แนวทางการเลือกใช้ยาสูตรวัณโรคดื้อยา 2563

แนวทางการเลอื กใช้สูตรยารกั ษาวัณโรคด้อื ยา ฉบับปรับปรุง พ.ศ. 2563

แนวทางการเลือกใชส้ ตู รยารกั ษาวัณโรคดอื้ ยา ฉบบั ปรบั ปรงุ พ.ศ. 2563 ISBN 978-616-11-4452-4 พิมพ์คร้ังที่ 1 กันยายน 2563 จ�ำนวน 1,000 เล่ม จดั ท�ำโดย กองวณั โรค กรมควบคุมโรค กระทรวงสาธารณสขุ 116 ถนนสุดประเสริฐ (ฝ่งั ขวา) แขวงบางโคล่ เขตบางคอแหลม กทม. 10120 โทร 02-211-2224 หน่วยงานจดั พมิ พ ์ กรมควบคมุ โรค กระทรวงสาธารณสุข พิมพท์ ่ี ส�ำนักพิมพอ์ ักษรกราฟฟิคแอนด์ดไี ซน ์

ค�ำนำ� วณั โรคดอ้ื ยาหลายขนานเปน็ โรคตดิ ตอ่ ทส่ี ำ� คญั และเปน็ ปญั หาในระบบสาธารณสขุ ของ ประเทศไทย เนื่องจากต้องใช้ระยะเวลารักษานานท�ำให้มีโอกาสขาดการรักษา และต้องใช้ยา หลายขนานทำ� ใหม้ โี อกาสเกดิ ผลขา้ งเคยี งไดบ้ อ่ ยขนึ้ สง่ ผลตอ่ ความสมำ�่ เสมอในการรกั ษา ทำ� ให้ อัตราความส�ำเร็จของการรักษาผู้ป่วยวัณโรคด้ือยาหลายขนานต�่ำกว่าวัณโรคท่ียังไวต่อยา ดงั นนั้ การรกั ษาผปู้ ว่ ยวณั โรคดอื้ ยาหลายขนานจงึ ไดม้ กี ารพฒั นาทงั้ เรอื่ งยาใหมท่ มี่ ปี ระสทิ ธภิ าพสงู สูตรการรักษาท่ีมีระยะเวลารักษาสั้นลง การแบ่งกลุ่มยาวิธีใหม่ ท่ีมีการเรียงล�ำดับยา โดยพจิ ารณาจากขอ้ มลู ประสทิ ธภิ าพและความปลอดภยั ของยาแตล่ ะตวั และวธิ กี ารจดั สตู รยาท่ี เลือกยาตามการแบ่งกลุ่มยาใหม่ นอกจากเร่ืองยาแล้ว การติดตามและบริหารจัดการเชิงรุก ดา้ นความปลอดภยั ในการใชย้ า (active TB drug safety monitoring and management: aDSM) ก็มีความส�ำคัญเช่นเดียวกัน เน่ืองจากท�ำให้พบปัญหาที่อาจเกิดข้ึนจากการรักษาและให้การ ป้องกันหรือรักษาได้ทัน ส่งผลให้ลดอันตรายที่อาจเกิดกับผู้ป่วยและเพ่ิมโอกาสที่ผู้ป่วยจะให้ ความรว่ มมือในการรักษาจนครบกำ� หนดได้มากขนึ้ แนวทางการเลอื กใชส้ ตู รยารกั ษาวณั โรคดอื้ ยา ฉบบั ปรบั ปรงุ เลม่ นจี้ ดั ทำ� ขนึ้ เพอื่ ปรบั ปรงุ เนื้อหาของเล่ม “แนวทางการเลือกใช้สูตรยารักษาวัณโรคด้ือยา ฉบับเพิ่มเติม พ.ศ. 2562” เพื่อให้สอดคล้องกับแนวทางขององค์การอนามัยโลกที่เผยแพร่เมื่อเดือนมิถุนายน 2563 โดยผ่านความเห็นชอบของคณะผู้เชี่ยวชาญการดูแลรักษาวัณโรคด้ือยาระดับประเทศ และ ใช้เป็นเอกสารอ้างอิงส�ำหรับเจ้าหน้าที่ทางการแพทย์และสาธารณสุขน�ำไปใช้เป็นแนวทาง ในการให้การรักษาผู้ป่วยวณั โรคดือ้ ยาของประเทศไทย ขอขอบคุณผบู้ ริหาร คณะผู้เช่ียวชาญ การดแู ลรกั ษาวณั โรคดอ้ื ยาระดบั ประเทศ ผทู้ รงคณุ วฒุ แิ ละนกั วชิ าการทกุ ทา่ นทไี่ ดร้ ว่ มจดั ทำ� และ ใหข้ ้อคิดเหน็ ตลอดจนใหข้ ้อเสนอแนะอนั เป็นประโยชน์อยา่ งย่ิงตอ่ การจัดท�ำแนวทางฉบบั นี้ กันยายน 2563 กองวัณโรค 3แนวทางการเลือกใชส้ ูตรยารกั ษาวัณโรคด้อื ยา ฉบบั ปรบั ปรุง พ.ศ. 2563

สารบัญ 3 4 คำ� นำ� 7 สารบัญ 8 ค�ำย่อช่ือยา 11 ค�ำนิยาม 13 บทที่ 1 บทนำ� บทท่ี 2 การรักษาวัณโรคดื้อยาหลายขนานหรือดื้อยา Rifampicin 13 13 (MDR/RR-TB) ด้วยสูตรยาระยะส้นั ชนดิ กนิ ทม่ี ี Bdq (shorter all-oral bedaquiline-containing regimen) 14 2.1 คำ� แนะน�ำ 15 2.2 เกณฑก์ ารคดั เลอื กผปู้ ว่ ยทเ่ี หมาะสมในการรกั ษาวณั โรคดอ้ื ยา 16 หลายขนานหรอื ดื้อยา Rifampicin (MDR/RR-TB) ดว้ ยสูตร ยาระยะสั้นชนดิ กนิ ทีม่ ี Bdq 19 2.3 สูตรยาระยะส้ันชนิดกินที่มี Bdq (shorter all-oral bedaquiline-containing regimen) 2.4 ขนาดยาต่อวันในสูตรยาระยะส้ันชนิดกินที่มี Bdq ส�ำหรับ รักษาผู้ป่วยวัณโรค MDR/RR-TB (shorter all-oral bedaquiline-containing regimen) 2.5 การตรวจเม่ือเร่ิมการรักษาและการติดตามตลอดระยะเวลา การรักษาด้วยสูตรยาระยะส้ันชนิดกินที่มี Bdq (shorter all-oral bedaquiline-containing regimen) 2.6 ค�ำแนะน�ำส�ำหรบั ผ้ปู ่วยเฉพาะกลมุ่ 4 แนวทางการเลอื กใชส้ ตู รยารักษาวัณโรคดือ้ ยา ฉบบั ปรบั ปรงุ พ.ศ. 2563

บทที่ 3 การรกั ษาวณั โรคดอ้ื ยาดว้ ยสตู รยาระยะยาว (Longer regimens 20 for MDR/RR-TB) 20 3.1 ยาและสตู รยารกั ษาวณั โรคด้อื ยาสตู รระยะยาว 21 3.2 คำ� แนะน�ำ 23 3.3 ขนาดยาตอ่ วันในสูตรยาระยะยาวสำ� หรบั รกั ษาวณั โรคด้ือยา 25 MDR/RR-TB (longer MDR/RR regimens) 26 3.4 ระยะเวลาการรกั ษาวัณโรคดอ้ื ยาดว้ ยสตู รยาระยะยาว 29 3.5 การตรวจเมื่อเร่ิมการรักษาและการติดตามตลอดระยะเวลา 30 การรกั ษาวณั โรคดอ้ื ยาดว้ ยสูตรยาระยะยาว 3.6 ค�ำแนะน�ำส�ำหรบั ผ้ปู ว่ ยเฉพาะกลมุ่ 30 30 บทท่ี 4 การติดตามและบริหารจัดการเชิงรุกด้านความปลอดภัยใน 30 การใช้ยา (active TB drug safety monitoring and 33 management: aDSM) 4.1 ความหมายของ aDSM 34 4.2 เกณฑ์ที่ต้องจดั ทำ� รายงาน aDSM 35 4.3 แนวทางการด�ำเนินงาน aDSM บทท่ี 5 การรกั ษาวณั โรคดอื้ ยาหลายขนานชนดิ รนุ แรงมาก (Extensively drug-resistant tuberculosis: XDR-TB) บรรณานกุ รม ภาคผนวก 5แนวทางการเลอื กใช้สูตรยารักษาวณั โรคด้อื ยา ฉบบั ปรบั ปรุง พ.ศ. 2563

สารบญั ตาราง 15 17 ตาราง 2.1 ขนาดยาตอ่ วนั ในสูตรยาระยะสนั้ ชนดิ กนิ ทีม่ ี Bdq สำ� หรบั รกั ษา ผู้ป่วยวณั โรค MDR/RR-TB 20 21 ตาราง 2.2 การตรวจเมื่อเริ่มการรักษาและการติดตามตลอดการรักษา 22 ด้วยสูตรยาระยะสั้นชนิดกินท่ีมี Bdq (shorter all-oral bedaquiline-containing regimen) 23 24 ตาราง 3.1 การแบ่งกลมุ่ ยาส�ำหรบั ใช้ในสูตรวัณโรคดือ้ ยา 27 ตาราง 3.2 แนวทางการเลือกยาในแต่ละกลมุ่ 31 ตาราง 3.3 ตัวอย่างสูตรยาระยะยาวส�ำหรับรักษาวัณโรคด้ือยาหลายขนาน หรือดื้อยา Rifampicin (MDR/RR-TB) ซ่ึงเลือกยาตามผล การดอ้ื ยา หรอื ข้อห้ามใช้ ตาราง 3.4.1 ขนาดยารักษาต่อวันในสูตรยาระยะยาวส�ำหรับรักษาผู้ป่วย วณั โรคด้ือยา MDR/RR-TB อายุต้งั แต่ 15 ปขี ้ึนไป ตาราง 3.4.2 ขนาดยารักษาต่อวันในสูตรยาระยะยาวส�ำหรับรักษาผู้ป่วย วณั โรคดื้อยา MDR/RR-TB อายุนอ้ ยกวา่ 15 ปี ตาราง 3.5 การตรวจเมื่อเร่ิมการรักษาและการติดตามตลอดการรักษา วัณโรคด้อื ยา MDR/RR-TB ด้วยสตู รยาระยะยาว ตาราง 4.1 ผลข้างเคียงหรืออาการผิดปกติท่ีพบได้จากยาที่ใช้รักษาวัณโรค ด้ือยา 6 แนวทางการเลือกใช้สตู รยารักษาวัณโรคดอ้ื ยา ฉบับปรับปรุง พ.ศ. 2563

คำ� ย่อชอื่ ยา (Abbreviation) Am amikacin Lfx levofloxacin Amx-Clv amoxicillin-clavulanic acid Lzd linezolid Bdq bedaquiline Mfx moxifloxacin Cfz clofazimine Mpm meropenem Cm capreomycin Pa pretomanid Cs cycloserine PAS p-aminosalicylic acid Dlm delamanid Pto prothionamide E ethambutol R rifampicin Eto ethionamide S streptomycin Gfx gatifloxacin T thioacetazone Hh high-dose isoniazid Trd terizidone Imp-Cln imipenem-cilastatin Z pyrazinamide Km kanamycin 7แนวทางการเลอื กใชส้ ตู รยารักษาวัณโรคด้ือยา ฉบบั ปรับปรุง พ.ศ. 2563

