33. Farmakoterapi Gagal Jantung Kongestif

FARMAKOTERAPI GAGAL JANTUNG KONGESTIFGagal jantung kongestif (CHF) merupakan penyebab dinding diastolik dan sistolik. Selain itu, efektor neuro- humoral (sepefti norepinefrin (NE) dan angiotensin llutama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. [Angll]) dapat bekerja langsung pada miokardium untukSejarah terapi obat untuk kondisi ini difokuskan pada meningkatkan perubahan bentuk yang merugikan de-komponen akhir sindrom ini, beban volume berlebih(kongesti) dan disfungsi miokardial (gagal jantung), ngan menyebabkan apoptosis miosit, ekspresi gen yangdengan strategi pengobatan diutamakan pada peng- abnormal, d an perubahan matriks ekstraseluler.gunaan diuretikdan glikosida jantung. Meskipun efektifuntuk menghilangkan gejala dan menstabilkan pasien PENGOBATAN GAGAL JANTUNGdengan dekompensasi hemodinamik, terapi-terapi tgr- SECARA FARMAKOLOGISsebut belum memperbaiki ketahanan hidup. Penelitianterbaru telah memberikan pemahaman baru tentang Ketidaknormalan struktur dan fungsi miokardial yangkemunculan dan penyebaran CHF, yang rnembangun merupakan penyebab gagal jantung dapat mengaktif-suatu kerangka kerja konseptual, yaitu gagal jantung kan respons biologis yang mendorong berlangsungnyadilihat sebagai konsekuensi dari gangguan dinamika penyakit. Obat-obat yang mengurangi tekanan dindingsilkulasi dan perubahan bentuk jantung patologis. Ke- ventrikular atau menghambat sistem renin-angiotensinmunculan ini telah menunjukkan dampak positif yang (misalnya, antagonis aldosteron, inhibitor ACE, danbesar pada pengobatan CHF yang telah memperbaiki vasodilator tertentu) atau sistem saraf simpatik (misal-ketahanan hidup. nya, antagonis B-adrenergik) dapat mengurangi per- ubahan bentuk ventrikel yang bersifat patologis, me-Patofisiologi Gagal Jantung ngurangi perkembangan penyakit, dan menurunkan mortalitas pada pasien gagal jantung karena disfungsi Awalnya, dr'sfungsl miokardial dan berkurangnya curah sistolik. Karena itu, obat-obat ini telah menjadi pilihan jantung akibat disfungsi yang menyeftai menyebabkan utama untuk pengobatan gagal jantung jangka panjang. pembesaran valume intravaskular dan aktivasi sistem - Beberapa obat yang memperlambat berlangsungnya penyakit menghasilkan dampak mengunrungkan yang neurohumoral, terutama sistem saraf simpatik dan sistem singkat pada fungsi dan. gejala-gejala hemodinamik (contohnya, vasodilator dan inhibitor ACE). Senyawa renin-angiotensin (Gambar 33-1). Respons kompensasl lain yang mengurangi pertr<embangan penyakit dapat ini mempeftahankan pefusi ke organ-organ vital dengan memberikan pengaruh yang merugikan pada fungsi rneningkatkan preload ventrikel kiri, menstimulasi kon- hemodinamitr< dan memperburuk gejala dalam waktu tral<tilitas miokardial, dan meningkatkan tonus afteri. singkat sehingga harus digunakan dengan hati-hati Secara akut, mekanisme ini membantu menjaga curah (contohnya, antagonis reseptorB). Gambar 33-1 mem- jantung dengan membiarkan jantung bekerja pada volume berikan suatu rangkuman mekanisme patofisiologis diastolik akhir yang lebih tingg| yang mengakibatkan gagal jantung dan tempat kerja berbagai golongan obat peningkatan vQlume sekuncup; vasokonstriksi perifer utama yang digunakan dalam pengobatan. yang teiadi bersamaan memungkinkan redistribusi regio- nal curah jantung ke organ-organ yang sangat penting. Pendekatan terkini untuk terapi CHF melibatkan Sayangnya, masing-masing respons kompensasi ini juga pengurangan preload, pengurangan afierhad, dan akan mendorong berlangsungnya penyakiL Pengem- peningkatan keadaan inotropik. Berbagai vasodilator bangan volume intravaskular dan volume ruang ventikel akan mengurangi preload dan afierload (Tabel 33-1). yang tinggi menyebabkan tekanan dinding diastolik dan Meskipun efek yang lebih menonjol dari suatu vaso- sistolik meningkat; perubahan ini akhirnya mengganggu dilator mungkin mengurangi preload atau afterload, energetika miokardiat dan menyebabkan perubahan kebanyakan obat memengaruhi keduanya. bentuk hipeftrofL Aktivasi neurohumoral menimbulkan Diuretik konstiksi aftei dan vena. Konstriksi afteri meningkatkan Diuretik tetap paling berperan dalam penatalaksanaan afterload ventrikel kiri (sehingga membahayakan volume gejala-gelala \"kongestif\" pada pasien gagal jantung. Sifat sekuncup ventrikel kki), sedangkan konstriksi vena me- ningkatkan preload sehingga memperburuk tekanan525

526 secHN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular $*ryr*l,r* ilr*tr*pik, ilig*kxin D;$sk$in &nli.r$$nrs fi rr..r.:rtnr,\-l.,;lrc 'ei;;*ru';GAMBAR 33-1 Mekanisme patofisiologis gagal jantung dan tenpat kerja obat utama. Gagaljantung disertai denganrespons neurohormonal kOmpensatori yang mencakup aktivasi sistem saraf simpatik dan renin-angiotensin. Walaupunresp0ns ini awalnya membantu mempertahankan fungsi kardiovaskular dengan meningkatkan preload ventrikular dantonus vaskular sistemik, seiring dengan waktu, respons kompensatori berperan pada berlangsungnya gagal miokardial.Karena terjadi vasokonslriksi sistemik dan dilatasi bilik, peningkatan arterload Ventrikular menyebabkan suatu depresi padafungsi sistolik, Selain itu, afterload yang meningkat dan efek langsung angiotensin dan NE pada miokardial ventrikularmenyebabkan perubahan bentuk patologis yang ditandai dengan dilatasi bilik yang progresif dan kehilangan fungsikontraksi, Gambar di atas menunjukkan beberapa mekanisme yang tampak berperan penting dalam patofisiologi gagaljantung, dan tempat kerja terapi farmakologis untuk gagal jantung. farmakologis obat-obat ini dibahas secara terperinci pada Diuretik mengurangi volume cairan elatraseluler dan tekanan pengisian ventrikular (atau \"preloai'). Karena Bab 28. Peran penting diuretik dalam penatalaksanaan gagal jantung mencerminkan peran utama ginjal dalam pasien gagal jantung sering berada di fase \"mendatar\" respons otonom, hormonal, dan hemodinamik terhadap pada kurva Starling, penurunan preload dapat terjadi tanpa bersamaan dengan penurunan curah jantung. Per- gagal miokardial. Efek akhir respons ini adalah retensi hatikan bahwa penurunan curah jantung dapat terjadi Na' dan air dan pertambahan volume cairan ekstra- pada pasien yang telah mengalami natriuresis berke- seluler, yang memungkinkan jantung bekerja pada panjangan dan/atau penurunan volume intravaskular yang cepat. Pada keadaan ini, terapi diuretik dapat mem- volume diastolik akhir yang lebih besar sehingga mem- pertahankan volume sekuncup LV Akan tetapi, pening- perbesar aktivasi neurohormonal karena deplesi volume, katan volume diastolik akhir ini menghasilkan tekanan dengan efek yang berpotensi membahayakan pada ke- pengisian diastolik akhir yang lebih tinggi, ukuran ruang ventrikel yang meningkat, dan tekanan dinding yang berlangsungan gagal jantung. Karena itu, penggunaan diuretik lebih baik dihindari pada sebagian besar pasien meninggi. Selanjutnya, perubahan ini menyebabkan yang mengalami disfungsi LV asimtomatik dan obat sebaiknya digunakan dalam dosis minimal yang diperlu- kongesti vena pulmoner dan edema perifer, yang pada akhirnya menghambat kenaikan curah jantung lebih kan untuk mempertahankan euuolemia pada pasien yang'jauh. Tekanan pengisian yang meningkat disebabkan oleh peningkatan aktivasi sistem neurohumoral yang menunjukkan gejala yang berhubungan dengan retensi volume. Meskipun berkhasiat dalam mengontrol gejala dapat mendorong berlangsungnya CHF.

BAB 33 Farmakoterapi Cagal lantungt<ongestif 527Tabel 33-1ObatObat Vasodilator yang Digunakan untuk Penanganan Gagal JantungGolongan 0ba1 Nitrogliserin, isosorbid dinitral Mekanisme Kerja Vasodilatasl Penurunan PenurunanNitrat organik NitroprusidaDonor Nitrogen Monoksida Kaptopril, enalapril, lisinopril Vasodilatasi yang melibatkan NO Preload Afterloadlnhibitor enzim pengubah angiotensin Vasodilatasi yang melibatkan N0 Losartan, kandesartan Penghambatan pembentukan Angl l, j# +Bloker reseptor angiotensin Milrinon, inamrinonlnhibitor fosfodiesterase Hidralazin penurunan degradasi bradikinin \"l-+ #Agonis saluran K- yang bekerja langsung Minoksidil Blokade reseptorAT, Doksazosin, prazosin Penghambatan degradasi AMP siklik +*Anlagonis a,-adrenegik Fentolamin Tidak dlketahuiAnlagonis a-adrenegik nonselektif Karvedilol, labetalol Hiperpolarisasi sel-sel otot polos vaskular ++Antagonis B/a,-adrenegik yang Blokade reseptor a,-adrenegik selektif #+ Amlodipin, nifedipin, felodipin Blokade reseptor a-adrenegik nonselektif memvasodilatasi lsoproterenol Blokade reseptor a,-adrenegik selektif + .{.#Bloker saluran Ca2- + i--+Agonis B-adrenergik Penghambatan saluran Ca2+tipe L Stimulasi reseptor B2-adrenergik vaskular .H # i+ .{-# +# + \"l-* +#sncxereri: Angll, angiotensin ll; AT,, reseptorAngll tipe 1; NO, nitrogen monoksidakongestif dan memperbaiki kapasitas latihan, obat-obat negatif, dan pasien CHF lazim diberikan dua atau lebihdiuretik tidak mengulangi mortalitas pada gagal jantung, dosls setr'ap hari. Untuk pasien gagal jantung terdekom-dengan pengecualian antagonis aldosteron. pensasl parah yang mengharuskan perawatan di rumah sakit, pemberian diuretik loop secara intravena biasanya PEMBATASAN NATRIUM DALAM MAKANAN Semuapasien yang mengalami disfungsi ventrikel yang penting diperlukan untuk memulai dluresls. Hal ini biasanyasecara klinis, tanpa mempertimbangkan status gejala-nya, harus disarankan untuk membatasi asupan NaCl memberikan dluresls yang lebih cepat dan dapat di-dalam makanan. Kebanyakan pasien akan menoleransi prediksi daipada pemberian obat secara oral, Diuretikpengurangan sedang asupan garam (2-3 glhari asupan loop dapat diberikan sebagai bolus herulang dengantotal). Pembatasan garam yang lebih ketat jarang di- dosis yang dititrasi (diukur dan diatur) untuk mencapaiperlukan dan kemungkinan justru memberikan hasil respons yang diinginkan, atau diberikan sebagai infusyang berlawanan karena dapat menyebabkan alkalosis yang konstan. Pembeian infus memiliki keuntungan,metabolikhipokloremik, hipokalemia, dan hiponatremia yaitu diuretik yang diberikan dalam dosis harian totalbila dikombinasikan dengan pemberian diuretik loop. yang sama, dalam bentuk infus kontinu, menghasilkan natriuresis yang lebih bertahan karena kadar obat yang DIURETIK LOOP Furosemida (resrx), bumetanida tinggi dipertahankan dalam lumen tubulus ginjaL Selain(nuurx), dan torsemida (oEueoex) digunakan secaraluas pada pengobatan gagal janrung. Karena risiko oto- itu, risiko olofokslslfas berkurang dengan pemberiantoksisitas yang meningkat, asam etakrinat (noncnrN)harus dicadangkan untuk pasien yang alergi terhadap infus kontinu ketika dibandingkain dengan dosis intravenasenyawa sulfonamida atau yang telah mengalami nefritis berulang dengan inteirual tertentu. Apabila respons ter-interstisial oleh obat pengganti. hadap monoterapi tampak buruk, kombinasi dengan Furosemida dan bumetanida merupakan obat kerja- suatu senyawa tiazida harus diberikan. Jika respons pendek. Penurunan kadar diuretik tubulus ginjal yang yang buruk itu disebabkan berkurangnya perfusi ginjal, terjadi setelah pemberian dosis menyebabkan retensi Na' ginjal yang hebat oleh semua segmen nefron. lni pemberian obat simpatomimetik atau inhibitor fosfodles- dapat membatasi atau mencegah keseimbangan Na' terase jangka pendek untuk meningkatkan curah jantung mungkin diperlukan. DIURETIKTIAZIDA Diuretiktiazida (orunrr, HyDRo- DIURIL, dll.) adalah golongan obat yang paling sering digunakan untuk pengobatan hipertensi; obat-obat ini

