book excretion full 1 June 2021

หลักการพนื้ ฐานทางเภสัชจลนพลศาสตร และการขบั ยาออกจากรางกาย Basic pharmacokinetics principle and drug excretion เภสัชกรหญงิ ผูชวยศาสตราจารย ดร. กรัณฑร ัตน ทิวถนอม ภาควชิ าเภสชั กรรม คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศลิ ปากร

คำนำ หนังสือเลมนี้จัดทำขึ้นเพื่อใชประกอบการศึกษาความรูทางดานเภสัชจลนพลศาสตร โดยเฉพาะเรื่องการ ขับยาออกจากรางกาย อยางไรก็ตามไดกลาวถึงเนื้อหาพื้นฐานของเภสชั จลนศาสตรอ ื่นๆ ประกอบดวย การดูดซมึ การกระจายยา การเปลี่ยนแปลงยา รวมท้ังการขับยาออกจากรางกาย นอกจากนี้ยังกลาวถึงศาสตรที่กำลังเปนท่ีสนใจคือ กาลเภสัชจลนศาสตร ซึ่งเปนศาสตรท่ีวาดวยเรื่องการ เปลยี่ นคณุ สมบตั ิทางเภสัชลนพลศาสตรตามชวงเวลาระหวางวนั องคความรูดังกลาวจะเปนประโยชนตอการเลือก เวลาการใหย าเพ่ือกอเกดิ ประสทิ ธิภาพสูงสดุ และลดอาการไมพึงประสงคใ หม ากทสี่ ุด หนังสอื เลม นี้จะเปน ประโยชนต อนักศึกษาเภสัชศาสตรท่ีกำลงั เรียนเร่ืองเภสชั จลนพลศาสตร รวมทั้งเภสัช กรหรอื บคุ ลากรทางสายสขุ ภาพทสี่ นใจเก่ยี วกบั เภสัชจลนพลศาสตรเพ่ือนำไปประยุกตใ ชใ นการบริบาลผูปวย ผเู ขียนจึงหวังเปน อยา งย่ิงวา หนังสอื เลมนจ้ี ะเอ้อื ประโยชนต อผูอา นในการนำไปใชเพื่อประโยชนตอผูปวย ในอนาคต ผชู วยศาสตราจารย เภสชั กรหญิง ดร.กรัณฑร ัตน ทิวถนอม ก

สารบญั หนา เร่ือง 1 21 บทท่ี 1 ความรูเบ้อื งตน เกี่ยวกบั หลักการทางเภสชั จลนพลศาสตร 40 บทท่ี 2 หลักการของการขับยาออกจากรางกาย 60 บทท่ี 3 การขับยาทางไต 81 บทที่ 4 การขับยาทางตบั บทท่ี 5 การขบั ยาทาง นำ้ ลาย น้ำดี นำ้ นม และ การประยกุ ตใ ชทางคลินิก 103 บทท่ี 6 กาลเภสัชจลนพลศาสตร (Chronophamacokientics) 128 ที่เกีย่ วของกับการขบั ยาออกจากรางกาย 154 บทที่ 7 แบบฝก หัด ดัชนี ข

บทท่1ี ความรเู บ้ืองตนเก่ียวกับหลกั การทางเภสัชจลนพลศาสตร 1.1 ความหมายของเภสชั จลนพลศาสตร เภสัชจลนพลศาสตร ประกอบดว ยศัพท 2 คําคือ เภสัชจลนศาสตร และ เภสัชพลศาสตร จะขอแยกอธบิ ายนิยามของ 2 คาํ น้ีดงั น้ี เภสัชจลนศาสตร (Pharmacokinetics) หมายถึง กระบวนการท่ีรางกายกระทําตอยาเม่ือ ยาเขา สูร า งกาย ซึ่งประกอบดว ย การดูดซึม การกระจายยา การเปลยี่ นแปลงยา และการขบั ยาออกจากรางกาย เภสัชพลศาสตร (Pharmacodynamics) หมายถึง กระบวนการที่ยากระทําตอ รางกาย เมื่อยา เขาสูร างกาย ซึ่งก็คือผลทางเภสัชวิทยาของยาตอรางกายตามฤทธิ์เภสัชวิทยาของยาหรือกลไกการออกฤทธิ์ ของยา ในพจนานุกรมศัพททางแพทยจะใชความหมาย “Pharmacokinetics” วา เภสัชจลนพลศาสตร ซ่ึงอาจจะเปน เพราะในกระบวนการทางเภสชั จลนศาสตรมคี วามเปน พลวัตร (dynamics) และในหนังสอื เลมนี้ขอ กลาวถึงเฉพาะกระบวนการทาง Pharmacokinetics ซ่ึงจะขอใชคำภาษาไทยวา เภสชั จลนพลศาสตร 1.2 กระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตร 1.2.1 กระบวนการดูดซมึ ยา (Absorption) คือกระบวนการ ที่รา งกายนํายาเขา สูระบบไหลเวียนโลหิตของรางกาย เพื่อเขาสูกระบวนการ พายาไปสตู ําแหนง ออกฤทธ์ิ มปี จจยั หลายประการท่ีสงผลตอกระบวนการดูดซึมยา เชน 1. 2.1.1 ลกั ษณะหรอื คุณสมบตั ทิ างกายภาพของยา 1.2.1.1.1 การละลายและการกระจายตวั ของยา เนื่องจากในสว นประกอบของรางกายมีทั้งสว นที่เปนน้ำและไขมัน ดังนั้นใน ชวงแรกท่ีรับประทานยาเขาไปยาตองละลายน้ำได เลือดจะไดพายาไปที่อวัยวะเปา หมายหรือตําแหนงที่ดูดซึม ขั้นตอไปคือยาตองมีสวนที่ละลายในไขมันที่จะทำใหยาเขา สูเซลลไ ด เนื่องจากเซลลข องรางกายประกอบดวยไขมัน (ฟอสโฟลิปด) ดังนั้นกระบวนการดูดซึมยาก็จะตองขึ้นกับคาการละลายของตัวยาและ คา สัมประสิทธิ์การกระจายตัว ของยา (partition coefficient) ซึ่งคา สัมประสิทธิ์การกระจายตัวของยา จะบอกความสามารถของการผานไปยัง เนื้อเยื่อสวนตางๆของรางกาย (จะกลาวในหัวขอ 1.2.1.1.3) หากยามีคาการละลายและสัมประสิทธิ์การกระจายตัวที่ 1

