Bab 23 Pembentukan ATP dari Asam Lemak dan Badan Keton

23 Pembentukan A T P dari Asam Lemak dan Badan KetonOksidasi asam lemak adalah sumber energi utama untuk sintesis A TP pada manu-sia. Asam lemak dioksidasi terutama di dalam mitokondria oleh suatu proses yangdikenal sebagai oksidasi-^. Proses ini menghasilkan asetil KoA dan energi dalambentuk ATP. Oksidasi asetil KoA dalam siklus asam trikarboksilat (ATK) mengha-silkan ATP tambahan. Jaringan, misalnya otot, mengoksidasi asam lemak menjadiCO2 dan H 2 O . Namun, asam lemak bukan merupakan sumber bahan bakar yangbermakna bagi otak dan jaringan saraf lainnya, dan asam lemak tidak dapatdigunakan oleh sel darah merah, yang tidak memiliki mitokondria. Hati memperoleh energi dari oksidasi-^ asam lemak, tetapi, dalam jaringan ini,banyak asetil KoA yang diubah di dalam mitokondria menjadi badan keton aseto-asetat dan ^-hidroksibutirat, yang dibebaskan ke dalam darah. Dibentuk juga se-jumlah kecil aseton melalui dekarboksilasi asetoasetat yang spontan. Badan keton berfungsi sebagai bahan bakar untukjaringan misalnya otot danginjal Badan keton juga digunakan oleh otak dan jaringan saraf lainnya, tetapihanya apabila konsentrasi di dalam darah meningkat (setelah 3-5 hari kelaparan).Hati tidak menggunakan badan keton karena hati tidak menghasilkan enzim untukmengaktifkannya. Sel darah merah tidak dapat mengoksidasi badan keton karenasel ini tidak memiliki mitokondria. Jaringan mengoksidasi asam lemak apabila konsentrasi asam lemak meningkatdi dalam darah. Asam lemak adalah bahan bakar utama selama puasa setelahdibebaskan dari triasilgliserol di jaringan adiposa. Kebutuhan akan energi dalambentuk ATP mengontrol kecepatan oksidasi asam lemak. Setelah masuk ke dalam sel, asam lemak diaktifkan melalui konversi menjaditurunan KoA asam lemak. Pengaktifan asam lemak rantai panjang (mengandung12 atau lebih karbon) terjadi di membran mitokondria bagian luar dan membransitoplasma lainnya. Asam lemak rantai panjang menembus membran mitokondriabagian dalam melalui pembawa karnitin. Karena asam lemak rantai panjang pre-dominan di dalam tubuh, inhibisi terhadap sistem pembawa ini berfungsi sebagaimekanisme untuk mengatur oksidasi asam lemak dan sintesis badan keton. MalonilKoA, zat antara kunci pada sintesis asam lemak, menghambat karnitin asiltransfe-raseyang melekatkan gugus asil lemak ke pembawa karnitin. Asam lemak yang jenuh atau tidakjenuh dan mengandung jumlah atom karbongenap atau ganjil (bahkan asam lemak rantai genap atau ganjil) dapat mengalamioksidasi-^. Tiga karbon di ujung-isy asam lemak rantai ganjil menghasilkan .propionil KoA. Walaupun oksidasi-^ adalah proses utama untuk memperoleh energi dari asamlemak, oksidasi-a, oksidasi-cd, dan oksidasi peroksisom juga dapat terjadi. Padaoksidasi-a, unit satu-karbon dibebaskan dari ujung karboksil sebagai COi- Padaoksidasi-od, karbon-ay dioksidasi menjadi gugus karboksil. Oksidasi asam lemakperoksisom serupa dengan oksidasi-^ mitokondria kecuali bahwa proses secaralangsung menggunakan oksigen molekular dan tidak menghasilkan A TP melaluirantai transpor elektron.

BAB 23 / PEMBENTUKAN ATP DARI ASAM LEMAK DAN BADAN KETON 351 Al Martini d i t e m u k a n t e r g e l e t a k setengah sadar d i dasar t a n g g a o l e h i n d u k semangnya sewaktu induk semang tersebut kembali dari kunjungan sema- lam dengan teman-temannya. Wajah A l Martini memperlihatkan beberapamemar dan lengan bawah kanannya terpuntir. Tampak muntahan tanpa darah yang te-lah mengering mengotori bajunya. T n . Martini dilarikan dengan ambulans ke unit ga-wat darurat d irumah sakit terdekat. Selain beberapa memar dan fraktur terbuka d ilengan bawah kanan, pemapasarmya dalam dan cepat (Kussmaul) dan ia mengalamidehidrasi sedang. P e m e r i k s a a n l a b o r a t o r i u m a w a l m e m p e r l i h a t k a n c e l a h a n i o n {anion gap) y a n g r e -latif besar yaitu 34 (rentang acuan = 9-15). Celah anion dihitung dengan mengurang-kan jumlah nilai untuk klorida serum dan untuk konsentrasi CO2 serum dari kon-sentrasi natrium serum. Apabila celah tersebut lebih besar daripada normal, mungkinterjadi peningkatan anion misalnya badan keton di dalam darah. Analisis gas darah ar-teri memastikan adanya asidosis metabolik. Kadar alkohol darah T n . Martini hanyasedikit meningkat. Glukosa serum 68 mg/dL (normal rendah). Dokter yang merawat mencurigai adanya ketoasidosis akibat alkoholyang disertaioleh ketoasidosis akibat kelaparan dan meminta pemeriksaan kadar P-hidroksibutirat.Walaupun pemeriksaan aseton urin negatif, kadar asam lemak bebas dalam plasmameningkat dan konsentrasi P-hidroksibutirat 40 kali dari batas atas normal. Dilakukan rehidrasi dengan pemberian cairan intravena yang mengandung glu-kosa dan kalium. Kadar kalium awal rendah, mungkin akibat muntah-muntah. Dila-kukan konsultasi k eahli bedah ortopedi mengenai fraktur terbuka di lengan bawahkanannya.I P ^ = > ^ Lofata Burne a d a l a h s e o r a n g w a n i t a b e m s i a 16 t a h u n y a n g s e j a k b e r u s i a1(1. )j 14 t a h u n m e n g a l a m i episode rasa l e l a h b e r k e p a n j a n g a n y a n g disertai m u n -SflMU t a h d a n p e n i n g k a t a n k e r i n g a t , y a n g b i a s a n y a t e r j a d i s e t e l a h p u a s a s e m a l a m .Selama episode serangan yang lebih hebat, ia harus dirawat di rumah sakit dan ia akansegera membaik dalam beberapa j a m setelah pemberian infus glukosa intravena. Episode ini hanya terjadi apabila ia berpuasa lebih dari 8 jam. Karena ibunyamemberinya makan pada tengah malam dan membangunkarmya pada pagi hari untuksarapan, perkembangan fisik dan mental Lofata tetap normal. Pada hari ia dirawat dirumah sakit, ia tidak memakan sarapannya dan pada siang harinya ia merasa amat le-lah, mual, berkeringat, dan lemas. Ia tidak dapat menahan makanan apapun di dalamlambungnya dan segera dilarikan k erumah sakit di mana i asegera diberikan infusglukosa intravena. Gejala menghilang secara dramatis setelah terapi ini. Kadar glukosa serum awalnya adalah 38 mg/dL (rentan acuan = 80-100 mg/dL).K a d a r n i t r o g e n u r e a d a r a h {blood urea nitrogen, B U N ) s e d i k i t m e n i n g k a t y a i t u 2 6mg/dL (rentang acuan = 8-25 mg/dL) akibat muntah yang menimbulkan dehidrasi.Kadar transaminase hati darah (AST, dahulu disebut S G O T , dan A L T , dahulu disebutSGPT) sedikit meningkat walaupun hatinya tidak teraba membesar. Terdapat buktipenurunan ketogenesis (0,3 m M p-hidroksibutirat) walaupun kadar asam lemak bebasdi dalam darah meningkat (4,3 m M ) . ASAM LEMAK SEBAGAI BAHAN BAKAR ^ ^ B ^ f e ^Tubuh mengoksidasi lebih banyak asam lemak setiap hari daripada bahan bakar lain(Tabel 23.1). A s a m lemak berasal dari makanan atau disintesis terutama di hati dariglukosa. Rangkaian enzim yang bekerja pada asam lemak dan lokasijalur untuk me-tabolisme asam lemak berbeda-beda bergantung pada jumlah karbon dalam rantaiasam lemak. A s a m lemak dibagi menjadi empat kelompok: rantai pendek dengan 2atau 3 karbon (asetat dan propionat), rantai sedang dengan 4-12 karbon, rantai pan-jang dengan 12-20 karbon, dan rantai sangat panjang dengan lebih dari 20 karbon (Ta-bel 23.2). A s a m lemak rantai panjang dengan 14-20 karbon merupakan asam lemakyang utama di dalam tubuh. (Lihat Bab 6 untuk tata nama asam lemak).

