruan pada waktu hihir A d a pada sebagian Insidensi tinggi R A alau D A111 Vtu'iabel Tidak ada Tidak ada pada I V A , ada pada I V B In.sidenst tinggi DAIVPOi\, t l u i n i i i a n a u t o s o m ; R A , r c s c s i f u u l o s o i u ; S . s p o r a d i k

2334 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISME Gambaran terkait B a n y a i c p a s i e n d a n I c e l u a r g a y a n g m e m - TABEL 351-3 Diagnosis banding 01perliliatican Iceteriibatan jaringan ilcat iain. Sebagian menderitapenipisan Iculit dengan pembentuican jaringan parut luas. Y a n g lain Usia Diagno.sis G a m b a r a n Ichasmengalami kelonggaran sendi berlebihan disertai dislokasi permanen Saat lahir Hipofosfat.isia Tidak terjadi minerahsasiyang ddak dapat dibedakan dari S E D . Sebagian kecil mengalamikelainan kardiovaskuler misalnya regurgitasi aorta, katup mitral yang Masti ba\i Akondrogenesis tengkoraklemah, inkompetensi mitral, dan kerapuhan pembuluh darah besar. Vertebra tidak mengalamiOleh sebab yang belum diketahui, sebagian pasien mengalami keadaan Masa kanak- C e b o l l a n a t o f o r i k (iliana-hipermetabolik disertai peningkatan kadar tiroksin serum, hipertermia, kanak uiplwric dwarfism) mineralistisidan keringat berlebihan. Vertebra berbeiuuk-H Distrofi toraks asfiksiatif Defek molekuler S e b a g i a n b e s a r p a s i e n 0 1 m e n g a l a m i m u t a s i Akondiopla.sia Toraks silmdnspada satu dari dua gena prokolagen tipe I. Seperdga atau lebih pasien Kepala bestir, pendek,0 1 dpe I m e n g a l a m i mutasi pada gena pro«l(I) yang b e l u m dapat Sindroma penganitiyaaiididefinisikan yang m e n u r u n k a n kadar m R N A untuk rantai proa 1(1) anak tulang tubuUirdan menurunkan kecepatan pembentukan sintesis rantai proa 1(1) Fraktur tengkorak dan igareladf terhadap rantai proa2(I). Pada bentuk parah (dpe II, III, dan Osteogenesis imobilistisiI V ) , sebagian besar mutasi menyebabkan terbentuknya rantai proa Skorbut lcbih senng dijutnpaiberstruktur abnormal yang efeknya diperkuat oleh dga mekanisme Sifilis kongenitalmolekuler yang dibicarakan diatas (lihat Gbn 351-2). Mutasi yang Homosistinuria Pcntmipakiin marltinoidmengubah struktur protein dekat tempat pemutusan A'-proteinasemenyebabkan penimbunan prokolagen yang baru dimodifikasi parsial Penyakit selitik 4d a n d e f i s i e n s i m e n t t d1 .dan menimbulkan sendi yang longgar yang lebih mirip untuk S E D Tumor korteks adrenaldpe V I I daripada 0 1 . Mutasi yang mengubah struktur di tengah atau Terapi glukokorlikoid Steatorea, anemuidekat terminal Ccenderung menimbulkan varian 0 1 yang parah atauletal. Namun, sulit dibuat deduksi yang lebih tepat mengenai korelasi suMBiiR: Dari R Smith et al., I l i e B r i l i l e Bune Syiulroine: Osuvgeiw.us Imperfecta.antara tempat atau sifat mutasi dengan fenotipe klinis (Gbn 351-4). l/jndon, Bulterworths, 19S.3, h 128.Terdapat beberapa pasien yang homozigot dengan dua alel rantaiproa 1(1) atau proa2(I) mutan. dan keluarganya biasanya mengalami mutasi pribadi, maka untuk mengidentifikasi mutasi yang pasri diperiukan analisis terhadap 5000 Mosaikisme pada sel germinativum dan sel somatik atau lebih basa di kedua gena. Setelah mutasi pada gena prokolagenSebagian besar O I varian letal disebabkan oleh mutasi dominan autosom ripe I d i i d e n t i f i k a s i , m a k a d a p a t d i g u n a k a n u j i y a n g d i d a s a r k a n p a d abaru. Namun, frekuensi anak kedua mengidap O I letal pada keluarga reaksi rantai polimerase (PCR) untuk menyeleksi anggota keluargayang sama adalah sekitar 7 persen karena adanya mosaikisme sel yang berisiko dan untuk diagnosis pranatal.germinarivum pada salah satu orang tua.Adanya mosaikisme selgerminativum dibukdkan secara langsung pada beberapa ayah dari Terapi T e r a p i t i d a k e f e k t i f . B a n y a k p a s i e n b e r h a s i l d a l a mp a s i e n 0 1 ripe I I y a i t u b a h w a g e n a m u t a n d i j u m p a i p a d a s e b a g i a n kariernya walaupun mengalami deformitas berat. Pasien dengansperma mereka. Tampaknya orang tua normal dari anak dengan 0 1 kelainan yang ringan mungkin memerlukan sedikit terapi saatp a r a h j u g a m u n g k i n m e m i l i k i mosaicism s e l s o m a t i k y a i t u b a h w a insidensi fraktur berkurang setelah pubertas, tetapi perempuanterdapat alel mutan d isebagian sel somatik misalnya fibroblas, memerlukan perhatian khusus selama hamil dan setelah menopause,l e u k o s i t , d a n sel a k a r r a m b u t . K a r e n a k e m u n g k i n a n a d a n y a mosaicism saat insidensi fraktur kembali meningkat. A n a k yang sakit parahs e l g e r m i n a t i v u m , o r a n g t u a y a n g tidak m e m p e r l i h a t k a n g e j a l a d a r i memerlukan program terpadu terapi fisis, penatalaksanaan frakturanak dengan 0 1 parah harus diberi tabu bahwa kemungkinan rekurensi dan deformitas tulang secara bedah, dan pendidikan vokasional.tidak dapat diabaikan. B a n y a k f r a k t u r y a n g h a n y a m e n y e b a b k a n p e r g e s e r a n ringan t u l a n g Diagnosis D i a g n o s i s b i a s a n y a d i t e g a k k a n h a n y a b e r d a s a r k a n dan sedikit pembengkakan jaringan lunak. Dengan demikian, frakturkriteria klinis. Adanya fraktur disertai sklera biru, dentinogenesis tersebut dapat diobati dengan traksi atau penunjang minimal selamaimperfekta, atau riwayat penyakit pada keluarga biasanya cukup s a t u a t a u d u a m i n g g u d i i k u t i o l e h g i p s ringan. A p a b i l a f r a k t u m y auntuk menegakkan diagnosis. Penyebab lain fraktur patologik harus tidak terlalu nyeri, dapat dimulai terapi fisis secara dini. Olahragad i s i n g k i r k a n , t e r m a s u k s i n d r o m a p e n g a n i a y a a n a n a k (battered c i t i l d dengan kadar yang tepat jelas penting untuk mencegah berkurangnyasyndrome), d e f i s i e n s i g i z i , k e g a n a s a n , d a n p e n y a k i t h e r e d i t e r l a i n m a s s a t u l a n g a k i b a t i n a k t i v i t a s fisis. B e b e r a p a d o k t e r m e n g a n j u r k a nmisalnya K D dan hipofosfatasia (Tabel 351-3). Pemeriksaan dengan pemasangan batang baja ke dalam tulang panjang untuk memperbaikisinar-X biasanya memperlihatkan penurunan kepadatan tulang yang deformitas ekstremitas; risiko/keuntungan dan biaya/keuntungandapat dipastikan dengan absorpsiometri foton atau sinar-X. Namun tindakan tersebut sulit dievaluasi. Intervensi konvensional agresifbelum terdapat kesepakatan mengenai apakah diagnosis dapat biasanya dianjurkan untuk pneumonia dankorpulmonale. Untukditegakkan berdasarkan pemeriksaan mikroskopik sediaan tulang. gangguan pendengaran hebat, terapi stapedektomi atau penggantianD e n g a n p r o s e d u r - p r o s e d u r riset, d e f e k m o l e k u l e r p a d a p r o k o l a g e n tulang stapes dengan suatu prostesis dilaporkan memberi hasil baik.tipe I dapat dibuktikan pada separuh atau lebih pasien dengan Pasien yang sakit sedang atau parah mungkin harus dievaluasi secaramenginkubasikan fibroblas kulit dengan asam amino radioakrif lalu berkala untuk mengantisipasi kelainan saraf Sekitar separuh pasienmenganalisis rantai proa dengan elektroforesis gel poliakrilamid. mengalami peningkatan pertumbuhan yang bermakna apabila diberiAnalisis tersebut mendeteksi penurunan kecepatan sintesis rantai hormon pertumbuhan semasa kanak-kanak. Terapi dengan bisfosforatproa 1(1) relatif terhadap rantai proa2(I), rantai proa yang panjang dan obat terkait untuk mengurangi penurunan massa tulang telahabnormal, rantai proa yang pendek abnormal, dan rantai proa yang dibahas, tetapi belum pernah dilaporkan penelirian terkontrol.mengalami modifikasi pascatranslasi berlebihan karena substitusisebuah asam amino yang memperlambat proses melipatnya heliks- Suatu program untuk penatalaksaan ortopedik yang diciptakantripel. Pada sebagian besar pasien, mutasi itu sendiri dapat didefinisi- oleh Bleck dan program penatalaksanaan kompresif yang diciptakankan dengan penentuan sekuens c D N A yang berasal dari m R N A atau oleh Martin merupakan petunjuk yang dapat digunakan. Perlu diiaku-penentuan sekuens D N A genomik. Karena tiap-tiap kasus indeks kan konsultasi dan pemberian semangat bagi pasien dan orang tuanya, dan di sebagian besar negara telah didirikan organisasi kemasyartikat- an untuk membantu hal ini. Ultrasonografi pranatal akan mendeteksi janin yang sakit parah pada usia kehamilan sekitar 16 minggu. Diag- nosis dengan analisis sintesis rantai proa bermigrasi abnormal atau dengan penentuan sekuens D N A dapat diiakukan terhadap biopsi vilus korionik pada usia kehamilan 8 sampai 12 minggu.



















