Bab 5. Kelainan Genetik

80 I INTISARI PATOLOGI 5KELAINAN GENETIKKLASIFIKASI AlkaptonuriaKELAINAN SITOGENETIK \" Lysosomal Storage Disease \" \"Glycogen Storage Dlsease \"MENYANGKUT AUTOSOM Phenylketonuria (PKU)Trisomi. 21 (Sindroma Down)Trisomi lain GalactosemiaSindroma Cri du Chat KELAINAN \"SEX-LINKED (X-LINKED)''KELAINAN SITOGENETI K YANG Penyakit Fabry Sindroma X yang Mudah Pecah MENYANGKUT KROMOSOM SEKS (\"Fragile X Syndrome\")Sindroma KlinefelterSindroma XYY KELAINAN DENGAN BANYAKSindroma Turner FAKTOR YANG DITURUNKANH ermaf rod it d a n P se u doh ermaf rodit KELAINAN DENGAN BERBAGAIKELAINAN MENDELIAN LATAR BELAKANG GENETIKDASAR BIOKIMIA KELAINAN EHLERS-DANLOS SYNDROME (EDS) MENDELIAN PENYAKIT YANG DIDIAGNOSISKELAINAN AUTOSOMAL DOMINAN DENGAN METODE DNASindroma Martan REKOMBINANNeurofibromatosisPe nyakit von Hi ppel - Li nd au PENYAKIT-PENYAKIT GENETIKF ami I i al Hype rchol esterol em ia (F H) Diagnosis Gen LangsungKELAINAN AUTOSOMAL RESESI F Diagnosis Gen Tidak Langsung:Albinisme Melacak Gen PENYAKIT-PENYAKIT INFEKSIUS

KELAINAN GENETIK T 81KLASIFIKASI o Keseimbangan timbal balik, yaitu pertu- karan materi kromosom antara dua kro-l. Kelainan Kromosom (sitogenetik).2. Kelainan Mendelian. mosom tanpa ada yang mendapatkan lebih3. Kelainan Multifaktorial. atau kekurangan materi genetik.KELAINAN SITOGENETIK o Fusi Robertsonian (sentrik), yaitu trans- lokasi timbal balik antara dua kromosomIni dapat disebabkan oleh akrosentrik melibatkan lengan pendeko Perubahan jumlah kromosom. .o Perubahan struktur kromosom. salah satu kromosom dan lengan paniang kromosom yang lain, pemindahan segmen JENIS UMUM KELAINAN JUMLAH seperti ini membentuk satu kromosomo Monosomi, berkaitan dengan kromosom nor- besar abnormal dan satu yang sangat kecil. mal kurang satu ii:r- ii. Kromosom yang sangat kecil ini biasanyao Trisomi, berkaitan dengan satu kromosom hilang. Translokasi seperti ini merupakan ekstra i;l:: * i). predisposisi pembentukan gamet abnormal. Mosaik, berkaitan dengan satu atau lebih (tidak seimbang). populasi sel, beberapa dengan komplemen o Isokromosom.Terbentuk jika sentromer mem- belah secara transversal bukan longitudinal.o kromosom normal, lainnya kelebihan atau kekurangan kromosom. o Penghilangan. Htlangnya segmen terminal atau interstisial suatu kromosom. Kelainan jumlah kromosom disebabkan o Pembalikan. Penpsunan kembali dua poto-kesalahan selama pembelahan sel. Monosomi ngan kromosom, diikuti oleh pembalikan dandan Trisomi biasanya karena kromosom tidak penggabungan kembali segmen yang terputus.terpisah selama gametogenesis (pembelahan o Kromosom cincin.Hilangnya dua ujung yang terkena, diikuti fusi ujung yang rusak.meiotik pertama), sedangkan mosaik terjadi KELAINAN SITOGENETIK YANGpada kesalahan mitosis dalam zigot. Autosom MENYANGKUT AUTOSOMmonosomi atau trisomi biasanya menyebabkan Trisomi 27 (Sindroma Down)kematian fetus dini dan abortus spontan, semen- Kelainan kromosom yang tersering (1 dari 700 kelahiran)tara ketidakseimbangan serupa pada kromosom GAMBARAN KARIOTIPIKseks mempunyai toleransi lebih baik. o Sekitar 95olo mempunyai kromosom 21 elstra ' PENYIMPANGAN STRUKTUR atau tambahan yang lengkap i'1,:, )iY\" * *, ' KRoMOSOM (Gb. s.1)o Translokasi dalam pemindahan satu segmen kromosom yang satu ke lainnya, yaitu sebagai berikut:

82 I INTISARI PATOLOGI3C T GfD ilF'1re @€ffinr{ef x f reffiffi L*wl *ffi€ffiffiffiffit-_ rb.;- e*ffiDf *wlnl5^f#\ tir!J* !i i ii n t!1 i,iiii:il :: i.;:i.t:r :,lt irj i,::i',:{::3lrffi J-Ygl{'rF} '€F4t -Drerl €l {BfiGambar 5.1. Jenis-jenis pen,'usunan kromosom. Insidens bentuk ini sangat dipengaruhi usia yang sama sebagai trisomi 21. Kasus seperti rnt ibu (1 dalam 1550 kelahiran dari wanita di sering bersifat familial karena orangtua adalah pembawa translokasi Robertsonian. bawah usia 20 tahun, meningkat menjadi 1 Varian mosaik sekitar 1.o/o dari semua kasus,' dalam 25kelahiran dari wanita di atas usia 45 mempunyai sel-sel campuran dengan jumlah kromosom normal dan kromosom 21 tam- tahun). Pada 80o/o kasus-kasus ini kromosom bahan. tambahan berasal dari ibu. GAMBARAN KLINIKo Varian translokasi sampai 4olo kasus, mem- Profil wajah: mendatar dengan fisura pal- punyai materi kromosom tambahan yang diturunkan dari kromosom orangtua yang pebra miring dan lekukan epikantik. mengandung translokasi lengan panjang kro- Retardasi mental berat. moSom 2 1 ke krom osom 22 atau 14 (misalnya Penyakit jantung kongenital, terutama defek septum. .l.i:. !,1-.. i'i, r i ir'r,..t\"] i,:'l Karenaovumyang dibuahi mempunyai dua autosom2I normal, fragmen kromosom yang mengalami trans- lokasi memberikan tiga gen dengan ukuran

