Bab 33. Herpesvirus

Herpesvirus BAB $3Beberapa patogen virus yang paling penting pada manusia Genom DNA untai ganda(125-2a0 kbp) tersusun linear.termasuk dalam famili herpesvirus. Secara klinis, herpesvirusmemperlihatkan sebuah spektrum penyakit. Beberapa jenis Gambaran penting DNA herpesvirus adalah susunanherpesvirus mempunyai kisaran sel-pejamu yang luas,sedangkan yang lainnya mempunyai kisaran sel-pejamu yang sekuensnya (Gambar 33-1). Genom herpesvirus memiliki sekuens terminal dan internal yang berulang. Beberapasempit. Sifatherpesvirus yangluarbiasaadaiahkemampuannya anggota, seperti HSV, mengalami penl.usunan genom kembaiiuntuk menyebabkan infeksi persisten seumur hidup sehingga menghasilkan \"isomer\" genom yang berbeda.pejamunya dan mengalami reaktivasi periodik. Reaktivasinyayang sering terjadi pada pasien imunosupresi menyebabkan Komposisi dasar DNA herpesvirus bervariasi dari 3 1% sampaikomplikasi kesehatan serius. Anehnya, infeksi reaktivasi 75o/o (G + S). Di antara jenis yang berbeda, herpesvirustersebut memiliki gambaran klinis yang sangat berbedadengan gambaran klinis pada infeksi primer. Herpesvirus memiliki sedikit homologi DNA kecuali untuk HSV-1 danmempunyai banyak gen, beberapa di antaranya telah terbukti HSV-2 yang menunjukkan homologi sekuens sebesar 5070,sensitif terhadap kemoterapi antivirus. dan herpesvirus 6 dan 7 manusia, menunjukkan keterbatasan Herpesvirus yang biasa menginfeksi manusia adalah virus homologi sekuens (30*50%). Terapi dengan restriksiherpes simpleks tipe 1 dan2 (herpes simplex virus, HSV-1 dan endonuklease menyebabkan pola pemotongan khas yangHSV-2), virus varisela-zoster, sitomegalovirus, virus Epstein- berbeda untuk herpesvirus dan bahkan untuk galur yangBarr (Epstein-Barr yirus, EBV), herpesvirus 6 dan 7, sertaherpesvirus 8 (sarkoma Kaposi yang disebabkan herpesvirus berbeda pada masing-masing tipe. \"Sidik jari\" galur ini[Kaposi sarcoma- associated herp esvirus,KSHV] ). Virus herpes memungkinkan pelacakan epidemiologis galur tertentu.B monyet juga dapat menginfeksi manusia. Terdapat hampir100 virus grup herpes yang menginfeksi berbagai spesies Genom herpesvirus berukuran besar dan menyandihewan. setidaknya 100 protein yang berbeda. Di antara protein tersebut, lebih dari 35 polipeptida terlibat dalam struktur partikel virus; minimal 10 polipeptida menjadi bagian selubung virus. Herpesvirus menyandi sekumpulan enzim spesifik-virus yang terlibat dalam metabolisme asam nukieat, sintesis DNA, ekspresi gen, dan regulasi protein (DNASIFAT-SI FAT I.N ERPESWIRUS TABEL 33-1 Sifat-Sifat Penting HerpesvirusSifat-sifat penting herpesvirus dirangkum dalam Tabel 33-1. Virion: Sferis, berdiameter 150-200 nm (ikosahedral)Struktur & Komposisi Genom: DNA untai ganda, linear, 125-240 kbp, sekuens berulangHerpesvirus ada'lah virus yang besar. Beberapa jenis herpes- Protein: Lebih dari 35 protein pada virionvirus memiliki detail arsitektural yang sama dan tidak dapatdibedakan menggunakan mikroskop elektron. Semua herpes- Selubung: Mengandung glikoprotein virus, reseptor Fcvirus mempunyai inti DNA untai ganda, berbentuk toroid,dikelilingi oleh selubung protein yang membentuk simetri Replikasi: Nukleus, tunas dari membran nukleusikosahedral dan mempunyai 162 kapsomer. Nukleokapsiddikelilingi oleh selubung yang berasal dari membran nukleus Sifat unik:sel yang terinfeksi dan mengandung duri glikoprotein virus Menyandi banyak enzimdengan panjang sekitar 8 nm. Tegumen adalah struktur tidak Menyebabkan infeksi laten Bersifat persisten dalam waktu tak terbatas pada pejamu yangberbentuk yang terkadang asimetris di antara kapsid dan terinfeksi Sering terjadi reaktivasi pada pejamu imunosupresiselubung. Virion dengan selubung berukuran 150-200 nm; Beberapa menyebabkan kankervirion \"telanjang\" berukuran 125 nm. 452

Bab 33 * Herpesvirus 453 Kelas LTR Susunan sekuens lsomer a RTR 1 1 B !llllllllllllffi €-.{lll!lllllllllllllllll 1 R4 R3 R2 Rl c llllllx\"*3q$i.@:::::*.'--e{ii.iiiill!!F*il|| ul lR us TR D-#l anb U1 b'a'nc'U5ca E fi llx!6.&gGAMBAR 33-1 Diagram skematik susunan sekuens DNA herpesvirus. Genom kelas A, B,C,D,E, dan F dicontohkan secara berurutan olehvirus channel catfsh, herpesvirus saimiri, EBV, virus varisela-zoster, HSV herpesvirus tupaia. Garis horizontal menggambarkan regio unik.Domain yang berulang digambarkan sebagai bujur sangkar: pengulangan terminal kiri dan kanan (/eft terminal repests, LTR dan rightterminal repiats, RTR) untui kelas A; pengulangan Rt sampai R4 untuk pengulangan internal kelas c; dan pengulangan internal sertaterminal (internal repeats,lRdan terminat ripeats,rR) untuk kelas D. Pada kelas B, sekuens terminal diulang berkali-kali pada kedua terminal.Terminal kelas E terdiri dari dua elemen. Sekuens terminal (ab dan ca) disisipkan dengan orientasi terbalik sehingga memisahkan sekuensunik menjadi domain panjang (U ) dan pendek (Ur). Genom kelas F tidak mempunyai pengulangan terminal. Komponen genom pada kelasD dan E terbalik. pada kelas D-(uilrr uuiirulu-zost6r), komponen pendek relatif terbalik terhadap yang panjang, dan DNA membentuk duapopulasi (isomer) yang berbeda dalam orientasi komponen pendek. Pada kelas E (HSV), kedua komponen baik pendek maupun panjangdapat berbalik, dan DNR virus terdiri dari empat isomer. (Direproduksi atas izin Roizman B: Herpesviridae: A brief introduction. Hal 1787-1793 dalam: Virologi, ed 2. Fields BN dkk teditorl. Raven Press, 1990)'TABEL 33-2 Klasifikasi Herpesvirus Manusia sifat Eiologis dontbhSubfamili Siklss Pertumbuhan lnfekri Laten ill#a,i*m ;,{\"-herpesvirinae'r} dan Sitopatologi Neuron , ;; , I tttt:ir,l r ,it, tfieiBeev.irufr ttamaUrtrUt$,Alfa Pendek, sitolitik 1: Virus herpes simpleks tiPe 1 6gnus 14.vtius'r1'' Mairusiaillrr Virus herpes simpleks tipe 2 Virus varisela-zoster Simplex i Sitomegalovirus 2 Herpesvirus 6 manusia Herpesvirus 7 manusia Varicello 3 Virus Epstein-BarrBeta Panjang, sitomegalik Kelenjar, ginjal CYtomegalo 5 Herpesvirus terkait-Sarkoma Panjang, Jaringanlimfoid Roseolo 6 Kaposi limfoproliferatif 7Gamma Bervariasi, Jaringanlimfoid LYmPhocrYPto 4 limfoproliferatif 8 Rhadinopolimerase, helikase-primase, timidin kinase, faktor tran- bertumbuh cepat, merupakan virus sitolitik yang cenderung menimbulkan infeksi laten pada neuron; contoh herpesvirusskripsi, protein kinase). Tampaknya, banyak gen herpesvrrus alfa adalah HSV (genus Simplexvirus) dan virus varisela-yang merupakan homolog virus gen seluler. zoster (genus Varicellovirus). Herpesvirus beta bertumbuh lambat dan mungkin menyebabkan sitomegali (pembesaranKlasifikasi masif sel-se\yang teinfeksi) serta menjadi laten pada kelenjarPengelompokan anggota famili herpesvirus yang berjumlah sekretorik din ginjal; sitomegalovirus diklasifi kasikan dalambanyak merupakan hal yang rumit. Pengelompokkan yang genus Cytomegalovirus. Yang termasuk genus Roseolovirusberguna ke dalam beberapa subfamili dibuat berdasarkan adalah herpesvirus 6 dan 7 manusia; berdasarkan kriteriasifai biologis agen tersebut (Tabel 33-2)' Herpesvirus alfa biologis, virus ini iebih mirip herpesvirus gamma karena

454 Bagian Empat * Virologi menginfeksi limfosit (limfotrofik T), tetapi analisis molekular Partikel virus berselubung kemudian dipindahkan oleh per- genomnya menunjukkan bahwavirus tersebut lebih berkaitan gerakan vesikular ke permukaan sel. dekat dengan herpesvirus beta. Herpesvirus gamma, contoh- T,amanya siklus replikasi bervariasi dari sekitar lg jam nya EBV (genus Lymphocryptovirus), menginfeksi dan menjadi laten di dalam sel limfoid. KSHV, disebut juga untuk HSV hingga lebih dari 70 jam untuk sitomegalovirus. herpesvirus 8 manusia, digolongkan dalam gents Rhadi- Sel yang secara produktif terinfeksi oleh herpesvirus hampir noyirus. selalu dihancurkan. Sintesis makromolekular pejamu ii- Banyak herpesvirus menginfeksi hewan, yang paling banyak adalah virus B (herpesvirus simiae atau herpesvirus I hentikan pada tahap awal infeksi; sintesis protein dan DNA cercopithecine) dalam genus Simplexvirus; herpesvirus seluler normal hampir berhenti ketika replikasi virus dimulai. saimiri dan ateles pada mbnyet, keduanya ge ntsRhadinovirus; herpesvirus marmoset (genus Simplexvirus); serta virus Efek sitopatik yang diinduksi oleh herpesvirus manusia cukup pseudorabies babi dan virus rinotrakeitis bovin yang infeksius jelas (Gambar 33-3). pada sapi, keduanya gents Varicellovirus. /umlah kerangka penyandi protein potensial yang dapat Terdapat sedikit keterkaitan antigenik di antara anggota grup herpesvirus. Hanya HSV-1 dan HSV-2 yang memiliki dlbaca bebas pada genom herpesvirus berkisar dari 70 hrngga antigen sama dalam jumlah signifikan. Herpesvirus 6 dan 7 manusia menunjukkan beberapa epitop yang bereaksi silang. lebih dari 200. Dalam kasus HSV, sekitar setengah jumlah [en tidak dibutuhkan untuk pertumbuhan padu s.i yarrg dikuliur. Replikasi Herpesvirus Gen lainnya mungkin diperiukan untuk pertahanan virus ln Sildus replikasi HSV dirangkum pada Gambar 33-2. Virus ' uivo pada pejamu alami. memasuki sel melalui fusi dengan membran sel setelah berikatan dengan reseptor seluler spesifik melalui glikoprotein Belum lama ini, herpesvirus diketahui mengekspresikan selubung. Beberapa herpesvirus berikatan dengan glikosa- mikroRNAmultipel, RNAuntai tunggalkecil (-22 nukieotida) yang berfungsi pasca-transkripsi untuk mengatur ekspresi minoglikan permukaan sel, terutama heparan sulfat. gen. MikroRNA virus diprediksikan memiliki peran penting dalam mengatur masuk ke dan/atau keluar dari faJe laten Penempelan virus juga melibatkan pengikatan dengan satu sildus hidup virus dan dapat dijadikan target yang menarik untuk terapi antivirus.dari beberapa koreseptor (mis, anggota superfamili Gambaran Umum Penyakit Herpesvirus imunoglobulin). Setelah berfusi, kapsid ditranspoi melalui sitoplasma ke pori nukleus; terjadi pelepasan selubung; dart Berbagai jenis penyakit disebabkan oleh infeksi herpesvirus.DNA menjadi terhubung dengan nukleus. DNA virus Infeksi primer dan penyakit yang direaktivasi oleh virus tertentu dapat melibatkan tipe sel yang berbeda dan me- membentuk sebuah lingkaran segera setelah pelepasan dari nimbulkan gambaran klinis yang berbeda pula.kapsid. Ekspresi genom virus diatur secara ketat dan secaraberurutan disusun daiam bentuk kaskade. Vp16, sebuah HSV- I dan HSV-2 menginfeksi sel epitel dan menyebabkanprotein tegumen, membentuk kompleks dengan beberapa infeksi laten pada neuron. Tipe 1 secara klasik berhubunganprotein seluler dan mengaktivasi ekspresi gen virus awal. Gen dengan lesi orofaring dan menyebabkan serangan rekurenssegera-awai diekspresikan, menghasilkan protein \"a'l proteinini memungkinkan ekspresi kelompok gen pada tahap awal, '1epuh demam\". Tipe 2 terutama menginfeksi -.rkoru genitalyang ditranslasikan menjadi protein \"p'l.Replikasi DNA virusdimulai, dan transkrip akhir diproduksi yang menghasilkan dan merupakan penyebab utama herpes genital. Kedua virusprotein \"y'1 Lebih dari 50 protein yang berbeda disintesis didalam sel yang terinfeksi herpesvirus. Banyak protein cr dan p tersebut juga menyebabkan penyakit neurologis. HSV-Iadalah protein pengikat DNA atau enzim; sebagian besarprotein y adalah komponen struktural. adalah penyebab utama ensefalitis sporadis di Amerika DNA virus ditranskripsikan melalui siklus repiikatif oleh Serikat. Baik tipe I maupun tipe 2 dapat menyebabkan infeksiRNA polimerase II seluLr tetapi juga dibantu oleh faktor neonatus yang sering kali berat.virus. DNA virus disintesis dengan mekanisme lingkaran- Virus varisela-zoster menyebabkan cacar air (varisela)berguling (rolling-circle). Herpesvirus berbeda dari virusDNA nukleus lainnya karena virus ini menyandi sejumlah pada infeksi primer dan menimbulkan infeksi laten di neuron.besar enzim yang terlibat dalam sintesis DNA. (Enzim -enztm Saat reaktivasi, virus ini menyebabkan zoster (cacar ular).ini merupakan target yang bagus untuk obat antivirus.) DNAvirus yang baru disintesis dikemas ke dalam nukleokapsid Orang dewasa yang terinfeksi virus varisela-zoster untuk pertama kalinya cenderung berkembang menjadi pneumoniakosong yang telah dibentuk sebelumnya yang berada di dalam virus berat.nukleus sel. , Sitomegalovirus bereplikasi di sei epitel saluran napas, Maturasi terjadi dengan cara pertunasan nukleokapsidmelalui membran nukeus bagian dalam yang telah berubah. _ kelenjar liur, dan ginjal serta menetap'dalam limfosit. Virus ini menyebabkan mononukleosis infeksiosa (heterofil- negatif). Pada neonatus, penyakit inklusi sitomegalik dapat terjadi. Sitomegalovirus merupakan penyebab penting defek kongenital dan retardasi mental. Herpesvirus 6 manusia menginfeksi limfosit T. Virus ini secara khas didapat pada awal masa bayi dan menyebabkan eksantema subitum (roseola infantum). Herpesvirus 7 manusia, juga sebuah virus limfotrofik T, belurn dapat dikaitkan dengan penyakit spesifik apapun.

