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METABIOX

O metabolismo de cada indivíduo traba- lha de forma única, sendo mais lento ou mais ágil dependendo do nível mínimo de energia que o organismo precisa para funcionar e desempenhar suas funções vitais. Existem vários tipos de metabolismo, mas podemos destacar três deles: o metabolismo basal, o metabolismo da atividade física e o meta- bolismo alimentar. Neste contexto, certos nutrientes e com- ponentes alimentares têm se destacado em função de sua atividade antioxidante, ou seja, sua capacidade de transformar e/ ou diminuir a ação de oxidação dos radicais livres, impedindo seus efeitos danosos ao organismo. O desequilíbrio na produção de radicais livres e na remoção destes pelas defesas antioxidantes, definido como es- tresse oxidativo, pode causar danos celula- 4

res ao atacar membranas, ácidos nucleicos, proteínas e polissacarídeos, levando a alte- rações funcionais e ao desenvolvimento de diversas doenças. Embora o organismo possua defesas an- tioxidantes endógenas efetivas para o com- bate ao excesso de radicais livres, tais como as enzimas superóxido-dismutases, peroxi- dases, catalases e glutationa-peroxidases, acredita-se que elas não são infalíveis, por- tanto, constantemente há formação de ra- dicais livres. Dessa forma, os antioxidantes obtidos por meio de uma dieta são indispen- sáveis para a defesa apropriada contra a oxidação e, portanto, têm papel importante na manutenção da saúde. Entre os nutrien- tes da dieta com ação antioxidante desta- cam-se as vitaminas E, A e C e os minerais zinco, magnésio e cobre. 5

Os processos metabólicos descritos aci- ma também podem influenciar o processo de envelhecimento. Neste contexto, o gran- de desafio é compreender como as células acumulam lesões através do tempo e como as alterações a nível celular produzem dis- funções relacionadas à idade e doença den- tro dos tecidos e órgãos. A principal teoria do envelhecimento é baseada no conceito de que os danos podem ser causados devi- do a produtos normais do metabolismo ou através da reparação ineficiente por parte dos sistemas defensivos. Esses danos acu- mulados ao longo da vida, gradualmente, levam ao declínio das funções celulares. A realização de exercícios físicos aumen- ta a síntese de espécies reativas de oxigê- nio (ERO) através do metabolismo celular, além de promover lesão muscular e inflama- 6

ção. Após uma sessão de exercícios físicos, inicia-se normalmente a fase de recupera- ção, quando são observados diversos efei- tos positivos à saúde, incluindo o aumento da resistência a novas lesões induzidas ou não por exercícios, fato que é considerado como um processo “adaptativo”. Entretan- to, diversos estudos relatam que essa recu- peração não é alcançada por indivíduos que se submetem a exercícios intensos e pro- longados, ou, ainda, que possuem elevada frequência de treinamento. Diante destes dados científicos a IVC criou o MetabiOX um teste que permite a avalição conjunta de pontos metabóli- cos importantes que contempla os três principais metabolismos tendo como proposta principal avaliar o metabolis- mo de cada indivíduo. 7

VitaminOX

Vitamina C: O ácido ascórbico (vitamina C) pode reagir com superóxido e outros radicais livres e espécies reativas não radicais, e in- fluenciar na biodisponibilidade do NO•. Após doar um elétron, a vitamina C pode se tornar um composto pró-oxidante, o radical ascor- bil, que na presença de ferro catalisa a sínte- se de radical hidroxila. Esta vitamina também atua como agente redutor, reduzindo metais de transição (Fe3+ e Cu2+) presentes nos sítios ativos das enzimas ou nas formas livres no organismo. Vitamina E: Dentre todos os tocoferóis co- nhecidos, o α-tocoferol (vitamina E) tem sido considerado o biologicamente mais ativo, sendo o principal antioxidante lipossolúvel nas membranas celulares. O fato de ser lipos- solúvel confere a propriedade de se acumu- lar no interior das membranas e de ser trans- portado pelas lipoproteínas, especialmente pela lipoproteína de baixa densidade (LDL). 9