คำ� นยิ าม Isoniazid-resistant TB หมายถึง วัณโรคดื้อยา isoniazid และมีความไวต่อยา (Hr-TB) rifampicin Rifampicin-resistant TB หมายถงึ วณั โรคดอ้ื ยา rifampicin และอาจดอ้ื ตอ่ ยา isoniazid (RR-TB) หรอื ยาตวั อนื่ รว่ มดว้ ยหรอื ไมก่ ไ็ ด้ Multidrug-resistant TB หมายถึง วัณโรคดื้อยา อย่างน้อย 2 ขนานร่วมกัน คือ (MDR-TB) isoniazid และ rifampicin Multidrug- or rifampicin- หมายถึง วัณโรคดื้อยาหลายขนาน (MDR-TB) หรือดื้อยา resistant TB (MDR/RR-TB) Rifampicin (RR-TB) Extensively drug-resistant หมายถงึ วณั โรคดอื้ ยาMDR-TBทดี่ อื้ ยาในกลมุ่ fluoroquinolone TB (XDR-TB) และดื้อยาอย่างน้อย 1 ตัวในกลุ่มยา second-line injectable drugs (capreomycin, kanamycin, amikacin) ร่วมดว้ ย Extensive (or advanced) TB หมายถงึ ผู้ปว่ ยวัณโรคที่มแี ผลโพรงในปอดทั้งสองข้าง หรือมี disease การท�ำลายเนื้อปอดอย่างมาก ส�ำหรับเด็กอายุต�่ำกว่า 15 ปี หมายถงึ การมีแผลโพรงหลายอันหรอื มรี อยโรคทงั้ สองขา้ ง Severe extrapulmonary TB หมายถึง ผู้ป่วยวัณโรค miliary TB หรือ TB meningitis สำ� หรับเด็กอายุต�ำ่ กวา่ 15 ปี หมายถึง วัณโรคนอกปอดทไี่ มใ่ ช่ วณั โรคตอ่ มนำ�้ เหลอื งชนดิ peripheral nodes หรอื isolated mediastinal mass without compression A second-line TB medicine หมายถงึ ยาทใ่ี ชส้ ำ� หรบั รกั ษาวณั โรคดอื้ ยา ซงึ่ อาจมยี าในกลมุ่ (or drug) FLD ซ่ึงใช้รักษาวัณโรคที่ยังไวต่อยา เช่น ethambutol, isoniazid และ pyrazinamide สำ� หรับยาฉดี streptomycin องค์การอนามัยโลกปรับเป็น SLD โดยให้ใช้เฉพาะกรณีแทน amikacin เนื่องจากไมส่ ามารถจดั หา amikacin ได้ หรือมผี ล ยืนยนั วา่ เช้ือดื้อต่อยา amikacin แตม่ ีผลยืนยันวา่ ยังไวตอ่ ยา streptomycin และเม่ือไมส่ ามารถจัดสูตรยาท่มี ีแต่ยากนิ ได้ 8 แนวทางการเลือกใช้สูตรยารักษาวณั โรคดือ้ ยา ฉบับปรับปรงุ พ.ศ. 2563

Shorter MDR-TB regimen หมายถึง สูตรในการรักษา MDR/RR-TB ทใ่ี ชร้ ะยะเวลารักษา Longer MDR-TB regimens นอ้ ยกวา่ 12 เดอื น ซงึ่ สว่ นใหญจ่ ะกำ� หนดชนดิ ยาเปน็ มาตรฐาน ไว้แลว้ (standardized) Individualized longer หมายถึง สูตรในการรกั ษา MDR/RR-TB ทีใ่ ชร้ ะยะเวลารักษา regimen อยา่ งนอ้ ย 18 เดอื น และจดั สตู รยาตามลำ� ดบั ทอ่ี งคก์ ารอนามยั Adverse event โลกจดั กลมุ่ ยาไว้ รวมถงึ พจิ ารณาเลอื กยาทมี่ ปี ระสทิ ธภิ าพตาม Serious adverse event ผลการทดสอบความไวต่อยาหรือตามประวัติการได้รับยาของ ผู้ปว่ ย หมายถงึ สตู รยาระยะยาวสำ� หรบั รกั ษาวณั โรคดอ้ื ยาเฉพาะราย โดยพจิ ารณาคดั เลอื กยาตามผลทดสอบความไวตอ่ ยา และตาม ลำ� ดับยาท่อี งค์การอนามัยโลกจัดกลุม่ ไว้ หมายถงึ เหตกุ ารณไ์ มพ่ งึ ประสงคท์ างการแพทยใ์ ดๆ ทเ่ี กดิ ขนึ้ ระหว่างที่ผู้ป่วยรักษาวัณโรค แต่ไม่จ�ำเป็นต้องเกิดจากการ รกั ษา หมายถึง เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่น�ำไปสู่การเสียชีวิตหรือ อนั ตรายถงึ ชวี ติ เปน็ เหตใุ หต้ อ้ งเขา้ รบั การรกั ษาในโรงพยาบาล หรือต้องพักรักษาตัวในโรงพยาบาลนานข้ึน เกิดความพิการ ถาวรหรอื ทำ� ใหส้ ญู เสยี ความสามารถในการดำ� รงชวี ติ สง่ ผลให้ เกิดความผิดปกติแต่ก�ำเนิด SAE บางอย่างไม่ก่อผลดังกล่าว ทันที แต่จ�ำเป็นต้องมีมาตรการป้องกันผลดังกล่าว SAE บางอย่างจ�ำเป็นต้องมีแนวทางการแก้ไขท่ีรวดเร็วและชัดเจน เชน่ หยุดยาทีค่ าดว่าเป็นสาเหตุทันที 9แนวทางการเลือกใชส้ ูตรยารกั ษาวัณโรคด้อื ยา ฉบับปรบั ปรงุ พ.ศ. 2563

10 แนวทางการเลอื กใช้สูตรยารักษาวณั โรคดื้อยา ฉบับปรบั ปรงุ พ.ศ. 2563

บทที่ 1 บทนำ� วัณโรคดื้อยา (drug resistant tuberculosis: DR-TB) เป็นอุปสรรคต่อเป้าหมาย ยุติวัณโรคขององค์การอนามัยโลก เน่ืองจากใช้เวลารักษานาน มีผลข้างเคียงจากยามากและ อตั ราการรกั ษาสำ� เรจ็ (success rate) ตำ่� กวา่ วณั โรคทไี่ วตอ่ ยา (drug-susceptible tuberculosis: DS-TB) จากรายงานขององคก์ ารอนามยั โลกในปี 2562 คาดวา่ ประเทศไทยมผี ปู้ ว่ ยวณั โรคดอ้ื ยา หลายขนานหรือด้อื ยา rifampicin (MDR/RR-TB) ประมาณ 4,000 ราย คดิ เปน็ 5.7 รายต่อ แสนประชากร โดยพบในผปู้ ว่ ยวณั โรครายใหม่รอ้ ยละ 2.3 และพบในผปู้ ่วยวณั โรคทเี่ คยรกั ษา มาก่อนรอ้ ยละ 24 องคก์ ารอนามัยโลกได้ออกคำ� แนะนำ� ในเดือนตลุ าคม 2559 สำ� หรับผู้ปว่ ยวณั โรคดือ้ ยา หลายขนานหรอื ดอ้ื ยา rifampicin (MDR-/RR-TB) ที่ไม่เคยได้รบั ยาแนวที่สองมากอ่ น และไม่ ดื้อยากลุ่ม fluoroquinolones และยาฉีดแนวที่สอง ให้พิจารณารักษาด้วยสูตรยาระยะส้ัน 9 เดือนชนดิ ทมี่ ยี าฉดี แนวท่ีสอง (shorter MDR-TB regimen) แทนสตู รยาระยะยาวได้ ในเดือนสิงหาคม 2561 องค์การอนามยั โลก มี rapid communication เปล่ียนวิธกี าร แบ่งกลุ่มยาที่ใช้ในการรักษาวัณโรคด้ือยาใหม่ตามประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา แตล่ ะตวั โดยใหเ้ ลอื กยาตามลำ� ดบั เพอื่ ประกอบสตู รยาระยะยาว และใหย้ กเลกิ การใช้ kanamycin, capreomycin ต่อมาในเดอื นมนี าคม 2562 ไดอ้ อก consolidated guideline สำ� หรับการ รกั ษาวณั โรคดอื้ ยา ใหใ้ ช้ amikacin แทน kanamycin ในสตู รยาระยะสน้ั [4–6Am–Mfx–Cfz– Eto–Z–E–H(high dose)/5Mfx–Cfz–Z–E] ในเดอื นธันวาคม 2562 องค์การอนามัยโลกมี rapid communication ใหใ้ ชส้ ตู รยา ระยะสั้นชนิดยากินทง้ั หมด โดยใช้ bedaquiline แทนยาฉดี ในสูตร เนื่องจากมีผลสำ� เร็จของ การรกั ษามากกวา่ และขาดการรกั ษานอ้ ยกวา่ ตอ่ มาในเดอื นมถิ นุ ายน 2563 ไดอ้ อก consolidated guideline ส�ำหรับการรักษาวัณโรคด้ือยา โดยให้สูตร shorter all-oral bedaquiline- containing regimen [4–6 Bdq(6m)Lfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 Lfx-Cfz-Z-E] ในผปู้ ว่ ย MDR/RR-TB ซงึ่ ไมด่ อ้ื ยา fluoroquinolones และไมเ่ คยไดร้ บั ยาแนวทส่ี องในสตู ร เกนิ 1 เดอื น สว่ นผปู้ ว่ ยที่ ใชส้ ตู รยาระยะสน้ั ไมไ่ ด้ ใหใ้ ชส้ ตู รยาระยะยาว เชน่ 6 Bdq-Lzd-Lfx- Cfz(Cs) /12-14 Lzd-Lfx -Cfz(Cs) 11แนวทางการเลือกใชส้ ูตรยารักษาวัณโรคดื้อยา ฉบับปรบั ปรุง พ.ศ. 2563

สำ� หรบั ประเทศไทย การประชมุ คณะผเู้ ชย่ี วชาญการดแู ลรกั ษาวณั โรคดอื้ ยาระดบั ประเทศ เมอ่ื วนั ที่ 8 มนี าคม 2562 มมี ตใิ หเ้ ปลยี่ นกลมุ่ ยาฉดี ทใี่ ชร้ กั ษาวณั โรคดอ้ื ยาหลายขนานหรอื ดอื้ ยา Rifampicin (MDR/RR-TB) โดยให้ใช้ amikacin แทน kanamycin [4-6Am-Mfx-Pto(Eto)- Cfz-E-Z-H(high dose)/5Mfx-Cfz-Z-E] การประชุมคณะผู้เช่ียวชาญการดูแลรักษาวัณโรคด้ือยา ระดับประเทศ เมอ่ื วันท่ี 17 กุมภาพนั ธ์ 2563 มมี ติใหใ้ ชส้ ูตร shorter all-oral bedaquiline- (cMofnxt)-aCinfzi-nZg-Er]eเgปim็นสeูตnรใน[4กBาdรรqัก(6ษเดาือผน)ู้ป-L่วfยxว(ัณMโfรxค)-ดPื้อtยoา(หEลtoาย)-ขCนfาzน-Zห-รEือ-ดHื้อ(hยigาh-droifsea)m/5piLcfinx (MDR/RR-TB) และในวันท่ี 12 มนี าคม 2563 กองวัณโรค กรมควบคมุ โรค ไดป้ ระกาศ ใหใ้ ช้ สูตร shorter all-oral bedaquiline-containing regimen เป็นสตู รแรกในการรกั ษาผปู้ ่วย วณั โรคด้ือยาหลายขนานหรือด้ือยา rifampicin (MDR/RR-TB) ของประเทศไทย ในวนั ที่ 10 สงิ หาคม 2563 ทป่ี ระชมุ คณะผเู้ ชยี่ วชาญการดแู ลรกั ษาวณั โรคดอื้ ยาระดบั ประเทศ ได้มีการก�ำหนดรายละเอียดเรื่องหลักเกณฑ์การพิจารณาผู้ป่วยที่สามารถใช้ยาสูตร shorter all-oral bedaquiline-containing regimen ได้ แนวทางการจดั การกรณผี ปู้ ว่ ยไม่สามารถใช้ ยาสูตรน้ีได้ และมีมติให้ยกเลิกการใช้สูตรยารักษาวัณโรคด้ือยาระยะยาวสูตรเดิมท่ีมียาฉีด [≥6 Km(Am) Lfx Eto Cs±PAS±Z/≥14 Lfx Eto Cs±PAS±Z] เนือ่ งจากมกี ารศกึ ษาพบว่า ยาฉดี มีผลข้างเคียงทร่ี นุ แรงต่อผู้ปว่ ยและองค์การอนามัยโลกไมแ่ นะนำ� ให้ใช้ 12 แนวทางการเลือกใชส้ ตู รยารกั ษาวณั โรคดอื้ ยา ฉบับปรบั ปรุง พ.ศ. 2563

