Bab 39. Orthomyxovirus (Virus Influenza)

Orthomyxovirus BAB(Virus Influenza) K$Penyakit pernapasan menyebabkan lebih dari separuh TABEL 39-1 Sifat-sifat Penting Orthomyxovirus\"penyakit akut tiap tahunnya di Amerika Serikat. Ortho- Virion: Sferis, pleomorfik, berdiameter 80-120 nm (nukleokapsidmlxoviridae (virus influenza) merupakan determinan utama heliks,9 nm)morbiditas dan mortalitas akibat penyakit pernapasan, danwabah infeksi sesekali terjadi dalam bentuk epidemi yang Komposisi: RNA ('l%), protein (730lo), lipid (200lo), karbohidrat (60lo)mendunia. Influenza menyebabkan jutaan kematian diseluruh dunia. Mutabilitas dan tingginya frekuensi penyusun- Genom: RNA beruntai tunggal, bersegmen (delapan molekul),an ulang (reassortment) genetik serta hasil perubahan antigen bersens negatif, ukuran keseluruhannya 1 3,6 kbpada glikoprotein permukaan virus membuat virus influenzamenjadi tantangan suiit dalam usaha pengendaliannya. Protein: Sembilan protein struktural, satu nonstrukturalInfluenza tipe A secara antigenik sangat variatifdan berperanpada sebagian besar kasus influenza epidemis. Influenza tipe Selubung: Mengandung hemaglutinin virus (HA) dan proteinB menunjukkan perubahan antigen dan sesekali menyebab- neuraminidase (NA)kan epidemi. Influenza tipe C stabil secara antigenik danhanya menyebabkan penyakit ringan pada individu yang Replikasi: Transkripsi nuklear; terminal 5'yang bertudung padaimunokompeten. RNA seluler diambil sebagai primer; partikel menjadi matang dengan pertunasan dari membran plasma5! FAT 0RYH6rinYX6Wl KUs Sifat-sifat unik:Diketahui ada tiga jenis imunologi virus influenza, disebut A, Penyusunan ulang genetik umum terjadi di antara sesama anggota genusB, dan C. Perubahan antigen senantlasa terjadi di dalam Virus influenza menyebabkan epidemi yang menduniakelompok virus influenza tipe A dan dalam derajat yang lebih \" Deskripsi untukvirus influenza A, genus lnfluenzavirus A.rendah pada kelompok tipe B, sementara antigen tipe C (Tabel 39-2). Kebanyakan segmen menyandi satu protein.tampak stabil. Galur influenza A juga dikenal ada dalam Sekuens nukleotida yang lengkap pada banyak virus influenzaburung-burung di perairan, ayam, bebek, babi, kuda, dananjing laut. Beberapa galur yang diisolasi dari hewan memiliki telah diketahui. Ke-12 hingga t3 nukleotida pertama yangantigen yang serupa dengan galur yang beredar di daiam berada di tiap ujung segmen genom tetap dipertahankan di antara B segmen RNA; sekuens-sekuens ini penting dalampopulasi manusia. Paparan berikut ditulis berdasarkan virus influenza tipe transkripsi virus. Partikel virus influenza mengandung sembilan proteinA, tipe yang paling khas (Tabel 39-l). struktural yang berbeda. Nukleoprotein (Np) bergabungStruktur & Komposisi dengan RNA virus, membentuk struktur ribonukleoproteinPartikel virus influenza biasanya berbentuk sferis dan ber- (RNP) berdiameter 9 nm yang mengatur konfigurasi heliksdiameter sekitar i00 nm (80 120 nm), meski virionnya dapat dan membentuk nukleokapsid virus. Tiga protein besar (pBl,memperlihatkan ukuran yang sangat bervariasi (Gambar PB2, dan PA) terikat ke RNP virus dan bertanggung jawab atas proses transkripsi dan replikasi RNA. protein matriks3e- I ). (M,) yang membentuk cangkang di bawah selubung lipid virus, penting bagi morfogenesis partikel dan merupakan Genom RNA virus influenza A dan B yang bersens negatif komponen utama virion (sekitar 40%o protein virus).dan beruntai tunggal merupakan delapan segmen yang Selubung lipid yang berasal dari sel mengelilingi partikelterpisah; virus influenza C mengandung tujuh segmen RNA,dan tidak memiliki gen neuraminidase. Semua segmen ini virus. Dua glikoprotein yang disandi oleh virus, yaitudiketahui ukuran dan penempatan penyandian proteinnya hemaglutinin (HA) dan neuraminidase (NA) dimasukkan ke dalam selubung dan terlihat sebagai duri-duri dengan panjang sekitar 10 nm di permukaan partikel. Kedua glikoprotein 560

Bab 39 * Orthomlxovirus (Virus Influenza) 561GAMBAR 39-1 Virus influenza. A: Mikrograf elektron virus influenza A/Hong Kong/l/68(H3N2). Perhatikan bentuk pleomorfik danpenonjolan glikoprotein yang melapisi permukaan partikel (315.000x). (Atas izin FA Murphy dan EL Palmer.) B: Skema influenza' Partikelvirus memiliki genom berselmen yang terdiri atas 7-8 molekul RNA yang berbeda, masing-masing dilapisi oleh protein kapsid danmembentuk nuklekapsid heliks. Glikoprotein virus (hemaglutinin dan neuraminidase) menonjol ke luar sebagai duri-duri melalui selubunglipid. (Disalin ulang atas izin Willey Jlvl, Sherwood LM, Woolverton CJ: Prescott, Hartey, and Klein's Microbiology, T'h ed. McGraw Hill, 2008.)permukaan ini merupakan antigen penting yang menentukan menjadi tipe A, B, dan C. Protein-protein ini tidak me-variasi antigen virus influenza dan imunitas pejamu. HA nyebabkan terjadinya reahtivitas silang di antara ketiga jenis'mewakili sekitar 25% protein virus, dan NA sekitar 5%. Variasi antigen dalam glihoprotein permukaan, HA dan NA,Protein kanal ion M, dan protein NS. juga tampak di dalam digunakan untuk menentukan subtipe virus. Hanya tipe Aselubung, tetapi hanya beberapa salinan per partikel. yang memiliki subtipe yar-rg jelas. Sistem penamaan standar bagi isolat virus influenza Karena sifat genomnya yang bersegmen, ketika seldiinfeksi bersamaan oleh dua virus tipe tertentu, campuran mencakup keterangan berikut: tipe, pejamu asal, asal geografi,segmen gen parental dapat dirakit ke dalam virion progeni' nomor galur, dan tahun isolasi. DeskriPsi antigen HA dan NAFenomena ini, dinamakan penyusunan ulang genetik, dituliskan dalam tanda kurung untuk tipe A. Pejamu asal tidak dicantumkan dalam isolat yang berasal dari manusia,menyebabkan perubahan mendadak antigen permukaan contoh A/Hong Kong/03/68(H3N2), tetapi dicantumkanvirus-suatu sifat yang menjelaskan ciri-ciri epidemiologi dalam isolat lainnya, seperti A/swine (babi-ed.)/Iowa/influenza dan menjadi masalah penting dalam pengembangan lsi 3o(HtN1).vaksin. Sejauh ini, telah ditemukan 15 subtipe HA (H1 H15) dan Virus influenza relatif tahan ln vitro dan dapat disimpan sembilan subtipe NA (N1-N9) dalam berbagai macamdalam suhu 0-4\" C selama berminggu-minggu tanpa ke- kombinasi, dari burung, hewan, atau manusia. Empat subtipehilangan viabilitasnya. Pelarut lipid, denaturan protein, HA (H1-H3, H5) dan dua subtipe NA (N1, N2) ditemukanformaldehid, dan radiasi medis menghancurkan infek- dari manusia.tivitasnya. Baik infektivitas maupun hemaglutinasinya lebih terhadap inaktivasi pada pH alkali daripada pada pH Struktur & Fungsi Hernaglutinin;:r#:\" Protein HA milik virus influenza mengikat partikel virus ke sel yang rentan dan menjadi antigen utama yang merupakanKIasifi kasi & Nomenklatur sasaran antibodi netralisasi (pelindung). Keberagaman HA terutama berperan dalam evolusi berkelanjutan galur-galur Genus InJluenzavirus A mengandung galur influenza tipe A baru dan epidemi influenza yang terjadi kemudian. Nama pada manusia dan pada hewan; InJTuenzmlri.rs B mengandung hemaglutinin diambii dari kemampuannya mengaglutinasi galur tipe B pada manus ia; dan Influenzavirus C mengandung eritrosit dalam keadaan tertentu. virus influenza tipe C pada manusia dan pada babi. Sekuens asam amino HA dapat dihitung dari sekuens gen Perbedaan antigen yang diperlil-ratkan oleh dua protein HA, dan struktur tiga-dimensi proiein ini telah diungkap struktural internal, yaitu protein nukleokapsid (NP) dan matriks (M), digunakan untuk membagi virus influenza