Os tocoferóis e os tocotrienóis inibem a pe- roxidação eliminando os radicais de peróxido lipídico muito mais rapidamente do que estes radicais podem reagir com cadeias laterais de ácidos graxos adjacentes. A espécie reativa O2 singlet emite fótons que são capturados pela vitamina E, impedindo assim que reaja com uma molécula qualquer. Vitamina A: Os carotenoides e a vitamina A são quelantes de algumas espécies reativas como dióxido de nitrogênio (NO2•), hidroxila (•OH) e peroxinitrito (ONOO-). Estes estratos naturais derivados do grupo fenol também inibem a peroxidação lipídica atuando como eliminadores de radicais peroxil que interrom- pem as reações em cadeia. Dosagem:Ainda existem grandes limitações no estudo in vivo para a dosagem correta das vitaminas lipossolúveis. Em humanos foi observado que são necessárias doses 10

orais grandes durante longos períodos (su- periores a 2000 mg/dia por mais de 8 se- manas, 200 mg/dia durante um ano) para diminuir a peroxidação. Participação das vitaminas na vida celular: O α-to- coferol é responsável por acelerar a cicatri- zação de ferimentos, proteger de doenças crônicas como Parkinson, Alzheimer, câncer e problemas cardiovasculares, ajudar na fertili- dade feminina e masculina e prevenir o dano oxidativo das células, aumentando a longevi- dade e fortalecendo o sistema imunológico. Além disso, melhora a absorção da vitamina A no organismo. Atividadefísica:A vitamina E é um antioxidan- te muito conhecido e vital para as pessoas, especialmente para os praticantes de ativi- dades físicas e esportistas. Durante e depois de exercícios intensos, ela favorece a função imune e reduz os danos oxidativos celulares. 11

ProteinOX

A oxidação de proteínas in vivo prejudica o funcionamento de receptores, anticorpos, transportadores e enzimas. O principal des- tino de proteínas oxidadas é o catabolismo via ubiquitina-proteassoma e via lisosso- mo. Entretanto, algumas proteínas funcio- nalmente inativas podem não ser suficien- temente degradadas, formando agregados proteicos que se acumulam intra ou extra- celularmente. A ação de espécies reativas sobre os áci- dos nucleicos, sobretudo do radical •OH so- bre o DNA, podem resultar tanto na quebra da dupla fita de DNA como na modificação das bases nitrogenadas e açúcares causan- do mutações. A mutação é um passo impor- tante na genotoxicidade e níveis elevados de danos oxidativos ao DNA têm sido for- temente implicados na etiologia do câncer. As modificações mais compreendidas são as que ocorrem nas bases, tendo sido iden- tificados até o momento aproximadamen- 13

te vinte produtos oxidados. Dentre eles, o mais extensivamente estudado marcador de dano oxidativo ao DNA é o 8-hidroxi-2’- desoxiguanosina (8-OHdG), produto da oxidação da base nitrogenada guanina no C-8 que resulta em mutação por transição de G–T. O trato respiratório é um alvo importan- te de danos causados por oxidantes, tanto de origem endógena quanto exógena, pelo fato de estar em contato direto com o meio externo e exposto a elevadas concentra- ções de oxigênio. A geração de neutrófilos no interstício pulmonar, e a ativação destas células gera radical superóxido, que lesa di- retamente a membrana das células inters- ticiais e do endotélio. Como consequência, ocorre lesão tissular progressiva. Participação da proteína na vida celular: Proteí- nas oxidadas podem ser reconhecidas como moléculas estranhas pelo sistema imune, le- 14

vando à formação de anticorpos e podendo desencadear autoimunidade. Além disso, o dano oxidativo das proteínas pode levar a danos secundários em outras biomolécu- las. A alteração funcional das enzimas de reparo, por exemplo, pode causar mutações e danos irreversíveis ao DNA. Nos aminoá- cidos e proteínas, o radical hidroxila (•OH) pode reagir na cadeia lateral, onde ataca preferencialmente cisteína, histidina, trip- tofano, metionina e fenilalanina, gerando danos com consequente perda de atividade enzimática, dificuldades no transporte ativo através das membranas celulares, citólise e morte celular. Atividade física: Estudos sobre estresse oxi- dativo realizados com animais experimen- tais e seres humanos demonstraram que o aumento na atividade metabólica favorece a ocorrência de lesões oxidativas em bio- moléculas. Como o treinamento esportivo e a competição elevam acentuadamente a atividade metabólica celular, essas lesões podem assumir dimensões ainda maiores 15