เหมาะสมยาจะสามารถถูกดูดซึมไดดี เชน ถายาสามารถมีสวนที่ละลายในน้ำและไขมัน รวมทั้งกระจายตัวเขาสูเซลล เยือ่ บุผิวของลำไสเล็ก ยาก็จะสามารถดดู ซมึ ทางลำไสเ ล็กไดด ี 1.2.1.1.2 คุณสมบตั ิในการแตกตัวของยาที่ pH ตา ง ๆ จากคุณสมบัติความเปน กรดดางของยา ยาจะมีการแตกตัวที่ pH ตาง ๆ ซง่ึ สดั สวนหรือรอยละของยาในรูปแบบท่ีแตกตวั และไมแตกตัวมคี วามสําคัญ เนือ่ งจากยาที่ถูกดดู ซึมควรเปนยา ท่ีแตกตัวในบริเวณที่จะถูกดูดซึมเพ่ือจะเพิ่มการละลายของยา และยังตองพิจารณาถึงสวนที่ไมแ ตกตัว ท่จี ะสามารถแพรผานเยอ่ื หุมเซลลได (ขึน้ กบั คุณสมบตั กิ ารละลายของไขมนั ของตัวยา) 1.2.1.1.3 คาสมั ประสิทธ์กิ ารกระจายตวั ของยา (Partition coefficient) เปน คา ที่แสดงถึงความสามารถในการกระจายของยาไปยังสว นตางๆ ของรา งกาย หากคานี้มีคามากก็แสดงวายากระจายไปยังสวนของรา งกายมาก โดยเปนสัดสวนของความเขม ขน ของยาในสององคประกอบของรางกายเมื่อถึงสมดุล ตัวอยา งเชน นอกเซลลก ับในเซลล หรือ ในเลือดกับใน เซลล หรอื ในสมองกับนอกสมองเปน ตน ดังน้ันการจะดูดซมึ ยาไดด ีบรเิ วณนั้นหรือไม ข้ึนกับวาคุณสมบัติของยา มคี วามสามารถในการกระจายเขาไปบริเวณท่ีดดู ซมึ ยามากนอยเพยี งใด 1.2.1.1.4 ขนาดอนุภาคของยา เนื่องจากขนาดของอนุภาคของยา มีความสัมพันธกับความสามารถ ในการละลายของยา การทียามีอนุภาคขนาดเล็ก ทําใหม ีพื้นที่ผิวในการสัมผัสตัวทําละลายเพิ่มขึ้นทําใหสามารถเพิ่ม การละลายของยาได 1.2.1.1.5 ลกั ษณะของผลึกของยา การมีรูปผลึกที่ตางรปู แบบกัน (polymorphism) สง ผลตอคุณสมบัตทิ าง กายภาพ เชน การละลายของตัวยา ความสามารถในการกระจายของตัวยาตางกัน ยาที่ไมม ีรูปผลึก (amorphous) จะมีการละลายทเี่ ร็วกวา กระจายตัวไดดี และถูกดดู ซึมไดด ีกวายาท่มี รี ปู ผลึก (crystalline) 1.2.1.1.6 การมีโมเลกุลของน้ำหรือตัวทาํ ละลายแทรกอยใู นโมเลกุลของยา การมีโมเลกุลน้ำแทรกอยูในโมเลกุลของยาอยูแ ลว จะทำใหขัดขวาง การละลายในตัวทําละลายที่เปนน้ำ ทําใหย าละลายไดชา กวาในรูปแบบที่ไมมีน้ำอยูในโมเลกุล (anhydrous) ขณะที่ยาท่ีมีโมเลกุลของตัวทำละลายที่สามารถละลายยาแทรกอยูจะมีคาการละลายที่สูงกวา โมเลกุลของยา ทีไ่ มม โี มเลกลุ ของตวั ทําละลาย 1.2.1.1.7 ชนิดของเกลือในโมเลกุลของยา ชนดิ ของเกลอื ในโมเลกุลของยา จะมีผลตอ pH บริเวณที่ยาจะ กระจายตัว และสงผลตอการละลายของตัวยา เชน กรณีที่เปนเกลือของกรดออน ถาปรับ pH บริเวณที่ยามีการ กระจายตัวใหเ พิ่มขึ้น จะทําใหเ พิ่มการแตกตัวของยามากขึ้น และละลายมากขึ้น ทําใหเ พิ่มการดูดซึม กรณีท่ี 2

เปนเกลือของเบสออนใหผลที่ตรงขามกัน คือหากปรับ pH บริเวณที่ยากระจายตัวใหเ พิ่มขึ้นจะทําใหล ด การแตกตวั ของยา ยาละลายลดลงและลดการดดู ซมึ 1.2.1.2 วิธกี ารใหย า การดดู ซมึ ยาจะมีปจจัยทเี่ ก่ียวขอ งกบั วิธีการใหยาดงั นี้ 1.2.1.2.1 วิธีใหย าโดยการฉีด วิธีการนี้จะใหย าโดยการฉีดซึ่งทําใหยาผานเขา สูรางกายไดอ ยางรวดเร็ว ถาเปนการฉีดทางหลอดเลือดดํา ยาจะเขา สู ระบบไหลเวียนโลหิตของรา งกายโดยตรง ไมผานกระบวนการดูดซึม แตหากฉดี เขา ใตผิวหนังจะมีการดดู ซึมทำใหยาผานเขาสูระบบไหลเวียดเลือดชากวา 1.2.1.2.2 วิธีใหยาโดยการรับประทาน ยาตองผานกระบวนการดดู ซึม จากทางเดินอาหารเขาสู ระบบไหลเวยี นโลหิต 1.2.1.2.3 วิธีใหย าทางทวารหนัก/ชองคลอด วัตถุประสงคคือใหออกฤทธิ์เฉพาะท่ี หรือการใหยาทางทวารหนักในกรณีเด็กเล็กที่ไมสามารถใหโดยการรับประทานได การใหท างทวารหนัก จะมอี ตั ราการดดู ซึมเขา สูระบบไหลเวียนโลหติ จะมนี อยและมีความผันแปรมาก 1.2.1.2.4 วิธีใหยาทางผิวหนัง วัตถุประสงคเพื่อออกฤทธิ์กับรอยโรคบริเวณ ผวิ หนงั ยาจะถูกดดู ซึมนอยมาก ดังน้นั การเลือกวิถีการใหยาจึงตองคาํ นึงถงึ วัตถุประสงคในการใช บริเวณท่ียาออกฤทธ์ิ รวมถึงความเร็วในการออกฤทธ์ิ 1.2.1.3 สตู รตํารบั ของยา/รูปแบบของยา สตู รตํารับของยาทจี่ ะชว ยใหย าแตกตวั เร็วขนึ้ สารอ่นื ๆ ทีเ่ ตมิ ลงไปในตํารบั เชน ตัวทําละลาย สารเพิ่มความหนืด สารลดแรงตึงผิว สารแตง รส แตงสี แตง กลิ่น เหลานี้จะมีผลตอการดูดซึม คือจะสามารถทําใหสารดูดซึมชา ลงหรือเร็วขึ้นได อีกประการหนึ่งคือ ความแตกตางระหวา งกรรมวิธีการผลิตของ โรงงานที่ผลิต เพราะหากวิธีการผลิตตางกัน อาจจะสงผลตอ การดูดซึมที่ตางกันเชน วิธีการตอกตรง หรือ การทำเปน แกรนลู เปยกกอ นตอกเพราะมีสว นทำใหก ารแตกตัวของยามีความตางกนั รูปแบบของยากม็ ีหลายรปู แบบ ดงั นี้ 1.2.1.3.1 ยาน้ำ ยาแขวนตะกอน ยาน้ำแขวนละออง: ซึง่ ก็จะละลายและดดู ซมึ ไดเรว็ 1.2.1.3.2 ย า ร ู ป แ บ บ ข อ ง แ ข ็ ง เ ช น ย า เ ม ็ ด ย า แ ค ป ซู ล จะมีกระบวนการแตกตวั ของยาเพมิ่ ขึ้นทาํ ใหอ ัตราการดดู ซึมชากวายาทเ่ี ปนรูปแบบน้ำ 1.2.1.3.3 รูปแบบยาพนละออง ใชกับยาที่ออกฤทธิ์เฉพาะที่เชน ที่ปอด หรือ ระบบทางเดินหายใจ มักไมตองการใหดูดซึมเขาสูระบบไหลเวียนโลหิตในปริมาณมาก 1.2.1.3.4 ยารูปแบบกึ่งแข็งเชนครีม หรือ เจล ยารูปแบบนี้ มักมี วัตถุประสงคเพื่อใชภายนอก ไมตองการใหดูดซึมเขาสูระบบไหลเวียนโลหิต 1.2.1.4 ภาวะรา งกาย/ โรคของผปู ว ยทีส่ ง ผลตอ การดูดซมึ 3