Bab 33 * Herpesvirus 455 Penetrasi dan Vesikel h\ t; tra nspor -,n!--S\"\1Ri;lI*lib:+'.eY} 1i /,t/\" i , / I l' frSF/UIC;f I tr' ,',.,', ---,r'\" \"-:\" ,\"P\" t:{ //GAMBAR 33-2 5iklus replikasi virus herpes simpleks. 'l : Virus berfusi dengan membran plasma dan DNA virus dilepaskan dari kapsidpada pori nukleus, kemudian terjadi sirkularisasi genom dan transkripsigen segera-awal.2: protein-ct, prod ukgen segera-awal, menstimulasiiranskripsi gen awal. 3: protein-8, produk gen awal, berfungsi dalam replikasi DNA, menghasilkan DNA konkatemerik. Gen akhirditranskripsikan.4: protein-y,produkgenakhiryangterutamaterdiri dari proteinstruktural virus,ikutsertadalamperakitanvirion.DNAvirus sepanjang-unit dipecah dari konkatemer dan dibungkus dalam kapsid. Partikel virus yang berselubung berakumulasi di dalam dan ditranspor dari sel. (Direproduksi atas izin Willey.JM, Sherwood LM, Woolverton CJi Prescott, Hailey, and Klein'sretikulumMicrobioloq\"yn,doepdlu7r.1Mr1cuGraw Hill,2008). EBV bereplikasi di sel-sel epitel orofaring dan kelenjar kaitan dengan timbulnya sarkoma Kaposi, sebuah tumorparotis serta menimbulkan infeksi laten dalam limfosit. Virus vaskular yang umum pada pasien AIDS.ini menyebabkan mononukleosis infeksiosa dan merupakan Virus herpes B monyet macaque dapat menginfeksipenyebab gangguan limfoproliferatif manusia, terutama padapasien luluh imun. Herpesvirus 8 manusia tampaknya ber- manusia. Infeksi seperti ini jarang, tetapi jika terjadi biasanya menyebabkan penyakit neurologis berat dan sering fatal.

4s6 Bagian Empat * Virologi $. lt r'- a .tn# ul!i:. * \"ffi6 :.i:l:. .:ar.. r.: .ril.ll ,:B :a cDGAMBAR 33-3 Efek sitopatik yang diinduksi oleh herpesvirus. A: HSV dalam sel HEp-2 (pewarnaan H&E, 57x), dengan fokus awal berupasel yang membulat dan membengkak. B: Virus varisela-zoster pada sel ginjal manusia (pewarnaan H&E, 22Bx), dengan sel raksasamultinukleus yang mengandung inklusi intranuklear asidofilik (panah). C: Sitomegalovirus dalam fibroblas manusia (tidak diwarnai, 35x)dengan dua fokus efek sitopatik yang berkembang dengan lambat. D: Sitomegalovirus dalam fibroblas manusia (pewarnaan H&E, 228x),menunjukkan sel raksasa dengan inklusi asidofilik pada nukleus (panah kecil) dan sitoplasma (panah besar), yang terakhir secara khasberbentuk besar dan bulat. (Atas izin lJack; direproduksi dengan izin dari White DO, Fenner FJ: Medical Virotogy, ed 3, Academic press,1 986). Herpesvirus manusia sering mengalami reaktivasi pada dalam berbagai tipe sel dan menginfeksi berbagai jenis hewan.pasien luluh imun (mis, resipien transplan, pasien kanker)dan dapat menyebabkan penyakt berat, seperti pneumonia Virus ini tumbuh dengan cepat dan sangat sitolitik. HSVatau limfoma. menyebabkan suatu spektrum penyakit, berkisar dari gingivostomatitis hingga keratokonjungtivitis, ensefalitis, Herpesvirus terkait dengan penyakit keganasan padamanusia dan hewan tingkat rendah: EBV dengan limfoma penyakit genital, dan infeksi neonatus. HSV menyebabkanBurkitt pada anak-anak Afrika, dengan karsinoma nasofaring, infeksi laten pada sel saraf; rekurensi sering terjadi.dan dengan limfoma lainnya; KSHV dengan sarkoma Kaposi;virus penyakit |4arek dengan limfoma pada ayam; dan Sifat-5ifat Virussejumlah herpesvirus primata dengan sarkoma sel retikulum Terdapat dua HSV yang berbeda: tipe I dan tipe 2 (HSV.1,dan limfoma pada monyet. HSV-2) (Tabel 33-3). Genomnya mirip dalam hal organisasiffi ffi ffi ffi ffiffiffi &4ffiffiffiffiffiWffi ffiffi,#ffi ffiffi ffiffi dan menunjukkan homologi sekuens substansial. Namun, virus-virus tersebut dapat dibedakan melalui analisis sekuens#qffi.ffiffitrffi#ffiffiffi atau melalui analisis enzim restriksi DNA virus. Kedua virus bereaksi silang secara serologis, tetapi terdapat beberapa\ftR$s [*xRpxs s!&npmKs protein unik pada masing-masing tipe. Virus-virus tersebut memiliki metode penularan yang berbeda; HSV-1 ditularkanHSV sangat tersebar dalam populasi manusia. Virus ini melalui kontak langsung, biasanya melibatkan saliva yangmenunjukkan kisaran pejamu yang luas, dapat bereplikasi terinfeksi, sedangkan HSV-2 ditularkan secara seksual atau dari infeksi genital ibu ke bayi baru lahir. Ini menyebabkan gambaran klinis infeksi manusia yang berbeda.

Bab 33 i. Herpesvirus 457TABEL 33-3 Perbandingan HSVTipe I dan Tipe 2\"l(arakteristik l{sv-l H5V-2Biokimiawi 67o/o 690/o Komposisi dasar DNA virus (G+S) 1,726 Densitas apung DNA (9/cm3) 1,271 1,728 Densitas apung virion (g/cm3) -50o/o 1,267 Homologi antara DNA virus -50o/oBiologis Tidak ada Tidak ada Vektor hewan atau reservoar Ganglia trigeminal Ganglia sakral Tempat latensiEpidemiologi Anak-anak kecil Dewasa muda Usia infeksi primer Kontak (sering saliva) Seksual PenularanKlinislnfeksi primer + + G in g ivostom at itis + Fari ngotonsi litis + Keratokonj ungtivitis + lnfeksi neonatuslnfeksi rekuren: Lepuh dingin (cold sore),lepuh demam + Keratitis +lnfeksi primer atau rekuren:Herpes kulit + + Kulit pinggang ke atas + + Kulit pinggang ke bawah + + Tangan atau lengan + + +Cantengan her pes (he rpeti c wh itl ow) + +Eksim herpetikum +Herpes genital + +Ensefalitis herpesMeningitis herPes. Dimodifikasi atas izin Oxman N4N: Stomatitis herpes. Dalam: lnfectious Diseases and Medical Microbiology, ed ke-2 Braude Al. Davis CE, Fierer J (editor). 5aunders,1986:752' Siklus pertumbuhan HSV berjalan cepat, memerlukan kulit dan membran mukosa oleh HSV-I dan HSV-2 adalah8-16 jam hingga selesai. Genom HSV berukuran besar sama dan menyerupai lesi virus varisela-zoster. Perubahan(sekitar 150 kbp) dan dapat menyandi minimal 70 polipeptida; yang diinduksi oleh HSV pada infeksi primer serupa denganfungsi berbagai protein dalam replikasi atau latensi tidak infeksi rekurens tetapi dalam derajat yang berbeda, men-diketahui. Setidaknya terdapat delapan glikoprotein virus cerminkan tingkat sitopatologi virus.pada produk-produk gen akhir virus. Salah satunya (gD) Karakteristik perubahan histopatologi mencakup pem-idalali pemicu antibodi netralisasi yang paling poten' bengkakkan sel yang terinfeksi, produksi badan inklusi intranuklear Cowdry tipe A, marginasi kromatin, dan pem-Glikoprolein C adalah sebuah protein pengikat komplemen bentukan sel raksasa multinukleus. Fusi sel merupakan(C3b), dan gE adalah sebuah reseptor Fc, berikatan dengan metode efisien untuk menyebarkan HSV dari sel ke sel,bagian Fc puau fgC. Glikoprotein G bersifat spesifik tipe dan bahkan dengan keberadaan antibodi netralisasi.dapat digunakan untuk diskriminasi antigenik antara HSV-I(gG-1) dan HSV-2 (gG-2). B. lnfeksiprimerPatogenesis & Patologi HSV ditularkan melalui kontak antara orang yang rentan dengan orang yang mengekskresikan virus. Virus tersebutA. Patologi harus menemukan kulit yang cedera atau permukaan mukosa untuk dapat menimbulkan infeksi (kulit yang intak bersifatKarena HSV menyebabkan infeksi sitolitik, perubahan resisten). Infeksi HSV-1 biasanya terbatas pada orofaring, danpatologis yang terjadi disebabkan oieh nekrosis sel yang virus ditularkan melalui droplet pernapasan atau melaluiierinf&si dan-respons inflamasi. Lesi yang terinduksi pada

458 Bagian Empat .f. Virologikontak langsung dengan saliva yang terinfeksi. HSV-2 malaise. Gingivitis (gusi bengkak dan nyeri tekan) adalah lesibiasanya ditularkan melalui jalur genital. Replikasi virus yang paling mencolok dan sering terjadi. Infeksi primer padaterjadi pertama kali pada tempat infeksi. Virus kemudianmenginvasi ujung saraf lokal dan ditranspor melalui aliran orang dewasa biasanya menyebabkan faringitis dan tonsilitis. Limfadenopati yang terlokalisasi dapat terjadi.aksonal retrograd ke ganglia cabang dorsal, tempat terjadinyaIatensi setelah replikasi lebih lanjut. Infeksi HSV-1 orofaring Penyakit rekuren ditandai oleh sekelompok vesikel yang paling banyak terlokalisasi pada batas bibir (Gambar ZZ-+SI.menyebabkan infeksi laten pada ganglia trigeminal, sedangkan Nyeri hebat dirasakan pada permulaan penyaldt tetapiinfeksi HSV-2 genital menyebabkan infeksi laten pada ganglia berkurang setelah 4-5 hari. Lesi berkembang menjadi tahapsakral. Viremia lebih sering terjadi pada infeksi HSV-2 primer pustula dan krusta, dan biasanya menyembuh tanpa jaringandaripada pada infeksi HSV-1. parut dalam B-10 hari. Lesi tersebut dapat timbul kembali, berulang dengan interval yang berbeda pada lokasi yang Infeksi HSV primer biasanya ringan; sebenarnya, sebagian sama. Frekuensi rekurensi sangat bervariasi di antara pasien.besar bersifat asimtomatik. Penyakit sistemik sangat jarang Kebanyakan rekurensi pada jalur oral bersifat asimtomatikterjadi. Keterlibatan organ yang luas dapat terjadi ketika dan berdurasi singkat Qa jam).pejamu yang luluh imun tidak dapat membatasi replikasivirus dan terjadi viremia.C. lnfeksi latenVirus berada pada ganglia yang terinfeksi secara laten dalamkondisi nonreplikasi; hanya sangat sedikit gen virus yangdiekspresikan. Persistensi virus pada ganglia yang terinfeksisecara laten berlangsung sepanjang hidup pejamu. Vlrus tidakdapat ditemukan di antara masa rekurensi di atau dekattempat lesi rekuren biasa terjadi. Stimulus provokatif dapatmereaktivasi virus dari kondisi laten, seperti cedera akson,demam, stres fisik atau emosional, dan pajanan terhadap sinarultraviolet. Virus tersebut mengikuti akson kembali ke lokasiperifer, dan replikasi terjadi pada kulit atau membran mukosa.Reaktivasi spontan dapat terjadi walaupun terdapat imunitashumoral dan seluler yang spesifik-HSV pada pejamu. Akantetapi, imunitas ini membatasi replikasi virus lokal sehinggainfeksi rekuren menjadi kurang ekstensif dan lebih ringan.Banyak rekurensi bersifat asimtomatik, hanya ditandai olehpelepasan virus dalam sekret. Ketika bersifat simtomatik,episode infeksi HSV-I rekuren biasanya bermanifestasisebagai cold sore (fever blister) di dekat bibir. Lebih dari 80Zopopulasi manusia mempunyai HSV-1 dalam bentuk laten,tetapi hanya setragian kecil yang mengalami rekurensi. Tidakdiketahui mengapa beberapa orang mengalami reaktivasi danyang lainnya tidak.Gambaran Klinis GAMBAR 33-4 A: Gingivostomatitis herpes simpleks primer. (Atas izin jD Millar. Sumber: Centers for Disease Control andHSV-I dan HSV-2 dapat menyebabkan banyak gambaranklinis, dan infeksi dapat primer atau rekuren (Tabel 33-3). Prevention, Public Health lmage Library, lD#2902,2008).8: HerpesInfeksi primer terjadi pada orang tanpa antibodi dan padasebagian besar individu tidak terlihat secara klinis, tetapi simpleks labialis rekuren. (Digunakan atas izin Berger TG, Dep.menyebabkan produksi antibodi dan pembentukan infeksi Dermatologi, UCSF. Direproduksi dari Mcphee SJ, papadakis MAlaten pada ganglia sensoris. Lesi rekuren sering terjadi. leditorl: Current Medical Diagnosis &Treatment, ed 48. McGraw Hill,A. Penyakit orofaring 2009)Infeksi HSV- 1 primer biasanya bersifat asimtomatik. penyakitsimtomatik terjadi paling sering pada anak kecil (usia l-5tahun) dan melibatkan mukosa bukal dan gingival muiut(Gambar 33-4A.). Periode inkubasinya pendek (sekitar 3-5hari, dengan kisaran 2-12 hari), dan penyakit klinisberlangsung selama2-3 minggu. Gejala berupa demam, nyeritenggorok, Iesi vesikular dan ulseratif, gingivostomatitis, dan