nessas condições. O estresse oxidativo en- volve o aumento na formação de ânion supe- róxido (O2•-), peróxido de hidrogênio (H2O2) e radical hidroxila (•OH), dentre outros, ge- nericamente denominados de espécies rea- tivas de oxigênio (ERO), em detrimento das defesas antioxidantes químicas e enzimáti- cas disponíveis. Existem evidências de que o óxido nítrico (NO•) e derivados oxidantes (espécies reativas de nitrogênio, ERN) são elevados no organismo durante o exercício físico. Pode-se dizer, portanto, que a ativi- dade física intensa pode aumentar a forma- ção intracelular de ERO e promover estres- se oxidativo. Assim, a relação ideal entre exercícios fí- sicos e descanso, bem como a adoção de uma alimentação equilibrada, aliada a há- bitos saudáveis, podem evitar o acúmulo acentuado das ERO e os danos celulares causados por elas. 16

ZincOX

A sobrevivência de um ser humano de- pende do sucesso na defesa contra a inva- são de microrganismos, função desempe- nhada pelo sistema imunológico. O sistema imunológico é um dos sistemas mais impor- tantes do organismo humano, pois compre- endem todos os mecanismos pelos quais o organismo se defende de invasores exter- nos, como fungos, bactérias, vírus e pro- tozoários. Para que o organismo humano esteja realmente protegido contra estes mi- crorganismos, é necessário que tenhamos um sistema imunológico atuando de manei- ra eficiente e efetiva. As células imunes são particularmente sensíveis ao estresse oxidativo por terem em suas membranas altas concentrações de ácidos graxos poli-insaturados que são muito susceptíveis a peroxidação. Além dis- 18

so, essas células são grandes produtoras de ERO quando estimuladas. Devido ao efeito tóxico das ERO, existe um sofisticado sis- tema antioxidante dos quais participam al- guns microminerais. Quando a capacidade antioxidante é limitada, a vida útil das cé- lulas imunológicas envolvidas no processo inflamatório é reduzida e a infecção pode se tornar mais grave. O zinco é um mineral importante para o sistema imunológico. Sua deficiência é con- sistentemente associada com aumento da morbidade e mortalidade, pois causa redu- ção da fagocitose e ação dos macrófagos, diminuição da população de linfócitos e atro- fia do baço e timo. As respostas do linfócito T à mitogênese e às citocinas são inibidas na deficiência de zinco. Além disso, ele tam- bém é importante na ativação das células B. 19

Dosagem: A enzima metalotioneína repre- senta a maior reserva de zinco no organismo humano e está presente em altas concen- trações no fígado, rins, pâncreas e intestino. Apesar do zinco estar distribuído e estoca- do em diversos tecidos, há considerável di- ficuldade em mobilizar rapidamente essas reservas em casos de deficiência e excesso. Participação do zinco na vida celular: No siste- ma antioxidante, o zinco está presente na superóxido dismutase (Cu-ZnSOD), enzima que atua na redução de ERO. Além disso, o zinco desempenha importante papel no sis- tema imune por ser componente essencial de mais de 300 enzimas, incluindo as envol- vidas na síntese de DNA e RNA e, conse- quentemente, na replicação e proliferação das células imunes. 20

Nível de zinco na composição celular: O zinco é o micromineral mais abundante no meio intracelular. Ele está envolvido em funções catalíticas, estruturais e regulatórias, além de participar do metabolismo de carboidra- tos, proteínas e ácidos nucleicos. Atividade física: A atividade física intensa aumenta a formação de ERO que podem causar lesões musculares e danos na mem- brana de eritrócitos, prejudicando o desem- penho de atletas. Para prevenir os efeitos causados pelo estresse oxidativo, o orga- nismo possui vários mecanismos antioxi- dantes, alguns dependentes de zinco. Nos últimos anos mais estudos estão sendo re- alizados com o intuito de avaliar a influência do zinco no desempenho da atividade físi- ca, a fim de melhorar a capacidade antioxi- dante e adequar a ingestão do mineral por 21

meio da dieta. O consumo do zinco merece mais atenção por parte dos atletas, por ser um nutriente fundamental no desempenho físico e prevenção dos danos causados pe- los radicais livres. Principalmente atletas que praticam exercícios de resistência, onde a perda hídrica e de eletrólitos geralmente é alta e a deficiência do mineral ocorre com mais frequência. Atletas geralmente apre- sentam ingestão dietética desse mineral insuficiente para compensar as perdas au- mentadas pelo suor e urina e para atender a demanda bioquímica. 22