352 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK Tabel 23.1. Pergantian Bahan Bakar dalam Darah' Bahan bakar Jumlah dalam Sirkulasi Jumlah yang Digunakan (darah, cairan ekstrasel) (12 jam, keadaan basal) 9 Kal g Kal Asam lemak 0,3 3 60 540 Glukosa 20 ' 80 70 280 Asam amino 0,3 20 80 1 'Asam lemak adalahbahan bakar utama dalamtubuhmanusia; 540 kalori digunakan dalam periode 12 jam dalam keadaan basal versus 280 kalori glukosaatau 80 kalori asam amino. Hanya terdapat 3 kalori asam lemak dalam darah pada setiap saat. Oleh karena itu,asam lemak harus terus-menerus dibebaskan dari triasilgliserol untuk memenuhi 540 kalori yang dibutuhkan. Dengan d e m i k i a n , a s a m l e m a k d i d a l a m d a r a h \" b e r g a n t i \" {\"tumovei\") ( y a i t u , d i g a n t i d e n g a n p e l e p a s a n d a r i t r i a s i l g l i s e r o l ) 5 4 0 / 3 k a l i a t a u 180 kali dalam periode 12 jam dalam keadaan basal. Glukosa berganti 280/80 atau 3,5 kali, dan asam amino berganti 80/1 atau 80 kali dalam periode 12 jam. Dengandemikian, walaupun di dalam darah lebih banyak terdapat glukosadibandingkan asam lemak pada setiap saat, glukosa tidak digunakan dan diganti secepat asam lemak. Glukosa tidak berganti secepatasam lemak. (Kalori- kalori ini adalah kalori gizi, yaitu, kkal). Tabel 23.2. Kelas Asam Lemak Berdasarkan Ukuran Kelas Panjang Rantai (jumlah karbon) Rantai pendek 2-3 Rantai sedang 4-12 Rantai panjang 12-2- Rantai sangat panjang Lebih dari 2 0 Karena sifat hidrofobisitasnya, asam lemak dengan j u m l a h karbon lebih dari 4 bi- asanya terikat k e protein. A s a m lemak tersebut beredar di dalam darah dengan mem- bentuk kompleks dengan albumin, protein serum yang utama, dan sewaktu asam lemak masuk ke dalam sel, asam lemak membentuk kompleks dengan protein pengi-, kat asam lemak. f PENGAKTIFAN ASAM LEMAK• Asetat, yang dihasilkan oleh ok- A s a m lemak harus diaktifkan sebelum dapat dioksidasi (Gbr. 23.1). Proses pengaktif- sidasi etanol atau dimakan se- an melibatkan asil K o A sintetase (juga disebut tiokinase) yang menggunakan A T P bagai cuka, diaktifkan, memben- untuk menghasilkan asil l e m a k - A M Pyang berenergi tinggi dan pirofosfat. Pemutus- an pirofosfat menghasilkan energi yang membantu menjalankan reaksi tersebut. A M Ptuk asetil KoA. yang melekat ke gugus asil lemak dipertukarkan dengan koenzim A (KoA), sehingga terbentuk asil lemak K o A , dan A M P dibebaskan. Secara keseluruhan, proses pengak- tifan mengkonsumsi dua ikatan fosfat berenergi tinggi, yang pertama dalam pemben- tukan asil lemak-AMP dan yang kedua dalam pemutusan pirofosfat. A s a m lemak rantai pendek (panjang 2-3 karbon, termasuk asetat dan propionat) dapat diaktifkan didalam sitosol atau mitokondria. A s a m lemak rantai sedang (pan- jang 4-12 karbon) menembus membran mitokondria dan diaktifkan di dalam matriks. A s a m lemak rantai panjang, panjang 12 karbon atau lebih, yang paling banyak terda- pat dalam tubuh, diaktifkan oleh enzim di retikulumendoplasma, membran mitokon- dria bagian luar, dan membran peroksisom. Setelah pengaktifan, asam lemak rantai panjang yang akan menjalani oksidasi-P berpindah dengan sistem pembawa kamitin ke dalam mitokondria tempat enzim oksidasi-p berada. TRANSPOR ASIL LEMAK RANTAI PANJANG KoA , KE DALAM MITOKONDRIA Kamitin berfungsi sebagai pembawa yang memindahkan gugus asil lemak rantai pan- jang menembus membran mitokondria bagian dalam (Gbr. 23.2). Kamitin diperoleh dari makanan atau disintesis dari asam amino lisin melalui reaksi yang mencakup pemindahan gugus metil dari ^S-adenosilmetionin dan reaksi oksidasi yang memerlu- kan vitamin C (askorbat).

BAB 23/ PEMBENTUKAN ATP DARI A S A M L E M A K D A N BADAN KETON 353 OO Adenosin liATP \" \" O - P - O - P - O ^ PAsam lemak O\" G\" r 0 \" O\" . H —u « asil lemak KoA O CH3 sintetase 11 H3C-ISI-CH3 Adenosin 0O Asil lemak AM : R-c * CH2(terikat ke enzim) I il ii KoASH- O: HO-C-H O'\" \"O~P-O~P-0' I asll lemak KoA AMP 1i CH2 sintetase O\" 0 ~ coo- Pirofosfat Karnitin pirofosfatase Gbr. 23.2. S t r u k t u r k a r n i t i n . inorganikAsil lemak KoA R~C/SKoA 2PiGbr. 23.1. Pengaktifan suatu asam lemak. A s a m l e m a k diaktifkan dengan mereaksikannyadengan A T P untuk membentuk asil lemak A M P berenergi tinggi danpirofosfat. A M P kemu-dian dipertukarkan dengan K o A . Reaksi ini dikatalisis oleh asil lemak K o A sintetase (juga dise-but asam lemak tiokinase). Pirofosfat diputus oleh pirofosfatase. CH3 CH3 CH3-N-CH3 CH3-N~CH3 CH2 O' GH2 i II ' ^I + HO-CH-CHg-CGOH karnitin I C H 3 - ( C H 2 ) n - C - j O - C H - C H 2 - C G G H + KoASHCH3-(CH2)n-C-SKoA Karnitin palmitoil- Asli lemak KoA transferase Asil lemak-karnitinGbr. 23.3. P e m b e n t u k a n a s i l k a r n i t i n lemak. D a l a m arah m a j u , reaksi (CPTII) dan berlangsung dimembran mitokondria bagian dalam. En-tersebut, yang dikatalisis oleh karnitin:palmitoiltranferase I (CPTI), zim tersebut, yang juga disebut karnitin:asiltransferase Idan II, bekerjaberlangsung di membran mitokondria bagian luar. Dalam arah sebalik- hanya pada asam lemak rantai panjang.nya, reaksi tersebut dikatalisis oleh karnitin:palmitoiltransferase I I Terdapat suatu enzim yang berkaitan dengan membran mitokondria bagian luar,kamitin:palmitoiltransferase I (CPTI, juga disebut karnitin:asiltransferase I ) yangmengkatalisis pemindahan gugus asil lemak dari K o A ke karnitin (Gbr. 23.3). MalonilK o A , zat antara pada sintesis asam lemak, menghambat enzim ini (lihat Bab 33). Olehkarena itu, asam lemak rantai panjang yang baru disintesis tidak segera disalurkan k edalam mitokondria untuk oksidasi. Asilkamitin lemak menembus membran mitokondria bagian dalam dengan ban-tuan sebuah translokase. Gugus asil lemak dipindahkan kembali k eK o A oleh enzimkedua, kamitin:palmitoiltransferase I I (CPTII, atau kamitin:asiltransferase II). Kar-nitin, yang dibebaskan dari reaksi ini,kembali kesisi sitosolik membran mitokondriaoleh translokase yang sama dengan yang membawa asilkamitin lemak kesisi matriks(Gbr. 23.4). Asil lemak rantai panjang K o A , yang sekarang berada didalam matriksmitokondria, menjadi substrat untuk oksidasi-p. OKSIDASI ASAM LEMAKOksidasi-p Asam LemakTiga dari empat langkah pertama pada oksidasi-p serupa dengan yang terjadi padasiklus asam trikarboksilat antara suksinat danoksaloasetat. Keempat langkah, yang