ภาวะรา งกาย/โรคของผูป ว ยบางอยาง สงผลตอการดูดซึมของยาบางชนิด ดงั จะกลา วตอไปน้ี 1.2.1.4.1 ภาวะทางรางกาย เชน สภาพของเยื่อหุมเซลล โดยทั่วไป เยื่อหุม เซลลจะประกอบดวยโปรตีนและไขมนั (Lipid bilayer) ยาท่ีถูกดูดซมึ ไดด ตี องมีการละลายนำ้ และการละลาย ในไขมันจึงจะสามารถเขาสูเซลลของรา งกายได ถา มีภาวะที่ผนังเซลลบาดเจ็บหรือทํางานผิดปกติก็จะสง ผลตอการดูดซึมยา หรือ เวลาของการบีบตัวของกระเพาะอาหารเพื่อทําใหกระเพาะอาหารวาง (Gastric emptying time) การเคลื่อนที่ของลําไส ก็จะมีผลตอการดูดซึมยาคือ หากกระเพาะอาหารบีบตัวเร็ว คือ สามารถไลอ าหารออกจากระเพาะไปสูลำไสไดเ ร็ว จะสง ผลใหยาดูดซมึ บริเวณลำไสหรือออกฤทธิ์ท่ลี ำไสไดเร็ว การเคลือ่ นทขี่ องลำไสท ่ีเรว็ จะลดเวลาทย่ี าสมั ผสั กบั ลำไส การดูดซมึ ยาจะลดลง 1.2.1.4.2 ขั้นตอนในการนํายาเขาสูเซลลซึ่งมีหลายกระบวนการ ไดแ ก กระบวนการแพรธ รรมดาโดยไมใ ชพลังงาน (passive transport) หรือการใชตัวพาและใชพลังงาน (carrier mediated, active transport) การแพรผา นรูเล็ก (pore transportation) หรือการจับกับ ion ในรางกาย (Ion formation) หากกระบวนการใดถูกรบกวนหรอื บกพรองไป การดดู ซมึ จะเปลี่ยนไปเชนถา ยาอาศัยตัว พาในการดูดซึมหากเกดิ การอมิ่ ตัวของตัวพา กจ็ ะทำใหอตั ราการดดู ซึมคงที่ไมสามารถเพิ่มการดูดซมึ ได 1.2.1.4.3 อายุ เมื่ออายุมากขึ้นการเคลื่อนที่ของลําไสจ ะลดลง กรดในกระเพาะอาหารลดลง สง ผลตอการดูดซึมยา หรือในเด็กเล็ก ภาวะทางเดินอาหารคอนขา งเปนดา งจะ ทำใหยาท่ตี อ งอาศยั กรดในการดดู ซึมมอี ตั ราการดูดซึมไมด ีนัก 1.2.1.4.4 โรคตาง ๆ เชน Parkinson ซ่งึ มคี วามผดิ ปกตขิ องการกลืนอาหาร (กลืนไดลำบาก) ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลำไส ซึ่งสงผลตอ gastric emptying time, ภาวะ ไมม ีกรดในกระเพาะอาหาร ผตู ิดเช้อื HIV ซงึ่ จะมีอาการของระบบทางเดินอาหาร, โรคหัวใจลมเหลว ซง่ึ ทำให เลือดที่ไปเลี้ยงระบบทางเดินอาหารไมเพียงพอ ภาวะโรคลำไสอักเสบเรื้อรัง (Crohn’sdisease) จะรบกวนการดูดซมึ ของผปู ว ยทำใหดดู ซึมลดลง 1.2.1.5 ยา/อาหาร ทไี่ ดรบั รว มดวย ในบางกรณี เกิดอันตรกิริยาระหวางยา/อาหารที่ผูปว ยไดรับรว มกันที่สงผลตอ การดูดซมึ แบง ไดด ังน้ี 1.2.1.5.1เพิ่มการดดู ซึมของยา เชน - อาหารไขมัน: อาหารที่มีไขมันเปนสวนประกอบจะมีผลตอการดูดซึม ของยาบางชนิดเชน ยาตานเชอื้ HIV ritonavir จะมีการดูดซมึ เพมิ่ ขึ้นหากรับประทานรว มกบั อาหารไขมัน - วิตามิน D จะสามารถเพิ่มการดูดซึมของ calcium ในลําไสไ ด ดงั นัน้ ในผทู ม่ี ีระดบั วิตามนิ D ตำ่ และตองรบั ประทาน calcium จงึ ควรใหว ิตามิน D รวมดว ย 1.2.1.5.2 ลดการดูดซมึ ของยา เชน 4

