NAC

428 ธรรมศาสตร์เวชสาร ปีท่ี ๑๗ ฉบับที่ ๓ ประจำ�เดอื น กรกฎาคม - กันยายน ๒๕๖๐ บทปรทิ ัศน์ เอ็น-อะเซทิลซิสเทอนี : ฤทธ์นิ อกเหนือจากการละลายเสมหะ นิภาพรรณ มะลซิ อ้ น บทคดั ย่อ เอ็น-อะเซทิลซิสเทอีนเป็นยาที่ได้รับอนุมัติทะเบียนเพ่ือใช้เป็นยาละลายเสมหะและเพ่ือใช้เป็นยาต้านพิษท่ีเกิดจาก ยาพาราเซตามอลเกินขนาด นอกจากฤทธ์ิการละลายเสมหะแลว้ ยานี้ยงั มีฤทธ์ิตา้ นการอักเสบและฤทธ์ติ า้ นสารอนุมลู อิสระด้วย โดย ยานส้ี ามารถยับยงั้ การสร้างสารสื่อกลางการอักเสบได้หลายตวั ไดแ้ ก่ tumor necrosis factor alpha (TNFα), interleukin-1beta (IL-1β) และ interleukin-6 (IL-6) รวมทง้ั ยบั ยง้ั การทำ� งานของเอนไซม์ inducible nitric oxide synthase (iNOS) และยบั ยงั้ การสรา้ ง สาร nuclear factor kappa B (NF - B) ดว้ ยเช่นกนั ฤทธต์ิ า้ นอนุมูลอสิ ระของยานี้ เกดิ จากการใหส้ ารต้ังต้นซีสเทอีนแก่เซลล์ เพ่ือ ใช้ในการสรา้ งสารต้านอนมุ ูลอิสระกลูตาไธโอน โดยกลตู าไธโอนจะออกฤทธ์ติ า้ นภาวะออกซิเดทฟี สเตรทต่อไป เน่อื งจากพน้ื ฐานการ ออกฤทธ์ิที่เก่ียวข้องกับการต้านการอักเสบและการต้านอนุมูลอิสระ ท�ำให้ปัจจุบันยังมีการวิจัยเกี่ยวกับประโยชน์ทางการแพทย์ของ ยาเอน็ -อะเซทสิ ซสิ เทอนี ในดา้ นอน่ื ๆ ดว้ ย เชน่ ปอ้ งกนั ภาวะไตอกั เสบจากสารทบึ รงั สี ปอ้ งกนั ภาวะพษิ ในการทำ� ลายประสาทหจู ากยา มะเรง็ ซสี พลาตนิ รวมท้งั ช่วยในการรักษาโรคความผิดปรกติทางสมองต่างๆ เป็นต้น ค�ำสำ� คัญ: เอน็ -อะเซทลิ ซสิ เทอีน, ยาละลายเสมหะ, ฤทธิ์ตา้ นการอักเสบ, ฤทธติ์ ้านสารอนมุ ูลอิสระ วนั ทร่ี ับบทความ: ๔ พฤษภาคม ๒๕๖๐ วนั ที่อนุญาตใหต้ พี ิมพ:์ ๒๑ มถิ ุนายน ๒๕๖๐ สาขาเภสัชวิทยา สถานวิทยาศาสตรพ์ รีคลนิ กิ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

Thammasat Medical Journal, Vol. 17 No. 3, July - September 2017 429 บทน�ำ เซลล์ตับเพ่ือไปเป็นสารตั้งต้นในการสร้างกลูตาไธโอน (gluta- thione: GSH) ในเซลล์ ดว้ ยเหตนุ ้ี N-acetylcysteine จงึ ถูกใช้ เมื่อปี ค.ศ. ๑๙๖๐ ยา N-acetylcysteine (NAC) เปน็ ยาตา้ นพษิ จากการรบั ประทานยาพาราเซตามอลเกนิ ขนาด ได้ถูกน�ำมาใช้เป็นยาละลายเสมหะในผปู้ ่วยโรคซสี ตกิ ไฟโบรซสี โดยมกี ารกำ� หนดและปรบั ปรงุ แนวทางการใชย้ านใ้ี นการตา้ นพษิ (cystic fibrosis) เป็นครั้งแรก๑ และถูกใช้เปน็ ยาละลายเสมหะ จากยาพาราเซตามอลเกนิ ขนาด เรือ่ ยมาจนถึงปัจจุบัน๔ เร่ือยมาจนถึงปัจจุบัน โดยฤทธิ์การละลายเสมหะของยาน้ีเกิด จากในโมเลกุลของยามีหมู่ซัลฟ์ไฮดริล (-SH) ซ่ึงจะสามารถ นอกจากฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระแล้ว N-acetylcyste- ทำ� ลายพนั ธะไดซลั ไฟด์ (disulfide bond) ของเสมหะได้ ดงั นนั้ ine ยงั มฤี ทธติ์ า้ นการอกั เสบดว้ ย โดยพบวา่ N-acetylcysteine ความเหนียวข้นของเสมหะจึงลดลง ท�ำให้ขับเสมหะออกจาก สามารถลดการสร้างสารส่ือกลางการอักเสบได้หลายตัว เช่น ร่างกายไดง้ ่ายข้ึน tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) และ interleukin-1β (IL-1β)๕, ๖ หลังจากการค้นพบฤทธิ์การละลายเสมหะของ N-acetylcysteine แล้ว ก็ยังมีการศึกษาคุณสมบัติการรักษา คณุ สมบตั ทิ างเคมขี อง N-acetylcysteine อน่ื ๆ ของสารนกี้ นั อยา่ งกวา้ งขวาง จนกระทงั่ เมอื่ ปี ค.ศ. ๑๙๗๗ ได้มีการน�ำ N-acetylcysteine มาใช้รักษาผู้ป่วยที่ได้รับ N-acetylcysteine เปน็ อนพุ นั ธข์ องกรดอะมโิ นซสี เทอนี ยาพาราเซตามอลเกนิ ขนาด๒,๓โดยพน้ื ฐานของฤทธใ์ิ นการตา้ นพษิ ((cรyูปsทteี่ i๑n)e)สโาดรยนมม้ี หี ชี ม่ืออู่ เะรเียซกททลิ า(ง-เCคOม-ีตCาHม3)Iจnบั teกrบั nหaมtiอู่oะnมaโิ lนU(-nNiHo2n) จากยาพาราเซตามอลเกินในขณะน้ัน ยังคงเป็นหลักการเดิม of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) ว่า N-acetyl-L- เหมือนกับการรกั ษาผ้ปู ่วยโรคซสี ตกิ ไฟโบรซสี (cystic fibrosis) cysteine๗, ๘, ๙ มีสูตรโมเลกุลคือ C5H9NO3S และมีน�้ำหนัก คอื การให้หมซู่ ัลฟไ์ ฮดรลิ ของ N-acetylcysteine โมเลกุลเทา่ กบั ๑๖๓.๑๙๑ กรัมตอ่ โมล ลักษณะเป็นผลึกสีขาว ละลายน�้ำและแอลกอฮอล์ได้ดี มีจุดหลอมเหลวเท่ากับ อย่างไรก็ตาม ในขณะน้ันเช่ือว่า กลไกการต้านพิษ ๑๐๙.