Bab 01. Pembentukan Sel Darah (Hemopoiesis)

Pembentukan sel darah (hemopoiesis)Tempat terjadinya hemopoiesis 1 Plastisitas sel induk 4Sel induk dan progenitor hemopoietik 2 Apoptosis 6Stroma sumsum tulang 3 Reseptor faktor pertumbuhan dan transduksi sinyal 7Faktor pertumbuhan hemopoietik 3 IMolekul adhesiBab pertama ini terutama mencakup aspek umum Pada masa bayi seiuruh sumsum tulang bersifat hemopoietik tetapi selama masa kanak-kanak te{adipembentukan sel darah (hemopoiesis) dan stadium penggantian sumsum tulang oleh lemak yang sifat-awal pembentukan eritrosit (eritropoiesis), granu- nya progresif di sepanjang tulang panjang sehingga pada masa dewasa, sumsum tulang hemopoietik ter-losit dan monosit (mielopoiesis), serta trombosit batas pada tulang rangka sentral serta ujung-ujung proksimal os femur dan humerus (Tabel 1.1). Bahkan(trombopoiesis). pada daerah hemopoietik tersebut, sekitar 50%TEMPAT TERJADINYA HEMOPOIESISPada beberapa minggu pertama gestasi, kantungkuning telur (yolk sac) adalah tempat utama terjadi-nya hemopoiesis. Sejak usia enam minggu sampaibulan ke 6-7 rnasajanin, hati dan limpa merupakanorgan utama yang berperan dan terus memproduksisel darah sampai sekitar 2 minggu setelah lahir (Tabel1.1) (Lihat Gb. 6.1b). Sumsum tulang adalah tempatyang paling penting sejak usia 6-7 bulan kehidupanjanin dan merupakan satu-satunya sumber sel darahbaru selama masa anak dan dewasa yang normal.Sel-sel yang sedang berkembang terletak di luarsinus sumsum tulang, dan sel yang matang dilepas-kan ke dalam rongga sinus, mikrosirkulasi sumsumtulang, dan dengan demikian ke dalam sirkulasiumum.Tabel 1,'1, Tempat terjadinya hemopoiesisJanin:::.: 2-7 bulan (hati, limpa) : :'r 5-9 bulan (sumsum tulang) ::,::l .'SaYiirl';,, Sumsum tulang (pada semua tulang),,, '\"'i,t' Vertebra, tulang iga, stemum, tulang tengkorak, sakrum Gambar 1.1. Biopsi trephin sumsum tulang normal (krista iliaka posterior). dan pelvis, ujung proksimal femur. Pewarnaan hematoksilin dan eosin; sekitar 50% jaringan intertrabekular adalahDewasa jaringan hemopoietik dan 50 % adalah lemak (Lihat Gambar Berwarna hal. A-1).

lk \"SffiiiirillK i$ r'ffi' ilrlti'1S ffi'[;\\,\Y=1i\1$il1lii*::sumsum tulang terdiri dari lemak (Gb. 1.1). Sumsum berbeda dapat ditunjukkan melalui teknik brakan inberlemak biasanya dapat berubah kembali untuk he- aitro.Progenitor yang sangat dini diperiksa denganmopoiesis, dan pada banyak penyakit, juga terjadi melakukan biakan pada stroma sumsum tulang sebagai sel pemula biakan jangka panjang, sedang-perluasan hemopoiesis pada tulang panjang. kan progenitor lanjut biasanya diperiksa pada mediaLagipula, hati dan limpa dapat kembali berperanhemopoietik seperti pada masa janin (hemopoiesis semi-padat. Salah satu contohnya adalah prekursor mieioid campuran yang terdeteksi paling dini, yangekstramedular). menyebabkan timbulnya granulosit, eritrosit, mono- sit, dan megakariosit dan dinamakan CFIJ (colony-SEL INDUK DAN PROGENITOR forming unit/unil pembentuk koloni pada mediaHEMOPOIETIK biakan agar)-GEMM (Gb. 1.2). Sumsum tulang jugaHemopoiesis bermula dari suatu sel induk pluri- merupakan tempat asal utama limfosit (Bab 10) danpoten bersam a, yang dapat menyebabkan timbulnya terdapat bukti adanya sel prekursor sistem mieloidberbagai jalur sel yang terpisah. Fenotip sel induk dan limfoid.manusia yang tepat belum diketahui, tetapi pada ujiimunologik, sel ini adalah CD34+, CD38- dan tampak Sel induk mempunyai kemampuan untuk mem-seperti limfosit