2344 BAGIAN TIGA BELAS ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISMEDiagnosis pranatal fenilketonuria klasik sekarang dapat diiakukan Homosistein dan metionin tertimbun di dalam sel dan cairan tubuh; pembentukan sistein terganggu sehingga konsentrasi asam amino inid e n g a n u j i D N A y a n g m a m p u m e n d e t e k s i m u t a s i s p e s i f i k a t a u re- dan bentuk disulfidanya (sisrin) berkurang. Pada sekitar separuh p a s i e n , a k r i v i t a s s i n t a s e d i h a r i , o t a k , l e u k o s i t , d a n b i a k a n fibroblasstriction fragment lengtlipolymorpliisms (RFLP) terkait. Defisiensi ridak t e r d e t e k s i . P a d a s i s a n y a , j a r i n g a n m e m p e r l i h a t k a n k u r a n g d a r i I sampai 5 persen akrivitas normal, dan akrivitas residual ini seringdihidropteridin reduktase dan hambatan pada sintesis tetrahidro- dapat dirangsang oleh pemberian piridoksin. Pembawa sifat resesif autosom iniyang heterozigot tidak memperiihatkan kelainan kimiawib i o p t e r i n j u g a d a p a t d i d e t e k s i i n utero d e n g a n m e n g g u n a k a n t e k n i k dalam cairan tubuh tetapi akrivitas sintase jaringannya berkurang.biakan amniosit. Homosistein mengganggu pengikatan silang kolagen, suatu efek yang mungkin berperan penting menimbulkan penyulit di mata, rangka, TERAPI F e n i l k e t o n u r i a k l a s i k adalah p e n y a k i t m e t a b o l i k dan pembuluh darah. Gangguan pada kolagen di ligamentum suspen-herediter pertama dengan pencegahan tertimbunnya metabolit sorium lensa mata dan di matriks tulang mungkin merupakan penyebabpenyebab dapat mencegah dmbulnya konsekuensi klinis yang parah. dislokasi lensa danosteoporosis. Gangguan terhadap metabolismeHal ini dapat dicapai dengan diet khusus yang mengganti bagian bahan dasar di dinding vaskuler dapat merupakan predisposisiprotein oleh campuran asam amino buatan yang kadar fenilalaninnya timbulnya diatesis trombotik arteri dan vena. Peningkatan daya lekatrendah. Dengan menambahkan formula ini dengan sedikit makanan trombosit dapat terjadi akibat penimbunan homosistein, sehinggaalami, maka akan cukup tersedia suplemen feniialanin untuk per- ikut berperan menimbulkan kelainan oklusif tromborik yang seringtumbuhan normal yang tidak menimbulkan peningkatan berlebihan dijumpai pada penyakit ini. Gangguan serebrovaskuler rekuren akibatfeniialanin dalam darah. Biasanya, konsentrasi feniialanin plasma kelainan trombotik mungkin merupakan penyebab retardasi mental,dipertahankan antara 180 sampai 7 0 0 / / m o l / L (3 dan 12 mg/dL). tetapi efek kimiawi langsung pada metabolisme sel serebrum belum dapat disingkirkan. Terapi diet tersebut harus diberikan dalam bulan pertamakehidupan. Walaupun demikian, disfungsi ringan sistem saraf masih Gambaran klinis L e b i h d a r i 8 0 p e r s e n i n d i v i d u h o m o z i g o tsering dijumpai. Karena hiperfenilalaninemia yang ddak terkontrol untuk defisiensi sintase total mengalami dislokasi lensa. Kelainan inimenyebabkan kerusakan otak sepanjang masa kanak-kanak (dan biasanya tampak pada usia 3 sampai 4 tahun dan sering menyebab-mungkin dewasa), pada fenilketonuriaklasik restriksi makanan harus kan glaukoma dan gangguan ketajaman penglihatan. Retardasi mentalterus diberikan tanpa batas. Hiperfenilalaninemiatransien atau jinak terjadi pada sekitar separuh pasien, yang sering disertai oleh gangguanddak memerlukan restriksi diet jangka panjang. Seperti dinyatakan p e r i l a k u ridak t e r g o l o n g k a n . O s t e o p o r o s i s m e r u p a k a n g a m b a r a nsebelumnya, anak dengan defisiensi tetrahidrobiopterin akan radiologik yang sering ditemukan (dijumpai pada dua pertiga pasienmemburuk walaupun mendapat restriksi feniialanin dalam dietnya; pada usia 15 tahun) tetapi jarang m e n i m b u l k a n gejala klinis. Penyulitmanfaat penggandan kofaktor pteridin sedang dalam penelidan. vaskuler yang membahayakan jiwa, mungkin dicetuskan olehNamun, pasien ini dapat ditolong dengan regimen tempat restriksi kerusakan endotel vaskulen merupakan penyebab utama morbiditasfeniialanin dalam diet dikombinasikan dengan pemberian levodopa dan mortalitas. Sumbatan arteri koronen ginjal, dan serebrum disertaidan 5-hidroksitriptofan. Konsekuensi berbahaya dari fenilketonuria infark jaringan dapat terjadi pada dekade pertama kehidupan. Hampirmaternal dapat diperkecil dengan menerapkan restriksi feniialanin seperempat pasien meninggal akibat gangguan vaskuler sebelum usiadalam diet sebelum pembuahan dan selama hamil. Hal ini berarti 3 0 t a h u n . P e n y u l i t v a s k u l e r i n i t a m p a k n y a d i c e t u s k a n o l e b rindakanbahwa perempuan dengan fenilketonuria harus terus melakukan angiografik. Pasien responsif-piridoksin memperlihatkan manifestasirestriksi feniialanin dalam diet sejak lahir sampai akhir masa subur klinis yang lebih ringan dalam semua aspek. Pembawa yang hetero- zigot untuk defisiensi sintase (sekitar 1 dalam 70 pada populasi) danHOMOSISTINURIA individu lain dengan konsentrasi homosistein plasma yang tinggi mungkin berisiko secara dini mengalami gangguan vaskuler oklusifHomosistinuria terdiri dari tujuh penyakit yang secara biokimiawi koronen perifen atau serebralis.dan klinis berbeda-beda (lihat Tabel 352-1). Tiap-tiap penyakittersebut ditandai oleh peningkatan konsentrasi asam amino bersulfur Diagnosis U j i s i a n i d a - n i t r o p r u s i d m e r u p a k a n c a r a s e d e r h a n ayaitu homosisdn dalam darah dan urin. Bentuk tersering terjadi akibat untuk memperiihatkan adanya peningkatan ekskresi senyawa yangpenurunan akdvitas sistation /3-reduktase, suatu enzim dalam jalur mengandung sulfhidril dalam urin. Karena sistin dan 5-sulfosisteintranssulfurasi yang mengubah metionin menjadi sistein. Bentuk lain juga memberi hasil posirif penyakit metabolisme sulfur lainnya harusterjadi akibat gangguan perubahan homosistein menjadi medonin, disingkirkan, tetapi hal ini biasanya dapat diiakukan hanya berdasar-suatu reaksi yang dikatalisis oleh homosistein:metiltetrahidrofolat kan gejala klinis. Perbedaan defisiensi sistarionin /3-sintase darimedltransferase dan dua kofaktor esensial, medltetrahidrofolat dan penyebab homosisdnuria lainnya biasanya dapat diiakukan denganm e t i l k o b a l a m i n ( m e t i l - v i t a m i n B12). S e b a g i a n p a s i e n m e m p e r l i h a t k a n pengukuran metionin plasma, yang cenderung meningkat pada pasienperbaikan kimiawi dan, kadang-kadang, klinis setelah pemberian defisien-sintase dan normal atau rendah pada pasien dengan gangguansuplemen vitamin spesifik (piridoksin, folat, atau kobalamin), ber- pembentukan metionin (lihat bawah). Konfirmasi diagnostikgantung pada kelainan yang mendasari. bergantung pada pengukuran aktivitas sintase dalam ekstrak jaringan. Heterozigot dapat diidentifikasi dengan mengukur homosisdn serum DEFISIENSI SISTATI0NIN;3-SINTASE Definisi D e f i s i e n s i puneak setelah pemberian metionin oral dan dengan mengukurenzim ini menyebabkan peningkatan konsentrasi metionin dan aktivitas sintase jaringan.homosisdn dalam cairan tubuh dan penurunan konsentrasi sisteindan sisrin. Tanda klinis utama adalah dislokasi lensa mata. Retardasi Terapi S e p e r t i f e n i l k e t o n u r i a k l a s i k , t e r a p i e f e k t i f b e r g a n t u n gmental, osteoporosis, dan penyakit trombosis vaskuler seringkali pada diagnosis dini. Sejumlah bayi yang didiagnosis pada masadijumpai. neonatus telah berhasil diterapi dengan diet terbatas-metionin yang mengandung suplemen sisrin. Perjalanan klinis mereka lebih jinak Etiologi dan patogenesis A t o m s u l f u r a s a m a m i n o e s e n s i a l apabila dibandingkan dengan saudara kandung mereka yang tidakmedonin akhirnya dipindahkan ke sistein oleh jalur transsulfurasi diobari. Pada sekitar separuh pasien, piridoksin oral (25 sampai(Gbn 352-2). Pada salah satu dari reaksi tersebut, homosistein 500 mg/h) menyebabkan penurunan metionin dan homosisdn plasmaberkondensasi dengan serin untuk membentuk sistarionin. Reaksi ini dan urin dan peningkatan konsentrasi sistin dalam cairan tubuh. Efekdikatalisis oleh enzim sistation /3-sintase yang dependen piridoksai ini mungkin mencerminkan peningkatan sedang akrivitas sintase dalamfosfat. Gena bagi enzim homodimerik ini diketahui terletak di regioq21 kromosom 21. Penyakit inisering ditemukan di Ireland (1 dalam40.000 kelahiran) tetapi jarang ditempat lain (kurang dari 1 dalam200.000 kelahiran).