บทที่ 2 การรกั ษาวณั โรคด้ือยาหลายขนานหรอื ด้ือยา Rifampicin (MDR/RR-TB) ด้วยสูตรยาระยะส้ันชนิดกนิ ท่มี ี Bdq (shorter all-oral bedaquiline-containing regimen) 2.1 ค�ำแนะน�ำ แนะน�ำให้ใช้ในผู้ป่วยวัณโรคด้ือยาหลายขนานหรือดื้อยา rifampicin (MDR/RR-TB) ท่ีไม่เคยได้รับการรักษาด้วยยาแนวที่สองที่ใช้ในสูตร shorter all-oral bedaquiline- containing regimen เป็นเวลานานกว่า 1 เดอื น และมีผลการทดสอบวา่ ไม่ดอื้ ต่อยาในกลมุ่ fluoroquinolones 2.2 เกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่เหมาะสมในการรักษาวัณโรคด้ือยาหลายขนาน หรือด้ือยา rifampicin (MDR/RR-TB) ดว้ ยสูตรยาระยะสนั้ ชนิดกนิ ทมี่ ี Bdq o เปน็ ผปู้ ว่ ยวณั โรคดอ้ื ยาหลายขนานหรอื ดอ้ื ยา Rifampicin (MDR/RR-TB) ทม่ี ผี ลตรวจ ยืนยันทางห้องปฏิบัตกิ าร o มีผลการทดสอบว่าไมด่ ้อื ต่อยา fluoroquinolones o ไม่มีผลด้ือต่อยาหรอื สงสัยประสิทธิภาพของยาทีใ่ ชใ้ นสตู ร (ยกเวน้ ดือ้ ยา Isoniazid) o ไม่เคยมีประวัติได้รับยาแนวที่สองท่ีใช้ในสูตร shorter all-oral bedaquiline- containing regimen เปน็ เวลานานกวา่ 1 เดือน (ยกเวน้ มีผลทดสอบว่ายงั ไวตอ่ ยา) o ไม่เป็นวณั โรคนอกปอดรนุ แรง หรอื วัณโรคลกุ ลามท่ีมีรอยโรคมาก o ไมต่ ้งั ครรภ์ o มอี ายุต้ังแต่ 6 ปขี ึ้นไป สำ� หรบั ประเทศไทย คณะผเู้ ชยี่ วชาญการดแู ลรกั ษาวณั โรคดอ้ื ยาระดบั ประเทศ แนะนำ� วา่ ไม่ควรใช้สูตร shorter all-oral bedaquiline-containing regimen ในผู้ป่วยท่ีมีผลตรวจ QTcF interval > 450 msec (ผชู้ าย), > 470 msec (ผูห้ ญิง) และคา่ AST หรือ ALT > 5 เท่า ของ UNL 13แนวทางการเลือกใชส้ ตู รยารักษาวัณโรคดื้อยา ฉบบั ปรับปรุง พ.ศ. 2563

2.3 สตู รยาระยะสนั้ ชนดิ กนิ ท่มี ี Bdq (shorter all-oral bedaquiline-containing regimen) 4-6 Bdq(6เดือน)-Lfx(Mfx)-Pto(Eto)-Cfz-Z-E-Hhigh-dose/ 5 Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E ระยะเขม้ ขน้ ประกอบดว้ ยยา 7 ตวั ไดแ้ ก่ Bdq, Lfx(Mfx), Pto(Eto), Cfz, E, Z, H (high dose) โดยจะใช้ Bdq 6 เดือนเสมอ ร่วมกับ Lfx(Mfx), Pto(Eto), Cfz, E, Z, H (high dose) 4-6 เดือน โดยจะประเมนิ ผล sputum smear conversion เมือ่ ส้นิ สดุ เดือนท่ี 4 ในกรณีที่ยัง ไม่มี sputum smear conversion สามารถขยายระยะเข้มข้นไดแ้ ตไ่ ม่เกิน 6 เดอื น ระยะต่อเน่อื ง ประกอบด้วยยา 4 ตวั ไดแ้ ก่ Lfx(Mfx), Cfz, Z, E นาน 5 เดือน โดยผู้ท่ีจะสามารถใช้สูตร shorter all-oral bedaquiline-containing regimen ได้น้ัน จะตอ้ งมลี กั ษณะ ตามขอ้ 2.2 เมื่อตรวจพบว่าเป็นวัณโรคดื้อยาหลายขนานหรือด้ือยา rifampicin (MDR/RR-TB) ก่อนเร่ิมการรักษาด้วย shorter all-oral bedaquiline-containing regimen ให้ส่งตรวจ Genotypic SL-DST โดยวิธี LPA หรือ Real time PCR โดยระบวุ า่ ขอผลดว่ น เพ่อื ประเมนิ วา่ มกี ารดอื้ ต่อยา fluoroquinolones หรอื ไม่ พรอ้ มท้งั ส่ง culture และ Phenotypic SL-DST โดยระหวา่ งรอผล Genotypic SL-DST โดยวิธี LPA หรอื Real time PCR ใหร้ กั ษาโดยใชส้ ูตร ที่ผู้ป่วยได้อยู่เดิมไปก่อน ถ้าผล Genotypic SL-DST โดยวิธี LPA หรือ Real time PCR พบว่าเชอ้ื ไมด่ ือ้ ต่อ fluoroquinolones จึงให้การรกั ษาด้วย shorter all-oral bedaquiline- containing regimen ในกรณีท่ีผู้ป่วยไม่สามารถใช้สูตรยา shorter all-oral bedaquiline-containing regimen ได้ เชน่ ทนตอ่ ผลขา้ งเคยี งของยาไมไ่ ด้ หรอื มกี ารแพย้ าบางขนานรนุ แรงในสตู รระยะ สน้ั หรือผปู้ ่วยมผี ลการรักษาลม้ เหลวจากสตู รยา shorter all-oral bedaquiline-containing regimen ใหป้ รกึ ษาคณะผ้เู ชย่ี วชาญการดแู ลรกั ษาวณั โรคด้อื ยาระดับเขต โดยผ่านความเห็น ชอบของคณะผเู้ ชย่ี วชาญการดแู ลรกั ษาวณั โรคดอ้ื ยาระดบั ประเทศซงึ่ เปน็ ทปี่ รกึ ษาของเขตนนั้ เป็นรายๆ ไป เพ่ือพิจารณาใช้สตู ร individualized longer regimen 14 แนวทางการเลือกใช้สูตรยารกั ษาวัณโรคด้ือยา ฉบับปรับปรงุ พ.ศ. 2563

2.4 ขนาดยาต่อวันในสูตรยาระยะส้ันชนดิ กนิ ทมี่ ี Bdq สำ� หรบั รักษาผู้ป่วยวณั โรค MDR/RR-TB (shorter all-oral bedaquiline-containing regimen) ตารางท่ี 2.1 ขนาดยาต่อวันในสูตรยาระยะส้ันชนิดกินที่มี Bdq ส�ำหรับรักษาผู้ป่วยวัณโรค MDR/RR-TB ยา (mg) กลุ่มน�้ำหนัก >70 ปรับตามน้�ำหนกั 30-35 36-45 46-55 56-70 kg. mg/kg/day kg. kg. kg. kg. Bedaquiline 400 mg/day first 2 weeks, then 200 mg/day No weight-based 3 times/week 22 weeks (total 24 weeks) dosing is proposed. ทุกช่วงนำ้� หนัก Levofloxacin 750 750 1,000 1,000 1,000 No weight-based dosing is proposed. Moxifloxacin 400 400 400 400 400 No weight-based dosing is proposed. Prothionamide 500 500 750 750 1000 15-20 Ethionamide 500 500 750 750 1000 15-20 Clofazimine 100 100 100 100. 100 No weight-based dosing is proposed. Pyrazinamide 1,000 1,000 1,500 1,500 2,000 20-30 Isoniazid 400 500 600 600 600 10-15 Ethambutol 800 800 1,200 1,200 1,200 15-25 หมายเหต:ุ ขนาดของยาอาจปรบั เปล่ยี นตามอาการไม่พึงประสงคท์ ่เี กดิ ขนึ้ หลงั เรม่ิ การรกั ษาดว้ ยสตู รยาระยะสน้ั ชนดิ กนิ ทม่ี ี Bdq (shorter all-oral bedaquiline- containing regimen) ถา้ พบว่าเชือ้ ดอ้ื ตอ่ ยาส�ำคัญในสตู รยาระยะสนั้ ชนดิ กนิ ทีม่ ี Bdq จ�ำเป็น ต้องส่งทดสอบความไวต่อยาแนวที่สองซ้�ำ แพทย์จะเป็นผู้พิจารณาว่าจะเปล่ียนไปรักษาด้วย สูตรวัณโรคดอื้ ยาระยะยาวแทนหรือไม่ โดยดจู ากการตอบสนองตอ่ การรกั ษาและขอ้ มูลอืน่ ๆ 15แนวทางการเลอื กใช้สูตรยารักษาวัณโรคด้อื ยา ฉบบั ปรับปรุง พ.ศ. 2563

2.5 การตรวจเม่ือเร่ิมการรักษาและการติดตามตลอดระยะเวลาการรักษาด้วยสูตรยาระยะส้ัน ชนิดกนิ ท่มี ี Bdq (shorter all-oral bedaquiline-containing regimen) ก่อนเริ่มรักษา ควรอธิบายการรักษา อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาที่อาจเกิดขึ้น ให้ผ้ปู ว่ ยเข้าใจอย่างชดั เจน กอ่ นลงนามยินยอมรบั การรกั ษา (informed consent) ชัง่ นำ�้ หนัก ประเมินลักษณะทางคลินิก ส่งเสมหะตรวจ AFB, culture และ phenotypic DST, chest X-ray ตรวจค่าต่างๆ เปน็ baseline เช่น CBC, creatinine, K, FBS, TSH, LFT, ECG, pregnancy test, HIV, visual acuity หลงั จากนนั้ ควรตรวจ ตามตาราง 2.2 เปน็ อยา่ งนอ้ ย เชน่ การช่ังน�้ำหนัก การประเมินลักษณะทางคลินิก (clinical evaluation) การย้อมเสมหะ ด้วยสที นกรด และการเพาะเชือ้ ต้องทำ� ทกุ เดอื นจนครบระยะเวลาการรักษา การตรวจการทำ� งานของตบั , serum creatinine, potassium, magnesium, calcium และนำ�้ ตาล ควรตรวจกอ่ นเรม่ิ รกั ษา และตรวจเมอ่ื มขี อ้ บง่ ชี้ สว่ นการตรวจอน่ื ๆ เพมิ่ เตมิ จะขนึ้ กบั ดุลพินิจของแพทย์ การตรวจคลื่นไฟฟ้าหวั ใจ (QTcF) ต้องตรวจก่อนการรกั ษา, สปั ดาห์ท่ี 2 และ 4 และ ทุกเดือนในระยะเข้มข้น จนถึงระยะต่อเนื่องในเดอื นท่ี 6 ของการรักษา และควรตรวจบอ่ ยขน้ึ ถ้าพบความผิดปกติของ QTcF interval หลังจากเริ่มรักษาและผู้ป่วยมีค่า QTcF interval มากกวา่ 450 msec หรอื มกี ารเพิม่ ขึ้นของ QTcF เกนิ 60 msec ควรตรวจความไวของเชื้อต่อยาต้ังแต่เรม่ิ การรักษา และทกุ ครงั้ ทผ่ี ล culture growth หลังการรักษาเดือนท่ี 4 การตรวจ Chest x-ray จะตรวจก่อนเริ่มการรกั ษา, เดอื นท่ี 4 และเดือนท่ี 9 หากขยาย การรกั ษาเป็น 11 เดอื น ให้ตรวจเมือ่ สิ้นสุดการรักษาดว้ ย หลงั จากสนิ้ สดุ การรกั ษาแลว้ ควรนดั ผปู้ ว่ ยเพอ่ื รบั การตรวจตดิ ตามทกุ 6 เดอื น จนครบ 2 ปี ตามตาราง 2.2 16 แนวทางการเลอื กใชส้ ูตรยารักษาวณั โรคดอ้ื ยา ฉบบั ปรบั ปรุง พ.ศ. 2563

ตาราง 2.2 การตรวจเมื่อเริ่มการรักษาและการติดตามตลอดการรักษาด้วยสูตรยาระยะส้ันชนิดกินท่ีมี Bdq (shorter all-oral bedaquiline- containing regimen) ระยะเข้มข้น 4 เดือน ระยะตอ่ เน่ือง 5 เดือน ติดตามหลงั สน้ิ สดุ (อาจขยายไดอ้ กี 2 เดอื น) การรกั ษา 24 เดอื น การตรวจ ด. 0 w.1 ด. 1 w.4 ด.2 ด. 3 ด. 4* ด. 5 ด. 6 ด. 7 ด. 8 ด. 9 6 ด. 12 ด. 18 ด. 24 ด. ใบ informed consent w.2 w.3 ช่ังน้�ำหนกั ประเมินลกั ษณะทางคลนิ ิก √ ตรวจย้อมเสมหะ เพาะเชื้อ √ √√ √√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ ทดสอบความไวของเชอื้ ต่อยา1 √ √√ √√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ ถา่ ยภาพรังสที รวงอก CBC2 √ √√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ Serum Cr eGFR √ √√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ Electrolytes (serum K+, Mg, Ca) √ ตรวจทดสอบความไวต่อยา ถา้ culture growth ถ้ามผี ลเพาะเช้ือขน้ึ MTB แนวทางการเลอื กใช้สตู รยารักษาวัณโรคดอ้ื ยา ระหว่างรกั ษา ฉบับปรับปรงุ พ.ศ. 172563 √ √ √√√√√ √ √√ √ √√ √ √√ √ ตรวจเมอื่ มขี อ้ บ่งช้ี