kecil atau sedang (lihat Gb. 8.3). perbarui diri (Gb. 1.3) sehingga walaupun sumsumDiferensiasi sel terjadi dari sel induk menjadi jalur tulang merupakan tempat utama terjadinya pem-eritroid, granulositik, dan jalur lain melalui progeni-tor hemopoietik terikat (committed haemopoietic pro- bentukan sel baru, namun kepadatan selnya tetap konstan pada keadaan sehat normal yang stabil.genitor) yang terbatas dalam potensi perkembangan- Terdapat amplifikasi yang cukup besar dalam sistemnya (Gb 1.2). Adanya berbagai sel progenitor yang ini: satu sel induk mampu menghasilkan sekitar 106 sel darah yang matang setelah 20 kali pembelahan sel (Cb. 1.3). Walaupun demikian, sel prekursor mem- punyai kemampuan untuk berespons terhadap $ Progenitor icFU , 9.F.. ,'r erifoirf '. =:$F.e.;igpgqe1kriq1$+l :F::i$6l1ritbr *ositi ri!,ir eosinofiiN LI'' ffi,i ;,, ffi$,.Iliiltl ,W=., p,,,,,,,, rEosiilonl Basofii rq'dg\l\, i 'l'. :.= hittrnositGambar 1.2. Gambaran diagram sel induk pluripoten sumsum tulang dan jalur-jalur sel yang berasal darinya. Berbagai sel progenitor dapat diidenti{ikasi denganmelakukan biakan pada media semi-padat berdasar jenis koloni yarig dibentuknya. baso, basofil; BFU, burst-forming unit CFU, colonylorming unlli E, eritroid; Eo,eosinofil; GEMM, granulosit, eritroid, monosit, dan megakariosit; Gl\4, granulosit, monosit; Meg, megakariosit; NK, naturat kilter(sel pembunuh alami).

@ ',*ffittruW: .ffi$: ,,\"ffi, 19gq$tuksnser$Wan{heffii*esisi1,'f aktor pertumbuhan hemopoietik dengan peningkat- lemak (adiposit), fibroblas, sel retikulum, sel endotel,an produksi satu atau lebih jalur sel jika kebutuhan dan makrofag. Sel-sel tersebut mensekresi molekulmeningkat. ekstraselular seperti kolagen, glikoprotein (fibronek- Sel induk hemopoietik juga menyebabkan terben- tin dan trombospondin), serta glikosaminoglikantuknya osteoklas yang merupakan bagian sistem (asam hialuronat dan derivat kondroitin) untukmonosit-fagosit, sel pembunuh alami (NK) dan sel membentuk suatu matriks ekstraselular. Selain itu,dendritik (Bab 10). Perkembangan sel-sel matur(eritrosit, granulosit, monosit, megakariosit, dan lim- sel stroma mensekresi beberapa faktor pertumbuhanfosit) dibicarakan lebih lanjut di bagian lain buku ini. yang diperlukan bagi kelangsungan hidup sel induk.STROMA SUMSUM TULANG FAKTOR PERTUMBUHAN HEMOPOIETIKSumsum tulang membentuk lingkungan yang sesuai Faktor pertumbuhan hemopoietik adalah hormonuntuk pertumbuhan dan perkembangan sel induk. glikoprotein yang mengatur proliferasi dan diferen-Sumsum tulang tersusun atas sel stroma dan jaringan siasi sel-sel progenitor hemopoietik dan fungsi sel-sel darah matur. Efek biologik faktor pertumbuhanmikrovaskular (Gb. 1.4). Sel stroma meliputi sel diperantarai melalui reseptor spesifik pada sel target. -:,:'! I {Gambar 1.3. (a) Selsel sumsum ,r ii:,,i,; ptps;!lb;=tulang makin berdiferensiasi dan yang Olienati ,,,:rkehilangan kemampuan untuk mem- dengan leknik b'idkiinperbarui diri sejalan'dengan pema-tangannya. (b) Satu sel induk setelahpembelahan sel multipel (ditunjukkandengan garis vertikal) menghasilkan>106 sel matur. Sel lemakGambar 1.4, Hemopoiesis terjadi pada lingkungan mikro yang trMolektl.adhe$llr Fibroblassesuai yang disediakan oleh matriks stroma tempat sel induktumbuh dan membelah. Mungkin terdapat lokasi pengenalan )- ligandan adhesi yang spesilik (lihat hal. 8); glikoprotein ekstraselular )- n\"\".ptor taftor pertumUunandan senyawa lain terlibat dalam pengikatan ini.