BAB 352 PENYAKIT HEREDITER METABOLISME DAN PENYIMPANAN ASAM AMINO 2345sel pasien yang defeknya ditandai oleh penurunan afinitas terhadap DEFISIENSI PEMBENTUKAN KOENZIM KOBALAMINkofaktor atau oleh peningkatan degradasi enzim mutan. Karena (VITAMIN B 1 2 ) Definisi L i m a b e n t u k h o m o s i s t i n u r i a l a i n n y a j u g atampaknya tidak berbahaya, suplementasi vitamin tersebut harus mencerminkan gangguan perubahan homosistein menjadi metionin.dicoba pada semua pasien. Belum ada laporan mengenai efek pem- Namun, defek primer pada endtas ini adalah pada pembentukanberian suplementasi piridoksin segera setelah lahin Demikian juga, m e t i l k o b a l a m i n , k o e n z i m k o b a l a m i n ( v i t a m i n B12) y a n g d i p e r l u k a nbelum ada data mengenai suplemen piridoksin pada pembawa yang oleh metiltetrahidrofolat:homosistein metiltransferase (lihatheterozigot. Gbn 352-2). Pada beberapa, terjadi penimbunan asam metilmalonat dalam cairan tubuh akibat gangguan pembentukan koenzim kedua, DEFISIENSI 5,10-METILENTETRAHIDROFOLAT REDUK- adenosilkobalamin, yang diperlukan untuk isomerisasi metilmalonilTASE Definisi D a l a m h o m o s i s t i n u r i a b e n t u k i n i , k o n s e n t r a s i koenzim A ( K o A ) menjadi suksinil K o A . Penyakit ini diberi namamedonin dalam cairan tubuh normal atau menurun karena defisiensi cblC, D , E, F, dan G .5,10-medlentetrahidrofolat reduktase menyebabkan gangguan pem-bentukan 5-metiltetrahidrofolat, suatu kofaktor dalam pembentukan Etiologi dan patogenesis S e p e r t i d e f i s i e n s i 5 , 1 0 - m e t i l e n -enzimatik metionin dari homosistein (lihat Gbr 352-2). Pada sebagian t e t r a h i d r o f o l a t r e d u k t a s e , tiap-tiap p e n y a k i t m e n g g a n g g u r e m e t i l a s ibesar pasien terjadi gangguan fungsi susunan saraf pusat. homosistein. Karena metilkobalamin diperlukan untuk memindahkan gugus metil dari medltetrahidrofolat ke homosistein, maka gangguan Etiologi dan Patogenesis 5 - M e d l t e t r a h i d r o f o l a t : h o m o - metabolisme kobalamin menyebabkan defisiensi aktivitas metil-sistein metiltransferase mengkatalisis perubahan homosistein menjadi transferase. Kelainan yang menyebabkan gangguan pembentukanmedonin. Gugus medl yang dipindahkan dalam reaksi ini berasal dari metilkobalamin terjadi pada salah satu dari beberapa reaksi pengaktifan5-metiltetrahidrofolat, yang dalam proses diubah menjadi tetrahidro- prekursor vitamin didalam lisosom atau sitosol (lihat Gbn 352-2).folat. Sebaliknya, 5-metiltetrahidrofolat disintesis secara enzimads Pada gangguan cblF, transpor kobalamin keluar dari lisosom terganggu.dari 5,10-metilentetrahidrofolat oleh 5,10-metilentetrahidrofolat Pada cbIC dan D , terjadi defisiensi reduktase yang diperlukan untukreduktase. Dengan demikian aktivitas reduktase mengontrol baik membentuk metilkobalamin dan adenosilkobalamin. Pada cblE danpembentukan metionin maupun tetrahidrofolat. Rangkaian reaksi ini G, terjadi defisiensi sebagian komponen yang diperlukan untukpenting bagi pembentukan normal D N A dan R N A . Defek primer mempertahankan bentuk kobalamin tereduksi pada apoenzimpada akdvitas reduktase kemudian akan menyebabkan defisiensi metiltransferase. Penelitian genetik sel somatik mengisyaratkan bahwaaktivitas metiltransferase dan gangguan perubahan homosistein men- tiap-tiap kelainan tersebut berbeda-beda dan bahwa semua diwariskanjadi medonin. Defisiensi medonin dan gangguan pembentukan asam secara resesif autosom.nukleat mungkin ikut berperan menimbulkan disfungsi sistem sarafpusat. Kelainan ini diwariskan sebagai sifat resesif autosom. Gambaran klinis T e l a h d i l a p o r k a n l e b i h d a r i 2 5 p a s i e n — sebagian besar anak—mengalami gangguan metabolisme kobalamin Gambaran klinis T e l a h d i l a p o r k a n l e b i h d a r i 2 5 a n a k d e n g a n ini. Walaupun bervariasi, gambaran klinisnya terdiri dari gangguanhomosistinuria akibat defisiensi reduktase. Anak yang terkena paling perkembangan, demensia, spastisitas, anemia megaloblastik, danparah mengalami retardasi mental dan atrofi serebrum pada usia dini. pansitopenia. Tidak mungkin dapat ditentukan suatu sindroma klinisYang lain mengalami gangguan perilaku (katatonia) selama dekade s p e s i f i k u n t u k tiap-tiap g a n g g u a n m e t a b o l i s m e k o b a l a m i n .kedua atau retardasi ringan. Diperkirakan keparahan manifestasiklinis mencerminkan keparahan defisiensi reduktase. Diagnosis dan terapi H o m o s i s t i n u r i a , h o m o s i s t i n e m i a , d a n hipometioninemia merupakan tanda klinis utama. Pada kelainan yang Diagnosis dan Terapi K o m b i n a s i p e n i n g k a t a n k o n s e n t r a s i terjadi akibat gangguan sintesis kedua koenzim kobalamin, jugahomosistein dalam cairan tubuh dengan konsentrasi metionin yang ditemukan metilmalonat asidemia. Temuan ini juga dapat terjadi padanormal atau menurun mengisyaratkan penyakit ini. Pada sebagian anemia pernisiosa awitan-remaja dan dewasa dengan terjadinyapasien, konsentrasi folat serum rendah. Untuk konfirmasi diperlukan gangguan penyerapan kobalamin di usus. Pengukuran konsentrasipemeriksaan langsung aktivitas reduktase dalam ekstrak jaringan kobalamin serum, yang rendah pada anemia pernisiosa dan normal(otak, hati, biakan fibroblas). Walaupun pengalaman terapeutik pada pasien dengan gangguan konversi vitamin kobalamin menjaditerbatas, seorang gadis remaja dengan psikosis katatonik berespons koenzim, membantu menyingkirkan diagnosis banding. Diagnosissecara dramads, baik klinis maupun kimiawi, terhadap suplemen folat pasti bergantung pada pembuktian adanya gangguan sintesis koenzim(5 sampai 10 mg/h). Apabila folat dihentikan, perilaku kembali mem- pada biakan sel. Terapi dengan suplemen kobalamin (1 sampai 2 mg/buruk. Pengamatan ini mengisyaratkan bahwa diagnosis dini yang h) menyebabkan ekskresi homosistin dan metilmalonat turundiikuti oleh pemberian suplemen folat dapat mencegah gangguan mendekati angka normal; pada beberapa pasien, defisit hematologikneurologik atau psikiatrik. Tetrahidrofolat • MetioninOHCbl REDUKTASE MeCbl HMMT Metilen 1 TRANSPORTER tetrahidrofolat S-adenosilmetionin Metil |MTFR| tetrahidrofolat - iG A M B A R 3 5 2 - 2 Jalur, enzim, dan koenzim yang berperan dalam S-adenosilhomosisteinhomosistinuria. Simbol di dalam kotak menekankan gugus spesifik yangmemiliki kemaknaan etiologik atau terapetik bagi berbagai defek genetik - Homosisteinyang mendasari penyakit tersebut. Singkatan: OHCbl, hidroksikobalamin [PLPI fCBg(hidrokso 312); MeCbl, metilkobalamin; MTFR, metilen tetrahidrofolatreduktase; PLP, piridoksai fosfat; C B S , sistationin ^-sintase. T Sistationin Sistein



