KELAINAN GENETIK I 83o Risiko mendapat leukemia akut sangat me- dengan inaktivasi kromosom X, diterangkan ningkat. dengan hipotesis Lyon.o Infeksi serius. o Semua kecuali satu kromosom X inaktifo Penyakit Alzheimer prematur pada yang secara genetik. dapar bertahan hidup sampai usia di atas 35 o Inaktivasi acak kromosom X ayah atau ibu tahun. timbul pada embriogenesis dini dan menye-c Harapan hidup rata-rata 30 tahun. babkan terbentukn ya badan Bar r.Trisomi Lain o 'Wanita normal adalah mosaik, yaitu mem-Trisomi 18 (sindroma Edward) dan trisomi 13 punyai dua populasi set: satu dengan X ayah(sindroma Patau) timbul tidak sesering trisomi inaktif danyanglain dengan X ibu inaktif.21. Bayi yang terkena mendapat malformasi Karena penyimpangan jumlah kromosomberat dan biasanya meninggal dalam tahun per- X (tambahan atau kekurangan) berkaitan dengantama kehidupan. abnormalitas somatik dan gonad, maka hipo- tesis Lyon dimodifikasi sebagai berikut:Sindroma Cri du Chat o Kedua kromosom X diperlukan untuk game- KARIOTIPE. Penghilangan lengan pendek togenesis normal, X inaktif secara selektif4rromosom:i i:il:' . I diaktifkan kembali dalam set germinal selama GAMBARAN KLINIKo Tangisan seperti suara kucing. pembentukan gamet.o Retardasi mental berat.o Penyakit jantung kongenital. o Inaktivasi X meluangkan daerahtertentu padao Beberapa dapat bertahan hidup sampai dewasa. kromosom untuk oogenesis.KELAINAN SITOGENETIK YANG Sindroma KlinefelterMENYANGKUT KROMOSOMSEKS Definisi Hipogonadisme pria berkaitan dengan dua arau lebih kromosom X dan paling sedikitKetidak-seimbangan kromosom seks mempunyai satu kromosom Y (mungkin lebih).toleransi yang lebih baik daripada ketidak- KARIOTIPE. j,r', :.,.:,t adalah yang ter-seimbangan autosom yang sama, dan karenanya sering (80% kasus),lainnya adalah mosaik (misal-keiainan kromosom seks lebih sering daripadakelainan autosom (Tabel 5.1). Ringannya sifat nya.i i,r, li.:.','t,: :\",:t:').penyimpangan kromosom X sebagian berkaitan GAMBARAN KLINIK o Penyebab utama infertilitas pria. o Postur tubuh eunuchoid. c Retardasi mental minimal atau tidak ada. c Tidak terdapat tanda-tanda seksual sekunder pria.

A4 I INTISARI PATOLOGI Tabel 5.1. KELAINAN YANG BERKAITAN DENGAN KROMOSOM SEKSSindroma Klinefelter 47,XXY 1 dalam 850 Sedikit L. Atrofi testis dan azoospermra 46,YY/47,W kelahiran meningkat 2. Postur tubuh Eunuchoid laki-laki 3. Panjang telapak kaki - os pubis bertambah 4. Ginekomastia 5. Distribusi rambut seperti wanitaI-aki-laki dengan Y 47,XW 1 dalam 1000 Normal 1. Fenotip normal 2. Sebagian besar tingginya lebih ganda kelahiran laki-laki dari2 meterSind.ronwTurner 45,X 1 daiam 3000 Normal 3. Tingkah laku agresif (Disgenesis Gonad) kelahiran meningkat(?)Kromosom X kedua 46, XXp- 'PeremPuan Normal L Bertubuh pendek Normal 2. Amenore primer1cct 46, XXq- 3. Infertilitas 46, X, i(Xq) Normal 4. Leher lebar (\"webbing of neck\") 5. Cubitus valgusMosaik 45,x/46,xx Normal 6. Limfedema perifer 7. Dada lebar dan jarak puting susu jauh 8. Garis rambut posterior rendah 9. Nelrrs pigmentosus 10. Koarktasio aortao Ginekomastia, penyebaran rambut sePerti o Beberapa mempunyai kesulitan tingkah laku wanita. (agresif, antisosial, bersifat impulsif).o Atrofi testis dengan hiperplasia sel Leydig. Sindroma Turnero Kadar FSH dan estrogen plasma meningkat, Definisi Hipogonadisme pada fenotip wanita kadar testosteron rendah. disebabkan monosomi lengkap atau Parsial kro-Sindroma )(YY mosom X.o Biasanya berpostur tinggi, fenotip normal.

KELAINAN GENETIK I 85 . KARIOTIPE PSEUDOHERMAFRODIT WANITA. Mem-o Tersering li.'i-, (57o/o kasus). punyai kariotipe 4i:\" :\n. Ovarium dan genitaliar .ei;,, X, ii-a\"rj (isokromosom lengan panlang interna normal tetapi genitalia eksterna dapat berarti dua atau bersifat kelakilakian. Penyebab dengan penghilangan lengan pendek). tersering adalah selama gestasi papar^n terhadap steroid androgen tidak adekuat. Keadaan ini dapat. Mosaik, misalnya terjadi pada hiperplasia adrenal kongenital atau jrka pada ibu terdapat tumor yang mensekresi GAMBAFAN KLlNlK. Mempunyai jarak androgen. derapt abnormalitas yang luas, tergantung pada PSEUDOHERMAFRODIT PRIA. Kromo-kariotipe; 4i\" .Y,. adalah yang paling berat. Gam-baranyangkhas adalah: som Y ada, dan karenanya gonad yang adao Limfedema leher, tangan dan kaki. hanya testis tetapi genitalia eksterna dapat ber-o Leher melebar (\"webbing of neck\").o Bertubuh pendek. ani dua atau benar-benar wanita. Keadaan inio Dada lebar dan jarak puting susu jauh.o Amenore primer. disebabkan cacatny^ sifat kejantanan embrio laki-o Kegagalan perkemban gan payudara. laki karena sintesa androgen menurun atau resis-o Genitalia eksterna infantil. ten terhadap kerja androgen. Bentuk tersering'+o Ovarium atrofi berat dan fibrotik. i,:,iadalah ti;i:: i :,.: ;1,: :t t r,rt, 1.,, !1+:::1iL:: berkaitan dengano Penyakit jantung kongenital, terutama koarkta- mutasi struktur gen untuk reseptor androgen. sio aorta. KELAINAN MENDELIANH e rmafrodit d a n Pseudohe rm afrod it Merupakan akibat mutasi gen tunggal yang ber- pengaruh besar. H ERMAFRODIT SEJATI. Mempunyai ova-rium dan testis, dapat berupa kombinasi ovotes- Beberapa definisi yang relevan:tis atau dengan satu gonad pada setiap sisi. Dua \"!t'r::{ ! r:r : : t::-r\". Persentasi individu yang mem- bawa gen autosomal dominan dan mencermin-pertiga mempunyai kariotipe 46, XX dengan kan cirinya. i':,'r:';;cirri. i.c',*,;''...'\" Variabel ekspresi sifat auto-translokasi kromosom Y ke kromosom X, atau somal dominan pada individu yang terkena.suatu autosorn. Sisanya yang satu peniga adalah \"i'.1;ijit:,r;;.';rri:', :,r \", Ekspresi penuh kedua alel dari pasangan gen heterozigot.monaik (misalnya XX/XXY) di mana ada sel ?i lii:,:t:',.i::;:r:i,. Bentuk alel multipel pada satu gen.yang mengandung Y. i::i1it77':;!i.;';t:g. Hasil akhir multipel dari satu gen mutan. PSEUDOHERMAFRODIT. Mempunyaitanda-tanda seksual fenotip yang tidak samadengan gonadnya.