๕ องศาเซลเซยี ส และมคี า่ pKa เท่ากบั ๓.๒๔ จากยาพาราเซตามอลเกนิ ขนาด นอกจากฤทธ์ิตา้ นอนุมลู อสิ ระ โดยตรงแลว้ ยงั พบวา่ N-acetylcysteine เมอื่ เขา้ สรู่ า่ งกายแลว้ จะแตกตัวให้ซีสเทอีน (cysteine) ซ่ึงซีสเทอีนจะถูกน�ำเข้าสู่ รปู ท่ี ๑ โครงสรา้ งทางเคมขี องซสิ เทอีนและ N-acetylcysteine (ดดั แปลงจากเอกสารอ้างองิ หมายเลข ๗) การทมี่ หี มอู่ ะเซทลิ ในโครงสรา้ งโมเลกลุ จะทำ� ใหย้ านี้ ซ่ึงเหมือนกับสารกลุ่มไทออล (thiol) ท่ีสามารถถูกออกซิไดซ์ สามารถละลายน้ำ� ไดด้ ี ซึ่งจะมขี อ้ ดีคือ ทำ� ใหย้ านถ้ี ูกดูดซึมจาก (oxidizing) จากสารอนุมูลอิสระ ดังนั้นจึงท�ำให้ยานี้สามารถ ทางเดินอาหารได้ดี รวมทั้งสามารถแพร่กระจายตัวในร่างกาย รับอิเล็กตรอนจากสารอนุมูลอิสระในปฏิกิริยาการสะเทิน ได้ดีด้วย นอกจากน้ี ในโครงสร้างโมเลกุลยังมีหมู่ซัลฟ์ไฮดริล (neutralization) ได้

430 ธรรมศาสตรเ์ วชสาร ปที ่ี ๑๗ ฉบบั ท่ี ๓ ประจ�ำ เดือน กรกฎาคม - กันยายน ๒๕๖๐ เภสชั วิทยาของ N-acetylcysteine N-acetylcysteine สามารถแพร่ผ่านรกได้ โดยยา นี้มีค่าความปลอดภัยของการใช้ยาในหญิงตั้งครรภ์ (preg- เภสชั จลนศาสตร์ nancy category) อยู่ในกลุ่ม B๑๒ ดังน้ันจึงควรใช้ยานี้ด้วย N-acetylcysteine ถูกดูดซึมได้ดีจากทางเดิน ความระมัดระวังในหญิงตั้งครรภ์หรือสงสัยว่าต้ังครรภ์ ยาน้ีมี ค่า LD50 ในหนูถีบจักร (ได้รับ N-acetylcysteine ทางปาก) อาหาร เป็นยาที่สามารถบริหารยาได้จากทั้งทางเดินอาหาร มากกว่า ๓ กรมั ตอ่ กโิ ลกรัม๑๓ และค่า LD50 ในหนูขาว (ไดร้ ับ และทางหลอดเลือดด�ำ ภายหลังการรับประทานยาขนาด N-acetylcysteine ทางปาก) เทา่ กบั ๓ กรมั ตอ่ กิโลกรมั ๑๔ ๖๐๐ มลิ ลกิ รมั จะมรี ะยะเวลาการดดู ซมึ ยาจนไดร้ ะดบั สงู สดุ ใน กระแสเลือดประมาณ ๑ ช่ัวโมง๑๐ อาการไม่พึงประสงค์ของ N-acetylcysteine ขึ้น กับช่องทางการบริหารยาเข้าสู่ร่างกาย การได้รับยาโดย เนอื่ งจากยานี้ มกี ารกำ� จดั ยาในการผา่ นเมตาบอลซิ มึ การรับประทานจะพบอาการไม่พึงประสงค์น้อยกว่าการได้ ครงั้ แรก (first pass metabolism) ทต่ี บั สงู ทำ� ใหม้ ยี าเขา้ สรู่ ะบบ รับยาโดยการฉีดเข้าหลอดเลือดด�ำ อาการไม่พึงประสงค์ที่พบ ไหลเวียนเลือด (ชีวปริมาณออกฤทธ์)ิ เพ่อื ไปออกฤทธป์ิ ระมาณ จากการได้รับยาโดยการฉีดเข้าหลอดเลือดด�ำ ได้แก่ คล่ืนไส้ รอ้ ยละ ๑๐๑๑ มคี า่ คร่ึงชวี ิตเฉลย่ี เทา่ กบั ๒.๕ ชว่ั โมง และมีคา่ อาเจียน และอาการแพย้ ารนุ แรง๑๕ ปรมิ าณการกระจายตวั ของยา (volume of distribution; VD) ฤทธ์กิ ารละลายเสมหะของ N-acetylcysteine เท่ากับ ๐.๔๗ ลิตรต่อกิโลกรัม ยาน้ีจับกับโปรตีนร้อยละ ๘๓ และถูกขับออกทางปัสสาวะ๑๒ อย่างไรก็ตาม การตรวจวัด N-acetylcysteine มฤี ทธใ์ิ นการละลายเสมหะ เนอื่ ง ปริมาณยาในเลือดโดยตรง อาจพบในปริมาณท่ีต่�ำ เนื่องจาก จากหมซู่ ลั ฟไ์ ฮดรลิ ของยาจะทำ� ลายพนั ธะไดซลั ไฟด์ (disulfide ยาน้ีกระจายตัวเข้าสู่เซลล์และถูกเปล่ียนเป็นกลูตาไธโอน bond) ของเสมหะ โดยการท�ำปฏิกิริยารีดักชัน (reduction) (glutathione: GSH) อยา่ งรวดเรว็ มผี ลทำ� ใหเ้ สมหะลดความเหนียวข้นลง๑๖, ๑๗ ดังแสดงในรูปที่ ๒ รูปที่ ๒ กลไกการละลายเสมหะของ N-acetylcysteine (ดดั แปลงจากเอกสารอ้างอิงหมายเลข ๑๗)

Thammasat Medical Journal, Vol. 17 No. 3, July - September 2017 431 ฤทธกิ์ ารสร้างกลูตาไธโอนของ N-acetylcysteine รับ N-acetylcysteine เข้าสู่ร่างกาย ยานี้จะแตกตัวโดยผ่าน โครงสรา้ งของ N-acetylcysteine ประกอบดว้ ยกรด กระบวนการไฮโดรไลซสี (hydrolysis) ไดซ้ สี เทอีน๑๙ อะมโิ นซสี เทอนี และหมอู่ ะเซทลิ ๑๘ (รปู ท่ี ๓) ภายหลงั จากการได้ รปู ที่ ๓ โครงสรา้ ง N-acetylcysteine และกลูตาไธโอน (ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงหมายเลข ๑๘) ซีสเทอีนจะเขา้ สู่เซลลโ์ ดยผา่ นทาง alanine-serine- กลูตาไธโอนเป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่ส�ำคัญใน cysteine (ASC) transporter (รปู ท่ี ๔) เมอื่ ซสี เทอนี เขา้ สเู่ ซลล์ ร่างกาย๒๐ ถูกสังเคราะห์ข้ึนภายในเซลล์โดยใช้ซีสเทอีนเป็น