- นม/ยาลดกรด จะเกิดปฏิกริยากับยาปฏิชีวนะบางกลุมเชน tetracycline, doxycycline, norfloxacin มีผลทําใหการดูดซึมของ ยาลดลง หรือยาฆา เชื้อรากลุม azole ท่ีตอ งการภาวะ กรดในการดดู ซึม - ยาท่อี อกฤทธิต์ อ การเคลอื่ นไหวของลําไส เชน metoclopramide หรอื hyoscine อาจจะมผี ลทําใหก ารดูดซึมของยาอืน่ ลดลง - cholestyramine ซึ่งเปน ยาลดไขมันที่ออกฤทธิ์เป็น ion exchange resin อาจจะมีผลตอ การดดู ซมึ ยา warfarin, levothyroxine เชนเดยี วกบั activated charcoal 1.2.1.5.3 ไมเปลี่ยนแปลงปริมาณการดูดซึมของยา แตอาจจะมีผลตอระยะเวลาท่ียา จะดูดซึม เชน amoxicillin อาหารไมมีผลตอปริมาณการดูดซึมของยา แตอาจจะชะลอเวลาการดูดซึมยาให นานขึ้น คา ทางเภสชั จลนศาสตรทเ่ี ก่ยี วของกบั การดูดซึมยาพ้ืนฐานท่จี ะขอกลาวโดยสังเขปมีดังนี้ Bioavailability (F): เปนสัดสวนของปริมาณยาที่อยูในระบบไหลเวียนโลหิตของรางกายตอปริมาณยาทั้งหมดทีใ่ หเขา ไป โดยทว่ั ไปจะใชในกรณีท่ีบริหารยาโดยวถิ ีอ่ืนท่ไี มใชทางหลอดเลือด เชน การรบั ประทาน (คา F ของการใหยา ทางหลอดเลือด = 1) Absorption coefficient (ka): เปนคาคงที่ของกระบวนการดดู ซมึ ซึ่งจะบงถึงอัตราการดดู ซึมยา Area under the concentration time cureve (AUC): เปนพืน้ ท่ีใตกราฟระหวางความเขมเขน ของยาในเลือดกับเวลาซ่ึงบง ช้ีถึงปริมาณยาในรา งกาย เมื่อยาถกู ดดู ซมึ เขาสูร ะบบไหลเวียนของรางกาย ยาจะมกี ารกระจายไปสสู ว นตา งๆของ รา งกาย ดงั จะกลา วถงึ ในหวั ขอของการกระจายยา 1.2.2 การกระจายยา (Drug distribution) เปนกระบวนการที่ยากระจายไปยังสวนตางๆ ของรางกาย ปจจัยที่สงผลในกระบวนการน้ีจะ ขึ้นกับคุณสมบัติทางกายภาพของยาเป็นสําคัญ ตัวอยางเชน คุณสมบัติความเปนกรดดาง คุณสมบัติความ ชอบจับกับโปรตีน เปน ตน กลา วโดยสังเขปคือโมเลกุลโปรตีนที่มีสวนชวยใหยากระจายไปยังเนื้อเยื่อมีดังน้ี Thyroxine binding globulin (TBG), Sex hormone binding globulin (SHBG), transcobalamin, lipoproteins นั่นคอื หากโมเลกลุ เหลา นี้มีความเขมขนสูงจะชวยใหการกระจายยาที่มีความจำเพาะตออวัยวะที่ จะออกฤทธิ์ดีขึ้น เชน Thyroxine binding globulin จะมีผลตอการกระจายยาที่จำเพาะตอการออกฤทธิ์ของ ฮอรโ มนไทรอยด เปน ตน 1.2.2.1 การกระจายยาไปยงั เนือ้ เย่ือ 1.2.2.1.1 ปจ จยั ทม่ี ีผลตอการกระจายยาไปสูเ นือ้ เยือคอื 1.2.2.1.1.1 ปจจัยทางเคมี (Chemical factors) เชน มวลโมเลกุลยา (molecular 5

weight) มวลโมเลกุลทม่ี ขี นาดพอดกี ับเนือ้ เยื่อจะสามารถกระจายไปสูเน้ือเย่ือนั้นไดดี การจบั กบั โปรตีนในเลอื ด (binding to plasma proteins) แมวารูปแบบของยาในการผานเขาเนื้อเยื่อจะตองอยูในรูปอิสระ แตเพราะ โปรตนี เปรียบเสมือนตวั พายาไปสเู นื้อเยื่อ หากยาจบั กับโปรตีนไดด ีกจ็ ะถูกพาไปยังเน้ือเย่ือไดมาก โอกาสท่ีเมื่อ ยาแตกตัวอิสระจะเขาไปสูเนื้อเยื่อก็มีมาก (Wanat K 2020) การละลาย (solubility) เพราะในบางอวัยวะมี เลือดไปเลี้ยง ยาที่สามารถละลายในเลือดหรือองคประกอบสวนที่เปนน้ำก็จะถูกพาไปยังอวัยวะไดในปริมาณ มากข้นึ 1.2.2.1.1.2 ปั จจัยทางชีวภาพ (Biological factors) เช น ปริมาณของ เลือดทีไ่ หล เวียนไปยังเน้อื เยื่อ (blood flow to tissues) หากมีปรมิ าณของเลือดท่ีไหลเวยี นมาก ยาท่ลี ะลายอยใู่ นเลือด จะไปส่เู นือ้ เย่ือนนั้ ไดม้ าก ความพรุนของหลอดเลือดเล็กๆ (capillary porosity) การมีรูพรุนของหลอดเลือด เลก็ ๆ จะช่วยทาํ ใหอ้ นภุ าคของยาผ่านออกจากหลอดเลือดเขา้ สเู่ นือ้ เย่อื ไดเ้ พิ่มขึน้ 1.2.2.1.1.3 ปจ จยั อืน่ ๆ ปจ จยั อ่ืนๆท่ีมีผลตอปรมิ าตรการกระจายยาคือ 1.2.2.1.1.3.1 ภาวะบวม (Edema): เมื่อเกิดภาวะบวม จะมีของเหลว อยู ใน intracellular compartment ทําใหปริมาตรมีการเปลึ่ยนแปลง เชน ภาวะบวมจากการเกิดการ บาดเจ็บของเซลล (trauma) ที่จะมีการรั่วของของเหลวจากหลอดเลือดออกมาอยูใน intracellular compartment อธิบายดังรูปที่ 1-1 รูปท่ี 1-1 การเกิดภาวะบวม ทม่ี า https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/dependent+edema 6