86 I INTISARI PATOLOGI Heterogenitas genetik. Hasil dari sifat/ciri o Mutasi mempengaruhi struktur (misalnyayang diberikan oleh mutasi-mutasi yang ber- kolagen) atau protein regulator (misalnyabeda pada banyak lokus. reseptor).DASAR BIOKIMIA KELAINAN o Menurunkan \"penetrance\" dan variabel eks-MENDELIAN presi.Diklasifikasikan menjadi empat kategori: o Mula timbulnya gambaran klinik adalah tim-1. Defek enzim. Dapat menyebabkan bul lebih lambat dartpadakelainan autosomal o Akumulasi substrat yang mungkin tok- resesif. sik (misalnya defisiensi fenilalanin hidrok- silase menyebabkan akumulasi fenilalanin). Sindroma Marfan o Penurunan jumlah hasil akhir (misalnya Kelainan jartngan tkat yangterutama mengenai sistem skeletal, okular dan kardiovaskular. defisiensi tirosinase menyebabkan sintesa melanin terganggu). PERUBAHAN SKELETAL o Bertubuh tinggi dengan ekstremitas sangat2. Kerusakan reseptor.lni mempengaruhi trans- panjang. port substansi aktif (misalnya pada hiper- kolesterolemia familial di mana transport o Jari-jari tangan dan kaki panjang (arachno- \" kolesterol terganggu). dactyly).3. Perubahan protein non-enzim seperti globin o Kelemahan ligamenJigamen sendi, mengaki- dan kolagen menimbulkan efek yang luas batkan hiperekstensibilitas. (misalnya anemia hemolitik, sindroma o Deformitas tulang belakang (misalnya kiposis Marfan). dan skoliosis).4. Ketidak-cocokan reaksi obat yang ditentu- PERUBAHAN OKULAR kan secara genetik terladi jika defisiensi o Dislokasi lensa bilateral (ektopia lentis). enzim diturunkan, merupakan predisposisi o Panjang sumbu bola m ta bertambah, jejas yang disebabkan obat (misalnya defi sehingga retina terlepas. siensi glukosa 6 fosfat dehidrogenase menye- LESI KARDIOVASKULAR babkan hemolisis seldarah merah jika mene- lan obat antimalaria primaquin). . Tersering adalah prolaps katup mitral, walau-KELAINAN AUTOSOMAL pun tidak mengancam jiwa tetapi katup men-DOMINAN jadi halus dan bergelombang mengakibatkanBeberapa gambaran umum katup tersebut terkulai berkaitan dengan regurgitasi mitral. o Medionekrosis kistik pada aorta tidak sese- ring lesi katup mitral tetapi secara klinik lebih

KELAINAN GENETIK I 87 penting. Secara histologik tampak perlunakan luas dan ukurannya bervariasi dari 1 sampai media dengan pembentukan ruang-ruang seperti 20 cm. Lesi yang besar multilobular dan kista, menyebabkan dilatasi cincin katup menggantung, mengandung banyak saraf aortadaninkompetensi aorta. Yang lebih pen- menebal dan berkelok-kelok (neurofibroma ting, medionekrosis kistik merupakan predis- pleksiform), kadang-kadang menyebabkan pembesaran masif ekstremitas atau bagian- posisi robekan intima sehingga darah dapat bagian tubuh lain. Secara histologik, neuro- fibroma menunjukkan proliferasi neurit, masuk dan membelah media (aneurisma dise- sel Schwann dan fibroblas, semua tertanam kan). Perpecahan/ pembelahan dinding aorta dalam stroma miksoid longgar. dapat meluas ke proksimal atau distal, sering menyebabkan ruptur aorta. 2. Pigmentasi kutaneus, terdapat pada lebih Kematian terjadi rata-rata pada usia antara dari 90o/o pasien, berbentuk makula coklat30 dan 40 tahun, biasanya disebabkan oleh ruptur muda pada badan saraf ftintik-bintik cafe au lait).aneurisma disekan. Dasar biokimia sindroma Marfan tidak dike- 3. Nodul Lisch atauhamartoma iris berpigmen .tahui. Kerusakan dasar agaknya berkurangnya terdapat pada hampir semua kasus.pembentukan ikatan silang dalam kolagen atauserabut elastik, atau keduanya sehingga daya Abnormalitas yang terkait: yang pentingregang berkurang. Ikatan silang enzim lisil oksi- terdapat pada daft.ar di bawah ini:dase normal dan tidak ditemukan kelainan struk-tur kolagen yang konsisten atau karakteristik. o Lesi skeletal (kista tulang, skoliosis dan erosiNeurofibromatosis permukaan tulang) pada 30-50o/o pasien.Merupakan kelainan yang umum (<ira-kira satu o Risiko menjadi tumor lain meningkat ter-dalam 3000). F{eterogen genetik dengan berbagai utama meningioma, glioma optik dan fekro-bentuk: (1) klasik (penyakit oon Recklinghausen),varian yang tersering; dan (2) sentral atau akustik, mositoma.kurang umum tetapi secara klinik penting. Kedua o Cenderung terjadi penunman intelegensia.bentuk ini mempunyai persamaan dalam bebe- NEUROFIBROMA SENTRALrapa gambaran tetapi tidak semuanya sering di- (AKUSTIK'jumpai. o Tumor saraf akustik bilateral pada semua kasus. PENYAKIT VON RECKLINGHAUSEN o Tumor kulit pada beberapa pasien tetapi tidakL Tumor saraf multipel melibatkan badan- dapat semua pasien. badan saraf di kulit juga pada organ-organ o Bintik-bintik caf6 au lait. dalam. Lesilesi di kulit biasanya tersebar o Tidak ada nodul Lisch.

88 I INTISARI PATOLOGIPenyakit von Hippel-Lindau bar 5.2. Hanya sedikit gambaran yang pentingDitandai oleh adanya beberapa neoplasma jinak akan dijelaskan:dan ganas yang mempengaruhi banyak organ,yang pentingadalah c LDL adalah bentuk transport utama koles-o Hemangioblastoma pada retina (tumor von terol dalam plasma. Hippel), serebelum (tumor Lindau) dan medula oblongata. o \Talaupun banyak sel tubuh mempunyai. Angioma pada ginlal, hati dan organ visera afinitas reseptor tinggi yang mengenal lain. apoprotein B-100 molekul LDL, tetapi sekitar T)YoLDL plasma dibersihkan oleh hati. Sisa-o Fekromositoma. ny^y^ng30olo dibawa ke sel-sel lain, terutamao Karsinoma sel ginjal bilateral. fagosit mononukleus, melalui jalan yang tidak pakai reseptor LDL. Gambaran klinik tergantung org^n y^ngter- o Transpor dan metabolisme LDL ke dalamkena. Hemangioblastoma otak merupakan penye-bab kematianyangpenting. Banyak pasien yang hati dapat dipecahkan menjadi beberapa lang-mempunyai gangguan penglihatan karena retina kah: (1) terikat dengan reseptor permukaan;yang terkena. Q) internalisasi, diikuti transpor ke lisosomFEmiliat Hiperkolesterolemi a (FH) dan fusi dengan lisosom tersebut, (3) prosesDisebabkan oleh mutasi gen dalam mengode lisosomal, mengakibatkan pelepasan koles-reseptor untuk \"low density lipoprotein\" (LDL). terol bebas ke dalam sitoplasma. Kolesterol bebas mempengaruhi tiga proses:Telah ditemukan tiga jenis mutasi: 1. Menekan sintesis kolesterol dengan meng-o Penyakit dengan reseptor negatif, tersering; berkaitan dengan tidak adanya reseptor LDL hambat enzim (3HMG)KoA reduktase. fungsional. 2. Mengaktifkan enzimyang menolong esteri-o Penyakit dengan reseptor yang rusak, tidak fikasi kolesterol. sering; berkaitan dengan protein reseptor yang 3. Menekan sintesis reseptor LDL, karenanya kapasitas mengikatnya telah menurun. mencegah transpor kolesterol berlebihano Kerusakan internalisdsi, jarang terjadi; ber- kaitan dengan protein reseptor yang dapat ke dalam sel. mengikat LDL tetapi tidak dapat internali- sasi/memasukkan LDL yang terikat tersebut. GAMBARAN KLINIK. FH adalah kelain- any^ngsangat umum dengan frekuensi gen satu TRANSPORT DAN METABOLISME dalam 500. Heterozigot mempunyai gambaranKOLESTEROL NORMAL. Tinjauan pada Gam- sebagai berikut: o Sel-sel mempunyai 5Oo/o dari jumlah normal reseptor LDL dengan afinitas tinggi. Kadar kolesterol LDL plasma mempunyai dua sam- paitigakali lebih tinggi dari normal, disebab-