::::'i::::::::::i,frj;;l:::n:: ni.$.iixjrill$,i{$ Faktor pertumbuhan dapat bekerja secara lokal di Tabel 1.2 Karakteristik umum faktor peftumbuhan mieloid dan limloid tempat produksinya melalui kontak antar sel atau Glikoprotein,yang bekerja pada konsentrasi yangsangat rendah Bekerja secara hirarkis bersirkulasi dalam plasma. Zat-zat tersebut dapat Biasanya dihasilkan oleh beberapa jenis sel Biasanya mempengaruhi lebih dari satu jalur sel berikatan dengan matriks ekstraselular untuk mem- Biasanya aktil terhadap sel induld prooenitor dan pada sel akhir fungsional Biasanya menunjukkan interaksi sinergis atau aditif dengan faktor bentuk celah tempat sel induk dan sel progenitor pertumbuhan lain melekat, Zat-zat tersebut mempunyai sejumlah sifat Seringkali bekerja pada se! hqopfa5tik yang se-taia dengan suatu sel normal Kerja multipel: proliferasi. diferensiasi, maturasi, aktivasi fungsional, yang sama (Tabel 1.2) dan bekerja pada berbagai sta- menghambat apoptosis dium hemopoiesis yang berbeda (Tabel 1.3 dan Gb. i.6). Limfosit T, monosit (dan makrofag) serta sel stroma adalah sumber utama faktor pertumbuhan kectrali eritropoietin, yar.g 90'/\"-nya disintesis di ginjal dan trombopoietin yang terutama diproduksi di hati. Antigen atau endotoksin mengaktifkan limfosit T atau makrofag untuk melepaskan inter- PLASTISITAS SEL INDUK leukin-1 ([-1) dan faktor nekrosis tumor / tumour ne- Sel induk embrionik bersifat totipoten karena dapat menghasilkan semua jaringan tubuh (Gb. 1.8). Ter- crosis factor (TNF) yang kemudian merangsang sel lain termasuk sel endotel, fibroblas, sel T lain, dan dapat makin banyak bukti yang menunjrikkan makrofag untuk menghasilkan faktor pertumbuhan bahwa sel induk dewasa pada berbagai organ ber- sifat pluripoten dan dapat menghasilkan berbagaii*i koloni granulosit-makrofag (gr anulo cy t e-mauophage jenis jaringan. Sumsum tulang mengandung sel induk hemopoietik (yang akan menurunkan sistemrfr, colony-stimulating factorl GM-CSF), C-CSF, M-CSF, limfoid dan mieloid) serta sel induk mesenkim. Sel IL-6 dan faktor pertumbuhan lain dalam jaringan induk mesenkim dapat berdiferensiasi menjadi otot,lll tulang (osteoblas), jaringan endotel vaskular, sel lemak, dan jaringan fibrosa tergantung pada keadaan yang saling berinteraksi (Gb. 1.5). biakan. Sel tersebut mungkin mempunyai aplikasi Salah satu ciri kerja faktor pertumbuhan yang penting adalah bahwa dua faktor atau lebih dapat bekerja sinergis dalam merangsang suatu sel tertentu untuk berproliferasi atau berdiferensiasi. Lagipula, kerja satu faktor pertumbuhan pada suatu sel dapat merangsang produksi faktor pertumbuhan lain atau reseptor faktor