528 secIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskularmenunjukkan peran yang lebih terbatas dalam peng- tingkat minimal yang diperlukan untuk memeliharaobatan CHF. Tiazida menunjukkan sinergisme yang euuolemia. Abnormalitas elektrolit dan/atau azotemianyata dengan diurerik loop: natriuresis yang terjadi yang memburuk dapat terjadi sebelum euuolernia ter-setelah kedua obat'ini diberikan bersamaan melebihi capai. Hipokalemia dapat diatasi dengan pemberianefek obat keseluruhan bila diberikan secaia tunggal. suplemen kalium atau penambahan diuretik hemat-K-.Sinergisme inilah yang mendasari pemberian rerapikombinasi pada pasien yang tampak sukar disembuhkan Antagonis Aldosterondengan diuretik loop. Untuk penurunan volume yangsebanding, tiazida menyebabkan tingkat pembuangan Ciri utama CHF adalah aktivasi sistem renin-angiotensin-K- yang lebih besar daripada diuretik loop. aldosteron yang sangat nyata. Konsentrasi aldosteron dalam plasma pasien gagal jantung dapat meningkat DIURETIK HEMAT-K- Diuretik hemat-K. (lihat Bab hingga setinggi 20 kali konsentrasi nonnaL Aldosteron28) pada dasarnya bekerja di saluran pengumpul nefron memiliki rentang efek biologis melebihi retensi garamdan menghambat saluran konduktans Na* membran (Tabel 33-2); antagonisme kerja aldosteron dapat ber-apeks dalam sel epitelium (contohnya, amilorida, triam- manfaat pada pasien gagal jantung. Efek menguntung-teren) ataubekerj a sebagai antagonis aldosteron (contoh-ny^, spironolahton, eplerenoz). Obat-obat ini merupakan kan spironolakton ptada mortalitas tampaknya bersifatdiuretik yang relatif lemah sehingga tidak efektif untuk aditif terhadap efek yang diberikan inhibitor ACE danmenurunkan volume. Dulu, obat-obat ini telah diguna-kan untuk membatasi pembuangan K- dan Mg'?t ginjal antagonis reseptor B pada pasien yang mengalami gagaldan/atau untuk memperbesar respons diuretik terhadap jantung simtomatik. Penggunaan spironolal(ton harussenyawa lain. Antagonis aldosteron memperbaiki ke- dipertimbangkan pada pasien gagal jantung NYHA Kelaslangsungan hidup pasien gagal jantung tahap lanjut Ill dan lV. Perhatian harus diberikan jikaterjadikerusakanmelalui suatu mekanisme yang tidak bergantung pada parah pada ginjaL Pengobatan dimulai dengan dosls 12,5 atau 25 mg per hari karena dosis yang tebih tinggidiuresis. dapat menyebabkan hiperkalemia, terutama pada pasien PENGGUNAAN DIURETIK DALAM PRAKTIK KLINIS Kyang menerima inhibitor ACE. Kadar serum dan elek-Sebagian besar pasien gagal jantung akan membutuh-kan pemberian kronis suatu diuretik loop untuk mem- trolit harus dicek setelah pengobatan dimulai; kemung-pertahankan euuolemia. Pada pasien yang secara klinis kinan interaksi obat yang potensial dan gangguan medisterbukti mengalami retensi cairan, furosemida biasanyadimulai dengan dosis 40 mg sekali atau dua kali sehari yang dapat meningkatkan konsentrasi K serum harusdan ditingkatkan sampai dicapai diuresis yang cukup.Dosis awal yang lebih besar mungkin diperlukan pada diwaspadai (contohnya, suplemen kalium, inhibibr ACE,pasien gagal jantung tahap lanjut atau pasien yangluga dan fungsi ginjalyang memburuk)menderita azoternia. Elektrolit serum dan fungsi ginjalpasien yang sebelumnya telah mengalami insufisiensi RESISTENSI DIURETIK PADA GAGAL JANTUNGginjal atau pasien yang memerlukan diuresis cepat harus Respons pasie n CHF terhadap diuretik seing terganggu,sering dimoniror. Begiru masalah retensi .rirr., t..- Respons yang terganggu ini sendiri dapat merupakanselesaikan,'dosis diuretik harus dikurangi sampai ke suatu manifestasi aviditas Na' dan retensi volume yang menandai gagal jantung tahap lanjut. Meskipun pada awalnya mungkin terlihat respons yang cepat terhadap dosls seka/i se hari, peningkatan kompensatoi reabsorp- si Na\" se/ama slsa hari dapat mencegah diuresis yang efektif; akibatnya, pengurangan inten/al dosis mungkin dilakukan. Edema, penurunan motilitas dinding usus, danTabel 33-2Peran Potensial Aldosteron pada Patofisiologi Gagal jantungMekanisme Efek PatolislologisPeningkatan Na* dan retensi air Edema, peningkatan tekanan pengisian jantungKehilangan K* dan Mg2' Aritmogenesis dan risiko kematian jantung mendadakPenurunan ambilan norepinefrin miokardial Potensiasi efek norepinefrin; perubahan bentuk miokardial dan aritmogenesisPenurunan sensitivitas baroreseptor Penurunan aktivitas parasimpatik dan risiko kematian jantung mendadakFibrosis miokardial, proliferasi fi broblas Perubahan bentuk dan disfungsi ventrikularPerubahan ekspresi saluran Na' Peningkatan eksitabilitas dan kontraktilitas miosit jantung

BAB 33 Farmakoterapi Gagal Jantung xongestif 529Tabel 33-iPenyebab Resistensi Diuretik pada Gagal JantungKetidakpatuhan pada regimen pengobatan; asupan Na+ yang berlebihan pada makananPenurunan perfusi ginjal dan laju fltrasi glomerulus akibat: Hipotensi dan penyusutan volume intravaskular yang berlebihan akibat terapi vasodilator atau diuretik yang agresif Penurunan curah jantung akibat memburuknya gagal jantung, aritmia, atau penyebab penyaktt jantung lainnya Penurunan selektif pada tekanan perfusi glomerulus sefe/ah pemberian awal (atau peningkatan dosis) terapi inhibitor ACE0bat antiinfl amasi nonsteroidPatologi gijal primer(misalnya, emboli kolesterol, stenosis arteri ginjal, nefritis interstisial yang dipicu oleh obat, uropati obstruktif)Penurunan atau gangguan absorpsi diuretik akibat edema dinding usus dan penurunan aliran darah splanknikpengurangan aliran darah splanknik pada gagal jantung loop seing kali efektif. Akan tetapi, kombinasi ini dapattahap lanjut dapat menunda atau melemahkan efek menghasilkan diuresis yang tidak dapat dipred,iksi dandiuretik puncak. Pasien yang fungsi ginjalnya terganggu terkadang berlebihan, yang memicu deplesivalume intra-biasanya memerlukan dosis diuretik yang lebih tinggi vaskular dan pembuangan K renal; karena itu, kombinasiuntuk memastikan bahwa obat dihantarkan dalam jumlah ini harus digunakan dengan hati-hati, Spironolakton jugayang cukup ketempatkerjanya. Setelah pemberian suatu dapat efektif untuk pasien ini bila dikombinasikan dengandiuretik loop jangka-panjang, proses adaptasi dapat ter- diuretik l6op.jadi, yqitu terjadi kompensasi berupa peningkatan reab-sorpsl Na. di nefron distal dan penurunan kehilangan air AKIBAT METABOLIK TERAPI DIURETIKdan Na' keseluruhan. Penyebab /ain resisfensi diuretikyang lebih sering terjadi diberikan pada Tabel 33-3 dan Efek samping diuretik didiskusikan pada Bab 28. Ber-didikusikan pada Bab 28. dasarkan penggunaan diuretik pada pengobatan gagal jantung, akibat merugikan diuretik yang paling penting Keberatan tentang terapi kombinasi mengharuskan adalah abnormalitas elektrolit, yang mencakup alkalosispenekanan khusus saaf mempeftimbangkan pembeian metabolik hipokloremik, hipokalemia dan hiponatremia.diuretik dan inhibitor ACE atau antagonis reseptor AT, Hipokalemia dan pembuangan Mgz' ginjaldapat dibatasisecara bersamaan. lnhibitor sistem renin-angiotensin ini dengan pemberian suplemen KCI oral atau diuretikdapat memperbesar atau memperkecil keefektifan diu- hemat-K.retrk. Respons yang menurun tetihat paling sering terjadipada pasien yang tekanan pefusi arleri ginjalnya menu- Vasodilatorrun, yang disebabkan o/eh sfenosis arteri ginjal ataupenurunan curah jantung depan. Pada pasien-pasien Dasar pemikiran penggunaan obar vasodilator oraltersebut, tonus afteiola glomerularis efferens yang di- dalarn farmakoterapi CHF diperoleh dari pengalamanmediasi Angll diperlukan dalam tingkat yang tinggi untuk pemberian senyawa parenteral fentolamin dan nitro-mempertahankan tekanan filtrasi glomerulus. Antagonis- prusida pada pasien gagal jantung parah dan resistensime farmakologis autoregulasi intrarenal ini dapat disertai vaskular sistemik yang meningkat. Meskipun sejumlahdengan pe.nurunan bersihan kreatinin dan peningkatan vasodilator dapat memperbaiki simtom-simtom padaturunan kreatinin serum. Secara umum, keadaan ini gagal jantung, hanya kombinasi hidralazin-isosorbidmudah dibedakan dari keadaan peningkatan kadar krea- dinitrat dan antagonis sistem renin-angiotensin (inhi-tinin serum yang sedang dan terbatas yang seing me-nyeftai pembeian inhibitor ACE, Resrbfensi diuretik yang bitor ACE dan bloker reseptor AI,) telah terbuktimenggambarkan curah jantung depan yang buruk mung-kin memerlukan penggunaan obat-obat inotropik positit meningkatkan kelangsungan hidup dalam percobaan-(contohnya, dobutamin) ketika terapi vasodilator dimulai. percobaan acak prospektif. Thbel 33-l merangkum bebe- rapa sifat vasodilator yang digunakan dalam terapi gagal Penurunan tingkat respons terhadap diuretik loop jantung.pada pasien yang diketahui menderita gagal jantungkronis harus mendorong peningkatan dosis yang diberi- Inhibitor Sistem Renin-Angiotensin:kan atau frekuensi pembeian dosls. Jrka tindakan ini Inhibitor ACE dan Antagonis Reseptor AT,tid ak efe ktif, p e mbe ri a n d i u retik ti azi d a (co nto h n y a, hidr o-klorotiazida atau metolazon) bersama dengan diuretik ANTAGONIS SISTEM RENIN-ANGIOTENSIN Sistem renin-angiotensin (Gambar 33-7; lihat Bab 30) me- mainkan peran utama dalam patofisiologi gagal jantung.

