Bab VII. Sel Punca Kanker

BAB VII sEL PUNCA I{ANKER (CANCEP STEM CELL)PENDAHULUAN-lf erbagai penemuan pada pertengahan hingga akhir abad ke-19I-lrnemberikan pengertian yang dianut hingga saat ini, bahwa berbagaijaringan dan organ dalam tubuh berasal dari sel telur yang dibuahi. Yangpaling mendasar dari pengertian ini adalah bahwa semua jaringan dalamtubuh terdiri atas sel dan produk sel, dan bahwa setiap sel dalam tubuhorganisme yang kompleks seperti manusia, merupakan anggota galursel (\"cell lineage\") yang asal-usulnya dapat ditelusuri kembali berasaldari sel telur yang dibuahi. Di lain fihak, sel telur yang dibuahi memilikikemampuan untuk menghasilkan berbagai jenis sel di seluruh tubuhmelalui pembelahan yang berulang-ulang. Pengertian ini merupakan dasardari pengertian tentang bagaimana tumor terjadi.' Berbagai penelitian berikutnya mendukung pendapat di atas, yaitubahwa setiap jaringan dalam tubuh berasal dari sel punca spesifik organ yangmemiliki kemampuan untuk melakukan self-renewal dan berdiferensiasimenjadi sel yang spesifik untuk masing-masing organ. Sel punca spesifikjaringan ini harus dibedakan dari sel punca embrionik karena sel puncaspesifik jaringan atau spesifik organ hanya membelah dan berdiferensiasimenjadi jenis sel organ tertentu. Sel punca mempunyai sifat berumurpanjang, dapat berada dalam tubuh seseorang selama individu itu hidup.Sifat ini merupakan sasaran penting mutasi gen yang memerlukan waktupanjang untuk berakumulasi dan transformasi, sehingga sel punca lebihsuseptibel terhadap transformasi dibanding sel-sel berdiferensiasi yangumurnya relatif pendek.2'3 Dalam kaitannya dengan perkembangan kanker,berbagai bukti penelitian menunjukkan bahwa ada populasi sel yangmengalami transformasi yang memiliki banyak sifat sel punca yang didugabertanggung jawab atas asal-usul sel kanker dan mempertahankannya.Sel yang menyerupai sel punca ini merepresentasikan subset minoritassel dalam tumor dan berbeda dari populasi sel tumor lainnya yang padaumumnya telah berdiferensiasi. Diduga bahwa sel-sel ini penting dalamterjadinya kanker, maupun dalam progresi dan resistensi kanker terhadap t6s

terapi. Terapi kanker pada umumnya ef'ektif untuk mengurangi jumlah sel tumor tapi sering gagal menghasilkan remisi jangka panjang, yang mungkin disebabkan ketidak mampuan terapi ini untuk mengeradikasi populasi sel punca kanker tersebut.a,5,6,7 Senada dengan itu juga berkembang issue atau hipotesis tentang sel punca kanker atau \"cancer stem cells\". Hipotesis ini mengandung 2 komponen yang berbeda tetapi saling berkaitan. Komponenpertama mengandung pernyataan tentang asal-usul sel tumor danpertanyaan apakah sel tumor berasal dari sel punca jaringan. Komponenkedua menyatakan bahwa tumor dihasilkan oleh sel-sel yang menunjukkan sifat sel punca.z 8,e Berdasarkan hipotesis \"asal-usul kanker dari sel punca\"(stem cell origin of cancer), sel punca atau sel yang memiliki kemampuan untuk self-renewql mengakumulasi kelainan genetik dalam jangka waktulama, menghindarkan diri dari pengendalian atau pengontrolan olehlingkungan mikro, dan akhirnya tumbuh menjadi kanker. Jadi sel puncakanker (cancer stem cell) dianggap berasal dari sel punca somatik yangmengalami transformasi.r.3'r Salah satu peristiwa transformasi yang terjadidini adalah disregulasi proses sefftrenewal yang dalam keadaan normalsangat teratur. Sel punca yang normal membelah secara asirnetrik, yaitumembelah menjadi satu sel anak yang merupakan kopi dirinya sendiri dansel anak lain yang memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi menjadisel jaringan yang sesuai. (Lihat uraian selanjutnya di barvah tentangpembelahan sel asirnetrik/simetrik). Pada tumorigenesis, sel punca yangmengalami transformasi dan kelainan genetik dapat membelah secarasimetrik, menghasilkan 2 sel cikal bakal sel punca yang identik sehinggamemungkinkan terjadinya ekspansi sel punca dengan kelainan genetik.sKalaupun sel punca kanker membelah secara asimetrik, hanya sel anakyang merupakan kopi induknya yang mempunyar potensi proliferasitidak terbatas (unlintited), sedangkan sel anak yang berdiferensiasi, yanguxumnya merupakan sebagian besar dari tumor, walaupun mempunyaipotensi proliferasi tinggi tetapi terbatas (.limitecl), sehingga terapi yangdiarahkan untuk membunuh sel-sel yang berdilerensiasi saja tanpamembunuh sel punca kanker, tidak dianggap cukup karena pada akhirnyaakan terjadi relaps.ro Terlepas dari silang pendapat tentang hipotesis sel punca di atas,bagaimanapun saat ini sudah diterirna secara luas bahwa kanker merupakanpenyakit gen. Kelainan gen, baik yang diwariskan maupun yang somatikberakibat sel mengabaikan atau tidak taat pada sinyal-sinyal pengontrolanpertumbuhan sehingga terjadi proliferasi sel secara tidak terkendali yangmerupakan salah satu sifat kanker.r166 .

BIOLOGI SEL PUNCA KANKER Teori sel punca kanker semula dikemukakan oleh Cohnheim padatahun 1875 (dikutip oleh Britton\") yang mengajukan hipotesis bahwasel punca yang \"ditempatkan secara salah\" (misplacefl pada saatembriogenesis bertanggung jawab atas terjadinya tumor dikemudian hari.Analisis histologik jaringan neoplastik dan perbandingan karakteristikpertumbuhannya menunjukkan kesamaan, misalnya keduanya memilikikemampuan self-renew, berdif'erensiasi, menolak agen perusak, bisa hiduplama, memiliki kemampuan migrasi dan kemampuan proliferasi yangsangat tinggi. Hipotesis selanjutnya muncul yang menyatakan bahwaneoplasma berasal dari sel punca normal yang berkembang dan berfungsinormal sampai pada satu saat terjadi karsinogenesis yang rnengubahkontrol intraseluler yang mengatur proliferasi sel bersangkutan.rr Dalam jaringan somatik sel-sel terorganisasi menurut suatu hirarki,dengan sel punca terletak pada awal jalur seluler yang menghasilkanberbagaijenis sel matur. Sel punca adalah sel yang tidak berdif-erensiasiyang terdapat di antara sel-sel lain yang berdiferensiasi dan secara bersama-sama menyusun jaringan. Tingkat selanjutnya dari organisasi ini adalahorgan yang mengandung berbagai jenis jaringan yang secara bersanraberfungsi untuk tujuan tertentu. Karena itu, sel punca yang berbedamerepresentasikan jaringan berbeda dan dapat dijumpai dalam satu organ,sehtngga memungkinkan sel-sel itu diidentifikasi dan dikarakterisasisebagai sel punca spesifik organ yang berfungsi dalam regenerasi organbersangkutan.l2'r3 Heterogenitas fenotip selpuncakankerjugadikemukakanoleh peneliti lain pada kanker payudarara dan kanker paru.L5 Hipotesis sel punca kanker mengandung 2 komponen terpisahtetapi berkorelasi satu dengan yang lain. Yang pertama mengenai asal-usul kanker yang menyatakan bahwa kanker muncul dari populasi selyang mempertahankan atau mengadaptasi sifat-sifat self-renewal darisel punca. Yang kedua adalah yang menyatakan bahwa kanker tersusunsecara hirarkis, dimana sel punca yang memiliki kemampuan self-renewalmendorong terjadinya keganasan sekaligus membentuk populasi sel yangtidak memperbarui diri (non-renewing) dan membentuk masa tumor.r6Secara umum sel punca kanker tnemiliki sif-at sama dengan sel puncanormai, yaitu dalarn hal: r1a. Self-renewal. Sifat paling penting yang pemah dilaporkan dari sel kanker adalah self-renewal. Kanker mengandung sel-sel yang memiliki kemampuan luar biasa untuk self-renew dan memperlahankan tumor. 167