KELAINAN GENETIK I 89Gambar 5.2. Gambaran skematis metabolisme LDL dan peranan hati dalam sintesa dan pembersihannya.Lipolisis VLDL oleh lipoprotein dalam kapilar melepaskan trigliserid yang kemudian disimpan dalam sel lemak dandipakai sebagai sumber energi dalam otot skeletal. kan tergangWnya pembersihan (\"clearance\") tersebar luas; penyakit jantung iskemik sering LDL plasma dan meningkatnya sintesis. Sin- timbul sebelum usia 20 tahun. Xantoma pada tesis yang meningkat sekunder terhadap pe- kulit juga lebih jelas pada homozigot. nurunan hepatik \"uptake\" IDL, prekursor KELAINAN AUTOSOMAL RESESIF langsung LDL plasma. lni termasuk kelainan metabolisme seiak lahir.. Hiperkolesterolemia, menimbulkan atero- Berbeda dengan kelainan autosomal dominan, sklerosis prematur dan akumulasi kolesterol dalam jaringan lemak serta kulit, membentuk gambaran berikut umumnya terdapat pada xantoma. kelainan ini: Pada homozigot, peninggian kolesteroi LDL c Mula timbul pada usia awal kehidupan.plasma jauh lebih besar dan mempunyai risiko c Gambaran klinik cenderung lebih uniform.yang lebih besar menjadi aterosklerosis yang

90 I INTISARI PATOLOGIo Pada banyak pasien, yang lebih terlibat adalah o Ekskresi dalam urin, memberikan warna protein enzim daripada protein struktural. hitam jika urin didiamkan.Albinisme o Ochronosis-pigmentasi biru-hitam padaIni disebabkan ketidakmampuan mensintesa telinga dan pipi disebabkan pengikatan asam homogentisik pada jaringan ikat dan tulangmelanin. Timbul dalam beberapa bentuk, ter- rawan.sering adalah albinisme okulokutaneus. Kelainan o Artropati berkaitan dengan deposit asam iniini mempunyai duavarian biokimia: pada tulang rawan artikular. Tulang rawan1. Albinisme tyrosinase negatif: Tidak adanya berpigmen kehilangan daya pegasnya dan sudah terkikis. Kolumba vertebralis, lutut, bahu dan tyrosinase mencegah sintesa melanin dari pinggul biasanya juga terkena. substrat tyrosine. \"Lysosom al Starage Diseases \"2. Albinisme tyrosinase positif. Dasar tergang- Sintesa, transpor dan fungsi enzim lisosom Wnya sintesa melanin tidak diketahui. Gambaran klinik albinisme berkaitan dengan harus dipelajari kembali.tidak adanya melanin, y ang p ada keadaan normal \"Lysosomal storage disorders\" disebabkan keku-melindungi kulit yang terbuka dan mata dari rangan enzim lisosom fungsional atau proteinpengaruh sinar matah ari, yaitu esensial lain untuk fungsinya. Kelainan ini ditu- runkan. Tidak adanya proses lisosom normal,t.\" Pada kulit: . Terjadi kerutan dan solar keratosis. katabolisme zubsrat kompleks terganggu, sehingga o Meningkatnya frekuensi kanker seperli terjadi akumulasi metabolisme tidak larut yang mengalami degradasi sebagian dalam lisosom. karsinoma sel basal, karsinoma sel skua- Lisosom berkumpul dengan makromolekul yang mosa dan melanoma. tidak tercerna, membesar dan mengganggu fungsi sel normal.2. Padantata: \"Lysosomal storage disease\" diklasifikasi- o Sangat sensitif terhadap sinar terang. kan berdasarkan sifat biokimia metabolit yang o Predisposisi menjadi melanoma. tertimbun (Tabel 5.2). Distribusi bahan yang tertimbun dan gambaran kliniknya tergantungAlkaptonuria pada:Pada'kelainan ini kekurangan homogentisik o Tempat di mana sebagian besar materi yangoksidase menghambat metabolisme fenilalanindan menyebabkan akumulasi asam homogen- harus didegradasi tersebut secara normal dite-tisik. Kelebihan asam homogentisik berkaitan mukan.dengan berikut ini:

KELAINAN GENETIK I 91 Tabel s.2. \"LYSOSOMAL STORAGE DISEASES\"{,1i;ft ;\"g;.3.r :;3 ;-\"; cr- 1,4-glukosidase (lysosomal Glikogen glucosidase)Tipe 2-penyakit Pompe Grr-ganglioside Heksosaminidase A Gr'.rz-ganglioside, globoside_.J-''i:r _\"1? ''\"', -' Heksosaminidase A dan BPenyakit Tay-SachsPenyakit SandhoffPenyakit Gaucher Glukoserebrosidase GlukoserebrosidePenyakit Niemann-Pick Sfingomielinase SfingomielinBeberapa tipe Beberapa tipe Dermatan sulfat, heparan sulfat, keratan sulfat, kondroitin sulfat:{i;ir:r j-ni.j,:rdi:+.!i.: 1r !'! ! rl Defisiensienzimfosforilasiyangperlu Mukopolisakarida, glikolipidPenyakit sel-I (lr4l- II) dan untuk pembentukan tanda pengenal pseudo-Hurler polydystrophy mannose-6-phosphate, hidrolase asam tanpa tanda pengenal tidak dapat mencapai lisosom tetapi disekresi secara ekstraselularo Tempat di mana sebagian besar hasil degradasi ganglioside. Sering terdapat pada orangJahudi secara normal ditemukan. yang berasal dari Eropa Timur. Gambaran Karena sel-sel sistem fagositik mononukleus klinik primer dari akumulasi Guz-gangliosidekaya akan lisosom dan bertanggung jawab atas dalam neuron sistem saraf sentral dan autonomdegradasi beberapa substrat, maka organ-organ serta retina, yaitu:yangkaya akan sel-sel'fagositik seperti hati danlimpa, sering membesar. Beberapa kelainan yang o Kemunduran mental dan motorik dimulailebih sering ditemukan akan dibicarakan beri-kut ini. pada usia sekitar 6 bulan.PENYAKIT TAY-SACHS o Kebutaan. o Bintik merah--<herry (cherry-red spot) di roina.(Gnaz-GANGLIOSIDOSIS TIPE l) o Meninggal pada usia 2 sampai 3 tahun.Ini disebabkan defisiensi hexosaminidase A, GAMBARAN MORFOLOGIKsuatu enzim yang mengatalisa degradasi Gvrz- o Neuron seperti balon dengan vakuol-vakuol pada sitoplasma yang positif dengan pulasan untuk lipid.