354 B A G I A N I V / P E M B E N T U K A N A T P D A R I B A H A N B A K A R M E T A B O L I K Proses oksidasi asam lemak di AMP + PPi Sitosolo dalam mitokondria disebut oksi- Asam dasi-p karena semua reaksi ter- lemaksebut melibatkan karbon-p. Matriks Kamitin Membran palmitoil- mitokondria transferase I bagian luar (CPTI) , KoA Asil lemak KoA Asil lemak-kamitin Kamitin / r^ Kamitin Kamitin Membran asilkar- palmitoil mitokondria transferase II bagian dalam nitin (CPTII) translokase KoA Asil lemak-kamitin / \ Kamitin Asli lemak KoA Oksidasi-p Gbr. 23.4. T r a n s p o r a s a m l e m a k rantai p a n j a n g k e d a l a m m i t o k o n d r i a . Setelah d i a k t i f k a n , asil lemak K o A menembus membran mitokondria bagian luar dan bereaksi dengan karnitin untuk membentuk asilkamitin lemak. Senyawa ini mengalami translokasi ke dalam matriks mitokon- dria seiring dengan pergerakan kamitin keluar. Gugus asil lemak kemudian dipindahkan kem- bali ke K o A . KOA-SH menghasilkan F A D ( 2 H ) , N A D H , dan asetil K o A , diulang sampai semua karbon pada asil lemak rantai genap linear K o A diubah menjadi asetil K o A . Setiap rangkaianH3C W W s A A ia reaksi menyebabkan pemendekan rantai sebesar 2 atom karbon, yang dibebaskan se- bagai asetil K o A . Dengan demikian, oksidasi-P dapat dipandang sebagai spiral reaksi An yang setiap kaH mengeluarkan 2 karbon dari rantai asil lemak (Gbr. 23.5). Palmitoil KoA p: C ~ S K o A Pada langkah pertama, sewaktu 2 hidrogen dengan elektronnya dipindahkan ke • F A D y a n g t e r i k a t k e s u a t u e n z i m , t e r b e n t u k i k a t a n r a n g k a p d a l a m k o n f i g u r a s i trans a n t a r a k a r b o n - a d a n k a r b o n - P ( i k a t a n r a n g k a p t^-trans), d a n r a n t a i a s i l l e m a k m e n -H3C \ A A A A A A n jadi sebuah enoil K o A (Gbr. 23.6). F A D ( 2 H ) yang terikat ke enzim, yang dihasilkan d a r i r e a k s i i n i , m e m i n d a h k a n e l e k t r o n k e f l a v o p r o t e i n p e m i n d a h e l e k t r o n (electron T p; C ~ S K o A transferflavoproteins, E T F ) . F l a v o p r o t e i n p e m i n d a h e l e k t r o n m e m i n d a h k a n e l e k t r o n tersebut melalui pusat besi-sulfur ke koenzim Q dalam rantai transpor elektron. Oleh t O karena itu,pemindahan elektron inimenghasilkan A T P melalui proses fosforilasi ok- II sidatif. Setiap F A D ( 2 H ) yang mengalami reoksidasi oleh rantai transpor elektron menghasilkan sekitar 2 A T P .7 kali y CHa-C-SKoA Asetil KoA Dalam langkah-berikutnya, H2O masuk k e dalam ikatan rangkap dalam suatupengulangan f reaksi yang dikatalisis oleh enoil hidratase. P-Hidroksiasil K o A yang terbentuk kemu- dian dioksidasi oleh N A D ^menjadi P-ketoasil K o A oleh P-hidroksiasil K o A dehidro-spiral t genase. Oksidasi N A D H yang dihasilkan oleh reaksi ini melalui rantai transporoksidasi-p elektron menghasilkan sekitar 3 A T P . T Dalam reaksi terakhir pada urutan ini, ikatan antara karbon-a dan karbon-p dipu- tuskan oleh reaksi tiolitik yang dikatalisis oleh p-ketotiolase, suatu enzim yang me- T merlukan K o A . Pembebasan 2 karbon dari ujung karboksil asil lemak K o A semula menghasilkan asetil K o A dan sebuah asil lemak K o A yang lebih pendek 2 karbon 8 Asetil KoA daripada asam lemak semula.Gbr. 23.5. Proses k e s e l u r u h a n oksidasi-p. O k - Asil lemak K o A yang telah memendek tersebut kembali mengulangi keempatsidasi karbon-p diikuti oleh pemutusan ikatan langkah d i atas sampai semua karbonnya diubah menjadi asetil K o A . Dengan de-a-p, yang membentuk asetil K o A dan sebuah mikian, oksidasi-p lebih merupakan suatu reaksi spiral daripada siklus. Walaupunasil lemak K o A yang lebih pendek 2 karbon di-bandingkan semula. Spiral oksidasi-p yang ter-jadi berturut-turut akhirnya memutuskan asillemak rantai genap menjadi asetil K o A . Garisterputus-putus menandakan ikatan yang dipu-tuskan.

BAB 23 / PEMBENTUKAN A T P DARI A S A M L E M A K D A N BADAN KETON 355Matriks P a? mitokondria CH3v/v/>^CH2~ CH2- CH2- C ~ SKoA Asil lemak KoA [total C=n] FAD asil KoA FAD (2H) --2 ATP dehidrogenase C H 3 \ / v ^ CH2 - O H = O H - C ~ SKoA Enoil lemak K o A trans HpO enoil KoA hidratase Oksidasi-^ P O H OSpiral I ii C H 3 \ / \ / \ / CH2 - OH - GH2 - C ~ SKoA L-^-Hidroksi asil KoA O NAD^ — 3ATP ' NADH + H^ /3-hidroksi asil KoA dehidrogenase , r OO S-Keto asil KoA B ii II C H 3 \ / V ^ CH2 - C ~ CH2 - C ~ SKoA O KoASH ^-keto tiolase O O II C H 3 \ / \ y \ / C H 2 - C - SKoA + CHg-C-SKoA [total C=(n-2)1 Asil lemak KoA Asetil KoA Reaksi iain ATK Badan keton (hati)Gbr. 23.6 Langkah-langkah pada oksidasi-p. Keempat langkah diulang sampai asam lemakrantai genap secara tuntas diubah menjadi asetil K o A . F A D ( 2 H ) dan N A D H direoksidasi olehrantai transpor elektron, menghasilkan A T P . Perhatikan bahwa tiga langkah pertama serupadengan yang terjadi pada siklus asam trikarboksilat yang mengubah suksinat menjadi oksalo-asetat.langkah-langkahnya diulangi, substrat untuk setiap spiral lebih pendek 2 karbon di-bandingkan dengan substrat untuk spiral sebelumnya. Pada spiral terakhir, pemutusanasil lemak 4-karbon K o A(butiril K o A ) menghasilkan 2 asetil K o A . Dengan de-mikian, suatu asam lemak rantai genap misalnya palmitoil K o A , yang memiliki 16karbon, diputus sebanyak 7 kali, menghasilkan 7 FAD(2H), 7 N A D H , dan8 asetilKoA. Dihasilkan sekitar 14A T P oleh FAD(2H), 21 A T P oleh N A D H , dan 96 A T Poleh oksidasi asetil K o A dalam siklus asam trikarboksilat. Oleh karena itu, suatu asil lemak 16-karbon K o A menghasilkan sekitar 131 A T P .Apabila pengaktifan, yang mengkonsumsi 2 A T P ,diperhitungkan, hasil bersih energiadalah sekitar 129 A T P . Banyak jaringan, misalnya otot danginjal, mengoksidasi asam lemak secara sem-purna menjadi CO2 d a n H2O. D a l a m j a r i n g a n i n i , asetil K o A y a n g dihasilkan m e l a l u ioksidasi-p masuk kedalam siklus asam trikarboksilat. FAD(2H) danN A D H dari ok-sidasi-P dan siklus asam trikarboksilat mengalami reoksidasi oleh rantai transporelektron dandihasilkan A T P .Proses oksidasi-3 diatur oleh kebutuhan sel akan energi,yaitu, oleh kadar A T P dan N A D H . 1

