5.1 RECEPTORES IMIDAZÓLICOS E SNS ............................................................................................................... 595.2 OUTROS SIMPATOMIMÉTICOS ....................................................................................................................... 636 - ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS .................................................................................. 646.1 ANTAGONISTAS α1 ADRENÉRGICOS ................................................................................................................ 646.2 ANTAGONISTAS β ADRENÉRGICOS ................................................................................................................ 657 POLIMORFISMO E SNS ........................................................................................................................................ 677.1 ALTERAÇÃO DE METABÓLITOS E INTERFERÊNCIA TERAPÊUTICA .............................................................. 677.2 POLIMORFISMO FARMACODINÂMICO ........................................................................................................... 67WWW.UNINGA.BR 51
ENSINO A DISTÂNCIA INTRODUÇÃO Na unidade 4 iremos estudar, rever e conhecer os aspectos fisiológicos e farmacológicosque afetam a ação de drogas adrenérgicas e antiadrenérgicas sobre tecidos e órgãos. O grandeuso de drogas que agem sobre o SNS é nas doenças cardiovasculares, o que inclui um bomconhecimento da fisiopatologia destas doenças, assim como um profundo conhecimentofarmacológico dos fármacos utilizados nessas condições. Ainda, serão abordados aspectos que interferem diretamente com os resultadosterapêuticos com drogas simpatomiméticas ou simpatolíticas, como o polimorfismo metabólicoou funcional. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4WWW.UNINGA.BR 52
ENSINO A DISTÂNCIA1 - AGONISTAS E ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS Neste grupo, a maioria dos fármacos utilizados na terapêutica está inserida, incluindo ascatecolaminas endógenas (noradrenalina, adrenalina e dopamina) e os agonistas e antagonistascom diferentes especificidades por receptores adrenérgicos. É importante ressaltar as características dos tipos de receptores adrenérgicos. OsrqeuceepatNorAeseβAfdorreanmalsinuabdsãivoideiqduoispoemtenβte1 s(enxo.,s mpriiomcáerirdoios,)aeoβp2a(smsoúqscuuelonolissoúlteimouotsr,oas locais) por Adrenalinaé 10-50 vezes mais potente. Um gene que codifica o receptor aβn3imjáafiosi, isolado, sendo o tecidoadiposo um importante tecido de sua localização. Em modelos agonistas experimentaisβére3qceeuxpeitbooerFmadodiiurspemcnrreoaotprvoroi.egscotoerpoatsoaerxrieβss4tpêrnoescptiraaetsdeeernmrtaeocgueêpmntoiecrsatβ,a4bd,eopmodrceéomamfiaoniinldidpaaódlenisãdeo.o foi clonado. A ideia corrente receptor β1, ao invés de umfdroeiicstedipnetftoianrsAiedescoα3loc1sodnumeabfgitenbipmaidoseosresncvflaoaerblnamaaiudaxmocaosaaldfoihengeiirtcdeeaacrmdoepegetenpontoreeeri(sdvααaá1rdA2i,(eoααsa12BAda,,niαcαt1ia2DoBg)n,ocαanol2imCds)te.asUseaqmsmeublêeqontuiscvaioorastsso,ersetdeicpniesodptrotdiobierduereiseçncõαteie1fpsiecttoaeαrdc2,.iodoHsuαeáam1iL3s, FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4inúmeras espécies, onde parece regular a contratilidade muscular lisa dos vasos e trato urinárioinferior. Polimorfismo do receptor adrenérgico: Inúmeros polimorfismos e variantes derpeocleimptóorrfeiscoasd.rTenalérpgoicliomsoarinfidsma doenveesmtesserreicdeepnttoirfiecsadadorse. nOésrgreiccoesptpooredseαr1eAs,uαl1tBa,rαe1Dme aβl1tDe,rβa1çõe eβs2 são dasrespostas fisiológicas pela ativação do SNS, contribuir para estados doentios e alterar as respostaspara agonistas e antagonistas. O conhecimento de consequências funcionais de polimorfismosespecíficos pode, teoricamente, resultar na individualização do tratamento farmacológico combase genética do paciente e pode explicar a marcante variabilidade interindividual na populaçãohumana. Polimorfismos no gene do preocpeupltaoçrõβe3s.podem estar relacionados com o risco de obesidadeou de diabetes tipo 2 em algumas WWW.UNINGA.BR 53