แล้ว จะรวมตัวกับกลูตาเมต (glutamate) โดยอาศัยเอนไซม์ สารตั้งต้น ในร่างกายจะพบกลูตาไธโอนได้ในอวัยวะ เช่น gamma-glutamylcysteine synthetase (γ-GCS) ได้เป็น ตบั ไต ตับอ่อน ปอด เลนส์ตา เซลลเ์ ม็ดเลอื ดแดง และเซลล์ gamma-glutamyl-cysteine (γ-glucys) จากนน้ั จะรวมตวั ตอ่ เมด็ เลือดขาว ซ่งึ จะพบกลตู าไธโอนในเซลลต์ ับมากทีส่ ดุ ๒๑ โดย กบั ไกลซนี (glycine) โดยอาศยั เอนไซม์ glutathione synthase ท่ัวไป ถ้าในเซลล์มีปริมาณกลูตาไธโอนต่�ำกว่าร้อยละ ๘๐ จะ เพอ่ื สรา้ งกลตู าไธโอนในเซลล์ ทำ� ใหเ้ ซลลน์ ้ันๆ ตายได๒้ ๒ รปู ที่ ๔ กลไกการสรา้ งกลตู าไธโอนจาก N-acetylcysteine (ดดั แปลงจากเอกสารอา้ งองิ หมายเลข ๑๙)

432 ธรรมศาสตรเ์ วชสาร ปที ่ี ๑๗ ฉบบั ที่ ๓ ประจ�ำ เดือน กรกฎาคม - กันยายน ๒๕๖๐ กลตู าไธโอนมีหนา้ ทห่ี ลักส�ำคญั ๔ ประการ คือ เป็น การเพิ่มปริมาณสารต้านอนุมูลอิสระกลูตาไธโอน โคแฟกเตอร์ของเอนไซม์ ขจัดสารพิษ ท�ำลายสารอนุมูลอิสระ ในร่างกายจะส่งผลทางอ้อมในการต้านการอักเสบด้วย กล่าว และรักษาสมดุลแลกเปลี่ยนกลุ่มไทออล (thiol-exchange คือ การกระตุ้นการสร้างสารส่ือกลางการอักเสบชนิด tumor system) ดังน้ัน กลูตาไธโอนจึงเป็นสารต้านอนุมูลอิสระ necrosis factor (TNF) จากสารอนุมูลอิสระจะลดลงตาม ที่มีความส�ำคัญในสภาวะที่ร่างกายได้รับสารที่ท�ำให้เกิด ดังน้ัน จึงไม่มีสารไปกระตุ้นการท�ำงานของเซลล์อักเสบ เช่น ออกซิเดทีฟสเตรท (oxidative stress) เช่น รังสี สารพิษ นวิ โทรฟิลหรือแมคโครเฟจ๒๗ โลหะหนักบางชนิด เชอ้ื ไวรสั เปน็ ตน้ ฤทธ์ิตา้ นการอกั เสบของ N-acetylcysteine คณุ สมบตั ใิ นการรักษาโรค: ทไี่ ด้รับอนมุ ัตทิ ะเบียน และมีแนวโนม้ การนำ� ไปใช้รักษาโรค มีการศึกษาฤทธ์ิต้านการอักเสบของ N-acetyl- cysteine กันอย่างกว้างขวาง โดยมีผลการศึกษาจากท้ังใน ๑. โรคซีสติกไฟโบรซสี (Cystic fibrosis) และโรคปอดอืน่ ๆ หลอดทดลอง (in vitro) และในสตั วท์ ดลอง (in vivo) นอกจากน้ี N-acetylcysteine มปี ระโยชนใ์ นการรกั ษาโรคซสี ตกิ ยงั มีการศึกษาในคนด้วย ไฟโบรซสี โดยยานอ้ี อกฤทธหิ์ ลายอยา่ ง ไดแ้ ก่ ฤทธล์ิ ะลายเสมหะ จากการศกึ ษาในหลอดทดลอง พบวา่ N-acetylcys- ฤทธ์ิต้านอักเสบ และฤทธิ์ต้านอนุมลู อสิ ระ teine สามารถยบั ย้ังการสรา้ งสาร nuclear factor kappa B (NF- B) ได้ รวมทง้ั ยบั ยงั้ การทำ� งานของเอนไซม์ I B kinase การเพ่ิมปรมิ าณสารกลตู าไธโอนในร่างกาย ส่งผลให้ (IKK) ซึ่งเปน็ เอนไซม์ทเ่ี กย่ี วข้องกับการอกั เสบดว้ ยเช่นกนั ๒๓, ๒๔ มีการลดลงของสารอนุมูลอิสระ เน่ืองจากฤทธ์ิการก�ำจัดสาร อนุมูลอิสระโดยตรงของกลูตาไธโอน ดังนั้นเม่ือปริมาณสาร จากการศึกษาในสัตว์ทดลอง พบว่า N-acetylcys- อนุมูลอิสระลดลง ส่งผลให้การท�ำลายเซลล์ลดลงตามไปด้วย teine ลดการสร้างสารสื่อกลางการอักเสบได้หลายตัว ได้แก่ ซึ่งการสรา้ งสาร tumor necrosis factor ท่ีเกิดจากเซลลถ์ ูก tumor necrosis factor alpha (TNF-α) และ interleukin- ท�ำลายก็จะลดลง ดังน้ันจึงไม่มีสารเหนี่ยวน�ำการอักเสบที่จะ 1beta (IL-1β) รวมทั้งยบั ยง้ั inducible nitric oxide syn- ไปกระตุ้นการท�ำงานเซลล์อักเสบชนิดนิวโทรฟิล ดังน้ันการ thase (iNOS)๒๕ ดว้ ย อกั เสบจึงลดลงดว้ ย ส่วนผลการศึกษาฤทธ์ิต้านการอักเสบในคนไข้ท่ีได้ ยาน้ีลดความเหนียวข้นของเสมหะในผู้ป่วยโรค รับการฟอกไต พบว่า N-acetylcysteine ลดการสร้างสาร ซีสติกไฟโบรซีส (cystic fibrosis) และโรคปอดอุดก้ันเรื้อรัง ส่ือกลางการอักเสบ interleukin-6 (IL-6) ได้อยา่ งมนี ยั ส�ำคัญ (Chronic Obstructive Pulmonary Disease: COPD) ได้ดี โดยสามารถลดปริมาณ interleukin-6 ในเลือด จาก ๙.๔ รวมทงั้ ชว่ ยขบั เสมหะในปอดดว้ ย๒๘ การลดการสะสมของเสมหะ พิโคกรัม เปน็ ๗.