BAB 355 LIPODISTROFI DAN PENYAKIT JARINGAN LEMAK LAIN YANG JARANG DITEMUKAN 2355 TABEL 355-1 Lipodistrofi dan hipertrigliseridemia apabila disundkkan kepada hewan. Akdvitas lipoprotein lipase rendah pada lipodistrofi generalisata, seperdLipodistrofi generalisata diperkirakan apabila T N F - a atau sitokinserupa adalah penyebabnya.?,• K o n g e n i t a l ( f a m i l i a l a t a u s p o r t t d i l t ) Namun, pada duapasien penulis, kadar T N F dalam plasma normal.^ Didapat (sporadik) Lipase hati tidak terganggu. Karena kandungan trigliserida dalamjLipodistrofl parsial adiposit adalah hasil dari keseimbangan antara pembentukan dan' U m u m (sporadik) penguraian lemak, mungkin terdapat mekanisme tdternatif yang: Dominati (fatnilial) mengaktitVan lipase peka-hormon yang mengkatalisis hidrolisisi Tungkai dan badan trigliserida dalam sel lemak. Misalnya, gangguan pada inhibitor alamiah lipase, seperti adenosin, dapat menyebtibkan peningkatan respons Dengtin anomali Rieger terhadap hormon lipolitik dalam konsentrasi fisiologik (tidakXipodistrotl lokalisata meningkat). Peningktitan lipolisis juga dapat disebabkan oleh akrivitas sistem saraf simpatis. Pelepasan asam lemak bebas kedalam plasma Meradang setelah infus norepinefrin terganggu, tetapi hal ini mungkin hanyai: T i d a k m e r a d a n g ^ mencerminkan berkurangnya simpanan trigliserida.sehingga mengenai seluruh abdomen. Tepi lesi tampak merah dan Walaupun mungkin terdaptit molekul penginduksi yang bekerjaberskuama, dan pada pemeriksaan histologik akan tampak infiltrasi sebagai hormon darah pada lipodistrofi geneliralisata, hal ini kecilsel radang. Atrofi lemak biasanya menghilang spontan saat pasien kemungkinannya terjadi pttda lipodistrofi parsitd, dengan ototrans-berusia sekitar 13 tahun. plantasi adiposit dari bagian yang sakit kebagian yang tidak sakit menyebabkan reakumulasi lemak sedangkan transplantasi terbalik LIPODISTROFI GENERALISATA L i p o d i s t r o f i g e n e r a l i s a t a dari bagian normal kebagian sakit menyebabkan atrofi lemak. Fungsi( j u g a d i s e b u t diabetes lipoatrofilc) d a p a t b e r s i f a t k o n g e n i t a l a t a u autokrin atau parakrin mungkin berperan disini. Pada yang pertama,didapat. Bentuk kongenital diwariskan secara resesif autosom. terdapat p r o d u k sel y a n g bekerja pada .sel p e m b e n t u k n y a sendiri,Laki-laki dan perempuan sama seringnya terkena. Tingkat konsangui- sedangkan pada yang kedua produk tersebut bekerja pada sel-sel din i t a s ( p e r k a w i a n n s e d a r a h ) p a d a o r a n g t u a finggi. H i l a n g n y a l e m a k sekitarnya, tetapi pada kedua hal tersebut penginduksi lipodistrofibiasanya jelas pada saat lahir, tetapi gambaran klinis lain mungkin tersebut ddak masuk ke dalam dartih untuk bekerja sebagaimanamuncul lebih lambat (sampai 30tahun). Penyakit didapat sering timbul Itizimnya hormon.setelah penyakit lain. Campak, cacar air, batuk rejan, dan mono-nukleosis infeksiosa merupakan penyakit yang sering menjadi Pertumbuhan dan pematangan P a d a p e n y a k i t b e n t u kpencetus, tetapi pernah juga dilaporkan hipotiroidisme, hiper- kongenital dan penyakit didapat yang mulai timbul pada masa kanak-tiroidisme, dan kehamilan, Sebagian kasus memperlihatkan gejala awal kanak, pertumbuhan linear mengalami percepattin selama beberapaberupa pembengkakan nodular nyeri pada jtiringan adiposa yang mirip tahun pertama kehidupan. N a m u n , epifisis menutup secara dinidengtin panikulitis akut (lihat bawah). Bentuk kongenital dan didapat s e h i n g g a ringgi a k h i r b i t i s a n y a n o r m a l . T e r d a p a t h i p e r t r o f i o t o t s e j a t i ,serupa dalam manifestasi klinisnya (Tabel 355-2). dan pasien mungkin memiliki penampakan akromegalik dengan wajah kasar serta tangan d a n kaki yang besar. D a l a m bentuk Atrofi lemak H i l a n g n y a l e m a k t u b u h m e r u p a k a n g a m b a r a n kongenital, telinga cenderung menonjol. Banyak alat dalam yangutama. Pada kasus kongenital, kulit wajah melekat erat k e struktur membesar, danmungkin dijumpai limfadenopati generalisata.tulang, danpada pemeriksatin fisik tubuh secara keseluruhan tampak P e n y e b a b g a n g g u a n p e r t u m b u h a n i n i ridak d i k e t a h u i . K a d a r h o r m o nfidak m e n g a n d u n g j a r i n g a n l e m a k . N a m u n , p e n c i t r a a n r e s o n a n s i p e r t u m b u h t i n (growtlx l i o r m o n e , G H ) , d a n f a k t o r p e r t u m b u h a n m i r i pmagnedk (MRI) pada seluruh tubuh memperlihatkan adanya sedikit i n s u l i n I {insuliii-lilce growth factor-\-, I G F - I , a t a u s o m a t o m e d i n C )lemak di orbita, telapak tangan, telapak kaki, dan daerah juksta- normal atau rendah. Faktor pertumbuhan mirip insulin I I belum secaraartikularis dan epidural tempat jaringan lemak berfungsi sebagai sistemaris ditelid. Pertumbuhan berlebihan dan pseudoakromegalipenunjang dan bantalan tubuh. Ptida bentuk didapat, wajah tidak yang terjadi mungkin disebabkan oleh tingginya konsentrasi insulinterkena. D i daerah yang atrofik, sel jaringan lemak dapat ditemukan dalam plasma akibat resistensi insulin (lihat bawah). Insulin berikatansecara mikroskopis, tetapi sel tersebut tidak mengandung trigliserida. dengan reseptor I G F - I dan pada konsentrasi tinggi dapat mencetuskanSebaliknya, bad dipenuhi oleh lemak, dan sistem retikuloendotel proses y a n g m i r i p dengan proses a k r o m e g a l i ( G H ^ I G F - I -•mengandung makrofag yang penuh lemak (sel busa). Penyebab atrofi pertumbuhan) dengan mengaktitlcan reseptor IGF-I.lemak tidak diketahui. Pada pasien lipodistrofigeneralisata dilapor-kan adanya polipeptida yang menyebabkan mobilisasi lemak di dalam Hati P e m b e s a r a n h a t i m e n y e b a b k a n a b d o m e n m e n o n j o l .urin, tetapi peran zat tersebut dalam penyakit tidak jelas. Perlemakan hati dapat berkembang menjadi sirosis, terutama pada penyakit bentuk didapat. Beberapa pasien meninggal akibat per- Molekul kandidat untuk menginduksi lipodistrofiadalah senyawayang serupa dengan faktor nekrosis tumor alfa (TNF-a), suatuinhibitor kuat lipoprotein lipase yang menyebabkan deplesi lemakTABEL 355-2 Karakterisrik lipodistrofi Temuan Generalisata kongenital Generalisata didapat Piirsiiil didapat Ptirsial dominan•Pew.visan Resesif autosom Sportidik Biasanya sporadik Dominan autosomfUsia awitiin Masa btiyi Kanak-kanak sampai dewasa K a n a k - k a n a k s a m p a i d e w a s a1 Pubertasllnsidensi jenis kelamin Laki-kiki = peremputin Lebih banyak perempuan Lebih bttnyak perempuan Lebih banyak perempuan Wajah, baiitin bagitin atas,Lipoatrofi Wajah, badan, tungkai Wajah, badan, tungkai Titngkai d.an badan Keterlibatan hati + tungkai bitgian atas 0 Penyakit ginj.al -I- -I- Jarang 0 + -1- +Resistensi insulin + -1- ++ + Hiperglikemia +Hipertrigliseridemia 4- + -1- .Akantosis nigrikans + H- -1-Hipertrofi genital Diperccpat Normal stunpai dipercepat:Usia tukmg Jarang + f arang Normal Normal

2356 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI OAN METABOLISMEd a r a h a n v a r i s e s e s o f a g u s . A p a b i l a ridak t i m b u l h i p e r t e n s i p o r t a l , Ketoasidosis sejari mungkin jarang terjadi karena resistensitidak terjadi splenomegali. i n s u l i n d i h a t i d a n o t o t r a n g k a l e b i h ringan d a r i p a d a d i j a r i n g a n adiposa. Kadar glikogen di hati tinggi (insulin merangsang pem- Ginjal G i n j a l b i a s a n y a m e m b e s a n P e n g i d a p p e n y a k i t b e n t u k bentukan glikogen), danasam amino rantai-bercabang t u m n secaradidapat mungkin mengalami proteinuria dan sindroma nefrotik, normal atau htunpir normal sebagai respons terhadap penyunrikanw a l a u p u n ridak s e s e r i n g p a d a l i p o d i s t r o f i p a r s i a l . S e r i n g d i j u m p a i insulin. Peningkatan kadar insulin di dalam plasma vena portahipertensi sedang. akan melawan efek glukagon pada hepatosit peka-insulin (lihat Bab 338). Hal ini akan mencegtih pengakrivan sintesis badan keton Genitalia G e n i t a l i a e k s t e r n a ( p e n i s d a n t e s t i s p a d a l a k i - l a k i , di hati dan memastikan pemanfaatan asam lemak rantai panjangklitoris dan labia mayora pada perempuan) bisanya mengalami untuk membentuk trigliseridaA'LDL. Asam lemak rantai panjanghipertrofi pada anak dengan penyakit bentuk kongenital. Pada yang meningkat kadarnya dalam plasma