pertumbuhan. IL-1 mempunyai akti- vitas biologik yang sangat bervariasi, yang terutama Tabel 1.3 Faktor pertumbuhan hemopoietik terkait dengan inflamasi. Faktor sel induk (stem cell factor) dan ligan Flt (Flt-L) bekerja secara lokal pada Bekerja pada sel stroma -.,,,,,, ,:1,,: sel induk pluripoten dan pada progenitor limfoid il -l dan mieloid dini (Gb. 1.6). IL-3 dan GM-CSF adalah TNF faktor pertumbuhan multi-potensial dengan akti- Bekerja pada sel induk pluripoten vitas yang saling tumpang tindih. IL-3 lebih aktif , ), .,, , .Faktoi sel induk (stem Cell faciorlsCF) tioa1,rt(ff pada progenitor sumsum tulang yang paling dini. G- ,',, l CSF dan trombopoietin memperkuat efek faktor sel Bekeria pada :sel progenitor mLlltipotensial induk, Flt-L, IL-3 dan GM-CSF pada kelangsungan GM.CSF u-o hidup dan diferensiasi sel hemopoietik dini. Ber- sama-sama, faktor-faktor tersebut mempertahankan G-CSF cadangan (pool) sel induk dan progenitor hemopoie- :,,i.TromboPoielin, ,,': .:: ,,, tik, yang padanya faktor-faktor yang bekerja lebih Bekerja pada sel prggenitor terikit lambat seperti eritropoietin, G-CSF, M-CSF, IL-5 ,,r,.GlML--C5.SC(FeS. oFst,i,n:iophil'-CSl,F) i:. : (suatu faktor pertumbuhan eosinofilik) dan trombo- Eritropoietin poietin bekerja untuk merangsang peningkatan pro- Trombopoietin- duksi satu atau jalur sel lain sebagai respons terhadap kebutuhan tubuh, misalnya pada infeksi (Gb. 1.5), perdarahan, hipoksia atau trombositopenia. G - dan G M -CSE granulocyte dan g ranul ocyte-macrophage colony-stimulating lactot (laklo( pertumbuhan koloni granulosit dan granulosit'monosit); /1, Faktor pertumbuhan dapat menyebabkan proliferasi interleukin: M-CSF, macrophage colony-stimulating factot (faktor pertumbuhan koloni makrofag); TNE tunour necrosis factot (faklot nekrosis tumor). sel, tetapi juga dapat menstimulasi diferensiasi, faktor-faktor ini juga bekerja secara sinergis dengan laktor yang bekerja dini pada progenitor pluripoten. maturasi, menghambat apoptosis, dan mempenga- ruhi fungsi sel matur (Gb.1.7).

:, '-.s*i riliry;',,.$li r$lffiilffi ';\"r;;; -;, i,,,',i\f.,:1i, r,= :;,.ili*,#ff*6l*\"\"i., i:,,,.::: - 'a:+l) ;rli ria ..,, LLLii i=: :, lil ii:.:n naiflii,:r, l:'-f$f GM-CSF*di, , g:\"'',.'.11i;- gF,ii-L :::::r=,li iir::.,r] ;11if';.-.:::1i ::::i.= y'. rNi iii::::--:' :=,1i;i M-cSF,7,=Liii=ii,=;:,,].j=r;riTrombosil Netrofil EosinofilGambar 1 '6' Diagram peran faktor pertumbuhan dalam hemopoiesis normal. Berbagai taktor pertumbuhan bekerja pada sel induk dan progenitor sumsum tulang yanglebih dini. EPO, eritropoietin; PSC, sel induk pluripoten; SCF, faktor sel induk; TPO, trombopoietin. Untuk singkatan lain, llhat Gb. 1.2.