MagnOX

O magnésio atua como cofator em mais de 300 reações metabólicas, desempenhan- do papel fundamental no metabolismo da glicose, na homeostase insulínica e glicê- mica e na síntese de adenosina trifosfato, proteínas e ácidos nucleicos. Atua ainda na estabilidade da membrana neuromuscular e cardiovascular, na manutenção do tônus vasomotor e como regulador fisiológico da função hormonal e imunológica. Nos últimos anos, tem-se observado re- dução na ingestão dietética de magnésio, principalmente em países ocidentais, nos quais o consumo de alimentos processados é crescente. Esses alimentos contêm menor quantidade do mineral quando comparados com grãos integrais, o que compromete sua ingestão adequada e expõe os indivíduos ao risco aumentado para o desenvolvimen- to de doenças crônicas. 24

Dosagem:Estudos mostraram que uma pes- soa pode ter níveis normais de magnésio no sangue, mas ainda assim ser seriamente deficiente em magnésio. Isto se dá porque 99% desse nutriente crucial está localizado nas células e não no plasma. Participação do magnésio na vida celular: A cé- lula é o princípio da vida, por meio da sua multiplicação é que são formados os teci- dos e consequentemente o organismo. O magnésio é um grande aliado do desenvol- vimento celular com várias funções impor- tantíssimas, como a sua estabilidade elé- trica, a manutenção da sua membrana e a permeabilidade da célula. Essa última fun- ção é primordial para a respiração celular, selecionando a entrada do que é importan- te para a célula e dispensando substâncias desnecessárias e perigosas. Qualquer alte- ração nesse processo afeta o tecido do local e todo o organismo. O magnésio controla a 25

entrada do cálcio nas células ativando fun- ções vitais como os batimentos cardíacos. Nível de magnésio na composição celular: Pes- quisas retratam que o magnésio participa na redução de oxidantes e na oxidação dos corpos redutores. Possui participação com- provada nas grandes trocas celulares e me- tabólicas das proteínas, açúcares e lipídios. O magnésio controla a entrada do cálcio nas células ativando funções vitais como os ba- timentos cardíacos. Pesquisas que consta- taram todas essas vantagens ressaltaram que, em alguns casos, os pacientes apre- sentavam um nível considerado normal do mineral no sangue, mas que a partir de uma análise mais criteriosa no perfil celular, po- de-se encontrar a deficiência do organismo. Isso indica a importância de uma segunda análise por parte dos profissionais de saúde para identificar mais precisamente o quadro nutricional de seus pacientes. 26

Atividade física: A deficiência de magné- sio aumenta a produção de radicais livres, levando a alterações nas membranas ce- lulares e aumento na concentração de cál- cio intracelular. Este aumento dificulta a contração muscular e ativa enzimas im- portantes na produção de eicosanoides. A ação conjunta desses mecanismos fa- cilita a suscetibilidade a lesões e, conse- quentemente, prejudica o desempenho. A deficiência de magnésio também aumen- ta a produção de óxido nítrico e a ocorrên- cia de infiltração celular por células poli- morfonucleares. A resposta inflamatória é aumentada na deficiência de magnésio, sugerindo a existência de um ciclo vicioso entre este, inflamação e estresse oxidati- vo, que, no desempenho físico, traduz-se em lesões musculares mais sérias. 27