Berbagai jalur pensinyalan yang mengatur onkogenesis, seperti jalur Notch, Wnt dan Hedgehog terlibat dalam self-renewal sel punca. Self-renewal dan ekspansi sel punca diperlukan untuk perkembangan jaringan dan mengaktifkan jalur perlaikan jaringan atau regenerasi jaringan dan organ yang mengalami kerusakan. Tetapi ekspansi juga mengandung risiko pertumbuhan kanker.b. Relung sel punca. Homeostasis sel punca bergantung pada interaksi antara sel punca dengan sel-sel stroma yang men)'usun lingkungan mikro khusus yang disebut relung (niche). Relung sel punca merupakan lingkungan ekstrinsik yang mempromosikan ketahanan hidup dan mempertahankan sel punca dalam status tidak berdiferensiasi melalui self-renewal. Relung sel punca terdiri atas sel-sel somatik pendukung yang merupakan tempat sel punca bersarang dan memberikan sinyal pensinyalan ekstrinsik yang mengontrol pembelahan sel asimetrik s ehing ga terj adi kes eimbang an antar a self-renewal den gan diferens i asi. Sehubungan dengan pengontrolan sel punca yang ketat ini, mungkin sel punca kanker terjadi melalui 2 mekanisme yang independent, yaitu mutasi intrinsik yang berakibat proliferasi dan ekspansi sel punca yang tidak oleh kontrol homeostatik dari relung, atau mutasi ekstrinsik sel punca akibat mutasi pada molekul-molekul yang terlibat dalam jalur pensinyalan yang mengatur proliferasi dan/atau ekspansi. Berbagai studi genetik mendukung konsep interaksi sel stroma dan sel punca.c. Klonalitas dan heterogenitas. Secara umum diterima bahwa kanker merupakan ekspansi klonal sel progenitor tunggal yang mengalami transformasi pada awal proses onkogenesis. Walaupun demikian diketahui juga bahwa heterogenitas merupakan gambaran umum kanker. Adanya bukti klonalitas disertai heterogenitas dalam satu tumor menimbulkan dugaan bahwa kanker mengalami proses sama dengan organogenesis dalam hal self-renewal dan diferensiasi sel punca. Berbagai penelitian membuktikan bahwa sel punca kanker merupakanversi termutasi dari sel punca dewasa normal dimana sel-sel itu dapatmenginduksi pembentukan tumor dan berdiferensiasi menj adi berbagaijenissel yang merupakan masa tumor. Kemungkinan lain adalah bahwa sel puncakanker merupakan representasi dari stadium tertentu dalam proses multistepmutasi pada proses mana sel normal yang telah berdiferensiasi mengalamitransformasi.rT'18 Berbagai sifat sel punca yang membedakannya dari selpunca normal dikemukakan oleh banyak peneliti yang mengungkapkanbahwa sel punca kanker dapat mempertahankan diri dari khemoterapi168..

dengan berbagai cata, antara lain memiliki kemampuan luar biasa untukmemperbaiki kerusakan DNA sehingga dia resisten terhadap radioterapi,mengekspresikan AlP-binding cassette drug transporters sehingga obatkdeipmoammppauakneludaarlasmel,epaikthtievlaiasl i-mPeIs3eKn/cAhkytmpaal-dtaranjasluitriopnen(EsiMnyTa).lalne wnt dan Sifat selpunca kanker yang lain seperti juga dikemukakan oleh salah satu penelitidi atas adalah mengaktifkan jalur Notch,2o dan kemampuan membentuksphere in vitro.2r Gambar 1 memperlihatkan dugaan asal-usul sel punca kanker (dikutipdari GoldthwaitetT). Dalam gambar ini diperlihatkan 3 hipotesis bagaimanasel punca kanker terbentuk, yaitu 1) apabila sel punca mengalami mutasi;2) apabllasel progenitor mengalami2 atau lebih mutasi, 3) apabila sel yangtelah berdiferensiasi mengalami beberapa mutasi yang mendorong sel itukembali ke stafus \"stem-like\". Dalam ke-3 skenario itu sel punca kankeryang dihasilkan kehilangan kemampuannya untuk mengatur pembelahansel secara normal.1- Sr+fi c$ll 2. ProgFnhsr c+ll 3\" Biftersmi*ted t€ll I ,ffi ? t $rfi Celi .ffi[:p'* rfdf*&i.. *,H{t4reil I f: nedhlerentlnled!!.s.t.tsrf8frgi#s- flffi:' .5t€m cell. &f celt aell-rsntErl *or**ufor*n**\" o, t\ 0En\"q ffi6sll-rsnewal$er*e6 tnFtd ct f tsmed sn f*1f:l*,ff\"i.,Sffir., frf$fGi-cg+ElS!.mcltf -rffi5pP Gambar 1. Bagaimana sel punca kanker terbentuk? 17 169

Bila mengikuti hipotesis pertama, maka sel punca dapat dibedakan dari sel lain dengan dua ciri yaitu: 1) sel dapat membelah dan menghasilkan kopi dirinya sendiri atau self-renew dalam kondisi yang tepat; 2) sel bersifat pluripoten atau mampu berdiferensiasi menjadi sebagian besar (kalau tidak semua) jenis sel matur. Bila sel punca kanker terbentuk dari sel punca normal dalam jaringan dewasa, tidak diperlukan de-dit-erensiasi untuk pembentukan tumor. Menurut skenario ini sel kanker cukup menggunakan jalur regulasi sel punca yang ada untuk mempromosikan self-renewal. Kemampuan self-renewal menyebabkan sel punca hidup lebih lama dibanding sel lain yang berdiferensiasi. Karena itu sesuai dengan hipotesis ini sel yang berdiferensiasi hidupnva tidak cukup lama untuk mengalami mutasi multiple yang diperlukan untuk terjadinya kanker dan metastasis. Hipotesis kedua menyatakan bahwa sel progenitor yang jumlahnya dalam jaringan jauh lebih banyak daripada sel punca juga dapat mengalami gangguan pembelahan sel bila ia mengalarni mutasi, sedangkan menurut hipotesis ketiga, mutasi onkogenik yang terjadi harus mampu menginduksi sel yang telah berdiferensiasi untuk mengalami de- diferensiasi, mendapatkan kembali potensi self-renewal dan kemampuan tinggi untuk berproliferasi. r7 Makin lama makin banyak bukti yang menyatakan bahwa baik mikroRNA supresor tumor maupun mikroRNA onkogenik memegang peranan penting pada proses self-renewal sel punca dan dif-erensrasinya' dengan cara mengatur secara negatifekspresi gen-gen kunci tertentu dalam sel punca, karena itu logis jika mikroRNAjuga diduga berperan penting pada sel punca kanker. Walaupun kecil, mikroRNAmerupakan pemeran penting dalam mengatur peristiwa epigenetik dalam sel kanker. Secara khusus, ketidak seimbangan mikroRNA onkogenik dengan mikroRNA supresor dapat berakibat disregulasi dalam sl punca kanker yang menyebabkan self-renewal berlebihan dan ketahanan hidup lebih panjang dari sel punca normal.22,23 Sidc Popularion (SPt Berbagai analisis pada cell line maupun sample klinik jaringan kanker payudara, prostat dan tumor lain menunjukkan bahwa tumor-tumor itu mengandung fraksi kecil sel-sel yang mempunyai petanda-petanda permukaan tertentu, mengekspresikan gen sel punca dan resisten terhadap obat. Secara khusus sel-sel ini memiliki kemampuan untuk memompa keluar sel zat warna Hoechst. Populasi sel ini kemudian disebut side population t10