ENSINO A DISTÂNCIA2 - SIMPATOMIMÉTICOS Os simpatomiméticos são classificados em drogas de ação direta (atuam diretamentenos receptores adrenérgicos), indireta (aumentar indiretamente a disponibilidade doneurotransmissor para estimular os receptores adrenérgicos) ou de ação mista (podem estimularos receptores e ainda aumentar indiretamente a disponibilidade do neurotransmissor paraestimular os receptores adrenérgicos) (Figura 22).Figura 22 - Classificação dos simpatomiméticos. Fonte: GOODMAN; GILMA (2014). FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4βp2e,loms urietCcaesopmntoãoroeascsaαateçecõoeclsaarmddaíianNcaoAss.qsuEãeontlmriebateairsnatmpor,oNcneAurntaecsxiaendrãcaoesmcsoaetbefreceiotoloassmrpiernceaedspotcmoormiensaeαnfteeeimtβoe1sndttaoenqtmoueeddisiraoedbtooresscomo indiretos sobre Aosssrimec,epateofreedsraindare, napéregsiacrods eexdiebpeemndaetirvdidaaldibeeβr2asçiãgonidfeicaNtAivapearpaoarlgisusnossdãoeusadas clinicamente. de sua ação sobre os receptoresseus efeitos, alivia o broncoespasmo através com a NA. Além disso, algumas nβã2 onocamteúcosclaumloinliasso,brônquico, uma eficácia que não é observadacomo a fenilefrina, atuam primariamente e de modo direto sobre as células alvo. Assim, éimpossível prever com precisão os efeitos baseando-se apenas na sua capacidade de provocar aliberação de NA.A resposta final de um órgão-alvo a aminas simpatomiméticas é determinada não apenaspelos efeitos diretos ou indiretos dos agentes, mas também pelos ajustes homeostáticos reflexosdo organismo. Um dos efeitos mais notáveis de muitas aminas simpatomiméticas é uma elevaçãoda pressão arterial produzida pela estimulação dos receptores α adrenérgicos vasculares. Essaestimulação desencadeia reflexos compensatórios, que são mediados pelo sistema barorreceptoraórtico-carotídeo. Em consequência, o tono simpático diminui e o vagal aumenta. WWW.UNINGA.BR 54
ENSINO A DISTÂNCIA Já quando um fármaco (p.ex., agonista oβr2e)flerxeodubzaroarrepcreepsstoãor arterial média nosmecanorreceptores do seio carotídeo e arco aórtico, atua para restabelecê-la reduzindo a descarga vagal do SNC para o coração e aumentando a descarga simpática parao coração e vasos. O reflexo barorreceptor é de suma importância para drogas com ação nosistema cardiovascular. Na presença de determinadas doenças, como a aterosclerose, que podemcomprometer os mecanismos barorreceptores, e os efeitos dos agentes simpatomiméticos podemser ampliados.3 CATECOLAMINAS ENDÓGENAS3.1 AdrenalinaTambém denominada epinefrina, é utilizada na forma de levoisômero. A administraçãointravenosa de adrenalina aumenta a pressão sistólica, através do estímulo de receptores β1-adrenérgicos cardíacos, e reduz a pressão diastólica por ativação de receptores β2-vasculares. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4Uma vez que a adrenalina possui ação α e β-adrenérgica, seu efeito final dependerá dasproporções relativas de receptores presentes no órgão efetor. Pequenas doses de adrenalina(0,1 mg/kg) promovem queda de pressão arterial por sua maior sensibilidade por receptoresβ2 que por receptores α (Figura 23). A ação da adrenalina sobre os receptores β2-adrenérgicos,no fígado e no músculo esquelético, aumenta os níveis de glicose circulante através da ativaçãoda adenililciclase, com subsequente estimulação da fosforilase, que catalisa a glicogenólise. Aadrenalina pode apresentar também efeito hiperglicemiante ao diminuir a secreção de insulinapor estímulo de receptores α2-adrenérgicos. A adrenalina eleva os níveis plasmáticos de ácidos graxos livres ao ativar uma lipaseque acelera a hidrólise de triglicérides através da estimulação de receptores β. O envolvimentode receptores β3- adrenérgicos nesta resposta tem sido demonstrado em algumas espécies, noentanto permanece incerto no homem.De importância fisiológica e clínica é a capacidade da adrenalina e de agonistas β2 deaumentar o tremor fisiológico, devido pelo menos em parte, a um aumento da descarga dos fusosmusculares mediado pelos receptores β. A epinefrina promove uma queda do k+ plasmático devido, em grande parte, a estimulaçãoda captação de k+ nas células, particularmente no músculo esquelético, em consequência daativação dhoipserrepcoetpatsosrêems βic2a. E, esspesordeeceteprtoimrespfoorrtaâmnceiaxpclloínriacdaoesmnoptaractieanmteesntoonddaepaarhailpisoipaoptearsisóedmiciaafamiliarpode ser perigosa (ex.: doenças cardíacas, uso de digoxina). O uso terapêutico mais frequente da adrenalina é no espasmo brônquico, em administraçãosubcutânea ou inalatória. É especialmente útil para evitar o sangramento capilar em cirurgias deolho, nariz ou garganta, e em odontologia. Além disso, o seu uso é frequente, juntamente com asoutras aminas simpatomiméticas na urgências e emergências cardiovasculares.3.2 Noradrenalina O isômero levógiro da noradrenalina ou norepinefrina possui maior atividade biológica.Sua principal indicação advém do efeito vasoconstritor pela ativação de receptores adrenérgicos.Por administração intravenosa, aumenta as pressões sistólica e diastólica e pode evocar bradicardiapor ação reflexa (Figura 23). Esse efeito pode ser intenso, a ponto de reduzir o débito cardíaco. WWW.UNINGA.BR 55
ENSINO A DISTÂNCIA A noradrenalina diminui o fluxo sanguíneo nos rins, no cérebro, no fígado e namusculatura esquelética, ao passo que produz dilatação nos vasos coronarianos. O incremento dofluxo sanguíneo coronariano, consequente à vasodilatação, resulta principalmente do aumentoda pressão arterial e da produção de metabólitos vasodilatadores locais (adenosina). O usode noradrenalina está restrito à administração intravenosa para aumentar a pressão arterial; aintrodução deve ser feita por infusão lenta para manter a concentração eficaz, uma vez que ofármaco é biotransformado rapidamente pela MAO e pela COMT. A atividade da noradrenalinapode ser aumentada inibindo-se a captura neuronal de aminas com o uso de cocaína ouantidepressivos tricíclicos. Cuidados: uso preferencial em solução de glicose a 5%. Utilizar em infusão contínuaem cateter venoso central, e manter em equipo fotossensível. Caso utilizado em veia periféricae ocorra extravasamento, há alto risco de escarificação e necrose da região. Assim, se ocorrerextravasamento, deve-se infiltrar com agulha hipodérmica toda a região afetada (que ficadelimitada pela hipotermia e palidez) com solução salina (10 a 15ml) com 5 a 10mg de fentolamina,que é um bloqueador adrenérgico. Realizar o mais rápido possível (até no máximo 12hs).3.3 Isoprenalina (isoproterenol) FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4da É um agonista β adrenérgico, ativando taaunmtoesnrteacnedpotoroesinβo1trcoopmisomβo2e. O principal efeito isoprenalina se estabelece sobre o coração, o cronotropismoe, consequentemente, o débito cardíaco e o consumo de oxigênio. Perifericamente, diminui aresistência, especialmente ao dilatar o leito vascular da musculatura esquelética (Figura 23). Além disso, exerce efeito metabólico intenso sobre o tecido adiposo, os músculosesqueléticos e, em muitas espécies, sobre o fígado. A isoprenalina promove o relaxamentodos músculos lisos, quando estes apresentam tono aumentado; tal ação é mais pronunciadanos músculos lisos brônquicos e gastrintestinais. Seu efeito na asma deve-se, em parte, a umaação adicional inibindo a liberação de histamina; esta ação é compartilhada pelos estimulantesespecíficos de receptores β2. Figura 23 - Representação esquemática dos efeitos cardiovasculares de infusões intravenosas denoradrenalina, adrenalina e isoproterenol no homem. Fonte: Goodman e Gilman (2014). WWW.UNINGA.BR 56