356 B A G I A N I V / P E M B E N T U K A N A T P D A R I B A H A N B A K A R M E T A B O L I K Seorang ilmuwan peneliti di Keempat reaksi pada oksidasi-p dikatalisis oleh serangkaian enzim yang spesifik bagian metabolisme rumah sakit untuk asam lemak yang panjang rantainya berbeda-beda. Misalnya, enzim yang universitas diberitahu mengenai mengkatalisis reaksi pertama di hati terdiri dari sebuah asil rantai sangat panjang K o Amasuknya Lofata Burne k erumah sakit. dehidrogenase ( V L C A D ) yang bekerja pada rantai asil lemak dengan rentang panjangSetelah menelaah catatan medis Lofata 20 karbon sampai 14 karbon, asil rantai panjang K o A dehidrogenase ( L C A D ) yangsebelumnya, ilmuwan tersebut mencurigai bekerja pada rantai dengan panjang 18 karbon sampai 12 karbon, asil rantai sedangbahwa penyebab masalah medis Lofata K o A dehidrogenase ( M C A D ) yang bekerja pada rantai dengan panjang 12 karbonadalah gangguan metabolisme asam le- sampai 4 karbon, dan asil rantai pendek K o A dehidrogenase ( S C A D ) yang bekerjamak. Peneliti tersebut melakukan serang- hanya pada rantai 6-karbon dan 4-karbon. Walaupun enzim-enzim inimemiliki struk-kaian analisis khusus terhadap urin d a n tur yang berbeda, sampai tahap tertentu spesifisitas enzim-enzim bertumpang-tindih.darah Lofata. Sewaktu rantai asil lemak memendek oleh oksidasi-P, asil lemak tersebut mungkin Spesimen urin memperlihatkan pe- dipindahkan dari enzim yang bekerja pada rantai yang lebih panjang ke enzim yangningkatan metabolit asam organik dari bekerja pada rantai yang lebih pendek.asam lemak rantai sedang yang mengan-dung karbon 6 karbon sampai 10 karbon Jaringan yang tidak memiliki mitokondria, misalnya sel darah merah, tidak dapatdan peningkatan kadar asam dikarboksi- mengoksidasi asam lemak melalui oksidasi-p. Asam lemak juga bukan merupakanlat. Profil spesies asilkarnitin dalam urin bahan bakar yang bermakna bagi otak dan jaringan saraf lainnya.adalah khas untuk defisiensi asil rantaisedang KoA dehidrogenase (MCAD) yang OKSIDASI ASAM LEMAK RANTAI GANJILdiwariskan secara genetis. Darah Lofata mengandung peningkat- Asam lemak yang mengandung rantai atom karbon yang jumlahnya ganjil mengalamian kadar asam lemak rantai sedang yang oksidasi-P, menghasilkan asetil K o A , sampai spiral terakhir, sewaktu masih tersisa 5mengalami oksidasi parsial, misalnya karbon pada asil lemak K o A . Dalam hal ini, pemutusan oleh tiolase menghasilkanasam oktanoat (8:0) dan asam 4-desenoat asetil K o A dan asil lemak 3-karbon K o A , propionil K o A (Gbr. 23.7).(10:1,A4). Akhirnya, dibuktikan adanya defisiensi Karboksilasi propionil K o A menghasilkan metilmalonilK o A , yang diubah men-enzim spesifik dalam biakan fibroblas yang jadi suksinil K o A , suatu zat antara pada siklus asam trikarboksilat (Gbr. 23.8). Olehdiperoleh dari kulit Lofata serta dalam leu- karena itu, ketiga karbon di ujung-co asam lemak rantai ganjil ini dapat membentukkosit monositik dari darahnya. glukosa di hati melalui proses glukoneogenesis (lihat Bab 27). Tidak ada karbon asam lemak lainnya yang dapat menghasilkan glukosa dalam jumlah bermakna karena kar-• Pada defisiensi asil rantai pan- bon lainnya membentuk asetil K o A . Asetil K o A tidak dapat membentuk piruvat, su- jang KoA dehidrogenase, terjadi atu substrat untuk glukoneogenesis, karena piruvat dehidrogenase secara fisiologis penimbunan asilkarnitin lemak ireversibel. Sewaktu 2karbon pada asetil K o A melintasi siklus asam trikarboksilat, 2 k a r b o n h i l a n g sebagai CO2. O l e h karena i t u , w a l a u p u n d a l a m siklus a s a m t r i k a r b o k s i -di dalam darah. Yang utama adalah lemak lat terbentuk malat, yang dapat diubah menjadi glukosa, tidak terjadi pembentukan m a l a t ( d a n , d e n g a n d e m i k i a n g l u k o s a ) netto d a r i a s e t i l K o A .yang mengandung 14 karbon. Pada defisi- OKSIDASI ASAM LEMAK TIDAK JENUHensi asil rantai sedang KoA dehidroge- Sekitar separuh dari asam lemak yang terdapat di dalam tubuh manusia bersifat tidak j enase, terjadi penimbunan asilkarnitin yang nuh. Ikatan rangkap pada asam lemak ini harus dipindahkan ke posisi yang tepat se- hingga oksidasi-p dapat terjadi. Proses ini memerlukan dua enzim, sebuah isomeraselebih pendek dengan panjang atom karbon dan sebuah reduktase, selain enzim yang mengkatalisis keempat reaksi pada oksidasi-p.6 sampai 10. Senyawa-senyawa yang le- O k s i d a s i - p a s a m l e m a k monounsaturated t e r j a d i s a m p a i i k a t a n r a n g k a p t e r l e t a k d i antara karbon 3 dan karbon 4 dekat ujung karboksil rantai asil lemak. Isomerasebih pendek inidapat masuk ke dalam urin. memindahkan ikatan rangkap sehingga ikatan tersebut terletak antara karbon-a dan k a r b o n - P ( k a r b o n 2 d a n 3 ) d a l a m k o n f i g u r a s i trans ( G b r . 2 3 . 9 ) . K e m u d i a n o k s i d a s i - P O kembali berlangsung, tetapi pada langkah kedua karena telah adaikatan rangkap: 0) c-SKoA t^.trans. O: O A s a m \Qmdikpolyunsaturated, m i s a l n y a a s a m l i n o l e a t ( 1 8 : 2 , A ^ ' ^ ^ ) m e n g a l a m i o k -:CH3-CH2~C~SKoA: ii sidasi-p sampai satu ikatan rangkap terletak antara karbon 3 dan 4 dan ikatan rangkap CHa-C-SKoA lain terletak antara karbon 6dan 7(Gbr. 23.10). Isomerase menggeser ikatan rangkap Proplonil KoA 3 , 4 m e n j a d i p o s i s i 2,3-trans, d a n b e r l a n g s u n g s a t u s p i r a l o k s i d a s i - p d i t a m b a h l a n g k a h Asetil KoA pertama spiral kedua. Kedua ikatan rangkap ini (antara kabon 2 dan 3 serta karbon 4 dan 5) sekarang diubah oleh reduktase yang menggunakan N A D P H menjadi satu ikat-Gbr. 23.7. P e m b e n t u k a n p r o p i o n i l K o A dari a n r a n g k a p a n t a r a k a r b o n 3 d a n 4 d a l a m k o n f i g u r a s i trans. I s o m e r a s e ( y a n g d a p a tasam lemak rantai ganjil. Spiral oksidasi-P b e k e r j a p a d a i k a t a n r a n g k a p d a l a m k o n f i g u r a s i sis a t a u trans) m e m i n d a h k a n i k a t a nyang berturut-turut akan memutuskan setiap r a n g k a p t e r s e b u t k e p o s i s i 2,3-trans, d a n o k s i d a s i p d a p a t b e r j a l a n k e m b a l i .ikatan rangkap yang ditandai oleh garis ter-putus-putus, menghasilkan asetil K o A kecuali3 karbon diujung-co, yang menghasilkan pro-pionil K o A .