Bab 33 * Herpesvirus 459B. Keratokonjungtivitis Penyakit tersebut menyebabkan angka kematian yang tinggi,Infeksi HSV-I dapat terjadi pada mata, menyebabkan dan yang dapat bertahan sering kali memiliki defek neurologis residual. Sekitar setengah pasien ensefalitis HSV terkenakeratokonjuntivitis berat. Lesi rekuren mata sering terjadi infeksi primer, dan sisanya merupakan infeksi rekuren.dan tampak sebagai keratitis dendritik atau ulkus kornea atauvesikel pada kelopak mata. Pada keratitis rekuren, bisa F. Herpes neonatorumterdapat stroma kornea yang progresif dengan opasifikasi Infeksi HSV pada bayi baru lahir mungkin diperoleh saatpermanen dan kebutaan. Di Amerika Serikat, infeksi HSV-Imerupakan penyebab kedua kebutaan kornea (setelah masih dalam kandungan, selama persalinan, atau setelah lahir. Ibu adalah sumber infeksi yang paling sering padatrauma). semua kasus. Herpes neonatorum diperkirakan terjadi pada sekitar 1 dari 5.000 kelahiran per tahun. Bayi baru lahirC. Herpes genital tampaknya tidakmampu membatasi replikasi dan penyebaran HSV serta mempunyai kecenderungan menderita penyakitPenyakit genital biasanya disebabkan oleh HSV-2, walaupunHSV-I juga dapat menyebabkan gejala klinis herpes genital' yang berkembang menjadi berat.Infeksi herpes genital primer dapat bersifat berat, dengan falur infeksi HSV yang paling umum (=75% kasus) adalahpenyakit berlangsung sekitar 3 minggu. Herpes genital penularan ke bayi baru lahir selama persalinan melalui kontak dengan lesi herpetik pada jalan lahir. Untuk menghindariditandai oleh lesi vesikuloulseratif di penis pada pria atau di infeksi, persalinan seksio caesaria dilakukan pada wanitaserviks, r.ulva, vagina, dan perineum pada wanita. Lesi hamil dengan lesi herpes genital. Akan tetapi, jauh lebihtersebut sangat nyeri dan dapat disertai oleh demam, malaise, sedikit kasus infeksi HSV neonatal yang terjadi dibandingkandisuria, dan limfadenopati inguinal. Komplikasi meliputi Iesi dengan kasus herpes genitai rekuren, bahkan ketika virusekstragenital (=207o kasus) dan meningitis aseptik (=107okasus). Ekskresi virus menetap selama 3 minggu. terdapat pada kehamilan aterm. Karena reaktivitas silang antigen antara HSV-I dan Herpes neonatorum dapat diperoleh pascakelahiranHSV-2, imunitas yang sudah ada memberikan beberapa meialui pajanan terhadap HSV-I maupun HSV-2. Sumberproteksi terhadap infeksi heterotipe. Infeksi HSV-2 primer infeksi mencakup anggota keluarga dan petugas rumah sakitpada orang yang telah imun terhadap HSV-1 cenderungmenjadi iebih ringan. yang mengeluarkan virus. Sekitar 75o/o infeksi herpes Rekurensi infeksi herpes genital umum terjadi dan neonatorum disebabkan oleh HSV-2. Tidaktampakperbedaancenderung ringan. Vesikel dengan jumlah terbatas muncul apapun antara sifat dan tingkat keparahan herpes neonatorumdan sembuh dalam waktu sekitar l0 hari. Virus dilepaskan pada bayi prematur atau cukup bulan, pada infeksi yangselama hanya beberapa hari. Beberapa rekurensi bersifat disebabkan oleh HSV-1 atau HSV-2, atau pada penyakit yang ditularkan selama persalinan atau pascapersalinan.asimiomatik dengan pengeluaran virus di anogenital Infeksi herpes neonatorum hampir selalu bersifatberlangsung selama kurang dari 24 jam. Baik rekurensibersifat simtomatik maupun asimtomatik, seseorang yang simtomatik. Angka mortalitas keseluruhan pada penyakitmelepaskan virus dapat menularkan infeksi ke pasangan yang tidak diobati adalah 50%. Bayi penderita herpesseksual nya. neonatorum menunjukkan tiga kategori penyakit: (1) lesiD. lnfeksikulit terlokalisasi pada kulit, mata, dan mulut; (2) ensefalitis denganKulit yang intak bersifat resisten terhadap HSV, jadi infeksi atau tanpa keterlibatan kulit setempat; dan (3) penyakitHSV kutaneus jarang terjadi pada orang sehat. Lesi setempatyang disebabkan oleh HSV-I atau HSV-2 dapat terjadi pada diseminata yang melibatkan beberapa organ, termasuk sistemabrasi yang terkontaminasi dengan virus (herpes traumatik). saraf pusat. Prognosis terburuk (angka mortalitas sekitarLesi ini terlihat pada jari dokter gigi dan petugas rumah sakit 80%) terdapat pada bayi penderita infeksi diseminata, banyak(herp etic whitlow) danpadatubuh pegulat (herpes gladiatorum di antaranya yang berkembang menjadi ensefalitis. Penyebab kematian bayi dengan penyakit diseminata biasanya adalah ataJJ mat herpes). pneumonia virus atau koagulopati intravaskular. Banyak bayi yang selamat memiliki gejala sisa berupa gangguan neurologis Infeksi kulit biasanya bersifat berat dan mengancam permanen.nyawa jika terjadi pada individu dengan kelainan kulit, sepertieksim atau luka bakar, yang memungkinkan terjadinya G. Infeksi pada pejamu luluh imunreplikasi dan penyebaran virus lokal yang luas' Eksim Pasien luluh imun mempunyai risiko yang lebih tinggi untukherpetikum adalah infeksi primer, biasanya pada infeksiHSV-I dan pada orang dengan eksim kronis. Pada kondisi menderita infeksi HSV berat. Ini termasuk pasien imuno-yang jarang, penyakit ini dapat berakibat fatal. supresi karena penyakit atau terapi (terutama pada pasienE. Ensefalitis dengan defisit imunitas seiuler) dan penderita malnutrisi. Pasien resipien transplan ginjal, jantung, dan sumsum tulangfenis ensefalitis yang berat dapat disebabkan oleh virus herpes. juga mempunyai risiko tertentu menderita infeksi herpes berat. Pasien penderita keganasan hematologi dan pasienInfeksi HSV-I dianggap sebagai penyebab paling sering AIDS mengalami infeksi HSV yang lebih sering dan lebihensefalitis sporadis yang mematikan di Amerika Serikat. berat. Lesi herpes dapat menyebar dan melibatkan saluran

460 Bagian Empat {' Virologipernapasan, esofagus, dan mukosa usus. Anak malnutrisi golongan isolat HSV dapat dilakukan dengan menggunakanrentan menderita infeksi HSV diseminata yang mematikan. antibodi monoklonal atau analisis retriksi endonuklease padaPada sebagian besar kasus, penyakit ini menandakan adanyareaktivasi infeksi HSV laten. virus DNA, tetapi hanya bermanfaat untuk kepentinganlmunitas epidemiologi.Banyak bayi baru lahir memperoleh antibodi maternal yang C. Polymerase choin reactionditransfer secara pasif. Antibodi tersebut hilang dalam waktu Pemeriksaan polymerase chain reaction (PCR) dapat di-6 bulan pertama kehidupan, dan periode paling rentan gunakan untuk mendeteksi virus serta bersifat sensitif dan spesifik. Amplifikasi PCR DNA virus dari cairan serebrospinalterhadap infeksi herpes primer adalah antara usia 6 bulan telah menggantikan isolasi virus dari jaringan otak yangsampai 2 tahun. Antibodi yang didapat dari ibu meialui didapatkan melalui biopsi atau otopsi sebagai pemeriksaanplasenta tidak melindungi terhadap infeksi pada bayi baru standar untuk diagnosis spesifik infeksl HSV pada sistemlahir secara total, tetapi antibodi tersebut tampaknya mem-perbaiki infeksi jika tidak dapat mencegahnya. Antibodi saraf pusat.HSV-1 mulai tampak di dalam populasi pada masa kanak-kanak awal; saat remaja, antibodi tersebut terdapat pada D. Serologisebagian besar orang. Antibodi terhadap HSV-2 meningkatsaat usia remaja dan usia aktif seksual. Antibodi muncul dalam waktu 4-7 hari setelah infeksi dan mencapai puncaknya dalam waktu 2-4 minggu. Antibodi Selama infeksi primer, antibodi IgM hanya muncul menetap dengan sedikit fluktuasi di sepanjang hidup pejamu.sementara dan diikuti oleh antibodi IgG dan IgA yang Metode yang tersedia meliputi Nt, imunofluoresens, danmenetap untuk periode yang lama. Semakin berat infeksi ELISA.primer atau semakin sering terjadinya rekuren maka semakinbesar kadar respons antibodi. Akan tetapi, pola respons Nilai diagnostik pemeriksaan serologis terbatas karenaantibodi tidak terkait dengan frekuensi rekurensi penyakit.Imunitas yang diperantarai sel dan faktor pejamu nonspesifik banyak antigen yang sama pada HSV-1 dan HSV-2. Juga bisa(sel natural killer, interferon) penting dalam mengontrol, baik terdapat beberapa respons anamnestik heterotipik terhadapinfeksi HSV primer maupun rekuren. virus varisela-zoster pada orang-orang yang terinfeksi HSV dan sebaliknya. Penggunaan antibodi spesifik tipe HSV yang Setelah penyembuhan dari infeksi primer (tidak bergejala, tersedia pada beberapa laboratorium penelitian, memung-ringan, atau berat), virus berada pada kondisi laten dengan kinkan pemeriksaan serologis yang lebih bermakna.kehadiran antibodi. Antibodi-antibodi tersebut tidak men-cegah reinfeksi atau reaktivasi virus laten, tetapi dapai Epidemiologimemodifikasi penyakit selanjutnya. HSV tersebar iuas di seluruh dunia. Tidak terdapat reservoirDiagnosi5 Laboratorium hewan atau vektor yang terlibat dengan virus manusia ini. Penularan melalui kontak dengan sekret yang terinfeksi.A. Sitopatologi Epidemiologi HSV-1 dan HSV-2 berbeda.I,{etode sitologi cepat adalah dengan mewarnai kerokan HSV-I mungkin lebih konstan terdapat pada manusiajaringan yang didapat dari dasar vesikel (mis, dengan pe- dibanding virus lainnya. Infeksi primer terjadi pada masawarnaan Giemsa); ditemukannya se1 raksasa multinukleusmengindikasikan bahwa terdapat herpesvirus (HSV- 1, HSV-2, awal kehidupan dan biasanya bersifat asimtomatik; terkadang,atau varisela-zoster), serta membedakan dengan lesi yang infeksi tersebut menyebabkan penyakit orofaring (gingi-disebabkan oleh virus coxsackie dan penyebab non-virus. vostomatitis pada anak kecil, faringitis pada dewasa muda). Antibodi terbentuk, tetapi virus tidak dihilangkan dari tubuh;B. lsblasi & identifikasi virus terbentuk kondisi karier yang berlangsung sepanjang hidup pejamu dan disela oleh serangan herpes yang rekuren.Isolasi Virus tetap merupakan pendekatan diagnostik definitif. Insiden tertinggi infeksi HSV-I terjadi pada anak-anakVirus dapat diisolasi dari lesi herpetik dan juga dapat usia 6 bulan hingga dengan 3 tahun. Pada usia dewasa, 70- 9070 orang mempunyai antibodi tipe 1. Terdapat variasiditernukan pada bilasan tenggorok, cairan serebrospinal, dan geografi yang tinggi dalam seroprevalens. Masyarakat kelasfeses, baik selama infeksi primer maupun selama periode menengah pada negara maju memperoleh antibodi lebihasimtomatik. Oleh sebab itu, isolasi HSV sendiri bukanlah lambat dibandingkan masyarakat dengan sosial ekonomi yang lebih rendah. Tampaknya, hal ini mencerminkan kondisibukti yang cukup untuk mengindikasikan bahwa virus hidup yang lebih padat dan higiene yang lebih buruk pada populasi dengan sosial ekonomi rendah tersebut. Virusmerupakan agen penyebab penyakit yang sedang diteliti. disebarkan melalui kontak langsung dengan saliva yang Inokulasi pada kultur jaringan digunakan untuk meng- terinfeksi atau melalui peralatan makan yang terkontaminasi dengan saliva dari pembawa virus. Sumber infeksi pada anakisolasi virus. HSV mudah ditumbuhkan dan biasanya efek biasanya adalah orang dewasa dengan lesi herpes simtomatik atau dengan sumber virus asimtomatik pada saliva.sitopatik-nya sudah muncul hanya dalam waktu 2-3 har|Kemudian, agen tersebut diidentifikasi dengan uji Nt ataupewarnaan imunofloresens dengan antiserum spesifik. Peng-