562 Bagian Empat * VirologiTABEL 39-2 Fungsi Penyandian Segmen RNA Virus Influenza AuSegmen Genom Nama Perklraan Polipeptida yang Disandi BeratAngkab Ukuran Molekular( Perkiraan Fungsi (Jumlah Jumlah Molekul Nukleotida) perVirionI 2341 P82 85.700 Komponen RNA transkriptase2 2341 PB1 86.5003 2233 PA 84.2004 1778 HA 61.500 500 Hemaglutinin; trimer; glikoprotein selubung; memperantarai pelekatan virus ke sel; diaktifkan oleh pembelahan; aktivitas fusi pada pH asam1 565 NP 56.100 1.000 Terkait dengan protein polimerase dan RNA; struktur heliks; nukleokapsid1413 NA 50.000 '100 Neuraminidase; tetramer; glikoprotein selubung; enzim1027 Mr 27.800 3.000 Protein matriks; komponen utama virion; garis_garis di dalam M, 1 1.000 20-60 selubung; terlibat dalam perakitan; berinteraksi dengan RNps dan NS, virus Protein membran integral; kanal ion; penting untuk pelepasan selubung virus; dari mRNA yang disisipi NS, 26.800 0 Nonstruktural; jumlahnya sangat banyak; menghambat NS, 14.200 1 30-200 penyisipan pra-mRNA; mengurangi respons interferon Komponen minor virion; ekspor nuklear RNp virus; dari mRNA yang disisipiDiadaptasir,pffiffi*,11996.atas izin Lam b RA, Krug RM: orthomyxoviridae: The viruses and their replication. ln: Fields virotogy,3d ed. Fields aru ut ut {uoi,orr;.Segmen RNA dinomori menurut ukuran yang semakin kecil.Berat molekular dua glikoprotein, HA dan NA, tampak lebih besar (masing-masing sekitar 76.000 dan 56.000) karena ada tambahan karbohidrarmelalui kristalografi sinar-x sehingga kita dapat mengaitkan Duri HA pada partikel virus merupakan suatu trimer, tersusun dari tiga dimer HAl dan HA2 yang saiing terpilinfungsi molekul FIA dengan strukturnya. (Gambar 39-2C). Trirnerisasi ini memberi stabilltas Lbih Sekuens primer HA mengandung 566 asam amino(Gambar 39 2A). Sekuens sinyal yang per.rdek dl terminal besar bagi duri dibandingkan yang dapat dicapai oleh suatu nonomer. Lokasi pengikatan reseptor seluler (lokasi pelekatanamino memasukkan polipeptida ke dalam retikulum endo_ virus) adalah suatu kanrong yang terletak di bagian atas tiapplasma; sinyal ini kemudian dipindahkan. protein HA dibelah globulus yang besar. Kantong ini tidak dapat-dicapai oleirmenjadi dua subr.rnit, HA1 dan HA2, yang tetap terkait erat antibodi.melalui jembatan disulfida. Peregangan hidrofobik di dekat . Pembelahan yang memisahkan HA1 dengan HA2 pentingujung karboksil HA2 menambatkan molekul HA pada bagi partikel virus agar bersifat infeksius dan diperantaraimembran, dengan ekor hidrofilik pendek yang memanjang ke oleh protease sel. Virus influenza, normalnya tetap terbatasdalam sitoplasma. Residu oligosakarida ditambahkar di p_ada saluran napas karena enzim protease yang membelahbeberapa tempat. HA hanya umum dijumpai di daerah tersebut. Ada beberapa contoh virus yang lebih virulen yang telah beradaptasi untuk Molekul HA dilipat menjadi suatu struktur yang kompleks menggunakan enzim yang ada pada lebih banyak tempat, seperti plasmin, untuk membelah HA dan menyebablan(Gambar 39-28). Masing-masing dimer HAI dan HA2 yang infeksi sel yang menyebar. Ujung amino HA2 yang dihasilkan oleh pembelahan, penting bagi selubung virus agar dapatsaling terkait membentuk tangkai panjang yang ditudungioleh globulus yang besar. Dasar tangkai menambatkan berfusi dengan membran sel; ini merup;kan satJ langkahstruktur ini ke membran. Lima lokasi antigen di molekul HA penting dalam proses infeksi virus. pH rendah memicumemperlihatkan mutasi yang luar biasa. Lokasi-lokasi inididapati pada regio-regio yang terpajan pada permukaan terjadinya perubahan konformasional yang mengaktifkan aktivitas fusi.struktur, tampaknya tidak berperan dalam stabilitas molekul,dan terlibat dalam netralisasi virus. Regio lain pada molekulHA tetap dipertahankan dalam semua isolat, diduga kuatkarena regio-regio ini penting bagi molekui guna mem-pertahankan struktur dan fungsinya.

Struktur & Fungsi Neuraminidase Bab 39 * Orthomlxovirus (Virus Influenza) 563Antigenisitas NA, glikoprotein lain pada permukaan partikel Duri pada partikel virus merupakan suatu tetramer,virus influenza, juga penting guna menentukan subtipe isolat tersusun atas empat monomer yang identik (Gambar 39-2D).virus influenza. Satu tangkai yang langsing ditutup ujungnya oleh kepala berbentuk kotak. Ada lokasi katalitik bagi NA di bagian atas Pembelahan Domain aktivasi membran hidrofobik proteolitik cooH I Domain Hemaglutinin sitoplasma Domain hidrofilik membran hidrofobik Neuraminidase Globulus besar NHz Lokasi reseptorSekuens yang Lokasi pembelahandipertahankan I protease A I Globulus kecil Lokasi A Membran 13,5 nm Lokasi E Lokasi C Lokasi aktif Peptida fusi + 6nm 'lGAMBAR 39-2 Glikoprotein permukaan virus influenza, yaitu hemaglutinin dan neuraminidase. A: Struktur primer polipeptida HA danNA. Pembelahan HA menjadi HAl dan HA2 penting bagi virus agar bersifat infeksius. HA1 dan HA2 tetap terhubung satu sama lain olehikatan disulfida (S-S). Tidak terjadi pembelahan NA pascatranslasi. Terlihat lokasi penempelan karbohid rat (l). Asam amino hidrofobik yangmenambatkan protein ke membran virus terletak di dekat ujung karboksil HA dan ujung amino NA. B: Pelipatan polipeptida HA1 dan HA2dalam suatu monomer HA. Lima lokasi antigen utama (lokasi A-E) yang mengalami perubahan diperlihatkan sebagai area berbayang.Ujung amino HA2 berfungsi sebagai tempat aktivitas fusi (peptida fusi). Partikel fusi terkubur di dalam molekul hingga terpajan olehperubahan konformasional yang dipicu oleh pH rendah. C: Struktur trimer HA yang terlihat pada partikel virus atau di permukaan sel yangterinfeksi. Beberapa lokasi yang terlibat dalam variasi antigenik diperlihatkan di sini (A). Residu ujung karboksil (C) menonjol ke luar melaluimembran. D: Struktur tetramer NA. Masing-masing molekul NA memiliki lokasi aktif pada permukaan atasnya. Regio ujung amino (N) dipolipeptida menambatkan kompleks ini di membran. (Digambar ulang atas izin [A, B] Murphy BR, Webster RG: lnfluenza viruses, halaman1179, dan [C, D] Kingsbury DW: Orthomyxo- and paramyxoviruses and their replication, halaman 1 1 57. ln: Virology. Fields BN et al [editors].Raven Press,1985.)