ENSINO A DISTÂNCIA Na Figura 23, a noradrenalina (parte superior) provoca vasoconstrição e elevação dapressão sistólica e diastólica, com bradicardia reflexa. O isoprenalina (parte inferior) provocavasodilatação, mas aumenta acentuadamente a força e a frequência cardíacas. Ocorre queda depressão arterial média. A (parte intermediária) adrenalina combina ambas as ações.3.4 DopaminaComo outros fármacos simpatomiméticos, a dopamina pode ser usada em casos dehesitpíomteunlosãcoarpdoíracino,dautzriarvvéassdoecoantisvtarçiçããood, dosecroercreepnttoeredsoβe1s.tíEmnutrleotadnetore,ceemptorarzeãsoα1d-aadvraesnoédriglaictaoçsã, oeque induz no leito mesentérico e renal, mediante estimulação de receptores específicosdopaminérgicos Dus1,oddeetedrmopianma ianuaméevnatontdajaopsoroedmuçcãoonddeiçuõreisndaee da excreção de sódio. Por essascaracterísticas, o baixo débito cardíaco, como nochoque traumático e na insuficiência cardíaca congestiva.3.5 Dobutamina FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4Apresenta certa analogia com a dopamina, visto que possui maior potência paraincrementar a força de contração do que a frequência cardíaca. Em comparação com asoutras catecolaminas, a demanda de oxigênio para o miocárdio não aumenta tanto. Os efeitosda dobutamina são complexos e decorrem, em parte, de sua ação discreta sobre a resistênciaperiférica e da ativação de receptores β1-cardíacos, que contribui para o efeito inotrópico. Oisomêro (-) da dobutamina é um potente agonista dos ruemcepptootreenstαe1,acnatuagsaonndisotaredsepsosestsarsepcreepstsoorreass,pronunciadas. Em contrapartida, a (+) dobutamina écapaz de bloquear os efeitos da (-) dobutamina. Os dois isômeros são agostistas β. WWW.UNINGA.BR 57
ENSINO A DISTÂNCIA4 - AGONISTAS SELETIVOS β2 ADRENÉRGICOS Os agonistas βn2oatdrraetanméregnictoosdseãaosmdiavi(dTiadboeslaem1). agonistas de ação curta e ação longa, ediferem clinicamentereceptorNesopturalmtamoneanrteos,dqauaesrmelaaxeaDmPoOmC,úoscsualgoolnisiostabsrôdneqrueicceopetodriems βin2useãmo uasraedsoisstêpnacraiaadtiavsavrioassaéreas. Embora esta ação pareça constituir um importante efeito terapêutico desses fármacos, háevidências que os atgeocnidisotapsuβl2mtaomnabré, maupmoednetmarsuapfruinmçiãroa liberação de leucotrienos e da histaminade mastócitos no mucociliar, diminuir a permeabilidademicrovascular e provavelmente, inibir a fosfolipase A. Tabela 1 - Fase III, fase III clínica de desenvolvimento de novos medicamentos – FDAAgonistas de ação curta Agonistas de ação longa FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4Salbutamol SalmeterolPirbuterol FormoterolTerbutalina Arformoterol Fenoterol Carmoterol (fase III) Fonte: a autora. Indacaterol (fase III)4.1 Ritodrinasuas proÉpruimedaadgoesnfisatramβa2cdoelósegnicvaoslvaisdseomeseplheacmifi-csaemaeonstoeuptarroas uso como relaxante uterino, porém fármacos desse grupo. Alguns dos principais efeitos adversos dos aégorenliasttiavsa,βn2 ãsoãoabcsaoulsuatdao, ssepnedlao estimulaçãodos receptores eβl1evnaodacsordaeçsãsoe,s pois sua seletividade perdida emconcentrações fármacos. Além disso, até 40% dos receptores beta no coraçãosaãuomβen2,tacrujaaaaçtãiovalçoãcoal causa estimulação cardíaca. Várias estratégias foram desenvolvidas para dos fármacos no trato respiratório. O tremor também constitui um efeito colaterais relativamente comum dessa classe dedrogas. Em geral, verifica-se tolerância desse efeito, talvez por dessensibilização dos receptoresno músculo esquelético ou adaptação do SNC. Os detalhes farmacológicos e terapêuticos da utilização dos agonistas β2 nas patologiasrespiratórias serão abordados no módulo próprio. De importância clínica ainda, a administração parenteral pode aumentar as concentraçõesplasmáticas de glicose, lactato e ácidos graxos livres. A diminuição de k+ sérico pode serespecialmente importante em pacientes com cardiopatia, sobretudo naqueles que fazem uso dedigoxina e diuréticos. WWW.UNINGA.BR 58
ENSINO A DISTÂNCIA5 - AGONISTAS DE RECEPTORES α ADRENÉRGICOS Tabela 2 - Agonistas α adrenérgicos Agonistas α2 Agonistas α1 Clonidina Fenilefrina Rilmenidina, Moxonidina Midodrina Dexmedetomidina Metaraminol (também indireto) Apraclonidina Brimonidina Fonte: a autora. Metildopa TizanidinanafazoliOnas)a, ghoipnoistteanssαão1 são utilizados principalmente em descongestionantes nasais (fenilefrina, FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4 durante anestesia cirúrgica (metaraminol) e para hipotensão ortostática,apesar de haverem outras opções terapêuticas, como o uso de corticóides e outros. (Tabela 2). O uso dos agonistas