Bab 33 * Herpesvirus 461 Frekuensi ini'eksi rekuren HSV-I sangat bervariasi di selubung virus, diekspresikan dalam beberapa sistem re-antara individu. Pada suatu waktu, I-5o/o dari orang dewasa kombinan. Vaksin tersebut dapat berguna untuk pencegahan infeksi primer. Belakangan ini, vaksin glikoprotein HSV-2normal akan mengekskresikan virus, sering kali tanpa adanya rekombinan diuji coba di beberapa pusat penelitian untukgejaia klinis. mencegah infeksi herpes genital pada wanita yang seronegatif, HSV-2 biasanya didapati dari penyakit menular seksual, baik terhadap HSV-I maupun HSV-2; tidak efektif padajadi antibodi terhadap virus ini jarang ditemukan sebelumusia pubertas. Sekitar 40-60 juta orang di Amerika Serikat wanita dengan seropositif untuk HSV- 1 atau pada pria.diperkirakan terinfeksi virus ini. Penelitian prevalensi anti- VIR[J5 I/ARISETA.ZOSTERbodi dipersulit dengan adanya reaksi silang antara HSV tipe 1dan 2. Survei yang menggunakan antigen glikoprotein spesifik Varisela (cacar air) adalah penyakit yang ringan, sangattipe menemukan bahwa 20% orang dewasa di Amerika Serikatmempunyai antibodi HSV-2, dengan seroprevalensi lebih menular, terutama pada anak-anak, ditandai secara klinistinggi pada wanita dibandingkan dengan pria dan lebih tinggi oleh erupsi vesikel gerieralisata pada kulit dan membranpada orang kulit hitam dibandingan dengan orang kulit mukosa. Penyakit tersebut dapat menjadi berat pada orangputih. dewasa dan anak-anak luluh imun. Infeksi genital rekuren dapat bersifat simtomatik atau Zoster (cacar ular) adalah penyakit sporadis yang me-asimtomatik. Keduanya mempunyai reservoir virus untuk lemahkan pada orang dewasa atau pasien luluh imun, ditandaiditularkan kepada orang yang rentan. Penelitian menemukan dengan ruam yang distribusinya terbatas pada kulit yangbahwa penularan herpes genital pada 507o kasus disebabkan dipersarafi oleh satu ganglion sensorik. Lesi tersebut miripoleh kontak seksual dengan orang yang tidak mempunyai lesi dengan varisela.atar gejala. Kedua penyakit disebabkan olehvirus yang sama. Varisela Infeksi HSV genital ibu mengakibatkan risiko tinggi baik adalah penyakit akut akibat kontak primer dengan virus,bagi ibu maupun bayi. Wanita hamil dapat mengalami sedangkan zoster adalah respons sebagian imun pejamu terhadap reaktivasi virus varisela yang terdapat dalam bentukpenyakit diseminata setelah infeksi primer dengan angka laten pada neuron ganglion sensorik.mortalitas yang tinggi, tetapi hal ini jarang terjadi' Infeksiprimer sebelum usia kehamilan 20 minggu berhubungan Sifat-Sifat Virusdengan aborsi spontan. fanin dapat terkena infeksi disebabkanoleh pelepasan virus dari lesi rekuren pada jalan lahir ibu saat Virus varisela-zoster secara morfologi identik dengan HSV'persalinan. Perkiraaan frekuensi pelepasan virus dari serviks Virus ini tidak mempunyai reservoir hewan. Virus mem-pada wanita hamil sangat bervariasi. perbanyak diri di kultur jaringan embrionik manusia dan Infeksi HSV genital meningkatkan kemungkinan infeksi menghasilkan badan inklusi intranukleus tipikal (lihathuman immunodef.ciency virus (HIV) trpe 1 karena lesi Gambar 33-3B). Perubahan sitopatik bersifat lebih fokal dan menyebar jauh lebih lambat daripada yang disebabkan olehulseratif terbuka pada permukaan mukosa. HSV Virus infeksius tetap terkait- sel secara kuat, dan serangkai- an perkembangbiakan virus lebih mudah terjadi melalui sel-selTerapi, Pencegahan, & Kontrol yang terinfeksi daripada melalui cairan kultur jaringan.Beberapa obat antivirus telah terbukti efektifterhadap infeksi Virus yang sama menyebabkan cacar air dan zoster. Isolasi HSV termasuk asiklovir, valasiklovir, dan vidarabin (lihat Bab virus dari vesikel pasien cacar air atau zoster menunjukkan 30). Semuanya adalah inhibitor sintesis DNA virus. Asiklovir, tidak ada variasi genetik yang signifikan. Inokulasi cairananalog nukleosida, di-monofosforilasi oleh timidin kinase vesikel zoster ke tubuh anak-anak menyebabkan cacar air.HSV dan kemudian diubah menjadi bentuk trifosfat olehkinase seluler. Asiklovir trifosfat secara efisien bergabung Patogenesis & Patologidengan DNA virus oleh polimerase HSV yang kemudian mencegah elongasi rantai. Obat-obatan tersebut dapat me- A. Varisela ngurangi gejala klinis, memPercepat waktu penyembuhan, dan menurunkan rekurensi herpes genital. Akan tetapi, HSV falur infeksi adalah mukosa saluran pernapasan atas atau tetap berada pada fase laten di ganglia sensorik. Gaiur virus konjungtiva (Gambar 33-5). Setelah terjadi replikasi awal di kelenjar limfe regional, viremia primer menyebarkan virus dan yang resisten-obat dapat muncul. menyebabkan replikasi di hati dan.limpa. Viremia sekunder Bayi baru lahir dan orang dengan eksema harus dilindungi yang meliputi sei mononuklear terinfeksi memindahkan virus ke kulit, tempat ruam khas terjadi. Pembengkakkan sel epitel, dari pajanan terhadap orang dengan lesi herpes aktif. degenerasi balon, dan akumulasi cairan jaringan menyebabkan Pasien penderita herpes genital harus diingatkan bahwa pembentukan vesikel (Gamb ar 33 - 6). pelepasan virus tanpa gejala klinis sering terjadi dan risiko penularan dapat dikurangi dengan terapi antivirus dan peng- Penyebaran dan replikasi virus varisela-zoster dibatasi oleh respons imun humoral dan seluler pejamu. Interferon gunaan kondom. juga dapat terlibat. Vaksin eksperimental untuk beberapa tipe sedang di- kembangkan. Salah satu pendekatan adalah dengan meng- gunakan antigen glikoprotein murni yang ditemukan pada

462 Bagian Empat * Virologi Masa inkubasi)\"\"f { lnokulasi mukosa pernapasan All \lAz;l-/--r Ue-r/ Replikasi virus di kelenjar regional {[ -+ sel-sel terinfeksi virus ke dalam kapiler /|V+irerempilaikapsriimdei rhati/limpaPenyakit akut Viremia sekunder: sel mononuklear pindah ke kulit dan membran mukosa f Pelepasan virus ke dalam I sekret pernapasan J Replikasi di sel-sel epidermal .d'r: D I Virus di ganglion akar dorsal GAMBAR 33-6 Perubahan histologi karakteristik infeksi virus { lmunitas spesifik VVZ varisela-zoster. Punch biopsy vesikel virus varisela zoster difiksasi [ -+ resolusi replikasi dan diwarnai dengan hematoksilin eosin. A: Infeksi awal me- GAMBAR 33-5 Patogenesis infeksi primer virus varisela-zoster nunjukkan \"degenerasi balon\"sel-sel dengan nukleus basofilik dan (WZ). Masa inkubasi viremia primer berlangsung dari hari ke-l0 kromatin berbatas jelas (diperkecil dari 4B0x). B: lnfeksi lanjut sampai ke-21. Fase viremia sekunder menyebabkan pindahnya menunjukkan inklusi intranukleus eosinofilik yang dikelilingi oleh virus ke kulit dan mukosa pernapasan. Replikasi di dalam sel-sel zona jernih lebar (diperkecil dari 480x). C: Sel raksasa multinukleus epidermis menyebabkan ruam khas varisela, disebut cacar air. pada atap vesikel varisela (diperkecil dari 4B0x). D: Gambaran lnduksi imunitas spesifik virus varisela-zoster diperlukan untuk dengan pembesaran rendah vesikel awal menunjukkan pemisahan menghentikan replikasi virus. Virus tersebut mendapat akses ke epidermis (akantolisis), edema dermis, dan infiltrasi sel mono- sel-sel trigeminal dan ganglion akar dorsal selama infeksi primer nuklear (diperkecil dari 40X). (Direproduksi aras izin Gelb LD: dan menyebabkan latensi. (Direproduksi atas izin Arvin AM: Virus Varisela-zoster virus. Dalam: Virology, ed 2. Fields BN dkk teditorl.valise{a-zoster. Dalam:. Fields virology, ed 3. Fields BN dll teditorl. Raven Press, 1 990). Lippincott-Raven, 1 996). Gambaran KlinisB. Zoster A. VariselaLesi kulit zoster secara histopatologis identik dengan lesi Varisela subklinis tidak biasa terjadi. Masa inkubasi penyakitvarisela. |uga terdapat inflamasi akut pada sarafsensoris danganglia. Sering hanya satu ganglion yang terlibat. Biasanya, adalah l0-21 hari. Malaise dan demam adalah gejala yang paling awal, lalu segera diikuti oleh ruam, dimulai dari batangdistribusi lesi pada kulit berhubungan erat dengan daerah tubuh dan kemudian pada muka, ekstremitas, serta mukosa bukal dan faringeal di dalam mulut. Vesikel baru berturut-inervasi suatu ganglion akar dorsal. turut tampak berkelompok, jadi semua stadium makula, pa- Belum jelas apa yang memicu reaktivasi infeksi virus pu1a, vesikel, dan krusta dapat terlihat pada satu waktu (Gambar 33-7). Ruam terdapat selama sekitar 5 hari, danvarisela-zoster laten di ganglion. Imunitas yang lemah sebagian besar anak memiliki ratusan lesi kulit.dipercaya menyebabkan terjadinya replikasi virus di ganglion Komplikasi jarang terjadi pada anak-anak normal, dansehingga menimbulkan inflamasi dan nyeri yang hebat. Virus angka mortalitas sangat rendah. Ensefalitis terjadi pada kasus yang jarang dan dapat mematikan. Orang yang sembuh darlberjalan menuruni saraf ke kulit dan menginduksi pem- ensefalitis varisela dapat mempunyai gejala sisa permanen. Pada varisela neonatus, infeksi didapat dari ibu sesaat sebelumbentukan vesikel. Imunitas yang diperantarai se1 mungkin atau sesudah kelahiran tetapi neonatus belum memilikiadalah pertahanan pejamu yangpaling peting dalam menahanvirus varisela-zoster. Reaktivasi bersifat sporadis dan jarangkambuh.

Bab 33 * Herpesvirus 463GAMBAR 33-7 Stadium multipel atau \"kelompok\" lesi kulit Pasien luluh imun berisiko tinggi mengalami komplikasi varisela, meliputi penderita keganasan, transplantasi organ,varisela. (Direproduksi dengan izin Gelb LD: Varicella-zoster virus.Dalam'.Virology, ed 2. Fields BN dkk leditor]. Raven Press, 1990)' atau infeksi HIV dan yang menerima kortikosteroid dosisrespons imun yang cukup untuk melawan penyakit. Virus tinggi. Koagulasi intravaskular diseminata dapat terjadi dansering menyebar secara luas dan dapat berakibat fatal. Kasus cepat menjadi fatal. Anak penderita leukemia terutamasindrom varisela kongenital yang terjadi setelah kasus cacar cenderung untuk mengalami penyakit virus varisela-zosterair pada ibu selama kehamilan telah dilaporkan. diseminata yang berat. Pneumonia varisela jarang terjadi pada anak-anak yang B. Zostersehat, tetapi merupakan kompiikasi yang paling sering pada Zoster biasanya terjadi pada pasien luluh imun akibatneonatus, dewasa, dan pasien luluh imun. Hal ini menjadi penyakit, terapi, atau penuaan, tetapi terkadang terjadi pada dewasa muda sehat. Biasanya diawali dengan nyeri hebat padapenyebab banyaknya kematian yang disebabkan varisela. daerah kulit atau mukosa yang dipersarafi oleh satu atau lebih kelompok saraf sensorik dan ganglia. Dalam beberapa hari setelah onset penyakit, sekelompok vesikel tampak pada kulit yang dipersarafi oleh saraf-sarafyang terinfeksi. Batang tubuh, kepala, dan leher paling sering terkena (Gambar 33-8)' dan cabang oftalmika saraf trigeminus terkena dalam i0-15%o kasus. Komplikasi zoster yang paling sering pada orang lanjut usia adalah neuralgia pascaherpes-nyeri berkepanjangan yang dapat berlangsung beberapa bulan. Khususnya sering terjadi setelah zoster oftalmika. Penyakit viseral, terutama pneumonia, bertanggungjawab untuk kematian yang terjadi pada pasien luiuh in-run penderita zoster (<1% pasien). lmunitas Virus varisela dan zoster bersifat identik, kedua penyakit tersebut merupakan akibat dari perbedaan resPons pejamu' Infeksi varisela sebelumnya dipercaya memberi imunitas seumur hidup terhadap varisela. Antibodi yang diinduksiGAMBAR 33-8 A: Herpes zoster dalam distribusi nervus torasikus. (Atas izin AA Gershon). B: Herpes zoster oftalmikus. (Atas izin MNOxman, University of California, San Diego. Direproduksi dari MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(RR-5):1).

464 Bagian Empat * Virologioleh vaksin varisela menetap selama minimal 20 tahun. Zoster GAMBAR 33-9 Atas: Partikel herpesvirus dari cairan vesikel terjadi dengan adanya antibodi r-retralisasi terhadap varisela. manusia, diwarnai dengan uranil asetat untuk memperlihatkan inti DNA (1 40.000x). Bawah:Virion diwarnai untukmemperlihatkan Peningkatan dalam titer antibodi varisela dapat terjadi kapsomer protein sel ubung virus (1 40.000x). Catatan: Herpesviruspada pasien penderita infeksi HlV. yang berbeda tidak dapat dibedakan dengan mikroskop elektron. Pembentukan imunitas yang diperantarai sel yang spesifik (Atas izin KO Smith dan JL Melnick).terhadap virus varisela-zoster merupakan hal penting untuk insiden penyakit varisela. Akan tetapi, wabah varisela teruspenyembuhan, baik varisela maupun zoster. Munculnya terjadi pada anak-anak sekolah, karena beberapa anak tidakinterferon lokal juga dapat berkontribusi terhadap pe- divaksin dan vaksin hanya 80-85% efektif pada orang yang divaksin. nyembuhan. Varisela menyebar lebih mudah melalui droplet udara dan Virus varisela-zoster, seperti herpesvirus lainnya, me- melalui kontak langsung. Pasien varisela mungkin infeksiusnyandi cara menginvasi respons imun pejamu. Sebagai (dapat menularkan penyakit) sejak beberapa saat sebelum munculnya ruam hingga beberapa hari pertama ruam muncul.contoh, virus ini menurunkan ekspresi antigen kompleks Infeksi melalui kontak langsung lebih jarang terjadi pada zoster, mungkin karena virus tidak ada di saluran pernapasanhistokompatibilitas utama kelas I dan II. atas pada kasus tipikal. Pasien zoster dapat merupakan sumber varisela pada anak yang rentan. DNA virus varisela-zosterDiagnosis Laboratorium telah dideteksi, menggunakan metode amplifikasi PCR, pada sampel udara dari ruangan rumah sakit pasien penderitaPada pewarnaan apusan kerokan atau swab yang diambil dari infeksi zoster (70%) danvarisela (82%) aktif.dasar vesikel (apusan Tzanck), teriihat sel-sel raksasa multi- Terapinukleus (Gambar 33-6). Ini tidak terdapat pada vesikel Varisela pada anak normal merupakan penyakit ringan dannonherpetik. Antigen virus intraseluler dapat dilihat dengan tidak memerlukan terapi. Pasien neonatus dan luluh imunpewarnaan fluoresens pada apusan yang sama. yang menderita infeksi berat harus diterapi. Prosedur diagnostik cepat secara klinis berguna untukvirus varisela-zoster. Antigen spesifik virus atau DNA virusdapat dideteksi pada cairan vesikel, pada kerokan kulit, ataupada materi biopsi. Herpesvirus dapat dibedakan daripoxvirus melalui penampakan morfologis partikel padacairan vesikular yang diperiksa menggunakan mikroskopeiektron (Gambar 33-9). Virus dapat diisoiasi dari cairan vesikel pada awalperjalanan penyakit dengan rnengultur sel manusia selama3-7 hari. Virus variseia-zoster di dalam cairan vesikel bersifatsangat labil, dan sel kultur harus diinokulasi sesegeramungkin. Kenaikan titer antibodi spesifik dapat dideteksi dalamserum pasien melaluiberbagai tes, meliputi antibodi fluoresensdan enzyme immunoassay. Pemilihan pemeriksaan yangdigunakan bergantung pada tujuan pemeriksaan dan fasilitaslaboratorium yang tersedia. Imunitas yang diperantarai selbersifat penting, tetapi sulit dipertunjukkan.EpidemiologiVarisela dan zoster terdapat di seluruh dunia. Varisela (cacarair) sangat menular dan merupakan sebuah penyakit epidemiyang sering padh masa kanak-kanak (sebagian besar kasusterjadi pada anak berusia di bawah I0 tahun). Kasus padaorang dewasa jarang terjadi. Varisela jauh lebih sering terjadisaat musim dingin dan semi dibandingkan saat musim panaspada daerah beriklim sedang. Zoster terjadi secara sporadis,terutama pada orang dewasa dan tidak ada prevalensimusiman. Sepuluh hingga 20 persen orang dewasa akanmengalami setidaknya satu kali serangan zoster selamahidupnya, biasanya setelah usia 50 tahun. Vaksin varisela hidup yang dilemahkan saat ini sudahtersedia. Pada era pra-vaksin, variseia menyebabkan sekitar 4juta angka penyakit, 11.000 perawatan di rumah sakit, dan100 kematian per tahun di Amerika Serikat. Sejak vaksindiperkenalkan pada tahur-r 1995, telah terdapat penurunan