fVfi \vZ^rlr-1.'\ r#ffi#\-*-*reYt,\/lt\/\Jd::t:,:{:.'/iWLi4a.ixi#:it:r}*U:fia,f\$ffk:w:fMW:i\"tv,f\lfttifti*\ :r-/l F --,ff\ t F /r - \"- -\"li***r - serraniut )G-csF Gambar 1.7. FaKor pertumbuhan dapat merangsang pro- ffi;i:t:l;'\"ilu;;\", {$, liferasi sel sumsum tulang dini, diferensiasi langsung menjadi satu atau lebih tipe sel, merangsang maturasi sel, menekan apoptosis, atau mempengaruhi fungsi sel matur yang tidak membelah, seperti diilustrasikan di sini untuk G- CSF pada progenitor mieloid dini dan netrofil (Lihat Gambar Berwarna hal. A-2).klinis yang cukup besar untuk mengobati penyakit aktifkan protein intraselular yang mengakibatkanjaringan mesenkim, misalnya osteogenesis imper-fekta. Penelitian pada pasien dan hewan yang telah terjadinya kematian sel. Secara morfologik, apoptosismendapat transplantasi sel induk hemopoetik (Bab 8)telah menunjukkan bahwa sel donor dapat memberi ditandai dengan pengerutan sel, kondensasi kro-kontribusi pada jaringan seperti neuron, hati, danotot. Walaupun kontribusi sel sumsum tulang donor matin inti, fragmentasi inti, dan pembelahan DNAdewasa pada jaringan non-hemopoietik hanya pada lokasi internukleosorn. Proses ini adalah prosessedikit, temuan ini memunculkan kemungkinan yang penting untuk mempertahankan homeostasismenggunakan transplantasi sel induk hemopoietikuntuk mengobati berbagai kelainan yang diturunkan jaringan dalam hemopoiesis dan perkembangandan didapat seperti distrofi otot, penyakit Parkinson,stroke, dan diabetes melitus. limfosit.APOPTOSIS Apoptosis disebabkan oleh kerja protease sistein S intrasel disebut kaspase, yang diaktifkan setelah ffiApoptosis adalah proses kematian sel fisiologik yangteratur; pada proses ini, sel dirangsang untuk meng- pembelahan dan menyebabkan digesti DNA oleh ffi endonuklease serta disintegrasi rangka sel (Gb. 1.9).N Terdapat dua jalur utama yang dapat mengaktifkan ffi kaspase. adalah dengan memberi ffi jalur pertama sinyal melalui protein membran seperti Fas atau reseptor TNF melalui domain kematian intra- *] selularnya. Suatu contoh mekanisme ini ditunjukkan ffi )oleh sel T sitotoksik teraktivasi yang mengekspresi- kan ligan Fas yang menginduksi terjadinya apoptosis i1i$ pada sel target. Jalur kedua adalah melalui pelepasan \S

ll[. ' :#', ffiilliM---- ]flil1i-.r..W]li[.KffiillllffiX,$ ffiffifr$ffi.$H& ',:.Y M''' Sel ind'irkGambar 1.8. (a) Sel pada embrio dini mampu meng- ro!61,,i if induk s$e6li6infdt:ik,.:.r]r,r; r ii iil:: ,,hasilkan semua jaringan tubuh dan disebut totipoten. (b) jiii.:1i ,,,Sel induk dewasa yang khusus terdapat pada sumsum ife$on1 q1;,tulang, jaringan saral, epitel dan jaringan lain menyebab- iiI :-r:=i::::,:: i; iil4:i=ll:'kan terbentuknya diferensiasi sel-sel dari jaringan serupa. ifulflt-b\".i.r':,il 't.'.lrliiiiiii,i,,]:iPada keadaan tertentu, sel induk dewasa juga dapatmenghasilkan sel dari jalur yang berbeda. Jalur potensial I$wa,-ni:qlfini digambarkan oleh garis putus-putus. ,-s'.', :\" 84. 