1.2.2.1.1.3.2 ภาวการณติดเชอ้ื ในกระแสเลือด (Sepsis): เมอ่ื เกิดภาวะตดิ เชื้อ ในกระแสเลือดเกิดขึ้น การติดเชื้อจะทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติการเลือกผาน (permeability) ของหลอดเลือด อาจจะเกิดการรั่วไหลของของเหลวในหลอดเลือด สง ผลใหปริมาตรการกระจายตัวของยา มีการเปลีย่ นแปลง 1.2.2.1.1.3.3 ภาวะตง้ั ครรภ: ในภาวะต้งั ครรภปริมาตรการกระจายตัวของยา จะเพิ่มขึ้น ของเหลวและเนื้อเยือ่ จะเพิ่มขึน้ ตามสภาวะทางสรีรวิทยา อยางไรก็ตาม ในภาวะตั้งครรภสว นใหญ จะมีปริมาณโปรตนี (albumin) ลดลง เน่ืองจากรางกายตองใชไปในการเจริญเตบิ โตของทารก ความเขม ขนของ ยาอสิ ระในเลอื ดไมเปลี่ยนแปลง เพราะรา งกายจะพยายามรักษาสัดสว นความเขมขนของยาอิสระกับยาท่ีจับกับ โปรตีน จงึ ไมจ ําเปน ตอ งปรบั ขนาดยาในหญงิ ต้ังครรถ 1.2.2.1.1.3.4 ภาวะอวน (Obese): เนื่องจากในคนที่อวนจะมีเนื้อเยื่อไขมัน (adipose tissue) เพิ่มขึ้น ปริมาตรการกระจายตัวของยาที่ละลายในไขมันจะมีการเปลี่ยนแปลง คือ จะมปี ริมาตรการกระจายตวั ของยาเพ่ิมขนึ้ 1.2.2.2 การกระจายยาเขา สูเนอื้ เย่ือเฉพาะ ยาสามารถกระจายไปยงั เนื้อเยื่อเฉพาะได ดงั ตวั อยา งตอไปน้ี 1.2.2.2.1 ตบั (Liver) ยาสวนใหญจะไปที่ตับและมีการเปลี่ยนแปลงหรือเกิดปฏิกิริยาเคมี จึงเปนเหตผุ ลวา ยาบางชนิดสะสมหรอื มคี วามเขม ขน สงู ที่ตบั 1.2.2.2.2 ปอด (Lung) ในชว งหลังจากฉีดยา ยาจะผา นไปที่ปอดชั่วคราว แตย าที่เปนประจุบวกและ มีองคประกอบ 2 สวนคอื สว นทช่ี อบน้ำและชอบไขมนั จะสามารถอยูท ีป่ อดได 1.2.2.2.3 เนอื้ เยื่อไขมนั (Adipose tissue) ยาที่ละลายในไขมันไดด ี คือยาที่จับกับกรดไขมันสายยาวดวยการเกิด เอสเทอร จะสามารถกระจาย ในเน้ือเย่อื ไขมันและสะสมในเน้อื เยือไขมันได 1.2.2.2.4 กระดูก (Bone) ยาจะจับกับ calcium โดยแทนทห่ี มู PO3- ที่ลอ มรอบกบั โมเลกลุ calcium 1.2.2.2.5 ผิวหนงั (Skin) ยาท่ีชอบอยูใน keratin (keratophilic drugs) เชน itraconazole, terbinafine, griseofulvin มักจะอยูท ี่ผวิ หนงั 1.2.2.2.6 ตอ มไทรอยด (Thyroid gland) เชน iodide, I 131-iodide ซึ่งสารดังกลาวจะถูกนำเขาตอมไทรอยดโดย Sodium iodide transporter (NIT) ดังนั้นจึงใชสารดังกลาวในการวนิ ิจฉยั หรือรักษาความผิดปกติของตอ ม ไทรอยด 7

1.2.2.2.7 สมอง (Brain) กลไกที่ยาเขาสูส มอง ยาที่สามารถเขา สูส มอง ตองมีการแพรผา นแนวกั้นเลือดสมอง (Blood Brain Barrier, BBB) เนื่องจากสมองเปนอวัยวะที่สำคัญของรางกายจึงขอกลาวรายละเอียดอธิบายถึง ปจ จยั ท่ีจะทำใหยากระจายไปสูสมองกรณีท่ีมีความผิดปกติทส่ี มองและจำเปนตองใหย ากระจายไปสูสมอง ปจ จยั ที่สง ผลตอการนาํ เขายาสสู มอง (influencing factors for entry of drugs into brain) แบง ไดดังน้ี 1.2.2.2.7.1 ปจ จยั ทางโครงสรางและคุณสมบัติทางเคมี (Chemical factors) รายละเอียดเหมือนดังที่กลาวในหัวขอ 1.2.2.1.1 ปจจัยที่มีผลตอการ กระจายยาไปสูเ น้ือเยื่อ 1.2.2.2.7.2 ปจ จัยทางชีวภาพ (Biological factors): ไดแ้ ก่ แนวกั้นเลอื ดสมองหรอื the Blood-Brain Barrier (BBB) องคประกอบของแนวกั้นเลือดสมองประกอบดว ยโครงสรางของผนัง เซลลห ลอดเลือดฝอยในสมอง สวนสําคัญคือ endothelial cells ที่อยูชิดกันมากและสวนของเซลล astrocyte ที่อยูรอบ endothelial cells โครงสรา งของผนังหลอดเลือดในสมองดังกลาว สามารถกั้น สารโมเลกุลใหญไ มใ หผ านแนวกั้นเลือดแตสารโมเลกุลเล็กบางชนิด เชน oxygen, carbon dioxide และ steroid hormones บางตัวผา น โดยละลายผานไขมันที่ประกอบเปน ผนังเซลล สารบางชนิด เชน น้ำตาล, กรดอะมิโน ผานได เนื่องจากมีระบบขนสงพิเศษ BBB จึงทําหนา ที่ปองกันสมองจากสารเคมีที่ เปน อันตรายในเลือด ในเวลาเดยี วกนั ยอมใหเ มทาบอไลทท จี่ าํ เปนตอเซลลส มองผานเขาไปได ยาที่ไมสามารถผา นเขา สูสมองได เชน ตัวยาที่มีการแตกตัวหรือจับกับตัวรับเหลาน้ี คือ MDR (Multi-drugs resistance receptor), MRP (Multi-drugs resistance protein), BCRP (Breast- cancer resistant protein) ดังนั้นกระบวนการนํายาออกจากแนวกั้นสมอง ยาจะตอ งมีการแตกตัวหรือจับกับ ตัวรับที่จะสามารถนํายาออกจากสมองได สวนบริเวณที่ไมมีแนวกั้นเลือดสมองคือ บริเวณ area postrema (ใกลๆ กับ chemoreceptor trigger zone) ซึ่งยาจะสามารถกระตุนบริเวณนี้ ทําใหเ กิด การคลื่นไส หรอื อาเจียน เชน digitalis การทย่ี าจะสามารถผานแนวกนั้ เลอื ดสมองได จะตองมี 1. การเปด โดยแรงดัน osmotic ตัวอยา งคือ การให intracarotid infusion ของสาร ละลาย mannitol 1.4 M และยาทใ่ี หท างหลอดเลอื ด (เชน methotrexate, cyclophosphamide) 2. การเปด ของรอยกั้นแคบๆ (tight junction) โดย tight junction opener endogenous substances เชน TNF, endothelin-1, bradykinin, histamine 3. การยับยั้งตัวรับที่ทําหนา ที่ขับยาออก (exporter inhibitors) สารท่ีทําหนา ที่ยับ ยง้ั ตวั รบั ทขี่ บั ยาออก (exporter inhibitors หรือ poorly transported substrates: ตวั อยางเชน - Inhibitors of P-gp: cyclosporine, quinidine, verapamil 8