แนวทางการเลอื กใช้สูตรยารักษาวณั โรคดื้อยา ระยะเข้มข้น 4 เดือน ระยะต่อเนอื่ ง 5 เดอื น ตดิ ตามหลังสนิ้ สุด (อาจขยายได้อีก 2 เดอื น) การรักษา 24 เดือน 18 ฉบับปรบั ปรงุ พ.ศ. 2563 การตรวจ ด. 0 w.1 ด. 1 w.4 ด.2 ด. 3 ด. 4* ด. 5 ด. 6 ด. 7 ด. 8 ด. 9 6 ด. 12 ด. 18 ด. 24 ด. FBS w.2 w.3 TSH LFTs3 √ QTcF ทดสอบการตั้งครรภ์ √ ตรวจเม่อื มขี ้อบ่งชี้ HIV test If HIV-positive, CD4 count √ √√ √ √ ตรวจการมองเหน็ √ √ √√ √ √ √ √ √ √ √ √ ปรับปรุงจาก World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: WHO; 2014. หมายเหตุ : * ถ้าขยายระยะเขม้ ข้นไปอีก 1-2 เดอื น ควรตรวจแบบเดียวกบั เดือนทสี่ ซ่ี �ำ้ ในทกุ เดือนที่เพม่ิ ข้ึน 1. ถ้าผลเพาะเชอื้ เป็นบวกหลังเดือนท่ี 4 ให้ส่งทดสอบความไวต่อยา H, fluoroquinolones และยาที่อยู่ในสตู รการรกั ษาระยะส้นั 2. RBC count, hemoglobin, hematocrit, WBC count, WBC differential count, platelet count 3. Total bilirubin, direct bilirubin, AST, ALT, alkaline phosphatase

2.6 ค�ำแนะนำ� ส�ำหรับผู้ปว่ ยเฉพาะกล่มุ  ผู้ป่วยวณั โรคท่ีตดิ เช้อื เอชไอวรี ่วมดว้ ย Efavirenz (EFV) จะลดระดบั ยา bedaquiline ในกระแสเลือด ดงั น้นั แนะนำ� ใหใ้ ช้ nevirapine (NVP), rilpivirine (RPV) หรอื integrase inhibitor แทน efavirenz (EFV) Ritonavir-boosted protease inhibitors (PIs) จะเพม่ิ ระดบั ยา bedaquiline ในกระแสเลอื ด ดงั นน้ั แนะนำ� ใหใ้ ช้ integrase inhibitor (INSTI) เชน่ dolutegravir (DTG) หรอื raltegravir (RAL) แตถ่ า้ จำ� เปน็ ตอ้ งใช้ ritonavir-boosted PI แนะนำ� ให้ lopinavir/ ritonavir และตรวจ ECG ทุก 2 สปั ดาหใ์ น 8 สัปดาหแ์ รก เน่ืองจากมรี ายงานยากลุ่ม PIs กบั การเกดิ QT prolongation  ผู้ปว่ ยเดก็ ยา bedaquiline สามารถใช้ไดใ้ นเด็กทมี่ อี ายุ 6 ปขี ้ึนไป  ผู้ป่วยตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร ไม่แนะน�ำให้ใช้ในผู้ป่วยที่ต้ังครรภ์หรือให้นมบุตร เนอ่ื งจากสตู รยาระยะสนั้ ชนดิ กนิ ทม่ี ี Bdq มยี า ethionamide (หรอื prothionamide) ซึ่งเป็นขอ้ ห้ามใชใ้ นผปู้ ว่ ยต้ังครรภ์  ผปู้ ่วยวณั โรคนอกปอดรุนแรง หรือ วณั โรคลุกลามท่ีมรี อยโรคมาก เน่ืองจากมีข้อมลู จ�ำกดั ในผูป้ ว่ ยกลุ่มดังกลา่ วจึงไม่แนะนำ�  ผปู้ ว่ ยเบาหวาน ยังไมม่ ขี อ้ มูลการใชส้ ูตรยาระยะส้นั 9 เดอื นในผปู้ ว่ ยเบาหวาน แต่ สามารถใชส้ ตู รยาระยะสั้นชนดิ กินท่มี ี Bdq ในผปู้ ว่ ยเบาหวานไดเ้ ชน่ เดียวกนั ผู้ป่วยท่ี ไมไ่ ด้เป็นเบาหวาน และต้องติดตามการทำ� งานของตับอยา่ งใกลช้ ิด 19แนวทางการเลอื กใชส้ ูตรยารักษาวัณโรคด้อื ยา ฉบับปรบั ปรุง พ.ศ. 2563

บทที่ 3 การรักษาวัณโรคดอ้ื ยาด้วยสูตรยาระยะยาว ( Longer regimens for MDR/RR-TB ) 3.1 ยาและสตู รยาระยะยาวสำ� หรับรกั ษาวัณโรคด้อื ยา ในปี 2563 องค์การอนามัยโลกได้ออกค�ำแนะน�ำในการรักษาผู้ป่วยวัณโรคดื้อยา โดยมี การแบง่ กลมุ่ ยาเปน็ A, B, C ซงึ่ เรยี งลำ� ดบั ตามหลกั ฐานเชงิ ประจกั ษด์ า้ นประสทิ ธภิ าพและความ ปลอดภยั ของยาแต่ละตัว และวธิ ีการจัดสูตรยาให้ไดอ้ ย่างน้อย 4 ตัว ตามตาราง 3.1 ตาราง 3.1 การแบ่งกลุ่มยาส�ำหรบั ใช้ในสตู รวณั โรคดื้อยา กลุม่ ยา ยา Group A: Levofloxacin OR Lfx Include all three medicines Moxifloxacin Mfx (unless they cannot be used) Bedaquiline Bdq Linezolid Lzd Group B: Clofazimine Cfz Include both medicines Cycloserine OR Cs (unless they cannot be used) Terizidone Trd Group C: Ethambutol E Add to complete the regimen and Delamanid Dlm when medicines from Groups A and Pyrazinamide Z B cannot be used Imipenem-cilastatin OR Ipm-Cln Mpm Meropenem Amikacin Am (OR Streptomycin) (S) Ethionamide OR Eto Prothionamide Pto p-aminosalicylic acid PAS ที่มา : World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis Module 4: Treatment drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: WHO; 2020. 20 แนวทางการเลอื กใช้สูตรยารักษาวัณโรคด้ือยา ฉบับปรบั ปรุง พ.ศ. 2563

3.2 ค�ำแนะน�ำ  สูตรยาจะต้องประกอบดว้ ย ยาอยา่ งนอ้ ย 4 ตัว ในระยะ intensive phase และต้อง มยี าอยา่ งนอ้ ย 3 ตวั ในระยะ continuation phase โดยเลอื กยาตามกลมุ่ ยาของ WHO จากบนลงลา่ ง ยาตัวใดใชไ้ ม่ไดด้ ว้ ยเหตผุ ลใดกต็ าม เชน่ แพ้ยา ใหเ้ ลือกยาตวั ถัดไป ตาราง 3.2 แนวทางการเลอื กยาในแต่ละกลมุ่ แนวทางการเลอื กยาในแต่ละกลุ่ม สตู รยา ใชย้ าในกลุ่ม A หรอื B รวมกัน 4 ตัว ไม่ตอ้ งใช้ยาในกลุม่ C 4 (A/B)+0 C ใช้ยาในกลุ่ม A หรือ B รวมกัน 3 ตัว ต้องใช้ยาในกลุ่ม C 3 (A/B)+1-2 C 1-2 ตวั ใช้ยาในกลุ่ม A หรือ B รวมกัน 2 ตัว ต้องใช้ยาในกลุ่ม C 2 (A/B)+at least 3 C อย่างนอ้ ย 3 ตวั หมายเหตุ : ทั้งนี้ สามารถพิจารณาก�ำหนดสูตรยาตามผลทดสอบความไวต่อยา และตามล�ำดับยาท่ี WHO จัดกลุ่มไว้  หา้ มใช้ kanamycin และ capreomycin ในการรักษาวณั โรค  ใช้ bedaquiline ในการรักษาผปู้ ว่ ยทมี่ ีอายตุ งั้ แต่ 6 ปีข้ึนไป  ใช้ delamanid ในการรกั ษาผูป้ ว่ ยทมี่ ีอายุตัง้ แต่ 3 ปขี ึน้ ไป  ใช้ amikacin ในการรกั ษาผปู้ ว่ ยทม่ี อี ายตุ ง้ั แต่ 18 ปขี น้ี ไป เมอื่ มผี ลทดสอบวา่ ยงั ไวตอ่ ยา และมัน่ ใจวา่ มีมาตรการตรวจติดตามผลข้างเคยี งอย่างเพียงพอ ถา้ ไม่มี amikacin อาจใช้ streptomycin แทน โดยมีเง่ือนไขว่าจะต้องมีผลทดสอบว่าไม่ด้ือต่อยา streptomycin  ในกรณใี ช้ imipenem-cilastatin หรอื meropenem ใหใ้ ชร้ ว่ มกบั clavulanic acid 21แนวทางการเลือกใช้สูตรยารักษาวัณโรคดอ้ื ยา ฉบบั ปรบั ปรุง พ.ศ. 2563

ตาราง 3.3 ตัวอย่างสูตรยาระยะยาวส�ำหรับรักษาวัณโรคดื้อยาหลายขนานหรือดื้อยา Rifampicin (MDR/RR-TB) ซึง่ เลอื กยาตามผลการดือ้ ยา หรอื ขอ้ ห้ามใช้Table 6.5. Summary algorithm for longer MDR-TB regimen composition in commonplace situations of resistance pattern or contraindicationa Medicines to which Consider adding medicines likely or confirmed to be effective there is resistance or contraindication of use Group Cb Examples of regimens Group A Group B 1 None of the Group A All 3 medicines 1 medicine Not usually needed 18 Bdq(6 m or longer)-(Lfx or Mfx)-Lzd-(Cfz or Cs) and B medicinesc 2 One Group A Remaining 2 Both May be needed 18 Bdq(6 m or longer)-(Lfx or Mfx)-Cfz-Cs medicine medicines medicines 18 Bdq(6 m or longer)-(Lfx or Mfx)-Cfz-Cs-(Dlm(6 m or longer) or Z or E) ------------------------- 18 (Lfx or Mfx)-Lzd-Cfz-Cs 18 (Lfx or Mfx)-Lzd-Cfz-Cs-(Dlm(6 m or longer) or Z or E) -------------------------- 18 Bdq(6 m or longer)-Lzd-Cfz-Cs 18 Bdq(6 m or longer)-Lzd-Cfz-Cs-(Dlm(6 m or longer) or Z or E) If there is a suspected resistance to E or Z, replace with group C drugs 3 Two Group A Remaining Both At least 1 medicine 18 Bdq(6 m or longer)-Cfz-Cs-Dlm(6 m or longer) -(Z or E) medicines medicine medicines 18 Lzd-Cfz-Cs-Dlm(6 m or longer) -(Z or E) Long3e6r Medicines to which 18 Lfx-Cfz-Cs-Dlm(6 m or longer) -(Z or E) 4theOreneisGrerosuisptaBnce or WHO operational handbook on tuberculosis: If there is a suspected resistance to E or Z, replace regimdernusg-forersMistDaRn/tRtuRb-TeBrculosis3tr5eatment conmtreadinicdiniecation of use with group C drugs Consider adding medicines likely or confirmed to be effective 18ExBadmq(p6 mleosr loongferr)-e(gLfixmoernMs fx)-Lzd-(Cfz or Cs) All 3 medicines Remaining May not be needed Group A mGerdoicuinpeB Group Cb 5 Both Group B All 3 medicines None 1 or 2 medicines 18 Bdq(6 m or longer)-(Lfx or Mfx)-Lzd – Dlm(6 m or longer) medicines -(Z or E) If there is a suspected resistance to E or Z, replace with group C drugs 6 One Group A and Remaining 2 None At least 3 medicines 18 Bdq(6 m or longer)-(Lfx or Mfx)-Dlm(6 m or longer) -Z-E both Group B medicines ------------------------- medicines 18 (Lfx or Mfx)-Lzd-Dlm(6 m or longer)-Z-E -------------------------- 18 Bdq(6 m or longer)-Lzd-Dlm(6 m or longer) -Z-E If there is a suspected resistance to E or Z, replace with group C drugs 7 All Group A Noned Both 3 or more medicines 18–20 Cfz-Cs-Dlm-Z-E medicines or other combinations of Group C drugs depending on known or suspected resistance Bdq: bedaquiline; Cfz: clofazimine; Cs: cycloserine; Dlm: delamanid; E: ethambutol; Lfx: linezolid; m: months; Mfx: moxifloxacin; MIC: minimum inhibitory concentration; TB: tuberculosis; Z: pyrazinamide. a Situations shown are not exhaustive. Other factors may influence choice, such as patient risk for poor outcome or drug–drug interactions, clinician and patient preference and availability of a medicine. More medicines may be added than the recommended minimum if there is limited confidence in the effectiveness of regimen components, if the patient was exposed in a setting where second-line TB drug resistance is frequent and longer MDR-TB regimens perform poorly despite good programmatic management of MDR/RR-TB. For MDR-TB with confirmed fluoroquinolone resistance no fluoroquinolone is used and, if Group C agents are needed, the recommended WHO grouping will be followed based on benefit versus risk and individual circumstances. b The choice and number of Group C medicines to include depends upon the confidence in the effectiveness of medicines in this group and the other components of the regimen, thus: If 4 Group A and B agents are included and there is confidence in all of them then Group C agents are not needed. If 3 Group A and B agents are included and there is confidence in all of them then at least one Group C agent is added. If 2 Group A and B agents are included and there is confidence in all of them then at least three Group C agents are added. c Regardless of resistance or contraindication for Group C medicines. d Moxifloxacin, a later-generation fluoroquinolone, may still be effective at high dose when the fluoroquinolone MIC is below the clinical breakpoint. If the MIC is elevated, then fluoroquinolones are not used, and additional Group C agents will be needed. 22 แนวทางการเลอื กใช้สตู รยารักษาวัณโรคดอื้ ยา ฉบบั ปรับปรงุ พ.ศ. 2563