564 Bagian Empat * Virologitiap kepala sehingga tiap duri NA mengandung empat lokasi l Pergeseran antigenikaktif. l NA berfungsi di ujung siklus replikasi virus. Enzim '=1sialidase berperan memindahkan asam sialat dari gliko-konjugat. Proses ini memudahkan pelepasan partikel virus o l..- Satu tahun*ldari permukaan sel yang terinfeksi selama proses pertunasan CJdan membantu mencegah swa-agregasi virion dengan cmemindahkan residu asam sialat dari glikoprotein virus. NA .G=kemungkinan membantu virus menembus lapisan mucin di IGsaluran napas untuk mencapai sel epitel yang menjadi target. CJHanyutan Antigenik (Antigenic Driftl &Pergeseran Antigen ik (Antigen ic Shiftl CJVirus influenza mengagumkan karena tingginya frekuensi cperubahan antigen yang terjadi pada HA dan NA. Varian acoantigenik virus influenza memiliki keuntungan selektif fmelebihi virus induknya jika ada antibodi yang menyasar f cgalur asal. Fenomena ini mendasari gambaran unik CJepidemiologi influenza. Agen saluran napas yang lain tidakmenunjukkan variasi antigenik yang signifikan. o_ Dua antigen permukaan influenza menjalani variasi ll-<--TahUhdrl -,--------------antigenik yang tidak saling berhubungan satu sama lain. GAMBAR 39-3 Hanyutan antigenik dan pergeseran antigenikPerubahan antigen yang minor dinamai hanyutan antigenik berperan dalam perubahan pada dua permukaan glikoprotein(antigenic drift); perubahan antigen yang mayor pada HA virus influenza (HA & NA). Hanyutan antigenik merupakanatau NA, dinamakan pergeseran antigenik (antigenic shift), perubahan antigenisitas bertahap disebabkan oleh mutasi titik yang memengaruhi situs antigenik mayor pada glikoprotein.menyebabkan munculnya subtipe baru (Gambar 39-3).Pergeseran antigenik paling memungkinkan menyebabkan Pergeseran antigenik merupakan perubahan tiba-tiba yang terjadi karena adanya penyusunan ulang genetik dengan galur yangepidemi. tidak berhubungan. Perubahan pada HA dan NA terjadi secara independen. Protein internal virus, misalnya nukleoprotein (Np), Hanluutan antigenik terjadi akibat akumulasi mutasi titikdi gen yang menyebabkan perubahan asam amino dalam tidak mengalami perubahan antigenik.protein. Perubahan sekuens dapat mengubah lokasi antigen memungkinkan terjadinya translasi selektif mRNA virui.pada molekul sedemikian rupa sehingga virion dapat lolos Progeni virus baru diproduksi dalam 8-10 jam.dari pengenalan oleh sistem imun pejamu. Sistem imun tidakmenyebabkan variasi antigen, tetapi lebih berfungsi sebagai A. Pelekatan, penetrasi, & pelepasan selubungpenyeleksi yang memungkinkan berkembangnya varianantigen baru. Satu varian harus menjalani dua kali mutasi virusatau lebih sebelum menjadi satu galur baru yang signifikan Virus melekat ke asam sialat di permukaan sel via lokasisecara epidemiologis. reseptor yang terletak di permukaan atas globulus besar HA. Pergeseran antigenik mencerminkan perubahan drastissekuens protein permukaan virus, perubahan yang begitu Partikel virus kemudian diinternalisasi di dalam endosomekstremnya sehingga sulit dijelaskan melalui mutasi. Genom oleh satu proses yang disetrut endositosis berperantaravirus influenza yartg bersegmen dengan mudah menjalanipen)'usunan ulang dalam sel yang terinfeksi dua kali. reseptor. Langkah selanjutnya melibatkan fusi antara selubungMekanisme pergeseran ini berupa penfrsunan ulang genetikdi antara virus influenza manusia dan burung. Virus influenza virus dan membran sel, memicu terjadinya pelepasanB dan C tidak memperlihatkan pergeseran antigenik karena selubung. Diperlukan pH yang rendah di dalam endosomhanya ada sedikit virus terkait yang ada pada hewan. agar fusi membran yang diperantarai virus, yang melepaskanReplikasi Virus lnfluenza RNP virus ke dalam sitosol, dapat terjadi. pH asam me-Siklus replikasi virus influenza dirangkum dalam Gambar nyebabkan perubahan konformasional struktur HA untuk39-4. lnfluenza merupakan virus yang tidak biasa di antaravirus RNA non-onkogenik karena semua transkripsi dan membawa \"peptida fusi\" HA2 pada kontakyang tepat denganreplikasi RNAnya terjadi di dalam nukleus yang terinfeksi.Siklus multiplikasi virus berjalan cepat. Terjadi penghentian membran. Protein kanal ion M, yang ada di virion me-sintesis protein sel pejamu sekitar 3 jam pasca-infeksi yang mungkinkan ion masuk dari endosom ke dalam partikel virus, memicu perubahan konformasional HA. Nukleokapsid virus kemudian dilepaskan ke dalam sitoplasma sel. B. Transkripsi & translasi Mekanisme transkripsi yang digunakan oleh orthomlxovirus sangat berbeda dengan yang ada pada virus RNA iainnya karena fungsi selnya lebih terlibat erat. Transkripsi virus terjadi di dalam nukleus. mRNA dihasilkan dari nukleokapsid

Bab 39 * Orthomlxovirus (Virus Influenza) 565flHEgcmE,GAMBAR 3g-4 Skema siklus hidup virus influenza. setelah endositosis yang diperantarai reseptor, kompleks ribonukleoprotein virusdilepaskan ke dalam sitoplasma dan ditranspor ke nukleus, tempat terjadinya replikasi dan transkripsi. RNA pembawa pesan (messengerRNl, mRNA) lalu diekspor ke dalam sitoplasma untuktranslasi. Protein virus diniyang diperlukan untuk replikasi dan transkripsi ditransporkembali ke nukl€us. perakitan dan pertunasan virion progeni terjadi di membran plasma. (Disalin ulang atas izin Neumann G, Noda T,Kawaoka y: Emergence and pandemic potential of swine-origin H1N1 influenza virus. Nature 2009;459:931 .)virus. Polimerase yang disandi oleh virus yang tersusun atas Protein nonstruktural virus influenza, yaitu NS,, memiliki peran pascatranskripsi dalam mengatur ekspresi gen sel dankompleks tiga protein R terutama berperan dalam proses virus. Protein NS, terikat dengan sekuens poli(A), meng- hambat pengabungan pra-mRNA, dan menghambat eksportranskripsi. Aksinya harus dimulai dari ujung 5' pencari yang nuklear mRNA yang tergabung, memastikan kumpulan molekul sel donor untuk menyajikan primer bertudung yangdimetiiasi dan bertudung dari transkrip sel yang baru diperlukan untuk sintesis mRNA virus. Protein NS, ber- interaksi dengan protein M, dan terlibat dalam ekspor nukleardisintesis oleh RNA polimerase II sel. Ini menjelaskan RNP virus.mengapa replikasivirus influenza dihambat oleh daktinomisin C. Replikasi RNA virusdan amanitin-o, yang menyekat transkripsi se1, sementaravirus RNA lainnya tidak terpengaruh karena tidak meng- Replikasi genom virus dicapai oleh protein polimerase disandi-virus yang sama dengan yang terlibat dalamgunakan transkrip sel dalam sintesis RNA virusnya. transkripsi. Mekanisme yang mengatur transkripsi alternatif Enam segmen genom mengeluarkan nRNA monosis- dan peran replikasi protein yang sama terkait dengan jumlahtronik yang ditranilasi dalam sitoplasma menjadi enam satu atau lebih protein nukleokapsid virus.proteinvirus. Dua transkrip lainnya mengalami penggabungan Seperti semua virus beruntai negatif lainnya, cetakan(splicing), masing-masing menghasilkan dua mRNA yang untuk sintesis RNA virus tetap terselubung dengan nukleo-ditranslasi di dalam kerangka baca yang berbeda. Di waktuawal setelah infeksi, protein NS, dan NP lebih banyakdisintesis. Selanjutnya, protein struktural yang disintesisdalam kecepatan tinggi. Dua glikoprotein, yaitu HA dan NA'dimodifikasi menggunakan jalur sekretori.