๖ พโิ คกรมั อย่างไรกต็ าม N-acetylcysteine ในทางเดนิ หายใจ ทำ� ใหป้ อ้ งกนั ภาวะแบคทเี รยี กระตนุ้ การสรา้ ง ไม่มผี ลในการลดการสร้างสารส่อื กลางการอักเสบตวั อนื่ ๆ๖ สารมวิ ซนิ (mucin) ดงั นนั้ จงึ ปอ้ งกนั ภาวะการหลงั่ เมอื กออกมา ฤทธิ์ตา้ นอนมุ ูลอสิ ระของ N-acetylcysteine มากกวา่ ปรกติ (mucous hypersecretion) ได๒้ ๙อยา่ งไรกต็ าม อาจพบภาวะหลอดลมหดเกรง็ ในผ้ปู ่วยท่ีแพย้ านี้ จากการศึกษากลไกการต้านอนุมูลอิสระของ N-acetylcysteine พบว่า ฤทธ์ิในการดักจับอนุมูลอิสระ ขนาดยาทใ่ี ชใ้ นการละลายเสมหะ คอื ขนาด ๖๐๐ ถงึ (radical scavenging) และฤทธใ์ิ นการจบั กบั โลหะทส่ี ามารถเรง่ ๑,๕๐๐ มิลลกิ รมั ต่อวัน โดยแบง่ ให้ ๓ เวลาในหนง่ึ วนั ผูป้ ่วย ปฏกิ ริ ยิ าออกซเิ ดชนั (metal chelation) ของ N-acetylcyste- สว่ นใหญท่ นยาไดด้ ี อาการขา้ งเคยี งทอ่ี าจพบเมอ่ื ใชย้ าในขนาดสงู ine นอ้ ยมากเม่ือเทียบกับวติ ามินอีและวติ ามนิ ซ๒ี ๖ ได้แก่ คล่ืนไส้ อาเจียน รวมท้ังอาจพบอาการแพ้ยาเทียม (pseudo-allergy) ได๓้ ๐ อย่างไรก็ตาม ฤทธิ์ในการต้านอนุมูลอิสระหลักของ ๒. พิษจากยาพาราเซตามอลเกนิ ขนาด N-acetylcysteine น้นั เกดิ จากการแตกตัวให้ซีสเทอีน ซ่ึงเป็น สารต้ังต้นในการสังเคราะห์สารต้านอนุมูลอิสระกลูตาไธโอน เม่ือยาพาราเซตามอลเข้าสู่ร่างกาย๓๑ ในเซลล์ตับ น่ันเอง ทั้งนี้ปริมาณการสร้างกลูตาไธโอนขึ้นกับการท�ำงาน (รูปท่ี ๕) ยาประมาณร้อยละ ๗๐ จะถูกเปล่ียนแปลงได้ ของเอนไซม์ที่ใช้ในการสังเคราะห์ด้วย คือ เอนไซม์ gamma- สารที่ไม่มีพิษโดยจับกับกลูคิวโรนายด์ (glucuronide) ผ่าน glutamylcysteine synthetase (γ-GCS) และเอนไซม์ กระบวนการ glucuronidation ยาประมาณรอ้ ยละ ๒๐ จะจบั glutathione synthase ดว้ ยเชน่ กัน กบั ซลั เฟต (sulfate) ผา่ นกระบวนการ sulfation สว่ นยาทเ่ี หลอื

Thammasat Medical Journal, Vol. 17 No. 3, July - September 2017 433 ประมาณรอ้ ยละ ๑๐ จะถกู เปลย่ี นแปลงโดยเอนไซมไ์ ซโตโครมพี ดังน้ัน N-acetylcysteine จึงต้านพิษจากยา ๔๕๐-๓เอ๔ (Cytochrome P450-3A4: CYP3A4) หรอื เอนไซม์ พาราเซตามอลได้โดยการให้ซีสเทอนี ซึ่งสามารถผ่านเข้าสูเ่ ซลล์ ไซโตโครมพี ๔๕๐-๒อี๑ (Cytochrome P450-2E1: CYP2E1) ตับโดยอาศัย alanine-serine-cysteine (ASC) transporter ได้สารตัวกลางชื่อ N-acetyl-p-benzoquinoneimine เพอ่ื ไปเปน็ สารตั้งตน้ ในการสรา้ งกลตู าไธโอนภายในเซลล์ตบั (NAPQI) สารน้ีมีคุณสมบัติเป็นอิเล็กโทรไฟล์ (electrophile) ซึ่งจะมีคุณสมบัติชอบจับกับสารที่มีโมเลกุลเป็นลบ เช่น N-acetylcysteine ในรูปแบบรับประทานและ กลูตาไธโอน (glutathione: GSH) รวมทั้งโปรตีนท่ีเป็น รูปแบบยาฉีดเข้าหลอดเลือดด�ำ ได้รับการอนุมัติทะเบียนจาก สว่ นประกอบของเซลลเ์ มมเบรนดว้ ย ส�ำนักงานอาหารและยา สหรัฐอเมริกา เพ่ือใช้ในการรักษา ผู้ป่วยท่ีเกิดภาวะพิษจากการได้รับยาพาราเซตามอลเกินขนาด ในกรณีที่ได้รับยาพาราเซตามอลเกินขนาดจนมีการ โดยขนาดยาส�ำหรับการรับประทาน คือ ขนาดยาที่ให้ใน สร้าง NAPQI ในจ�ำนวนท่ีมากเกินไป หรือในกรณีท่ีร่างกายมี ครง้ั แรก (loading dose) เทา่ กบั ๑๔๐ มลิ ลกิ รัมต่อกิโลกรัม ปริมาณกลูตาไธโอนในเซลล์บกพร่อง จะส่งผลท�ำให้เซลล์ตับ จากนนั้ ตามดว้ ยขนาดยาเทา่ กบั ๗๐ มลิ ลกิ รมั ตอ่ กโิ ลกรมั ใหท้ กุ ถกู ท�ำลายได้ ๔ ชั่วโมง อกี ท้ังหมด ๑๗ ครงั้ โดยแนะน�ำใหย้ านี้กับผปู้ ว่ ยโดย เร็วทีส่ ดุ หลงั การได้รับยาพาราเซตามอลเกนิ ขนาด รปู ที่ ๕ เมตาบอลิสมของยาพาราเซตามอลในร่างกาย (ดดั แปลงจากเอกสารอา้ งองิ หมายเลข ๒๓) สว่ นขนาดยาสำ� หรบั ฉดี เขา้ หลอดเลอื ดดำ� คอื ขนาดยา โดยละลายยาในน้�ำเกลือชนิด ๕% เด็กโตส ปริมาณ ๑,๐๐๐ ทใ่ี หใ้ นครง้ั แรกเทา่ กบั ๑๕๐ มิลลกิ รมั ต่อกโิ ลกรมั โดยละลาย มลิ ลลิ ติ ร ซงึ่ ตอ้ งใหย้ ากบั คนไขจ้ นหมดภายในเวลา ๑๖ ชวั่ โมง๓๒ ยาในน�้ำเกลือชนิด ๕% เด็กโตส (5% dextrose) ปริมาณ ๒๐๐ มิลลิลิตร ซึ่งต้องให้ยากับคนไข้จนหมดภายในเวลา การให้ N-acetylcysteine ในรูปแบบรับประทาน ๓๐ นาที จากนั้นตามด้วยขนาดยาเท่ากับ ๕๐ มิลลิกรัมต่อ และรูปแบบยาฉีดเข้าหลอดเลือดด�ำ แก่ผู้ป่วยภายในเวลา กิโลกรมั โดยละลายยาในนำ�้ เกลือชนิด ๕% เด็กโตส ปรมิ าณ ๑๐ ชั่วโมงแรก หลังการได้รับยาพาราเซตามอลเกินขนาด ให้ ๕๐๐ มลิ ลลิ ติ ร ซง่ึ ตอ้ งใหย้ ากบั คนไขจ้ นหมดภายในเวลา ๔ ชว่ั โมง ประสิทธิภาพในการรักษาไม่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม พบว่า จากน้ันตามด้วยขนาดยาเท่ากับ ๑๐๐ มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม ยาถ่านกัมมันต์ (activated charcoal) สามารถรบกวนการ ดูดซึมยา N-acetylcysteine จากทางเดินอาหารได้ ดังน้ัน