αn2aseodftáalbmaosilcoagmiae, ndtiemnionutriantdaomaenptoredssaãhoipinetrrtaeoncsuãola(rvaeor detalhes nomódulo de cardiovascular), diminuir aprodução de humor aquoso e aumentar o seu efluxo (Tabela 2).5.1 Receptores Imidazólicos e SNS Para saber mais sobre a fisiologia e função dos receptores imidazolínicos e sua influência sobre os efeitos anti-hipertensivos d drogas agonistas α2, acessar o artigo: Moura, D. Receptores Imidazolínicos - Revisão Histórica e Estado Actual dos Conhecimentos. Acta Médica Portuguesa: vol. 6: 599-604, 1993 Na década de 70 surgiram os primeiros trabalhos acerca dos receptores imidazolínicos,quando se definia a atividade hipotensora da clonidina. A inoculação de NA em cérebro de ratapara reproduzir os efeitos da clonidina não teve sucesso, trazendo assim a hipótese de outraspossibilidades de vias de atuação da clonidina. Estes receptores encontram-se nas membranas plasmáticas de células do cérebro,rins, pâncreas e fígado, mas os que produzem a atividade anti-hipertensiva se localizamfundamentalmente na medula rostral ventrolateral (RVLM) (MOURA, 1993). A medula rostral ventrolateral (RVLM) é um núcleo considerado por muitos ser o sítiogerador da excitabilidade simpática, com eferências que contribuem intensamente para os alvosvasomotor e cronotrópicos. Dentro desses núcleos específicos no tronco encefálico existemneurônios barossensíveis sincronizados com o ciclo cardíaco. WWW.UNINGA.BR 59
ENSINO A DISTÂNCIA Dessa forma, quando os barorreceptores detectam uma queda na pressão vascular, aresposta adrenérgica é potencializada. A clonidina e outros derivados imidazolínicos parecem exercer seus efeitos nesta regiãosionãsoibciofnundntorcoioavnelraisblomesrearnçetãceoeappntortéar-egssoinnI1áizp(aFtdiicogaus rdpaee2lNa4A)a.p.AliÉcléapmçrãoodpilososscotaa,loqdsueeeifneeiistbtoaisdaocçraãerosdidsoeeinrdiebácietvópiratioorrseNcde-apmtcoelrotehnsyidlα-iD2nae-aspartate (NMDA), mostrando também a importância da sinalização do glutamato na depressãocardiovascular dentro do RVLM (NIKOLIC, 2012). A região RVL do bulbo distingue-se anatomica e funcionalmente do núcleo do feixesolitário, situado na sua proximidade. Ao contrário da zona RVL, que, tal como o nome indica,tem uma topografia ventral, o núcleo do feixe solitário está em uma posição mais dorsal e próximado pavimento do 4° ventrículo. Figura 24 - Esquematização da localização dos receptores Imidazolínicos na região RVLM e a ativação de FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4receptores α2 pré-sinápticos. Fonte: NIKOLIC (2012). O núcleo do feixe solitário intervém no controle da pressão arterial e participa nabaixa de pressão arterial induzida pelo tratamento com α-metildopa. A administração local desαo-lmiteátriilonoermaddreonseaslinmau, imtoebtaabixóalistoprdoavoαc-amuemtildeofepiatoehaipgoonteinstsaorsemleucittiovomαa2r,cnanoten,úecnleqouadnototrqautoea administração na zona RVL é ineficaz. Em contraste, as doses hipotensoras de clonidinaaplicada localmente na região RVL são baixas, enquanto que, no núcleo do trato solitário sãohmipuoittoenelseovraqduaas.nAdossaimpl,icuamdoagnoanriesgtaiãαo2RnVãoL imidazolínico, como é a α-metilnoradrenalina, não é do bulbo. Os resultados obtidos com a rilmenidina e moxonidina, medicamentos anti-hipertensivoscom estrutura imidazolínica, afirmam que o efeito hipotensor resultante da ação sobre a zonaRVL sdoobbreulobloocéuisncdeerpuelenudseentdeedpoens dreecdeopstorreecsepαt2o, raeos contrário da acão sedativa, que depende daação α2. WWW.UNINGA.BR 60