Bab 33 * Herpesvirus 465 Gammaglobulin pada titer antibodi virus varisela-zoster megalovirus. Sitomegalovirus menimbulkan masalah ke-yang tinggi (imunoglobulin varisela zoster) dapat digunakan sehatan masyarakat yang penting karena frekuensi infeksiuntuk mencegah perkembangan penyakit yang lebih lanjut kongenitalnya yang tinggi, yang dapat menyebabkan anomalipada pasien terpajan varisela yang berisiko tinggi untuk kongenital berat. Infeksi yang tidak bergejala biasanya terjadiLengalami penyikit berat. Gammaglobulin ini tidak memiliki pada masa anak-anak dan remaja. Infeksi sitomegalovirusnilaiierapeutikiagi jikavariseia sudah muncul. Imunoglobulin berat sering ditemukan pada orang dewasa yang luluh imun'standar menjadi tidakbernilaikarenatiter antibodivariselanya Sifat-Sifat Virusrendah. Satu-satunya pabrik imunoglobulin varisela-zoster yang Sitomegalovirus memiliki kandungan genetik terbesar di antara herpesvirus manusia. Genom DNA-nya (2a0 kbp)'berlisensi di Amerika Serikat menghentikan produksinya secara signilikan lebih besar daripada HSV. Hanya sebagian kecil dari berbagai protein yang disandi oleh virus ini (lebihpada tahun 2004. Akan tetapi, pada tahun 2006' produk dari 200) telah dijabarkan. Salah s:itunya adalah sebuahpenelitian baru (tidak berlisensi) tersedia. Produk ini dapat glikoprotein permukaan sel yang bertindak sebagai sebuahdipesan untukpasien yang berisiko tinggi mengalami penyakit reseptor Fc yang secara non-spesifik dapat mengikat bagianberat. Fc imunoglobulin. Ikatan ini dapat melindungi sel yang ter- Beberapa senyawa antivirus memberikan terapi yang infeksi dari eliminasi imun dengan memberikan selubungefektif untuk varisela, seperti asikloviq valasiklovir, fam- protektif terhadap imunoglobulin pejamu yang irelevan.s,iklovir, dan foskarnet. Asiklovir dapat mencegah per-kembangan penyakit sistemik pada pasien luluh imun yang Promotor-enhancer sitomegaiovirus awal-segera yangterinfeksi varisela dan dapat menghentikan progresivitas utama adalah salah satu enhancer terkuat yang diketahui'zoster pada orang dewasa. Asiklovir tampaknya tidak men- karena jumlah temp at pengikatan faktor transkripsi selulernya'cegah neuralgia pasca-herPes' Enhancer ini sudah digunakan dalam penelitian untukPencegahan & Pengendalian membantu ekspresi kadar-tinggi gen asing. Banyak galur sitomegalovirus yang berbeda secara genetikVaksin varisela hidup yang dilemahkan diizinkan untukpenggunaan umum di Amerika Serikat pada tahun 1995' beredar di populasi manusia. Akan tetapi, galur tersebutVut ii\" serupa telah digunakan dengan sukses di Jepang cukup berhubungan secara antigenik sehingga perbedaan galur mungkin merupakan faktor penentu yang tidak pentingselama sekitar 30 tahun. Vaksin tersebut sangat efektif untukmemberikan perlindungan terhadap variseia pada anak-anak dalam penyakit manusia. (80-85% efektif), tetapi kurang efektif pada orang dewasa Sitomegalovirus memiliki sifat spesifik-spesies dan spe- (707o). Vaksin tersebut sekitar 95% efektif dalam mencegah penyakit berat. Sekitar 5% individu mengalami ruam ringan sifik terhadap tipe se1. Semua percobaan untuk menginfeksi hewan dengan sitomegalovirus manusia telah gagal dilakukan'yang disebabkan oleh vaksin setelah I bulan imunisasi' -'Terdapat sejumlah sitomegalovirus hewan, semuanya bersifat i,enula.an virus vaksin jarang terjadi, tetapi dapat terjadi jika spesifik spesies. vaksin menyebabkan ruam. Lamanya proteksi vaksin tidak Sitomegalovirus manusia bereplikasi secara in vitro hanya diketahui, tetapi kemungkinan untuk waktu yang lama' Infeksi varisela dapat terjadi pada orang yiing divaksinasi, pada fibroblast manusia, walaupun virus sering diisolasi dari tetapi biasanya hanya berupa penyakit ringan. iel epitel pajamu. Sitomegalovirus bereplikasi sangat lambat pada sel yang dikultur, dengan Proses pertumbuhan lebih ry'aksin zoster (cacar ular) dilisensikan di Amerika Serikat iambat daripada HSV atau virus varicella-zoster' $angat pada tahun 2006. Ini adalah versi vaksin varisela yang lebih sedikit virus yang m-enjadi bebas-sel; infeksi terutama poten. Vaksin ini efektif pada orang dewasa untuk menurun- menyebar dari sel ke sel. Proses penyebaran ini memerlukan ian frekuensi wabah zoster dan meringankan penyakit yang terjadi. Vaksin zoster direkomendasikan untuk orang yang beberapa minggu untuk mengenai seluruh lapisan tunggal sel memiliki penyakit kronis dan untuk orang yang berusia lebih yang dikultur. dari 60 tahun. Sitomegalovirus menimbulkan efek sitopatik khas (lihat SITOMEGATOVIRUS Gambar 33-3C). Ink1usi. sitoplasmik perinuklear terbentuk, seiain adanya inklusi intranuklear khas herpesvirus' Se1 Sitomegalovirus adalah herpesvirus yang ada di mana-mana berinti banyak juga terlihat. Banyak sel yang terkena menjadi dan merupakan penyebab umum penyakit pada manusia' sangat membesar. Sel sitomegalik yang Frengandung inklusi Sitomegalovirus adalah agen penyebab sebagian besar infeksi dapit ditemukan pada sampel dari orang yang terinfeksi (Gambar 33-10). kongenital. Penyakit inklusi sitomegalik adalah infeksi generalisata Patogenesis & Patologi pada bayi yang disebabkan oleh infeksi saat dalam kandungan A. Pejamu normal atuo pur.u-k lahiran awal oleh sitomegalovirus' Nama untuk penyakit inklusi sitome galik klasik berasal dari kecenderungan Sitomegalovirus dapat ditularkan dari orang ke orang dengan beberapa cara, semuanya memerlukan kontak yang erat terjadinya pembesaran masif sel yang terinfeksi sito- dengan materi pembawa virus. Masa inkubasi pada anak

466 Bagian Empat * Virologi GAMBAR 33-10 Pembesaran masif sel-sel \"sitomegalik,, khas C. lnfeksi kongenital & perinatal infeksi sitomegalovirus yang terdapat pada paru bayi prematur yang meninggal karena penyakit sitomegalovirus diseminata. Infeksi janin dan neonatus oleh sitomegalovirus dapat bersifat berat (Gambar 33-12). Sekitar l7o kelahiran hidup per tahun (Atas izin G Demmler). di Amerika Serikat mengalami infeksi sitomegalovirus kon- normai yang lebih tua dan dewasa beriangsung selama 4 genital dan sekitar 5-l0o/o di antaranya akan menderita hingga 8 minggu setelah terpajan oleh virus. Virus me- nyebabkan infeksi slstemik; virus telah diisolasi dari paru, penyakit inklusi sitomegalik. Persentase tinggi bayi dengan hati, esofagus, kolon, ginjal, monosit, serta limfosit T dan B. penyakit ini akan mengalami gangguan perkembangan dan Penyakit tersebut adalah sebuah sindrom yang menyerupai retardasi mental. mononukleosis infeksiosa, walaupun sebagian besar infeksi sitomegalovirus bersifat subklinis. Seperti semua herpesvirus, Virus dapat ditularkan in utero, baik melalui infeksi sitomegalovirus menyebabkan infeksi laten seumur hidup.Virus dapat dilepaskan secara intermiten dari faring dan di maternal primer maupun infeksi reaktivasi. Sekitar sepertigaurin selama beberapa bulan hingga tahunan setelah infeksi wanita hamil dengan infeksi primer menularkan virus.primer (Gambar 33-11). Infeksi sitomegalovirus yang Penyakit inklusi sitomegalik generalisata paling seringberkepanjangan pada ginjal tidak tampak menimbulkangangguan pada orang normal. Kelenjar liur sering terkena disebabkan oleh infeksi primer pada ibu. Usia kandungan saat terjadi infeksi pada ibu tidak terbukti memengaruhi ekspresidan mungkin bersilat kronis. penyakit pada janin. Transmisi intrauterin terjadi pada sekitar Imunitas seluler ditekan pada infeksi primer (Gambar 33- 17o wanita seropositif. Gangguan janin jarang disebabkan oleh infeksi reaktivasi pada ibu; infeksi pada bayi tetap bersifat11), dan penekanan ini menyebabkan infeksi virus yang subklinis walaupun berlangsung kronis (Gambar 33-11).persisten. Pemulihan respons seluler membutuhkan waktu Sitomegaiovirus juga dapat diperoleh bayi melaiui pajananbeberapa bulan. terhadap virus pada saluran genital ibu selama persalinan danB. Pejamu luluh imun dari ASI. Pada kasus ini, bayi biasanya telah menerima beberapa antibodi ibu, dan infeksi sitomegalovirus yangInfeksi sitomegalovirus primer pada pejamu luluh imun jauhlebih berat dibandingkan dengan pejamu normal. Orangyang didapat selama perinatal cenderung menjadi subklinis. Infekslberisiko tinggi menderita penyakit sitomegalovirus adalah sitomegalovirus yang didapat melalui transfusi pada bayi barupasien yang menerima transplantasi organ, penderita kanker lahir akan bervariasi, bergantung pada banyaknya virus yangyang menjalani kemoterapi, dan penderita AIDS. Ekskresi diterima dan status serologi pendonor darah. Baik infeksivirus meningkat dan berlangsung 1ama, serta infeksi sitomegalovirus yang didapat in utero maupun selamacenderung menjadi diseminata. Pneumonia adalah kom- perinatal, menimbulkan infeksi yang iebih kronis-berkenaanplikasi yang paling sering terjadi. dengan ekskresi virus-dibandingkan jika virus didapat di kemudian hari. (Gambar 33-11). Respons imun pejamu diduga menahan sitomegaiovirusdalam keadaan laten pada orang yang seropositif. Infeksi Gambaran Klinisreaktivasi yang disertai dengan penyakit lebih sering terjadipada pejamu luiuh imun dibandingkan dengan pejamu normal. A. Pejamu normalWaiaupun biasanya lebih ringan, infeksi reaktivasi mungkinmemiliki virulensi yang sama dengan infeksi primer. Infeksi sitomegalovirus primer pada anak yang lebih tua dan dewasa biasanya bersifat asimtomatik tetapi terkadang me- nyebabkan sindrom mononukleosis infeksiosa yang spontan. Sitomegalovirus diperkirakan menyebabkan 20-50% kasus mononukleosis dengan heterofil yang negatif (bukan virus Epstei n -Barr). Mononukleosis sitomegalovirus adalah penyakit yang ringan dan komplikasi jarang terjadi. Hepatitis subklinis sering terjadi. Pada anak (berusia di bawah 7 tahun), hepatosplenomegali sering kali ditemukan. Telah diamati hubungan antara adanya sitomegalovirus dan restenosis setelah angioplasti koroner. Sitomegalovirus diduga memiliki peran pada proliferasi sel otot polos sehingga menyebabkan restenosis. B. Pejamu luluh imun Angka morbiditas maupun mortalitas meningkat pada pejamu luluh imun dengan infeksi sitomegalovirus primer dan rekuren. Pneumonia adalah komplikasi yang sering terjadi. Pneumonitis interstisial yang disebabkan oleh sitomegalovirus terjadi pada 10-20o/o resipien transplantasi sumsum tulang. Leukopenia terkait-virus sering terjadi pada

Bab 33 .3 Herpesvirus 467 ol Limfosit atipikal xf_o Disfungsi hepar 5- +++ Virologis _vT + 6sl + = DarahUsapan tenggorok UrinLO! a**----%*/ lmunologis-c ,,,.:..'.-\"*nnrsc Ab Nt Ab CF Penekan (Suppressor)FSs Penolong (Helper)qo=E Bulan = Waktu setelah awitan gejalaLahir 1 234 Minggu c.::4 F{epatosplenomegali Klinis o Virologis 'd6 DarahUsapan tenggorok Urin E O^ -c € Tahun Waktu setelah awitan gejalaGAMBAR 33-1 1 Gambaranklinis,virologis,danimunologisinfeksi sitomegalovirus(CMV) A:padaindividunormal danB:padabayi \"yang terinfeksi secara kongenital. LTR, lymphocyte transformation response-respons transformasi limfosit. (Direproduksi atas izin AlfordCA, Britt WJ: Cytomegalovirus. Dalam: Virology, ed 2. Fields BN dkk [editor]. Raven Press, 1 990).