CobreOX

O cobre é um elemento essencial para ma- nutenção e funcionamento dos organismos vivos. É o terceiro metal mais abundante no corpo e desempenha um papel importante no metabolismo humano, atuando princi- palmente como cofator para a atividade de várias enzimas. Entre estas enzimas, pode- mos destacar a citocromo C oxidase, neces- sária para o metabolismo aeróbico; lisil-oxi- dase, que participa na síntese do colágeno e da elastina; dopamina ß hidroxilase, que desempenha um papel importante na con- versão de dopamina em noradrenalina; e a superóxido dismutase, uma enzima antioxi- dante que atua na conversão do radical su- peróxido em peróxido de hidrogênio. A homeostase do cobre é essencial para o funcionamento enzimático e bom funcio- namento do corpo. A deficiência do metal 29

pode levar a diminuição da atividade de vá- rias enzimas, resultando principalmente no desenvolvimento de desequilíbrio oxidati- vo, alterações neurológicas, hepáticas e car- diovasculares. Além disso, embora seja um micronutriente essencial para o homem, o cobre é tóxico em níveis elevados. Uma so- brecarga desse metal ativa facilmente as reações de Fenton, resultando em dano oxi- dativo e morte celular. Participação do cobre na vida celular: Sabe- -se que apenas 3% do oxigênio consumido durante o processo de respiração celular é responsável por gerar as espécies reativas capazes de causar danos orgânicos. Quan- do as capacidades do organismo de neutra- lizar as ações tóxicas das espécies reativas ultrapassam as defesas antioxidantes ini- cia-se o estresse oxidativo, o qual pode ser 30

definido como o desequilíbrio entre a gera- ção de compostos oxidantes e a atuação dos sistemas de defesas antioxidantes. Em mecanismos celulares químicos semelhan- tes, a presença de íons cobre também pode favorecer a formação de reações de Haber- -Weiss que são potencialmente tóxicas. O cobre é um metal que apresenta grande im- portância no mecanismo de lesão celular. As lesões celulares ocasionadas pelo cobre têm sua importância nos quadros de intoxi- cação por esse metal. Nível de cobre na composição celular: O cobre é componente de grande número de proteí- nas e enzimas que desempenham funções biológicas fundamentais nas células e que contribuem para a manutenção de sua ho- meostase. O cobre é um metal essencial aos seres vivos, mas também potencialmente 31

tóxico às células pela facilidade de sofrer mudanças do estado de oxidação na for- ma de íon livre. Portanto, para que as me- taloproteínas cobre-dependentes desem- penhem sua função antioxidante de forma satisfatória, o íon cobre precisa estar ade- quadamente compartimentalizado e pre- sente em concentrações intra e extracelula- res adequadas. Tanto a deficiência quanto o excesso desse mineral podem trazer pre- juízos à integridade e funcionalidade celular pelo estresse oxidativo. Atividade física: A ingestão adequada de cobre é importante para assegurar o bom desempenho de atletas. Em geral, a in- gestão de cobre por atletas de diferentes modalidades supera as recomendações dietéticas. No entanto, outros nutrientes, tais como ferro e zinco, quando consumi- 32

dos em excesso, podem causar efeitos adversos sobre a homeostase de cobre e possivelmente prejudicar a manutenção de sua função antioxidante. O uso de su- plementos nutricionais que não contem- plam adequadamente o fornecimento de cobre é bastante comum entre atletas, o que poderia prejudicar a função essencial do cobre durante a atividade física. 33

AgebiOX

Formação das espécies reativas de oxi- gênio (ERO) e sua implicação no processo de envelhecimento Como resultado do processo de evolução das espécies, a capacidade de utilização do oxigênio pelos seres vivos na produção in- tracelular de energia emerge como uma das mais importantes adaptações, promoven- do um aumento substancial na produção de energia para manutenção dos sistemas. A utilização de oxigênio molecular para geração de energia via cadeia respiratória mitocondrial produz ao final do processo adenosina trifosfato (ATP) e espécies quí- micas altamente reativas com biomoléculas que podem provocar danos ao metabolismo intracelular. Neste caso específico, são ge- radas ERO como o ânion superóxido (O2•-), peróxido de hidrogênio (H2O2) e radical hi- 35

droxila (•OH). Outro tipo de moléculas rea- tivas formadas em meio extra mitocondrial, são as espécies reativas de nitrogênio. Es- tas moléculas são produzidas a partir da re- ação do óxido nítrico (NO•) com o oxigênio, formando nitritos (NO2¯), nitratos (NO3¯), peroxinitritos (ONOO¯) e óxido nitroso (N2O3). A relação entre a produção destas espécies químicas altamente reativas e o processo de envelhecimento humano des- pertou o interesse de muitos estudiosos que procuraram elucidar o envolvimento destas espécies no processo degenerativo natural do envelhecimento. Além do declínio funcional e cognitivo, o en- velhecimento é caracterizado por alterações na expressão gênica e maior estresse oxidati- vo, que causa mutações e encurtamento dos telômeros. O envelhecimento induz um maior 36