- Inhibitors of Bcrp: pantoprazole - Inhibitors of Mrp: probenecid 1.2.2.2.8 การกระจายของยาสรู่ กและทารกในครรภ์ (Placenta and fetus) ในการกระจายของยาสูรกและทารกในครรภอ าศัยปจจัยตอไปน้ี 1.2.2.2.8.1 ชน้ั ของเซลลเ นื้อเย่อื รกซง่ึ เปน trophoblast cells (squamous tissue, connective tissue) หรอื interstitial connective tissue หรือ endothelial cells หรือ เซลลเ ยื่อบผุ ิว ซึ่ง จะมีคุณสมบัติเปนเยื่อเลือกผาน คือจะยอมใหสารบางอยางที่มีประโยชนสวนใหญ เชน เกลือแร หรือ ออกซิเจน ผานได 1.2.2.2.8.2 กลไกการผานของยาสูรก (Mechanism for placental transport of drugs) มหี ลายกลไกประกอบกนั คอื 1.2.2.8.2.1 การแพรผ า น (Diffusion) 1.2.2.8.2.2 การแพรผ า นเยือ่ เลือกผาน (Facilitate diffusion) 1.2.2.8.2.3 การเคลอื่ นทีแ่ บบใชพ ลงั งาน (Active transport) 1.2.2.2.8.3 รก จะเปนอวยั วะที่ก้ันการเคลื่อนทีส่ ําหรับยาบางตวั แตไมร วมสารอน่ื ๆ ทส่ี ามารถผา นรกได 1.2.2.2.8.4 ยาทท่ี าํ ใหเกิดอาการไมพ งึ ประสงคตอ ทารกในครรภ (Drug-induced adverse effects in the fetus) 1.2.2.8.4.1 การท่ียาผานรกแลว มีผลทําใหทารกเกิดมะเร็งได้ (Transplacental carcinogenesis): เชน diethylstilbestrol (DES) ทาํ ใหเกิด vaginal clear cell adenoma 1.2.2.8.4.2 การทีย่ าผานรก แลวทำใหเ กดิ ทารกวิรูป (Teratogenesis, fetal malformation) เชน thalidomide, retinoids, cumarins, ACEI, ATII-inhibitors, fetal hydantoin syndrome, fetal alcohol syndrome 1.2.2.8.5 การจัดประเภทยาโดยแบงตามความเสี่ยงตอทารกในครรภ (Classificationof drugs based on risk to the fetus) ในอดีต (2015) องคการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาไดแ บง ระดับตาม ความเสย่ี งตอ ทารก ในครรภด งั นี้ (Brucker M and King T. 2017) 1.2.2.8.5.1 ระดบั A (Category A) หมายถึง มกี ารศกึ ษาในมนุษยที่เหมาะสมและท่ีทําการควบคุมอยางดี ทไ่ี มพ บความเส่ยี งตอ ทารกในชวงไตรมาสแรก (และไมม ีหลกั ฐานถงึ ความเสยี่ งในไตรมาสอ่นื ) ตัวอยาง: levothyroxine, folic acid, liothyronine 9

1.2.2.8.5.2 ระดบั B (Category B) หมายถึง มีการศึกษาในสัตวทดลองเกี่ยวกบั ระบบสืบพันธุไ มพบวา มีความเส่ียง ตอ ตัวออ น และยังไมม กี ารศกึ ษาทีเ่ หมาะสมและควบคมุ อยางดีในหญงิ ต้งั ครรภ ตวั อยาง metformin, hydrochlorothiazide, cyclobenzaprine, amoxicillin, pantoprazole 1.2.2.8.5.3 ระดบั C (Category C) หมายถึง การศึกษาในสัตวทดลองแสดงใหเ ห็นวา มีผลไมพึง ประสงคตอตัวออ นและยังไมม ีการศึกษาควบคุมที่เหมาะสมในคน แตยานั้นมีหลักฐานวา อาจจะมีประโยชน ในการใชยาในหญงิ ตัง้ ครรภท งั้ ทมี่ คี วามเส่ียง ตวั อยา ง tramadol, gabapentin, amlodipine, trazodone 1.2.2.8.5.4 ระดับ D (Category D) หมายถงึ มีหลักฐานท่ดี วี ามคี วามเส่ยี งตอตัวออน ตามขอ มูลของการ เกดิ อาการไมพ ึงประสงคจ ากการศกึ ษาวจิ ัยหรือประสบการณการใชย าในมนษุ ย แตยาน้ันมีหลักฐานวา อาจจะ มปี ระโยชนในหญงิ ตัง้ ครรภแ มว า จะมีความเส่ยี ง ตัวอยา ง lisinopril, alprazolam, losartan, clonazepam, lorazepam 1.2.2.8.5.5 ระดบั X (Category X) หมายถึง การศึกษาในสัตวทดลอง หรือในคนแสดงใหเห็นวาจะทํา ใหเ กิดความ ผิดปกติตอตัวออนและหรือ มีหลักฐานแสดงใหเห็นถึงความเสี่ยงในคน จากขอ มูล ของการเกิดอาการไมพึงประสงคจ ากการศึกษา หรือจากประสบการณก ารใชยาและ ความเสี่ยงที่เกิดข้ึน จากการใชย า ในหญงิ ตง้ั ครรภม มี ากกวา ประโยชน ตวั อยาง atorvastatin, simvastatin, warfarin, methotrexate, finasteride อยางไรก็ตาม ทางองคการอาหารและยาไดเ สนอใหท างผูผ ลิตยาใหขอมูลเกี่ยว กบั ความปลอดภัยของยาตอ ทารก มารดาทใ่ี หน มบุตรดังน้ี 1. Pregnancy (includes labor and delivery): ความปลอดภัยของยาตอการตั้งครรภ การคลอด (ท้ังการคลอดธรรมชาติ และผาคลอด) 2. Pregnancy exposure registry: ใหม ีการรายงานการศึกษาของยาที่เกี่ยวของใน หญิงตั้งครรภ 3. Risk summary: การสรุปความเสย่ี งของยาทมี่ ตี อหญิงตงั้ ครรภ 4. Clinical considerations: ขอ พิจารณาในทางคลนิ ิกสาํ หรับการใชยา 5. Data: ขอ มูลการศึกษาทางคลินกิ 6. Lactation (includes nursing mothers): ความปลอดภัยของยาตอหญิงใหนมบุตร 7. Risk summary: สรุปความเสีย่ งของยาในหญิงใหน มบุตร 10

8. Clinical considerations: ขอ พจิ ารณาทางคลนิ กิ สําหรับการใชยา 9. Data: ขอมูลการศึกษาทางคลินิก 10. Females and males of reproductive potential: ผลของยาตอ ระบบสืบพันธุทั้งเพศชายและเพศหญิง 11. Pregnancy testing: ผลกระทบของยาตอการทดสอบการต้ังครรภ 12. Contraception: ผลกระทบของยาตอ การคุมกําเนดิ 13. Infertility: ผลกระทบของยาตอการมบี ุตรยากหรือการทําใหเปนหมัน ดังนั้นในขอมูลของเอกสารกํากับยาจึงตองมี 13 ประเด็นขางตน อยูดว ย ซึ่งปจจุบันทาง สหรัฐอเมรกิ ากไ็ ดย กเลิกการจดั แบงแบบ A, B, C, D, X ในการแสดงบนเอกสารกำกับยาแลว จากที่กลาวมาทั้งหมดจึงตองคํานึงถึงปจ จัยตางๆ ที่มีผลตอการกระจายยาไปยังอวัยวะตางๆ ของรา งกายดว ย 1.2.3 กระบวนการเปลีย่ นแปลงยา (Metabolism) เปนกระบวนการที่ยามีการเปลี่ยนแปลงโครงสรา งเพื่อเตรียมจะขับออกจากรา งกาย ในกระบวนการนจี้ ะแบง เปน 2 ระยะ ระยะท่ี1 (Phase 1 metabolism) เปนขั้นตอนการเปลี่ยนแปลงโครงสรางโดยใชการทํางานของเอ็นไซม Cytochrome P450 หรือ อื่นๆ จากตับ วัตถุประสงคของขั้นตอนนี้คือการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของสารใหมีขั้ว (polarity) และละลายน้ำไดงา ยขนึ้ ในระยะนี้ประกอบดว ยปฏิกริ ิยา ออกซเิ ดช่นั (oxidation) ไฮโดรไลซสิ (hydrolysis) รดี ักชัน่ (reduction) การเปลี่ยนแปลงยาระยะที่1 (Phase I metabolism) จะเกี่ยวขอ งกับการ ทําใหโมเลกุล ของยามีความมีขั้ว (polar) มากขึ้น โดยการเติมหมูทีม่ ีความมีขัว้ เชน หมู –OH, -SH เขา ไปในโมเลกุลของยา ซึ่งจะทําใหเ หมาะตอ การทําปฏิกิริยาในระยะที่ 2 ตอ ไป โมเลกุลที่ไดอาจจะมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาลดลงหรอื เพิ่มขนึ้ เอนไซมที่ตับที่เกี่ยวขอ งกับการเปลี่ยนแปลงยาในระยะที่1 คือ Cytochrome P450 ซึ่งมี18 families ท่ีพบในมนษุ ย ดังแสดงในตารางที่ 1-1 มียาหลายชนิดที่มีการเปลี่ยนแปลงโดย CYP enzyme และยาบางชนิดสามารถกระตุน (iinducer) และยับยั้ง (inhibitor) การทํางานของ enzyme ดังกลาวแสดงในตารางที่ 1-2 และ 1-3 ตามลําดบั 11