berasal dari makanan danperempuan, sering dijumpai ovarium polikisrik, sehingga timbul t u r u n k e ringkat n o r m a l a p a b i l a d i e t l e m a k d i k u r a n g i . D i a b e t e sgambaran klinis sindroma Stein-Leventhal. Penyebab kelainan geni- m e l l i t u s y a n g m e n y e r t a i l i p o d i s t r o f i t a m p a k n y a ripikal s e l a i ntalia ddak diketahui. Penilitiansistematik terhadap metabolisme go- resistensi insulin, termasuk kecenderungan mengalami penyulitnadotropin, estrogen, danandrogen belum pernah diiakukan. degenerarif yang timbul lambat. Kadar insulinyang tinggi dalam plasma dan resistensi terhadap ketoasidosis membedakan penyakit Kulit P a d a s e b a g i a n b e s a r p a s i e n d i j u m p a i a k a n t o s i s n i g r i k a n s . ini dari diabetes mellitus tergantung-insulin (autoimun) dpe I ,ffipertrikosis wajah, leher, badan, dan tungkai sering ditemukan. walaupun kedua penyakit inimulai timbul pada masa kanak-kanakRambut kepala biasanya tebal dan keriting,terutama pada usia muda. atau dewasa muda. Sistem saraf pusat R e t a r d a s i m e n t a l t e r d a p a t p a d a s e k i t a r 2 H i p e r t r i g l i s e r i d e m i a disertai penimbunan k i l o m i k r o n dan lipo-separuh kasus kongenital. Kelainan initampaknya lebih jarang pada protein berdensitas sangat rendah dalam d a r a h . D a p a t t e r j a d ibentuk didapat. Pneumoensefalografi mengisyaratkan bahwa terdapat xantoma erupriva, lipemia rerinalis, dan pankrearitis berulang.kelainan struktural diventrikelketiga dan sistema basal pada beberapa Walaupun lipoprotein lipase rendah, dan terjadi defek pada pem-pasien yang ditelid beberapa dekade yang lalu, tetapi hanya sedikit buangan trigliserida dari jaringan lemak yang mengalami atrofi,pasien yang pemah diperiksa dengan pemindaian C T danM R I . Tiga penyebab utama hipertrigliseridemia adalah pembentukan V L D Lpasien yang dirawat di insritusipenulis memiliki gambaran M R I otak yang berlebihan dihari. Pembentukan beriebihan ini mungkinyang normal. didorong oleh peningkatan kadar asam lemak bebas dalam darah, karena restriksi lemak dalam makanan menyebabkan penurunan Kelainan lain D a p a t t e r b e n t u k l e s i o s t e o l i r i k y a n g m e n y e b a b - kecepatan pembentukan V L D L ke arah normal.Hiperinsulinemiakan kista tulang, dankadang-kadang tulang tampak sklerotik. Lesi mungkin ikut berperan meningkatkan sintesis lemak oleh hari.kistik pada tulang juga dijumpai pada lipodistrofi membranosa(penyakit Nasu), yang berkaitan dengan demensia prasenilis. Walau 3 Status hipermetabolik dengan fungsi t i r o i d n o r m a l . T i n g k a tbernama demikian, lipodistrofi membranosa tampaknya berkaitandengan nekrosis lemak dan lebih cocok diklasifikasikan sebagai metabolisme basal biasanya meningkat, walau kadar hormon tiroidpanikuliris (lihat bawah). Sering dijumpai kardiomegali, tetapi gagaljantung tampaknya jarang. Gondok sering ditemukan. Kelainan yang ( t i r o k s i n , t r i i o d o r i r o n i n , t r i i o d o t i r o n i n reverse) n o r m a l . P a s i e ndijumpai pada lipodistrofigeneralisata diringkas dalam Tabel 355-3. ridak m e n g a l a m i p e n i n g k a t a n b e r a t t u b u h w a l a u m e n d a p a t a s u p a n Kelainan metabolik dan endokrin T e r d a p a t riga g a n g g u a nmetabolik utama yang khas. kalori beriebihan, yang mengisyaratkan pengeluaran kalori secara/ Resistensi i n s u l i n . R e s i s t e n s i i n s u l i n d a p a t ringan a t a u b e r a t . sia-sia sebagai panas. Tidak jarang terjadi asupan makanan sampai Apabila berat, maka hiperglikemia yang terjadi sulit dikontrol. Konsentrasi insulin dan peptida-C meningkat secara relatif atau sebesar 21.000 kJ (5000 kkal)/hari. Seorang pasien anak bemsia absolut, dan respons terhadap insulin eksogen terganggu. Resistensi ditimbulkan oleh beberapa sebab, dan saudara kandung 16 bulan makan 10.000 kJ (2400 kkal) perhari. Setelah tiroidektomi yang mengidap penyakit inimungkin memperiihatkan mekanisme yang berlainan. Peningkatan klirens insulin, penurunan jumlah p a d a s e o r a n g p a s i e n , ringkat m e t a b o l i s m e b a s a l m e n u r u n t e t a p i reseptor insulin,berkurangnya afinitas reseptor terhadap insulin, dan defek pascareseptor semuanya pernah dilaporkan. Pada tidak mencapai tingkat normal; kemudian muncul gejala dan tanda beberapa pasien dijumpai mutasi pada reseptor insulin. Insulin dalam plasma pasien memperlihatkan akrivitas biologis. Walaupun h i p o r i r o i d i s m e , s e h i n g g a p a s i e n p e r l u d i b e r i h o r m o n riroid w a l a u k a d a r g l u k a g o n finggi ( y a n g m e n g i s y a r a t k a n b a h w a r e s i s t e n s i i n - sulin terletak di sel alfa pulau Langerhans) dan konsentrasi asam tingkat metabolismenya tetap dnggi, Tampak jelas bahwa hiper- lemak bebas meningkat, jarang terjadi ketoasidosis. Seorang pasien mengalami serangan asidosis metabolik berulang yang m e t a b o l i s m e t e r s e b u t ridak d i s e b a b k a n o l e h h i p e r t i r o i d i s m e . J u g a dianggap sebagai ketoasidosis, tetapi konsentrasi asetoasetat dan /3-hidroksibutirat khas untuk ketosis puasa, bukan ketoasidosis ridak t e r d a p a t b u k t i a d a n y a p e n y a k i t m i t o k o n d r i a . P e n j e l a s a n diabetes; mungkin laktat atau asam organik lain ikut berperan. y a n g p a l i n g m u n g k i n b a g i ringginya t i n g k a t m e t a b o l i s m e b a s a l tersebut adalah peningkatan siklus sia-sia yang memboroskan ATP. Peningkatan akrivitas sistem saraf simpads mungkin ikut berperan. Tidak terdapat bukti adanya disfungsi medula adrenal.TABEL 3 5 5 - 3 Kelainan penyerta pada lipodistrofi Perjalanan penyakit dan terapi P a s i e n l i p o d i s t r o f i generalisata mungkin meninggal pada usia muda. Gagal had, perdarahanTulang Sklerosis, angiomatosis kisiik « akibat varises esofagus, dan gagal ginjal sering mempakan penyebabOtak kematian. Walaupun terus menerus mengalami hipertrigliseridemia,Genitalia Rettirdasi mental, dilatiisi ventrikel ketiga .j pasien jarang terjangkit penyakit arteri koronaria simtomatik. DapatJantung timbul pankreatitis rekuren yang mengancam nyawa. B e l u m terdapatGinjal Klitoromegali, ovarium polikistik, hijjertrofi penis * terapi spesifik untuk lipodistrofi, walaupun biasanya dianjurkanMtiti pembatasan lemak dalam makanan. Suplementasi trigliserida rantai-'Kelenjar limlc Kardiomegali I menengah dilaporkan bermanfaat. Karena adanya resistensi insulin,Kulit untuk mengontrol glukosa plasma kadang-kadang diperlukan insulinTiroid Hipertrofi tanpa gagal ginjal dalam jumlah besan Pasien sering diresepkan gemfibrozil untuk menumnkan trigliserida tetapi hasilnya sering tidak efektif Pada pasien Hepatomegali, periemalan had, sirosis, gagal had yang mengalami pankreatitis bemlang, dapat diberikan asam nikotinat untuk menurunkan trigliserida. Liinladenopali generalisata -j LIPODISTROFI PARSIAL DIDAPAT P e n y a k i t i n i m e m p a k a n Akanlosis nigrikans, hipcnrikosis . '| lipodistrofi yang paling sering dijumpai dan biasanya mengenai Gontiok, status eutiroid , . !f|