estresse oxidativo, que aumenta a quantida- de de proteínas, carboidratos, lipídios e ácidos nucleicos oxidados, especialmente quando há declínio do metabolismo mitocondrial de ATP e aumento da produção de radicais livres e espécies reativas.  As lesões celulares associadas ao enve- lhecimento incluem núcleos e complexos de Golgi distorcidos, mitocôndrias menos efi- cientes e retículo endoplasmático com me- nor tamanho. O estresse oxidativo provoca uma alteração dos lipídios conhecida como peroxidação lipídica, além de danos oxidati- vos no DNA e proteínas (grupos carbonilas e sulfidrilas). A peroxidação lipídica altera a fluidez das membranas, provocando menor seletividade no transporte iônico e na sina- lização transmembrana, o que prejudica o transporte celular. 37

Além do aumento do estresse oxidativo e de lesões decorrentes deste (oxidação do DNA, peroxidação lipídica e de proteínas), diversos estudos reportaram redução dos sistemas celulares de defesa antioxidan- te (glutationa-GSH, glutationa-peroxidase- -GPx, catalase-CAT, etc.) em tecidos e flui- dos biológicos de animais senescentes, em comparação com jovens. Um estudo obser- vou aumento da formação de lipoperóxidos, diminuição da atividade antioxidante do plasma associada à idade e redução da ati- vidade da enzima GPx dos eritrócitos, sem alteração da atividade da enzima superóxi- do dismutase (SOD) no decorrer do proces- so de envelhecimento. Atividade física: Pouco ainda se conhece sobre a influência do exercício físico regular 38

nas adaptações do sistema de defesa an- tioxidante e o estresse oxidativo em idosos. Em indivíduos idosos, sabe-se que diferen- tes fatores contribuem para o aumento do estresse oxidativo. Entre os conhecidos es- tão o desequilíbrio na cadeia transportado- ra de elétrons na mitocôndria, que provoca maior produção de O2•-, e a maior suscepti- bilidade para lesão muscular que desenca- deia uma resposta inflamatória, culminan- do em maior produção de O2•- proveniente dos neutrófilos. Em contrapartida, o exercício físico de in- tensidade moderada parece ser o meio mais eficiente para se reduzir o estresse oxida- tivo em idosos, pois promove um aumento compensatório no aparato antioxidante. É importante salientar que este aumento é insuficiente para regular o aumento da pro- dução de ERO em organismos senis sem a ajuda de uma alimentação saudável. 39

Material complementar para estudos AMORIM, A.G.; TIRAPEGUI, J. Aspectos atuais da relação entre exercício físico, estresse oxidativo e magnésio.  Revista de Nutri- ção, v. 21, n. 5, p. 563-575, 2008. Disponível em: <http://www.scielo.br/ scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1415-52732008000500009> BARBOSA, K.B.F. et al. Estresse oxidativo: conceito, implica- ções e fatores modulatórios. Revista de Nutrição, v. 23, n. 4, p. 629- 643,  2010. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?scrip- t=sci_arttext&pid=S1415-52732010000400013> BORGES, L.E.M.; PASCHOAL, J.J. Influência dos micro-minerais (Cu, Mn, Se e Zn) no sistema imunológico dos bovinos. Cadernos de Pós-Graduação da FAZU, v. 3, 2012. Disponível em: <https://www. fazu.br/ojs/index.php/posfazu/article/view/503> CAMPOS, M.T.G.; LEME, F.O.P. Estresse oxidativo: fisiopatogenia e diagnóstico laboratorial. Pubvet, v. 12, n. 1, p. 1-8, 2018. Disponível em: <https://www.researchgate.net/publication/322180824_Es- tresse_oxidativo_fisiopatogenia_e_diagnostico_laboratorial> CIAMPO, L.A.D.; CIAMPO, I.R.L.D. A importância do zinco para a saúde do adolescente. Adolescência & Saúde, v. 11, n. 2, p. 80-86, 2014. Disponível em: <http://www.adolescenciaesaude.com/deta- lhe_artigo.asp?id=449> 40

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