530 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi rungsi cinjal dan KardiovaskularAngiotensinogen dipecah oleh renin membentuk deka- memerantarai respons yang mengimbangi efek biologispeptida angiotensin I (AngI); ACF. mengubah AngI stimulasi reseptor AT,. Karena tempat kerjanya yang lebih distal, antagonis-antagonis resepror AT, dapatmenjadi oktapeptida AngIL AngII merupakan vaso- memberikan penurunan efek AngII dengan iebih poten dibandingkan inhibitor ACE. Lebih lanjut, biokadekonstriktor arteri kuat dan merupakan mediator penting reseptor AI, dapat menyebabkan aktivasi reseptor AT,retensi Na* dan ail melalui efeknya pada tekanan filtr:asi yang lebih besar, yaitu kadar AngII meningkat sebag\"iglomerulus dan sekresi aldosteron. Selain itu, AngII akibat blokade reseptor AT,. Perhatikan bahwa blokademempotensiasi pelepasan katekolamin neural, men-stimulasi pelepasan katekolamin dari medula adrenal, resepror AI, tidak mengubah metabolisme bradikinin,merupakan aritmogenik, memicu hiperpiasia vaskular yang diturunkan oleh inhibitor ACE.dan hipertrofi miokaldial patologis, serta menstimulasi lnhibitor Enzim Pengubah Angiotensin Enam inhi- bitor ACE, yaitu kaptopril (caloreN), enalapril(vaso-kematian miosit. Oleh sebab itu, antagonisme AngII tnc), ramipri I (rrr,+cz), lisino pril (r,nrvrNir, zrsrRrr),merupakan dasar penatalaksanaan gagal jantung. Inhibitor ACE menekan produksi AngII dan aldos- huinapril (acculnrr), dan fosinopril (uoNornrr), kini tblah disetujui oleh FDA untuk pengobatan gagalteron, menurunkan aktivitas sistem saraf simpatik, dan jantung. Data dari banyak uji klinis mendukung peng-mempotensiasi efek diuletik pada gagaI jantung. Akan gunaan inhibitor ACE untuk pengobatan pasien gagaltetapi, kadar AngII sering kali kembali ke nilai asal se- jantung dengan berbagai tingkat keparahan, rermasuk pasien disfungsi ventrikel kiri yang asimtomatik.telah terapi inhibitor ACE kronis, yang sebagian di-sebabkan oleh produksi AngII melalui enzim-enzim Terapi inhib'rtor ACE harus dimulai dengan dosis rendahyang tidak bergantung pada ACE, seperti kimase, suatu (contohnya,6,25 mg kaptoprilatau 5 mg lisinopril) karenaprotease jaringan. Efektivitas klinis inhibitor ACE yangterus bertahan meskipun \"lepasnya\" Angll menunjukkan beberapa pasien dapat mengalami penurunan tekananadanya mekanisme lain yang berperan pada efek klinisinhibitor ACE pada gagal jantung. ACE juga men- darah tibaliba, terutama pada keadaan penyusutandegradasi bLadikinin dan kinin-kinin lain yang men- volume. Oleh sebab itu, sangat beralasan tnemper- timbangkan untuk mulai memberikan obat ini ketikastimulasi produksi NO, GMP siklik, dan eikosanoid terlihat gejala kongestif, Dosis inhibitor ACE biasanyavasoaktif. Zar-zat vasodilator ini terlihat melawin efek dinaikkan setelah beberapa hari untuk pasien yang di-AngII pada pertumbuhan otot polos vaskular dan fibro-blas jantung dan pada produksi matriks ekstraseluler. rawat dirumah sakit atau beberapa minggu untuk pasienJadi, kadar bradikinin yang meningkat akibat peng- rawat jalan, dengan pemantauan yang ketat pada tekan-hambatan ACE dapat berperan dalam efek anti-per-ubahan bentuk dan hemodinamik inhibitor ACE. an darah, elektrolit serum, dan kreatinin serum. fidak ada ketetapan pasti yang menjetaskan hubung- Inhibitor ACE merupakan dilator arteri yang lebihkuat dibandingkan veha. Sebagai respons terhadap an antara dosls dan keefektifan klinis jangka panjang obatpenghambatan ACE, tekanan arteri rata-rata (mean ini, tetapi masuk akal bila memberikan dosis yang se- banding dengan dosis yang digunakan dalam penelitianarteridl pressure, MAP) dapat berkurang atau tidak ber- yang menunjukan efikasi pada pasien gagal jantung.ubah; perubahan MAP dapat terlihat dari respons Berdasarkan hal ini, dosis target obat-obat ini adalah 50volume sekuncup terhadap penurunan afierload. Denyutjantring biasanya ridak berubah, bahkan saat terdapat mg.tiga kali sehari untuk kaptopril; 10 mg dua kali seharipenurunan dalam tekanan arteri sistemik, suatu respons untuk enalapril; 10 ng sekali sehari untuk lisinopril; atauyang kemungkinan menggambarkan penurunan tonus 5 mg dua kali sehari untuk ramipil. Pada pasierl yangsimpatik sebagai respons terhadap penghambatan ACE. tidak mencapal respons klinis yang memadai pada dosis tersebut, pembeian dosrs /eblh lanjut, bila dapat di-Penurunan afierlo ad v entrikel kiri menyebabkan volumesekuncup dan curah jantung meningkat. Venodilatasi toleransi, kemungkinan akan efektif. Lisinopril dosis tinggimenyebabkan penurunan tekanan pengisian jantung (32,5 atau 35 mg) mengurangititik akhir kematian dankanan dan kiri dan volume diastolik akhir. perawatan di rumah saktt yang terkombinasi saat di- Mekanisme lain untuk melemahka,n dampak hemo- bandingkan dengan dosis senyawa-senyawa ini yangdinamik dan vaskular sistem renin-angiotensin adalah lebih rendah. Pada pasien yang mengalami gagal jantung danmelalui penghambatan reseptor angiotensin. Sebagianbesar kerja klinis Angil yang diketahui, termasuk efek aliran darah ginjal berkurang, inhibitor ACE membatasiberbahaya pada gagal jantung, diperantarai melalui kemampuan ginjal untuk mengautoregulasi tekanan per- fusi glomerulus berdasarkan efek selektifnya pada tonusreseptor angiotensin AT,. Reseptor angiotensin ATr, arteriol eferen. Jika ini terjad| dosis inhibitor ACE harusjuga terdapat di seluruh sistem kardiovaskular, tampak

BAB 33 Farmakoterapi Gagal;antung fongestif 531 dikurangi atau golongan vasodilator lain ditambahkan manfaat terapi aditif karena menunjukkan model anta- atau digdntikan. Fungsi ginjaljarang memburuk setelah gonisme angiotensin yang berbeda. Beberapa ahlimem- awal terapi dengan inhibitor ACE, biasanya seing pada perkirakan bahwa penambahan suatu bloker AT, pada regimen gagal jantung yang mencakup inhibitor ACE pasien yang mengalami stenosis arteri ginjal bilateral. Jika memungkinkan, sfenosis arteri ginjal harus diobati; jika dapat dipertimbangkan sebagai upaya untuk mengurangi tidak memungkinkan, sebaiknya diberikan golongan vaso- perawatan di rumah sakit. Antagonis AT, juga terlihat dilator yang lain. Angiodema yang disebabkan oleh peng- mengurangi perawatan di rumah sakit pada pasien gagal hambatan ACE mengharuskan penghentian terapi segera, jantung diastolik. Sedikit kenaikan K serum seing teqadi pada pengguna- NITROVASODILATOR Nitrovasodilator telah lama an inhibitor ACE; peningkatan ini dapat berpengaruh digunakan untuk mengobati gagal jantung dan tetap menjadi bagian dari pengobatan vasoaktif yang paling penting pada pasien yang mengalami kerusakan ginjal luas digunakan. Obat-obat ini merelaksasi otot polos atau pada pasien diabetes dengan tipe lV asidosis tubuius vaskular dengan menyuplai NO sehingga mengaktifkan ginj al (hipo aldosferonr.sme hipore nine mik). Pen ang anan guanilil siklase yang dapat larut. Dengan demikian, terbaik untuk hiperkalemia ringan adalah dengan pem- beian makanan rendah kalium kecil, tetapi mungkin obat-obat ini meniru kerja NO endogen, suatu autokoid memerlukan penyesuaian dosis. Batuk yang mengganggu intraseluler dan parakrin yang disi-ntesis dari arginin oleh NO sintase pada sel-sel endotel dan sel-sel otot dapatterjadi dan kemungkinan berhubungan dengan efek polos di seluruh jaringan vaskular. b radikinin. Subsfitusi su atu antagonis reseptor AT, seing Nitrat Organik Nitrat organik tersedia dalam se- mengurangi masalah ini. Ketidakmampuan menggunakan jumlah formulasi, antara lain tablet atau semprot nitro- gliserin kerja cepat untuk pemberian sublingual; obat inhibitor ACE sebagai akibat dari efek samping kardiorenal oral kelja singkat, seperti isosorbid dinitrat (Isonorr, (misalnya, hipotensi berlebihan, lnsufislensl ginjal pro- gresif, atau hiperkalemia) merupakan petunjuk buruknya soRBITRATE, dll.); obat oral kerja panjang, seperti prognosis pada pasien CHF. isosorbid mononitrat (Iuoun); sediaan topikal, seperti lnfuk miokardial merupakan penyebab utama gagal salep nitrogliserin dan koyo transdermal; dan nitroglise- jantung akibat dlsfungsl sisfo/lk di negara-negara industi. lnhibitor ACE mencegah teqadinya disfungsl ventikel rin intravena. Senyawa nitrat relatif aman dan efektif; yang penting secara klinis dan kematian karena infark kerja utama senyawa-senyawa ini dalam pengobatan akut, kemungkinan dengan mencegah perubahan bentuk CHF adalah penurunan tekanan pengisian ventrikel ventrikel yang merugikan. Inhibitor ACE terbukti efektif untuk subgolongan-subgolongan pasien teftentu, me- kiri. Penurunan preload ini disebabkan oleh peningkat- an kapasitans vena perifer. Nitrat akan menyebabkan Iiputiwanita, Afrika Amerika, dan lansia. penurunan tahanan vaskular pulmoner dan sistemik, terutama pada dosis lebih tinggi, meskipun respons ini Antagonis reseptor AT, Aktivasi resepror AT, me- kurang jelas dan kurang dapat diprediksi dibandingkanmediasi sebagian besar efek merusak AngII. Blokade respons terhadap nitroprusida. Obat-obat ini memiliki efek vasodilator selektifpada jaringan vaskular koronerreseptor yang dihasilkan oleh antagonis AT, memberikan epikardial dan dapat meningkatkan fungsi ventrikelsuatu makna farmakologis yang dapat mengurangi sistolik dan diastolik dengan meningkatkan aliran\"lepasnya\" Angil yang terjadi pada pemberian inhibitor koroner,ACE. Antagonisme reseptor AI, juga dapat diharapkan Bila diberikan pada pasien CHF, isosorbid dinitrat lebihmencegah efek samping penghambatan ACE yang di-perantarai oleh bradikinin, terutama batuk. Efek sam- efektif daripada plasebo dalam meningkatkan kapasitasping yang terjadi pada lebih dari |0o/o pasien ini men-cerminkan batasan penting dalam penggunaan inhibitor latihan dan mengurangi gejala. Akan tetapi, efek obatACE dalam praktik klinis. Angiodema telah dilaporkan yang terbatas padatahanan vaskular sistemik dan terjadi-pada penggunaan antagonis reseptor AT,; karena itu,perhatian harus diberikan ketika meresepkan obat-obat nya toleransi menyebabkan penggunaan nitrat organikini untuk pasien yang memiliki riwayat angiodema yang sebagal monoterapi dalam pengobatan CHF terbatas.disebabkan inhibitor ACE. Antagonis reseptor AI, Suatu kombinasl isosorbid dinitrat-hidralazin terbuktimenjadi alternatif inhibitor ACE dalam pengobatan efektif dalam mengurangi moftalitas secara keseluruhangagal jantung dan menunjukkan keuntungan yang se- pada pasien gagal jantung ringan sampai sedang yangbanding pada mortalitas. juga diberikan digoksin d an diuretik. Formulasi mononitrat Penggunaan kombinasi inhibitor ACE dan ARB pada belum dipelajari pada gagal jahtung kronis; formulasi pengobatan gagal jantung menawarkan kemungkinan transdermal jarang digunakan pada pengobatan CHF;