434 ธรรมศาสตร์เวชสาร ปที ่ี ๑๗ ฉบบั ที่ ๓ ประจำ�เดือน กรกฎาคม - กันยายน ๒๕๖๐ ท�ำให้ในบางประเทศ เช่น สหราชอาณาจักร อนุมัติทะเบียน ๘๔ ราย พบว่ายานี้สามารถป้องกันการท�ำลายประสาทหูจาก เฉพาะ N-acetylcysteine ในรูปแบบยาฉดี เข้าหลอดเลือดด�ำ ยามะเรง็ ซสี พลาตนิ ได้ ซง่ึ ตอ้ งศกึ ษาประสทิ ธภิ าพการรกั ษาของ เท่านั้น เพื่อใช้ในการรักษาผู้ป่วยที่เกิดภาวะพิษจากการได้รับ ยาน้ีเพ่ิมเติม รวมทั้งขนาดยาท่ีเหมาะสมในการใชป้ ้องกนั ภาวะ ยาพาราเซตามอลเกินขนาด๓๓ ส่วนใหญ่ผู้ป่วยทนยาได้ดี อาจ พิษในการท�ำลายประสาทหจู ากยามะเรง็ ซสี พลาตนิ ต่อไป พบผื่นแพ้ยาไดใ้ นกรณที ใ่ี ห้ยาโดยการฉดี เขา้ หลอดเลอื ดด�ำ๓๔ ๕. โรคความผดิ ปรกติทางสมอง ๓. ภาวะไตอักเสบจากสารทบึ รังสี พบว่าการมีปริมาณกลูตาไธโอนบกพร่องสัมพันธ์กับ ภาวะไตอกั เสบจากสารทบึ รงั สี เปน็ ภาวะการบาดเจบ็ การเกิดโรคความผิดปรกติทางสมองต่างๆ ท�ำให้มีการศึกษา ของไตที่เกิดขึ้นภายหลังการได้รับสารทึบรังสีทางหลอดเลือด ถึงประโยชน์ของ N-acetylcysteine ในคนไข้ที่มีโรคความ โดยไม่สามารถอธิบายได้จากสาเหตุอ่ืน๓๕ โดยผู้ป่วยจะมี ผดิ ปรกตทิ างสมองตา่ งๆ กนั อยา่ งกวา้ งขวาง เชน่ โรคอลั ไซเมอร์ ระดับครีเอทินีนในซีรัม (serum creatinine) สูงข้ึนมากกว่า และโรคพาร์กินสนั ร้อยละ ๒๕๓๖ ปัจจุบันยังไม่สามารถอธิบายกลไกการเกิด ภาวะน้ีได้ชัดเจน แต่เชื่อว่าสาเหตุหลักเกิดจากการลดลงของ N-acetylcysteine สามารถผ่านแนวกั้นระหว่าง ระบบไหลเวียนเลือดท่ีไตภายหลังการได้รับสารทึบรังสี ท�ำให้ เลอื ดกบั สมอง (blood brain barrier) (รูปท่ี ๖) เพ่อื เปน็ สาร เนื้อเยื่อไตบาดเจ็บจากการขาดออกซิเจน (hypoxic injury) ต้ังต้นในการสร้างกลูตาไธโอนในเซลล์สมอง๔๒ เซลล์ในสมอง มีการสร้าง reactive oxygen species เพ่ิมขน้ึ และอตั ราการ ท่ที �ำหนา้ ที่สรา้ งกลูตาไธโอน คือ เซลล์เกลยี (glial cells) โดย กรองทโี่ กลเมอรูลาร์ลดลงในที่สุด๓๗, ๓๘, ๓๙ แอสโทรไซต์ (astrocyte) ซงึ่ เปน็ เซลลเ์ กลยี ทม่ี จี ำ� นวนมากทสี่ ดุ จะเป็นเซลลห์ ลักในการสงั เคราะห์กลตู าไธโอน๔๓, ๔๔ นอกเหนอื การให้ N-acetylcysteine อาจมผี ลป้องกันภาวะไต จากการเป็นสารต้ังต้นในการสร้างกลูตาไธโอนซ่ึงเป็นสารต้าน อักเสบจากสารทึบรังสีได้ เนื่องจากฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและ อนุมูลอิสระแล้ว N-acetylcysteine เองก็สามารถดักจับ ฤทธ์ิขยายหลอดเลือด๓๘, ๓๙ แม้ว่าข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิภาพ ของ N-acetylcysteine ยังคงมีความขดั แย้งแตก่ ม็ กี ารนำ� ยาน้ี ·อนมุ ูลอสิ ระได้โดยตรง โดยพบวา่ N-acetylcysteine สามารถ มาใช้กันอย่างกว้างขวางในการป้องกันภาวะไตอักเสบจากสาร ทึบรงั สี เนือ่ งจากยามีความปลอดภัย บรหิ ารยาได้สะดวกและ ดักจับอนุมูลอิสระของไฮดรอกซิล (hydroxyl radical: OH) ราคาไม่แพง และกรดไฮโปรคลอรัส (hypochlorous acid) ได๔้ ๕ ผลการศึกษาแบบการวิเคราะห์อภิมาน (meta- การเพ่ิมขึ้นของสารส่ือกลางอักเสบในสมอง ได้แก่ analysis) โดย Sun และคณะ๔๐ เพ่ือประเมินประสิทธิภาพ IL-6, IL-1β และ TNF-α สัมพันธ์กับการเกิดโรคความ ของการใช้ N-acetylcysteine ในรูปแบบยาฉีดในการปอ้ งกนั ผดิ ปรกตทิ างสมองด้วย เช่น โรคซึมเศร้า โรคอารมณ์แปรปรวน ภาวะไตอักเสบจากสารทึบรังสี โดยมีการรวบรวมข้อมูล สองขัว้ และโรคจติ เภท๔๖, ๔๗ ซึง่ N-acetylcysteine สามารถ จาก ๑๐ การศึกษาท่ีมีการเปรียบเทียบระหว่างการได้รับ ลดการสร้างสารสื่อกลางอักเสบดังกล่าวได้ ท�ำให้เป็นอีกหนึ่ง N-acetylcysteine กบั ไมไ่ ดร้ บั (N เทา่ กบั ๑,๙๑๖ ราย ) พบวา่ กลไกของ N-acetylcysteine ที่สามารถช่วยในการรักษาโรค N-acetylcysteine มแี นวโนม้ ลดภาวะไตอกั เสบจากสารทบึ รงั สี ซึมเศร้า โรคอารมณ์แปรปรวนสองขั้ว รวมท้ังโรคจิตเภทด้วย ได้ แตข่ อ้ มลู ไมแ่ ตกตา่ งกนั อยา่ งมนี ยั สำ� คญั ทางสถติ ิ (p = ๐.