ENSINO A DISTÂNCIA Além disso, se evidenciou a existência de uma relação entre os receptores imidazolínicose os adrenérgicos, ficando clara a interdependência deles na presença de fármacos com estruturaimidazolínica: psoraéíf-dásarinmdáeapctNoicAosesdpolirgonadeuuarzrôienncdieoopptuormrée-ssfienaedádprbetainccéokr,gnaicueogmsaet(invαto2aA;n)u,dnoininsibudiaon-ldsigoeaaçaoãossercaeroceseçprãetoocerdepestoNIr1eAesdo neurôniosestimulando aα2A (MOURA, 1993) (Figura 24). Os efeitos hipotensores da clonidina ainda se dão por estímulo do efluxo parassimpático,o que pode contribuir para a redução da frequência cardíaca em consequência do aumento dotono vagal e diminuição do impulso simpático. Figura 25 - Mecanismo de ação da dexmedetomidina em receptores α2 pré-sinápticos. Fonte: Blog Dosar FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4(2010). Infarto perioperatorio en cirugía no-cardíaca y dexmedetomidina Key-Words: perioperative ischemia, α2 - adrenergic agonist, cardioprotection, dexmedetomidine, Myocardial infarction, beta-adrenergic receptor. Disponível em: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?pid=S071885602010000100011&script=sci_ arttext A clonidina também possui uma eficácia aparente no tratamento de uma variedade deoutros distúrbios. aAseesctriemçãuoladçeãobidcearrbeocnepattoo.reIsssoα2enxpoliTcGa Isupaoudteilaiduamdeenntaarreadaubçsãoorçdãaoddiaerrséóidaieomede líquido e inibirpacientes diabéticos com neuropatia autonômica. Possui ainda utilidade no tratamento de adictospara a suspensão de narcóticos, álcool e tabaco, melhorando parte da atividade nervosa simpáticaadversa associada a interrupção desses agentes, bem como diminuir o desejo mórbido pela droga.Outros benefícios potenciais da clonidina e fármacos correlatos, como a dexmedetomidina, umagonista α2 seletivo, com propriedades sedativas e anestésicas (Figura 25). WWW.UNINGA.BR 61
ENSINO A DISTÂNCIAA dexmedetomidina é um eficaz agente sedativo e anestésico geral, com significantesvantagens sobre as outras drogas da mesma classe. Particularmente sobre a atividade simpáticap(pood́se-msinoaśpdtiecsata)ceara:çAãoaaçnãoti-dtraemdeoxrm. Vedaseotocmonisdtirnica̧ãnooverencoespato(rpoάs2-Bsicnaaúpstaicvaa)sodceoconrsrtreicḑãao arterial ação dadrercoegpatonroαr2eAceeptatomrbαé2mC. Sedação, ansiólise e analgesia são devido a ação da dexmedetomidina no no receptor α2C (Figura 26). Figura 26 - Respostas que podem ser mediadas pelos receptores α2 adrenérgicos. Fonte: Clinical Uses of FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 42-Adrenergic Agonists. American Society of Anesthesiologists (2000).Na Figura 26, o sítio para a ação sedativa está no locus ceruleus no tronco cerebral, enquantoque o principal sítio para a ação analgésica é provavelmente a medula espinal; entretanto, existeuma clara evidência para ambos, um local de ação periférico e um supraespinal. No coração, aeaçbãroaddiocmaridniaan(taetdraevaégsodneisataçsãoα2véadgoimmiinmuéiçtiãcoa)d.aNtaaqvuaisccaurdlaitau(rpaeploerbilfoérqiuceai,oexdiosteefmluxaomsbimaspaáçtiõceos),vasodilatadora via bloqueio da atividade simpática e vasoconstrição mediada pelos receptores α2nas células de músculo liso. O mecanismo anti-tremor precisa ainda ser melhor elucidado. WWW.UNINGA.BR 62
ENSINO A DISTÂNCIA5.2 Outros simpatomiméticosTabela 3 - Simpatomiméticos de ação indireta e mista Simpatomiméticos de ação indireta Simpatomiméticos de ação mista Metanfetamina Efedrina Anfetamina MetilfenidatoFonte: a autora. Anfetamina: poderosas ações estimulantes centrais, além de ações α e β periféricas FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4próprias de simpatomiméticos de ação indireta. Podem ocorrer elevação da pressão sistólica ediastólica, com risco de arritmia cardíaca, dependendo da dose administrada. No SNC é uma das aminas simpatomiméticas mais potentes na sua estimulação. Os seusefeitos centrais se dão por liberação das aminas biogênicas de seus locais de armazenamentonas terminações nervosas. Além disso, o transportador neuronal de dopamina (DAT) e otransportador vesicular de de monoaminas 2 (VMAT2) parecem ser dois dos principais alvos deação da anfetamina (Figura 27). O seu efeito de alerta, o efeito anorético e, pelo menos um componente de sua açãoestimulante da locomoção são presumivelmente mediados pela liberação de NA dos neurôniosnoradrenérgicos centrais. Outros aspectos da atividade locomotora e comportamentais,representam a liberação de dopamina, particularmente no neoestriado. Com doses elevadas,ocorrem distúrbios da percepção e comportamento psicótico franco, decorrentes da liberação de5-HT dos neurônios serotoninérgicos e de dopamina no sistema mesolímbico. Figura 27 - Locais de ação da Anfetamina e simpatomiméticos indiretos – captação neuronal (DAT, NET)e transportador vesicular de monoaminas 2 (TVMA2). Fonte: RANG et al (2012).WWW.UNINGA.BR 63