566 Bagian Empat ..!. Virologiprotein. Satu-satunya RNA yang benar-benar bebas adalah komplemen segmen genom; sering kali, salah satu segmenmRNA. Langkah pertama dalam replikasi genom adalah RNA yang besar hilang. Partikel yang tidak infeksius inipembuatan salinan beruntai positif dari tiap segmen. Salinan mampu menyebabkan hemaglutinasi dan dapat mengganggu replikasi virus yang intak.antigenom ini berbeda dengan mRNA di kedua ujungnya:ujung 5' tidak bertudung, dan ujung 3' tidak bertrunkus Tersedia sistem genetik-terbalik yang memungkinkan pencetusan virus influenza infeksius dari klon cDNA segmenataupun terpoliadenilasi. Salinan-salinan ini berperan sebagai RNA virus; ini memungkinkan penelitian mutagenesis dancetakan guna sintesis salinan RNA genomik yang tepat. fungsional. Karena sekuens di kedua ujung semua segmen RNA virus IIIIFEKSI VIRUS INFTUENZA PATIAserupa, segmen-segmen ini dapat dikenali secara elisien oleh MANUSIAmesin penyintesis RNA. Percampuran segmen genom yangberasal dari induk yang berbeda dalam se1 yang terkena ko- Perbandingan antara virus influenza A dan virus lain yanginfeksi kemungkinan besar bertanggung jawab atas tingginyafrekuensi penprsunan ulang genetik yang merupakan ciri rnenyerang saluran napas manusia disajikan dalam Tabelvirus ir-rfluenza di dalam genus. Frekuensi penyusunan ulang 39-3\" Virus influenza turut dipertimbangkan di sini.ini diamati dapat mencapai setinggi 40%. Patogenesis & PatologiD. Pematangan Virus influenza menyebar dari orang ke orang melalui dropletVirus bertambah matang dengan pertunasan dari permukaan udara atau kontak dengan tangan atau permukaan yang terkontaminasi virus. Sejumlah kecil sel epitel saluran napassel. Tiap komponen virus sampai di lokasi pertunasan melalui menjadi terinfeksi ketika partikel virus yang tertumpukrute yang berbeda. Nukleokapsid dirakit di dalam nukleus berhasil menghindari pengeluaran oleh refleki batuk dan lolos dari netralisasi oleh antibodi IgA spesifik yang sudahdan dikeluarkan ke permukaan sel. Glikoprotein, HA dan NA,disintesis dalam retikulum endoplasma; masing-masing di- ada atau inaktivasi oleh penghambat nonspesilik dalam sekret puk_us. Virion progeni lalu segera dihasilkan dan menyebarmodifikasi dan dirakit menjadi trimer dan tetramer; dan ke sel yang berada di dekatnya; siklus replikatifakan berulangdimasukkan ke dalam membran plasma. Protein M, berperan di tempat ini. NA virus menurunkan kekentalan lapisan tipiisebagai jembatan, menghubungkan nukleokapsid ke ujung- mukus dalam saluran napas, membuat reseptor di permukaanujung sitoplasmik glikoprotein. Progeni virion bertunas sel terpajan langsung dan memudahkan penyebaran cairankeluar sel. Selama sekuens kejadian ini, HA dibelah menjadi yang mengandung virus ke saluran napas yang lebih bawah.HAI dan HA2 jika sel pejamu memiliki enzim proteolitik Dalam waku singkat, banyak sel dalam saluran napas menjadiyang sesuai. NA memindahkan asam sialat terminal dari terinfeksi 1alu pada akhirnya mati.glikoprotein permukaan virus dan sel, memudahkan pe-lepasan partikel virus dari se1 dan mencegah agregasinya. Banyak partikel tersebut yang tidak infeksius. partikel-partikel sesekali gagal melakukan enkapsidasi keseluruhanTABEL 39-3 Perbandingan Berbagai virus yang Menyerang saluran Napas ManusiaVirus Penyakit Jumlah Kekebalan Seumur Hidup Vaksin Latensi Serotipe TErhadap Penyakit Tersedia VirusVirus RNA + + + +Virus lnfluenza A lnfluenza Banyak Tidak + +Virus Parainfluenza Krup Banyak Tidak +Res p i ratory syn cyt i a I vi r u s Bronkiolitis Satu TidakVirus rubeia Rubela (campak Jerman) SatuVirus campak (measles) Campak Satu YaVirus gondongan (mumps) Parotitis, meningitis SatuRhinovirus Selesma (common coldl Banyak YaCoronavirus Selesma BanyakCoxsackievirus Herpangina, pleurodinia Banyak Ya Tidak Tidak TidakVirus DNAVirus herpes simpleks tipe 1 Gingivostomatitis Satu TidakVirus Epstein-Barr Mononukleosis infeksiosa SatuVirus varisela-zoster Cacar air, cacar ular Satu YaAdenovirus Faringitis, pneumonia Banyak Ya\" TidakKekebalan seumur hidup terhadap reinfeksi varisela (cacar air), tetapi tidak terhadap reaktivasi zoster (cacar ular)

Bab 39 i. Orthomyxovirus (Virus Influenza) 567 Periode inkubasi sejak pajanan terhadap virus hingga penyakitnya tidak dapat dibedakan dengan penyakit yang disebabkan oleh patogen saluran napas yang lain. Akan tetapi,onset penyakit bervariasi dari I hingga 4 hari, bergantung agen lainnya jarang menyebabkan pneumonia viral beratkepada ukuran dosis virus dan status imun pejamu. yang merupakan komplikasi infeksi virus influenza A.Pengeluaran virus dimulai sehari sebelum gejala muncul, B. Pneumoniamemuncak dalam waktu 24 jam, tetap meningkat selama 1-2 Komplikasi berat biasanya hanya terjadi pada kaum lanjuthari, lalu menurun dalam waktu 5 hariberikutnya. Virus yang usia dan yang memiliki kelemahan, khususnya pasien denganmenular sangat jarang ditemukan dalam darah. penyakit mendasar kronis. Kehamilan tampaknya merupakan faktor risiko terjadinya komplikasi paru yang mematikan di Interferon terdeteksi dalam sekret saluran napas sekitar I beberapa kejadian epidemi. Dampak mematikan dari epidemihari setelah pengeluaran virus dimulai. Virus influenza sensitif influenza tercermin dari tingginya kematian akibat pneu-terhadap efek antivirus yang dimiliki interferon, dan respons monia dan penyakit kardiopulmonal.interferon ini diyakini berperan dalam pulihnya pejamu dariinfeksi. Antibodi spesifik dan respons yang diperantarai sel Pneumonia yang menjadi penyulit infeksi influenza dapattidak dapat dideteksi hingga 1-2 minggu lagi. disebabkan oleh virus, bakteri sekunder, atau kombinasi keduanya. Sekresi mukus yang meningkat membantu mem- Infeksi influenza menyebabkan penghancuran sel dan bawa agen ke saluran napas yang lebih bawah. Infeksi influenzadeskuamasi mukosa superfisial saluran napas tetapi tidak meningkatkan kerentanan pasien terhadap superinfeksiberdampak terhadap lapisan epitel basal. Perbaikan lengkapkerusakan sel kemungkinan memakan waktu hingga I bulan. bakteri. Ini disebabkan oleh hilangnya mekanisme pem-Kerusakan epitel saluran napas akibat virus menurunkanresistensinya terhadap serangan bakteri sekunder, terutama bersihan oleh silia, disfungsi sel fagosit, dan tersedianya medium pertumbuhan bakteri yang kaya di dalam eksudatstafilokok, streptokok, dan Haemophilus influenzae. alveolar. Patogen bakteri yang paling sering ditemui antara Edema dan inliltrasi mononuklear akibat kematian dan ),ain Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, dan H.deskuamasi sel oleh sebab replikasi virus kemungkinan influenzae.menyebabkan timbulnya gejala-gejala setempat. Gejala sis-temik yang nyata akibat influenza kemungkinan mencer- Pneumonia kombinasi virus-bakteri terjadi sekitar tiga kali lebih sering daripada pneumonia influenza primer.minkan adanya produksi sitokin. Koinfeksi S. aureus dilaporkan memiliki angka kematian hingga 42o/o. Dasar moiekular untuk efek sinergistik antaraGambaran Klinis virus dan bakterl kemungkinan adalah bahwa beberapa galur S. aureus menyekresi protease yang mampu membelah FIAInfluenza terutama menyerang saluran napas