B A B 2 3 / P E M B E N T U K A N A T P D A R I A S A M L E M A K D A N B A D A N K E T O N 357 Oleoil KoA 23.1: Hitung jumlah ATP yang dihasilkan apabila satu molekul SKoA asam oleat dioksidasi menjadi CO, dan H,0.Oksidasi-v^ 3 Asetil KoA(tiga spiral) HH SKoA S/S-A3- enoil KoA Dodesenoll KoAisomerase SKoA Dodesenoil KoAenoil KoA LT^-Hidroksi- H Hr .0hidratase dekanoil KoA I \l H-C-C-fC H HI:^. Propionil KoA SKoA HCO3 Oksidasi ^ propionil KoA ATP(lima spiral) karboksilase 6 Asetil KoA •AMP + PR:G b r . 23.9. O k s i d a s i a s a m l e m a k d e n g a n s e b u a h i k a t a n r a n g k a p . S e t e l a h t i g a s p i r a l o k s i d a s i - P H H « .^0( g a r i s t e r p u t u s - p u t u s ) , i k a t a n r a n g k a p 3,4-5/^ m e n g a l a m i i s o m e r i s a s i m e n j a d i i k a t a n r a n g k a p2,3-trans, y a i t u k o n f i g u r a s i y a n g s e s u a i b a g i e n z i m o k s i d a s i - P u n t u k b e k e r j a . O k s i d a s i - P b e r - I iulang di langkah kedua, melewatkan langkah pertama, karena telah ada ikatan rangkap dalam H-C-C-ICkonfigurasi yang sesuai. D-IVIetilmalonil KoAOksidasi Asam Lemak Rantai sangat metilmalonil KoAPanjang dalam Peroksisom epimeraseAsam lemak rantai sangat panjang, yang mengandung 20-26 karbon, dioksidasi di da- HH olam peroksisom oleh suatu proses yang sangat mirip dengan oksidasi-P (Gbr. 23.11).Namun, enzim pertama berbeda yaitu bahwa enzim ini memberikan elektron secara I I y/langsung k e oksigen m o l e k u l a r dan menghasilkan hidrogen peroksida (H2O2), y a n g H-C-C~C H' / /C K\ ^Vdapat membentuk radikal bebas oksgen (lihat Bab 21). Katalase, enzim yang terletakdi d a l a m p e r o k s i s o m , m e n g u b a h H2O2 m e n j a d i a i r d a n o k s i g e n m o l e k u l a r . { O SKoA: Perbedaan lain antara oksidasi-P dan oksidasi-peroksisomal adalah bahwa proses L-Metilmalonll KoAdalam peroksisom tidak menghasilkan A T P melaluifosforilasi oksidatif Asam lemakrantai yang sangat panjang diubah menjadi oktanoilK o A ,yang mengandung 8 karbon metilmalonil KoA koenzim B12di dalam rantai asil lemaknya. Gugus asil yang dihasilkan oleh oksidasi peroksisomal mutase(oktanoil K o A dan asetil K o A )ditransfer ke kamitin dan diangkut ke dalam mitokon-dria, tempat dapat dilakukannya oksidasi-P yang berdampingan dengan fosforilasi HH Voksidatif IIOksidasi-03 Asam Lemak H-C-G-C /K I t O SKoA: Suksinil KoAAsam lemak dapat mengalami oksidasi dikarbon-co pada rantai oleh enzim di retiku- Gbr. 23.8. Perubahan p r o p i o n i l K o A menjadilum endoplasma (Gbr. 23.12). Gugus metil-co mula-mula dioksidasi menjadi suatu suksinil K o A . Suksinil K o A , zat antara padaalkohol oleh suatu enzim yang menggunakan sitokromP450, oksigen molekular,dan siklus asam trikarboksilat, dapat membentukN A D P H . Dehidrogenase mengubah gugus alkoholmenjadi asam. Asam dikarboksilat malat, yang dapat diubah menjadi glukosa diyang terbentuk oleh oksidasi-co menjalani oksidasi-P dimitokondria,membentuk se- hati melalui proses glukoneogenesis. Asamnyawa dengan karbon berjumlah 6-10, yang diekskresikan melalui urin. amino tertentu juga dapat membentuk glukosa melalui rute ini (lihat Bab 39).

358 B A G I A N I V / P E M B E N T U K A N A T P D A R I B A H A N B A K A R M E T A B O L I K Orang dengan kelainan yang Oksidasi-^ 3 Asetil KoA Linoleolil KoA jarang berupa tidak memiliki (tiga spiral) sis-A^s/s-A®m. J p e r o k s i s o m ( s i n d r o m Z e l i w e g e r ) trans-A^,sis-A^menimbun asam lemak rantai sangat pan- trans-A^,sis-A*jang terutama di otak. 43 KIofIbrat, obat yang digunakan enoil KoA SKoA untuk terapi jenis hiperlipopro- isomerase \"O teinemia tertentu (kadar lemakdarah yang tinggi yang disertai serangan Satu spiral Asetil KoAj a n t u n g d a n stroke), m e r a n g s a n g p r o l i f e - oksidasi-y3 d a nrasi peroksisom dan menginduksi sistem langkah pertamaoksidasi asam lemak di dalam peroksisom. spiral kedua .O trans-A^R-CH2-CH2~C^ trans-A^ SKoA -FAD^^'HgOjk SKoA Y ^'--'^ \kata- I^FADH2'^02 J'^se H HgO + ^^02 enoil KoA isomerase I .OR-C=C~C H SKoA ^ SKoAGbr. 23.11. Oksidasi asam lemak d i dalam Oksidasi-/^ (empat spiral)peroks isom. Dip e rlihatkan re aksi pe r t(Ha m2Oa d2).i dihas kan n hidrogen pe roks ida 5 Asetil KoAHm 2aOn a2 diuba il me jadi air d an oksi gen moleku- h G b r . 23.10. O k s i d a s i a s a m l e m a k polyunsaturated S e l a i n s u a t u i s o m e r a s e ( l i h a t G b r . 2 3 . 9 ) , diperlukan suatu reduktase untuk menggeser ikatan rangkap sehingga oksidasi-P dapat ber-lar oleh katalase. suatu enzim peroksisom. langsung.Reaksi selanjutnya serupa dengan yang terjadipada oksidasi-p. 23.1: A s a m oleat (18:1,A^) meng- Oksidasi-a Asam Lemak alami delapan pemutusan, menghasilkan 9asetil KoAdan 8 Asam lemak rantai sangat panjang dapat dioksidasi oleh suatu proses yang melibatkanNADH. Namun, hanya 7 FAD(2H) yang karbon-a. Oksidasi karbon ini mempermudah pembebasan gugus karboksil sebagaiterbentuk karena ikatan rangkap sudah CO2 (Gbr. 23.13). Proses i n i terutama terjadi d i otak dan jaringan saraf lainnya danterdapat pada asam oleat, yang dipindah- mengoksidasi asam lemak dengan 20 atau lebih karbon. Pada proses ini dikeluarkankan keposisi trans yang sesuai oleh iso- karbon satu per satu.merase. Oleh karena itu, hanya 146A T Pyang dihasilkan; 108 A T P dari asetil KoA, Proses serupa juga terjadi pada oksidasi asam lemak rantai bercabang, misalnya24 A T P dari NADH, d a n 1 4A T P dari asam fitanat, yang diperoleh dari tumbuhan dalam makanan. Asam fitanat terbentukFAD(2H). Apabila dikurangi 2 A T P untuk dari oksidasi fitol, suatu alkohol 20-karbon yang berasal dari klorofil. Asam 20-aktivasi, total A T P yang dihasilkan adalah karbon ini, yang memiliki sejumlah gugus metil, tampaknya mengalami penguraian144. di mitokondriamelaluioksidasi-a yang diikuti oleh spiral oksidasi-P yang menghasil- kan propionilK o A danasetil K o A (Gbr. 23.14).