92 I INTISARI PATOLOGIo Dengan mikroskop elektron tampak bangun- Sel-sel yang terkena di manapun membesar an-bangunan melingkar dalam vakuol sito- dan terisi dengan vakuol-vakuol kecil sehingga sitoplasma tampak berbusa. Dengan mikroskop plasma. elektron tampak gambaran mielin yanglamelar dan lapisan berjalar paralel (\"zebra bodies\").o Destruksi neuron progresif dengan proliferasi Manifestasi klinik timbul segera setelah lahir mikroglia. dan terdiri atas hepatosplenomegali, gagaluntuk tumbuh, serta kemunduran fungsi psikomotor.o Akumulasi lemak dalam sel-sel ganglion Dapat bertahan hidup 1 sampai 2tahw. retina, memberikan warna pucat, jadi mene- PENYAKIT GAUGHER kankan warna merah normal pada makula koroid (bintik merah cherry). Disebabkan defisiensi enzim glukoserebrosidase yang secara normal membelah ceramide yang Diagnosis antenatal dimungkinkan dengan berasal dari membran sel leukosit dan sel darahpemeriksaan hexosaminidase A dalam fibroblasyang dikultur dari cairan amnion. merah, juga dari pergantian gangliosid di otak neonatus. Akumulasi glukoserebroside terjadiPENYAKIT NIEMANN-PICK pada sistem fagositik mononuklear dan pada beberapa bentuk di sistem saraf pusat. DapatIni berkaitan dengan akumulasi sfingomielin dibedakan atas dua varian penyakit Gaucherdan kolesterol dalam sel fagositik mononuklear yang Penting:dan banyak sel jenis lain.Se,cara biokimia dapat dibedakan dua kelompok: 1. Tipe l;bentukyangpalingumum padaorangl. Dengan defisiensi sfingomielinase. dewasa. Berkaitan dengan tersimpannya glu-2. Dengan kadar normal sfingomielinase, koserebroside dalam sistem fagositik mono- nuklear; otak tidak terlibat, tetapi ditemukan tetapi kemungkinan suatu defisiensi protein splenomegali masif, sumsum tulang terkena aktivator. mengakibatkan erosi tulang dengan daerah yang kecil atau luas yang dapat menyebab- Varian defi.siensi sfi.ngomielinase tipe A ada- kan fraktur patologik, pansitopenia ^taulah bentuk yang tersering dan berkaitan dengan trombositopenia disebabkan hipersplenisme,o Keterlibatan neuron difus, akhirnya menye- usia hidup tidak dipengaruhi. babkan kematian sel dan penyusutan otak. Terdapat bintik merah cherry pada retina 2. Tipe II, dikenal juga sebagai bentuk infantil yang sama seperti pada penyakit Tay-Sachs. atau bentuk serebral akut. Berkaitan dengan hepatosplenomegali dan gangguan SSP. Gam-o Akumulasi lemak masif dalam sel-sel sistem baran klinik didominasi oleh kejang dan fagbsit mononuklear, menimbulkan spleno- megali, pembesaran hati dan kelenjar getah bening serta infiltrasi ke sumsum tulang.o Melibatkan viseral yaitu saluran pencernaan dan paru-paru.

KELAINAN GENETIK I 93 kemunduran mental. Kematian timbul pada o Gambaran wajah yang kasar. o Hepatosplenomegali. usia muda. o Kornea berkabut. o Lesi katup jantung. Pola ini disebabkan mutasi alel yang ber- o Penyempitan arteri koronaria. o Kekakuan sendi.beda dalam gen struktural enzim,terdapat dalam o Retardasi mental.keluarga. Diagnosis prenatal dimungkinkandengan pemeriksaan enzim dalam sel-sel cairan \" Glyco$en Stora$e Diseases \"amnion. Kelompok kelainan yang rerjadi akibat defek Histologik, sel-sel yang terkena (sel Gau- sintesa atau katabolisme glikogen.cher) menggelembung berisi materi PAS positify^ng tampak fibrilar menyerupai. kertas tissue Berdasarkan defisiensi enzim spesifik dankusut. gambaran klinik yang dihasilkan, \"glycogenMUKOPOLISAKARI DOSIS ( MPS) storage disease\" dibagi menjadi tiga kelompokKelompok kelainan disebabkan defisiensi enzim utama (Tabel5.a):yang. diturunkan, menyangkut degradasi MPS.Akumulasi MPS dalam sel termasuk heparan BENTUK HEPATIK. Bentuk aslinya ada-sulfat, dermatan sulfat, keratan sulfat dan kon- lah penyakit van Gierke (glikogenosis tipe I). Ini$roitin sulfat. Secara histologik, sel yang terkena disebabkan defisiensi enzim hepatik glukose-6-menggelembung dengan sitoplasma jernih (sel-sel fosfatase yang sangat perlu untuk konversi G6Pbalon) yang mengandung materi PAS positif. menjadi glukosa. Efek utama defisiensi enzimAkumulasi MPS ditemukan pada berbagai tipe ini adalah (1) akumulasi glikogen, karena tidaksel, termasuk sel fagositik mononuklear (menim- dapat dihancurkan menjadi glukosa bebas danbulkan hepatosplenomegali), fibroblas di seluruhtubuh, sel-sel endotelial dan sel otot polos intima (2) glukosa darah rendah (hipoglikemia).(menimbulkan penyempitan arteri koronaria)dan neuron BENTUK MIOPATIK. Ini disebabkan Beberapa varianklinik MPS dibagi menjadi defisiensi enzim yang mengisi glikolisis dalam otot bercorak. Contoh yang terpenting adalahMPS I sampai VII, masing-masing disebabkan penyakit McArdle (glikogenosis tipe V) disebab- kan oleh kurangnya fosforilase otot. Defisiensidefisiensi satu enzim yang spesifik (Iabel 5.3). enzim ini menimbulkan (1) penyimpanan gli-Contoh-contoh yang lebih dikenal adalah penya- kogen dalam otot skeletal, (z) kelemahan otot,kit Hurler (MPS D dan penyakit Hunter (tr4PS (3) keram otot setelah latihan, dan (a) kegagalanII). Pada umumnya, semua bentuk adalah ke- timbulnya asam laktat dalam darah setelahlainan progresif ditandai oleh satu atau lebih latihan.yang berikut ini:

94 I INTISARI PATOLOGI Tabel s.3. BEBERAPA TIPE MUKOPOLISAKARIDOSIS (PMS)X:3,it! I if 1'itar&:;; AR Heparan sulfat cr-L-Iduronidase 6-10 tahun 1. Mula dmbul 6-8 bulan 2. Kerdil\"\:13\:,'1 {.t'.h :.j Dermatan sul{at 3. Kornea berkabut 4. Hepatosplenomegali:l:{liS ff {!i;;xt*r; 5. Lesi katup '@.t\"ttty\" 6. Lesi arteri koronaria 7. Deformitas skeletal penyakit 8r Kekakuan sendi sangat ber- 9. Retardasi mental progresif variasi) AR Heparan sulfat a-L-Iduronidase Normal 1. Mula timbul setelah 5 tahun i {:1{ !r! .:.,- ,::i-r.. l 2. Tinggi badan hampir normal Dermatan sulfat 3. Kornea berkabut Subtipe A, B, C, 4. Lesi katup aorta dan D 5. Kekakuan jari-jari 6. Intelegensia normal t\" ^\"\"i - ,. X-R Fleparan sulfat L-Idurono- Dekade kedua 1. Kasus berat menyerupai @eratnya penya- Dermatan sulfat sul{at sampai normal sindroma Hurler, tetapi kit:sangat berva- tanpa kornea berkabut riasi, mungkin sulfatase beberapa bentuk 2. Ketulian dengan defisiensi 3. Degenerasi retina enzimyurgberbeda) 4. Kasus ringan-intelegensia normal; kasus berat- retardasi ringan AR Heparan sulfat Heparan N-sul- Dekade kedua 1. Mula timbul setelah 3 tahun fatase (pada sampai ketiga 2. Karakteristik gambaran AR Keratan sulfat tipe A) somatik ringan dengan Kondroitin retardasi mental berat sulfat N-Acetylgalac- Dekade ketiga 1. Deformitas skeletal berat tosamine-6- sampai keenam seperti kerdil, gibus torako- sulfatase lumbar, kiposkoliosis 2. Intelegensi normal 3. Lesi katup aorta

KELAINAN GENETIK I 95 BENTUK LAIN-LAIN. Ada beberap a, tetapi fenilalanin serum antara 0,1,2 dan 1,0 mM/liter.yang terpenting adalah glikogenosis tipe II atau Penderita seperti ini dengan'hiperfenilalani-penyakit Pompe yang disebabkan defisiensi nemia jinak' jarang memiliki retardasi mental.Erzim lisosom acid maltase (i,: i,l l r1'.r :.,r,,, i.;.i.i). Sepertipada \"lysosomal storage disexe\" yang lain, banyak Patogenesis PKU belum dimengerti sepe-organ terlibat, tetapi penyimpanan glikogenpaling mencolok di jantung. Neonatus yangter- nuhnya. Dengan hambatan pada konversi fenil-kena akan mengalami kardiomegali masif dan alanin menjadi tirosin, beberapa metabolit minorkematian disebabkan kegagalan jantung pada usia fenilalanin seperti \"phenylpyruvic acid\" dan2tahun. \"phenylacetic acid\" disintesa. Senyawa ini agak- nya mengganggu mielinasi dengan mempeng-Phenylketonuria (PKU) aruhi sistesa lipid pada otak yang sedang ber-Kelainan ini disebabkan ketidakmampuan yang kembang. Gambaran klinik PKU klasik yangditurunkan untuk mengubah fenilalanin dalammakanan menj adi tirosin. Akumulasi fenilalanin mencolok adalah sebagai berikut:dan metabolitnya menyebabkan reardasi men-tal. Ada beberapa varian: o Bayi normal waktu lahir, kadar fenilalanin\ PKU klasik,, sekitar 90% kasus, disebabkan serum mulai meningkat pada hari ketiga atau defisiensi enzim hepatik fenilalanin hidrok- keempat dan biasanya melebihi 1 mM/liter silase (PAH). (1.6,5 mg/dl).o Bentuk aarian PKU, 3-I0o/o heterogen. Dua varian yang terpenting disebabkan defisiensi o Kejang-kejang, tingkah laku abnormal dan DHPR atau BHo, keduanya adalah komponen penemuan EEG abnormal jelas pada usia 4 sistem PAH (cb. 5.3). DHPR dan BHa juga terlibat dalam hi&oksilasi tirosin dan triptofan, bulan. yang penting untuk sintesa neurotransmiter. o Kerusakan serebral progresif, mencapai usia Bentuk klasik PKU disebabkan defisiensi maksimum 2atau3 tahun.berat PAH hepatik (<-0,27o/o dari normal). o Retardasi mental berat, dengan nilai IQ biasa-Akibatnya ketidakmampuan menghindroksilasifenilalanin sehingga menderita hiperfenilalani- nya di bawah 20.nemia nyata( l: 1 ;:r-t\"i.''iili:i;:iiii'ril*.i {i i:.i.:). o Berbau tikus karena ekskresi phenylaceticDefisiensi PAH yang tidak begitu berat (1,5- acid dalam keringat dan urin.34,5o/o dari normal) berkaitan dengan kadar r Biasanya berkulit pucat, berambut pirang dan bermatabiru karena gangguan sintesa melanin dari tirosin, Dengan diet bebas fenilalanin dan diberi tambahan tirosin, retardasi mental dapat dicegah, terbaik jika diet tersebut diberikan dalam waktu 1 bulan setelah lahir dan dilanjutkan setelah paling sedikit 6 tahun. Pengobatan jangka pan-

96 I INTISARI PATOLOGI Tabel 5.4. SUBGRUP UTAMA GLIKOGENOSISTipe hepatik Hepatorenal- Glukosa-6- Hepatomegali-akumulasi Kegagalan pertumbuhan, penyakit von fosfatase giikogen dan sedikit kerdil, hepotomegali dan Gierke (tipe I) lemak intrasitoplasmik; renomegali. Hipoglikemra glikogen intranuklear karena kegagalan mobili- sasi glukosa, sering menye- Renomegali-akumulasi babkan kejang. Hiperlipi- glikogen intrasito- demia dan hiperurisemia plasmik sel-sel epitel disebabkan kekacauan tubulus di koneks metabolisme glukosa, banyak pasien mendapat gout dan xantoma kulit. Cenderung perdarahan karena disfungsi trombosit Kematian sekitar 50olo.Tipe miopatik Sindroma McArdle Fosforilase otot Hanya otot skeletal-aku- Keram yang nyeri berkaitan (tipe V) mulasi glikogen ter- dengan latihan berat utama di lokasi subsar- Mioglobinuria timbul pada kolema 50o/o kasus. Mula timbul pada masa dewasa (> 20 tahun). Latihan otot tidak berhasil meningkatkan kadar laktat dalam darah vena. Panjang usia normal.Tipe lain-lain Glikogenosis Lisosomal gluko- Hepatomegali ringan-liso- Kardiomegali masif, hipoto- umum-penyakit sidase (asam som menggelembung nia otot dan kegagalan Pompe (tipe tr) maltase) seperti balon dengan kardiorespiras i dalam 2 ' pola sitoplasma sepeni tahun. Bentuk dewasa renda. yang lebih ringan dengan Kardiomegali-gliko gen hanya melibatkan otot skeletal timbul bersama- dalam sarkoplasma sama dengan miopati sama sePefti batas kronik. membran. Otot skeletal-sama seperti jantung