ตารางที่ 1-1 Enzyme ในระบบ CYP 450 Families Subfamilies P450 1 CYP1A1, CYP1A2 P450 2 CYP1B1 CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, P450 3 CYP2B6 P450 4 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19 CYP2D6 P450 5 CYP2E1 P450 7 CYP2F1 P450 8 CYP2J2 P450 11 CYP2R13 P450 17 CYP2S1 P450 19 CYP2U1 P450 20 CYP2W1 P450 21 CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43, P450 24 CYP4A11, CYP4A20, CYP4A22 P450 26 CYP4B1 P450 27 CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22 P450 39 CYP4V2 P450 46 CYP4X1 P450 51 CYP5A1 CYP7A1 CYP7B1 CYP8A1 CYP8B1 CYP11A1 CYP11B1, CYP11B2 CYP17A1 CYP26A1 CYP26B1 CYP26C1 CYP27A1 CYP27B1 CYP27C1 12

ตารางที่ 1-2 ยาทีเ่ ปน็ substrate ของ CYP system Enzyme Substrate CYP1A2 amitriptyline, betaxolol, caffeine, clomipramine clozapine, chlorpromazine, fluvoxamine, haloperidol, imipramine, olanzapine, ondansetron, propranolol, tacrine, theophylline, verapamil, (R)-warfarin CYP2A6 coumarin, butadiene, nicotine CYP2C9 amitriptyline, diclofenac, fluoxetine, ibuprofen, losartan, naproxen, phenytoin, piroxicam, tolbutamide, torsemide, (S)-warfarin CYP2C19 amitriptyline, citalopram, clomipramine, diazepam, CYP2D6 imipramine, omeprazole amitriptyline, betaxolol, clomipramine, codeine, clozapine, CYP2E1 desipramine, fluoxetine, haloperidol, imipramine, CYP3A4/5 methadone, metoclopramide, metoprolol, nortriptyline, olanzapine, ondansetron, paroxetine, propranolol, risperidone, sertraline, timolol, venlafaxine acetaminophen, caffeine, chlorzoxazone, dextromethorphan, ethanol, theophylline, venlafaxine alprazolam, amiodarone, amitriptyline, astemazole, bupropion, buspirone, caffeine, carbamazepine, cerivastatin, cisapride, clarithromycin, clomipramine, codeine, cyclosporin, dexamethasone, dextromethorphan, DHEA, diazepam, diltiazem, donepezil, doxycycline, erythromycin, estradiol, felodipine, fluoxetine, imipramine, lansoprazole, lidocaine, loratadine, lovastatin, midazolam, nicardipine, nifedipine, omeprazole, orphenadrine, paroxetine, progesterone, quinidine, rifampin, sertraline, sibutramine, sildenafil, simvastatin, tacrolimus, tamoxifen, terfenadine, testosterone, theophylline, verapamil, vinblastine, (S)-warfarin 13

ตารางที่ 1-3 ยาที่เหนยี่ วนํา (inducer) และยบั ยั้ง (inhibitor) enzyme ใน CYP system Enzyme Inducer Inhibitor CYP1A2 cigarette smoke, phenobarbital, enoxacin, ciprofloxacin, ritonavir, carbamazepine, greprofloxacin, fluvoxamine, charbroil foods, vegetables, fluoxetine, nefazodone omeprazole CYP2A6 barbiturate CYP2C9 rifampin, carbamazepine, ethanol, amiodarone, fluvastatin, phenytoin fluvoxamine, fluoxetine, fluconazole, miconazole, metronidazole, ritonavir, sulfamethoxazole CYP2C19 rifampicin fluvoxamine, fluoxetine, ticlopidine, ritonavir CYP2D6 pregnancy quinidine, fluoxetine, paroxetine, sertraline, CYP2E1 ethanol, isoniazid, ritonavir thioridazine, cimetidine, CYP3A4/5 carbamazepine, dexamethasone, diphenhydramine, haloperidol, rifapentine, prednisolone, ticlopedine, ritonavir growth hormone, rifampicin, phenobarbital, phenytoin, cimetidine, watercress troglitazone ketoconazole, Iitraconazole, erythromycin, grapefruit juice, fluvoxamine, fluoxetine, diazepam, verapamil, clarithromycin, omeprazole, ritonavir, indinavir ที่มา (ตารางท่ี 1-1, 1-2, 1-3) Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. ระยะที่ 2 (Phase 2 metabolism) เปน ข้ันตอนการเปลี่ยนแปลงโครงสรา งของยาโดยมกี ารทาํ ใหโ มเลกุลของยาใหญขน้ึ ละลาย ไดดีขึ้นและพรอ มทีจ่ ะขจัดออกจากรา งกาย ปฏิกิริยาในขั้นตอนนี้เชน การเติมหมูสารโมเลกุลใหญ ที่ เพิ่มการละลายน้ำ (conjugation), การเติมหมูเมทิล (methylation), การเติมหมูซ ัลเฟต (sulfation), กลูโคโรไนด (glucuronide) กระบวนการดังกลาวนี้เป็นพื้นฐานของการพัฒนายาในรูป “Prodrugs” 14