(SP).ro Sel SP semula ditemukan dalam sumsum tulang mencit dan didugasebagai sel punca (enis sel yang memiliki kemampuan untuk memperbaruidiri dan berdiferensiasi menjadi jenis-jenis sel tertentu). Diduga demikiankarena sel-sel tersebut mengekspresikan petanda fenotip yang sama dengansel hemopoeti( multipoten, mampu berkembang menjadi lineage limfoidmaupun myeloid dan sangat kaya dengan aktivitas sel punca hemopoetik.Sel-sel SP juga dapat diidentifikasi dalam tumor padat dan menunjukkansifat-sif-at mirip sel punca, yaitu kemampuan self-renewal dan pembelahanasimetrik, mengekspresikan petanda sel punca yang lain misalnya Notchldan Bmil. Dalam beberapa penelitian juga terungkap bahwa sel SP lebihkhemoresisten, lebih radioresisten dan lebih berpotensi invasif dibandingsel-sel non-SP, bahkan pada kebanyakan cell-line kanker sel SP lebihtumorigenik dan lebih berpotensi metastatik dibanding sel non-SP'rr Beberapa sifat penting sel punca diperlihatkan oleh sei fraksi SP.Pertama, kemampuan memompa zat wama Hoechst ke l uar sel diasosi asikandengan peningkatan ekspresi gen transporler obat seperli ABCB I (MDRI )dan ABCG2 (BCRP). Kedua, ekspresi transporter ABG diasosiasikandengan resistensi terhadap obat yang merupakan ciri sel punca normaldan sel punca kanker. Ketiga, sel-sel fraksi SP menunjukkan kemampuanself-renewal dan diferensiasi dan dapat menggantikan populasi oroginal.Lebih jauh lagi, sel-sel fraksi SP juga menunjukkan peningkatan ekspresigen-gen yang terlibat dalam berbagai jalur pensinyalan intraseluler sepertiMYC, PGF1, NOTCH2 dan Wnt.2aPEMBELAHAN S I METRIK/AS IMETRIK DAN IM PLIKASINYA pembelahan sel umumnya dianggap merupakan proses yang menghasilkan dua sel anak dengan distribusi komponen-komponen seluler yang sama (identik). Namun demikian, beberapa tahun terakhir terbukti bahwa selama beberapa kali pembelahan sel, berbagai protein, kompafiemen membran, organel bahkan DNAternyata didistribusikan secara tidak sama (asimetrik) di antara kedua sel anak, dan menghasilkan sel anak yang dapat berbeda dalam hal ukuran, potensi perkembangan bahkan kandungan DNA. Kemampuan sel punca untuk membelah secara asimetrik memungkinkan mereka memperbarui diri sendiri (self-renew) sekaligus menghasilkan sel anak dengan komitmen berdiferensiasi menjadi sel teftentu sesuai kebutuhan. Hipotesis \"immortal DNA strand\" menyatakan bahwa apabila populasi spesifik sel, seperti sel punca, membelah secara asimetrik, sel-sel itu akan mewariskan template DNA yang immorlal kepada salah satu sel tlr

anak, dan meneruskan untaian DNA yang baru dibentuk kepada sel anakyang lain yang akan berdiferensiasi lebih lanjut. Jenis pembelahan sel secaraasimetrik ini diperlukan untuk mencegah replikasi DNA yang mengalamimutasi dan potensial menyebabkan kanker, agar tidak dipertahankan dalamsel punca yang berumur panjang, tetapi mewariskan DNA yang barudibentuk dan mengalami mutasi itu kepada sel anak yang berdiferensiasiyang umumya lebih pendek. Berbagai studi telah mempelajari fenomenaini dan mengaitkannya dengan perkembangan kanker.25,26,27Pembelahan sel punca normal Sel punca normal dan sehat ditandai dengan kemampuan untukmemperbarui diri secara unequivocal yang dipertahankan denganpembelahan simetrik dan asimetrik. Pada pembelahan simetrik, keduasel anak menunjukkan fenotip yang sama, sedangkan pada pembelahanasimetrik setiap sel anak mewarisi komponen sitoplasmik yang berbeda,termasuk faktor transkripsi latent yang memiliki kemampuan mengaturekspresi gen dalam kedua sel. Sel punca normal bersifat multipotent, yaitusifat yang bermanifestasi dalam kemampuan untuk berdiferensiasi menjadiberbagai fenotip sel yang berbeda yang bahkan sering kali lintas-jalur(cross-lineage).27 Gambar 2 memperlihatkan pembelahan sel asimetrik. (A) Spesifikasiasimetrik pembelahan sel diatur oleh sinyal yang diberikan oleh niche. Selyang berkontak dengan niche mempertahankan identitasnya, sedangkan selyang terlepas dari niche setelah pembelahan memperoleh alur perjalanansel (cell fate) yang berbeda. (B) Polaritas eksternal menginduksi lokalisasiasimetrik determinan-determinan alur perjalanan sel (hAau) dan (C)Asimetri intrinsik menentukan lokalisasi protein-protein polarisasi (merah)yang menginstruksikan determinan alur perjalanan sel (hijau) untukbersegregasi secara asimetrik selama mitosis tanpa kehadiran pengaruhekstraseluler (DNA, biru). (dikutip dari Neumuller25) Ada dua baku emas untuk menentukan sel punca; baku emas inidiperoleh dengan mempelajari hematopoesis. Untuk mempertahankansuplai sel darah seumur hidup, sel punca hematopoetik (HSC) harusmempunyai kemampuan untuk: 1) memperbarui diri sendiri (self-renew)dan 2) membentuk sel darah yang berdiferensiasi. Di samping HSC yangkarakteristiknya sudah diketahui, sel punca lain yang dikenal sebagai selpunca dewasa (.adult stem cell, ASC) ditemukan dalam berbagai jaringandan organ, termasuk dalam otot, saluran cerna, otak, kulit/folikel rambut,jantung, paru dan kelenjar payudara. Fungsi fisiologik ASC adalahr72 l

memelihara homeostasis jaringan dan mengganti sel/jaringan yang rusakakibat trauma, penuaan dan lain-lain. Dalam kondisi fisiologik, ASC hidupo'tenang\" (quiescence) dalam jangka waktu lama, yang diatur oleh regulatorsiklus sel, di antaranya p2lctpt dan pl81NKa\". Begitu ia keluar dari statustenang, ASC akan memperbarui diri (setJ-'renewi), atau berdiferensiasiuntuk membentuk keturunan, bergantung pada sinyal stimulasi intrinsikdan ekstrinsik.28 ,'.-1 ;i'l J.' -', -' -\. -:{i\e\,1.i-,ci \! .1 t fti1= * {{:'*,'--}*-ri{{}\.8.,-./* tr fdt*iinl p#ad! fue{ / (.o,n Gambar 2. Pembelahan sel asimetrik.25 Sel-sel punca ini berada dalam lingkungan mikro yang melindunginya.yang dikenal dengan istilah relung (.niche), di mana terdapat sel-selendotel vaskuler dan sel-sel perawat (nurse cell) yang memproduksiberbagai faktor serta adanya matriks ekstrasel pendukung yang diperlukanuntuk survival. lstilah relung (niche) ini digunakan untuk menjelaskanlingkungan mikro. Di dalam relung (niche) mungkin terdapat beberaparibu sel punca, sebagian besar berada dalam fase Go siklus sel.2e'r0 Relungmemegang peranan penting dalam mengatur pemeliharaan sel puncanormal; ia mengendalikan proses dan memilih apakah yang terjadi adalahself-renewal atau awal berdiferensiasi. Jadi sel punca ternyata memerlukansinyal parakrin dari sel-sel dalam relung untuk memelihara identitas dankemampuan self-renewal. Akibatnya adalah bahwa jumlah sel punca dalamjaringan teftentu dapat diatur dengan mengendalikan jumlah dan besarnyarelung. Relung ini juga penting dalam mencegah ekspansi sel punca.31 t'73