atas, dan sangat influenza sehingga memungkinkan dihasilkannya titer virusberisiko terutama pada kaum lanjut usia, anak yang berusia infeksius yang lebih tinggi di dalam paru.sangat muda, dan orang yang juga menderita gangguan lain, C. Sindrom Reyeseperti masalah paru, ginjal atau jantung, diabetes, atau Sindrom Reye merupakan ensefalopati akut pada anak dankanker. remaja, biasanya antara usia 2 dan 16 tahun. Angka mor-A. lnfluenza tanpa komplikasi talitasnya tinggi (10-4070). Penyebab sindrom Reye tidaklahGejala influenza klasik biasanya muncul secara mendadak diketahui, tetapi penyakit ini diketahui merupakan komplikasidan mencakup menggigil, nyeri kepala, dan batuk kering,diikuti kemudian oleh demam tinggi, nyeri otot menyeluruh, jarang infeksi influenza B, influenza A, dan herpesvirusmalaise, dan anoreksia. Demam biasanya berlangsung 3-5hari, begitu pula dengan gejala sistemik. Gejala-gejala pada varisela-zoster. Penggunaan salisilat mungkin ada hubungan-saluran napas biasanya berlangsung 3-4hari lagi. Batuk dan nya dengan timbulnya sindrom Reye setelahnya. Insidensrasa lemah dapat bertahan selama 2-4 minggu setelah gejala-gejala utama menghilang. Bisa terjadi infeksi ringan atau sindrom ini telah menurun dengan semakin berkurangnyatidak bergejala. Gejala-gejala ini dapat dipicu influenza galur penggunaan salisilat pada anak dengan gejala mirip flu.A atau B. Sebaliknya, influenza C jarang menyebabkan Kekebalansindrom influenza, dan malah menyebabkan selesma. Pilek Kekebalan terhadap influenza bertahan lama dan spesifikdan batuk dapat bertahan hingga beberapa minggu. untuk suatu subtipe. Antibodi terhadap IIA dan NA penting dalam mencetuskan kekebalan terhadap influenza, sementara Gejala klinis influenza pada anak serupa dengan pada antibodi terhadap protein lain yang disandi virus tidaklahorang dewasa, meski anak dapat menderita demam yang lebih bersifat melindungi. Resistensi terhadap munculnya infeksitinggi dan mempunyai insidens gangguan saluran cerna, terkait dengan antibodi terhadap HA, sementara penurunanseperti muntah yang lebih tinggi. Bisa terjadi kejang demam. derajat keparahan penyakt dan penurunan kemampuanVirus influenza A merupakan penyebab penting krup pada menularkan virus dengan kontak terkait dengan antibodianak berusia di bawah 1 tahun yang dapat menjadi berat. terhadap NA. Antibodi terhadap ribonukleprotein bersifatPada akhirnya, otitis media dapat terjadi. spesifik untuk tiap tipe dan bermanfaat dalam menentukan tipe isolat virus (sebagai influenza A atau B). |ika influenza muncul dalam bentuk epidemi, gejalaklinisnya sedemikian konsisten sehingga penyakit ini dapatditegakkan diagnosisnya. Kasus sporadis tidak dapat ditegak-kan diagnosisnya berdasarkan klinis saja, karena manifestasi

568 Bagian Empat * Virologi Perlindungan terkait dengan antibodi serum dan antibodi influenza, meski beberapa lini sel berkelanjutan juga dapat digunakan. Kultur sel yang telah diinokulasi kemudianIgA sekretorik dalam sekret hidung. Antibodi sekretorik diinkubasi tanpa adanya serum yang mungkin mengandungsetempat kemungkinan berperan penting dalam mencegah faktor penghambat virus nonspesilik, dan dengan adanyainfeksi. Antibodi serum bertahan selama beberapa bulan tripsin yang membelah dan mengaktifkan HA sehingga virushingga beberapa tahun, sementara antibodi sekretorik lebih yang bereplikasi akan menyebar ke seluruh kultur.singkat durasinya (biasanya hanya beberapa bulan). Antibodijuga mengubah perjalanan penyakit. Seseorang dengan titer Keberadaan virus di dalam kultur sel dapat diuji melaluiantibodi yang rendah dapat terinfeksi tetapi bentuk pe- hemadsorpsi 3-5 hari pascainokulasi, atau virus juga dapatnyakitnya ringan. Kekebalan dapat saja tidak sempurna,karena dapat terjadi infeksi kembali dengan virus yang sama. diperiksa dalam cairan kultur setelah 5-7 hari dengan hemaglutinasi. Jika hasilnya negatif, dibuat semacam Ketiga jenis virus influenza tidak memiliki keterkaitan penghubung ke dalam kultur yang baru. Penghubung iniantigenik sehingga tidak memicu perlindungan silang. Ketikasatu jenis virus menjalani hanyutan antigenik, orang yang dapat sangat bermakna karena isolat virus primer sering kalitelah memiliki antibodi terhadap galur yang asli bisa hanya sulit dan lambat bertumbuh.menderita infeksi ringan oleh galur yang baru. Infeksi yangterjadi kemudian atau imunisasi memperkuat respons Isolat virus dapat diidentifikasi melalui inhibisi hema-antibodi terhadap subtipe influenza yang pertama menyerang glutinasi, prosedur yang memungkinkan penentuan tipe danbeberapa tahun sebelumnya; fenomena ini disebut \"kesalahan subtipe influenza dengan cepat. Untuk melakukan hal ini, kitaantigen asal (original antigenic sin)\". harus menggunakan serum rujukan galur prevalen terbaru. Hemaglutinasi oleh isolat yang baru akan dihambat oleh Peran utama respons imun yang diperantarai sel pada antiserum terhadap subtipe yang homolog.influenza diyakini berupa pembersihan infeksi yang sudah Untuk diagnosis cepat, kultur sel pada kaca objek penutupada; sel T sitotoksik melisis sel yang terinfeksi. Respons dalam vial tertutup dapat diinokulasi dan diwarnai 1-4 hari kemudian dengan antibodi monoklonal terhadap agenlimfosit T sitotoksik bersifat reaktif silang (mampu melisis sel pernapasan. Kultur virus cepat juga dapat diuji menggunakanyang terinfeksi oleh subtipe virus apapun) dan tampaknya RT-PCR untuk mengidentifikasi agen yang dikultur.mengarah pada kedua protein internal (NP, M) dan gliko- Antigen virus juga dapat dikenali secara langsung dalamprotein permukaan. kelupasan sel dari aspirat hidung menggunakan antibodi fluoresens. Uji ini cepat (hanya memerlukan waktu beberapaDiagnosis Laboratorium jam) tetapi tidak sesensitif isolasi virus, tidak memberi detail lengkap mengenai galur virus, dan tidak menghasilkan satuKarakteristik klinis infeksi virus pada saluran napas dapat isolat yang dapat diketahui ciri-cirinya. Tersedia uji deteksiditimbulkan oleh berbagai virus yang berbeda. Oleh sebab itu, cepat antigen influenza yang dijual; uji ini memakan waktudiagnosis influenza bergantung pada identilikasi antigen virus kurang dari 15 menit. Akan tetapi, sensitivitas dan spe-atau asam nukleat virus di dalam spesimen, isolasi virus, ataumunculnya respons imunologis spesifik pada pasien. sifi sitasnya bervariasi. Jikas hidung, kumur, dan apus tenggorok merupakan C. Serologispesimen terbaik untuk digunakan dalam uji diagnostik dan Antibodi terhadap beberapa protein virus (hemaglutinin,harus diperoleh dalam waktu 3 hari setelah gejala muncul. neuraminidase, nukleoprotein, dan matriks) dibentuk selamaA. Reaksi rantai polimerase (polymerose chain terjadi infeksi virus influenza. Respons imun terhadap gliko-rcdction,PCRI protein IIA terkait dengan resistensi terhadap infeksi. Uji serodiagnostik rutin yang sekarang digunakan dibuatUji cepat berdasarkan deteksi RNA influenza dalam spesimen menurut inhibisi hemaglutinasi (hemagglutination inhibition,klinis menggunakan Kl (reverse-trancription)-PCR dipilih HI) dan ELISA. Serum berpasangan, yaitu dari fase akut dan konvalesens, perlu diperiksa karena individu normal biasanyauntuk