'Tto\"isitokrom c dari mitokondria. Sitokrom c berikatan memanjang. Contoh yang paling jelas adalah trans-dengan Apaf-1 yang lalu mengaktifkan kaspase. lokasi genBCL-2 ke lokus rantai berat imunoglobulinKerusakan DNA yang diinduksi oleh iradiasi ataukemoterapi dapat bekerja melalui jalur ini. Protein pada translokasi t(14;18) di limfoma pusat folikel.p53 berperan penting dalam mendeteksi kerusakan Ekspresi berlebihan protein BCL-2 menyebabkan selDNA. Protein ini mengaktifkan apoptosis dengan B ganas kurang rentan terhadap apoptosis.meningkatkan kadar BAX sel, yang kemudian Apoptosis adalah nasib yang wajar terjadi padameningkatkan pelepasan sitokrom c. Protein ini juga sebagian besar sel B y*g menjalani seleksi di pusatmematikan siklus sel untuk menghentikan mem- germinal limfoid. Beberapa translokasi yang menye-belahnya sel yang rusak (Gb 1.10). Setelah kematian, babkan terjadinya fusi protein seperti t(9;22), t(1;1a)se1 apoptotik menampilkan molekul yang menyebab- dan t(15; 17) juga menyebabkan inhibisi apoptosiskan terjadinya diingesti oleh makrofag, (Bab 11). Selain itu, gen pengkode protein yang Selain molekul yang memperantarai apoptosis, berperan dalam memperantarai apoptosis setelahterdapat beberapa protein intraselular yang melin- kerusakan DNA, seperti p53 danATM juga seringkalidungi sel dari apoptosis. Contoh yang paling baik mengalami mutasi dan karena itu, terinaktivasi padadiketahui adalah BCL-2. BCL-2 adalah prototipe dari keganasan hemopoietiksuatu famili protein terkait, beberapa di antaranya RESEPTOR FAKTOR PERTUMBUHANbersifat anti apoptosis danbeberapa yang lain seperti DAN TRANSDUKSI SINYALBAX bersifat pro-apoptosis. Rasio BAX dan BCL-2 iiiintraselular menentukan kerentanan relatif sel ter- Faktor pertumbuhan berikatan dengan afinitas kuathadap apoptosis dan dapat bekerja melalui pada reseptomya yang sesuai di sel target (Tabel 1,3). liupengaturan pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Sebagian besar reseptor termasuk dalam suatu Banyak perubahan genetik terkait-penyakit kelompok glikoprotein transmembran yang terkait Nkeganasan yang menyebabkan menurunnya kece-patan apoptosis sehingga ketahanan hidup sel

il=i,i lffiliiilfi riilffil$ :a:::::a_ ::..:attri i,EjlU t==7' iil;fA Gambar 1.9. Gambaran apoptosis. Apoptosis dimulai melalui D.nd;ii$ is$i\ dua slimulus utama: (i) pengiriman sinyal melalui reseptor Jii::::lj: l membran sel seperti FAS atau reseptor faktor nekrosis tumor kgrrtdtiailr':t liii iir (TNF) atau (il) pelepasan sitokrom c dari mitokondria, Reseptorli membran memberi stnyal apoptosis melalui suatu domain-t' i Obat sitotoksik kematian intrasel yang menyebabkan aktivasi kaspase yang Radiasi mencerna DNA. Sitokrom c berikatan dengan protein sito- plasma Apatl yang menyebabkan aktivasi kaspase. Rasio intrasel pada anggota keluarga BCL-2 pro-apoptosis (mis. BAX) atau anti-apoptosis (mis. BCL\"2)' dapat mempengaruhi pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Faktor pertumbuhan meningkatkan'tingkat pelepasan sitokrom c yang menghambat BCL-2, sedangkan kerusakan DNA, melalui pengaktifan p53 meningkatkan kadar BAX yang memperkuat pelepasan sitokrom c. hidup, misalnya faktor pertumbuhan.secara struktural. Domain reseptor intraselular 1.10). Faktor pertumbuhan juga meningkatkan keta-berhubungan dengan anggota famili protein kinase hanan hidup sel dengan menghambat kematian selsp esif ik-tirosin, f amili kinase terkait Janu s (J anu -s a s s o apoptotik (Gb. 1.9). Aktivasi protein kinase B y*gciated kinaselJAK) (Gb. 1.10). Suatu molekul faktorpertumbuhan berikatan secara simultan dengan do- diperantarai oleh JAK dan fosforilasi yang meng-main ekstraselular dua atau tiga molekul reseptor, ikutinya serta inaktivasi protein pro-apoptosis BAD secara