532 necnN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan rcardiovaskular hal ini mencerminkan kekhawatiran tentang absorpsl yang mencakup blokade neurohumoral pada pasien obat yang bergantung pada per-fusi pada pasien-pasien gagal jantung NYHA Kelas lll dan lV, terjadi suatu penu- tersebut. runan drastis mortalilas semua-penyebab dibandingkan pemberian plasebo. Sediaan kombinasi ini diselujui oleh Toleransi dapat membatasi efektivitas jangka panjang FDA sebagai tambahan terapi standar untuk pasien CHF nitrat dalam pengobatan CHE Kadar obat dalam darah yang diidentifikaslsendrn sebagai orang Afrika Ameika. sebaiknya dibiarkan turun hingga kadar yang dapat di- Obat ini merupakan obat berdasarkan-Ras peftama yang abaikan selama paling tidak 6-8 jam setiap hari yang disetujuioleh FDA. dapat disesuaikan dengan gejala-gejala pada pasien. Se- Beberapa batasan penting membatasi penggunaan bagaicontoh, pasien yang menderita ortopnea kambuhan atau dispnea noldumal paroksimal kemungkinan akan hidralazin dalam pengobatan CHF. Meskipun terapihidra- paling merasakan manfaat dengan menggunakan nitrat Iazin diseftai peningkatan lebih besar dalam jumlah ejeksi pada malam han. N-asetilsistein (uucouvsr) dapat mengu- dan lama latihan ketika dibandingkan dengan inhibitor rangi toleransi terhadap efek hemodinamik nitrat pada g ag aljantung. Demikian jug a, hid ral azin d apat me nurunkan ACE enalapril, enalapril lebih unggul daripada hidralazin toleransi nitrat dengan suatu efek antioksidan yang me- ngurangi pembentukan superoksida sehingga menaikkan dalam mengurangi mortailtas. Efek samping yang bioavailabilitas NO. mungkin memerlukan penyesuaian dosis atau penghenti- HIDRALAZIN Hidralazin (annesorrNr) merupakan an hidralazin lazim dijumpai. Efek samping yang miripobat antihipertensi yang efekrif (lihatBab 32), rerurama dengan lupus akibat pemakaian hidralazin relatif jarangbila dikombinasikan dengan senyawa yang mengurangireaksi kompensasi peningkatan tonus simpatik dan terjadi dan mungkin lebih cenderung terjadi pada pasienretensi garam dan air. Pada gagal jantung, hidralazin bertenotipe \"asetilator pelan'(lihat bab 3). Akhimya, ke- patuhan terhadap regimen multidosis dapat menjadisulitmengurangi afierload ventrikel kanan dan kiri dengan pada pasien CHF yang sering mengonsumsi banyak obatmengurangi tahanan vaskular pulmoner dan sistemik. bersamaan.Hal ini memperbesar volume sekuncup depan dan Bioavailabilitas oral dan farmakokinetika hidralazin tidak banyak diubah oleh kondisi gagal jantung kecualimengurangi tekanan dinding sistolikventrikular. Hidra- jika terjadi kongesti hepatik yang parah atau hipopefusi.lazin juga memperlihatkan aktivitas inotropik positif Hidralazin intravena hanya memberikan sedikit keuntung-\"langsung\" yang sedang pada otot jantung yang tidakberhubungan dengan penurunan afierload. Hidralazin an pyllqlis dibandingkan formulasi oral, kecuali untukefektif dalam mengurangi tahanan vaskular ginjal danmeningkatkan aliran darah ginjal dalam tingkat tinggi penggunaan mendesak selqma kehamilan, yang dalamdibandingkan yang dicapai sebagian besar vasodilator kondisi ini, sebagian besar vasodilator Iain menunjukkanIain, kecuali inhibitorACF,. Dengan mempertimbangkan kontraindikasi relatif atau absolut.efek keseluruhan senyawa ini, hidralaiin dapat 1er- Antagonis Reseptor p-Adrenergikmanfaat untuk pasien gagal jantungyangjuga meng-alami disfungsi ginjal yang tidak dapat menoleransi Gagal jantung ditandai oleh hiperaktivasi simpatik.inhibitor ACE. Hidralazin memiliki efek minimal pada Aktivasi simpatik menyokong fungsi sirkulasi dengankapasitans vena sehingga paling efektif bila dikombi- meningkatkan kontraktilitas (inotropi), menambahnasikan dengan obat-obat yang mempunyai aktivitas relaksasi dan pengisian ventrikular (lusitropi), danvenodilatasi (misalnya, nitrat organik). meningkatkan denyut jantung (kronotropi). Selama bertahun-tahun, pendekatan farmakologis rerhadap Kombinasi hidral azin (300 mg/h ari) dan isosorbid dinitrat pengobatan gagal jantung melibatkan penggunaan obat meningkatkan kelangsungan hidup saat dibandingkan yang menstimulasi lebih lanjut respons simpatik, yang dengan plasebo atau antagonis agdrenergik prazosin. mencerminkan sudut pandang bahwa abnormalitas dasar pada CHF adalah penurunan volume sekuncup Hidralazin, dengan atau tanpa kombinasi dengan nitrat, dapat memberikan perbaikan hemodinamik tambahan atau curah jantung yang refjadi sebagai akibat disfungsi untuk pasien gagal jantung tahap lanjut yang telah diobati miokardial. Anehnya, banyak simpatomimetik ini me- dengan inhibitor ACE, digoksin, dan diuretik dalam dosis ningkatkan mortalitas pada pasien CHF, sedangkan suatu manfaat yang tidak terduga pada mortalitas ter- Iazim, Kombinasl lsosorbrd d i nitrat-hid ral azi n (an rt) ad a- lihat pada pemberian obat yang memblok/-adrenergik. Iah obat yang paling baru.diinvesf(asl pada orang-orang Pengenalan bahwa aktivasi saraf simpatik yang terus- Afrika Amerika; bila ditambahkan pada terapi standar menerus dalam keadaan luka miokardial berperan pada perkembangan disfungsi kontraksi sekalang telah di- pahami dengan baik dan didukung oleh akibat merugi-

BAB 33 Farmakoterapi cagalJantung Kongestif 533kan stimuiasi simpatik jangka panjang yang dapat di- BISOPROLOL Bisoprolol(zrnrre) adalah anragonisbuktikan (seperti pensinyalan proliferatif maladaptif dimiokardium, toksisitas kardiomiosit langsung, dan /, selektif yang mengurangi moltalitas semua-penytbabapoptosis miosit). pada pasien CHF, khususnya karena penurunan kemati- Antagonis rese ptor B memperbaiki gej ala-gejala, toleransi an mendadak dan penurunan yang lebih sedikit pada latihan, dan ukuran fungsiventrikel selama periode bebe- kegagalan pompa jantung. Keuntungan bisoprolol pada rapa bulan pada pasien gagal jantung yang disebabkan rnortalitas tidak bergantung pada etiologi gagal jantung oleh kardiomiopati dilatasi idiopatik. Serangkaian peng- dan obat ini juga sangat menurunkan perawatan di rumah sakit karena gagal jantung. DiAS, gagai jantung ukuran mengindikasikan bahwa penurunan fungsi sistolik merupakan penggunaan dalam label untuk bisoproloi. segera terjadi setelah antagonis B mulai diberikan pada pasien CHF, tetapifungsi sistolik kembali pulih dan me- Penggunaan Klinis Antagonis Reseptor p-Adrenergik pada Gagal Jantung ningkat melebihitingkat dasar selama 2-4 bulan berikut- Isi data yang luas mengenai penggunaan antagonis nya. Fungsi ventrikel yang meningkat dengan terapi reseptor B pada gagal jantung kronis memberikan bukti antagonis reseptor B kronis kemungkinan disebabkan /yang kuat bahwa antagonis memperbaiki gejaia, oleh pengurangan atau pencegahan efek merugikan mengurangi perawatan di rumah sakit, dan menulunkan katekolamin yang diperantarai oleh reseptor B-adrenergik mortalitas pada pasien gagal jantung ringan hingga pada miokardium. sedang. Oleh sebab itu, antagonis reseptor B sekarang Hal yang lebih penting dari memperbaiki gejala, dianjurkan untuk penggunaan rutin pada pasien dengan antagonis reseptor B mengurangi perawatan di rumah sakit dan menurunkan moftalitas pasien dengan CHF fraksi ejeksi <35o/o dan gejala NYHA Kelas II atau III ringan sampai sedang. Temuan yang konsisten adalah pengurangan insiden kematian mendadak, yang ke- bersama dengan inhibitor'ACE atau antagonis resepror angiotensin, dan diuretik bila diperlukan untuk me- mungkinan mencerminkan penurunan aritmia ventrikular ringankan gejala. malignan. Jadi, suatu manfaat antiaritmia tampaknya Anjuran umum ini perlu diimbangidengan batasan-batas- kemungkinan besar menggambarkan suatu pengurang- an teftentu dalam basis data percobaan. Pertama, se- an kecenderungan terjadi hipokalemia meskipun terjadi ' bagian besar data yang mendasari anjuran ini didapatkan blokade B-adrenergik sisfemlk, atau mungkin akibat langsung efek antiiskemik obat.ini. Hal lain yang selalu dari pasien yang relatif stabil bergejala ringan sampai ditemukan pada blokade B-adrenergik adalah perbaikan sedang. Karena itu, peian antagonis reseptor F pada struktur dan fungsi ventrikdar kiri dan fungsi dengan pasien yang mengafami gejala lebih parah atau pada suatu penurunan ukuran ruang ventrikel dan peningkatan pasien yang baru saja mengalami dekompensasi belum jumlah ejeksi. jelas. Demikian pula, penggunaan blokade reseptor B pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri asimtomatik METOPROLOL Metoprolol (ronnnsson, TopRoL xL, belum dipelajari. Akhirnya, meskipun efek menguntung-dil.) merupakan antagonis p, selektif. Formulasi tablet25 mg lepas diperpanjang disetujui oleh FDA untuk kan obat-obat ini tampaknya mungkin berhubungan de-penatalaksanaan gagal jantung ringan sampai sedang. ngan blokade reseptor B, hal tersebut tidak dapat di-Sejumlah uji klinis telah membuktikan efek meng- asumsikan bahwa semua antagonis reseptor B akan memberikan efek yang serupa. Beberapa ketentuanuntungkan terapi metoprolol pada gagal jantung, de-ngan penururran mortalitas karena penurunan kematian harus dipertimbangkan karena antagonis B berpotensimendadak dan kematian karena gagal jantung yang memperburuk fungsi dan gejala-gejala ventrikel padasemakin parah. Efek-efek menguntungkan ini tidak pasien gagal jantung. Antagonis reseptor B-adrenergik harus dimulai dengan dosis yang sangat rendah, biasanyabergantung pada umur, jenis kelamin, etiologi gagal kurang dari satu per sepuluh dosis fargef akhir, dan dosisjantung, atau jumlah ejeksi. harus ditingkatkan secara perlahan, selama berminggu- KARVEDILOL Karuedilol (conec) merupakan anta- minggu dan dibawah pengawasan yang ketat. Pemberian senyawa pemblok reseptor B-adrenergik dalam dosis/gonis reseptor nonselektif dan antagonis a, selektif Iazim dengan cepat yang digunakan untuk hipeftensiyang disetujui oleh FDA untuk penatalaksanaan gagal atau penyakit arleri koroner dapat mengakibatkan dekom-jantung ringan hingga berat. Bila dikombinasikan de-ngan terapi standaq karvedilol menyebabkan penurun- pensasi pada banyak pasien yang sebaiknya akan mampu menoleransi flfrasl dosis yang lebih lambat.an drastis mortalitas semua-penyebab dan perawatan dirumah sakit karena gagal jantung yang semakin parah. Bahkan ketika terapi antagonis B dimulai dengan dosis