๐๖) N-acetylcysteine ยังเก่ียวข้องกับการควบคุม ดังน้นั อาจตอ้ งศกึ ษาในคนไข้จ�ำนวนมากขน้ึ การปลดปล่อยสารสื่อประสาทด้วย โดย N-acetylcysteine ๔. ป้องกันภาวะพิษในการท�ำลายประสาทหูจากยามะเร็ง จะแตกตัวให้สารซีสเทอีน ซ่ึงซีสเทอีนจะเพ่ิมการปลดปล่อย ซีสพลาติน กลูตาเมต (glutamate) ออกนอกเซลล์เกลียโดยการกระตุ้น cysteine-glutamate antiporter๔๘ ปริมาณกลูตาเมตอิสระ N-acetylcysteine มีฤทธิ์ป้องกันการเกิดมะเร็งได้ จะไปยับยั้งตัวรับ metabotropic glutamate มีผลลดการ เนื่องจากการมีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระและฤทธิ์ต้านการ ปลดปลอ่ ยกลูตาเมต๔๙ อักเสบ ท�ำให้ช่วยลดผลกระทบที่ท�ำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงท่ี สารพันธุกรรมจากสารพิษต่างๆ รวมท้ังเหนีย่ วนำ� การซอ่ มแซม นอกจากกลูตาเมตแล้ว N-acetylcysteine ยังมีผล ดีเอ็นเอด้วย๔๑ เพิ่มควบคุมการปลดปล่อยสารสื่อประสาทโดปามีน (dopa- mine) ด้วย๕๐ และมีผลการศึกษาวิจัยในลิงพบว่า N-acetyl- จากผลการทดสอบทางคลินิกโดย Riga และคณะ๔๑ cysteine ปอ้ งกนั การลดลงของ dopamine transporter จาก ในการใช้ N-acetylcysteine ฉีดเข้าหูเพื่อป้องกันการท�ำลาย การเหนย่ี วนำ� ดว้ ยยาเมทแอมเฟตามนี (methamphetamine) ประสาทหูจากยามะเร็งซีสพลาติน โดยศึกษาในคนไข้จ�ำนวน ดว้ ยเช่นกนั ๕๑

Thammasat Medical Journal, Vol. 17 No. 3, July - September 2017 435 รปู ท่ี ๖ ฤทธ์ขิ อง N-acetylcysteine ในโรคความผดิ ปรกติทางสมอง (ดดั แปลงจากเอกสารอ้างองิ หมายเลข ๔๕) นอกจากน้ี ยังมีผลการศกึ ษาในคน โดยพบประโยชน์ อิสระของยานี้เกิดจากการเป็นสารตั้งต้นซีสเทอีน เพื่อสร้าง ของ N-acetylcysteine ในคนไข้ท่ีอาการผิดปรกติของสมอง สารกลูตาไธโอนในเซลล์ โดยเฉพาะอย่างย่งิ ในเซลล์ตับ ยาน้ีได้ ท่ีมีปริมาณกลูตาไธโอนบกพร่องด้วย ได้แก่ โรคอัลไซเมอร์ รบั อนมุ ตั ทิ ะเบยี นเพอื่ ใชเ้ ปน็ ยาละลายเสมหะและเพอื่ ใชต้ า้ นพษิ (Alzheimer’s disease)๕๒ โรคจิตเภท (Schizophrenia)๕๓ ท่เี กิดจากยาพาราเซตามอลเกนิ ขนาด โรคอารมณ์แปรปรวนสองขั้ว (Bipolar disorder)๕๔ รวมทั้ง อาการทางจติ ประสาทของคนไข้ติดยาเสพตดิ ๕๕ เป็นตน้ เนอื่ งจากพนื้ ฐานการออกฤทธท์ิ เี่ กย่ี วขอ้ งกบั การตา้ น การอักเสบและการต้านอนุมูลอิสระ ท�ำให้ปัจจุบันมีการวิจัย วจิ ารณ์ และสรุปผลการศกึ ษา ทางคลินิกเกี่ยวกับประโยชน์ทางการแพทย์ของ N-acetyl- cysteine กนั อยา่ งกวา้ งขวาง เชน่ การปอ้ งกนั ภาวะไตอักเสบ N-acetylcysteine เป็นยาละลายเสมหะท่ีถูกใช้มา จากสารทึบรังสี (contrast-induced nephropathy) และ นาน ฤทธใ์ิ นการละลายเสมหะเกดิ จากหมซู่ ลั ฟไ์ ฮดรลิ ของยาจะ การป้องกันภาวะพิษในการท�ำลายประสาทหูจากยามะเร็ง ท�ำลายพนั ธะไดซลั ไฟด์ของเสมหะ โดยการทำ� ปฏกิ ิรยิ ารีดกั ชนั ซสี พลาตนิ (cisplatin-induced ototoxicity) และเน่อื งจาก ซึ่งจะท�ำให้เสมหะลดความเหนียวข้นลง ขนาดยาท่ีใช้ในการ ซีสเทอีนสามารถผ่านแนวกั้นระหว่างเลือดกับสมองได้ ท�ำให้ ละลายเสมหะ คือ ขนาด ๖๐๐ ถึง ๑,๕๐๐ มิลลกิ รมั ต่อวนั โดย N-acetylcysteine ถกู นำ� มาศกึ ษาประโยชน์ในโรคหรอื อาการ แบง่ ใหว้ นั ละ ๓ เวลา ผปู้ ว่ ยสว่ นใหญท่ นยาไดด้ ี อาการขา้ งเคยี ง ผิดปรกติของสมองที่มีปริมาณกลูตาไธโอนบกพร่อง เช่น ทอ่ี าจพบเมอื่ ใชย้ าในขนาดสงู ไดแ้ ก่ คลนื่ ไส้ อาเจยี น รวมทงั้ อาจ โรคอลั ไซเมอร์ โรคจติ เภท โรคอารมณแ์ ปรปรวนสองขว้ั รวมทง้ั พบอาการแพย้ าได้ นอกจากฤทธก์ิ ารละลายเสมหะแลว้ ยานยี้ งั อาการทางจิตประสาทของคนไข้ตดิ ยาเสพติด เปน็ ต้น มีฤทธ์ิต้านการอักเสบและฤทธ์ิต้านสารอนุมูลอิสระด้วย ยาน้ี ยบั ยงั้ การสรา้ งสารสอ่ื กลางการอกั เสบไดห้ ลายตวั ไดแ้ ก่ tumor อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษาทางคลินิกถึงประสิทธิผล necrosis factor alpha (TNFα), interleukin-1beta (IL-1β) ของยาน้ีในการรกั ษาโรคตา่ งๆ ยงั มีขอ้ โต้แย้งกนั อยมู่ าก สว่ นการ และ interleukin-6 (IL-6) รวมทงั้ ยบั ยงั้ การทำ� งานของเอนไซม์ ศกึ ษาแบบการวเิ คราะหอ์ ภมิ าน พบแนวโนม้ ของการเกดิ ประโยชน์ inducible nitric oxide synthase (iNOS) และยบั ยงั้ การสรา้ ง ในการรกั ษา แตข่ อ้ มลู ทไ่ี ดไ้ มแ่ ตกตา่ งกนั อยา่ งมนี ยั สำ� คญั ทางสถติ ิ สาร nuclear factor kappa B (NF- B) ดว้ ย ฤทธต์ิ า้ นอนุมูล ดงั น้นั อาจต้องมกี ารศกึ ษาเพม่ิ เตมิ ในคนไขม้ ากข้ึน