468 Bagian Empat * Virologiresipien transplantasi organ padat; bronkiolitis obliteratifjuga virus dari serviks selama kehamilan. Pada saat persalinanditemukan pada transplantasi paru, aterosklerosis graft pada melalui jalan lahir yang terinfeksi, bayi dapat terinfeksi,transplantasi jantung, dan penolakan terkait-virus pada walaupun mereka mempunyai antibodi ibu dalam titer tinggialograf ginjal. Sitomegalovirus sering menyebabkan penyakit yang didapat secara transplasenta. Bayi tersebut mulai me-diseminata pada pasien AIDS yang tidak diterapi; gastro- lepaskan virus pada usia sekitar 8-12 minggu. Mereka terusenterltis dan korioretinitis adalah masalah yang sering terjadi, mengeluarkan virus selama beberapa tahun, tetapi tetapkorioretinitis sering menyebabkan kebutaan progresif. sehat.C. lnfeksi kongenital & perinatal Infeksi sitomegalovirus yang didapat sering terjadi danInfeksi kongenital dapat menyebabkan kematian janin in biasanya tidak bergejala. Virus dikeluarkan di saliva dan urinutero (Gambar 33-12). Penyakit inklusi sitomegalik pada orang yang terinfeksi selama beberapa minggu atau bulan.neonatus ditandai dengan terkenanya sistem sarafpusat dan Sitomegalovirus dapat menyebabkan pneumonia terisolasisistem retikuloendotelial. Gambaran klinis meliputi retardasi pada bayi berusia kurang dari 6 bulan.pertumbuhan intrauterin, ikterus, hepatosplenomegali,trombositopenia, mikrosefali, dan retinitis. Angka kematian lmunitassekitar 2070. Mayoritas bayi yang dapat bertahan akanmengalami defek sistem saraf pusat yang signifikan dalam 2 Di Amerika Serikat, antibodi terhadap sitomegalovirus padatahun; tuli berat, kelainan okular, dan retardasi mental sering serum manusia meningkat sesuai dengan usia, dari sekitarterjadi. Sekitar l0o/o bayi dengan infeksi sitomegalovirus 40o/o pada remaja sampai lebih dari 807o pada orang berumurkongenital subklinis akan mengalami ketulian. Satu dari di atas 60 tahun. Reaktivasi infeksi laten terjadi dengan adanyasetiap 1000 bayi di Amerika Serikat, diperkirakan mengalami imunitas humoral. Adanya antibodi pada ASI tidak mencegahretardasi berat akibat infeksi sitomegalovirus kongenital. penularan infeksi kepada bayl yang mendapatkan ASI. Banyak wanita yang mempunyai riwayat terinfeksi sito- Antibodi ibu lebih memberikan perlindungan terhadapmegalovirus mengalami reaktivasi dan mulai mengekskresi perkembangan penyakit serius pada bayi dibandingkan dengan penularan virus. Sumber infeksi CMV . hir sus, ibu: kompleks imun . Batita: urin, saliva . Seks: semen, sekret serviks Simtomatik (5- 10%) Sekuel lambat (7 -25o/ol Retardasi pertumbuhan intrauterin, Tuli, kesulitan belajar retinitis, mikrosefali, ikterus, hepatosplenomegaliKerusakan permanen (50-80o/o) Retardasi metal. tuli. butaGAMBAR 33:12 lnfeksi kongenital olehsitomegalovirusdancacatlahirpadaanak-anaksimtomatikdanasimtomatik.sitomegalovirusadalah infeksi intrauterin yang paling umum yang berhubungan dengan defek kongenital. (Direproduksi atas izin Pereira L dkk: lnsightsinto viral transmission at the uterine-placental interface. Trends Microbiol 2005;13:164).

Bab 33 'f' Herpesvirus 469Diag nosis Laboratorium Virus dapat dilepaskan dalam urine, saliva, semen, ASI, danA. Polymerose Chain Reaction & pemeriksaan sekret serviks serta dibawa oleh sel darah putih yangdeteksiantigen bersirkulasi. Penyebaran melalui oral dan pernaPasan mungkin merupakan jalur dominan penularan sitomega-Pemeriksaan PtlR telah menggantikan isolasi virus untuk lovirus. Sitomegalovirus dapat ditularkan meialui transfusideteksi rutin infeksi sitomegalovirus. Metode kultur sel darah. Risiko diperkirakan sangat bervariasi, tetapi sekitardengan mengisolasi virus dinilai terlalu lambat untuk l-5o/o per unit darah lengkap' Resipien transplantasi organ padat yang seronegatif mempunyai risiko terinfeksi, karenadigunakan dalam memandu terapi, terutama pada pasien otgun yuttg seropositif menularkan virus pada 60-80% kasus'luilh imutt. Pemeriksaan PCR didesain untuk mendeteksi Infeksi intrauterin dapat menyebabkan penyakit serius pada neonatus. Sekitar 1% bayi yang lahir di Amerika Serikatvirus yang bereplikasi, bukan genom virus laten. Darah dan terinfeksi sitomegalovirus. Mayoritas bersifat subklinis, tetapiurin merupakan spesimen yang paling sering diperiksa' infeksi berjalan kronis; 5-107o di antaranya mempunyaiPemeriksaan PCR dapat memberikan data viral load, yangtampaknya penting dalam melakukan prediksi penyakit penyakit inklusi sitomegalik disertai dengan defek per- kembangan dan angka mortalitas yang tinggi' Infeksisitomegalovirus. Antibodi monoklonal terhadap antigen virus kongenital, baikyang subklinis maupun tampak secara klinis,dapat digunakan untuk mendeteksi leukosit positif-virus dari menyebabkan infeksi kronis, dengan pelepasan virus yang dapat dideteksi selama beberapa tahun. Banyak bayi yangpasien. terinfeksi sitomegalovirus pada beberapa bulan pertama kehidupan, sering kali dari ASI yang terinfeksi atau melaluiB. lsolasivirus penyebaran dalam pengasuhan' Sebagian besar infeksi bersifatFibroblas manusia digunakan dalam percobaan pengisolasianvirus. Virus paling mudah didapat dari bilasan tenggorok dan subklinis tetapi biasanya berjalan kronis, dengan pelepasanurin. Dalamkultur, biasanya dibutuhkan 2-3 minggu untukmenimbulkan perubahan sitologis, terdiri dari fokus-fokus virus yang persisten.kecil sel translusen yang membengkak, dengan inklusi intra-nuklearbesar (lihat Gambar 33-3C dan D). Virus tetap terkait- Penularan in utero terjadi pada sekitar 40% infeksi sel. maternal primer. Infeksi maternal primer selama kehamilan menyebabkan sebagian besar penyakit inklusi sitomegalik.C. Serologi Bayi dan anakdengan infeksi sitomegalovirus subklinis adalahBanyak jenis pemeriksaan yang dapat mendeteksi antibodi sumber utama pajanan. Infeksi kongenital lainnya disebabkan IgG sitomegalovirus, mengindikasikan infekci lampau (dan oleh reaktivasi infeksi maternal laten' Penularan in utero daripotensi terjadinya reaktivasi). Deteksi antibodi IgM me- reaktivasi seperti itu jarang terjadi (-17o).nunjukkan infeksi saat ini. Pemeriksaan serologis tidak Infeksi sitomegalovirus sangat meningkat pada populasi bersifat informatif untuk pasien luluh imun. Selain itu, teknik luluh imun; resipien transplantasi sering mengalami infeksi, serologis tidak dapat menentukan perbedaan galur pada isoiat sebagian besar disebabkan oleh reaktivasi virus laten mereka ldinis. sendiri. Epidemiologi Terapi& Pengendalian Siiomegalovirus endemis di seluruh dunia; tidak pernah Terapi obat pada infeksi sitomegalovirus telah menunjukkan diketahui adanya epidemi. Sitomegalovirus terjadi sepanjang tahun, tanpa ada variasi musiman pada angka infeksi' bebeiapa hasil yang memberikan harapan. Gansiklovir, nukleosida yang secara struktural berhubungan dengan Prevalensi infeksi bervariasi sesuai dengan status sosial asiklovir, telah digunakan dengan sukses untuk mengobati ekonomi, kondisi hidup, dan kebiasaan higiene. Prevalensi antibodi bisa sedang (40-70Vo) pada orang dewasa dalam infeksi sitomegalovirus yang mengancam nyawa pada pasien kelompok sosial ekonomi tinggi di negara maju-kontras luiuh imun. Tingkat keparahan retinitis sitomegalovirus, esofagitis, dan kolitis dikurangi oleh gansiklovir. Selain itu, dengan prevalensi 90% pada anak-anak dan dewasa di negara berkembang dan kelompok sosial ekonomi rendah di negara terapi awal dengan gansiklovir menurunkan insiden pneu- monia sitomegalovirus pada resipien alograf sumsum tulang' maju. Gansiklovir juga mengendalikan penurunan pendengaran Infeksi baru hampir selalu asimtomatlk. Setelah infeksi, yang progresif pada neonatus penderita infeksi kongenital. Foskarnet, sebuah analog pirofosfat anorganik, direkomen- virus dilepaskan daribanyak tempat. Pelepasan virus dapat dasikan untukpengobatan retinitis sitomegalovirus. Asiklovir berlangsung terus-menerus selama beberapa tahun, sering dan valasiklovir telah menunjukkan beberapa manfaat pada secara intermiten, disebabkan oleh virus laten yang meng- alami reaktivasi. Dengan demikian, pajanan terhadap sito- pasien transplan sumsum tulang dan ginjal. megalovirus tersebar luas dan sering terjadi. Tidak ada tindakan pengendalian yang spesifik untuk Manusia adalah satu-satunya pejamu untuk sitomega- mencegah penyebaran sitomegalovirus. Dianjurkan untuk lovirus. Penularan memerlukan kontak erat orang-ke-orang' mengisolasi neonatus pengidap penyakit inklusi sitomegalik generalisata dari neonatus lainnya.

470 Bagian Empat * Virologi Penapisan antibodi sitomegalovirus pada pendonor dan Limfosit B yang dibuat imortal oleh EBV memiliki fungsi resipien transplantasi dapat mencegah beberapa penularan yang berbeda-beda, seperti sekresi imunoglobulin. produk aktivasi sel B (mis, CD23) juga diekspresikan. Beberapa pola sitomegalovirus primer. Populasi resipien transplantasi ekspresi gen virus laten dikenali, berdasarkan spektrum dengan seronegatif-sitomegalovirus merupakan kelompok protein dan transkrip yang diekspresikan. Ini mencakup risiko tinggi infeksi sitomegalovirus. Pemberian IgG manusia antigen nukleus EBV (EBNA I, 2, 3A-3C, Lp), protein yang dibuat dari plasma yang diambil dari orang sehat dengan membran laten (LMPI, 2), dan RNA kecil yang tidak titer antibodi sitomegalovirus yang tinggi (imunoglobulin sitomegalovirus) telah memberikan hasil yang tidak sesuai ditranslasikan (EBER). Setiap waktu, sangat sedikit sel (<10%) pada populasi dalam uji untuk menurunkan insiden infeksi virus pada imortal yang melepaskan partikel virus. Latensi dapat ter- resipien transplan. Persediaan imunoglobulin sitomegalovirus ganggu dan genom EBV teraktivasi untuk bereplikasi dalam terbatas. sel melalui berbagai stimulus, termasuk agen penginduksi kimiawi atau imunoglobulin permukaan sel berikatan- Bayi yang memerlukan transfusi darah berulang kali dianjurkan untuk menggunakan darah dari donor yang silang. seronegatif. Pendekatan ini akan menghilangkan infeksi EBV dapat bereplikasi in vivo dalam sel epitel orofaring, kelenjar parotis, dan serviks uteri; EBV ditemukan pada sel sitomegalovirus yang didapat dari transfusi, tetapi sulit untuk epitel beberapa karsinoma nasofaring. Walaupun sel epitel ln diimplementasikan. vito mengandung sebuah reseptor EBV, reseptor tersebut Vaksin sitomegalovirus hidup dan rekombinan sedang dikembangkan. hilang dari sel yang dikultur. EBV dihubungkan dengan sejumlah gangguan limfo-VIRUS EPSTEIN.BARR proliferatif. Ekspresi gen virus pada se1 tersebut terbatas danVirus Epstein-Barr (EBV) adalah herpesvirus yang ada di bervariasi dari hanya EBNAI sampai dengan komplemen mana-mana dan merupakan agen penyebab mononukleosis protein lengkap yang ditemukan pada sel B yang terinfeksi laten.infeksiosa akut serta berhubungan dengan karsinoma B. Antigen virusnasofaring, limfoma Burkitt, limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, gangguan limfoproliferatif lain pada orang dengan Antigen EBV dibagi ke dalam tiga kelas, berdasarkan pada defisiensi imun, dan karsinoma gaster. fase siklus hidup virus saat antigen tersebut diekspresikan: ( 1 ) Antigen fase laten disintesis oleh sel yang terinfeksi secaraSifat Virus laten. Ini mencakup EBNA dan LMP. Ekspresinya me-Genom DNA EBV mengandung sekitar 172 kbp, mempunyaikandungan G + S sebesar 597o, dan menyandi sekitar 100 gen. nunjukkan bahwa terdapat genom EBV. Hanya EBNAI yangTerdapat dua galur utama EBV (tipe A dan B). diperlukan untuk mempertahankan episom DNA virus,A. Biologi virus epstein-barr diekspresikan setiap saat; ekspresi antigen fase laten lainnyaTarget sel utama EBV adalah limfosit B. Ketika limfosit Bmanusia terinfeksi EBV lini sel berkelanjutan dapat dibentuk, dapat diatur pada sel yang berbeda. LMP1 menyerupaimengindikasikan bahwa sel dibuat imortal oleh virus. Sangat reseptor faktor pertumbuhan yang teraktivasi. (2) Antigensedikit sel imortal tersebut yang menghasilkan virus infeksius. awal adalah protein non-struktural yang sintesisnya tidakPenelitian laboratorium mengenai EBV dipersulit oleh bergantung pada replikasi DNA virus. Ekspresi antigen awalkurangnya sistem sel yang memungkinkan perbayakan virus. mengindikasikan onset replikasi virus produktif. (3) Antigen akhir adalah komponen struktural kapsid virus (antigen EBV mengawali infeksi sel B dengan mengikat reseptor kapsid virus) dan selubung virus (giikoprotein). Antigen ini diproduksi dalam jumlah banyak di dalam sel yang sedangvirus yang merupakan reseptor untuk komponen C3d terkena infeksi virus produktif.komplemen (CR2 atau CD21). EBV secaralangsungmemasuki C. lnfeksi hewan eksperimentalfase laten dalam limfosit tanpa menjalani periode replikasivirus iengkap. Tanda-tanda latensi adalah persistensi virus, EBV sangat spesifik-spesies bagi manusia. Akan tetapi, cotton-ekspresi virus yang terestriksi, serta potensi untuk reaktivasi top tamarin (sejenis monyet-ed) yang diinokulasi dengandan replikasi litik. EBV sering menderita limfoma maligna fatal. Efisiensi imortalisasi sel B oleh EBV cukup tinggi. Ketika Patogenesis & Patologivirus berikatan dengan permukaan seI, sel teraktivasi untukmemasuki siklus sel. Selanjutnya, persediaan terbatas gen-gen A. lnfeksiprimerEBV diekspresikan, dan sel dapat berproliferasi secara takterbatas. Genom EBV linear membentuk sebuah lingkaran EBV sering ditularkan melalui saliva yang terinfeksi dandan diperkuat selama fase S siklus sel; kebanyakan DNA virus mengawali infeksi di orofaring. Replikasi virus terjadi padapada sel yang imortal terdapat sebagai episom sirkuler. sel epitel (atau limfosit B permukaan) faring dan kelenjar saliva. Banyak orang melepaskan virus dalam kadar rendah