534 secIAN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular rendah, ada kemungkinan terjadi peningkatan kecende- energetika miokardial ini bergantung pada pemetiharaan rungan untuk menahan cairan yang akan memerlukan penyesuaian regimen diuretik. Meskipun data yang ten tekanan afteri rata+ata yang memadai untuk mendorong batas memperlihatkan bahwa pasien CHF NYHA Kelas pertusi koroner selama diastol. Bita nitroprusida dihenti- lllB dan lV dapat menoleransi bloker B dan mendapat manfaat dari penggunaannya, kelompok pasien ini harus kan dengan cepat, terjadi kemunduran sementara pada ditangani dengan perhatian yang besar. Hampir tidak ada kejadian dengan pasien gagal jantung onset-baru yang fungsi ventrikular yang menyebabkan suatu peningkatan baru saja mengalami dekompensasi. Pasien-pasien ter- pantulan pada tahanan vaskular srsfemi/<. Nitroprusida terutama efektif untuk pasien CHF akibat peningkatan sebut sebaiknya tidak diobati dengan bloker B sampai tahanan vaskular srsfemrk dan/atau komplikasi mekanis mereka telah stabil selama beberapa hari sampai minggu. setelah terjadi infark miokardial akut (misalnya, regurgitasiVasodilator Parenteral mitral atau pemintasan dari kiri ke kanan karena cacat sekat ventikular).Kegagalan ventrikel kiri ditandai dengan depresi kon- Efek merugikan nitroprusida yang paling sering ter-traktilitas miokardium dan peningkatan sensitivitas ter- jadi adalah hipotensi. Secara umum, inisiasi nitroprusida pada pasien gagal jantung parah menyebabkan pening-hadap perubahan afierload ventrikel kiri. Peningkatan katan curah jantung dan peningkatan yang sebandingsensitivitas yang menandai kegagalan ventrikel ini ter- pada aliran darah ginjal sehingga memperbaiki fittrasiwujud dalam suatu penurunan proposional yang lebih glomerulus dan efektivitas diuretik. Akan tetapi, penurunanbesar pada volume sekuncup seiring dengan mening-katnya rintangan ejeksi. Sebaliknya, pengurangan afier- tekanan arterisistemik yang berlebihan dapat membatasiload dalam keadaan ini dapat menyebabkan volume atau mencegah peningkatan aliran darah ginjal pada pasien yang mengalami disfungsi kontraktil yang lebihsekuncup sangar meningkat. Peningkatan kebergantung- parah. Sianida yang terbentuk selama biotransformasian pada afierload inilah mendasari efek menguntung-kan terapi pengurangan beban (load) pada pasien gagal nitroprusida dimetabolisme dengan cepat oleh hati men-jantung akibat disfungsi sistolik. jadi tiosianat, yang dibersihkan oleh ginjal. Toksisitas NATRIUM NITROPRUSIDA Nanium ni*oprusida(Nrrnor,russ) adalah suatu prodrug dan vasodilator tiosianat dan/atau sianida jarang terjadi, tapi dapat terjadi pada keadaan gagal hati atau gagal ginjal, atau setelahkuat yang menurunkan tekanan pengisian ventrikular . pemberian infus obat dosis tinggiyang diperlama. Gejaladan tahanan vaskular sistemik. Obat ini memiliki onset khas meliputi nyeri perut yang tidak dapat dijelaskan,(2-5 menit) dan offset kerja yang cepat (cepat dimeta- perubahan status mental, konvulsi, atau asidosis laktat.bolisme menjadi sianida dan NO, vasodilator aktif); Metemoglobinemia, komplikasi luar biasa pemberiandosis natrium nitropusida dapat disesuaikan dengancepat dan efisien untuk mendapatkan efek hemodina- infus nitropruslda dosr,s tinggi yang dipertama lainnya,mik yang diharapkan. Dengan alasan ini, nitroprusidabiasa digunakan dalam kondisi perawaran intensif terjadi karena hemoglobin dloksidasi oleh NO.untuk pengendalian hipertensi parah dengan cepat dan NITROGLISERIN INTRAVENA Seper.ti nitroprusida,untuk penatalai<sanaan gagal jantung terdekompensasi. nitrogliserin inrravena merupakan sumber NO vaso-Sifat farmakologis dasar obat-obat ini dijelaskan pada aktif yang sering digunakan di unit perawaran intensifBab 32. Struktur dan farmakologi dasar sediaan ini dijelaskan Beberapa mekanisme berperan pada penurunan tekan- dalam Bab 31. Tidak seperti nitropr.usida, nitrogliserin an pengisian' ventrikular setelah pengobatan dengan relatif selektif untuk pembuluh-pembuluh kapasitans nitroprusida. Obat ini secara langsung meningkatkan vena, terutama pada kecepatan infus yang rendah. Pada pasien CHF, nitrogliserin intravena paling jelas diindi- kapasitans vena, meredistribusi volume darah dari sir- kulasi vena sentral ke perifer. Nitroprusida juga menye- kasikan untuk pengobatan gagal jantung kiri yang di- sebabkan oleh iskemia miokaldial akut. Nitrogliierin babkan penurunan tahanan vaskular perifer dan pening- parenteral juga digunakan dalam pengobatan gagal katan kesesuaian dinding aorta dan memperbaiki kopling jantung kiri non-iskemik apabila tekanan pengisian ventrikel-vaskular; afterload ventrikel kiri menurun se- hingga curah jantung meningkat. Kombinasi penurunan ventrikel diharapkan turun dengan cepar dan efisien; nitrogliserin dapat sangat efektif pada pasien yang preload dan afterload ini memperbaiki energetika miokar- mengalami ouerload volume simtomatik dan belum mencapai diuresis yang efekrif. Pada kecepatan infus dial dengan mengurangi tekanan dinding, Perbaikan yang lebih tinggi, obat ini juga dapat mengurangi tahan- an arteri sistemik, meskipun efek ini kurang dapat diprediksi. Terapi nitrogliserin dapat dibatasi karena dapat menyebabkan sakit kepala dan terjadinya toleran-

si nitrat; toleransi nitrat biasanya diatasi dengan penye- BAB 33 Farmakoterapi Cagal Jantung xongestif 535suaian-naik kecepatan infus untuk mempertahankanrespons yang diharapkan. Karena nitrogliserin diberi- pada pasien yang beisiko mengalami aritmia, nesiitidakan dalam etanol, kecepatan infus yang tinggi dapat mungkin lebih dipilih dibandingkan obat inotropik.menyebabkan kenaikan drastis kadar alkohol dalam Terapi nesiritida diinisiasi dengan suafu dosis mua!darah. an 2 pg/kg dan diikuti dengan infus berkecepatan 0,01 p.g/kg/menit yang dapat ditingkatkan dengan kenaikan NESIRITIDA Nesiritida (N.trnrcon), suatu bentuk 0,005 p.g/kg/menit sampai maksimum 0,03 pg/kg/menit.rekombinan peptida natriuredk otak manusia (brain Efek samping utama adalah hipotensi yang bersifatnatriuretic peptide, BNP), disetujui oleh FDA untuk reversibelbila obat dihentikan. t,,robat adalah 18 menit.pengobatan dispnea akibat CHF. Peptida-pepdda nat- Akan tetapi, efek hipotensi dapat bertahan dalam perioderiuretik-peptida natriuretik atrium (atrial natriuretic lebih lama daripada yang diperkirakan berdasarkan t,,,peptide, ANP), .BNB dan peptida natriuretik tipe eliminasi, Meskrpun tidak ada batas bawah tekananC-merupakan kelas hormon endogen yang memiliki darah sistolik spesrfik yartg kontraindikasi dengan terapisifat vasodilator, diuretik, dan natriuretik yang kuat. nesiritida, studi biasanya melarang pemakaian padaBNP disekresi oleh miosit jantung ventrikular sebagairespons terhadap regangan; kadar BNP yang bersirkulasi ' pasien yang memilikitekanan darah sistolik <90 mmHg;berhubungan dengan tingkat keparahan gagal jantung.Pada keadaan gagal jantung, efek BNP menetralkan bantuan inotropik dapat dipilih pada pasien-pasien ter-efek AngII dan NE dengan menimbulkan vasodilatasi, sebut. Hal lain yang mengkhawatirkan, meta-analisis ter- baru telah memperlihatkan bahwa terapi nesiitida padanatriuresis, dan diuresis. CHF menyebabkan peningkatan risiko disfungsi ginjal dan kematian. Resepfor BNP merupakan domain ekstraseluler guanilil INHIBITOR VASOPEPTIDASE DAN BNP siklase tipe A, GC-A. Kompleks s/k/ase-resepfor aktif Inhibitor vasopeptidase merupakan golongan obat baru merupakan suatu homodimer. Aktivasi GC-A oleh nesiri- yang menghambat ACE dan endopeptidase netral (NEP) tida (BNP) meningkatkan kandungan siklik GMP pada secara bersamaan dan efel<tif sebagai obat antihipertensi. jaringan-jaringan target, termasuk vaskular, endotelium, NEP mendegradasi peptida natriuretik otak dan atrium dan se/ otot polos. Seperti pada nitrovasodilator, pening- secara enzimalik. Karena itu, inhibitar NEP diharapkan katan siklik GMP memicu relaksasi otot palos vaskular dapat meningkatkan kadar hormon-hormon natriuretik ini dan vasodilatasi sistem vena dan afterL BNP dimeta- yang bersirkulasi dan berdasarkan hal ini telah diteliti bolisme oleh reseptor bersihan spesrfr( yang memfasili- sebagai obat pada gagal jantung, Studi menunjukkan tasi internalisasi dan degradasi enzimatik senyawa ini. bahwa inhibitor vasopeptidase omapatilat sebanding BNP juga diinaktifkan oleh endopeptidase netral (NEP). dengan inhibitor ACE dalam meningkatkan kapasitas Penyesuaian dosls fidak diperlukan pada pasien dis- latihan, meringankan gejala-gejala, dan mengurangi fungsi ginjal. ' risiko kematian dan perawatan di rumah sakit akibat Nesiritida menurunkan tekanan pengisian jantung gagal jantung kronis, tetapi lebih sering menyebabkan hipotensi simtomatik. Omapatrilat tidak disetujui oleh kanan dan kii tanpa kerja kronotropik atau inotropik FDA, langsung. Respons hemodinamik terhadap nesiritida di- tandai dengan penurunan tekanan baji kapiler pulmoner, Glikosida Jantung arteri pulmpner, dan atrium kanan; tahanan vasku/ar sis- Efek menguntungkan glikosida jantung dalam peng- temik menurun dan indeks jantung meningkat. Perbaikan obatan gagal jantung telah dihubungkan dengan efek inotropik positif pada gagal miokardium dan efikasi sfafus k/lnis umum, pengurangan dispnea dan kelelahan, dalam mengontrol respons kecepatan ventrikular ter- dan peningkatan kemampuan reaksi diuretik telah di- hadap fibrilasi atrium. Glikosida jantung juga memodul- laporkan. Bila dibandingkan dengan nitroglisein intra- asi aktivitas sistem saraf otonom, dan mekanisme ini ke- vena dan plasebo pada pengobatan gagal jantung ter- mungkinan berperan besar pada efikasi glikosida jantung dekompensasi, nesiritida menyebabkan penurunan yang dalam penatalalaanaan gagal jantung. Akan tetapi, hadirya terapi alternattf, yang meringankan gejala dan Iebih besar pada tekanan baji kapiler pulmoner, sedang- meningkatkan kelangsungan hidup, telah teiah mem- kan pemulihan dispnea sebanding dengan nitrogliserin batasi peran glikosida jantung dalam farmakoterapi dan lebih baik daripada plasebo. Berlawanan dengan untuk gagal j antung kongestif. Hanya digoksin (reNoxrN, taNoxlcers) yang digunakan secara luas saat ini. .efek obat inotropik parenteral, neskitida tidak menye- babkan peningkatan aritmia ventrikular atau atrium. Jadi, untuk mengobati gagal jantung yang sukar disembuhkan