KELAINAN GENETIK I 97 Sbnytal€&ine Ietrahydrobiqpte.r;n tlihydroperidine reducta*e FHPRI ':;;..'4ff, I ', {BHd . . . .:... .. . . ,. l.i ,.t Dihydiobiopterin ': :: Pheftylabnirc, : PH2|, ibyd,aryla\"qtPAlll Iyr.tsihe .:,;:1,.:,:,.r.,,:.:+1916',1' 1. .Gambar 5.3. Sistem fenilalaninjang dianjurkan, terutama untuk wanita hamil bentuk yang lebih berat yang berkaitan dengankarena kadar tinggi fenilalanin bersifat tera-rogenik. kurangnya transferase akan dibahas. Gambaran klinik bentuk-bentuk parian PKU Gambaran pada individu yang terkenaserupa dengan bentuk klasik. Karena DHPRdan BHa diperlukan tidak hanya untuk hidrok- (homozigot) adalahsilasi fenilalanin tetapi juga untuk sintesis neu-rotransmiter, maka pembatasan diet fenilalanin o Peningkatan galaktosa darah menimbulkan'tidak mencegah kemunduran neurologik. galaktosuria. Manifestasi PKU klasik dapat dicegah denganpembatasan diet, karena itu deteksi dini dengan o Kelesuan, muntah-muntah dan diare setelahskrining neonatus dengan tes Guthrie banyak pemberian susu.dilakukan. Tes ini mencerminkan kadar fenil- e Ikterus, hepatomegali, splenomegali dan akhir-alanin darah. Untuk membedakan berbagai ben-tuk hiperfenilalaninemia diperlukan tes spesifik. nya gagal hati. Sel-sel cairan amnion tidak memperlihatkan o Katarak. o Kemunduran mental dan motorik progresif.PAH, oleh karena itu diagnosis prenatal ter- o Peningkatan kerentanan terhadap infeksi bak-gantung pada analisis pemeriksaan DNA dari- teri, terutama sepsis E. coli.pada pemeriksaan untuk PAH. o Hipoglikemia\"Galaktosemia r Aminoasiduria menyeluruh karena kerusakanKelainan ini disebabkankegagalan dalam meta- tubulus ginjal.bolisme galaktosa karena defisiensi galaktokinase Perubahan morfologik yang paling bermaknaatau galaktose-l,-fosfat uridil transferasb. Hanya tampak pada hati o Perlemakan luas. o Stasis empedu. o Fibrosis portal menimbulkan sirosis. Perubahan-perubahan di otak tidak jelas dan non-spesifik.

98 I INTISARI PATOLOGI Dasar biokimia kerusakan jaringan tidak defisiensi G6PD). Dua kelainan X-linked akan dibahas berikut ini.jelas. Dengan menambah galaktose-1-fosfat, jalan Penyakit Fabrymetabolik pengganti diaktifkan, menghasilkanpembentukan galaktitol. Akumulasi galaktitol Suatu \"lysosomal storage disease\" disebabkanpada lensa menyebabkan perubahan-perubahan defisiensi enzim trihexosylceramide a-galacto-osmotik yang bertanggung jawab terhadap ter-jadiny a katarak. D asar hep atotoksisitas dan j ej as sidase yang terikat dengan X (\"X-linked\"). Di-SSP tidak diketahui. tandai oleh Diagnosis tergantung pada gambaran klinik o Akumulasi ceramide trihexoside dalam banyakyang berkaitan dengan jaringan dan sel, paling mencolok pada ginjalo Adanya substansi yang tidak menurunkan dan sistem saraf. glukosa dalam urin. o Hemangioma dengan penebalan epidermis dio Kadar transferase yang rendah dalam sel-sel atasnya. darah. o Manifestasi SSP pada remala dan dewasa Karena enzim ini tercermi n pada bermacam-macam sel, maka pemeriksaan enzim dalam sel- muda.sel cairan amnion memungkinkan diagnosis pre-nxal. o Kematian karena gagal ginjal progresif yang Pengenalan dini penting karena pemberian disebabkan keterlibatan glomeruli dan tubulus.susu dengan diet bebas galaktosa mencegah aki-bat perubahan morfologik dan klinik galaktose- Sindroma Xyan{, Mudah Pecahmia. ('Fragile X Syndroma\")KELAINAN 'SEX LINKED Merupakan penyebab tersering retardasi mental(X.LINKED)'' herediter. Diteruskan sebagai Xlinked resesif,Semua kelainan sex-linked\" adalah \"X-linked\" tenrtama mengenai pria. Individu yang terkenadan hampir semua adalah X-linked resesif. Ter- menunjukkan abnormalitas sitogenetik yanglihat jelas pada pria sebab gen mutan kromosomX tidak berpasangan dengan alel pada Y. Seba- jelas, terlihat sebagai diskontinuitas pulasan atauliknya, wanita heter ozigot biasanya mencermin-kan sebagian penyakit karena Pasangan alel nor- konstriksi sekunder pada pita :'.':.: \" \ \" Daerah mal yangbeberapa di antaranya secara randominaktif tetapi tidak pada semua sel (misalnya kromosom ini benar-benar rapuh atau mudah pecah karena besar kemungkinannya mengalami kehancuran kromatid pada keadaan-keadaan ter- tentu kultur sel. Sebagai tambahan pada retardasi nxmtdl sedang atau berat i;i-.] ::: \"'!:j:. testis mem- bes ar (makro orkhidisme), karakteristik fisik ter- tentu.

KELAINAN GENETIK I 99KELAINAN DENGAN EHLERS-DANLOS SYNDROMESBANYAK FAKTOR YANG (EDS)DITURUNKAN Kelompok kelainan heterogen secara klinikMerupakan hasil dari kombinasi dua atau lebih maupun genetik ini adalah hasil dari beberapa gen mutan dan faktor-faktor lingkungan. Menun- defek kolagen. Drbagi menjadi sepuluh varianj ukkan tanda-tanda berikut : berdasarkan manifestasi klinik yang dominan dan pola diturunkannya. Gambaran berikut ini o Risiko ekspresi tergantung jumlah gen mutan adalah umum untuk sebagian besar varian: o Kulit.Hiperekstensi, sangat rapuh dan mudah yang diturunkan. terkena trauma. Perbaikan luka operasi ter- o Pengaruh lingkungan secara bermakna meng- ubah risiko ekspresi, karenanya angka indeks ganggu karena defek kolagen. pada kembar identik adalah 20-40o/o. . Sendi. Hipermobil dan mudah terjadi dis- o Risiko berulangnya kelainan ini pada ke- lokasi. luarga der alat pertama adalah 2-7 o/o. . Komplikasi internal. Mengenai beberapa organ o Risiko berulangnya kelainan ini pada keha- milan berikttny^ meningkat dengan setiap yangkaya akan kolagen; manifestasinya ada- kelahiran anak y angterkena. lah ruptur kolon dan arteri-arteri besar, kera-.\" Banyak faktor yang diturunkan mendasari puhan okular dengan ruptur kornea dan banyak malformasi kongenital dan kelainan- pengelupasan retina, serta hernia diafragma- kelainan umum seperti diabetes melitus, gout, hipertensi dan penyakit jantung koroner. tika. KELAINAN DENGAN BERBAGAI Dasar biokimia abnormal kolagen sangat LATAR BELAKANG GENETIK bervariasi. Beberapa defek yang disertai dengan Pada kelompok ini termasuk keadaan-keadaan tanda-tanda jelas adalah sebagai berikut: yang berkaitan dengan berbagai cara transmisi o Menurunnya aktivitas lisil hidroksilase, suatu (misalnya penyimpangan sitogenetik, diturun- enzim yang penting untuk ikatan silang kan secara Mendelian dan diturunkan dengair serabut-serabut kolagen. Terlihat pada EDS banyak faktor). Malformasi kongenital terma- tipe VI, bentuk autosomal resesif yang ter-. sering. Kolagen (tipe I dan III) kurang/tidak suk kelompok ini seperti sindroma Ehlers- mempunyai stabilitas struktural. Danlos dan neoplasma tertentu. Hanya sin- droma Ehlers-Danlos yang akan dijelaskan o Abnormalitas kolagen tipe Itr disebabkan bebe- rapa mutasi struktur gen, menandai EDS tipe dengan singkat. fV. Karena mengenai struktur, tidak hanya pada protein enzim saja, maka pola diturun- kannya adalah autosomal dominan. Diketahui pembuluh darah dan intestinal kaya akan