menegakkan diagnosis influenza. RT-PCR adalah uji memiliki antibodi influenza. Harus ada peningkatan titeryang cepat (<1 hari), sensitif, dan spesifik. Akan tetapi, uji ini sebanyakempat kali atau lebih untuk mengindikasikan infeksitidak selalu tersedia di semua tempat. influenza. Serum manusia sering kali mengandung peng- hambat mukoprotein nonspesifik yang harus dihancurkanB. lsolasi & identifikasivirus sebelum uji menggunakan HI.Sampel yang akan diperiksa untuk isolasi virus harus disimpan Uji HI mampu mengungkap galur virus yang menyebab-dalam suhu 4\" C sampai tiba saat diinokulasikan ke dalam kan infeksi hanya jika antigen yang tepat tersedia untuk digunakan. Uji netralisasi merupakan metode paling spesifikkultur sel, karena pembekuan dan pencairan mengurangi dan terbaik untuk memperkirakan kerentanan terhadapkemampuan untuk mendapatkan virus kembali. Akan tetapi, infeksi, tetapi lebih sulit dan membutuhkan waktu lebih lamajika masa penyimpanan melebihi 5 hari, sampel harus dibandingkan uji lain. Uji ELISA lebih sensitif daripadadibekukan pada suhu -70\" C. pemeriksaan lainnya. Prosedur kultur virus memerlukan waktu 3-10 hari.Secara sederhana, telur berembrio dan se1 ginjal kera primerdigunakan sebagai metode isolasi pilihan untuk virus

Bab 39 * Orthomyxovirus (Virus Influenza) 569 Dalam upaya mengetahui galur virus influenza yang dalam tahun-tahun tertentu akan mencerminkan adanya kaitan antara luasnya hanyutan antigenikvirus yang dominanmenyebabkan infeksi melalui respons antibodi pasien, dapat dan melemahnya imunitas dalam populasi. Periode antaratimbul komplikasi akibat adanya respons imun sekunder yang gelombang epidemi influenza A cenderung berkisar antara 2-3 tahun; periode antar-epidemi untuk tipe B lebih panjangkadang terjadi. (3-6 tahun). Setiap 10-40 tahun, jika subtipe baru influenzaEpidemiologi A muncul, terjadilah pandemi. Ini terjadi di tahun 1918 (HlNl), 19s7 (H2N2), dan 1968 (H3N2). Subtipe HlNlVirus influenza dijumpai di seluruh dunia dan menyebabkanwabah tahunan dengan intensitas yang bervariasi. Menurut muncul kembali di tahun 1977, meski tidak terjadi epidemi.perkiraan, epidemi influenza musiman tiap tahun me- Sejaktahun 1977,virus influenzaA (HlNl) dan (H3N2) dannyebabkan 3-5 juta kasus penyakitberat dan 250.000-500.000 virus influenza B berada dalam peredaran global.kematian di seluruh dunia. Dampak ekonomi wabah influenzaA signifikan karena morbiditas akibat infeksi olehnya. Beban Virus HlNl baru yang berasal dari babi tampak di awalekonomi diperkirakan berjumlah $10-60 juta per juta popu-lasi di negara industri, bergantung pada besarnya epidemi. tahun 2009 dan mencapai penyebaran pandemi pada per- tengahan tahun. Virus ini merupakan reassortant kuadrupel, Pola epidemiologi ketiga tipe influenza sangat bervarlasi. mengandung gen dari virus babi Amerika Utara dan Eurasia,Influenza C merupakan yang paling tidak terlalu bermakna; begitu pula dari virus influenza burung dan manusia. Virusvirus ini menyebabkan penyakit saluran napas yang ringan ini mudah ditularkan di antara manusia dan derajat ke-dan sporadis, tetapi tidak menyebabkan influenza epidemik. parahannya, setidaknya di awal penyakit, setara dengan fluInfluenza B sesekali menyebabkan epidemi, tetapi influenza musiman.tipe A dapat bergerak menyeberang benua dan ke seluruh Pemantauan wabah influenza perlu dikerjakan untukdunia dalam epidemi masif yang disebut pandemi. mengidentifikasi awal kemunculan galur baru, dengan tujuan Insidens influenza memuncak selama musim dingin' Di menyiapkan vaksin terhadap virus tersebut sebelum terjadi epidemi. Pemantauan seperti ini dapat diperluas ke populasiAmerika Serikat, epidemi influenza biasanya terjadi dari hewan, terutama burung, babi, dan kuda. Isolasi virus denganbulan |anuari hingga April (dan dari Mei hingga Agustus diBelahan Bumi Selatan). Harus ada rantai transmisi dari orang perubahan hemaglutinin di akhir musim semi dalam suatuke orang yang terus menerus untuk mempertahankan ke- mini-epidemi menandakan kemungkinan terjadinya epidemiberadaan agen di antara beberapa epidemi. Beberapa aktivitas pada musim dingin berikutnya. Tanda peringatan ini, di-virus dapat dideteksi di pusat-pusat populasi besar sepanjangtahun, menandakan bahwa virus tetap endemis pada populasi namakan \" herald w av e\", lelah diamati terjadi sebelum epidemidan menyebabkan beberapa infeksi minor atau subklinis. influenza A dan B.A. Perubahan antigen B. lnfluenza avian Analisis sekuens virus-virus influenza A y*g diisolasi dariWabah periodik terjadi karena ada perubahan antigen padasalah satu atau kedua glikoprotein di permukaan virus. Ketika banyak pejamu di berbagai daerah di seluruh dunia men-jumlah orang yang rentan terinfeksi dalam satu populasi dukung satu teori yang menyatakan bahwa semua virusmencapai angka yang cukup, galur virus yang baru influenza pada mamaiia berasal dari reservoir influenza avian.menyebabkan epidemi. Perubahan ini dapai terjadi secara Dari 15 subtipe HA yang ditemukan pada burung, hanyabertahap (sehingga dinamakan \"han1-utan antigenik'), akibat beberapa yang berhasil ditransfer ke mamalia (H1, H2, H3, dan H5 pada manusia; Hl dan H3 pada babi; serta H3 dan H7mutasi titik yang tercermin melalui perubahan pada lokasi pada kuda). Pola yang sama berlaku untuk NA; diketahui adaantigen utama di glikoprotein (lihat Gambar 39-3), atau secara sembilan subtipe NA pada burung, hanya dua yang ditemukandrastis dan mendadak (sehingga dinamakan \"pergeseran pada manusia (N1, N2). Virus influenza tampaknya tidakantigenik'), akibat penyusunan ulang genetik yang terjadi menjalani perubahan antigen daiam burung, mungkin karena selama koinfeksi dengan galur yang tidak terkait. rentang hidupnya singkat. Ini menandakan bahwa gen yang Ketiga tipe virus influenza memperlihatkan hanprtanantigenik. Akan tetapi, hanya influenza A yang menjalani menyebabkan pandemi influenza sebelumnya pada manusiapergeseran antigenik, kemungkinan karena tipe B dan Chanya terbatas pada manusia, sementara virus influenza A masih ada dan tidak berubah di dalam reservoir unggasyang terkait bersirkulasi di populasi hewan dan burung. Galur perairan. Influenza avian berkisar dari infeksi yang tidak tampakpada hewan ini menyebabkan pergeseran antigenik melalui pen)'usunan ulang genetik gen glikoprotein. Virus influenza jelas hingga infeksi yang sangat mematikan pada ayam danA telah diperoleh dari berbagai macam unggas di perairan, kalkun. Kebanyakan infeksi influenza pada bebek bersifat avirulen. Virus influenza dalam tubuh bebek memperbanyak terutama bebek; dari unggas peliharaan, seperti kalkun, ayam, diri di dalam sel yang meiapisi saluran cerna dan dikeluarkan angsa, dan bebek; dari babi dan kuda; dan bahkan dari anjing dalam konsentrasi tinggi dalam feses ke air; di dalam air, virus tersebut akan tetap hidup selama berhari-hari bahkan ber- laut dan paus. minggu-minggu, terutama dalam suhu rendah. Influenza Wabah influenza terjadi secara bergelombang, meski avian kemungkinan merupakan infeksi yang ditularkan tidak ada periode reguler terjadinya wabah. Pengalaman melalui air, bergerak dari burung dan babi liar ke peliharaan.