536 gecIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan KardiovaskularMEKANISME EFEK INOTROPIK POSITIF glikosida jantung menyebabkan penurunan kecepatan keluarnya Na* dan peningkatan l/a'slfoso{ yang mengu-Semua glikosida jantung merupakan inhibitor transpor rangi kemampuan NCX untuk mengeluarkan Ca2' selamaaktif Na. dan K yang kuat dan sangat selektif yang me- repolarisasimiosit. Dengan berkurangnya efluks CaF danlintasi membran sel melalui pengikatan senyawa-senya- berulangnya pemasukan Ca2', terjadi akumulasi Ca2- di dalam miosit: pengambilan Ca2'ke dalam retikulum sarko-wa ini secara reversibel pada subunit a dari Na',K- plasma (RS) meningkat; Ca2' yang meningkat ini menye- babkan CaF tersedia untuk pelepasan dariSR se/amaATPase.lon Nat dan Ca2* memasukiselotot jantung pada siklus kopling eksitasi-kontraksi setanjutnya d an merupa-tiap depolarisasi(Gambar 33-2). Masuknya Cab memicu kan efek jelang-akhir saat glikosida jantung meningkatkankontraksi; kemudian Cak dipisahkan kembali oleh Caz*- kontraktilitas miokardi al. (G ambar 33-2).ATPase (SERcA2)'retikulum sarkoplasma dan juga di-hilangkan dariseloleh penukar Na*-Ca2' (NCX) dan Ca\"-ATPase sarkolema. Penghambatan Na', K-ATPase olehGAMBAR 33-2 Pertukaran Na. dan Ca2' pada sarkolema selama depolarisasi dan repolarisasi se/. Natdan Ca2' memasuki miosit jantung lewat saluran Na* dan saluran Ca2* tipe L pada setiap siklus depolarisasimembran, yang memicu pelepasan Ca2* dalam jumlah lebih besar dari penyimpanan internal di retikulumsarkoplasma (RS) lewat reseptor rianodin (RyR) Akibatnya, terjadi peningkatan Ca2* intrasel yang selanjutnyaberinteraksi dengan troponin C dan mengaklifkan interaksi antara aktin dan miosin yang menyebabkanpemendekan sarkomer. Gradien elektrokimia Na- yang melewati sarkolema dlpertahankan oleh transpor aktifNa- yang dikeluarkan dari sel oleh Na-,K--ATPase sarkolema. Ruahan Ca2*sitosol dipompa balik ke dalam RSoleh Ca\"-SERCA2, ATPase. Sisanya dikeluarkan dari sel oleh Ca'--ATPase sarkolema atau protein penukarNa--Ca2- berkapasitas tinggi, NCX. NCX menukar tiga Na* untuk setiap CaZ*, dengan menggunakan potensialelektrokimia Na* untuk mendorong pengeluaran Ca2*, Arah pertukaran Na*-Ca2'dapat berbalik secara singkatselama depolarisasi, jika gradien elektris yang melewati sarkolema berbalik sementara)Agonis reseptor B daninhibitor PDE, melalui peningkatan kadar siklik AMP seluler, mengaktiftan PKA, yang memfosforilasi proteintarget, termasuk fosfolamban sub-unit a pada saluran Caz* tipe L dan komponen regulasi RyR, sebagaimanaTnl sub-unit inhibitor troponin,(tidak ditampilkan). Efek proses fosforilasi ini adalah efek inotropik positif: lajupeningkatan tegangan lebih cepat ke tingkat tegangan yang lebih tinggi, diikuti dengan laju relaksasi yang lebihcepat. A menandakan tempat pengikatan glikosida jantung. Mekanisme efek inotropik positif glikosida jantungdapat dilihat dalam teks,

BAB 33 Farmakoterapi Gagal Jantung rongestif 537 KERJA ELEKTROFISIOLOGI Pada konsentrasi terapi, penurunan dosis pemeliharaan obat. Gangguan elektrolit,digoksin menurunkan otomatisitas dan meningkatkan terutama hipokalemia, ketidakseimbangan asam basa,potensial membran istirahat diastolik maksimal pada dan tipe penyebab penyakit jantung yang spesifik jugajaringan nodus AV dan atrium karena peningkatan dapat mengubah kerentanan pasien terhadap manifestasitonus saraf vagus dan penurunan aktivitas sistem saraf toksik digoksin.simpatik. Hal ini dapat menyebabkan bradikardia pada PENGGUNAN KLINIS DIGOKSIN PADA GAGALsinus dan/atau perpanjangan konduksi AV atau henti JANTUNG Telah ada suatu kontroversi terkait efikasisinus pada tingkat yang lebih tinggi atau blokAV Padakonsentrasi yang lebih tinggi, glikosida jantung dapat glikosida jantung pada pengobatan pasien gagal jantunglangsung meningkatkan otomatisitas pada jaringan yang memiliki ritme sinus. Digoksin sekarang dianjur-jantung, kerj4 yang berperan pada terjadinya aritmia kan agar dicadangkan untuk pasien gagal jantungyangatrium dan ventrikel. Muatan Ca2* intraseluler dan mengalami fibrilasi atrium atau untuk pasien dengantonus simpatik yang bertambah meningkatkan ke- ritme sinus, tetapi tetap memperlihatkan gejala-gejalacepatan spontan (fase 4) depolarisasi diastolik dan juga meskipun telah mendapat terapi maksimal dengan inhi-pasca-depolarisasi tertunda yang dapat memicu pem- bitor ACE dan antagonis reseptor /-adrenergik. Meski- pun digoksin tidak lagi dianggap sebagai obat inu per-bentukan suatu potensial aksi yang meluas. Peningkat- tama, harus ditekankan bahwa digoksin (tidak sepertian yang simultan dan tidak seragam pada otomatisitas sebagian besar senyawa inotropik lain) tidak mempunyaidan depresi konduksi pada His-Purkinje dan serat otot dampak merugikan pada mortalitas CHF. Digoksinventrikular ini dapat membuat jantung cenderung bersifat khas di antara obat-obat inotropik karena efekmengalami aritmia ventrikular serius. (lihatBab 34) neurohumoralnya, yang mencakup pelemahan aktivitas simpatik dan penurunan pelepasan renin. FARMAKOKINETIKA t,,, eliminasi digoksin adalah36 jam pada pasien berfungsi ginjal normal sehingga T0KSISITAS DIG0KSIN Insiden dan keparahandigoksin dapat diberikan dengan dosis sekali sehari;kadar darah mendekati keadaan tunak dicapai satu toksisitas digoksin telah banyak menurun, yang sebagi-minggu setelah inisiasi terapi pemeliharaan. Digoksin an disebabkan oleh perkembangan obat-obat lain untukdiekskresikan oleh ginjal dengan kecepatan bersihan pengobatan aritmia supraventrikular dan gagal jantung,yang sebanding dengan kecepatan filtasi glomerulus. peningkatan pemahaman tentang farmakokinetika di-Pada pasien gagal jantung kongestif dan cadangan goksin, pemantauan kadar digoksin dalam serum, danjantung marginal, peningkatan curah jantung dan aliran identifikasi intelaksi penting antara digoksin dan obat-darah ginjal dengan terapi vasodilator atau obat simpato- obat lain yang diberikan bersamaan. MEskipun begitu,mimetik dapat meningkatkan bersihan digoksin olehginjal sehingga memerlukan penyesuaian dosis. Sebalik- munculnya toksisitas digoksin tetap menjadi per- nya, ttl2sangat meningkat pada pasien yang mengalamiinsufisiinsi ginjal tahap lanjut (sampai -3,5-5 hari); timbangan penting dalam diagnosis yang berbeda padavolume distribusi dan kecepatan bersihan obat menurun aritmia dan gelala-gqala neurologis dan GI pada pasienpada manula. Karena memiliki indeks terapi yang yang menerima glikosida jantung. Imunoterapi dengansempit, obat ini harus digunakan dengan hati-hatipada fragmen-fragmen Fab murni dari antiserum antidigoksinpasien insufisiensi ginjal dan pasien manula. ovin (orcIntNo) memberikan suatu antidotum efektif terhadap toksisitas yangfatal digoksin atau digitoksin. Kapsul digoksin yang berisi cairan (uuoxrcnes) memiliki Senyawa Inotropik Parenteral bioavailabilitas yang lebih tinggi daripada tablet (uNoxrN) PERTIMBANGAN UMUM Pasien gagaljantung paling dan memerlukan penyesuaian dosls jika satu bentuk sediaan tertentu yang dibeikan pada seorang pasien sering dirawat di rumah sakit karena terjadi retensi diganti dengan bentuk sediaan yang lain. Digoksin ten cairan yang mengakibatkan dispnea dan edema perifer. Oleh sebab itu, pengobatan kongesti dengan penggunaan sedia untukpemberian intravena, dan dosis pemeliharaan diuretik dan venodilator tetap merupakan prioritas dapat diberikan secara intravena bila sediaan oral tidak terapi. Sebagian pasien ini kemungkinan memperlihat- dapat diberikan. Sejumlah interaksi obat dan kondisi kan bukti klinis penurunan curah jantung depan, yang klinis dapat mengubah farmakokinetika digoksin atau mencakup lelah, azotemia, dan perubahan status mental. Pasien yang mengalami dekompensasi yang lebih berat mengubah kerentanan pasien terhadap manifestasi tok- biasanya memerlukan terapi intensif yang dapat men- sik obat ini. Sebagai contoh, gagalginjal kronis menurun- cakup senyawa inotropik parenteral; pada keadaan eks- kan volume dlsfrbusi digoksin sehingga memerlukan