Jadi sekarangjelas bahwa salah satu sifat penting dari sel punca adalah kemampuannya untuk membelah secara asimetrik, di mana salah satu sel anak tetap berada dalam relung (niche) sebagai sel punca, sedangkan sel anak yang lain berproliferasi lebih lanjut, bermigrasi dan berdiferensiasi.2e'32 Berdasarkan bukti-bukti terakhir, diketahui bahwa sel-sel dalam jaringandi seltruh tubuh berasal atau merupakan keturunan sel punca. Sumsum tulang mengandung banyak relung (niche) sel punca yang mengandungHSC maupun sel punca mesenkim (mesenchymcrl stem cell, MSC); saluran cerna mengandung relung yang berisi sel punca yang berkaitan dengan cryptus; otak mengandung relung berisi sel punca dalam zona subventrikel dan area lain. Setiap organ dalam tubuh memiliki sejumlah relung sel punca yang bertanggung jawab untuk memelihara organ, dan selpunca dapat bermigrasi dari satu relung ke relung yang lain dalam organ bersangkutan.2e Gambar 3 memperlihatkan relung sel punca normal. Seperti telahdisetrut di atas, selain mengandung sel punca, relung inijuga mengandung sel endotel vaskuler, sel perisit dan sel stroma, serta sel-sel imun dan suplaisaraf. Di antata berbagai sel dalam relung dapat terjadi salng peftukaran sinyal. Sinyal dari komponen stroma tidak saja mencakup f-aktor-faktor survival seperti epidermal growth factor (EGF), platelel derived grov,tltfactor (PDGF) dan insulin growth factor (IGF), tetapi juga faktor-faktoryang bekerja dalam jalur perkembangan seperli wnt, notch dan hedgehog.\"Sinyal-sinyal demikian membedakan relung dengan bagian lain darijaringan.2!l Peran sel stroma dalam relung sangat penting; ia merupakan matriksrelung yang memproduksi bertragai enzim sepeft i matrix metalloproteinase,molekul adhesi, produk protein ekstraseluler, khemokin yang semuanya diatur oleh ekspresi gen spesifik. Sel-sel stroma mempunyai peran pentingdalam pertumbuhan dan diferensiasi sefta membantu fungsi sel punca,tetapi yang paling penting adalah fungsi imunologik yang menyertainya. Selain dapat berfungsi sebagai antigen presenting cell (APC), sel stromajuga berfungsi dalam memelihara \"nourishment\" dari sel punca. Jenis sel dan arsitektur relung sel punca spesifik bervariasi antara satu jaringan dengan jaringan yang lain.28'30 114

Sel darah Sel endotel M atri kse kstrase I u le r Pe risit Relung Sel punca Proliferasi Migrasi Diferensiasi Gambar 3. Relung sel punca normal.2n Sama halnya dengan sel punca normal yang berada dalam relungsel punca, sel punca kanker juga berada dalam relung sel punca kanker.Hipotesisnya adalah bahwa transisi relung sel punca normal menjadirelung sel punca kanker terjadi dalam waktu lama, melalui berbagaitahap intermediate yang disebut relung inflamatorik (inflammatotyniche) dan relung imunologik (immunological niche). \"lnflammatorvniche\" mengakibatkan rangsangan stress kronik yang menyebabkan lajuprolif-erasi sel punca kanker meningkat, sedangkan \"immunological niche\"menghambat prolif-erasi sel tumor potensial yang tumbuh dalam relunginflamatorik. Terbentuknya relung sel tumor menunjukkan kontrol olehrelung imunologik gagal.3lPembelahan sel punca kanker Hingga saatini belum diketahui pasti apakah selpuncakankermembelahsecara simetrik atau asimetrik. Beberapa bukti penelitian menyatakanbahwa sel tumor primer dan galur sel (cell line) tertenlu terdiri atas sel-sel yang apabila disuntikkan pada mencit dengan imunodefisiensi mampumemperbarui diri dan menghasilkan tumor dengan fenotip yang heterogen,atau apabila dikultur in vitro mampu merepopulasi seluruh populasi seltumor. Ini membuktikan bahwa repopulasi sel tumor terjadi melaluipembelahan asimetrik. Namun demikian, kemungkinan lain adalah bahwasel-sel yang diisolasi membelah secara simetrik, tetapi sel-sel keturunannya(progeny) mengadopsi perjalanan hidup berbeda yang tidak bergantungpada cara pembelahan, mungkin disebabkan interaksi dengan lingkunganmikro. Atas dasar itu Pine dan kawan-kawan melakukan penelitian pada 115

sel kanker paru primer dan cell line untuk mengetahui peran lingkungan mikro pada pembelahan sel, dan mendapatkan bahwa sebagian (subfraksi) sel kanker paru dapat membagi template DNA secara asimetrik.3a Beberapa penelitian terdahulu membuktikan bahwa pembelahan asimetrik template DNA terjadi selama beberapa kali pembelahan yang berhasil. Tetapi dalam keadaan jaringan yang rusak, pool sel punca akan berekspansi melalui pembelahan simetrik, dan seuntai DNAbaruyang immortal akan terbentuk. Dalam penelitian itu juga terungkap bahwa selama pertumbuhan in vitro sel kanker, pembelahan asimetrik template DNA sering di-interupsi oleh pembelahan simetrik, dan mungkin pembelahan simetrik inilah yang menghasilkan ekspansi sel punca kanker dan pertumbuhan neoplastik.3a Sejalan dengan berbagai penelitian di atas beberapa peneliti yang lainjuga mengungkapkan bahwa pada pertumbuhan tumor terjadi ketidak seimbangan antara pembelahan asimetrik dengan simetrik yang terjadi akibat mutasi gen, khususnya gen supresor tumor, yang memelihara keseimbangan ini.32'35 Dengan kata lain, defek pada gen yang terlibat dalam regulasi pembelahan sel secara asimetrik berakibat pertumbuhan kanker. Gambar 4 memperlihatkan (A) sel punca dewasa (ASC) memiliki kemampuan untuk membelah secara ekstensifterutama melalui pembelahan asimetrik yang menghasilkan 2 sel anak. Diduga bahwa ASC dapat jugamembelah secara simetrik bila diperlukan untuk rekonstitusi populasi\"ASC. Banyak gen yang terlibat dalam menentukan perilatu sel punca,termasuk pembelahan asimetrik dan kemampuan replikasi diri; beberapagen di antaranyatampak dalam daftar sebelah kiri. Gen-gen ini tidak harus diekspresikan secara simultan dalam semua sel punca. Sel punca sering membentuk sel progenitor yang mempunyai potensi diferensiasi multipotent atau pada beberapa kasus kemampuan untuk melakukan transdiferensiasimelintasi derivasi lapisan germinal embrional (misalnya berdiferensiasimenjadi sel epitel, sel otot atau sel saraf). (B) Sel punca kanker Qtutative CSC) atau sel yang mengawali kanker (cancer initiating cell) tidak jelasapakah membelah secara simetrik atau asimetrik, dan hanya sedikitgen yang dikaitkan dengan stemness atau pembelahan asimetrik yangdiketahui hingga saat ini. Selama ekspansi melalui pembelahan simetrik, CSC sangat suseptibel untuk mengalami perubahan epigenetik dan karenaitu pembelahan sel menghasilkan populasi sel yang heterogen dan hanyasebagian di antaranya yang menunjukkan sifat sama dengan induknya.Banyak bukti yang mendukung hipotesis bahwa sel tumor terjadi akibattransformasi sel punca atau sel progenitor suatu jaringan atal organ.21 116