1OO I INTISARI PATOLOGI kolagen tipe III sehingga mudah terjadi nrptur o Tes ini tidak tergantung pada produk gen spontan. yanghanya diekspresikan pada sel-sel berdi- ferensiasi tertentu: misalnya karena semua selo EDS tipe VII ditandai defek konversi pro- tubuh mengandung gen globin, mutasi globin kolagen tipe I menjadi kolagen. Ini disebab- dapat dideteksi dari sel-sel dalam cairan am- nion. kan oleh defisiensi prokolagen-N-peptidase (diturunkan secara autosomal resesif) atau Dua pendekatan yang berbeda diterapkan oleh mutasi struktur gen kolagen tipe I (ditu- untuk diagnosis penyakit-penyakit genetik dengan teknologi DNA rekombinan: runkan secara autosomal dominan. o Diagnosis gen langsung, yaitu deteksi geno Dasar EDS tipe IX adalah defek metabolisme mutan. tembaga (Cu). Kadar Cu intraselular tinggi . Diagnosis gen tidak langsung, yaitu deteksi tetapi Cu serum rendah. Abnormalitas meta- ikatan gen penyakit dengan \"petanda gen\" bolisme Cu secara sekunder menurunkan yang tidak berbahaya. aktivitas enzim lisil oksidase yang penting untuk ikatan silang kolagen dan elastin. Ini Dragnosis Gen Lan$sun{ diturunkan sebagai X-linked resesif. Berdasarkan identifikasi perbedaan kualitatifPENYAKIT YANG DIDIAGNOSIS antara rangkaian DNA pada gen normal danDENGAN METODE DNAREKOMBINAN abnormal. Digunakan dua metode:Ini dapat dipakai untuk kelainan-kelainan gene- 1,. Satu berdasarkan kenyataan bahwa bebe-tik dan yang didapat (seperti penyakit-penyakit rapa mutasi mengubah atau menghancur-infeksius). kan tempat-tempat terbatas tertentu padaPENYAKIT. PENVAKIT GEN ETI K DNA normal. Sebagai contoh, gen B globin normal mempunyai tiga tempat terbatasDeteksi gen abnormal dengan analisis peme- untuk enzim Mst II, salah satunya hllangriksaan DNA mempunyai dua kelebihan diban- pada siklus gen globin. Ini menghasilkandingkan dengan metode tradisional yang ter- pita-pita dengan ukuran berbeda jika DNAgantung pada deteksi produk gen abnormal danefek kliniknya: dari individu normal dan individu yang ter- kena dicerna dengan Mst II serta dibanding-o Jumlah DNA yang dibutuhkan untuk diag- kan dengan analisa Southern blot. nosis sangat kecil. Dapat dihasilkan dari 105 2. Analisa pemeriksaan oligonukleotida diguna- sel atau kurang dan diperkuat dengan reaksi kan jika mutasi menghasilkan gen abnormal rantai polimerase. yang tidak mengubah tempat terbatas yang diketahui. Dua oligonukleotida dengan

KELAINAN GENETIK I IOl panjang 18-20 basa disintesa, di bagian menunjukkan pita tunggal berasal dari dua tengah terdapat basa tunggal dimana gen kromosom identik yang membawa gen mutan. normal dan gen mutan berbeda. Setiap oligonukleotida hibridisasi kuat dengan gen , Teknik RFLP telah terbukti berguna pada (normal) yang sesuai, tetapi lemah dengan gen yang tidak pada urutan yang tepat. Jadi deteksi antenatal beberapa kelainan genetik pada analisa Southern blot gen normal dan seperti fibrosis kistik, penyakit Huntington, gen mutan dapat dibedakan berdasarkan penyakit ginjal polikistik dan sindroma Lesch- kekuatan hibridisasi dengan pemeriksaan Nyhan. Bagaimana pun terdapat beberapa keter- dua oligonukleotida. batasan:Dragnosis Gen Tidak LanSsungl:Melacak Gen o Untuk diagnosis prenatal, beberapa anggotaPada banyak penyakit genetik, gen mutan dan keluarga yang terkena danyangtidak terkenabagian normalnya belum diidentifikasi atau harus bersedia diperiksa.diurut, dan oleh sebab itu diagnosis gen langsungtidak dapat digunakan. Karenanyaperlu memakai o Anggota keluarga yangmenjadi kunci (misal-\"pelacakan gen\" yang menentukan apakah ang-gota keluargayangmendapatkan atau fetus yang nya orangtua, saudara kandung) harus hetero-diturunkan mempunyai daerah kromosom yang zigot untuk RFLP (yaitu kromosom normalsesuai dengan anggoti- keluarga yang terkena danyangmembawa gen mutan harus dibeda-sebelumnya. Perlu dibedakan kromosom yangmembawa gen normal dengan gen mutan pada kan dengan analisa Southern blot). Dengan perkataan lain, polimorfisme DNA informatifheterozigot Untuk ini, digunakan sifat variasi harus diberikan dengan gen yangdicari.urutan DNA di sekitar (dan berikatan dengan) o Rekombinasi antara kromosom homologgen mutan. Analisa seperti ini disebut \"Restric- selama gametogenesis dapat menyebabkantion fragment length polymorphism\" (RFLP), hilangnya ikatan antara polimorfisme DNAberdasarkan polimorfisme DNA yang menim-bulkan fragmen dengan panlang berbeda-beda dan gen mutan.pada analisa Southern blot. Misalnya padafibrosis kistik, orangtua dan anak-anak hetero- PENYAKIT. PENYAKIT I N FEKSI USzigot mempunyai duapitayangberasal dari kro-mosom normal dan kromosom yang terkena. Karena setiap organisme mempunyai urutanSebaliknya individu (homozigot) yang terkena DNA yang unik, pemeriksaan DNA dapat di- pakai untuk mendeteksi semua mikroba. Dua metode yang digunakan: o Dot blot hybridization. o In situ hybridization. Hibridisasi in situ dapat mendeteksi dan melokalisasi sel organisme. Keuntungan pemeriksaan DNA pada diag- nosis penyakit infeksius adalah sebagai berikut:

1O2 I INTISARI PATOLOGI. Organism e yang sukar tumbuh atau tumbuh saan DNA berguna dalam (1) diagnosis beberapalambat dapat dideteksi dengan cepat. bentuk kanker, dan Q) identifikasi positif indio Jumlah organisme yang sedikit (10'z) dapat vidu untuk patologi forensik.dideteksi.Sebagai tambahan nilainya pada diagnosiskelainan genetik dan infeksius, analisa pemerik-