ENSINO A DISTÂNCIA Efedrina: tem sido utilizada para para promover a continência urinária, paticularmenteem homens com hiperplasia prostática benígna. É usada também no tratamento da hipotensãoque pode ocorrer com anestesia espinal (Tabela 3).6 - ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS Vários antagonistas adrenérgicos são importantes na clínica médica, particularmente nasdoenças cardiovasculares (Figura 28). Figura 28 - Antagonistas adrenérgicos. Fonte: Goodman & Gilman (2014). FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 46.1 Antagonistas α1 adrenérgicos Os detalhes farmacológicos e terapêuticos dos antagonistas adrenérgicos são abordadosno módulo cardiovascular. Assim, as características gerais desse grupo de fármacos podem ser resumidas em inibiçãoda vasoconstrição das aminas endógenas, resultando em redução da pressão arterial, devido aredução da resistência periférica. A intensidade desse efeito depende da atividade do sistemanervoso simpático no momento da administração do antagonista e, assim, é menor em supino doque na posição vertical, sendo particularmente acentuada se há hipovolemia.por baroPrarreaceapmtoarieosr,iaqudeoscaaunstaamgonauismtaesnαt1oadqauferdeaqudêenpcrieasseãdoéébaitcoocmaprdaínahcaod, abedme rceosmpoostraerteenflçeãxoade líquidos.WWW.UNINGA.BR 64
ENSINO A DISTÂNCIA Tabela 4 - Antagonistas α adrenérgicos Seletividade Todos os subtipos Antagonista α1 Todos os subtipos Prazosina Todos os subtipos Terazosina Doxazosina α1A e α1D Tansulosina α1A Silodosina Fonte: a autora. - Uso Terapêutico: Hipertensão, ICC, incontinência urinária em pacientes com hiperplasiaprostática benigna (antagonistas seletivos α1A) (Tabela 4).6.2 Antagonistas β adrenérgicos FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4 Os detalhes farmacológicos e terapêuticos dos antagonistas adrenérgicos são abordadosno módulo cardiovascular. Esta classe recebe enorme atenção clínica devido a sua eficácia no tratamento dahipertensão, da cardiopatia isquêmica e da insuficiência cardíaca congestiva e de certas arritmias(Tabela 5). Em geral, os antagonistas β não reduzem a pressão arterial em pacientes com pressãoarterial normal, mas abaixam a pressão em pacientes hipertensos. Apesar dos esforços, osmecanismos responsáveis por esse importante efeito clínico não estão totalmente esclarecidos. Várias ações dos β bloqueadores podem fazer parte das ações benéficas sobre patologiascardiovasculares, como: bloqueio de receptores β cardíacos diminuindo a ação tóxica de aminasendógenas sobre os miócitos, diminuição da remodelagem cardíaca, diminuição de liberação derenina no aparelho justaglomerular, ajuste do controle barorreceptor, prevenção da hipocalemia,diminuição do consumo de oxigênio pelo miocárdio.Tabela 5 - Antagonistas β adrenérgicosClassificação Funcional FármacosAntagonistas β adrenérgicos não seletivos - Propranolol - Pindololclássicos - Pembutolol - Timolol - NadololAntagonistas β1 adrenérgicos seletivos: se- - Acebutolol - Bisoprololgunda geração - Atenolol - Esmolol - MetoprololAntagonistas β adrenérgicos não seletivos - Carteololcom ações adicionais: terceira geração - Carvediol - LabetalolAntagonistas β1 adrenérgicos seletivos com - Betaxolol - Nebivolol ações adicionais: terceira geração - Celiprolol Fonte: a autora. WWW.UNINGA.BR 65
ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4 A Figura 29 mostra a comparação do uso de um medicamento padrão na ICC comparadoao uso de metoprolol. Esses dados mostram que a eficácia clínica dos beta-bloqueadores seestabelece ao longo dos dias, havendo um piora da fração de de ejeção ventricular no primeirodia de tratamento, porém a longo prazo, todos os mecanismos benéficos dos beta-bloqueadoresse estabelecem e geram um equilíbrio das funções cardiovasculares e renal, proporcionandoefeitos significativamente superiores a outros grupos farmacológicos testados no estudo. Figura 29 - Ação do Metoprolol sobre a fração de ejeção ventricular. Efeitos imediatos e a longo prazo.Fonte: Brunton; Lazo e Parker (2014). - Uso terapêutico dos β bloqueadores: além das patologias cardiovasculares, essa classede antagonistas adrenérgicos tem uso no tratamento de glaucoma, diminuindo a produção dehumor aquoso. Na profilaxia da enxaqueca, propranolol, timolo e metoprolol; propranolol é usadonos sintomas agudos de pânico em indivíduos que falam em público, reduzindo a taquicardia,tremores e ansiedade pelo aumento da atividade simpática.WWW.UNINGA.BR 66
ENSINO A DISTÂNCIA7 POLIMORFISMO E SNS7.1 Alteração de Metabólitos e Interferência Terapêutica O citocromo P450 (CYP2D6) é considerado um componente chave da eliminação de FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4Carvedilol através de hidroxilação no fígado. CYP2D6, uma enzima altamente polimórfica,constitui apenas uma pequena percentagem das proteínas CYP450 (2%); entretanto está envolvidano metabolismo de 25% de drogas usadas terapêutica, incluindo antidepressivos, antitussígenos,antagonistas adrenérgicos, agentes antipsicóticos, opióides e antiarritmicos. CYP2D6 tem umextensivo polimorfismo genético com no mínimo 105 variantes de alelos (EADON, 2016; WANGet al., 2016). Na avaliação farmacométrica de drogas, o polimorfismo de acordo com a atividade daenzima metabolizadora, pode ser dividido fenotipicamente em: metabolizadores ultra-rápidos,metabolizadores extensivos, metabolizadores intermediários e metabolizadores pobres (PM).A pobre atividade CYP2D6 nos PM resulta em baixo metabolismo do carvedilol, levando aexposição de concentrações plasmáticas elevadas e causando alto risco de toxicidade. Outros beta-bloqueadores seguem as mesmas características do carvedilol, o que levouo FDA a rotular o metoprolol, por exemplo, com precauções, pois a CYP2D6 está ausente (PM)em aproximadamente 8% dos caucasianos e 2% das outras etnias. Outras CYP estão envolvidasnas variações de metabolismo entre indivíduos de agentes adrenérgicos e antiadrenérgicos, comoCYP2C9 e CYP3A4 (Tabela 6).7.2 Polimorfismo FarmacodinâmicoEm contraste com as variantes polimórficas metabólicas que afetam a concentraçãoe cinética de drogas, a variação genética em receptores e alvos intracelulares de vias anti-hipertensivas pode ser um fator importante no efeito farmacodinâmico da droga. Essa variaçãoaltera os efeitos nos sistemas biológicos. (BASU et al., 2016). A estimulação de adrenoreceptores β1 e cβa2rdaiuommeiónctaitopsr.oPdouliçmãoordfiesmAoMs ePnc vionltvriadcoelsunlaors,aumentando a contratilidade e cronotropismo emsinais de transdução ou estrutura de receptores adrenérgicos tem recebido considerável atenção.Variantes de β2 tem sido associado com exacerbações da asma em crianças e adultos jovensexpostos diariamente a agonistas β2, como o salmeterol.WWW.UNINGA.BR 67
ENSINO A DISTÂNCIA Tabela 6 - Classes de drogas mencionadas pelo FDA com recomendações diferenciadasde uso em pacientes com polimorfismo nas vias enzimáticas citadasClasse de Gene Variante Alelo Nível de Significância clínica drogas ADRB1 rs1801253 G > C evidência Pode predizer aumentoBetabloq Dados de resposta aos conflitantes betabloqueadoresMetoprolol CYP2D6 *2,*3,*4, etc. Rotulado pelo Pobre meatbolizadores FDA DPWG requerem redução da dose e tem risco de guideline bradicardia Asiáticos pobre FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 4 Rotulado pelo metabolizadores deCarvedilol CYP2D6 *2,*3,*4, etc. FDA CYP2D6 tem aumento da conc. de carvedilol Fonte: DPWG, Dutch pharmacogenomics working group recommendation; FDA label, pharmacogenomicsmentioned in the FDA drug label (2018). Finalizando o nosso estudo sobre a farmacologia do sistema nervoso autônomo, pudemosconcluir que o conhecimento detalhado do SNA e de locais de ação de fármacos que atuamsobre receptores adrenérgicos e colinérgicos é essencial para compreender as propriedadesfarmacológicas e os usos terapêuticos dessas importantes classes de medicamentos. WWW.UNINGA.BR 68
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