*,ffi+6t*trl lr4ultiFntencyl /Fry e;ffiTransdifferentiatiantt i-q'* / Fr*g*n!:rr / \ co133 co44 €014 GTA f,D30marker:! r:ymM.iadiviri*n? ttttui{h a5e {tf lr.me * ili:? 416 thqii Rlr&€rr rq+bls €wriif,qlGambar 4. Gambaran tentang sel punca normal dan sel punca kanker atau cancer initiating cells (dikutip dari Hill&Perris 27)ASAL-USUL SEL PUNCA KANKER Masih ada silang pendapat mengenai asal-usul sel punca kanker. Adayang berpendapat bahr.va sel punca kanker berasal dari transformasi selpunca somatik normal atau sel progenitor yang mendapatkan kembalikemampuan self-renewal akibat mutasi.36'37 Pendapat lain menyatakanbahrva mungkin sel yang sudah berdiferensiasi memperoleh kembali sifatseperti sel punca dengan cara reaktivasi jalur pensinyalan misalnya jalurWnt-beta-catenin dan jalur Bmil atau gen Hox tertentu yang memfasilitasis elf-ren ew al y ang dihubungkan den gan transformasi ganas.i8'3e Bahwa adakemungkinan sel yang sudah bediferensiasi memperoleh kembali sifatsei punca telah dibuktikan oleh Takahashi dan Yamanakaa0 yang dalampercobaannya berhasil mengubah sel yang telah berdiferensiasi padaembrio mencit dan fibroblast dewasa menjadi sel punca pluripoten denganmengintroduksi faktor-faktor Oct3l4, Sox2, c-Myc dan Kl?l (faktor-faktor ini kemudian disebut sebagai faktor Yamanaka). Hal itu didukungoleh peneliti lain yang membuktikan bahwa setelah diinduksi dengan 117

\"faktor Yarlanaka\", 200/o dari sel-sel yang berdiferensiasi rnemperlihatkanpetanda sel punca, walaupun hanya 1,2oh benar-benar diprogram ulang(fully reprogrammed).41 Sel-sel yang diprogram ulang secara penuh inimenunjukkan ekspresi gen dan status epigenetik yang sama dengan selpunca embrional, sedangkan sel-sel yang diprogram ulang parsial Qtartiallyreprogramn'tecl) hanya mereaktivasi sebagian kecil dari gen yang terlibatdafam self-renewal; walaupun demikian sel-sel ini tidak pluripotent. Sel-sel itu hanya menurunkan ekspresi gen struktural dan regulator yang adapada sel berdiferensiasi dan meningkatkan ekspresi gen spesifik galur(lineage specific) dan gen prolif-erasi yang tidak diekspresikan pada selpluripotent (iPS). Diduga kemungkinan yang sama terjadi pada sel puncakanker, yaitu bahwa sel punca kanker merupakan status intermediate antarasel punca dan sel berdiferensiasi seperti halnya sel yang diprogram ulangparsial yang berada antara sel iPS dan sel berdiferensiasi. Mikkelson dankawan-kawanar menunjukkan bahwa perbedaan ini disebabkan peristiwaepigenetik seperti hipermetilasi DNA persisten pada lokus spesifikpluripotensi dan spesifik sei germinal. Gambar 5 memperlihatkan gambar lain tentang dugaan asal-usul selpunca kanker yang pada umumnya sejalan dengan hipotesis di atas. (dikutipdari Welte dan kawan-kawan3) Pada gambar 5 sebelah kiri tampak bahwadalamjaringan normal, sel punca (hijau) mernbelah secara asimetrik menjadisel progenitor (orange) yang kemudian menjadi sel yang berdif-erenasiterminal (merah). Pada tumorigenesis, mutasi dapat menyebabkantransfonnasi sel menjadi sel punca kanker (biru muda) yang kemudianmenjadi sel progenitor tumorigenik dan sel tumor yang berdiferensiasi (birutua). Di samping itu mutasi yang terjadi pada jalur perkembangan, dapatmenyebabkan sel progenitor dan sel yang berdif'erensiasi memperolehkembali sifat sel punca (stem cell-like properties) dan berubah menjadi selpunca kanker (kanan) Walaupun paradigma baru tentang adanya sel punca kanker sudahditerima, konsep sel punca kanker dapat bervariasi dalam konteks yangberbeda. Misalnya, sel punca kanker dapat merupakan surnber semuasel ganas dalam satu tumor, sel-sel itu merupakan reservoir sel-sel yangresisten terhadap pengobatan yang menyebabkan terj adinya kekambuhansetplah remisi, atau sel-sel itulah yang dapat menyebabkan metastasis.(gambar 6).e Pada gambar 6 tampak ada 3 kemungkinan peran sel punca kanker.(Panel A) Mutasi yang terjadi pada sel punca normal atau sel progenitordapat membentuk sel punca kanker yang kemudian menghasilkan tumor178 ;.

primer. (Panel B) Selama pengobatan dengan khemoterapi, sebagian besarsel kanker dalam tumor primer mungkin dihancurkan, tetapi kalau selpunca kanker tidak di-eradikasi, tumor dapat tumbuh kembali dan terjadirelaps. (Panel C) Sel punca kanker yang berasal dari tumor primer dapatbermigrasi ke tempat jauh dan mengakibatkan metastasis.e!,lnffinal Fd*lignantws*=*tr.,ffi qffi flffi ,:-;t *#r ffi[ffiffiFrw'nee'r*'@* ; *tff*rent*JtF* \"#fI *fi = eell .+ filr.-'. $!.\"--tflfei'Lfu* -.. '+@Tx Gambar 5. Asal-usul sel punca kankerl -.F- .::. Cl,*.ltirllrril,r j,t=!. t +l:a5E- iui] t-.'*: le€st!t :.3r1.e. !tr,!: ftl 1'i:135i!sle :i ' i Gambar 6. Skenario mengenai sel punca kanker (dikutip dari Jordan dan kawan-kawanq) 179

IDENTIFIKASI SEL PUNCA KANKER Untuk membuktikan bahwa sel punca kanker memang ada, berbagaipenelitian telah dilakukan untuk mengisolasi dan mengidentifikasi seltersebut pada berbagai jenis kanker. Hasil penelitian-penelitian tersebut sangat bervariasi bergantung pada metode deteksi yang digunakan. Hingga saat ini para peneliti memanfaatkan ciri-ciri sel punca, seperti kemampuan self-renewal, ekspresi petanda (marker) sel punca dan multipotensi. Dalam dekade terakhir berbagai sifat molekuler telah digunakan untukmengidentifikasi dan menentukan ciri sel punca kanker dari kankerhematologik maupun tumor padat. Petanda pertama yang digunakan adalah protein petanda permukaan yang telah diketahui sebagai petanda selpunca dan sel progenitor, yaitu CD133 dan CD166. Kemudian digunakanjuga molekul yang diketahui memfasilitasi resistensi obat pada kanker,misalnya ABCB1 dan ABCG2. Saat ini banyak digunakan berbagaipetanda sel punca kanker, sebagian di antaranya diperlihatkan pada tabel l. berdasarkan berbagai penelitian.5 Dengan menggunakan fluorescence-activated-cell-sorter (FACS) danpengetahuan tentang fenotip permukaan sel punca hemopoetik (HSC) dan'sel progenitor, dapat diisolasi dan diidentifikasi sel punca leukemikCD34+CD3B- dari pasien AML yang memiliki kemampuan untuk menginisiasi leukemia pada mencitNOD-SCID.5,a2 Sel punca CD34+CD3 8-\"juga mengekspresikan protein resistensi obat jauh lebih tinggi dibanding sel CD34+CD3$+.42 Dengan menggunakan cara pendekatan dan prinsip yang sama para peneliti mengidentifikasi sel punca tumor padat termasuk kankerpaludara. Populasi sel tumorigenik ini diidentifikasi berdasarkan fenotippermukaan yang menunjukkan CD44+CD24ro* dan terbukti juga mampumenginisiasi kanker payudara pada mencit NOD-SCID, sedangkan sel dengan fenotip lain, walaupun diinokulasi dalam jumlah jauh lebih banyakterbukti tidak tumorigenik.i Sel punca kanker telah dapat diidentifikasidengan menggunakan petanda fenotip masing-masing di antaranya pada melanomaa3 kanker kolonaa dan lain-lain. 180