BAB 355 LIPODISTROFI DAN PENYAKIT JARINGAN LEMAK LAIN YANG JARANG DITEMUKAN 2357perempuan. Atrofi lemak terjadi d i separuh bagian atas tubuh, bersifat sensorik, motorik, atau autonomik, tampak jelas dan dapattermasuk wajah, tetapi tidak mengenai ekstremitas bawah. Walaupun dijumpai ulkus kaki neuroparik. Bukti histologik biopsi saraf suralisjarang, separuh bagian bawah tubuh juga dapat terkena, sedangkan mengisyaratkan bahwa neuropati merupakan bagian integral daribagian atasnya tidak. Kadang-kadang lesi hanya mengenai separuh penyakit dan tidak disebabkan oleh alkohol. Lesi yang terjadi adalahtubuh. Gambaran anatomik lipodistrofigeneralisata lainnya biasanya atrofi distal kronik tanpa degenerasi akson dandemielinisasi yangtidak dijumpai, dan jarang timbul kelainan hati. Proteinuria, dengan khas untuk gangguan akibat alkohol.atau tanpa sindroma nefrotik, timbul lebih sering dibandingkandengan bentuk lain. Sistem komplemen abnormal, dan kadar C 3 Kelainan metabolik mencakup hipemrisemia, hipertrigliseridemiacenderung rendah. Faktor nefridk C3, imunoglobulin G poliklonal ( V L D L , kilomikron), dan,yang aneh, peningkatan lipoproteinyang berinteraksi dengan konvertase jalur altemadf (C3b Bb) untuk berdensitas tinggi (HDL). Belum pernah dilaporkan adanya diabetesmemperkuat pengaktivan C3, dijumpai dalam serum. Pada anggota mellitus, walaupun dapat terjadi hiperinsulinisme. Beberapa pasienk e l u a r g a d e k a t {first degree relatives) y a n g t i d a k s a k i t k a d a r C 3 mengalami asidosis tubulus ginjal.mungkin rendah, tetapi tidak dijumpai faktor nefritik C3. Pada satupasien, kelainan komplemen menghilang setelah transplantasi ginjal. P e n y e b a b l i p o m a t o s i s s i m e U - i k m u l d p e l ridak d i k e t a h u i . s e l l e m a kDapat timbul dermatomiosids dan sindroma Sjogren. Walaupun berukuran sedikit lebih kecil daripada normal, yang mengisyaratkanjarang, lipodistrofi parsial dapat berkembang menjadi generalisata. adanya hiperplasia. Tiap-tiap adiposit tampak memperiihatkan peningkatan mencolok aktivitas lipoprotein lipase dandefek pada Salah satu bentuk lipodistrofi parsial yang ddak lazim adalah lipolisis adrenergik. Respons lipolitik terhadap c A M P utuh, yangdisplasia mandibuloakral, suatu sindroma dengan gambaran khas mengisyaratkan kelainan terletak di uni reseptor hormon/adenilatlipodistrofi, termasuk resistensi insulin, hipermetabolisme, dan s i k l a s e . K e l a i n a n b i o k i m i a w i ridak d i j u m p a i p a d a s e m u a k a s u s .peningkatan pembentukan glukosa. Gambaran lain adalah hipoplasiamandibula danklavikula disertai lesi lidk pada tulang, kulit yang Belum ada terapi kecuali pengangkatan lipoma yang mcnyebabkankeriput, dan kontraktur sendi. Sebagian pasien mengalami hipo- penekanan secara bedah. Lipoma juga dapat diangkat karena alasangonadisme, postur tubuh yang pendek, dan alopesia. kosmerik. UPODISTROFI DENGAN PEWARISAN DOMINAN V a r i a n i n i LIPOMATOSIS LAINditandai oleh atrofi lemak di tungkai dan badan yang tidak mengenaiw a j a h . W a j a h i t u s e n d i r i d a p a t m e m b u l a t . L e h e r j u g a ridak t e r k e n a . MEDIASTINOABDOMINAL L i p o m a t o s i s i n i m u n g k i n m e m p a -Penyakit biasanya berawal pada masa pubertas tetapi mungkin belum kan variap lipomatosis simetrik mulripel. Sindroma ini terdiri darimuncul sampai usia pertengahan. Laki-laki jarang terkena. Pada {I) dyspneu d'effort a k i b a t p e n e k a n a n j a l a n n a p a s o l e h l i p o m akeluarga dengan anomali Rieger, awitan cenderung pada masa bayi. mediastinum, (2) pembesaran masif abdomen (pseudoasites) akibatBiasanya dijumpai resistensi insulin dan hiperglikemia, dan dapat penimbunan lemak intraperitoneum dan retroperitoneum, danterjadi hipertrigliseridemia disertai xantoma eruprif Labia mayora (3) toleransi glukosa abnormal atau diabetes mellitus. Kelainanmengalami hipertrofi, dan dapat ditemukan ovarium polikistik. metabolik dangangguan enzim pada adiposit idenrik dengan yangBiasanya terdapat akantosis nigrikans. Tidak terjadi penyakit hati dijumpai pada lipomatosis simetrik mulripel kecuali bahwa kadardan ginjal. H D L ridak m e n i n g k a t .LIPODISTROFI LOKALISATA L i p o d i s u - o f i l o k a l i s a t a m e m i l i k i PELVIS L i p o m a t o s i s p e l v i s d i t a n d a i o l e h p e r t u m b u h a n ber- lebihan nonmaligna lemak padat tidak berkapsul di ruang panggulb e b e r a p a p o l a . L i p o d i s t r o f i s e n t r i f u g a l (lipodistrofia sentrifugalis yang membungkus alat-alat dalam panggul. Penyakit ini hampir selalu dijumpai pada laki-laki, dengan rasio laki-laki;perempuan adalah 18:1.abdomirmlis infantilis) t e l a h d i b a h a s s e b e l u m n y a . L i p o a t r o f i a n u l a r i s Gejala penyakit adalah disfungsi kandung kemih (sering berkemih, disuria, hematuria), konstipasi, dan nyeri abdomen yang tidak jelas,adalah cincin atrofi lemak berbentuk pita yang melingkari tungkai Lemak panggul tersebut dapat menyebabkan obstruksi ureter bilat- eral disertai hidronefrosis dan gagal ginjal. Sering dijumpai hipertensi.atau pergelangan kaki. Kadang-kadang hanya separuh tungkai yang Pemeriksaan radiografik memperlihatkan deformitas kandung kemih, deviasi ureter, pergeseran taut rektosigmoid, dan hidronefrosis padat e r k e n a , y a n g d i s e b u t s e b a g a i lipoatrofia semisirkularis. P a d a b i o p s i , kasus-kasus lanjut. Pemeriksaan dengan M R I atau pemindaian C T memperiihatkan adanya lemak yang menekan tersebut. Tidak adabiasanya dijumpai infiltrasi selradang d idaerah atrofi lemak. terapi lain selain pembedahan untuk mengeluarkan lemak dan membebaskan saluran kemih dari sumbatan.Lipodistrofi lokalisata juga dapat terjadi akibat penyunrikan insulin, EPIDURAL L i p o m a t o s i s e p i d u r a l a d a l a h s i n d r o m a p e n e k a n a ndekstran besi, triamsinolon, dan vaksin difteri/pertusis/tetanus. medula spinalis oleh jaringan adiposa. Penyakit ini menimbulkan nyeri punggung, nyeri radikularis, atau penekanan medula. SindromaLIPOMATOSIS SIMETRIK MULTIPEL ini paling sering dijumpai pada pemberian terapi glukokortikoid k r o n i k d a n d a p a t rimbul p a d a s i n d r o m a C u s h i n g . P e n e k a n a n m e d u l aLipomatosis simetrik mulripel,penyakit yang temtama mengenai laki- diterapi dengan laminektomi, tetapi dapat dicoba penurunan dosisl a k i , d i t a n d a i o l e h p e m b e n t u k a n l i p o m a ridak b e r k a p s u l d i b e r b a g a i steroid.t e m p a t . D i k e t a h u i t e r d a p a t d u a p o l a d i s t r i b u s i . P a d a v a r i a n tipe I,lipoma terutama terletak di tengkuk serta d i daerah supraklavikula PANIKULITIS AKUT (NEKROSIS LEMAK NODULAR)d a n d e l t o i d , y a n g m e n i m b u l k a n p e n a m p a k a n l e h e r - l e m b u (Madellungcollar). Perluasan ke mediastinum dapat menyebabkan penyumbatan Munculnya satu atau banyak nodus nyeri dilemak subkutis disertaiU-akea atau vena kava. L e m a k di bagian tubuh lainnya tampak normal. gambaran histologik nekrosis sel lemak, infiltrasi sel radang, danP a d a p o l a tipe II, l i p o m a t i d a k t e r i o k a l i s a s i d i l e h e r t e t a p i m e l u a s k e pembentukan makrofag berisi lemak (sel busa) mempakan tanda utamabawah tubuh, sebingga pasien tampak gemuk biasa. Untuk men- panikulitis. Ukuran nodus berkisiu- dari 0,5 sampai 10 c m dan mungkindiagnosis secara pasti periu diketahui bahwa massa lemak terdistribusi p a d a t a t a u fluktuarif N o d u s - n o d u s t e r s e b u t u m u m n y a , t e t a p i t i d a ks i m e t r i s d a n t u n g k a i b a w a h d a n l e n g a n d i s t a l ridak t e r k e n a . P a d a selalu, nyeri. Kadang-kadang nodus mengeluarkan cairan berminyakp e n y a k i t ripe 11 ridak d i j u m p a i l i p o m a t o s i s d a l a m , d a n t i d a k t e r j a d ipenekanan vena kava dan trakea. Lipomatosis simetrik multipel dapat timbul secara sporadis ataudalam keluarga. Pada yang terakhir pewarisannya diperkirakan secaradominan autosom. Sering dijumpai alkoholisme. Adanya defisiensifolat, anemia makrositik, dan gangguan fungsi hati mungkin disebab-kan oleh alkohol dan bukan oleh lipomatosis. Neuropari, yang dapat