fungsional dapat memperantarai sinyal anti-yang mengakibatkan agregasi molekul reseptor ter- apoptosis. Domain protein reseptor intrasel yangsebut. Agregasi reseptor menginduksi aktivasi JAK berbeda dapat memberi sinyal untuk proses-proses yang berbeda, misalnya proliferasi atau supresiyang lalu memfosforilasi anggota-anggota peng- apoptosis.yang diperantarai oleh faktor pertum-hantar sinyal dan aktivator famili transkripsi (STAT) buhan.dari faktor-faktor transkripsi. Ini'mengakibatkan Kelompok faktor pertumbuhan kedua yang lebihterjadinya dimerisasi dan translokasi faktor-faktor kecil, yaitu faktor sel induk (SCF) dan M-CSF (Tabel 1.3), berikatan dengan reseptor yang mempunyai do-tersebut dari sitoplasma sel melalui membran inti ke main mirip imunoglobulin ekstraselular, yang ter-dalam inti sel. Di dalam inti, dimer STAT mengaktif- hubung pada domain tirosin kinase sitoplaimik melalui suatu jembatan transmembran. Pengikatankan transkripsi gen yang spesifik. Suatu model untuk faktor pertumbuhan rnenyebabkan terjadinya di-pengontrolan ekspresi gen oleh faktor transkripsi merisasi reseptor-reseptor ini dan aktivasi domain tirosin kinase. Fosforilasi residu tirosin dalamditunjukkan pada Gb. 1.11. Dengan demikian, faktor reseptor itu sendiri menghasilkan tempat pengikatan untuk suatu set protein pemberi sinyal yang meng-pertumbuhan mengatur fungsi sel mieloid dan awali kaskade kejadian biokimiawi kompleks, yangIimfoid melalui jalur JAK/STAT yang selanjutnya menyebabkan perubahan dalam ekspresi gery proli-mengontrol ekspresi gen spesifik. ferasi sel, dan pencegahan apoptosis. Aktivasi JAK juga dapat mengawali jalur yang MOLEKUL ADHESImenyebabkan terjadinya proliferasi sel. Protein G(protein pengikat guanin nukleotida) RAS, protein Suatu keluarga besar molekul glikoprotein yang di- namakan molekul adhesi memperantarai perlekatankinase RAF dan protein kinase yang diaktifkan mito-gen (mitogen-nctiaated protein kinsse/MAPK) danmeningkatnya ekspresi suatu kelompok faktor trans-kripsi, yaitu MYC dan FOS, berperan penting dalampemberian sinyal proliferasi (Cb 1.10). Famili proteinsiklin juga berperan penting dalam transisi selmelalui titik kontrol siklus sel yang terletak padaperbatasan G0/G7, Gt/5, S/G2 dan G2lM (Gb.

:.iffilillL-S\"...l firiiit nN:lt;i.ri $ iI t1t il . Gambar 1,10. Pengaturan hemopoiesis oleh laktor ii\" K peftumbuhan. Faktor-faktor tersebut bekerja pada sel yang mengekspresikan reseptor yang sesuai. Pengikatan faktor #6 pertumbuhan pada reseptornya mengaktifkan kinase terkait Janus (JAK) melalui foslorilasi; JAK kemudian memfosforilasi penghantar sinyal dan aktivator transkripsi (STAT) yang bertranslokasi ke inti dan mengaktilkan transkripsi gen spesilik (lihat teks). JAK juga dapat mengaktifkan jalur lain, misalnya kinase RAS/ RAF/ [4AP, yang lerkait dengan proliferasi sel dengan cara meng- aktifkan faklor transkripsi inti yang merangsang sel untuk memasuki siklus sel. E2F adalah faktor transkripsi yang diperlukan untuk transisi sel dari lase G1 ke fase S. E2F dihambat oleh gen supresor tumor Bb (retinoblastoma) yang dapat diaktifkan secara tidak langsung oleh p53, Sintesis dan degradasi berbagai siklin (tidak ditunjukkan) menstimulasi sel untuk melalui berbagai lase siklus sel yang berbeda. Faktor pertumbuhan juga dapat menekan apoptosis dengan mengaktifkan protein kinase B. prekursor sumsum