Tabel L Biomarker permukaan yang dihubungkan dengan sel punca berbagaijenis kanker.5 ! .:r._ \" '.?u.. '\"-. o. ..t=r\".r.;h+la.:j-\"- * i*- (AML) CD34+CD38-Leukemia mieloid akutKanker payudara CD44_CD2]-ESA+Kanker otak CDIJ3 -Kanker kolon cD r3i-Kanker leher dan kepala CD44'Kanker prostat CD44_Mieloma multiple cD 138-Melanoma metastatic CD2O+Kanker kolorektal EpCAS4n' 'r'. CD44 CD 166-. CD24r CD44' ESA-Kanker pancreas CD2l rCD,l4+ESAAdenokarsinoma paru Scal +CD45-Pecam-\" CD34+Sarkoma tulang Stro 1+CD 105+CD14+Karsinoma hepatoseluler Sangat heterogen Pada penelitian lebih lanjut untuk mengidentifikasi sel punca kanker,khususnya sel punca kanker hernopoetik, terungkap bahwa sel puncaleukemia myeloid (AML) mengekspresikan CD34+CD38-CD90-CD123+CDl l7-CD71-HLADR-, sedangkan fenotip sel puncaALL adalahCD34 t CD3B-Lin-CD lO-CD lq-. r' Seperti tampak pada tabel 1 di atas, selain pada keganasan hematologikbeibagai penelitian lain telah dilakukan untuk menentukan karakteristiksel punca pada masing-masing jenis kanker, di antaranya bahwa sel puncakanker kolon selain mengekspresikan CDl33+ juga mengekspresikanEpCAM+ dan CD44+,a6 sedangkan sel punca kanker payudara selainmengekspresikan CD44+CD24-, juga menunjukkan ekspresi Lin-.1'r0'17CD133 dan CD44juga telah diidentifikasi pada sel punca kanker kolon.Pada penelitian yang sama terungkap bahwa sel punca kanker kolonyang mengekspresikan CD44+CD166+ lebih tumorigenik drbanding selpunca CD44+CD166-, sel dengan ekspresi CD44-CD166+ atav populasisel CD44- dan CD166- ,aa Lebih lanjut tabel2 menunjukkan karakteristikfenotip sel punca kanker.a t8r

z, E-: z? !E i 'i-z=E r 2 :y=,s -E Z:i ' -Y ==Aa--=E t€! r ?=E a= \ -a =A ? 1_V-=t ? a7 / =e = i Z!' :-x= 1 Ei ==rFa-=J=::=€=>=t===E += |= =| = -= c == =? .0!E-=: i r: :, ,=2\-==.-d= =4 =- == 't..= v - L: ,3 ;- =L = =22=izZi=6- -=)i: - l-- €=4 .ic! 'y==, ln ?-t,jz t,r!' ;,-j5=.. c E =-Ft1'- Z 1i2 Z i 1L7 ??+=n7;:.;T L;t, , ==tu =sv t i !.:zj1.! i)=E- - :oi ic ? ol-',-=,-=-=i u -4It ?= +=: =-=€=a=iA ;, = i= 7 td=.' 7t - Z\"\"^=?=E iI 9i,cDrL-^.i =^ s yr-f, F: ,-. .!= n '';) - -=cv.z!=,ta-,JI =E:]J '; '; -Y-=.i -, = 4i =:= = =a '=t ia3- ! !::/ = - ! 4vtana=zEE iis:'rl_2;:?; 't 1 1i ! ?i=+E.-^J;-=irGfL-.5=_a-=,a=\ 2e: = = :'2't) )1= -tiL.-Dt:=E,.z)= t-,7=?,'*'1. .Ja=E :.ao s\" nt .==.il=.' ; I =-F F==; lilV l4i .,i 27 ELLE uY -a=Lv=2,.,sai.=t?-'-o.'-st = +== e--Ii_ i:a i7 i;::1 ,i =ai=: J Ja* ;: ==.= = =l- ,,;;1ra ,=;, a4;i a EE E :E=! .= .=Z.t :---\ l/;.A d- - Ei! z= o. :.. a/==,-- ,y-:==J=aaslZL.i?;-s-l =; EEEE E_,JA: 17j a?l?ra\"-':=+!:, - -E.=FT+ d ! 'l|<- :===-!= :==! Aa {; ::Jj =.c=:+_ttL=EL9- =€ -q-==>=--;E=-l=--=tE:oa! - r=A==u -t-!-=-i =-:t -l=\t'Aa= ==l=aa.=:=?-=lt=C.A1:-ilE+ I+ T= i =.- a 99:9 i.= I ! ==+*=--j + !\"-.-\"(!r...,= j.=;--, t^=j - ,2_a--r-9= ==Li-;tct -,t4 .=ic====.= Lc _=--'= +_ c<- 0 Ez=<.=:1=t- 7-.--_. u' =-'-'- .=t = l= ->=caE=1=a=5> 7Ei;4V; .E EE=Ja'=-aa= >a = =:==== j=: = O a- d *6 cC -Al G C) -a 9. aoa lo ,8-h6 9a=: o a=-=.4) a- o ile a ce!'_il ! -. .YrElY=.l-Ea'1 .i?E.:-! i +2 -J i.', l':€.t:i .=> E=^€a! 2: .= V :! =FEkqi -: e> a. :1 = vo< = :EE EAx AEEt..iEc-rj o-La-o, v sor-E= , -- -== - =: =- L :Lt ()-o d -?< L.,iJ -;v =< v :! 4iz + c1+o- !.:t- 182