Bab 33 * Herpesvirus 471selama beberapa minggu hingga beberapa bulan setelah lain, hanya sekitar 20% limfoma Burkitt yang mengandung DNA EBV. EBV diperkirakan mungkin terlibat pada stadiuminfeksi. Sei B yang terinfeksi menyebarkan infeksi dari awal limfoma Burkitt oleh sel B yang imortal. Malaria, sebuah kofaktor yang diketahui, dapat membantu pembesaranorofaring ke seluruh tubuh. Pada orang normal, sebagian kumpulan (pool) sel yang terinfeksi EBV. Akhirnya, terdapatbesar sel terinfeksi virus dieliminasi, tetapi sejumlah kecil transiokasi kromosom khas yang melibatkan gen imuno-limfosit yang terinfeksi secara laten akan menetap sepanjang globulin dan menyebabkan deregulasi ekspresi proto-onkogenhidup pejamu (satu dalam 10s-106 sel B)' c-myc. tnfeksi primer pada anak biasanya bersifat subklinis,tetapi jika terjadi pada dewasa muda maka sering terjadi Karsinoma nasofaring adalah kanker sel epitel dan biasanya terdapat pada pria berasal dari Cina. DNA EBV'infeksi mononukleosis infeksiosa akut' Mononukleosis adalah sering ditemukan pada sel karsinoma nasofaring, dan pasienstimulasi poliklonai limfosit. Sel B yang terinfeksi EBV mempunyai kadar antibodi yang tinggi terhadap EBV. EBNA1 dan LMP1 diekspresikan. Faktor genetik dan lingkunganmenyintesii imunoglobulin. Autoantibodi bersifat tipikal dipercaya merupakan faktor penting terjadinya karsinomapada penyakit ini, dengan antibodi heterofil yang bereaksid..rgut antigen pada eritrosit domba adalah autoantibodi nasofaring. Pasien imunodefisiensi rentan terhadap penyakit limfo-klasik. proliferatif yang diinduksi EBV dan dapat berakibat fatal.B. Reaktivasi darikeadaan laten Sekitar 17o sampai 10% pasien transplan mengalami gangguanReaktivasi infeksi laten EBV dapat terjadi, dibuktikan dengan limfoproiiferatif terkait EBd biasanya saat mengalami infeksiadanya peningkatan kadar virus pada saliva dan adanya DNA primer. Limfoma sei B monoklonal agresif dapat terjadi.virus dalam sel darah. Keadaan ini biasanya tenang secara Pasien AIDS rentan terhadap limfoma terkait EBV danklinis. Keadaan luluh imun diketahui mereaktivasi infeksi, leukoplakia berambut (oral hairy leukoplakia), pertumbuhandan terkadang mengakibatkan konsekuensi serius. mirip-kutil yang terjadi pada lidah; ini adalah fokus epitelGambaran Klinis replikasi EBV. Hampir semua limfoma non-Hodgkin sistem sarafpusat berhubungan dengan EBd sedangkan kurang dariSebagian besar infeksi primer pada anak-anak bersifatasimiomatik. Pada remaja dan dewasa muda, sindrom klasik 50% limfoma sistemik yang positif EBV. Selain itu' EBVyang berhubungan dengan infeksi primer adalah mono- berhubungan dengan penyakit Hodgkin klasik, dengannukleosis infeksiosa (sekitar 50% infeksi). EBV juga ber- genom virus yang terdeteksi pada sel Reed-Sternberg malignahubungan dengan beberapa jenis kanker. pada hingga 50% kasus.A. Mononukleosis infeksiosa lmunitasSetelah masa inkubasi 30-50 hari, terjadi gejala sakitkepala, demam, malaise, kelelahan, dan nyeri tenggorok. Infeksi EBV memicu respons imun hebat yang terdiri dari Pembesaran kelenjar getah bening dan limpa khas teriadi. antibodi terhadap banyak protein spesifik-virus, sejumlah Beberapa pasien menunjukkan tanda-tanda hepatitis. respons yang diperantarai sel, dan sekresi limfokin. Respon seluier dan sel T sitotoksik penting untuk membatasi infeksi Penyakit tipikal tersebut sembuh sendiri dan beriangsung primer dan mengendalikan infeksi kronis. 2-4 minggu. Selama sakit, terdapat peningkatan jumlah sel darah putih yang bersirkulasi, terutama limfosit. Banyak di Uji serologis dilakukan untuk menentukan pola antibodi spesifik terhadap kelas antigen EBV yang berbeda danantaranya adalah limfosit T atipikal yang besar. Demam merupakan cara yang paling sering digunakan untuk me- mastikan status pasien berkenaan dengan infeksi EBV' derajat ringan dan malaise dapat menetap selama beberapa minggu hingga beberapa bulan setelah penyakit akut. Kom- Diagnosis Laboratorium plikasi jarang terjadi pada pejamu normal.B. Kanker A. lsolasi & identifikasi virusEBV terkait dengan limfoma Burkitt, karsinoma nasofaring, Hibridisasi asam nukleat adalah cara yang paling sensitif untuk mendeteksi EBV pada sampel pasien. RNA EBERlimfoma Hodgkin dan non-Hodgkin serta kasinoma gaster' sangat banyak diekspresikan baik pada sel yang teririfeksiGangguan limfoproliferatif pasca-transplantasi terkait EBV secara laten maupun secara litik serta merupakan targetmerupakan komplikasi pada pasien imunodefisiensi' Serum diagnostik yang berguna untuk mendeteksi sel terinfeksipasien limfoma Burkitt atau karsinoma nasofaring me- EBV melalui hibridisasi. Antigen virus dapat ditemukanngandung peningkatan kadar antibodi terhadap antigen secara langsung pada jaringan limfoid dan pada karsino-spesifik virus, dan jaringan tumor mengandung DNA EBV ma nasofaring. Selama fase akut infeksi, sekitar 1% lim- fosit yang bersirkulasi akan mengandung penanda EBV;serta mengekspresikan sejumlah gen virus. setelah sembuh dari infeksi, sekitar satu dari 1 juta limfosit Limfoma Burkitt merupakan tumor rahang pada anak- B akan membawa virus.anak dan dewasa muda di Afrika (lihat Bab 43). Sebagianbesar tumor pada orang Afrika (>90%) mengandung DNAEBV dan mengekspresikan antigen EBNAI. Di belahan dunia

472 Bagian Empat * Virologi EBV dapat diisolasi dari saliva, darah tepi, atau jaringan lato,limfoid melalui imortalisasi limfosit manusia normal, biasanyadiperoleh dari darah talipusat. Pe.meriksaan ini membutuhkan Gsumber daya dan waktu yang banyak (6-8 minggu), me-merlukan fasilitas khusus, dan jarang dilakukan. Mengultur olimfosit B \"yang berubah secara spontan' juga mungkin -1 bulan -2 bulandilakukan dari DNA EBV atau pasien yang terinfeksi virus. Waktu Setelah lnfeksiAgen imortal apapun yang diperoleh akan dikonfirmasisebagai EBV melalui deteksi DNA EBV atau antigen spesifik- GAMBAR 33-13 Pola tipikal pembentukan antibodi terhadapvirus pada limfosit yang imortal. antigen spesifik EBV setelah infeksi primer. lndividu yang baru mengalami infeksi mempunyai antibodi lgM dan lgG terhadap EBV terdapat pada saliva pasien luluh imun. Sekitar 207o antigen kapsid virus (lgM AKV lgG AKV); hanya antibodi lgG yangorang dewasa sehat juga akan menghasilkan bilasan tenggorok menetap selama bertahun-tahun. Terbentuk antibodi heterofilyang positifvirus. transien yang dapat mengaglutinasi sel-sel domba. Antibodi terhadap antigen awal (AA) terbentuk pada banyak pasien danB. Serologi menetap selama beberapa bulan. Beberapa minggu setelah infeksiProsedur uji serologis yang biasa digunakan untuk deteksi akut, antibodi terhadap antigen terikat nukleus EBV (EBV nuclear- associated antigens, EBNA) dan antigen membran muncul danantibodi EBV mencakup uji ELISA, pemeriks aan immunoblot, menetap seumur hidup. (Dicetak ulang Gulley ML, Tang W: Laboratory assays for Ebstein-Barr virus related disease. J Moldan pemeriksaan imunofluoresensi tak-langsung meng- Diagnost 2008;10:279-292 dengan izin dari American Society forgunakan sel limfoid yang positif EBV. lnvestigative Pathology and the Association for Molecular Pola tipikal respons antibodi terhadap antigen spesifik Pathology).EBV setelah infeksi primer ditunjukkan pada Gambar 33-13.Di awal penyakit akut, terjadi peningkatan sementara antibodi kanak-kanak awal ini biasanya terjadi tanpa gejala klinis.IgM terhadap antigen kapsid virus, kemudian digantikan oleh Infeksi yang tidak terlihat ini menghasilkan imunitas per-antibodi IgG terhadap antigen yang sama dalam beberapa manen terhadap mononukleosis infeksiosa. Dl negaraminggu, dan menetap seumur hidup. Setelahnya, antiboditerhadap antigen awal berkembang dan menetap selama industri, Iebih dari 50% infeksi EBV tertunda hingga usiabeberapa bulan. Beberapa minggu setelah infeksi akut, remaja akhir dan dewasa muda. Pada hampir setengah kasus,muncul antibodi terhadap EBNA dan antibodi terhadap infeksi bermanifestasi kiinis sebagai mononukleosis infek-antigen membran yang menetap sepanjang hidup. siosa. Diperkirakan terdapat 100.000 kasus mononukleosis infeksiosa setiap tahunnya di Amerika Serikat. Uji aglutinasi heterofil yang kurang-spesilik mungkindapat digunakan untuk mendiagnosis infeksi EBV. Pada Pencegahan, Terapi, & Pengendalianperjalanan penyakit mononukleosis infeksiosa, sebagian Tidak tersedia vaksin EBV.besar pasien menghasilkan antibodi heterofil transien yangmengaglutinasi sel domba. Tes bercak yang ada di pasaran Asiklovir mengurangi pelepasan EBV dari orofaringmudahdigunakan. Hubungan antigenyangtidakdiperkirakan selama masa pemberian obat, tetapi tidak memengaruhimemberikan spesifisitas reaksi heterofil ini. jumlah sel B yang tidak mati oleh EBV Asiklovir tidak mempunyai efek pada gejala mononukleosis dan tidak Pemeriksaan serologis untuk antibodi EBV memerlukanbeberapa interpretasi. Kehadiran antibodi tipe IgM terhadap terbukti bermanfaat dalam terapi limfoma terkait EBV padaantigen kapsid virus merupakan indikasi infeksi saat ini. pasien luluh imun.Antibodi tipe IgG terhadap antigen kapsid virus adalahpenanda infeksi lampau dan mengindikasikan imunitas. Transfer adoptifsel T reaktif-EBV menunjukkan harapanAntibodi antigen awal umumnya merupakan bukti infeksi sebagai terapi penyakit limfoproliferatif terkait EBV.virus saat ini, walaupun antibodi seperti itu sering ditemukanpada pasien dengan limfoma Burkitt atau karsinoma naso-faring. Antibodi terhadap antigen EBNA menunjukkaninfeksi lampau dengan EBV, walaupun deteksi peningkatandalam antibodi anti-EBNA akan menunjukkan infeksi primer.Tidak semua orang menghasilkan antibodi terhadap EBNA.EpidemiologiEBV umum terjadi di semua belahan dunia, dengan lebih dari9070 orang dewasa yang seropositif. EBV ditularkan terutamamelalui kontak dengan sekret orofaring. Di negara ber-kembang, infeksi terjadi di awal kehidupan; lebih dari 90%anak-anak terinfeksi pada usia 6 tahun. Infeksi pada masa