B A B 2 3 / P E M B E N T U K A N A T P D A R I A S A M L E M A K D A N B A D A N K F T O N 359 METABOLISME BADAN KETON O ilSintesis Badan Keton CH3-(CH2),-C-0\"Badan keton terdiri dari asetoasetat, P-hidroksibutirat (3-hidroksibutirat), dan aseton, Oyang merupakan produk penguraian asetoasetat. Sintesis badan keton terjadi apabilakadar asam lemak dalam darah meningkat, yaitu selama berpuasa, kelaparan, atau aki- IIbat makanan tinggi lemak rendah karbohidrat. E n z i m untuk sintesis badan keton teru-tama terdapat d imitokondria hati. ;HO-CH2-(CH2)n-C~0' Apabila kadar asam lemak dalam darah meningkat, asam lemak akan masuk ke OOdalam sel hati. D i dalam mitokondria hati, terjadi proses oksidasi-P yang menghasil- li Itkan asetil K o A , N A D H , dan A T P . Pada keadaan ini (berpuasa atau diet tinggi lemak .~0-C-f(CH2)n-C-0\"rendah karbohidrat), rasio glukagon/insulin tinggi, dan hati mensintesis glukosa me-lalui proses glukoneogenesis. Piruvat, yang dihasilkan dari laktat atau alanin, diubah Gbr. 23.12. Oksidasi-co asam lemak. Gugusmenjadi oksaloasetat, yang meninggalkan mitokondria sebagai aspartat atau malat metil di ujung-o) diubah menjadi gugus kar-untuk ikut serta dalam glukoneogenesis di dalam sitosol (lihat Bab 27). N A D H yang boksil. Dengan demikian terbentuk suatu asamdihasilkan oleh oksidasi-P membantu mendorong oksaloasetat menjadi malat. De- dikarboksilat.ngan demikian sedikit oksaloasetat yang tersedia untuk reaksi yang dikatalisis oleh si-trat sintase, dan terjadi penimbunan asetil K o A . Secara normal, oksidasi-co ada- lah proses minor. Namun, pada Dua molekul asetil K o A bereaksi untuk membentuk asetoasetil K o A melalui pem- keadaan di mana terjadi gang-balikan reaksi tiolase (atau melaluireaksi yang dikatalisis oleh isozim tiolase pada ok- guan oksidasi-p (misalnya defisiensi kar-sidasi-P). Asetil K o A lain bereaksi dengan asetoasetil K o A ,menghasilkan 3-hidroksi- nitin atau defisiensi suatu enzim oksidasi-3-metilglutaril K o A ( H M G - K o A ) dan membebaskan koenzim A yang tidak menga- P), o k s i d a s i - c o m e n g h a s i l k a n a s a m d i k a r -lami asilasi ( K o A S H ) . Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah H M G - K o A sin- boksilat dalam jumlah besar. A s a m dikar-tetase. E n z i m ini terinduksi sewaktu puasa dan dihambat oleh salah satu produknya, boksilat ini diekskresikan melalui urin.K o A S H . Dalam reaksi selanjutnya, H M G - K o A liase memutuskan H M G - K o A untukmembentuk asetil K o A dan asetoasetat (Gbr. 23.15). Lofata Burne mengekskresikan asam dikarboksilat dalam urinnya, terutama Asetoasetat memiliki tiga nasib (Gbr. 23.16). Asetoasetat dapat langsung masuk asam adipat (yang memiliki 6 karbon) danke dalam darah atau dapat direduksi oleh dehidrogenase dependen-NAD menjadi ba- asam suberat (yang memiliki 8 karbon).dan keton kedua, P-hidroksibutirat, yang kemudian masuk ke dalam darah. Reaksi de-hidrogenase ini bersifat reversibel dengan mudah dan berfungsi untuk interkonversi -OOC-CH,-CH,-CH,-CH3-COO- Asam adipatkedua badan keton ini. Kedua badan keton masuk ke dalam darah dan berpindah dari -OOC-CH,-CH,-CH,-CH3—CH,-CH,-COO Asam suberathati ke jaringan lain tempat keduanya dioksidasi untuk menghasilkan energi. Nasibketiga asetoasetat adalah dekarboksilasi spontan, di mana terjadi reaksi nonenzimatikyang membebaskan CO2 dan menghasilkan aseton. Metabolisme'aseton selanjutnya ti-dak segera terjadi. Karena mudah menguap, aseton keluar melaluiekspirasi lewat paru. Rasio N A D H / N A D ^ menentukan j u m l a h relatif asetoasetat dan P-hidroksibutiratyang dihasilkan. Manusia biasanya membentuk lebih banyak P-hidroksibutirat dari-pada asetoasetat.Oksidasi Badan Keton Oksidasi^Badan keton mempakan bahan bakar bagi jaringan terutama dalam keadaan puasa. CH3 CH3 CH3 \ CH3Setelah dibebaskan dari triasilgliserol jaringan adiposa, asam lemak digunakan oleh ^ coo- 'O OH ; O Oksldask.> ' C H 3 - ( C H 2 ) n -IC H:- ri iC - 0 li Gbr. 23.14. Oksidasi asam fitanat Oksidasi-a mengeluarkan karbon di ujung karboksil asamCH3-(GH2)n-CH2-tC-a lemak. Kemudian oksidasi-p di garis yang ter- putus-putus dapat menghasilkan propionil 0:0 : o K o A dan asetil K o A secara bergantian. ii : li li +;C02fC H 3 - ( C H 2 ) n ~ c - t C - o :• 'CH3-(CH2)n~C-0Gbr. 23.13. Oksidasi-a asam lemak. Oksidasi terjadi di karbon-a (karbon 2). Satu karbon dike- Pada penyakit Refsum, suatul u a r k a n d a r i u j u n g k a r b o k s i l r a n t a i a s a m l e m a k d a n d i b e b a s k a n sebagai CO2. K a r b o n a s a m l e - • o kelainan neurologis yang jarang,mak sisanya dapat mengulangi proses tersebut. terjadi penimbunan asam fitanat karena defek oksIdasi-a.

360 B A G I A N I V / P E M B E N T U K A N A T P D A R I B A H A N B A K A R M E T A B O L I K Penjelasan yang paling masuk O O 2 Asetil KoA akal untuk ketoasidosis terkait- alkohol melibatkan beberapa II IIkonsekuensi metabolik minum alkohol da-lam jumlah besar. Pertama, pecandu alko- CHg-C-'SKoA + CH3-C~SKoAhol sering tidak makan cukup. Sebenarnyakenyataannya, Al Martini mengalami kela- tiolaseparan karena secara kronik nafsu makan-nya kurang, ia mengalami muntah-mun- KoASHtah, dan ia mungkin telah tergeletak di ba-wah tangga selama berjam-jam setelah Omakan terakhirnya. Apabila simpananglikogen dalam hati rendah, simpanan iiglikogen tersebut dapat habis hanya da-lam beberapa jam. Deplesi glikogen ditam- * CH2\"bah berkurangnya glukoneogenesis akibatoksidasi etanol (lihat Bab 27) menyebab- 0= 0 Asetoasetil KoAkan hipoglikemia relatif. \"Stres metabolik\"ini ditambah \"stres\" kekurangan cairan aki- Ibat kurangnya masukan dan peningkatanpengeluaran air kemih menyebabkan se- SKoAkresi epinefrin dan hormon lain yang me-rangsang penguraian triasilgliserol adi- Oposa (lipolisis). S e l adiposa melepaskansejumlah besar asam lemak yang berpin- 11dah ke hati, mengalami oksidasi-p, d a nmenghasilkan badan keton. Badan keton HMG KoA •CHa-C'-SKoAmasuk kedalam darah dan menimbulkanketoasidosis. Rasio NADH/NAD* menjadi sintetasetinggi akibat oksidasi etanol (lihat Bab27)dan mendorong pembentukan badan ke- KoASHton ke arah p-hidroksibutirat. OH O C H 3 ~ i - C H 2 - ii - 0 ' C C i' CH2 3-Hidroksl-3-metil glutaril KoA 0 = 0« (HMG KoA) I SKoA : HMG KoA Asetil KoA liase OO Asetoasetat ii CH3-C-GH2-C-O\"* Gbr. 23.15. Sintesis badan k e t o n asetoasetat. B a g i a n dari H M G - K o A y a n g diperlihatkan dalam kotak dibebaskan sebagai asetil K o A , dan sisa molekul tersebut membentuk asetoasetat. hati untuk membentuk badan keton yang berpindah ke jaringan lain, misalnya otot dan ginjal, tempat badan keton tersebut dioksidasi (Gbr. 23.17). Selama keadaan kela- paran, kadar badan keton meningkat sampai kadar tertentu di dalam darah sehingga badan keton dapat masuk ke dalam sel otak, tempat badan keton tersebut dioksidasi sehingga jumlah glukosa yang diperlukan oleh otak berkurang (Gbr. 23.18). Asetoasetat dapat masuk k edalam sel secara langsung, atau dapat diproduksi di dalam selmelaluioksidasi P-hidroksibutirat. Reaksi ini, yang dikatalisis oleh p-hidroksi- butirat dehidrogenase, menghasilkan N A D H yang membentuk A T P melalui fosfori- lasi oksidatif. Oleh karena itu,lebih banyak energi yang dihasilkan dari P-hidroksi-b- utirat daripada dari asetoasetat. Pengaktifan asetoasetat terjadi di mitokondria dan dikatalisis oleh suksinil KoA:ase- toasetat K o A transferase. Seperti yang diisyaratkan oleh namanya, K o A dipindahkan dari suksinil K o A , suatu zat antara siklus asam trikarboksilat, menjadi asetoasetat. Asetoasetil K o A dan suksinat merupakan produk dari reaksi ini(Gbr. 23.19). Walau- pun menghasilkan badan keton, hati tidak menggunakan badan keton tersebut karena enzim tiotransferase ini tidak terdapat dalam j u m l a h yang memadai. p-Ketotiolase, enzim yang sama yang berperan pada oksidasi-p, mengkatalisis pe- mutusan asetoasetil K o A . Satu molekul asetoasetil K o Amenghasilkan 2 molekul asetil K o A , yang kemudian masuk ke siklus asam trikarboksilat. Dalam siklus asam trikarboksilat,perubahan suksinil K o A menjadi suksinat da- lam keadaan normal akan menghasilkan G T P , yaitu ekuivalen A T P .Namun, apabila suksinil K o A memindahkan K o A k easetoasetat, tidak dihasilkan G T P . Oleh karena