2358 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISMEatau pus. Lesi individual menetap selama 1 sampai 8minggu sebelum Panikulifis akut hanya dapat didiagnosis dengan pemeriksaanmenghilang, dan meninggalkan daerah cekung hiperpigmentasi. histologi. Apabila lesi telah dapat diidendfikasi, maka penyebabnyaSementara sebagian pasien hanya mengalami panikulitis noduler, yang harus dicari. Jika terdapat gejala sistemik dan perjalanan penyakitnyamungkin kambuh, yang lain mengalami demam, gangguan fungsi hati, cepat memburuk, diagnosis banding utama adalah antara penyakitketerlibatan sumsum tulang disertai respons leukemoid, kecenderung- vaskuler kolagen, gangguan limfoproliferadf,dan pankreadtis atauan perdarahan, lesi noduler pada paru, dan tanda gangguan pankreas kanker pankreas. Kasus yang lebih ringan mungkin berkaitan denganberupa peningkatan kadar amilase danlipase plasma. Pada waktu defisiensi anfitripsin-«|.l a m p a u , k u m p u l a n t e m u a n i n i d i s e b u t penyakit W e b e r - C h r i s t i a n .Namun, karena panikulitisyang nyeri atau tidak nyeri dapat didmbul- T e r a p i s e r i n g fidak m e m u a s k a n . S e b a g i a n p a s i e n d e n g a n p a n i -kan oleh bermacam penyakit, penyakit Weber-Chrisdan bukanlah kulitis sitofagik histiositik berespons terhadap kemoterapi kombinasiendtas spesifik, dan istilah ini sebaiknya didnggalkan. dengan siklofosfamid, bleomisin, dan prednison. Pasien dengan defisiensi antitripsin-a] mungkin berespons terhadap dapson tetapi Klasifikasi ketat panikulitisakut sulit diterapkan karena lesi dapat harus diberi konsentrat antiprotease-ai (60 mg/kg B B setiap minggu)muncul secara sporadik pada berbagai penyakit. Salah satu sistem apabila hal tersebut gagal.klasifikasi diperlihatkan dalam Tabel 355-4. NEKROSIS LEMAK DISEMINATA Panikulitis tanpa penyakit sistemik b i a s a n y a d i s e b a b k a noleh trauma (kadang-kadang disengaja) atau dingin. Misalnya, pada N e k r o s i s l e m a k d i s e m i n a t a ( j u g a d i s e b u t nekrosis lemak metastasis)equestrian cold panniculitis l e s i m u n c u l d i p a h a b a g i a n l u a r p a d a merupakan sindroma yang didalamnya pasien dengan pankreatitisorang yang mengendarai kuda selama beberapa j a m diudara dingin. (dua pertiga) atau karsinoma pankreas (sepertiga) mengalami lesi-Salah satu varian, nekrosis lemak subkutis pada bayi baru lahin lesi yang tampak serupa atau identik dengan panikulitis nodular.mungkin disebabkan oleh trauma obstetri dan hipotermia. Nekrosis lemak memiliki predileksi disekitar sendi. D e m a m hampir selalu terjadi. Artritis terjadi pada sekitar 60persen pasien danmungkin Panikulitis dengan penyakit sistemik d a p a t d i b a g i parah sehingga terjadi destmksi sendi. Sering terdapat saluran-saluranmenjadi beberapa kategori besan Penyakit vaskuler kolagen sering sinus yang berasal dari nekrosis lemak subkutis k e rongga sendi,merupakan penyebabnya, walaupun beberapa pasien dengan penyakit sehingga terjadi pengendapan bahan nekrotik. D ibawah nekrosisjaringan ikat mengalami penyulit ini. Lupus mungkin yang tersering, lemak mungkin terdapat lesi litik tulang. Dapat ditemukan poliserositisdan skleroderma kedua. Nekrosis lemak noduler terjadi pada sekitar dan vaskulitis. Karena kadar komplemen rendah dan pewarnaan2 sampai 3 persen pasien lupus eritematosus danlebih sering pada imunofluoresen memperlihatkan pengendapan komplemen dan IgG,tipe diskoid daripada sistemik. L i m f o m adanhistiositosis merupakan maka sindroma ini mirip, dalam beberapa aspek, dengan panikulitiskategori kedua. Panikulitissitofagik histiositik(PSH) ditandai oleh t e r k a i t - l u p u s . N a m u n , p a d a s e b a g i a n p a s i e n tidak d i j u m p a i a n t i b o d idemam, serositis (efusi pleura), hepatosplenomegali, panikulitis, a n t i n u k l e u s { a n t i n u c l e a r antibody, A N A ) d a n f a k t o r r e m a t o i d .anemia, leukopenia, trombositopenia, dangangguan pembekuan. Lesik h a s a d a l a h h i s t i o s i t beanbag y a n g m e n g a n d u n g l i m f o s i t , s e l d a r a h Nekrosis lemak diseminata mungkin disebabkan oleh pengeluaranmerah, dantrombosit. Sementara pada sebagian pasien perjalanan enzim pankreas kedalam darah atau limfe, dan enzim tersebut dapatpenyakitnya ringan, pada sebagian besar penyakit i n ifatal akibat mencetuskan nekrosis lemak d itempat yang jauh. Diperkirakankompiikasi perdarahan. L i m f o m asel T ganas kadang-kadang mengenai t e r j a d i p e l e p a s a n a s a m l e m a k b e b a s o l e h l i p a s e d a n f o s f o l i p a s e A2jaringan subkutis secara langsung dan mungkin mirip dengan P S H . pankreas. Kedua enzim ini mungkin meningkat kadamya di dalamInfiltrasi limfosit T pada P S H bersifat klonal, yang mengisyaratkan serum dan mencetuskan nekrosis lemak dengan tripsin juga ikutbahwa l i m f o m a sel T subkuds merupakan padanan maligna atau fase berperan. Secara eksperimental, nekrosis dapat diinduksi di lemaktransformasi lanjut dari PSH. Defisiensi andtripsin-ai dijumpai pada perikardium, subpleura, dan subkutis dengan ligasi duktus pankrea-sejumlah pasien panikulifis akut. Diperkirakan bahwa defisiensi tikus. E n z i m t e r s e b u t j u g a d i j u m p a i d a l a m c a i r a n y a n g d i s e d o t d a r iantitripsin-ai menimbulkan predisposisi terjadinya panikulitis akibat nodus subkutis. Kemungkinan bahwa pengeluaran enzim pankreastrauma danmenginduksi respons imun hiperaktif Panikulifis dengan ke dalam darah adalah penyebabnya ditunjang oleh timbulnyagejala sistemik, termasuk demam danhepatitis, juga pemah dijumpai n e k r o s i s l e m a k d i s e m i n a t a p a d a p a s i e n d e n g a n fistula v e n a p o r t a -pada paraproteinemia rantai ringan dan defisiensi didapat inhibitor pankreas. D i pihak lain, mekanisme imunologik tidak dapatC I pada sekuens pembentukan komplemen. Penyakit pankreas yang disingkirkan, karena poliserositis sering dijumpai dandapat dijumpaiparah juga dapat menyebabkan panikulifis akut. Salah satu sindroma penurunan kadar komplemen danvaskulitis. Arti eosinofilia yangt e r s e n d i r i a d a l a h nekrosis lemak diseminata d a n d i j e l a s k a n d i b a w a h . s e r i n g m e n y e r t a i n e k r o s i s l e m a k d i s e m i n a t a tidak d i k e t a h u i .Walaupun jarang, panikulifis dapat berkaitan dengan lipodistrofigeneralisata, terutama jenis didapat. Penyebab panikulifisyang jarang Angka kematian tinggi (walaupun tidak terdapat karsinomal a i n n y a a d a l a h g o u t , f a m i l i a l M e d i t e r r a n e a n fever, p e n y a k i t N a s u pankreas), dan kematian dapat timbul setelah beberapa minggu atau(lihat atas), obat (glukokortikoid, aspartam), gagal ginjal, embolus bulan. B e l u m diketahui pengobatan yang efektif Pada satu pasienateromatosus, daninfeksi. Panikulitis eosinofilik dapat dijumpai pada dilaporkan keberhasilan pemberian infus inhibitorprotease aprotinin.vaskulitis, infestasi parasit, limfoma, dan dermatitis atopik. TABEL 3 5 5 - 4 Penyebab panikulitis ADIPOSA DOLOROSAPanikulitis tanpa penyakit sistemik Adiposa dolorosa (penyakit Dercum) ditandai oleh pengendapan? Tr.iunia jaringan lemak sirkumskripta yang nyeri di jaringan subkutis; Dingin ekstremitas dan bagian tubuh lainnya. Daerah jukstaartikularis, terutama lutut, mempakan tempat predileksi. Ukuran lesi bervariasi Nekrosis lemak subkutis pada nconctus d a r i 0 , 5 s a m p a i 5 c m . D a p a t rimbul n y e r i d a n p a r e s t e s i a s e c a r aPanikulitis dengan penyakit sistemik spontan atau akibat tekanan. Pasien u m u m n y a adalah perempuan (30:1) dan biasanya gemuk. Sindroma i n i berkaitan dengan rasa Penyakit jaringan ikal (lupus eritematosus, sklerodcrmai lemah, rasa lelah, instabilitas emosi, dan kadang-kadang demensia. Penyakit limlbjirolit'eratif (litjifoma, histiositosis) P e n y a k i t i n i j a r a n g rimbul s e b e l u m m e n o p a u s e . S e b a g i a n b e s a r k a s u s' Defisiensi .tntitripsin-rti Penyakit pankretis (kanker, pankrealit.s)' Ltpoiiisirofi genertilisaias Paraproteinemia dengan defisiensi inhibitorC Ii Laia-lam thhat teks)