Bab 33 'f' Herpesvirus 473HERPESVIRUS 6 MANUSIA HERPESVIRUS 7 MANUSIAHerpesvirus 6 manusia limfotropik-T pertama kali dikenal Sebuah herpesvirus manusia limfotropik-l dinamai her-padi tahun 1986. Isolasi pertama kaii dibuat dari kultur sel pesvirus 7 manusia, pertama kali diisolasi pada tahun 1990mononuklear darah tepi dari pasien penderita penyakit dari sel T teraktivasi yang diambil dari limfosit darah tepiproliferatif. orang sehat. Herpesvirus 7 manusia secara imunologis berbeda dariSifat-Sifat Virus herpesvirus 6 manusia, walaupun keduanya mempunyaiDNA virus berukuran sekitar 160-170 kbp dan mempunyaikomposisi rata-rata 43-44% (G+S). Susunan genetik genom sekitar 50 % homologi pada tingkat DNA.herpesvirus 6 manusia mirip dengan pada sitomegalovirus Tampaknya, herpesvirus 7 manusia merupakan virusmanusia. yang ada dimana-mana, dengan sebagian besar infeksi terjadi Herpesvirus 6 manusia tampaknya tidak memiliki pada masa kanak-kanak, tetapi lebih lambat daripada infeksi herpesvirus 6 manusia yang terjadi pada masa awal kehidupan.hubungan secara antigenik dengan herpesvirus manusia lain Infeksi persisten terjadi pada kelenjar ludah, dan virus dapatyang diketahui, kecuali beberapa reaktivitas silang terbatas diisolasi dari saiiva pada sebagian besar orang. Pada penelitiandengan herpesvirus 7 manusia. Isolat herpesvirus 6 manusiaterpisah menjadi dua grup antigenik yang berbeda tetapi longitudinal terhadap orang dewasa sehat, 75o/o orangberhubungan erat (disebut A dan B). mengekskresikan virus ke dalam saliva sebanyak satu kali Virus tumbuh subur di limfosit T CD4' Jenis sel lainnya atau lebih selama masa observasi 6 bulan. Sama halnya denganjuga mendukung replikasi virus, termasuk sel B dan sel glia, herpesvirus 6 manusia, infeksi primer herpesvirus 7 manusia berkaitan dengan roseola infantum pada bayi dan anak kecil.fibroblastoid, dan induk megakariosit. Sel-sel di orof'aring Penyakit lainnya yang berhubungan dengan herpesvirus 7 manusia juga ada.pasti menjadi terinfeksi, karena virus terdapat di saliva. Tidakdiketahui sel tubuh bagian mana yang terinfeksi secara iaten. HERPESVIRUS 8 MANUSIACD46 manusia adalah reseptor seluler virus. Herpesvirus jenis baru, disebut herpesvirus 8 manusia danEpidemiologi & Gambaran Klinis disebut juga KSH\{ pertama kali dideteksi tahun 1994 padaPenelitian seroepidemiologis menggunakan uji imuno- spesimen sarkoma Kaposi. KSHV bersifat limfotropik dan mempunyai hubungan yang lebih dekat dengan EBV danfluoresensi untuk antibodi serum atau pemeriksaan PCR herpesvirus saimiri dibandingkan dengan herpesvirus yanguntuk DNA virus pada saliva atau sel-sel darah telah diketahui lainnya. Genom KSHV (sekitar 165 kbp) me-menunjukkan bahwa herpesvirus 6 manusia tersebar luas di ngandung banyak gen yang berhubungan dengan gen regulator seluler yang terlibat dalam proliferasi sel, apoptosis,populasi. I-ebih dari 90% anak berusia di atas I tahun dan dan respons pejamu (siklin D, sitokin, reseptor kemokin) yang dianggap berkontribusi terhadap patogenesis virus'orang dewasa diperkirakan positif mengidap virus. Pembajakan molekuler gen regulator se1 ini merupakan sifat Infeksi herpesvirus 6 manusia khususnya terjadi pada khas virus. KSHV adalah penyebab sarkoma Kaposi, tumor vaskuler dengan komposisi seluler campuran, dan terlibatmasa kanak-kanak awal. Infeksi primer ini menyebabkan dalam patogenesis limfoma yang mengenai rongga tubuh yang terjadi pada pasien AIDS dan penyakit Castlemaneksantema subitum (roseola infantum, atau \"penyakit ke- multisentrik.enam\"), penyakit masa kanak-kanak umum yang ringan'ditandai oleh demam tinggi dan ruam kulit. Tampaknya, KSHV tidakbersifat ada dimana-mana seperti herpesvirus lainnya; sekitar 570 populasi umum di Ameriksa Serikat danvarian 6B merupakan penyebab penyakit ini. Virus ini Eropa Utara mempunyai bukti serologis infeksi KSHV Kontak dengan sekret oral kemungkinan merupakan jalur penularanberhubungan dengan kejang demam pada anak-anak. Cara penularan herpesvirus 6 manusia dianggap melalui yang paling sering. Virus ini juga dapat ditularkan secarasekret oral. Fakta bahwa virus ini terdapat di mana saja seksual, secara vertikal, melalui darah, dan melalui trans- plantasi organ. DNA virus juga telah terdeteksi pada sampelmenunjukkan bahwa virus ini dilepaskan ke lingkungan dari ASI di Afrika. Infeksi umum terjadi di Afrika (>50%) dan didapat pada awal kehidupan.karier yang terinfeksi. Infeksi menetap seumur hidup. Reaktivasi tampak umum DNA virus dapat dideteksi pada spesimen pasien meng- gunakan pemeriksaan PCR. Kultur virus secara langsungterjadi pada pasien transplantasi dan selama kehamilan' sulit dilakukan dan tidak praktis. Pemeriksaan serologisAkibat infeksi tereaktivasi masih perlu diteliti. Reaktivasi tersedia untuk mpngukur antibodi KSHV yang persisten,herpesvirus 6 manusia terjadi pada hampir setengah pasien menggunakan imunofluoresensi tidak langsung, Westernyang menjalani transplantasi sel punca hematopoietik.Reaktivasi tersebut terjadi segera setelah transplantasi dan blot, dan format ELISA.berhubungan dengan penyatuan graft yang terlambat,disfungsi sistem saraf pusat, dan meningkatnya angka mortalitas.

474 Bagian Empat * Virologi Foskarnet, gansiklovir, dan sidofovir mempunyai aktivitas monyet. Penuiaran melalui pernapasan juga dapat terjadi. menghambat replikasi KSHV. Angka kasus baru sarkoma Kaposi pada pasien HlV-positif menurun secara bermakna Sumber lain infeksi, meliputi kontak langsung dengan dengan terapi antiretrovirus yang efektif, kemungkinan kandang hewan dan dengan kultur sel monyet terinfeksi. mencerminkan gambaran imun yang tersusun kembali Infeksi pada pejamu alami jarang menunjukkan gejala terhadap sel yang terinfeksi KSHV penyakit yang jelas. Infeksi virus B sering terjadi pada koloniVIRUS B monyet rhesus. Seroprevalensi pada hewan dewasa sebesarVirus herpes B pada monyet di belahan dunia timur sangat 70o/o atatt lebih tinggi. Karena infeksi laten dapat direaktivasi, patogenik terhadap manusia. Penularan ke manusia terbatas,tetapi infeksi yang terjadi menyebabkan angka mortalitas hewan seropositif merupakan reservoir untuk penularanyang tinggi (sekitar 607o). Penyakit virus B manusia adalah infeksi virus B. Frekuensi ekskresi virus B oleh monyetsuatu mielitis akut yang berjalan asendens dan ense- mungkin tidak lebih dari3o/o.falomielitis. Petugas yang bekerja dengan hewan dan menanganiSifat-Sifat Virus monyet macaque berisiko mendapatkan infeksi virus B, termasukpeneiiti kedokteran, dokter hewan, pemilikbinatangVirus B adalah suatu herpesvirus tipikal yang berasal dari peliharaan, dan pekerja kebun binatang. Orang yang mempunyai kontak erat dengan pengurus hewan yangmacaque, monyet belahan dunia timur di Asia. Virus B terpapar terhadap monyet juga berisiko.bersifat zootikpada monyet rhesus, cynomolgus, dan macaque Terapi& Pengendalianlain (genus Macaca). Ini dikenal sebagai herpesvirus I Tidak terdapat terapi spesifik begitu terdapat manifestasi penyakit klinis. Akan tetapi, terapi dengan asiklovir di-cercopithecine, menggantikan nama lama Herpes simiae. rekomendasikan segera setelah pajanan. GammaglobulinKelompok genomnya mirip dengan HSV dengan banyak gen belum terbukti sebagai terapi yang efektif untuk infeksi virustersusun secara kolinear. Genomnya tersusun dengan 75o/o B manusia. Tidak ada vaksin yang tersedia.G+S, yang tertinggi di antara herpesvirus. Sebagaimana Risiko infeksi virus B dapat dikurangi dengan prosedursemua herpesvirus, virus B menyebabkan infeksi laten pada yang tepat di laboratorium serta dalam penanganan danpejamu yang terinfeksi. Virus tumbuh baik pada kultur ginjalmonyet, ginjal kelinci, dan seI-sel manusia dengan siklus manajemen monyet macaque. Risiko ini menjadikan macaquepertumbuhan yang pendek. Efek sitopatik mirip dengan efek tidak tepat sebagai binatang peliharaan.pada HSV. PERTANYAAN UTANGANPatogenesis & Patologi 1. Anak laki-laki berusia 3 tahun yang sebelumnya sehatInfeksi virus B jarang menyebabkan penyakit pada monyetrhesus. Lesi vesikuler pada orofaring dapat terjadi dan mengalami penyakit virus klasik pada anak. Mana infeksimenyerupai infeksi HSV pada manusia. Lesi genital jugadapat terjadi. Banyak monyet rhesus membawa infeksi virus virus primer pada anak berikut ini yang biasanyaB laten yang dapat direaktivasi oleh kondisi stres. simtomatik? Virus dapat ditularkan ke monyet lain, kelinci, hewanpercobaan, tikus, dan mencit. Biasanya, kelinci mengalami (A) Sitomegalovirusinfeksi fatal setelah inokulasi virus B. (B) EBV (C) Virus hepatitis B Infeksi virus B pada manusia biasanya berasal dari gigitan (D) Virus varisela-zoster (E) Parvovirus B19monyet, walaupun infeksi melalui jalur pernapasan atau 2. Mana berikut ini yang direkomendasikan sebagai terapipajanan percikan pada mata juga dapat terjadi. Gambaranmencolokinfeksivirus B pada manusia adalah kecenderungan infeksi genital akibat HSV?yang sangat kuat menyebabkan penyakit neurologis. Banyak (A) Asikovirpasien yang selamat dari infeksi ini mengalami sekuele (B) Vaksin virus hidup yang dilemahkan (C) Imunoglobulinherpesgangguan neurologis. (D) Interferon cr (E) RibavirinEpidemiologi & Gambaran Klinis 3. Sebagian besar infeksi herpesvirus merupakan endemi diVirus B ditularkan melalui kontak langsung dengan virus ataumateri yang mengandung virus. Penularan terjadi di antara seluruh dunia. Mana virus berikut ini yang menunjukkanmonyet Macaca, antara monyet dan manusia, jarang darimanusia ke manusia. Virus dapat ditemukan pada saliva, perbedaan geografis yang bermakna dalam sero-cairan konjungtiva dan vesikular, daerah genital, dan feses prevalensi? (A) Sitomegalovirus (B) EBV (c) HSV-2 (D) KSHV (E) Virusvarisela-zoster

Bab 33 i. Herpesvirus 4754. Seorang mahasiswi berusia 19 tahun mengalami demam, (A) Biopsi otak (B) Apusan Tzanck nyeri tenggorok, dan limfadenopati yang diikuti oleh (C) Pemeriksaan PCR untuk DNA virus pada cairan limfositosis dengan sel-sel atipikal dan peningkatan dalam aglutinasi sel domba. Diagnosis yang paling serebrospinal mungkin adalah (D) Pemeriksaan serologis untuk antibodi IgM virus (A) Hepatitisinfeksius 10. Mana tumor berikut yang disebabkan oleh virus selain (B) Mononukleosisinfeksiosa (C) Cacar air EBV? (D) Infeksi herpes simpleks (E) Meningitis virus (A) Limfoma pasca-transplantasi (B) Penyakit Hodgkin5. Apusan Tzanck kerokan yang diperoleh dari vesikel pada (C) Sarkoma Kaposi kulit menunjukkan sel-sel raksasa multinukleus. Sel-sel (D) Limfoma non-Hodgkin sistem saraf pusat terkait raksasa multinukleus berhubungan dengan virus yang AIDS mana berikut ini? (E) Limfoma Burkitt (A) Varisela-zoster 11. Wabah ruam yang disebut \"mat herpes\" terjadi pada (B) Variola mayor (C) Virus coxsackie siswa-siswa sekolah menengah atas yang berkompetisi di (D) Moluskum kontagiosum turnamen gulat. Mana pernyataan berikut yang paling6. Mana pernyataan berikut mengenai herpesvirus beta akurat? yang tidak benar? (A) Ruam tidak menular di antara pegulat (B) Agen penyebab adalah HSV-1 (A) Virus tersebut menyebabkan infeksi laten dan (C) Agen penyebab adalah varisela-zoster (D) Lesi secara tipikal berakhir satu bulan atau lebih menetap secara tak terbatas pada pejamu yang lama terinfeksi (E) Siswa harus divaksinasi sebelum berpartisipasi (B) Virus teraktivasi pada pasien luluh imun (C) Sebagian besar infeksi bersifat subklinis dalam turnamen gulat 12. Vaksin cacar ular direkomendasikan untuk kelompok (D) Virus dapat menginfeksi sel-sel limfoid mana berikut ini? (E) Virus mempunyai siklus pertumbuhan yang (A) Remaja sehat pendek dan sitolitik pada sel-sel yang dikultur (B) Individu di atas usia 60 tahun7. Seorang wanita berusia 28 tahun menderita herpes (C) Wanita hamil (D) Orang yang belum pernah terkena cacar air genital rekuren. Mana pernyataan berikut tentang infeksi 13. Infeksi kongenital yang paling sering terjadi disebabkan herpes genital yang benar? oleh (A) Reaktivasi virus laten selama kehamilan tidak mem- (A) Virusvarisela-zoster punyai ancaman terhadap bayi baru lahir (B) HSV-2 (C) Herpesvirus 8 manusia (KSHV) (B) Virus tidak dapat ditularkan tanpa adanya lesi yang (D) Sitomegalovirus (E) Parvovirus tampak 14. Mana kelompok berikut yang berisiko tinggi menderita (C) Episode rekuren sehubungan dengan reaktivasi herpes zoster? virus laten cenderung lebih berat daripada infeksi (A) Orang lanjut usia primer (B) Pasien dermatitis atopi (C) Wanita hamil (D) Infeksi tersebut dapat disebabkan baik oleh HSV-1 (D) Orang yang telah divaksin dengan vaksin varisela (E) Bayi dengan infeksi kongenital maupun HSV-2 .lawaban (E) HSV laten dapat ditemukan pada sel-sel dendritik 1.D 5.A 9.C 13. DB. Mana virus berikut yang menyebabkan sindrom me- 2.4 6.E 10. c 14. A 3.D 7.D 11. B nyerupai mononukleosis dan diekskresikan di dalam 4.8 B.A t2. B urin? (A) Sitomegalovirus (B) EBV (C) Herpesvirus 6 manusia (D) Virusvarisela-zoster (E) HSV-29. Seorang wanita berusia 53 tahun mengalami demam dan tanda-tanda neurologis fokal. MRI menunjukkan lesi lobus temporalis kiri. Mana pemeriksaan berikut yang paling tepat untuk konfirmasi diagnosis ensefalitis herpes simpleks pada pasien ini?

476 Bagian Empat * VirologiREFERENSI HufffL, BarryPA: B-virus (Cercopithecine herpesvirus 1) infectionAshley RL, Wald A: Genital herpes: Review of the epidemic and in humans and macaques: Potential for zoonotic disease. potential use of tlpe-specific serology. Clin Microbiol Rev Emerging InfectDis 2003;9:246. [PMID: 126039981 1999 ;12:1. [PMID: 988047 1l Kimberlin DW, Whitley RJ: Human herpesvirus-6: NeurologicEspyMJ et al: Real-time PCRin clinical microbiology: Applications implications of a newly-described viral pathogen. I Neurovirol for routine laboratory testing. Clin Microbiol Rev 2006;19:165. 199 8;4:47 4. [PMID: 9839 6451 Knipe DM et al (editors): Herpesviridae. ln: Fields Virology, 5th [PMID:164t8529) ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. [9 chapters]Gulley ML, Tang W: Laboratory assays for Epstein-Barr virus- Prevention of herpes zoster Recommendations of the Advisory related disease. J Mol Diagnost 2008;10:279. [PMID: Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 185s67711 Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(RR-5):1.Hassan J, Connell J: Translational mini-review series on infectious Prevention of varicella. Recommendations of the Advisory disease: Congenital cltomegalovirus infection: 50 years on. Clin Exp Immunol 2007 ;I 49 :20 5. [PMID: 17 63 5 529) Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wldy Rep 1996;45(RR-11):1.Hengel H, Brune V{ Koszinowski UH: Immune evasion by cyto- megalovirus-Survival strategies of a highly adapted oppor- tunist. Trends Microbiol 1998;6:190. IPMID: 96,4343]