3.3 ขนาดยาต่อวันในสตู รยาระยะยาวส�ำหรบั รกั ษาผ้ปู ว่ ยวัณโรคดอ้ื ยา MDR/RR-TB (lAonngneerxMID: RD/oRRsargegeimbeynws)eight band for medicines used inAnnex I: Dosage by weight band for medicines used in multidrug-resist7a0nt TB redWgriuHmgOe-rnoesps,iesatrdaauntiltotstnuaabnl edhraccnuhdliolbdsoriseontkreoantmtueb6ne9trculosis: ตารางm3.u4l.1tid ขrนuาgด-ยreาsรัiกsษtaาnตt่อTวันBใrนeสgูตiรmยeารnะsย, ะaยdาuวlสts�ำหaรnับdรักchษiาldผู้rปe่วnยวัณโรคดื้อยา MDR/RR-TB อายุตง้ั แต่ 15 ปขี น้ึ ไปA. Dosing of medicines used in second-line multidrug-resistant-TB regimens by weight band (patients 15 years or older) Weight- Weight bands for patients older than 14 yearsa Usual based daily Group Medicine Formulation 30–35 kg 36–45 kg 46–55 kg 56–70 kg >70 kg upper Comments Group dose 3 Weight ba3nds for patie4nts older than4 14 yearsa 4 Medicine daily A Levofloxacin 301–.535 kg 361–.545 kg 462–55 kg 562–70 kg >270 kg doseb 1 1 1.5 1.5 1.5 B Ethambutol Weight- 250 mg tab 2 2 3 33 Usual MDoxeilfalomxaacniind based daily Formulation Group 500 mg tab upper Comments Pyrazinamide –dcose 1.d5a gily   C Bedaquiline 750 mg tab doseb 15–25 mg/kg 400 mg tab C Stdaonsde–acc,rdd –  40500 m mggtatabb H2ig0h–3d0o msegc,d/kg 12 bd 12 bd 12 bd 21 bd 21 bd 40200 0m mg g     –c 40400 0m mg gtatbab 800 m– g   10500 0m mg gtatbab 1 or 13.5 1.54 1.5 o4r 2 24 25 400 mg     4 tab2s od for first 2 3weeks; then 2 3tabs od M/W/F3 for 22 week4s Linezolid –c 6005 0m0g mtgab+ (<15 y) (<15 y) 1 1 1 1.2 g   Imipenem- 500 mg 2 2 2 100 m– g To be used with cilastatin –c 2 2 vials (1 g2 + 1 g) bd 50p omwgdcearpfor 1U0s0u malg   clavulanic acid. Clofazimine –c inojercttaiobne , vial 1 Weight ban1ds for patien1ts older than 14 yearsa 1 udpapile–yr do1 sgeb   MMedeircoipneenem Weight- (10 mL) 30–325 kg 1 vial 3 times per day or 2 vials bd >703 kg CoTcolmavbmueleaunnsitecsdacwidit.h Cycloserine or based –dcaily 100 mg cap 36–425 kg 46–535 kg 56–730 kg –   terizidone 10–1d5o mseg/kg 200 1m gg Ethambutol 1o gr tpaobwe der 2 2 3 3 3   DeAlmamikaanciidn 15–25 mg/kg Fofromr uinljaetcitoionn, 22b.5d mL 2 3b dmL 23–b4d mL 2 4b dmL 2 4b dmL –    15–2–0c  mg/kg 25v0ia ml (g20c ampL) 1 g 3 5   Pyrazinamide 20–30 mg/kg 450s00o0 lm umtgigot/na2bf omrL 444 –    Streptomycin 12–18 mg/kg 50 inmjegctiaobn, 2 4 1 g Calcu3late according3to the dilution3used ToObneceusdeadilywdithose ampoulef – claavduvliasneidc baucitd. Imipenem- –c 400 mg tab 2 vials (1 g + 1 g) bd cilEatshtaiotinnamide 15–20 mg/kg 2 2 3 34 12 g can start with 2 1 g powder 1 g divided doses until or 50fo0r mingjectatibon, tolerance improves. prothionamide 500 mvigalf+ To be used with clavulanic acid. 500 mg   powder for inje2c5t0io mn,gvitaalb     (10 mL) 1 g powder –c forPAinSjescotidoinu,m Meropenem 8–12 g/day in vsaialtl ((2e0q umivLa)lent 1 vial 3 times per day or 2 vials bd 5s0o0atl cuomitdi4go) /ngs2af PcomAhrLSet 1 bd 1 bd 1 bd 1 bd 1 to P-aminosali- 2–3 divided PiAnjSecatcioidn,(4 g) 1.5 bd Amcyilkicacaincid doses ampsaocuhleeft 2.5 mL 3 mL 3–4 mL 4 mL 1 bd 1 bd 1 bd 1 bd 4 mL 15–20 m  g/kg 1 to 1.5 bd Streptomycin 12–18 mg/kg 1 g powder Calculate according to the dilution used 1 g   for injection, vialf Once daily dose Ethionamide advised but or 15–20 mg/kg 250 mg tab 2 2 3 3 4 1 g can start with 2 prothionamide divided doses until tolerance improves. PAS sodium 8–12 g/day in salt (equivalent 1 bd 1 bd 1 bd 1 bd 1 to   to 4 g PAS bands patients than 14 years1a.5 bd P-aminosali- 2–3 divided Weight for older 1U2 sgual cylic acid dWoeseigsht- acid) sachet Group Medicine upper basd edosdeaily PAFSoarmcidul(a4t gio)n 310–b3d5 kg 316–b4d5 kg 416–b5d5 kg 516–b7d0 kg >1 7to0 kg Comments sachet 1.5 bd daily   doseb 4–6 mg/kg 100 mg isoniazid (standard 300 mg tab 2/3 1 1 11 tablet can facilitate dose)d 1.5 1.5 2 the administration Annex I: Dosage by weight band for medicines used in multidrug-resistant TB regimens, adults and children of certain dosages. Isoniazid – Pyridoxine is given 10–15 mg/kg with isoniazid in (high dose)d 300 mg tab 22 patients at risk (e.g. those with HIV or malnutrition). 125 mg clavulanic acid Clavulanic –c as amoxicillin/ 1 bd 1 bd 1 bd 1 bd 1 bd – Only to be used acidh clavulanate, with carbapenems. Other medicinesg 500 mg/ 125 mg tabh Currently, there is no availability –c of gatifloxacin Gatifloxacin 400 mg tab 2 2 2 2 2 800 mg on the market. Gatifloxacin is not used in persons <18 years. Only to be used Pretomanidi –c as part of the BPaL 200 mg tab 1 1 1 1 1 200 mg regimen, together with bedaquiline and linezolid. 71 (<15 y): follow the separate dose schedule for patients younger than 15 years of age; bd: two times a day; BPaL: regimen of bedaquiline, pretomanid and linezolid for 6–9 months; cap: capsule; HIV: human immunodeficiency virus; im: intramuscular; iv: intravenous; g: gram; kg: kilogram; mL: millilitre; mg: milligram; M/W/F: Monday, Wednesday, Friday; soln: solution; susp: suspension; MDR-TB: multidrug-resistant TB: MDR/RR-TB: multidrug- and rifampicin resistant tuberculosis; tab: tablet; WHO: World Health Organization. a Dosages were established by the guideline development groups for the WHO guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment (2018 and 2020 updates) and the WHO Global Task Force on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (PK/PD) of TB medicines and other experts. They are based on the most recent reviews and best practices in the treatment of MDR/RR-TB. For certain agents the dosages were informed by pharmacokinetic modelling results based on the principle of allometric scaling (Anderson BJ, Holford NH. Mechanism-based concepts of size and maturity in pharmacokinetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008;48:303–32). Owing to the pharmacokinetic properties of certain medicines, the doses proposed may exceed the mg/kg per day ranges shown here in order to achieve blood concentrations similar to target levels in an average adult patient. In patients <30 kg, the schedule for those aged <15 years should be followed, unless otherwise indicated. If multiple dose options are given for one weight band, the lower or 23แนวทางการเลอื กใช้สูตรยารกั ษาวัณโรคดือ้ ยา ฉบบั ปรบั ปรุง พ.ศ. 2563