538 secIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskulartrem, bantuan ventilasi dan bantuan sirkulasi mekanis jantung depan. tkikardia, yang lebih jelas padamungkin diperlukan. Pada keadaan dekompensasi pemakaian DA dibandingkan pada dobutamin, dapatparah, fokus prinsip terapi awal adalah meningkatkan menyebabkan iskemia pada pasien penyakit arier.icurah jantung dengan pemberian obat yang mening- koroner.katkan kontraktilitas miokardialAgonis /-Adrenergik dan Dopaminergik DOBUTAMIN Dobutamin (oonurnrx) adalah ago-Dopamin dan dobutamin merupakan senyawa ino- /nis pilihan untuk penatalaksanaan pasien disfungsitropik positif yang paling sering digunakan untukbantuan sirkulasi jangka pendek pada gagal jantung sistolik stadium akhir dan CHF. Dobutamin diber.ikantahap lanjut. Obat ini bekerja melalui stimulasi resepror'dopamin D, dan reseptor p-adrenergik miosit janrung, sebagai campuran rasemat yang mensrimulasi subtipeyang menyebabkan stimulasi jalur G.-adenilil siklase-siklikAMP-PKA. Meskipun berguna pada keadaan ter- reseptol' f , d^n /r. Enantiomer (-) merupakan agonistentu, isoprotereno l, ep inefin, dan ftzrepinefin memilikiperan yang kecil pada pengobatan gagal jantung (lihat reseptor a-adrenergik, sedangkan enanriomer (+) me-Bab 10). rupakan agonis parsial yang sangat lemah. Pada ke- cepatan infus yang memiliki efek inotropik positif pada DOPAMIN (DA) DA memiliki penggunaan terbatas manusia, efek p,-adrenergik pada miokardium me-dalam pengobatan sebagian besar pasierl yang meng- nonjol. Efek agonis a-adrenergik enanriomer (-) padaalami gagal sirkulasi jantung. Pada dosis rendah (<2 pglkg masa tubuh tidak berlemak per menit), DA menye- jaringan vaskular tampaknya ditiadakan oleh agonismebabkan vasodilatasi dengan menstimulasi reseptor dopa- parsial enantiomer (+) dan oleh efek vasodilator stimu-minergik pada otot polos (menyebabkan relaksasi yangbergantung pada siklikAMP) dan dengan menstimulasi Iasi reseptor f ,.J^di, efek hemodinamik utama dobu-reseptor D, prasinaps pada saraf simpatik di sirkulasi tamin adalah peningkatan volume sekuncup karenaperifer (menginhibisi pelepasan NE dan mengurangi kerja inotropik positif senyawa ini. Pada dosis yang meningkatkan curah jantung, terjadi peningkatan yangstimulasi a-adrenergik pada otot polos vaskular); resep- relatif kecil pada denyut jantung. Infus dobutamintor-reseptor ini banyak teldapat di jaringan arteri biasanya menyebabkan tahanan sistemik dan tekanan pengisian intrakardial menurun dengan tingkat sedang. Dobutamin tidak mengaktifkan reseptor dopaminer- gik. Peningkatan aliran darah ginjal yang terjadi karena pemberian dobutamin dengan sendirinya sebanding dengan peningkatan curah jantung. Pemberian infus dobutamin yang kontinu sampai bebe-splanknik dan ginjal. Infus DA pada kecepatan ini dapat rapa hari pada pasien yang mengalami dekompensasimeningkatkan aliran darah ginjal sehingga membantu klinis parah telah menjadi praktik yang umum; toleransimempertahankan kecepatan filtrasi glomerulus pada farmakologis dapat membatasl efikasl se/a ma pemberianpasien yang sukar disembuhkan dengan diuretik. DA jangka pajang. lnfus biasanya dimulai dengan kecepatanjuga mempunyai efek langsung pada sel epitel tubulus 2-3 p,g/kg/menit, tanpa dosis muatan, dan ditingkatkanginjal yang meningkatkan diuresis. Pada kecepatan sampai respons hemodinamik yang diharapkan tercapai.tnfus sedang (2-5 pglkglmenit), DA secara langsung Tekanan darah yang merespons terhadap dobutaminmenstimulasi reseptor p di jantung dan neuron-neuron beragam dan bergantung pada efek relatif senyawa inisimpatik vaskular, meningkatkan kontraktilitas jantung pada tonus vaskular dan curah jantung. Jika curah jan-dan pelepasan NE neuron. Pada kecepatan infus yang tung sangat meningkat, denyut jantung dapat menurunle b i h tingx'(5 - | 5 pgl kgl menit), terj adi ko nstriksi arteri akibat penarikan refleks tonus simpatik, Efek sampingdan vena perifer', yang diperantarai oleh stimulasi resep- utama dobutamin adalah takikardia dan aritmia berlebih,tor a-adrenergik (lihat penjelasan sebelumnya). Efek ini yang mungkin mengharuskan pengurangan dosis. Iole-mungkin diharapkan sebagai bantuan tekanan arteri ransi dapat terjadi setelah penggunaan jangka panjang,yang sangat menurun pada pasien tertentu yang meng- yang memerlukan penggantian dengan obat lain sepertialami kegagalan sirkulasi akibat vasodilatasi (gontoh- inhibitor PDE3. Pada pasien yang telah menerima anta-nya, sepsis atau anafilaksis). Akan tetapi, infus DA dosis gonis reseptor B, respons awal terhadap dobutamin ke-tinggi memiliki peran kecil pada pengobatan pasien mungkinan dilemahkan.yang mengalami disfungsi kontraktil primer; pada ke-adaan ini, peningkatan vasokonstriksi akan menyebab- INHIBITOR FOSFODIESTERASEkan peningkatan afierload, yang selanjutnya mem- lnhibitor siklik AMP-fosfodlesferase (PDE) mengurangibahayakan volume sekuncup veptrikular kiri dan curah degradasi siklik AMP seluler; hasil dari proses ini blasa-

BAB 33 Farmakoterapi cagal;antung rongestif 539 nya adalah peristiwa yang dihasilkan dari peningkatan berkepanjangan membatasi penggunaan pada pasien siklik AME banyak yang berupa peristiwa seperti yang yang memilikitekanan ateri sistemik rendah. akan terjadi sebagai respons terhadap suatu stimulator Gagal Jantung Diastolik aldivitas adenilil sik/ase. Hasil pada jantung adalah inotropisme positif. Hasil pada jaringan vaskular perifer Sekitar 30-40o/o kasus CHF terjadi pada pasien yang adalah dilatasi pada pembuluh tahanan dan pembuluh memiliki fungsi sistolik ventrikular kiri normal atau ter- kapasitans, yang mengakibatkan penurunan afterload pelihara. Meskipun fungsi sistolik utuh, pasien-pasien dan preload. Efek kombinasi ini pada miokardium dan tersebut akan memperlihatkan tanda dan gejala khas perifer. mendasari klasifikasi obat-obat ini sebagai gagal jantung, yang meliputi dispnea, gangguan kapa- sitas fungsional, dan kongesti vena pulmoner/sistemik. \"inodilatof . Patogenesis gagal jantung diastolik melip uti abnormalitas struktur dan fungsi ventrikel yang disertai dengan gang- INAMNIRON DAN MILRINON Formulasi inamrinon guan relaksasi ventrikular dan gangguan kemampuan(nama sebelumnya: amrinon) dan milrinon parenteral venrikular kiri untuk mengembang (yaitu LV yang ab-disetujui sebagai pendukung jangka pendek sirkulasi normal sesuai dengan peningkatan kekakuan bilik). Sesuai dengan definisi gagal jantung yang dirangkumpada gagal jantung tahap lanjut. Kedua obat ini me- sebelumnya, diagnosis gagal jantung diastolik ditetap-rupakan turunan bipiridin dan merupakan inhibitorPDE3 yang relatif selektiq PDE siklik AMP yang kan saat ventrikel kiri tidak mampu mengisi hinggadiinhibisi siklik GMP. Obat ini menyebabkan stimulasi volume yang cukup untuk mempertahankan curahlangsung kontraktilitas miokardial dan percepatanrelaksasi miokardial. Selain itu, obat-obat ini menye- jantung normal tanpa melebihi rentang atas tekanan diastolik normal. Masalah mend.asar dari gagaljantungbabkan dilatasi arteri dan vena yang seimbang dengan diastolik adalah ketidakmampuan dnruk mengisi (danakibat berupa penurunan tahanan vaskular sistemik dan bukan untuk mengosongkan) ventrikel.pulmoner, serta tekanan pengisian jantung kiri dan Tdak ada percobaan definitif untuk memandu terapi padakanan. Curah jantung meningkat karena stimulasi pasien gagal jantung diastolik; karena itu, seseorang tidak dapat memulai pengobatan dalam antisipasi ber-kontraktilitas miokardial dan penurunan ajlerload ven- kurangnya perkembangan penyakit atau penurunantrikular kiri. Karena kedua mekanisme kerja ini, pening-katan curah jantung dengan pemberian milrinon lebih moftalitas. Akan tetapi, beberapa ulasan umum mengenaibesar daripada peningkatan curah jantung yang terlihat peftimbangan mekanistik dalam memilih pengobatandengan pemberian nitroprusida pada dosis sebandingyang mengurangi tahanan sistemik. Sebaliknya, efek mungkin dibuat.dilatasi milrinon pada arteri dan vena lebih besar dari- Pasien gagal jantung diastolik biasanya bergantungpada efek dobutamin pada dosis yang menghasilkanpeningkatan curah jantun g yang sebanding. pada preload untuk menjaga curah jantung yang cukup. Walaupun pasien dengan overload volume simtomatik lnfus obat-obat ini secara intravena harus diawali dengan akan mendapatkan manfaat dari modulasivolume intra- suatu dosis muatan kemudian diikuti oleh infus kontinu. vaskular yang hati-hati, pengurangan volume harus di- Iakukan secara beftahap dan sasaran pengobatan harus Untukinamrinon, injeksibolus 0,75 mg/kg yang dibeikan sering dinilaiulang. Selain pengaturan volume yang sak- sama, kontraksi atrium yang sinkron pada pasien-pasien selama 2-3 menit diikuti dengan infus 2-20 p,g/kg/menit, tersebut harus dipertahankan sehingga menjaga peng- isian ventrikular kiri yang cukup selama fase terakhir Dosis muatan milinon biasanya 50 p,g/kg, dan kecepatan diastol. Fungsi jantung sering kali rusak parah jika pasien infus kontinu berkisar dari 0,25-1 pg/kg/menit. Waktu gagal jantung diastolik mengalami fibrilasi atrium, ter- paruh eliminasiinaminon pada subyek sehat adalah 2-3 utama dalam hal kontrol kecepatan ventrikel di bawah jam dan milrinon adalah 0,5-1 jam, dan meningkat ktra- kira dua kali |ipat pada pasien gagal jantung parah. optimal. Kontrol kecepatan ventrikel secara cermat dan Trombositopenia yang penting secara klinis terjadi pada hati-hati dengan obat yang memperlambat konduksi AV merupakan suatu keharusan (lihat bab 34) dan pemulih- 10% pasien yang menerima inamrinon, tetapijarang ter- jadi pada penggunaan milinon. Karena seleldivitasnya an itme sinus harus dipeftimbangkan. Evaluasi dan yang lebih besar untuk isoenzim PDE3, til2 yang lebih penanganan kondisi-kondisi yang terjadi karena ab- pendek, dan profilefek samping yang tebih menguntung- normalitas dinamik fungsi diastolik juga penting untuk kan, milrinon lebih dipilih di antara inhibitor PDE yang ada saat ini untuk pendukung inotropik parenteral iangka pendek. Efek vasodilatasi obat ini dan t,,r-nya yang relatif