BAB 356 METABOLISME KALSIUM, FOSFOR, DAN TULANG: HORMON PENGATUR KALSIUM 2359bersifat sporadik, tetapi pernah dilaporkan kasus familial dengan Lipomatosis simetrik multipelperkiraan pewarisan dominan autosom. Dilaporkan adanya kaitandengan bermacam kelainan, tetapi hal ini mungkin hanya kebetulan. ENZI G: Multiple symmetric lipom.atosis: An updated clinical report. Medicine 63:56,Laporan autopsi dari awal abad ini mengisyaratkan kelainan kelenjar 1984hipofisis dan kelenjar endokrin lain, tetapi belum pemah diiakukanevaluasi endokrinologik modern. L E U N G NWY et al.: Multiple symmetric lipomatosis (Launois-Bensaude syndrome): Effect of oral salbutamol, Clin Endocrinol 7:601, 1987 Biopsi pada lesi mungkin ddak memperlihatkan kelainan, tetapibiasanya dijumpai granuloma dengan pembentukan sel raksasa. P O L L O C K M et al,: Neuropathy in multiple symmetric lipomatosis, MadellungsNekrosis lemak jarang terjadi, sehingga kelainan ini terpisah dari disease. Brain 111:1157, 1988panikulitis akut. R U Z I C K A T et al,: Benign symmetric lipomatosis Launois-Bensaude, Report of ten Terapi ddak memuaskan, walaupun lidokain intravena tampaknya cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol 17:663, 1987memberi hasil baik pada dua kasus. Lipomatosis mediastinoabdomin,al, lipomatosis pelvis, dan lipomatosis epiduralKEPUSTAKAAN ENZI G et al.: Mediastino-abdominal lipomatosis: Deep accumulation of fat mimickingLipodistrofi a respiratory disease and ascites. Clinical aspects and metabolic studies in vitro. Q J Med 53:453, 1984BILLINGS JK et al.: Lipoatrophic panniculitis: A possible autoimmune inflaminatory F E S S L E R R G et al,: Epidural lipomatosis in steroid-treated patients. Spine 17:183, 1992disease offal. Report of three cases. Arch Dermatol 123:1662, 1987 HEYNS CF: Pelvic lipomatosis: A review of its diagnosis and management, J Urol 146:267, 1991CHUN SI et al.: Membranous lipodystrophy: Primiuy idiopathic type. J Am Acad Panikulitis akutDermatol 28:844, 1991 A L E G R E V A , W I N K E L M A N N RK: Histiocytic cytophagic panniculitis, J Am AcadC U T L E R D L el al.: Insulin-resistant diabetes mellitus and hypermetabolism in Dermatol 20:177, 1989mandibulo-acral dysplasia: A newly recognized form of partial lipodystrophy. J Clin ARONSON IK et al,: Panniculitis associated with cutaneous T-cell lymphoina and cytophagocytic histiocytosis. B r J Dermatol 112:87, 1985Endocrinol Metab 73:1056, 1991 H Y T I R O G L O U P et al,: Histiocytic cytophagic panniculitis: Molecular evidence forDUNNIGAN MG et al.: Familial lipoatrophic diabetes with dominant transmission: A a clonal T-cell disorder, J Am Acad Dermatol 27:333, 1992new syndrome. Q J Med 43:33, 1974 P A S C U A L M et ai,: Recurrent febrile panniculitis and hepatitis in two patients with acquired complement deficiency and p.araproteinemia. Am J Med 83:959, 1987F R A N K L I N B et al.: Very low-density lipoprotein metabolism in an unusual case of PATTERSON JW: Differential diagnosis of panniculitis, in Advances in Dermatology,lipoatrophic diabetes. Metabolism 33:814. 1984 6th ed, JP Callen et al, (ed), St, Louis, Mosby-Yetir Book, 1991, pp 309-330G A R G A et al,: Peculiar distribution of adipose tissue in patients with congenital PETERS MS, S U WPD: Panniculitis, Dermatol Clin 10:37, 1992 SMITH K C el al,: Panniculitis associated with severe ai-anlitrypsin deficiency:generalized lipodystrophy, J Clin Endocrinol Metab 75:358, 1991 Treatment and review of the literature. Arch Dermatol 123:1655, 1987K L E I N S et al,: Generalized lipodystrophy: In vivo evidence for hypermetabolism and WINKELMANN RK: Panniculitis in connective tissue disease. Arch Deririalolinsulin-resistant lipid, glucose, and amino acid kinetics. Metabolism 41:893, 1992 119:336, 1983L I L L Y S T O N E D, W E S T RJ: Lipodystrophy of limbs associated with insulin Nekrosis lemak diseminataresistance. Arch Dis Child 50:737, 1975 PHILLIPS MR Jr et al.: Intlammatory arthritis and subcutaneous fat necrosis associated with acute and chronic pancreatitis. Arthritis Rheum 23:355, 1980SEIP M: Generalized lipodystrophy, in Ergebnisse der I n n e r e n Mediz'tn und POTTS JR: Pancreatic-portal vein fistula with disseminated fat necrosis treated byK i n d e r h e i l k u n d e P Frick el al (eds), Bedin, Springer-Vedag, 1971, pp 59-95 pancreaticoduodenectomy. South Med J 84:632, 1991W A C H S L I C T H - R O D B A R D H et al,: Heterogeneity of the insulin-receptor WILSON HA et al,: Pancreatitis with arthropathy and subcutaneous fat necrosis. Evidence for the pathogenicity of lipolytic enzymes. Arthritis Rheum 26:121, 1983interaction in lipoatrophic diabetes, J Clin Endocrinol Metab 52:416, 1981 Adiposis dolorosaWILSON D E el al.: Eucaloric substitution of medium chain triglycerides for dietary ATKINSON RL: Intravenous lidocaine for the treatment of intractable pain of adiposislong chain fatty acids in acquired total lipodystrophy: Effects on hyperlipoproteinemia dolorosa, Int J Obes 6:351, 1982and endogenous insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 57:517, 1983 seksi 3 Gangguan metabolisme tulang dan mineral 356 METABOLISME KALSIUM, dan ion lain yang diperlukan untuk menyokong fungsi homeostasis. FOSFOR, DAN TULANG: HORMON PENGATUR-KALSIUM Kerangka banyak mengandung pembuluh darah dan menerima sekitarM I C H A E L F. H O L I C K / S T E P H E N M . K R A N E / 10 persen dari curah jantung.J O H N T. POTTS, JR. Sifat tulang merupakan fungsi dari komponen ekstraselulernya. S T R U K T U R DAN IVIETABOLISIViE T U L A N G (Lihat j u g aBab 358) Tulang adalah suatujaringan dinamik yang terus menems Strukturnya terdiri atas fase mineral padat yang berhubungan eratmengalami perubahan bentuk selama hidup. Pengaturan pada tulangyang padat dan yang berongga memberikan kombinasi kekuatan dan dengan suatu matriks organik, dan 90 sampai 95 persen merupakankepadatan yang sesuai untuk mobilitas. Selain itu,tulang merupakansuatu gudang perbekalan untuk kalsium, magnesium, fosfon ntitrium. kolagen tipe I (lihat Bab 351). Bagian nonkolagen dari matriks organik mengandung protein yang berasal dari semm (albumin dan a2-HS giikoprotein), protein yang mengandung asam a-karboksi- g l u t a m t i t {protein GLA tulang, a t a u B G P , a t a u osteokalsin d a n s u a t u p r o t e i n G L A m a t r i k s ) , g i i k o p r o t e i n osteonektin, fosfoprotein osteopontin, s i a l o p r o t e i n , trombospondin, d a n p r o t e i n l a i n y a n g t i d a k begitu dikenal. Sebagian dari protein ini dapat berfungsi memulai mincralisasi dan pengikatan fase mineral pada matriks. Fase mineral terdiri atas kalsium dan fosfat, yang terbaik digolongkan sebagai hidroksiaparit yang kurang kristalin, meskipun rasio molar kalsium/