72 WHO operational handbook on tuberculosis: higher option should be selected, depending on whether the patient is at the lower or higher limit of the body weight range. Dosing more closely to the target mg/kg per day should be aimed for, and is more drug-resistant tuberculosis treatment feasible with oral or parenteral fluids, and when solid forms of different dosages are available. Fractioning of tablets into halves or less should be avoided, if possible. Therapeutic drug monitoring is advised when the dose is at the upper and lower ends of the range, to minimize the adverse therapeutic consequences of over- and under-exposure, respectively (especially for injectable agents, linezolid and fluoroquinolones). b Clinicians may decide to exceed these values in particular cases to improve therapeutic effect. c No weight-based dosing is proposed. d The higher dose may be used except when: there is risk of toxicity; levels are expected to be lowered because of pharmacokinetic interactions, malabsorption or other reasons; or the strain has low-level drug resistance. e Tablets are expected to become available in the near future. f The weight-based daily dose is for 6 or 7 days per week administration (M/W/F scheduling may permit higher dosing). Volumes shown may differ by preparation. Streptomycin may be diluted in three different ways. For iv use, the volume may be increased. g Amoxicillin/clavulanic acid is only recommended as a companion agent. Because of a lack of data from the latest analysis on longer MDR-TB regimens in adults, gatifloxacin, isoniazid and thioacetazone are not included in the grouping table of medicines used for longer regimens. Pretomanid is recommended to be used only as part of the package of the BPaL regimen. h Only available in combination with amoxicillin as co-amoxyclav (e.g. 500 mg amoxicillin/125 mg clavulanic acid fixed-dose combination). It is given with each dose of carbapenem, either as 125 mg bd or 125 mg 3 times daily. i Use for age 14 years or older. See the text of the handbook for more details on the use of medicines. ตาราง 3.4.2 ขนาดยารักษาต่อวันในสูตรยาระยะยาวส�ำหรับรักษาผู้ป่วยวัณโรคดื้อยา MDR/RR-TB อายุนอ้ ยกว่า 15 ปีB. Dosing of medicines used in second-line multidrug-resistant TB regimens by weight band (patients under 15 years)a Weight- Formulation Weight bands among patients not yet 15 years olda Usual 7–9 kg 10–15 kg 16–23 kg 24–30 kg 31–34 kg >34 kg Group Medicine based daily 5–6 kg upper Comments doseb A daily doseb B Annex Levofloxacin 15–20 100 mg dt 1 1.5 2 or 3 3 or 4 (>14 y) (>14 y) (>14 y) 1.5 g   Group Moxifloxacin mg/kg 250 mg tab 0.5 1.5 g   I: 0.5 1 or 1.5 1.5 or 2 2 3 (>14 y) C Bedaquiline Dosage 10–15 100 mg dt 0.8 1.5 2 3 4 (>14 y) (>14 y) 400 mg  Use 10 mg/kg in Linezolid mg/kg 400 mg tabc 2 mLc 3 mLc 5 mLc 1 (>14 y) (>14 y) 400 mg <6 months. by 0.5 or Clofazimine 0.75 weight Cycloserine or teMrizeiddiocninee 2 tabs od for 2 weeks; 4 tabs od for 2 weeks; Only in patients band 100 mg tab – – – then then 1 tab od M/W/F for 2 tabs od M/W/F for aged >5 years for – 22 weeks 22 weeks – (lower dose from 15–29 kg; medicines 10 dts od for 2 weeks; 20 dts od for 2 weeks; higher dose from 20 mg dt – – – then 5 dts od M/W/F then 10 dts od M/W/F >29 kg). for 22 weeks for 22 weeks used 15 in mg/kg od 20 mg /mL susp 4 mL 6 mL 8 mL 11 mL 14 mL 15 mL 20 mLd in <16 kg multidrug-resistant 600 mg   10–12 mg/kg od 600 mg tabc 0.25 0.25 0.25 0.5 0.5 0.5 0.75 d in >15 kg TB 50 mg cap 1 alt days 1 alt days 1 alt days 1 2 2 (>14 y) 100 mg Give on alternate or tabe 1 (>14 y) (>14 y) 100 mg days if dose in regim7e4ns, 2–5 mg/kg mg/kg/day is 100 mg cap too high. or tabe M/W/F M/W/F 1 alt days 1 alt days WHO operational handbook on tuberculosis: baWm1s5ege–d/i2gk0dghat-ily 125 mg 1 W1eight bands2 among pat3ients not ye4t 15 year(s>o1l4dya) (>14 y) U1s ugal   adudltrsuagn-drecshisitladnret ntubercu7lo3sis treatment doseb mFoinrimcauplastuiloen 45––56m kLgc 57––69m kLgc 71–01–015m kLgc 16–23 kg 24–320 kg 31–324 kg >(>3144 kyg) upper C  omments (cycloserine)c dd1oa sigleyb 250 mg capc Ethambutol 15–25 100 mg dt 1 2 3 4 – – (>14 y)     mg/kg 400 mg tabc 3 mLc 4 mLc 6 mLc 1 1 or 1.5 2 (>14 y) –   Delamanid – 50 mg tab – –f –f –f 1 bd 1 bd 2 bd 200 mg Only in patients aged >2 years (25 mg bd in 3–5 years; 50 mg bd in 6–11 years; 100 mg bd in 12–17 years). 150 mg dt 1 2 3 4 or 5 – – (>14 y)   3 (>14 y) –  Pyrazinamide 30–40 400 mg tab 0.5 0.75 1 1.5 or 2 2.5 2.5 (>14 y) mg/kg –   Imipenem- 500 mg tab 0.5 0.5 0.75 or 1 1.5 2 – cilastatin – (>14 y) 500 mg + (>14 y) Not used in Meropenem 20–40 500 mg powder (>14 y) mg/kg iv for injection, vial ––––– (>14 y) – patients aged Amikacin every 8 (>14 y) <15 years (10 mL) 4 (>14 y) Streptomycin hours 2 (>14 y) (use meropenem). Ethionamide or 1 g powder for (>14 y) prothionamide 15–20 injection, vial 2 mL 4 mL 6 mL 8–9 mL 11 mL – To be used with mg/kg clavulanic acid. (20 mL) 20–40 0.4 mL 0.6 mL 0.8–1.0 mL 1.2–1.5 mL 2.0 mL 1 g   mg/kg 500 mg/2 mL solution for Calculate according to the dilution used 1 g   15–20 1 g   mg/kg injection, 11234 ampouleg   0.5 0.5 1 2 2 1 g 1 g powder for injection, vialg 125 mg dt (ethionamide) 250 mg tab 24 แนวทางการเลือกใช้สูตรยารักษาวณั โรคดื้อยา ฉบบั ปรบั ปรงุ พ.ศ. 2563

Weight- Formulation Weight bands among patients not yet 15 years olda Usual upper Group Medicine based daily 5–6 kg 7–9 kg 10–15 kg 16–23 kg 24–30 kg 31–34 kg >34 kg daily Comments doseb doseb C Full dose can be PAS acid (4 g) 0.5–0.75 0.75–1 1–2 g bd 2–3 g bd 3–3.5 (>14 y) (>14 y) – given once daily sachet g bd g bd g bd if tolerated. – Annex I: Dosage by weight band for medicines used in multidrug-resistant TB regimens, adults and ch7il6dren 200–300 PAS sodium salt 0.5–0.75 0.75–1 1–2 g bd 2–3 g bd 3–3.5 (>14 y) (>14 y) 300 mg isoniazid mg/kg in (equivalent to g bd g bd g bd – tablet can be P-aminosalicylic 2 divided 4 g PAS acid) used in patients acid 1.5 g bd – >20 kg. doses sachet Pyridoxine is always given PAS sodium salt 2–3 g bd 3–4 g bd 4 or 6 6 or 8 8–12 g bd 8–12 g bd with high-dose 60% w/w (9.2 g; g bd g bd isoniazid in children (12.5 mg equivalent to od in those 4 g PAS acid) aged <5 years and 25 mg od sachet in those aged >4 years). 50 mg/5 mL soln 8–10 mL 15 mL 20 mL – – – – Only to be used Isoniazid 15–20 with carbapenems. mg/kg Other (high dose) medicinesh 100 mg tab 1 1.5 2 3 4 4 (>14 y) Clavulanic acidi 62.5 mg 3 mL bdi 5 mL bdi 8 mL bdi 10 mL bdi (>14 y) (>14 y) clavulanic acid as amoxicillin/ – clavulanate, 2 mL bdi 250 mg/62.5 mg, powder for oral solution, 5 mL (>14 y): follow the separate dose schedule for patients older than 14 years of age; alt: alternate; bd: two times a day; cap: capsule; dt: dispersible tablet; g: gram; im: intramuscular; iv: intravenous; kg: kilogram; mL: millilitre; mg: milligram; M/W/F: Monday, Wednesday, Friday; soln: solution; susp: suspension; tab: tablet. WHO operational handbook on tuberculosis: a Dosages were established by the guideline development groups for the WHO guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment (2018 and 2020 updates) and the WHO Global Task Force on the Pharmacokinetics drug7-5resistant tuberculosis treatment and Pharmacodynamics (PK/PD) of TB medicines and other experts. They are based on the most recent reviews and best practices in the treatment of MDR/RR-TB. For certain agents the dosages were informed by pharmacokinetic modelling results based on the principle of allometric scaling (Anderson BJ, Holford NH. Mechanism-based concepts of size and maturity in pharmacokinetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008;48:303–32). Due to the pharmacokinetic properties of certain medicines the doses proposed may exceed the mg/kg/day ranges shown here in order to achieve blood concentrations similar to target levels in an average adult patient. In patients >30 kg, follow the schedule for >14 years old unless otherwise indicated. If multiple dose options are given for one weight band select the lower or higher option depending on whether the patient is at the lower or higher limit of the body weight range. Dosing more closely to the target mg/kg/d+B48ay should be aimed for, and is more feasible with oral or parenteral fluids and when solid forms of different dosage are available. Fractioning of tablets into halves or less should be avoided if possible. Therapeutic drug monitoring is advised when the dose is at the upper and lower ends of the range to minimize the adverse therapeutic consequences of over- and under-exposure respectively (especially for injectable agents, linezolid and fluoroquinolones). b Clinicians may decide to exceed these values in particular cases to improve therapeutic effect. c Dissolving in 10 mL of water may facilitate administration in patients in lower weight bands and avoids fractioning solid formulations, although bioavailability is uncertain (use of dispersible tablets is preferred if available). d In individuals >44 kg a dose of 600 mg od is proposed. e Tablets are expected to become available in the near future. f May be used in children 3–5 years of age. Giving half a 50 mg adult tablet in these children does not result in the same blood levels observed in trials using the special 25 mg paediatric tablet. Bioavailability may further be altered when the 50 mg tablet is split, crushed or dissolved. g Weight-based daily dose is for 6 or 7 days/week administration (M/W/F scheduling may permit higher dosing). Volumes shown may differ by preparation. Streptomycin may be diluted in three different ways. Dosing closer to the upper limit of the mg/kg/day is more desirable. For iv use, the volume may be increased. h These agents are only recommended as a companion agent (amoxicillin/clavulanic acid) or not included because of a lack of data from the latest analysis on longer MDR-TB regimens in adults (isoniazid). i Only available in combination with amoxicillin as co-amoxyclav. Only to be used with carbapenems, in which case they are given together, e.g. 125 mg bd or 125 mg 3 times daily in the 24–30 kg weight band. See the text of the handbook for more details on the use of medicines. ที่มา : World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis Module 4: treatment Drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: WHO; 2020. 3.4 ระยะเวลาการรกั ษาวณั โรคด้อื ยาด้วยสตู รยาระยะยาว  ระยะเวลาในการรักษาอยา่ งนอ้ ย 18 เดือน และ 15-17 เดอื นหลงั จากผลเพาะเชือ้ วณั โรคไมข่ ึ้น (culture conversion)  ผู้ป่วยวัณโรคดื้อยาหลายขนานหรือด้ือยา Rifampicin (MDR/RR-TB) ท่ีด้ือยาอื่น รว่ มดว้ ย อาจตอ้ งใชเ้ วลารกั ษานานกวา่ 20 เดอื นขน้ึ อยกู่ บั การตอบสนองตอ่ การรกั ษา  ถา้ ใชส้ ตู รวณั โรคดอื้ ยาทมี่ ี amikacin หรอื streptomycin แนะนำ� ใหร้ ะยะเขม้ ขน้ นาน 6-7 เดอื น โดยอาจปรบั ระยะเวลาไดต้ ามการตอบสนองต่อการรักษา  ยา bedaquiline และ ยา delamanid แนะนำ� ให้ใช้ 6 เดือนตามข้อบ่งชี้ ส�ำหรบั ยา bedaquiline สามารถใช้เกิน 6 เดือนได้ แต่ต้องมีการติดตามอย่างใกล้ชิดและ เหมาะสม 25แนวทางการเลือกใชส้ ูตรยารักษาวัณโรคดื้อยา ฉบับปรับปรุง พ.ศ. 2563