Selainmelaluipetandapermukaan, selpuncakankerdapatdideteksi denganmetode deteksi molekul-molekul in situ. Metode inipotensialuntukdigunakansebagai pemeriksaan rutin dan memungkinkan menentukan lokasi sel puncadi dalam fumor primer maupun dalam tumor.metastasis sefta mendeteksisel punca dalarn stadium pre-invasif dan modifikasinya selama progresi pre-malignant rnenjadi malignant. Aldehyde dehydrogenase Al (ALDHIAl)merupakan enzim yang diekspresikan dengan kadar tinggi pada sel puncadan diduga berperan mengatur fungsi sel punca.aa Pewamaan imunologikin situ dari ALDH I A 1 yang dilakukan pada jaringan kanker payudara yangdifiksasi formalin atau dalam blok paraffin dapat mengidentifikasi sel puncapayudara, baik normal maupun ganas, dan ekspresi petanda ini merupakanprediktor untuk luaran klinik yang buruk. Metode lain untuk mendeteksi selpunca in situ adalah pewarnaan imunologik menggunakan antibodi terhadapCD44 dan CD24 diikuti dengan kuantifikasi sel-sel dengan fenotip CD44+lCD24 r\"\"'. Prevalensi sel CD44+CD24 los! dalam jaringan tumor dalam blokparafin pada sebagian besar kasus adalah <l0o/o,,lebih sering ditemukan padatipe basal dan khususnya diternukan pada 94% kanker pal'udara herediterBRCA1. Namun demikian, sekalipun fenotip cD44+IcD24r\"\"- filerupakanpetanda berharga untuk isolasi sel punca kanker payudara, ia tidak dapatdigunakan dalam setting klinik, karena belurn diketahui pasti apakah fenotipCD44+lCD24 luu\" hanya berkaitan dengan jenis kanker paYT rdara tertentu?,predominan sel basal?, atau BRCA1? Apakah kanker payudara yangticlak menunjukkan fenotip ini disebabkan fenotip lain yang asal-usulnyaberbeda, ataukah fenotip ini merupakan fenotip yang dinamik yang dapathilang atau timbul selama progresi turnor akibat instabilitas genornik atauperubahan epigenetik? Untuk memastikan hal-hal tersebut diperlukanpenelitian-penelitian lebih lanjut.aT Petanda molekuler fungsional yang lain dari sel punca kanker yanglain adalah aktivitas Wnt. Untuk sel saluran cerna normal, aktivitas Wntdiperlukan untuk mempertahankan \"stemness\" dan ketahanan hidup kripta(crypts). Pemeran penting dalam kaskade pensinyalan Wnt, seperti genAPCdan B-catenin, sering mengalami mutasi pada kanker kolon. Akibat mutasiini B-catenin tidak didegradasi oleh APC dan berakumulasi dalam nucleusdengan konsekuensi peningkatan aktivasi Wnt. Karena itu perubahanekspresi molekul-molekul ini dapat digunakan sebagai petanda sel puncakanker.aa Berbagai petanda molekuler lain dalam jalur pensinyalan selulerjuga telah dikemukakan oleh peneliti-peneliti lain, di antaranya ekspresimolekul-molekul dalam jalur PI3K/AkI/mTOR dan jalur Hedgehog,asserta jalur Notch.ae 183

IMPLIKASI KLINIK Konsep sel punca kanker seperti disebut di atas dengan berbagaisifatnya diduga akan mempunyai implikasi klinik yang sangat berarti.Sesuai dengan konsep itu, sel yang meflgalami transformasi, sekalipundalam keadaan \"distorsi\" tetap menunjukkan sifat sel punca, sepertikemampuan mempertahankan diri terhadap bahan kimia. Konsisten denganhal ini maka kematian sel yang diinduksi oleh khernoterapi dihambatmelalui berbagai cara seperti peningkatan kemampuan reparasi DNA,ekspresi gen pompa penolakan multidrug (MDR) yang tinggi. Selain itu selpunca kanker juga memberikan kontribusi pada lingkungan mikro denganmeningkatkan vaskulogenesis melalui diferensiasi sel menjadi sel-selvaskuler. Bila berbagai sifat sel punca kanker di atas dianggap merupakanpenyebab keterbatasan efikasi khemoterapi, maka upaya untuk mengatasiketerbatasan itu merupakan tantangan untuk pengembangan terapi kankeryang baru.l6,a8'50 Ditemukannya berbagai petanda sel punca kanker dapat digunakansebagai molekul sasaran terapi yang saat ini sudah mulai diaplikasikandalam rangka uji klinik.a8,ae'50 51 Bila dianggap bahwa sel-sel SP memegangperananpenting dalam progresi/metastasis kanker, makamengkombinasi kankhemoterapi dengan inhibitor ABC mungkin dapat menghancurkan sel-selkanker maupun sel-sel lain yang merupakan masa tumor untuk mencegahrisiko resistensi obat, kekambuhan maupun metastasis.rr Gambar lmemperlihatkan konsep strategi farmakologis dengan sasaran berbagaipetanda molekuler sel punca kanker.16 Dari gambar 7 tampak bahwa sinyal-sinyal self-renewal (kiri) sepertijalur Hedgehog, Notch dan Wnt/B-catenin dapat menjadi sasaranmolekuler antagonis atau agen-agen yang menghambat efektor intraseluler.Khemosensitivitas (kanan) dapat diperbaiki dengan menghambatpompa efluks MDR atau mengintervensi mesin perbaikan DNA denganmenghilangkan DNA-alkylating agent adducts. Antagonis jalur self-renewal akan lebih efktif untuk mengatasi sisa sel kanker (minimalresidual disease) dibanding tumor yang masih cukup besar. Akibatnyaadalah bahwa pemberian terapi ini harus diberikan kepada pasien yangtepat, misalnya sebagai adjuvant atau maintenqnce. Untuk itu identifikasibiomarker prediktif merupakan tantangan. r6184

L.egenC $TLF.RFNEWAL PATIIWAY CHEMORESISfANCE.REV€RTING ANTAGONISTS AG€NTS'' Sfonral cell I '....,-,r; Chemolne$pyn ulNTligandi -,1,:{3 liedoehog ligaid6 I I I I Jt I J\" I EFIX I I ',t + *, [--oGEtPAlR _ -l I 3f*-------1PAM141lIHB_!e1il ;r|it'.\i,-r':-..i-:::-,ir!.:\".:r..'i'i I I I I I iGambar 7. Strategi farmakologis baru dengan sasaran sel punca kanker melalui jalurself-renewal dan obat-obat untuk mengatasi khemoresistensi.(dikutip dari Maugeri-Sacca dan kawan-kawan,16)RINGKASAN Pengertian kita tentang peran sel punca dala perkembangan kankermakin lama makin menghasilkan titik terang. Dalam pelkembangantumor, diketahui ada satu subpopulasi sel dengan sif-at-sifat menyerupai selpunca, yang kemudian dikenal sebagai sel punca kanker. Sel punca kankermemiliki kemampuan self-renewal yang luar biasa, mampu berdiferensiasi,berumur panjang, resisten terhadap agen perusak, memiliki kemampuanbermigrasi dan kemampuan proliferasi yang ekstensif. Berbagai petandamolekul permukaan dan molekul intraseluler yang merupakan indicator selpunca kanker telah dapat diidentifikasi dan digunakan untuk mendeteksi selpunca kanker maupun digunakan sebagai sasaran terapi. Namun demikian,masih banyak penelitian lanjutan yang harus dilakukan untuk mengetahuisecara pasti biologi sel punca kanker dan manfaatnya sebagai sasarandalam penatalaksanaan kanker. 185