436 ธรรมศาสตรเ์ วชสาร ปีท่ี ๑๗ ฉบับท่ี ๓ ประจ�ำ เดือน กรกฎาคม - กนั ยายน ๒๕๖๐ ทั้งน้ี ในปัจจุบันข้อบ่งใช้ทางการแพทย์ของ ๙. Osol A. (ed.). Remington’s pharmaceutical N-acetylcysteine เฉพาะที่ได้รับอนุมัติทะเบียน คือ ใช้เพ่ือ sciences. 16th ed. Easton, Pennsylvania: Mack เป็นยาละลายเสมหะและใช้เพื่อต้านพิษจากยาพาราเซตามอล Publishing Co., 1980;805. เกินขนาดเทา่ นัน้ ๑๐. Tsikas D, Sandmann J, Ikic M, Fauler J, เอกสารอ้างอิง Stichtenoth DO, Frölich JC. Analysis of cysteine and N-acetylcysteine in human plasma ๑. Hurst G A, Shaw PB, LeMaistre CA. Laboratory by high-performance liquid chromatography at and clinical evaluation of the mucolytic the basal state and after oral administration of properties of acetylcysteine. Am Rev Respir Dis N-acetylcysteine. J Chromatogr B Biomed Sci 1967;96:962-70. Appl 1998;708:55-60. ๒. Prescott LF, Park J, Ballantyne A, Adriaenssens ๑๑. Borgstrom L, Kagedal B. Dose dependent P, Proudfoot AT. Treatment of paracetamol pharmacokinetics of N-acetylcysteine after (acetaminophen) poisoning with N-acetylcyste- oral dosing to man. Biopharm Drug Dispos ine. Br Med J 1977;2:432-4. 1990;11:131-6. ๓. Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA, Stew- ๑๒. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman PP, Lance LL. art MJ, Adam RD, Proudfoot AT. Intravenous Drug information handbook with international N-acetylcysteine: The treatment of choice for trade names index. 20th ed. Ohio: Lexi-comp; paracetamol poisoning. Br Med J. 1979;2:1097- 2011;35-8. 100. ๑๓. Gosselin RE, Smith RP, Hodge HC. Clinical ๔. Waring WS. Criteria for acetylcysteine toxicology of commercial products. 5th ed. treatment and clinical outcomes after Baltimore: Williams and Wilkins. 1984;II-380. paracetamol poisoning. Expert Rev Clin Pharmacol 2012;5:311-8. ๑๔. Booth NH, McDonald LE (eds.). Veterinary pharmacology and therapeutics. 5th ed. Ames, ๕. Sayim E, Dilek M, Zafer P. The influence of N- Iowa: Iowa State University Press. 1982;683. acetyl-L-cystein infusion on cytokine levels and gastric intramucosal pH during severe sepsis. ๑๕. Sandilands EA, Bateman, DN. Adverse reactions Critical Care 2004;8:R172. associated with acetylcysteine. Clin Toxicol 2009;47:81-8. ๖. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, Chinaglia T, Marchioro J, Hayashi SY, et al. Effect of oral ๑๖. Livingstone CR, Andrews MA, Jenkins SM, Mar- N-acetylcysteine treatment on plasma riott C. Model systems for the evaluation of inflammatory and oxidative stress mark- mucolytic drugs: acetylcysteine and S-carboxy- ers in peritoneal dialysis patients: a placebo methylcysteine. J Pharm Pharmacol 1990;42: controlled study. Perit Dial Int 2010;30:336-42. 73-8. ๗. National Center for Biotechnology Information. ๑๗. King M, Rubin BK. Pharmacological approaches PubChem Compound Database; CID=12035, to discovery and development of new mucolytic https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/ agents. Adv Drug Deliv Rev 2002;54:1475-90. 12035 (accessed Apr. 12, 2017). ๑๘. Tomàs C, Mutien G. N-Acetylcysteine: An old ๘. Lide DR (ed.). CRC Handbook of Chemistry and drug with variable anti-influenza properties. Physics. 81st ed. CRC Press LLC, Boca Raton: FL Journal of Controversies in Biomedical Research 2000;3-139. 2016;2:1-8.