3.5 การตรวจเมื่อเร่มิ การรกั ษาและการติดตามตลอดระยะเวลาการรกั ษาวณั โรคด้ือยา ด้วยสตู รยาระยะยาว ผู้ป่วยวัณโรคด้ือยาหลายขนานหรือด้ือยา Rifampicin (MDR/RR-TB) ท่ีรักษาด้วยสูตร วณั โรคดอื้ ยาระยะยาว ตอ้ งไดร้ บั การตรวจตดิ ตามผลการรกั ษา โดยการตรวจทางคลนิ กิ ทกุ เดอื น ตลอดการรกั ษา การยอ้ มเสมหะดว้ ยสที นกรด (sputum AFB smear) ทกุ เดอื นตลอดการรกั ษา การเพาะเชือ้ วณั โรค (sputum culture) ทกุ เดือนในระยะเข้มข้น และหลงั จากนั้นทกุ 2 เดือน ในระยะตอ่ เนอื่ งจนสนิ้ สดุ การรกั ษา การตรวจภาพถา่ ยรงั สที รวงอกควรดำ� เนนิ การตรวจทกุ ราย ก่อนเร่ิมการรักษา, เดือนท่ี 3, เดือนที่ 6 หลังจากน้ันทุก 6 เดือน และเม่ือส้ินสุดการรักษา โดยแพทยอ์ าจจะพจิ ารณาตรวจภาพถา่ ยรงั สที รวงอกบอ่ ยกวา่ นถี้ า้ มขี อ้ บง่ ชใี้ นระหวา่ งการรกั ษา การตรวจคล่นื ไฟฟา้ หัวใจควรดำ� เนินการเมือ่ เรม่ิ รักษาดว้ ยยา Mfx, Cfz หรือใชย้ ารว่ ม กบั Bdq, Dlm ผ้ปู ว่ ยทไี่ ด้รบั ยา Bdq, Dlm ควรตรวจคลื่นไฟฟ้าหวั ใจอย่างน้อยเม่อื สปั ดาห์ที่ 2, 4, 8, 12, 24 และตรวจบ่อยข้ึนถ้ามีโรคหัวใจ hypothyroidism หรือ electrolyte imbalance โดยเฉพาะถ้าใช้ยารว่ มกบั Mfx, Cfz การตรวจทางห้องปฏบิ ัตกิ ารอืน่ ๆ เพ่อื ดูการ ตอบสนองตอ่ การรกั ษาและพษิ ของยา เชน่ การทดสอบการไดย้ นิ (กรณที ม่ี กี ารใชย้ าฉดี รว่ มดว้ ย) การทดสอบการมองเห็น ตามตาราง 3.5 หลงั ส้นิ สดุ การรักษาควรตดิ ตามผู้ป่วยอย่างน้อย 2 ปี โดยนดั ทกุ 6 เดอื นเพอ่ื ตรวจทาง คลนิ กิ ถ่ายภาพรงั สที รวงอก ยอ้ มเสมหะด้วยสีทนกรดและเพาะเช้อื วณั โรค ตามตารางท่ี 3.5 26 แนวทางการเลือกใช้สตู รยารกั ษาวณั โรคดอื้ ยา ฉบบั ปรับปรงุ พ.ศ. 2563

ตาราง 3.5 การตรวจเมือ่ เริ่มการรกั ษาและการตดิ ตามตลอดการรักษาด้วยสตู รยาระยะยาว หัวขอ้ ก่อนเริ่ม สำ� หรบั เดอื นแรก เดอื นที่ ติดตามหลังสนิ้ สดุ การรกั ษา การรกั ษา (สปั ดาห์ท่)ี 1. การประเมนิ โดยแพทย์ Baseline 2. การประเมินการกินยา 1 2 3 4 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 6ด. 12ด. 18ด. 24ด. โดยพีเ่ ลีย้ ง √ 3. ชั่งน้ำ� หนกั √ √√ √√√√√√√√√√√√√√√√√√ √ √ √ √ 4. การตรวจยอ้ มเสมหะ 5. การเพาะเชอ้ื √ √√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√ 6. การทดสอบความไวของ √ เช้อื ต่อยา √ √√√√√√√√√√√√√√√√√√ √ √ √ √ 7. ภาพถา่ ยรงั สที รวงอก √ 8. HIV test √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ ถ้ามีอาการ หรือ CXR ผดิ ปกติ 9. การตัง้ ครรภ์ √ 10. LFTs √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ ถ้ามีอาการ หรือ CXR ผิดปกติ 11. ตรวจการมองเหน็ √ √ สามารถส่งได้ กรณีผลเพาะเชื้อยังคงเปน็ บวก หรอื กลบั เปน็ บวก ถ้า culture growth √ หลังการรกั ษาเดอื นที่ 4 แนวทางการเลอื กใช้สตู รยารักษาวัณโรคดอ้ื ยา √ √ √ √√ √ √ √ ฉบับปรับปรงุ พ.ศ. 272563 √√√√√√√√ ตรวจซ�ำ้ เมอ่ื มอี าการทางคลินกิ บ่งชี้ โดยเฉพาะรายทีไ่ ดร้ ับ linezolid และ ethambutol ให้พจิ ารณาส่งตรวจโดยจกั ษุแพทย์

แนวทางการเลอื กใช้สูตรยารักษาวณั โรคดื้อยา หวั ข้อ ก่อนเรม่ิ สำ� หรับเดือนแรก เดอื นท่ี ตดิ ตามหลงั ส้นิ สดุ การรกั ษา การรกั ษา (สัปดาหท์ ี่) 6ด. 12ด. 18ด. 24ด. 28 ฉบับปรบั ปรงุ พ.ศ. 2563 12. การตรวจการได้ยิน Baseline (ในรายท่ีไดร้ บั ยาฉดี ) 1 2 3 4 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 13. CBC (ทกุ รายกอ่ นเรม่ิ √ รักษาและทุกเดอื นในรายท่ี √ ตรวจซ�้ำเม่ือมีอาการทางคลนิ ิกบง่ ชี้ โดยเฉพาะรายท่ไี ด้รบั ยาฉดี ให้พจิ ารณาสง่ ตรวจ audiometry ไดร้ บั linezolid) 14. QTcF √ √ √√√√√√√√√√√√√√√√√√ 15. Electrolyte √ (serum K+, Mg/Ca) √ √ √√√√√√ เมอ่ื มขี ้อบ่งช้ี 16. FBS √ √ 17. BUN/Cr (ทกุ เดือนในรายทีม่ ยี าฉดี √ √√ aminoglycosides, pyrazinamide และ ethambutol) 18. Uric acid (ในรายท่ีได้ รับ pyrazinamide)

การยอ้ มเสมหะดว้ ยสที นกรดและการเพาะเชอ้ื เพอ่ื ประเมนิ conversion เปน็ วธิ ที ส่ี ำ� คญั ในการประเมนิ การตอบสนองตอ่ การรกั ษา ผปู้ ว่ ยสว่ นใหญจ่ ะมี conversion ภายใน 2-3 เดอื น แรกหลังเริ่มรักษา ถ้าผลการเพาะเช้ือยังเป็นบวกหลังจาก 6 เดือน ให้ทบทวนสูตรการรักษา และสง่ ทดสอบความไวตอ่ ยาของเชื้อใหม่ 3.6 คำ� แนะน�ำส�ำหรับผู้ป่วยเฉพาะกลมุ่  ผู้ป่วยเดก็ bedaquiline สามารถใช้ไดใ้ นเดก็ อายุ 6 ปีขึ้นไป และ delamanid ใชไ้ ดใ้ นเด็กอายุ 3 ปีข้ึนไป หลีกเลยี่ งการใชส้ ตู รยาทีม่ ยี าฉดี อาจพจิ ารณาลดระยะเวลารกั ษานอ้ ยกวา่ 18 เดอื น ในผปู้ ว่ ยเดก็ ทไี่ มไ่ ดม้ รี อยโรคมาก (extensive disease)  ผู้ปว่ ยตัง้ ครรภ์ ห้ามใช้ยา amikacin, streptomycin, prothionamide และ ethionamide ในผ้ปู ว่ ยตงั้ ครรภเ์ นอ่ื งจากจะมีผลให้ทารกในครรภ์พิการได้ ข้อมลู จากการศึกษาแบบ observational ในแอฟริกาใต้ พบวา่ ในผู้ป่วยตงั้ ครรภท์ ่ี ได้รับ bedaquiline เด็กจะมีน�้ำหนักแรกคลอดต่�ำ แต่หลังจากคลอดแล้ว การเพ่ิม น้�ำหนกั ตัวของทารกในช่วงอายุ 1 ขวบ ไม่มีความแตกตา่ งอย่างมีนยั สำ� คญั  วัณโรคเยอ่ื ห้มุ สมอง พจิ ารณาเลอื กยาทีส่ ามารถผา่ น blood-brain barrier ได้ เชน่ ยาในกลุ่ม fluoroquinolones (levofloxacin, moxifloxacin), linezolid, ethionamide (หรือ prothionamide), cycloserine (หรือ terizidone), imipenem-cilastatin และ meropenem เปน็ ต้น  ผปู้ ว่ ย HIV หลีกเล่ยี งการใช้ยาทม่ี ีอันตรกริ ยิ าระหว่างยา (drug–drug interactions) 29แนวทางการเลอื กใชส้ ตู รยารกั ษาวณั โรคดอื้ ยา ฉบับปรับปรงุ พ.ศ. 2563

บทท่ี 4 การตดิ ตามและบรหิ ารจัดการเชิงรกุ ด้านความปลอดภัย ในการใชย้ า (active TB drug safety monitoring and management: aDSM) 4.1 ความหมายของ aDSM การติดตามและบริหารจัดการเชิงรุกด้านความปลอดภัยในการใช้ยา (active TB drug safety monitoring and management: aDSM) คอื ระบบการติดตามและบริหารจัดการ เชงิ รุกดา้ นความปลอดภยั ในการใช้ยารักษาวัณโรคดอื้ ยา ท้งั ทางคลนิ ิกและหอ้ งปฏิบตั กิ ารของ ผปู้ ว่ ย เปน็ กจิ กรรมทเี่ กย่ี วขอ้ งกบั การตรวจจบั (detection) การประเมนิ (assessment) ความ เข้าใจ (understanding) และการป้องกัน (prevention) อาการไม่พึงประสงค์หรือปัญหาที่ เกี่ยวข้องกับยา 4.2 เกณฑท์ ี่ต้องจดั ทำ� รายงาน aDSM เมอ่ื หนว่ ยบรกิ ารสาธารณสขุ รกั ษาผปู้ ว่ ยวณั โรคดอื้ ยา โดยใชย้ าในขอ้ ใดขอ้ หนง่ึ ดงั ตอ่ ไปนี้ 1. ยารกั ษาวัณโรคดือ้ ยาชนิดใหม่ (New drug) เช่น bedaquiline (Bdq), delamanid (Dlm), pretomanid (Pa) 2. ยาทม่ี ขี ้อบง่ ชี้ใหม่ (Re-purposed drug) เชน่ clofazimine (Cfz), linezolid (Lzd) 3. แผนการรักษาใหม่ (Novel regimen) เช่น shorter MDR-TB regimen, XDR-TB regimen เปน็ ต้น 4.3 แนวทางการดำ� เนนิ งาน aDSM การประเมินเหตุการณ์โดยการคัดกรองจากการสอบถามผู้ป่วยโดยตรงและการติดตาม อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาต้องด�ำเนินการทันทีและต่อเนื่องหลังจากการเร่ิมการรักษา และบันทึกข้อมูลในโปรแกรม aDSM (http://privus.fda.moph.go.th/index.aspx) โดยมี แนวทางดงั น้ี (1) สอบถามและสงั เกตอาการไมพ่ งึ ประสงคจ์ ากการใชย้ าจากผปู้ ว่ ย โดยพยาบาล แพทย์ และผใู้ หค้ �ำปรกึ ษา 30 แนวทางการเลอื กใชส้ ตู รยารกั ษาวณั โรคด้ือยา ฉบบั ปรับปรงุ พ.ศ. 2563

(2) ประเมินทางคลินกิ อยา่ งสมำ่� เสมอ เชน่ ความสมำ�่ เสมอของการรักษา สภาพจิตใจ และสังคม (3) ตรวจตดิ ตามทางหอ้ งปฏบิ ตั กิ ารอยา่ งสมำ�่ เสมอ ถงึ แมว้ า่ ผปู้ ว่ ยไมแ่ สดงอาการหรอื มี อาการผิดปกติ (early detection) เช่น การตรวจคล่นื ไฟฟ้าหัวใจ (ECG) การตรวจ การทำ� งานของตับ เป็นต้น ตาราง 4.1 ผลขา้ งเคียงหรอื อาการผดิ ปกติท่ีพบได้จากยาทใ่ี ชร้ กั ษาวัณโรคดือ้ ยา ความผิดปกติ พบได้บอ่ ย พบไดน้ ้อย ผืน่ ผวิ หนงั คา่ QT ยาวผิดปกติ ยาทุกชนดิ สีผวิ คล้�ำขนึ้ Bdq, Dlm, Cfz คลนื่ ไส้ อาเจียน Fluoroquinolones กระเพาะอาหารอกั เสบหรือ Cfz ปวดทอ้ ง ท้องเสยี หรอื ท้องอืด Eto/Pto, PAS, Bdq H, E, Z, Cfz, Dlm ปวดศีรษะ PAS, Eto/Pto, Cfz Fluoroquinolones, อาการชกั H, E, Z ระบบประสาทส่วนปลาย ผดิ ปกติ PAS Eto/Pto ซมึ เศรา้ Cs, Bdq ความคดิ ฆา่ ตวั ตาย Cs, H, Fluoroquinolones อาการทางจติ ตับอักเสบ Cs, Lzd, H S, Am, พิษต่อไต Fluoroquinolones, Hypokalemia, Pto/Eto, E Hypomagnesemia กดไขกระดกู Cs Fluoroquinolones, H, Eto/Pto Cs H, Eto/Pto Cs, H Fluoroquinolones Z, H, Pto/Eto PAS S, Am Am, S Lzd 31แนวทางการเลอื กใชส้ ตู รยารักษาวัณโรคดือ้ ยา ฉบับปรับปรงุ พ.ศ. 2563