RU.IUKAN 1. Weinberg RA. The nature of cancer. Dalam: The Biology of Cancer. New York, Garland Sciences 2001 : 25-56 2. Shipitsin M, Polyak K. The cancer stem cell hypothesis: in search of definitions, markers and relevance. Lab Invest 2008; 88: 459-63 3. Welte Y Adjaye J, Lehrach HR, Regenbrecht CRA. Cancer stem cells in solid tumors: elusive or illusive'l Cel1 Comm and Signaling 2010;8: Diunduh dari http://www. biosienal ins.cqm/q 4. Monison BJ, Schnidt CW Lakhani SR, Reynolds BA, Lopez JA. Breast cancer stem cells: implications for therapy ofbreast cancer. Breast Cancer Res.2008, 10: 210. Diunduh dari: http://breast cancer research.comlcontent/10/4/210 5. Pan Y, Huang X. Epithelial ovarian cancer stem cells a review. lnt J Clin Exp Med 2008: l:260-66 6. Lee EM, Lock RB. Targeting ofAML-leukernic stem cells with monoclonal antibodies. Future Oncol 2009;5(9): 1327-30 1. Patel SA, Heinrich AC, Reddy BY. Srinivas B, Heidaran N, Rameshwar P. Breast cancer biology: the multifaceted roles of mesenchymal stem cells. J Oncol 2008; doi: 10. 1 I 55/20081 42589 5 8. Wicha MS, Liu S, Dontu G. Cancer stem cells: an o1d idea - a paradigm shifl. Cancer Res 2006; 66 (4): 1883-90 9. Jordan C! Guzman ML, Noble M. Cancer stem cells. N Engl J NIed 2006; 355(12): 1253-61 10. Dontu G. Breast cancer stem cell markers the rocky road to clinical applications. Breast Cancer Res 2008; l0: 1 10. Diunduh dari http://breast cancer research.comf content/ t0/5/1I0 11. BrittonKM,KirbyJA,LennardTWJ,MeesonAP.Cancerstemcellsandsidepopulation cells in breast cancer and metastasis. Cancers 201 1; 3: 2106-30\" 12. Lagasse E. Cancer stem cells with genetic instability: the best vehicle with the best engine fbr cancer. Gene Ther 2008; 15: 136-42 13. Davis JR. Cancer stem cell theory and emerging clinical application. RCSI srnl 2011; 4( 1): 53-6 14. Lorico A, Rappa G. Phenotypic heterogeneity of breast cancer stem ce1ls. J Oncol 201 I ; diunduh dari doi: 1 0.1 I 55/20i 1/135039 15. Kratz JR, Yagui-beltran A, Jablons DM. Cancer stem cells in lung tumorigenesis. Ann Thorac Surg 2010; 89: 2090-5 16. Maugeri-Sacca M, Zeuner A, De Maria R. Therapeutic targeting of cancet stem cells. Front Oncol 20 I I ; 1. Doi: 10.3389/fonc.20 1 1.000 1 0 17. Goldthwaite CA. Are stem cells involved in cancer ? Stem Cell Information. Diunduh dari . 18. Ilopoulos D, Hirsch HA, Wang C, Struhl K. Inducible formation of breast cancer stem cells and their dynamic equilibrium with non-stem cancer cells via IL6 secretion. PNAS 2011; 108 (4): 139'7-402 19. Maugeri-Sacca M, Vigneri P, De Maria R. Cancer stem cells and chemosensitivity. . Clin Cancer Res 2011; 11(15): 4942-7 20. Harrison H, Farnie G, Howell SJ, Rock RE, Stylianou S, Brennan KR, et al. Regulation ofbreast cancer stem cell activity by signaling through the notch4 receptor. Cancer Res 2010; 70(2): 709-18 21. Cao L,ZhouY,Zhai B, Liao J, Xu W Zhang R, et al. Sphere-tbrming cell subpopulations 186

with cancer stem cell properties in human hepatoma cell 1ines. Gastroenterol 2011; I 1 ;7 1. Diundh dari http://www.biomedcentra l.com/1471-230X/1 U7122. JiQ,Kamak D, Hao P. Wang R, Xu L. No small matter: microRNAs- key regulators of cancer stem cells. Int J Clin Exp Med 2010; 3(1): 84-723. DeSano Jl Xu L. MicroRNA regulation of cancer stem cells and therapeutic implications. The AAPS J 2009; 11(4):682-9224 Salcido CD, Larochelle A, Taylor BJ, Dunbar CE, Varlicovski L' Molecular characterization of side population cel1s with cancer stem cell-1ike characteristics in small-cell lung cancer.BJC. 2010; 102 1636-4425. Neumuller RA, Knoblich JA. Dividing cellular asymmetry: asymmetric cell division and its implications for stem cells and cancer. Genes and Development 2009; 23l.2675-9926 Knoblich JA. Mechanisrns of asymmetric stem cell division. Cell 2008; 132: 583-9'721 Hill RP, Perris R. \"Destemming\" cancer stem cells. J Natl Cancer lnst 2001;99:1435-4028 Li F, Tiede B, Massague J, Kang Y. Beyond tumorigenesis: cancer stem cells in metastasis. Cell Res 2006;1-12. Diunduh dari www.cell-research.com29 Baguley BC. Tumor stem cell niches: a new functional framework for the action of anticancer drugs. Recent Patents on Anticancer Drug Discovery 2006;1: 721-2730. Sujata L, Chaudhuri S.Stem cell niche, the microenvironment and immunological crosstalk. Cell Mol lmmunol 2008; 5(2): 107-1231. ClarkeMF.FullerM.Stemcellsandcancer: twofacesofeve.cell 2006; 124:II11-1532. Caussinus E, Hifih F. Asymmetric stem cell division in development and cancer' Prog Mo1 Subcell Biol 2007; 45:205-2533. Baguley BC, Furlay GJ. Stem cell niche versus cancef stem cell niche - differences and similarities. Dalam: Dittman T and Zauker KS (eds). Stem Cell Biology in Health and Disease. N etherland, Springer 2009 ; 223 -3334. Pine SR, Ryan BM, Vafiicovski L, Robles Al, Harris cc. Microenvironmental modulation of asymmetric cell division in human lung cancer cells. PNAS 2010; 107(5): 2195-20035. Powell AE, Shung CY' Saylor KW, Mullendorf KA, Weiss JB, Wong MH. Lessons lrom development: A role for asyrnmetric stem ce1l division in cancer. Stem Ce1l Res 2010;4(1):3-936. Reya T, Mor\"rison SJ, Clarke MF, weisman IL. Stem cel1s, cancer, and cancer stem cells. Nture 2001 ; 414: 105-1 I37. Sagar J, Chaib B, Sales K, winslet M, Seifalian A. Role of stem cells in cancer therapy and cancer stem ce1ls: a review. Cancer Cell International 2007;7:9. Diunduh dari http://www.cancerci.com/content/7/U938. Morris RJ. Keratinoclte stem cells: target for cutaneous carcinogens. J Clin lnvest 2000; 106:3-839. Reya T, Clevers H. Wnt signaling in stem cells and cancer. Nature 2005; 434: 843-5040. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cuitures by defined factors. Cell 2006; 126 663-7641. Mikkelsen TS, Hanna J, Zhang X, Ku M, Wemig M, Schorderet P, et al. Dissecting direct reprogramming through integrative genosmiidentification and targeting of colorectal cancer c analysis. Nature 2008; 454:49-55 42. Behbod F. Rosen JM. Will cancer stem cells provide new therapeutic targets? Carcinogenesi s 2004 ; 26(4): 7 03 - 1 I 43. Dhaybi RA, sarlelet H, Powell J, Kokta v. Expression of cD 13 3+ cancer stem celis in childhood malignant melanoma and its correlation with metastasis. Modem Pathol 20 1 0; 23: 376-80 t87

Kemper K, Grandels C, Medema P. Molecular identification and targeting of colorectal cancer stem cells. Oncotarget 2010; l: 387-9545 Gluzman DF, Nadgomaya VA, Sklyarenko LM, Zavelevych MP, Koval SV Yu L, et al. Study of morphocytochemical and immunophenotypic f-eatures of acute leukemia stem cells. Exp Oncol 2008; 30(2): 102-546 Alerba P, Dylla SJ, Park IK, Liu R, Wang X, Ch6 RW et al. Phenorypic characterization ofhumdn colorectal cancer stem cel1s. PNAS 2007;104(24): 10158-6347. Charafe-Jaufret E, Ginestier C, Birnbaum D. Breast cancer stem cells: tools and models to rely on. BMC Cancer 2009; 9: 202. Diunduh dari htlplluUUr_brsmcdlegaL ssmllUJ2AVl9l?e248. Clal'ton S, Mousa SA. Therapeutics formulated to target cancer stem cells: Is it our future? Cancer Cell Int 20 1l ; 1 I :7 . Diunduh : http ://www.cancerc i.com/contentl 1 1 I 149. Wang Z, Ahmad A, Li Y, Azmi AS, Miele L, Sarkar H. Targeting Notch to eradicate pancreatic cancer stem cells for cancer therapy. Anticancer Res 20 I 1; 3 1: 1 105-1450. Frank NY Schatton I Frank MH. The therapeutic promise of the cancer stem cell concepts. J Clin lnvest 2010; 120(1): 41-5051. Liu S, Wicha MS. Targeting breast cancer stem cells. J Clin Oncol 2010; 28(25): 4006-12188