Thammasat Medical Journal, Vol. 17 No. 3, July - September 2017 437 ๑๙. Marmolino D, Manto M. Past, present and future ๒๙. Adler KB, Hendley DD, Davis GS. Bacteria therapeutics for cerebellar ataxias. Curr associated with obstructive pulmonary disease Neuropharmacol 2010;8:41-61. elaborate extracellular products that stimu- late mucin secretion by explants of guinea pig ๒๐. Kidd PM. Glutathione: Systemic protectant airways. Am J Pathol 1986;125:501-14. against oxidative and free radical damage. Alternative Medicine Review 1997;2:155-76. ๓๐. Zimet I. Acetylcysteine: A drug that is much more than a mucokinetic. Biomed Pharmacother ๒๑. Bremer HJ, Duran M, Kamerling JP. Glutathione. 1988;42:513-20. In: Bremer HJ, Duran M, Kamerling JP, et al, eds. Disturbances of amino acid metabolism: Clini- ๓๑. Almira CM. Drug Biotransformation. In: Katzung cal chemistry and diagnosis. Baltimore-Munich: BG, Trevor AJ. eds. Basic & Clinical Pharmacol- Urban and Schwarzenberg; 1981:80-2. ogy, 13e New York, NY: McGraw-Hill; 2015. http:// accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx ๒๒. Gul M, Kutay FZ, Temocin S, Hanninen O. ?bookid=1193&sectionid=69104088. Accessed Cellular and clinical implications of glutathione. April 28, 2017. Indian J Exp Biol 2000;38:625-34. ๓๒. Bizovi KE, Smilkstein MJ. Analgesics and ๒๓. Pajonk F, Riess K, Sommer A, McBride WH. nonprescription medications. In: Goldfrank N-acetyl-L-cysteine inhibits 26S proteasome LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, function: implications for effects on NF-kappaB Hoffman RS, Nelson LS, eds. Goldfrank’s toxico- activation. Free Radic Biol Med 2002;32:536-43. logic emergencies. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2002;480-501. ๒๔. Oka S, Kamata H, Kamata K, Yagisawa H, Hirata H. N-Acetylcysteine suppresses TNF-induced ๓๓. Nambiar NJ. Management of paracetamol NF-kB activation through inhibition of IkB kinases. poisoning: The old and the new. J Clin Diagn FEBS Letters 2000;472:196-202. Res 2012;6:1101-4. ๒๕. Khan M, Sekhon B, Jatana M, Giri S, Gilg AG, ๓๔. Tenenbein M. Hypersensitivity-like reactions Sekhon C, Singh I, Singh AK. Administration of to N-acetylcysteine. Vet Hum Toxicol 1984;26: N-acetylcysteine after focal cerebral ischemia S3-S5. protects brain and reduces inflammation in a rat model of experimental stroke. J Neurosci ๓๕. Beckebaum S, Cicinnati VR, Radtke A, Kabar I. Res 2004;76:519-27. Calcineurin inhibitors in liver transplantation - still champions or threatened by serious ๒๖. Ates B, Abraham L, Ercal N. Antioxidant and competitors? Liver Int 2013;33:656-65. free radical scavenging properties of N-acetylcys- teine amide (NACA) and comparison with N-ace- ๓๖. Pattanachaiwit N. Contrast-induced nephropa- tylcysteine (NAC). Free Radic Res 2008;42:372-7. thy. R.T.A.F. Medical Gazzette 2011;57:41-52. ๒๗. Elbini Dhouib I, Jallouli M, Annabi A, Gharbi N, ๓๗. Tepel M, van der Giet M, Schwarzfeld C, Elfazaa S, Lasram MM. A minireview on N-ace- Laufer U, Liermann D, Zidek W. Prevention of tylcysteine: An old drug with new approaches. radiographic-contrast-agent–induced reductions Life Sci 2016;151:359-63. in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med 2000;343180-4. ๒๘. Ventresca GP, Cicchetti Ferrari, Braga PC. Drugs in bronchial mucology. New York: Raven ๓๘. Heyman SN, Rosen S, Khamaisi M, Idée JM, Pr;1989;77-102. Rosenberger C. Reactive oxygen species and the pathogenesis of radiocontrast-induced nephropathy. Invest Radiol 2010;45:188-95.

438 ธรรมศาสตรเ์ วชสาร ปที ี่ ๑๗ ฉบบั ที่ ๓ ประจ�ำ เดอื น กรกฎาคม - กันยายน ๒๕๖๐ ๓๙. Rudnick MR, Kesselheim A, Goldfarb S. Contrast- ๔๘. Baker DA, Xi ZX, Shen H, Swanson CJ, Kalivas induced nephropathy: how it develops, how to PW. The origin and neuronal function of in prevent it. Cleve Clin J Med 2006;73:75-80. vivo nonsynaptic glutamate. J Neurosci 2002;22:9134-41. ๔๐. Sun Z, Fu Q, Cao L, Jin W, Cheng L, Li Z. Intravenous N-acetylcysteine for prevention of ๔๙. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas contrast-induced nephropathy: A meta-analysis PW, Seamans JK. Cystine/glutamate exchange of randomized, controlled trials. PLoS One regulates metabotropic glutamate receptor 2013;8:e55124. presynaptic inhibition of excitatory transmission and vulnerability to cocaine seeking. J Neurosci ๔๑. Riga MG, Chelis L, Kakolyris S, Papadopou- 2005;25:6389-93. los S, Stathakidou S, Chamalidou E, et al. Transtympanic injections of N-acetylcysteine for ๕๐. Gere-Paszti E, Jakus J. The effect of N-acetyl- the prevention of cisplatin-induced ototoxicity: cysteine on amphetamine mediated dopamine A feasible method with promising efficacy. Am release in rat brain striatal slices by ion-pair J Clin Oncol 2013;36:1-6. reversed-phase high performance liquid chroma- tography. Biomed Chromatogr 2009;23:658-64. ๔๒. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, Drake J, Banks WA, Eyerman E, et al. The antioxidants alphali- ๕๑. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto poic acid and N-acetylcysteine reverse memory D, Kakiuchi T, Shimizu E, et al. Effects of N-acetyl- impairment and brain oxidative stress in aged Lcysteine on the reduction of brain dopamine SAMP8 mice. J Neurochem 2003;84:1173-83. transporters in monkey treated with metham- phetamine. Ann N Y Acad Sci 2004;1025:231-5. ๔๓. Dringen R, Hirrlinger J. Glutathione pathways in the brain. Biol Chem 2003;384:505-16. ๕๒. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Controlled trial of N-acetylcysteine for patients with probable ๔๔. Dean O, Giorlando F, Berk M. N-acetylcysteine Alzheimer’s disease. Neurology 2001;57:1515-7. in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action. J Psychiatry ๕๓. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, Knyazeva MG, Neurosci 2011;36:78-86. Berk M, Boulat O, et al. Glutathione precursor, N-acetyl-cysteine, improves mismatch negativity ๔๕. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, Butler J. in schizophrenia patients. Neuropsychopharma- The antioxidant action of N-acetylcysteine: its cology 2008;33:2187-99. reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. Free ๕๔. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Radic Biol Med 1989;6:593-7. Kapczinski F, Fernandes BS, et al. The efficacy of N-acetylcysteine as an adjunctive treatment in ๔๖. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, bipolar depression: An open label trial. J Affect Heul-Nieuwenhuijzen Lv, Beumer W, Versnel Disord 2011;135:389-94. MA, et al. The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in ๕๕. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, LaRowe schizophrenia and bipolar disorder. Expert Rev SD. N-acetylcysteine (NAC) in young marijuana Neurother 2010;10:59-76. users: An open-label pilot study. Am J Addict 2010;19:187-9. ๔๗. Dinan TG. Inflammatory markers in depression. Curr Opin Psychiatry 2009;22:32-6.

Thammasat Medical Journal, Vol. 17 No. 3, July - September 2017 439 Abstract N-acetylcysteine: beyond mucolytic action Nipapan Malisorn Division of Pharmacology, Preclinical Science, Faculty of Medicine, Thammasat University N-acetylcysteine (NAC) has long been approved for therapeutically using as mucolytic agent and also for the treatment of paracetamol overdose. Beyond mucolytic action, N-acetylcysteine also possesses an anti- inflammatory action and also showed a powerful antioxidant action. N-acetylcysteine exhibits anti-inflammatory properties demonstrated by various studies. It was reported that N-acetylcysteine decreased the production of tumor necrosis factor alpha (TNFα), interleukin-1beta (IL-1β) and interleukin-6 (IL-6) and also inhibited the activity of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and nuclear factor kappa B (NF- B) as well. N-acetylcysteine possesses the antioxidant property by raising the intra-cellular concentration of cysteine, therefore increasing the production of reduced glutathione (GSH) and acts by scavenging of oxidant species. Due to the anti-inflammatory and antioxidant action, N-acetylcysteine was used as adjunct therapy for various condition i.e. contrast-induced nephropathy (CIN), prevention of cisplatin-induced ototoxicity and a variety of neuropsychiatric conditions. Key words: N-acetylcysteine, Mucolytic agent, Anti-inflammatory, Antioxidant