540 sechN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular dilakukan, sepefti iskemia miokardial dan hipertensi penurunan lipid, kontrol hipertensi, dan berhenti me- rokok) merupakan strategi terapi kritis dengan implikasi sistemik yang tidak terkontrol dengan baik. kesehatan masyarakat yang cukup penring.RINGKASAN KLINIS Begitu gagal jantung struktural terjadi (Stadium B),Gagal jantung merupakan gangguan kronis yang di- mekanisme kompensasi diaktifkan untuk menyokongmulai dengan serangan otot jantung primer (yang me-micu hilangnya fungsi atau jumlah kardiomiosit) dan fungsi kardiovaskular, tetapi hal ini juga merupakanmerupakan penyakit yang berkembang secara berrahap tahap awal perkembangan penyakit. Fase ini dapat di-(melalui suatu rangkaian peristiwa yang ditandai olehberbagai kompensasi fungsional dan struktural). Fakta- sebut sebagai tahap disfungsi ventrikel asimtomatik. Penanganan Stadium B diarahkan untuk melemahkannya, perkembangan penyakit seiring waktu ini memberi-kan dasar untuk sistem klasifikasi yang direvisi yang aktivasi neurohormonal yang berkelanjutan, dan dosis target /-bloker, inhibitor ACE, atau antagonis reseprormenggantikan kategori-kategori standar New York AT, harus ditentukan menggunakan panduan-panduanHeart Association yang didasarkan pada keadaan fungsi- pengobatan yang digunakan dalam uji klinis yangonal pasien. Dengan konsep baru ini (Gambar 33-3), menetapkan manfaar obat-obat ini pada morbiditas dan mortalitas. Secara umum telah diterima bahwa obatpasien berkembang dari stadium berisiko mengalami tertentu yang dipilih dan regimen dosis sudah dinyatakangagal jantung (Stadium A) ke fase penyakit janrung harus ditetapkan secara perorangan.struktural telah ada dan dapat dibuktikan (Stadium B). Setelah suatu periode asimromatik, gagal jantungDari titik disfungsi ventrikular asimtomatik ini, pasien biasanya berkembang ke tahap simtomatik. Begitu gejalaberkembang ke stadium terjadi sindrom gagal jantung muncul (Stadium C), sasaran pengobatan meliputi me-(Stadium C); sebagian stadium pasien C akan ber- redakan gejala dan mencegah perkembangan penyakit.kembang ke status stadium akhir (Stadium D), yaitu Selain meredakan gejala kongestif dengan menggunakanmuncul gejala yang sukar disembuhkan dengan terapimedis. Mengingat bahwa sindrom gagal jantung di- diuretik dan terapi yang mengurangi muaran, anra-mulai dengan serangan primer pada miokardium (seperti gonisme sistem renin-angiotensin dan cabang simpatikinfark, muatan hemodinamik yang berlebih, atau infa-masi), pengobatan harus dimulai dengan pencegahan sistem salaf otonom diindikasikan untuk mencegah lukamelalui identifikasi dan remediasi faktor risiko yang miokardial selanjumya. Pada pasien rawat jalan yangmemberikan kecenderungan terjadinya penyakit jantung berada dalam keadaan hemodinamik terkompensasi,struktural. Sebagai contoh, karena penyakit arteri tr(oro- diuretik dan nitrat organik digunakan untuk mengaturner merupakan dasar etiologis yang paling sering terjadi dan mempertahankan euvolemia; vasodilator digunakanuntuk disfungsi sistolik dan CHF, pencegahan infark untuk mengurangi tahanan vaskular sistemik dan meng-miokardial melalui modifikasi faktor risiko (misalnya, optimalkan curah jantung depan. Meskipun pemelihara- an curah jantung depan akan membantu melemahkan aktivasi neurohumoral, senyawa-senyawa yang meng-Tahap C .Tahap DPenyakit Gejala sukatstruKural, titanganl dan dengan nsmbutuhker gejala interven6i '' khusus. . eal ini rumah' VADj transrtantasl Antagonis alddStercii; nesirilida GAMBAR 33-3 Tahapan gagal jantung. Pedimbangkan tim berbagai disiplin Revaskulaiisasi, bedah katup mitral' ACE, enzim pengubah Ang; AT,, reseptor Ang tipe 1; VAD, alat bantu ventrikel (venfn- Resinkonisasi jantung iika terjadi blokade cabang-berkad cular assist device). Pombatasan Na+ dari diet, diuretik, dan digoksin Nil tnhiuitorAcE dan bloker p untuk sqmud pasien lnhibitor ACE atau blokerATl pada semua pasien; bloker F pada pasien tertentu Psnanganan hiportonsi, diabetos, dislipidemia; InhlbitoiACE aiau blokerATl peda bEbaiapa pdsidnPsngurangari faKor riCiko, edukasi pasian dari kgluarga

BAB 33 Farmakoterapi cagal Jantung rongestif 541antagonis efek-efek AngII dan stimulasi simpatik di- afierhad; efck inotropik positif yang terjadi bersamaanindikasikan. Inhibitor ACE dan antagonis reseptor AIrdipilih. Jika tidak ada satu pun senyawa ini yang di- dapat mengimbangi penurunan tekanan arteri rata-ratatoleransi, pengobatan dengan kombinasi hidralazin-isosorbid dinitrat harus dimulai. Pengobatan dengan yang dapat terjadi akibat vasodilatasi saja.B-bloker harus dilakukan bila stabilitas hemodinamik Pada pasien terdekompensasi yang memperlihatkanditetapkan dan pengobatan dengan antagonis aldoste- gagal jantung dan tahanan vaskular sistemik normal,ron dipertimbangkan pada pasien dengan fungsi ginjal penurunan afierload dapat dikontraindikasikan, danyang terpelihara. Digoksin sekarang terutama digunakan pengobatan dengan senyawa parenteral seperti dobu-untuk gejala yang menetap pada pasien rawat jalan, dan tamin dapat dipilih. Risiko yang menyertai pengobatantidak ada data bahwa glikosida jantung menurunkan dengan obat simpatomimetik berhubungan denganmortalitas. peningkatan konsumsi O, miokardial yang mungkin Pada pasien simtomatik yang mengalami dekompen- saja terjadi; hal ini terutama menjadi perhatian pada pasien gagal jantung kiri yang terjadi sebagai akibatsasi hemodinamik, perawatan di rumah sakit mungkindiperlukan karena terapi vasodilator dan .diuretik oral langsung iskemia miokardial. Kesulitan klinis ini telahsaja kemungkinan tidak cukup untuk kembali meng- menjadi kurang sering di era revaskularisasi miokardial agresif; apabila kesulitan ini dijumpai, pemberian kombi-hasilkan euvolemia dan perfusi perifer yang memadai. nasi dobutamin dan nitrogliserin parenteral sebaiknyaPada pasien-pasien tersebut, vasodilator parenteral dansenyawa inotropik kemungkinan diperlukan untuk me- dipertimbangkan.mulihkan curah jantung depan. Dalam merancang suatu Terapi pada pasien kongesti pulmoner simtomatikregimen pengobatan, dokter harus mempertimbangkan biasanya harus melibatkan diuresis untuk meringankan kongesti vaskular pulmoner dan sistemik. Pemberianstatus hemodinamik masing-masing pasien. Hal ini sediaan nitrat oral atau intravena dapat memperbaiki kongesti pulmoner dengan meningkatkan kapasitanssering kali rnungkin dilakukan dengan menilai curah vena. Sasaran pengobatan ini diinginkan untuk mengu- rangi ketidaknyamanan pasien; suatu dampak tambah-jantung depan (normal vs rendah), tahanan vaskular sis-temik (normal vs tinggi), dan tekanan pengisian intra- an penting pengobatan ini adalah pelemahan aktivasijantung (normal vs tinggi) secara kualitatif neurohumoral yang menyertai peningkatan tekanan Pada pasien yang memiliki tahanan vaskular sistemikyang meningkat dan tekanan darah sistemik normal pengisian intra.iantung dan dispnea. Penurunan preloadsampai tinggi, penurunan afierload dengan nitroprusidalogis dilakukan; harus ditekankan bahwa nitroprusida berlebih harus dihindari mengingat ketergantunganjuga meningkatkan kapasitans vena sehingga juga menu- pada preload yang terjadi pada disfungsi miokardialrunkan prehad. Dalam keadaan disfungsi miokardial, tahap lanjut. Apabila gagal jantung tahap lanjut tidak meresponspenurunan afierload biasanya akan menyebabkan culahjantung depan membaik. Nitroprusida juga dapat efektif pada terapi standar ini, pemantauan hemodinamik yang agresif. mungkin diperlukan. Pengobatan yang efektifketika tahanan vaskular sistemik meningkat dan tekanandarah sistemik menurun; keberatan dalam keadaan untuk pasien ini sering dirumitkan oleh kondisi insu-hemodinamik yang lebih kompleks ini adalah penurun- fisiensi ginjal dan hipotensi yang bersamaan, meskipunan muatan yang dihasilkan oleh pemberian nitroprusida terdapat bukti kenaikan tekanan pengisian intlajantungharus diimbangi dengan suatu peningkatan volumesekuncup. Peningkatan lanjutan volume sekuncup ini yang persisten. Pada pasien yang tetap simtomatik dan/rnungkin tidak terjadi pada pasien gagal jantung tahap atau tidak stabil secara hemodinamis (Stadium D),lanjut; sebaliknya, hasilnya akan berupa penurunan rujukan pada pusat medis khusus yang mem iliki keahlianlebihjauh pada tekanan arteri rata-rata dan risiko poten-sial hipoperfusi organ perifer. Pendekatan lain adalah tinggi dalam evaluasi dan penatalaksanaan gagal jantungpenggunaan suatu obat inotropik-dilator\" seperti milri- sebaiknya dipertimbangkan. Pada kondisi penyakitnon, yang akan menghasilkan penurunan preload dan stadium lanjut ini, pengobatan yang intensif terhadap sumber daya (seperti terapi resinkronisasi jantung, alat bantu mekanis, intervensi bedah berisiko tinggi, atau transplantasi jantung) atau terapi investigasional dapat dipertimbangkan.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihtt pada Goodman 8r Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics, llth ed., atau Goodman & Gilman Online at www. accessmedicine.com.