Bab 39 * Orthomyxovirus (Virus Influenza) 571Pencegahan & Terapi dengan Obat Virus dituai dari cairan alantois sel, dimurnikan, di- pekatkan dengan sentrifugasi zonal, dan dibuat tidak aktifAmantadin hidroklorida dan analognya, yaitu rimantadin, dengan formalin atau propiolakton-p. Jumlah HA di-merupakan penghambat kanal ion M2 yang digunakan secara standardisasi dalam tiap dosis vaksin (sekitar 15 prg antigen),sistemik untuk terapi dan profilaksis influenza A. Penghambat tetapi jumlah NA tidak dibuat standard, karena lebih labilNA zanamivir dan oseltamivir disetujui di tahun 1999 sebagai ketika dipurifikasi dan disimpan. Setiap dosis vaksinterapi influenza A dan influenza B. Agar efektif secara mengandung setara dengan sekitar l0 miliar partikel virus.maksimal, obat ini harus diberikan sangat awal pada ber- Vaksin dapat merupakan sediaan virus utuh (whole virus, WV), subvirion (SV), atau antigen permukaan. Vaksin WVlangsungnya penyakit. Virus yang resisten lebih sering muncul mengandung virus utuh yang tidak aktif; vaksin SVselama diadakan terapi dengan penghambat M, daripadapenghambat NA dan lebih sering dijumpai pada anak mengandung virus murni yang diacak dengan detergen; dandibandingkan orang dewasa. Selama musim influenza di vaksin antigen permukaan mengandung glikoprotein NA danAmerika Serikat pada akhir tahun 2005, 927o isolat virus HA yang dimurnikan. Semuanya efektif.influenza A (H3N2) resisten terhadap penghambat Mr'Pencegahan & Pengendalian dengan B. Vaksin virus hidupVaksin Suatu vaksin virus hidup harus dilemahkan sehingga tidak sampai memicu penyakit yang hendak dicegah. MengingatVaksin virus yang dibuat tidak aktif merupakan cara Pen- bahwa wajah virus influenza senantiasa berubah di alam dancegahan utama influenza di Amerika Serikat. Akan tetapi, upaya luas laboratorium yang diperlukan untuk melemahkanbeberapa ciri khas virus influenza membuat tindak pencegah- virus yang virulen, satu-satunya strategi yang masuk akalan dan pengendalian penyakit melalui imunisasi suiit di- adalah menemukan cara untuk mentransfer gen pelemahkerjakan. Vaksin yang ada senantiasa menjadi ketinggalan yangtelah ditemukan darivirus donormasteryangdilemahkanzaman karena virus mengalami han1,'utan dan pergeseran ke dalam tiap isolat epidemi atau pandemi baru.antigenik. Program pemantauan oleh badan pemerintah dan\,Vorld Heaith Organization secara konstan memantau subtipe Suatu virus donor yang diadaptasikan dengan dingin,influenza yang beredar di seluruh dunia agar dapat dengan mampu tumbuh di suhu 25\" C tetapi tidak di suhu 37\" C-suhucepat mendeteksi keberadaan dan penyebaran galur baru. pada saiuran napas bawah-seharusnya bereplikasi di naso- faring, yang memiliki suhu yang lebih dingin (33\" C). Vaksin Beberapa masalah lain juga layak disebut. Meski per- virus influenza trivalen hidup yang lemah, beradaptasilindungan dapat mencapar 70-lo0o/o pada orang dewasa, terhadap dingin, dan sensitif terhadap temperatur yangfrekuensi perlindungannya lebih rendah (30-60%) di antara diberikan melalui semprot hidung diizinkan penggunaannyakaum lanjut usia dan anakkecil. Vaksinvirus takaktifbiasanya di Amerika Serikat pada tahun 2003. Ini merupakan vaksintidak menimbulkan respons imun diperantarai sel atau IgA influenza virus hidup pertama yang disetujui di Amerikalokal yang baik. Respons imun ini dipengaruhi oleh apakah Serikat, serta merupakan vaksin yang pertama kali diberikanresipien sudah'dipersiapkan' karena sudah memiliki peng- via nasal di Amerika Serikat.alaman antigenik sebelumnya dengan virus influenza A C. Penggunaan vaksin influenzasubtipe yang sama. Satu-satunya kontraindikasi vaksinasi adalah adanya riwayatA. Pembuatan vaksin virus tak-aktif alergiterhadap protein telur. Karena galurvaksin ditumbuhkanVaksin virus influenza A dan B tak-aktif mendapat izin untuk di dalam telur, beberapa antigen protein telur terdapat didigunakan secara parenteral pada manusia' Badan federal danWorld Health Organization membuat rekomendasi tiap tahun dalam vaksin.mengenai galur mana yang perlu diikutsertakan ke dalam Vaksinasi influenza tahunan dianjurkan bagi semua anakvaksin. Vaksin ini biasanya merupakan campuran yang yang berusia 6 bulan sampai 18 tahun dan untuk kelompok berisiko tinggi. Ini termasuk individu yang meningkat risiko-mengandung satu atau dua virus tipe A dan virus tipe B dari nya menderita komplikasi akibat infeksi influenza (penderitagalur yang diisolasi pada wabah musim dingin sebelumnya' penyakit jantung atau paru kronis, termasuk anak dengan asma, atau gangguan metabolik atau ginjal; penghuni rumah Galur benih yang terpilih ditumbuhkan dalam telurberembrio, substrat yang digunakan untuk membuat vaksin. perawatan; orang yang terinfeksi virus imunodefisiensi manusia [HIV]; dan orang yang berusia 65 tahun ke atas) dan Terkadang, isolat alami tidak terlalu baik bertumbuh di dalamtelur sehingga vaksin tidak dapat diproduksi. Pada kasus ini, orang yang dapat menularkan influenza ke kelompokberisiko tinggi (petugas kesehatan, petugas di fasilitas layanan kronis,virrs reassortant kemtdian dibuat di laboratorium' Virus anggota rumah tangga). Vaksin intranasal virus hidup saat inireassortant ini, membawa gen untuk antigen permukaan tidakdianjurkanbagi individuyang termasukdalamkelompokvaksin yang diinginkan dengan gen replikasi dari virus berisiko tinggi. laboratorium yang diadaptasikan dengan telur, lalu digunakan untuk pembuatan vaksin.