ความผิดปกติ พบได้บอ่ ย พบได้น้อย ประสาทตาอักเสบ E Lzd, Eto/Pto, Cfz, H, S น�้ำตาลในเลือดผดิ ปกติ ธัยรอยด์ฮอร์โมนตำ�่ Eto/Pto, PAS Eto/Pto Z ปวดข้อ Bdq, Fluoroquinolones เส้นเอน็ อักเสบหรือขาด Fluoroquinolones เวยี นศีรษะและ tinnitus S, Am Cs, Fluoroquinolones, H, Eto, Lzd การได้ยนิ ลดลง S, Am การรู้สึกรสเหมอื นโลหะ Eto/Pto Fluoroquinolones (Metallic taste) Eto/Pto Gynecomastia H, Eto/Pto ผมร่วง Lzd Lactic acidosis 32 แนวทางการเลือกใชส้ ูตรยารักษาวณั โรคดอ้ื ยา ฉบับปรับปรงุ พ.ศ. 2563

บทที่ 5 การรักษาวัณโรคดือ้ ยาหลายขนานชนดิ รนุ แรงมาก (Extensively drug-resistant tuberculosis: XDR-TB) ในปี 2556 กรมควบคมุ โรค กระทรวงสาธารณสขุ ไดแ้ ตง่ ตงั้ คณะผเู้ ชย่ี วชาญการดแู ลรกั ษา วณั โรคด้อื ยาระดบั ประเทศ 10 ท่าน (ปจั จบุ นั มี 18 ท่าน) ซง่ึ ได้ก�ำหนดสูตรยาส�ำหรบั รกั ษา XDR-TB ประกอบด้วยยาหลัก 5 ตัว ได้แก่ capreomycin, linezolid, clofazimine, bedaquiline และ moxifloxacin ในปี 2557 สูตรยารกั ษาผปู้ ่วยวัณโรคดือ้ ยาหลายขนานชนดิ รุนแรงมาก (XDR-TB) รวม ท้งั difficult to treat MDR-TB และ Pre XDR-TB จะกำ� หนดโดยคณะผู้เชย่ี วชาญการดแู ล รกั ษาวณั โรคดอ้ื ยาระดบั ประเทศ เปน็ ผพู้ จิ ารณาจดั สตู รยาทเ่ี หมาะสมสำ� หรบั ผปู้ ว่ ยเฉพาะราย (individualized regimen) ในปี 2561 องค์การอนามัยโลกได้ก�ำหนดกลุ่มยาใหม่ ตามตาราง 3.1 ดังนั้น คณะ ผเู้ ชยี่ วชาญการดแู ลรกั ษาวณั โรคดอ้ื ยาระดบั ประเทศ จงึ พจิ ารณาจดั สตู รยาซงึ่ ประกอบดว้ ยยา อย่างน้อย 4 ตัว ท่ีเชื้อยังไวต่อยาตามผลการทดสอบ DST โดยเลือกยาตามล�ำดับที่องค์การ อนามัยโลกจัดกลุ่มยาไว้ และยกเลิกการใช้ยาฉีด kanamycin และ capreomycin ตาม ค�ำแนะน�ำขององค์การอนามัยโลก ในวันที่ 10 สิงหาคม 2563 ท่ีประชุมคณะผู้เช่ียวชาญ การดูแลรักษาวัณโรคดื้อยาระดับประเทศก�ำหนดวิธีจัดสูตรยาส�ำหรับ XDR-TB โดยเลือกยา ตามลำ� ดบั กลุม่ ยาท่ีองคก์ ารอนามัยโลกแนะน�ำไว้ ตามตารางที่ 3.2 ในเดือนธันวาคม 2562 องค์การอนามัยโลกได้อ้างอิงถึงการศึกษาของ Nix-TB study ที่พบว่าสูตรยาใหม่ Novel treatment regimen-BPaL ซ่ึงประกอบด้วย bedaquiline, pretomanid และ linezolid มีผลการรกั ษาสำ� เร็จสูงเมอ่ื ใช้ในผู้ปว่ ย XDR-TB ในแอฟริกาใต้ จึงแนะน�ำว่าอาจใช้ BPaL regimen ภายใต้รูปแบบของ operational research ในผู้ป่วย XDR-TB ท่ีไม่เคยได้ bedaquiline และ linezolid มาก่อน แต่ยังไม่ได้มีค�ำแนะน�ำให้ใช้ โดยท่ัวไป เน่ืองจากยังต้องการหลักฐานและการศึกษาเพิ่มเติม ส�ำหรับประเทศไทยการรักษา ด้วยสูตรยาใหม่ BPaL อยู่ระหว่างการน�ำเข้ายาและมีแผนน�ำมาใช้ในรูปแบบของการศึกษา operational research ตามค�ำแนะนำ� ขององค์การอนามยั โลก 33แนวทางการเลือกใช้สตู รยารกั ษาวัณโรคดอ้ื ยา ฉบบั ปรบั ปรุง พ.ศ. 2563

บรรณานกุ รม 1. สำ� นกั วณั โรค กรมควบคุมโรค กระทรวงสาธารณสุข. แนวทางการควบคุมวณั โรคประเทศไทย พ.ศ. 2561. กรงุ เทพฯ: ส�ำนกั พมิ พอ์ กั ษรกราฟฟิคแอนด์ดไี ซน์; 2561. 2. สำ� นกั วัณโรค กรมควบคุมโรค กระทรวงสาธารณสุข. แนวทางการบรหิ ารจดั การผปู้ ่วยวณั โรค ด้ือยา. กรุงเทพฯ: โรงพมิ พ์ชุมนมุ สหกรณก์ ารเกษตรแหง่ ประเทศไทย; 2558. 3. สำ� นกั วณั โรค กรมควบคมุ โรค กระทรวงสาธารณสขุ . แนวปฏบิ ตั ใิ นการดำ� เนนิ งานระบบเฝา้ ระวงั ความปลอดภยั จากการใชย้ าเชงิ รกุ สำ� หรบั ยารกั ษาวณั โรครายการใหม่ ยาทจ่ี ดขอ้ บง่ ชใ้ี หม่ และ แผนการรกั ษาใหม่ ในการรกั ษาผปู้ ว่ ยวณั โรคดอื้ ยาในประเทศไทย. กรงุ เทพฯ: สำ� นกั พมิ พอ์ กั ษร กราฟฟคิ แอนดด์ ไี ซน;์ 2559. 4. สำ� นกั วณั โรค กรมควบคมุ โรค กระทรวงสาธารณสขุ .แนวทางการรกั ษาผปู้ ว่ ยวณั โรคดอ้ื ยาหลาย ขนานดว้ ยสตู รยาระยะสน้ั 9 เดอื น (Guideline Shorter Regimen for MDR-TB Treatment). กรุงเทพฯ: สำ� นกั พิมพอ์ ักษรกราฟฟิคแอนดด์ ีไซน์; 2561. 5. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis (Module 4: TreatmentDrug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: WHO; 2020. 6. World Health Organization. WHO operational handbook on tuberculosis Drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: WHO; 2020. 7. World Health Organization. Rapid Communication: Key changes to the treatment of drug-resistant tuberculosis. Geneva: WHO; December 2019. 8. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: WHO; 2019. 9. World Health Organization. Rapid Communication: Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB). Geneva: WHO; August 2018. 10. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2018. Geneva: WHO; 2018. 11. World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tubercu- losis, 2016 update . Geneva: WHO; 2016. 12. World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: WHO; 2014. 13. Nunn AJ, Rusen ID, Van Deun A, Torrea G, Phillips PPJ, Chiang C-Y et al. Evaluation of a standardized treatment regimen of anti-tuberculosis drugs for patients with multi-drug-resistant tuberculosis (STREAM): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014. 14. Position statement on the continued use of the shorter MDR-TB regimen following an expedited review of the STREAM Stage 1 preliminary results. Geneva: World Health Organization; 2018. 34 แนวทางการเลือกใชส้ ตู รยารักษาวณั โรคดอื้ ยา ฉบับปรบั ปรงุ พ.ศ. 2563

ภาคผนวก รายนามคณะท�ำงานจดั ทำ� แนวทางการเลอื กใช้สตู รยารักษาวัณโรคดือ้ ยา ฉบบั ปรบั ปรงุ พ.ศ. 2563 ทปี่ รึกษา คณะผู้เช่ยี วชาญการดแู ลรักษาวณั โรคดอื้ ยาระดับประเทศ 1. ศาสตราจารยน์ ายแพทยว์ ศิ ิษฎ์ อดุ มพาณิชย์ 2. ศาสตราจารยน์ ายแพทยอ์ รรถ นานา 3. ศาสตราจารย์แพทยห์ ญิงสุมาลี เกียรติบุญศรี 4. ศาสตราจารย์นายแพทยก์ รฑี า ธรรมคำ� ภรี ์ 5. รองศาสตราจารย์ (พิเศษ) นายแพทยท์ วี โชตพิ ทิ ยสนุ นท์ 6. นายแพทย์ยทุ ธชิ ยั เกษตรเจริญ 7. นายแพทยไ์ พรชั เกตุรัตนกุล 8. นายแพทยเ์ จริญ ชูโชตถิ าวร 9. รองศาสตราจารยน์ ายแพทยน์ ธิ พิ ฒั น์ เจยี รกลุ 10. ศาสตราจารย์แพทย์หญงิ วิภา รชี ัยพิชิตกลุ 11. พนั เอกรองศาสตราจารย์นายแพทยพ์ ิรงั กูร เกิดพานชิ 12. แพทยห์ ญงิ เปยี่ มลาภ แสงสายณั ห์ 13. นายแพทย์วรี วัฒน์ มโนสทุ ธิ 14. รองศาสตราจารย์นายแพทยก์ มล แกว้ กิตณิ รงค์ 15. รองศาสตราจารย์ (พเิ ศษ) นายแพทยก์ �ำพล สุวรรณพิมลกุล 16. นายแพทย์ธนากรณ์ อนันตะเศรษฐกูล 17. นายแพทย์ถริ ชาติ เสวตานนท์ 18. รองศาสตราจารยแ์ พทย์หญงิ ประภาพร พรสรุ ยิ ะศักดิ์ 35แนวทางการเลอื กใช้สตู รยารักษาวัณโรคดื้อยา ฉบับปรับปรงุ พ.ศ. 2563

บรรณาธกิ าร ผูอ้ ำ� นวยการกองวณั โรค 1. แพทย์หญิงผลนิ กมลวัทน์ นายแพทยท์ รงคุณวฒุ ิ กรมควบคมุ โรค 2. แพทยห์ ญงิ เพชรวรรณ พ่ึงรัศมี นายแพทยท์ รงคณุ วฒุ ิ กรมควบคุมโรค 3. แพทย์หญิงศรีประพา เนตรนิยม นายแพทยท์ รงคุณวุฒิ กรมควบคมุ โรค นายแพทยท์ รงคุณวฒุ ิ กรมควบคมุ โรค ผู้เรียบเรยี ง นายแพทย์ปฏบิ ัติการ กองวณั โรค 1. แพทย์หญงิ ศรปี ระพา เนตรนยิ ม พยาบาลวชิ าชพี ช�ำนาญการ กองวัณโรค 2. แพทย์หญิงเพชรวรรณ พึ่งรศั มี นกั เทคนคิ การแพทย์ช�ำนาญการพเิ ศษ 3. แพทย์หญิงชญานจิ มหาสงิ ห์ กองวณั โรค 4. นางสาวลดั ดาวลั ย์ ปญั ญา นักสังคมสงเคราะหช์ �ำนาญการพิเศษ 5. นางสาวสายใจ สมทิ ธกิ าร กองวัณโรค เภสัชกรช�ำนาญการพิเศษ กองวณั โรค 6. นางสาวทัศนีย์ มนญุ พาณชิ ย์ นกั วชิ าการสาธารณสขุ ช�ำนาญการพเิ ศษ กองวัณโรค 7. นางพิริยา เหรยี ญไตรรัตน์ นกั วิชาการสาธารณสขุ ช�ำนาญการ 8. นางสาววลิ าวรรณ สมทรง กองวณั โรค 9. นางวรรณเพ็ญ จิตต์ววิ ัฒน์ 36 แนวทางการเลอื กใช้สูตรยารกั ษาวัณโรคดอื้ ยา ฉบับปรับปรงุ พ.ศ. 2563