tulang, leukosit dan trombosit # pada berbagai komponen matriks ekstraselular, penyembuhan luka, dan pada adhesi leukosit dan :t+ lapisan endotel, pada permukaan lain, dan satu sama trombosit. lain. Molekul adhesi pada permukaan leukosit dinamakan reseptor dan reseptor ini berinteraksi Dengan demikian, molekul adhesi penting dalam menimbulkan dan mempertahankan respons infla, dengan molekul (yang disebut ligan) pada permu- masi dan respons imun, serta dalam interaksi trom- kaan sel target potensial. Terdapat 3 famili utama: bosit dengan dinding pembuluh serta leukosit L. Superfamili imunoglobulin. Meliputi reseptor dengan dinding pembuluh. Ekspresi molekul adhesi dapat dimodifikasi oleh faktor-faktor ekstraselular yang bereaksi dengan antigen (reseptor sel T dan dan intraselular dan perubahan ekspresi ini dapat imunoglobulin) serta molekul adhesi permukaan bersifat kuantitatif atau fungsional. IL-1, TNF, inter- yang tidak tergantung antigen. feron-y, aktivasi sel T, adhesi pada protein ekstra- selular serta infeksi virus dapat meningkatkan (up- 2. Selektin. Selektin terutama berperan dalam adhesi leukosit dan trombosit pada lapisan regulat e) ekspresi molekul-molekul tersebut. endotel selama inflamasi dan koagulasi. Pola ekspresi molekul adhesi pada sel tumor dapat menentukan cara penyebaran dan lokalisasi 3. Integrin. Integrin berperan dalam adhesi sel pada jaringan, misalnya pola metastasis sel karsinoma matriks ekstraselular, misalnya kolagen pada

10 Sekuens Sekuens Gen Gambar '1.11, Model pengontrolan ekspresi gen oleh sualu faktor DNA penguat boks struktural transkripsi. Domain pengikatan DNA pada faktor transkripsi mengikat suatu sekuens penguat spesifik yang berdekatan dengan gen stuktural. TATA (promotor) Domain transaKivasi lalu mengikat satu molekul RNA polimerase, dan dengan demikian memperkuat ikatannya pada boks TATA (TATA box). RNA polimerase lalu memulai transkripsi gen struktural untuk mem- bentuk rnessenger BNA. Translasi mRNA oleh ribosom menghasilkan protein yang dikode oleh gen.atau sel limfoma non Hodgkin menjadi pola folikular Metcalf D. and Nicola X.A. (f SSSI The Haemopoietic Colonyatau difus. Molekul adhesi dapat juga menentukan Stimulating Factors. Cambridge University Press, Cam- bridge.apakah sel bersirkulasi atau tidak dalam aliran Miller L.J. and Marx ]. (1998) Apoptosis reviews. Sciencedarah, atau sel tetap dalam jaringan. Molekul adhesitersebut sebagian juga dapat menentukan apakah sel 28L,1301.-26.fumor rentan terhadap pertahanan imun tubuh atautidak. Moore M.A.S. (1999) 'Turning brain into blood'. Clinical applications of stem-cell research in neurobiology andKEPUSTAKAAN hematology. CIin. Implicat. Basic Res. 347, 605-7.Armitage, J.O. (1998) Emeiging applications for recombi- Potten C.S. (ed.) (1997) Stem Cells. Academic Press, San nant human granulocyte-macrophage colony-stimulat- ing factor. Blood 92;449L-508. Diego.Metcalf D. (2000) Summon up the Blood - In dogged Welte K. (1996) Filgastrin (r-metHuG-CSF): the first L0 persuit of the blood cell regulators. Alpha Med Press, Day- ton, OH, USA. years. Blood 88, 1907 -29. Whetton A.D. (ed.) (1997) Molecular haemopoiesis. Clln. Haematol. 10,429-619. Wickremasinghe R.G. and Hoffbrand A.V. (1999) Bio- chemical and genetic control of apoptosis: relevance to normal hematopoiesis and hematological malignancies. Blood 93,3587-600.