B A B 2 3 / P E M B E N T U K A N A T P D A R I A S A M L E M A K D A N B A D A N K E T O N 361 * II » ni i Penderita ketoasidosis diabetes ^^^3*T?:jCH2iC-Oj dan penderita lain yang mem- bentuk badan keton dalam jum- lah besar mengeluarkan bau aseton. AsetoasetatD-/S-hidroksibutirat dehidrogenase I OH I Aseton :I ^CHo-lGHf CHp-C -^•^ V D-/?-HldrokslbutlratGbr. 23.16. N a s i b asetoasetat. Asetoasetat d i r e d u k s i m e n j a d i |3-hidroksibutirat atau m e n g a -lami dekarboksilasi menjadi aseton. Perhatikan bahwa dehidrogenase yang melakukan i n -terkonversi asetoasetat dan P-hidroksibutirat bersifat spesifik untuk isomer-D. Dengan de-mikian, enzim ini berbeda dari dehidrogenase pada oksidasi-p, yang bekerja pada turunan asil3-hidroksil K o A dan spesifik untuk isomer L .Gbr. 23.17. P e m i n d a h a n badan k e t o n dari hati k e j a r i n g a n lain.itu, walaupun 2 asetil K o A yang berasal dari asetoasetat menghasilkan 24 A T P m e -lalui siklus asam trikarboksilatdanfosforilasioksidatif, hasil bersihnya hanya 23 A T Pkarena ekuivalen satu A T P digunakan untuk mengaktifkan asetoasetat. Secara keseluruhan, asam lemak yang dibebaskan dari triasilgliserol jaringan adi-posa berfungsi sebagai bahan bakar utama bagi tubuh selama keadaan puasa. A s a m le-m a k i n i dioksidasi sempurna menjadi CO2 d a nH2O o l e h sebagian jaringan. H a t imengoksidasi asam lemak, mengubah sebagian besar asetil K o A menjadi badan ke-ton, yang kemudian dikirim ke jaringan lain melalui darah. Dalam jaringan ini, energiyang tersisa digunakan untuk menghasilkan A T P pada w a k t u badan keton dioksidasimenjadi CO2 d a n H2O. 1

362 B A G I A N i V / P E M B E N T U K A N A T P D A R I B A H A N B A K A R M E T A B O L I K OH . 0 6.0 p-hidroksibuinaiCHa-C-CHo-C B 5,0 H^ D-y3-HldroksibutiratD-/3-hidroksibutirat -NAD-^ £ 4,0 Glukosa dehidrogenase ^ N A D H + H-* 2 Asam lemak bebas OO Asstoaseiat 03 'i ^ \"O 3 , 0CH3-C~CH2-C Asetoasetat C o 0) c 2.0 03 -D 1,0 Suksinil KoA: Suksinil* KoA : 10 2 0 3 0 40asetoasetat KoA Suksinat Hari puasa ttransferaseO .0 Gbr. 23.18. K a d a r badan k e t o n d i d a l a m darah pada berbagai w a k t u selama puasa. K a d a r glu- kosa rclatiftetap. demikian juga kadar asam lemak. N a m u n , kadar badan kcion meningkat se-il cara mencolok, sampai ke tingkat di mana badan keton tersebut dapat digunakan oleh otak dan j a r i n g a n s a r a f l a i n n y a . D a r i C a h i l l GF J r . A o k i T T . Med Times 1 9 7 0 : 9 8 : 1 0 9 .CHa-G-CHg-C^. fSKoA!Asetoasetil KoAtiolase KoASHCHo-C .0 Jumlah total energi yang berasal dari oksidasi parsial asam lemak di hati dan pe- |SKoA? fSKoA: ngiriman badan keton kejaringan lain untuk penyempurnaan proses oksidasi hampir sama dengan energi yang diperoleh dari oksidasi sempurna asam lemak menjadi C O : 2 Asetil KoA dan H2Odi dalam satu jaringan. Keuntungan yang diperoleh dari pembentukan badan k e t o n a d a l a h b a h w a : (a) h a t i m e m p e r o l e h e n e r g i y a n g d i p e r l u k a n u n t u k m e n j a l a n k a nGbr. 23.19. Oksidasi badan k e t o n . | 3 - H i d r o k - proses, misalnya glukoneogenesis, dengan hanya melakukan oksidasi parsial asam le-sibutirai dioksidasi menjadi asetoasetat, yang m a k d a n m e m b e n t u k b a d a n k e t o n ; (Z?) j a r i n g a n l a i n m e n g g u n a k a n b a d a n k e t o n seba-diaktifkan dengan menerima sebuah gugus gai bahan bakar; dan(c) selama kelaparan, otak dapat mengoksidasi badan keton.K o A dari suksinilK o A . Asetoasetil K o A dipu- menurunkan kebumhannya akan glukosa. Akibatnya, selama kelaparan glukoneo-tuskan menjadi 2 asetil K o Ayang kemudian genesis berkurang, dan protein otot, yang menghasilkan asam amino sebagai sumbermasuk ke dalam siklus asam trikarboksilatdan karbon untuk pembentukan glukosa dihati, dihemat.dioksidasi. PENGATURAN OKSIDASI ASAM LEMAK DAN PENGGUNAAN BADAN KETON Oksidasi asam lemak diatur oleh mekanisme yang mengontrol reoksidasi FAD(2H) dan N A D H melalui rantai transpor elektron, yaitu, oleh kebutuhan akan A T P . Otot cenderung menggunakan asam lemak sebagai bahan bakar. Saat asam lemak berlimpah-limpah, oksidasi glukosa d i otot terhambat. Oksidasi-p menghasilkan N A D H danasetil K o A yang menyebabkan piruvat dehidrogenase mengalami fosfori- lasi danmenjadi tidak aktif. Oleh karena itu, piruvat yang dihasilkan dari glukosa oleh glikolisis tidak dapat diubah menjadi asetil K o A untuk dapat masuk ke dalam siklus asam trikarboksilat. Dengan demikian, terjadi penimbunan zat antara glikolisis apa- bila produksi A T P dari asam lemak dapat memenuhi kebutuhan sel. Glukosa 6-fosfat menghambat heksokinase, menurunkan kecepatan masuknya glukosa ke dalam jalur glikolitik, dan mekanisme lain dapat bekerja memperlambat glikolisis. Misalnya, si- trat dapat menghambat fosfofinktokinase-l. Namun, makna fisiologis dari mekanisme ini pada manusia, yang semula diperkirakan merupakan penyebab utama mengapa otot cenderung menggunakan asam lemak, saat i n i masih dipertanyakan (lihat B a b 22). Setelah makan makanan tinggi karbohidrat, sementara terjadi sintesis asam lemak di dalam sitosol sel hati, oksidasi asam lemak yang segera di dalam mitokondria hati dihambat oleh malonil K o A , suatu zat antara dalam sintesis asam lemak (lihat Bab