572 Bagian Empat * VirologiPencegahan dengan Higiene Tangan (B) Neuraminidase (C) NukleokapsidMeski penularan virus influenza terutama terjadi melalui (D) Kompleks polimerasepenyebaran aerosol, penularan via tangan juga berpotensi (E) Protein nonstruktural utamapenting. Penelitian menunjukkan bahwa mencuci tangan (F) Lipid dalam selubung virusdengan sabun dan air atau membasuh tangan dengan cairan 6. Seorang pasien rumah rawat berusia 70 tahun menolakberbahan dasar alkohol sangat efektif mengurangi jumlahvirus di tangan manusia. divaksin influenza dan kemudian menderita influenza.IaPERTANYAAN ULANGAN meninggal akibat pneumonia akut 1 minggu kemudianl. Mana dari pernyataan berikut mengenai pencegahan dan setelah terkena flu. Penyebab tersering penumonia akut terapi influenza yang betul? pascainfluenza adalah? (A) Dosis booster vaksin tidak dianjurkan untuk di- (A) Legionela (B) Staphylococcus aureus berikan (C) Campak (D) Sitomegalovirus (B) Obat yang menghambat neuraminidase hanya aktif (E) Listeria terhadap influenza A 7. Mana dari pernyataan berikut mengenai hanyutan (C) Seperti beberapa vaksin hidup lainnya, vaksin antigenik pada virus influenza yang tepat? influenza tidak boleh diberikan kepada ibu hamil (A) Menyebabkan perubahan antigen yang besar (B) Hanya diperlihatkan oleh virus influenza A (D) Vaksin influenza mengandung beberapa serotipe (C) Akibat mutasi geser kerangka (frameshtfi) gen virus (D) Menyebabkan terbentuknya subtipe baru dari waktu virus ke waktu (E) Galur virus dalam vaksin influenza tidak berubah (E) Terutama mengenai protein matriks dari tahun ke tahun 8, Seorang dokter lelaki berusia 32 tahun menderita2. Mana dari pernyataan berikut mengenai neuraminidase sindrom \"mirip flu\" dengan demam, nyeri tenggorok, virus influenza yang tidak tepat? nyeri kepala, dan mialgia. Untuk memastikan influenza (A) Tertanam di permukaan luar selubung virus via laboratorium, dibuatlah kultur virus. Mana dari hal (B) Membentuk struktur duri yang tersusun atas empat berikut yang merupakan spesimen terbaik untuk monomer identik, masing-masing menunjukkan mengisolasi virus yang menyebabkan infeksi? aktivitas enzim (A) Feses (C) Memfasilitasi pelepasan partikel virus dari se1 yang (B) Bilas nasofaring (C) Cairan vesikel terinfeksi (D) Darah (E) Saliva (D) Mengurangi kekentalan lapisan tipis mukosa di 9. Mana dari pernyataan berikut mengenai isolasi virus saluran napas influenza yang betul? (E) Secara antigenik serupa dengan semua virus influ- (A) Diagnosis infeksi virus influenza hanya dapat enzapada mamalia ditegakkan dengan mengisolasi virus3. Mana dari pernyataan berikut yang mencerminkan pato- (B) Isolasi virus influenza dikerjakan menggunakan genesis influenza? mencit yang baru lahir (A) Virus masukke pejamu melalui droplet yang terbawa (C) Isolasi virus dapat membantu menentukan epide- udara miologi penyakit (B) Sering terjadi viremia (D) Isolat virus influenza primer tumbuh dengan mudah (C) Virus sering kali menimbulkan infeksi persisten di daiam kultur sel dalam paru 10. Reservoir utama untuk varian pergeseran antigenik virus (D) Pneumonia tidaklah terkait dengan infeksi bakteri influenza tampaknya adalah sekunder (A) Karier manusia pembawa virus yang kronis (B) Selokan (E) Infeksi virus tidak membunuh sel di dalam saluran (C) Babi, kuda, dan unggas (D) Nyamuk napas (E) Pengerat4. Mana dari gejala berikut yang tidak khas untuk 1l Influenza avian H5N1 yang sangat patogenlk (highly influenza? p atho genic H 5N 1 av i an influenza,HPAl) dapat menyerang manusia dengan angka mortalitas yang tinggi, tetapi (A) Demam belum menyebabkan pandemi. Berikut merupakan ciri (B) Nyeri otot khas HPAI, kecuali satu, yaitu: (C) Malaise (D) Batuk kering (E) Ruam5. Antigen virus influenza yang spesifik untuk tiap tipe (A, B, atau C) ditemukan di dalam komponen virus yang mana? (A) Hemaglutinin

Bab 39 * Orthomyxovirus (Virus Influenza) 573 (A) Transmisi manusia-ke-manusia berjalan efisien Horimoto T, Kawaoka Y: Influenza: Lessons from past pandemics, (B) Terdapat gen influenza avian (C) Infeksi yang efisien pada unggas peliharaan warnings from current incidents. Nature Rev Microbiol (D) Mengandung genom RNA bersegmen12. Mana dari pernyataan berikut mengenai uji diagnostik 2005;3:591. IPMID: 16064053] Influenzavaccination ofhealth-care personnel. Recommendations influenza yang betul? of the Healthcare Infection Control Practices Advisory (A) Gejala klinis dapat diandalkan untuk membedakan Committee and the Advisory Committee on Immunization influenza dengan penyakit napas yang lain Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55(RR-2):1. (B) Kultur virus merupakan uji diagnostik \"standar Neumann G, Noda T, Kawaoka Y: Emergence and pandemic emas\" karena merupakan pemeriksaan yang paling cepat potential of swine-origin HlNl influenza virus. Nature (C) Respons antibodi pasien sangat spesifik untuk galur 2009;459:931. IPMID: 19525932] Oisen B et al: Global patterns of influenza A virus in wild birds. virus influenza penginfeksi Science 2006;312:384. IPMID: 16627 7 3 4] (D) RT-PCR disukai karena cepat, sensitif dan spesifik Palese B Shaw ML: Orthomlxoviridae: The viruses and theirJawaban replication. In Fields Virology.5'h ed. Knipe DM et al (editor).1.D 4.E 7.D 10. c Lippincott Williams & Wilkins, 2007.2.E 5.C 8.8 11. A Prevention and control of influenza. Recommendations of the3.A 6.8 9.C T2. D Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP),REFERENSI 2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(RR-7):r.Avian influenza fact sheet. World Health Org \A&ly Epidemiol Seasonal and pandemic influenza: At the crossroads, a global Rec 2006;81:129. opportunity. I Infect Dis 2006;194(Suppl 2). [SeluruhCouch RB: Prevention and treatment of irifluenza. N Engl I Med 2000:343:177 B. [PMID: 1 I 1 14318] terbitanl Special section: Novel 2009 influenza A HlN1 (swine variant). )Gambotto A et a1: Human infection with highly pathogenic H5N1 influenza virus. Lancet 2008;37 | :1464. IPMID: 18440429) Clin Virol 200912:I. [10 artikel.] Taubenberger |K, Morens DM (guest editors): influenza. Emerging Infect Dis 2006;12:1. ISeluruh terbitan.] Wright PR Neumann G, Kawaoka Y Orthomyxoviruses. In: Fields Virology, 5d ed. Knipe DM et al (editor). Lippincott Williams & Wilkins, 2007.