B A B 2 3 / P E M B E N T U K A N A T P D A R I A S A M L E M A K D A N B A D A N K E T O N 363 32). Malonil K o A menghambat kamitin: asittransferase I yang berperan dalam trans- por asam lemak ke dalam mitokondria tempat keberadaan enzim untuk oksidasi-p. Dengan demikian, pada keadaan kenyang, asam lemak tidak dioksidasi di hati atau diubah menjadi badan keton. Selama puasa, sintesis asam lemak di hati, dan dengan demikian sintesis malonil K o A , menurun. Terjadi mobilisasi asam lemak dari triasilgliserol jaringan adiposaakibat rasio glukagon/insulinyang tinggi. Hati sekarang dapat menyerap asam lemakini dan memindahkannya ke dalam mitokondria.Karena selama puasa aliran oksalo-asetat dan malat adalah ke arah glukosa (yaitu, terjadi glukoneogenesis), terjadi pen-imbunan asetil K o A dan digunakan untuk sintesis badan keton. Apabila puasa ber- ke-panjangan, terjadi induksi H M G - K o A sintetase, enzim kunci pada sintesis badanketon. K O M E N T A R K L I N I S . Walaupun ketoasidosis dapat terjadi pada pecandu a l k o h o l , seperti A l Martini, k e t o a s i d o s i s diabetes ( K A D ) l e b i h s e r i n g d i t e -^ - ^ B m u k a n ( L i h a t k a s u s Di Beatty d i B a b 4 d a n 5 ) . K e t o a s i d o s i s d i a b e t e s t e r j a d ikarena peningkatan kecepatan pelepasan asam lemak dari triasilgliserol jaringan adi-posa dan pembentukan badan keton di hati akibat tidak adanya insulin. Penyebab ketosis pada kelaparan jangka panjang adalah penurunan asupan kaloriyang, tentu saja, menyebabkan p e n u m n f n kadar glukosa dan insulin dalam darah. H a lin mengakibatkan penurunan ketogenesis hati. Dengan demikian, secara u m u m , ke-toasidosis diabetes, ketosis akibat kelaparan, dan ketoasidosis yang dicetuskan oleha l k o h o l , seperti y a n g t e r j a d i p a d a A l Martini, s a m a - s a m a m e m p e r l i h a t k a n k e l a i n a nmetabolisme berupa lipolisis yang dipercepat (yang memberi lebih banyak asam lemakke hati) dan peningkatan ketogenesis, akibat rendahnya kadar insulin dalam darah. Lebih dari 25 enzim dan protein transpor spesifik ikut serta dalam metabolismeasam lemak di mitokondria. Paling sedikit 15 dari enzim dan protein transpor spesifikini berkaitan dengan penyakit pada manusia. Baru-baru ini dibuktikan bahwa defisi-e n s i a s i l r a n t a i s e d a n g K o A d e h i d r o g e n a s e , p e n y e b a b m a s a l a h Lofata Burne, a d a l a hs a l a h s a t u d a r i k e s a l a h a n m e t a b o l i s m e b a w a a n s e j a k l a h i r (inborn errors of metabo-lism) y a n g p a l i n g s e r i n g t e r j a d i d e n g a n f r e k u e n s i p e m b a w a b e r k i s a r d a r i 1 d a l a m 4 0 d iEropa utara sampai kurang dari 1dalam 100 di Asia. Secara keseluruhan, perkiraanfrekuensi defisiensi asil rantai sedang K o A dehidrogenase adalah 1 dalam 15.000 orang,suatu angka prevalensi yang setara dengan atau lebih besar dari angka fenilketonuria,yaitu penyakit genetik yang pemeriksaan penapisan dilakukan pada semua bayi barulahir di Amerika Serikat. Defisiensi asil rantai sedang K o A dehidrogenase adalah penyakit resesif autosomyang disebabkan oleh substitusi sebuah Tmenggantikan Apada posisi 985 di gen asilrantai sedang K o A dehidrogenase. Mutasi ini menyebabkan lisin menggantikan re-sidu glutamat pada protein tersebut, sehingga dehidrogenase yang terbentuk menjaditidak stabil. Manifestasi defisiensi asil rantai sedang K o A dehidrogenase yang paling seringterjadi adalah hipoglikemia hipoketotik intermiten (kadar badan keton dan glukosadalam darah yang rendah). Hipoglikemia lebih sering terjadi setelah puasa jangkapanjang saat simpanan glikogen hati telah habis dan glukosa yang ada digunakan de-ngan cepat. D a l a m keadaan normal,pada saat i n iasam lemak akan dioksidasi menjadiCO2 d a n H2O. N a m u n , p a d a d e f i s i e n s i a s i l r a n t a i s e d a n g K o A d e h i d r o g e n a s e , a s a m l e -mak dengan rantai sedang tidak dapat dioksidasi lebih lanjut. Akibatnya,tubuh harusmengandalkan oksidasi glukosa yang lebih besar untuk memenuhi kebutuhan akanenergi sehingga terjadi hipoglikemia. Karena energi ( A T P )yang diperlukan untukmenjalankan glukoneogenesis di hati tidak tersedia dan karena penimbunan asil le-mak K o A yang tidak teroksidasi menyebabkan inhibisi glukoneogenesis, kadar glu-kosa akan semakin turun. Penurunan oksidasi asam lemak menyebabkan jumlah asetilKoA untuk sintesis badan ketonjuga berkurang. Keadaan ini menimbulkan hipoglike-mia h i p o k e t o t i k .

364 B A G I A N I V / P E M B E N T U K A N A T P D A R I B A H A N B A K A R M E T A B O L I K Sebagian gejala yang semula dianggap disebabkan oleh hipoglikemia sekarang dipercayai disebabkan oleh penimbunan zat antara asam lemak yang toksik, terutama pada penderita yang kadar glukosa darahnya hanya turun sedikit. Peningkatan ringan t r a n s a m i n a s e h a t i d a l a m d a r a h p a d a Lofata Burne m u n g k i n m e n c e r m i n k a n i n f i l t r a s i asam lemak rantai sedang yang tidak teroksidasi ke sel hati. Penatalaksanaan penderita defisiensi asil rantai sedang K o A dehidrogenase meli- puti pemberian makanan tinggi karbohidrat dan menghindari puasa berkepanjangan. n K O M E N T A R B I O K I M I A . B u a h m e n t a h p a d a p o h o n akee m e n g h a s i l k a n suatu toksin, hipoglisin,yang menimbulkan kelainan yang dikenal sebagai Jamaican vomiting sickness ( p e n y a k i t m u n t a h o r a n g J a m a i c a ) . K o r b a n t o k - sin tersebut biasanya anak-anak yang tidak menyadari memakan buah mentah ini dan menderita hipoglikemia berat, yang sering fatal. Walaupun menimbulkan hipoglikemia, hipoglisin bekerja dengan menghambat suatu asil K o A dehidrogenase pada oksidasi-P yang memiliki spesifisitas terhadap asam lemak rantai pendek dan sedang. Karena lebih banyak glukosa yang harus diok- sidasi untuk mengkompensasi penurunan ketersediaan asam lemak untuk digunakan sebagai bahan bakar, kadar glukosa darah dapat turun sangat rendah. Namun, kadar asam lemak meningkat karena oksidasi-p berkurang. Akibat peningkatan kadar asam lemak, oksidasi-o) meningkat, dan terjadi ekskresi asam dikarboksilat di dalam urin. Menurunnya kemampuan mitokondriahati mengoksidasi asam lemak menyebabkan penurunan kadar asetil K o A , substrat untuk pembentukan badan keton.Bacaan AnjuranBalasse EO, Fery F. Ketone body production and disposal: effects of fasting, diabetes, and exercise. Diabetes Metab Rev1989;5:247-270.Fery F, Balasse EO. Ketone body production and disposal in diabetic ketosis. A comparison with fasting ketosis. Diabetes1985;34:326-332.Halperin M L , Cheema-Dhadli S. Renal and hepatic aspects of ketoacidosis: a quantitative analysis based on energy tum-over. Diabetes Metab Rev 1989;5:321-336.Roe CR, Coates PM. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders. In: Scriver CR, Beaudet A L , Sly WS, Valle D, eds. Themetabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. Vol I. New York: McGraw-Hill, 1995;! 501-1533.SOALSeseorang dengan defisiensi suatu enzim dalam jalur untuk sintesis kamitin kurangmakan makanan yang mengandung kamitin. Selama puasa, zat mana berikut ini yang ^anda anggap meningkat atau menurun dalam darah orang ini dibandingkan dengankadar dalam orang normal?Zat dalam darah Meningkat MenurunGlukosaAsam lemak 'Badan keton •JAWABANKarena kadar kamitin menurun, kecepatan transpor asam lemak rantai panjang (asamlemak utama) k edalam mitokondria hati untuk oksidasi-P dan pembentukan badanketon akan lebih rendah daripada normal pada orang ini. Oleh karena itu, di dalam da-rah kadar asam lemak akan meningkat dan kadar badan keton akan menurun. Oksidasiglukosa akan meningkat untuk mengkompensasi penurunan kemampuan tubuh mengok-sidasi asam lemak, dan akan terjadi hipoglikemia (kadar glukosa darah yang rendah).