ซึ่งจะมีการเปลี่ยน แปลงโครงสรางตางไปจากยาหลักที่ออกฤทธิ์โดยการเติมหมูฟ ง กช ันเขา ไปยังโครงสราง ท่อี อกฤทธ์ิเพ่ือยบั ยัง้ ไมใ หออกฤทธิ์แตจ ะออกฤทธิเ์ มื่อยาเขา สรู า งกายแลว มีเหตผุ ลหลายเหตผุ ลทต่ี อ งทํายาอยใู นรปู Prodrugs เชน 1. ยาที่ออกฤทธิ์นั้นมีความมีขั้วมากเกินไป ทําใหไมสามารถดูดซึม หรือมีชีวประสิทธิ ผล (bioavailability) เพียงพอที่จะผานเยื่อหุมเซลล ไ ปยังบริเวณตัวรับที่ออกฤทธิ์ เชน ในเซลลประสาท ซ่ึง มีองคป ระกอบของไขมนั ดังนนั้ จึงตอ งมกี ารเตมิ หมู carboxylic หรอื หมู hydroxyl group ท่ีจะทาํ ใหย าผาน เย่อื หมุ เซลลไ ดแ ละภายหลังจากดดู ซมึ กระจายตวั แลว หมฟู ง กชนั ที่เติมจะถกู เปล่ยี นเปน ยาท่อี อกฤทธิ์ 2. ยาท่อี อกฤทธ์ิมคี วามไมค งตวั จึงตองเปลย่ี นแปลงโครงสรา งใหม ีความคงตัวมากขนึ้ 3. ยาทอี่ อกฤทธิม์ กี ลน่ิ หรอื รสที่ไมพ งึ ประสงค 4. ยาทีอ่ อกฤทธฺ ิ์ไมส ามารถอยูในรางกายไดน าน จงึ ตองเปลี่ยนแปลงโครงสรางเพื่อให อยู ในรา งกายนานขึน้ มปี ระเดน็ หน่ึงทต่ี องคํานึงคือ ยาทกุ ตัวไมจาํ เปนตองผานกระบวนการเปล่ยี นแปลงทั้ง 2 ระยะ และไมจําเปนตอ งเรียงลําดบั ยาบางชนิดผานกระบวนการระยะท2ี่ กอ น และคอ ยผานกระบวนการ ระยะท่ี1 เรียกวา “Reversal of order of the phases” (การผกผันของกระบวนการ) ตัวอยา งเชน ยา isoniazid จะมีการเปลยี่ นแปลงโดยกระบวนการ acetylation (ระยะท่ี 2) ตอจากนัน้ จะถกู hydrolyzed เปน isonicotinic acid (ระยะท่ี1) 1.2.4 กระบวนการขบั ยา (Excretion) เปน ขั้นตอนการขับถายยาออกจากรางกายภายหลังจากไดมีการเปลี่ยนแปลงยา ดังน้ัน กระบวนการนี้จะไมม ีการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของยาอีก ซึ่งมีการนิยามกระบวน การโดยรวม กระบวนการเปลี่ยนแปลงยาและการขับยา เรียกวา “กระบวนการกําจัดยา (drug elimination)” รางกายมีการขับยาออก จากรางกายไดหลายทาง เนื่องจากมีหลายอวัยวะที่รับผิดชอบในการขับยา เชน ตับ ไต ปอด น้ำดี น้ำลาย น้ำนม (ดังตารางที่1-4) ดังจะกลาวรายละเอียดในบทตอๆ ไป นอกจากนั้น คุณสมบัติของยา เชน การละลายในน้ำ หรือ ไขมัน คุณสมบัติการแพรผา น ความเปนกรดดา งของยา รวมทั้งคุณสมบัติของการชอบจับกับโปรตีน ก็มีผลตออัตราเร็วหรือวิถีในการขับยา ออกจากรางกาย เชน กัน ซงึ่ จะกลา วในรายละเอียดตอไป สามารถสรปุ กระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตร ตามรปู ท่ี 1-2 15

รูปที่ 1-2 สรุปกระบวนการทางเภสัชลนพลศาสตรของยา ทีม่ า Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. 16

ตารางที่ 1-4 สรุปเรื่องวถิ กี ารขจดั ยา Pathway of excretion Mechanism Example most drugs in free (non protein Urine glomerular filtration, active tubular bound) form, salicylic acid ion, PAH, N-methylnicotinamide, PABA, secretion, passive diffusion penicillin, sulfadimethylpyrimidine, sulfamethyhlthiadiazole, Bile active transport, passive diffusion, acethylsufonamide, organic mercuric, pinocytosis diuretics, chlorothiazide Intestines quaternary mammonium compounds, Saliva passive diffusion and unrecycled strychnine, quinine, digoxin, billary secretion tetracycline Lung passive diffusion inonized organic acids, doxycycline Sweat Milk passive diffusion penicillin, tetracyclines and many other drugs, thiamine, passive diffusion desoxycholates, ethanol, ether camphor, guaicol, ethereal oil, passive diffusion and active ammonium chloride, iodides transport weak organinc acid and bases, thiamine primary weak organic bases, less weak acids, thyreostatics, anesthetics, anticancer, erythromycin, and other antibiotics ท่ีมา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015 17

สรุป 1. กระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตรป ระกอบดว ย กระบวนการดูดซึม กระบวนการกระจายยา กระบวนการเปลี่ยนแปลงยา และกระบวนการขจดั ยา 2. มีปจ จัยตา งๆ ที่กระทบตอกระบวนการดูดซึมยา เชน ลักษณะหรือคุณสมบัติทางกายภาพของยา วิธีการใหยา สูตรตํารับของยา/รูปแบบของยาโรคหรือภาวะของผูป ว ย รวมถึงอาหารหรือยาอื่น ท่ไี ดรบั รวมดวย อาจมีผลตอกระบวนการดดู ซึม 3. ในกระบวนการกระจายยานนั้ มีปจ จยั ที่มีผลตอ การกระจายยา 3.1 ปจจัยทางเคมี (chemical factors) เชน มวลโมเลกุล (molecular weight) การจับกับ โปรตีนในเลอื ด (binding to plasma proteins) การละลาย (solubility) 3.2 ปจจยั ทางชีวภาพ (biological factors) เชน ปรมิ าณเลอื ดท่ีไหลเวียนไปยังเน้ือเยื่อ (blood flow to tissues); ความพรุนของหลอดเลือดเล็กๆ (capillary porosity) 4. ยาสามารถกระจายไปยงั อวัยวะตา งๆของรา งกายเชน ตับ ไต กระดูก สมอง ซึ่งก็ตอ งพิจารณาปจ จัยท่ี มีผลตอการกระจายยาไปยังอวัยวะเหลานั้นดวย เชนการกระจายยาไปสสู มอง จะตอ งผา นบริเวณ ตวั กั้น ระหวา งหลอดเลอื ดและสมอง (blood brian barrier, BBB) หรอื ภาวะการกระจายยาท่เี ปล่ียน ไป ในหญงิ ตงั้ ครรภ รวมทั้งปจ จัยอื่นๆ ท่ีมีผลตอปริมาตรการกระจายยา 5. การเปลี่ยนแปลงยาแบงเป็น 2 ระยะใหญ ๆ คือระยะที่ 1 มีการทํางานของเอนไซมเ ปลี่ยนแปลงยา เพื่อใหโมเลกุลยามีการเปลี่ยนแปลง ระยะที่ปจ จัยใดที่มีผลกระทบตอการทํางานของเอนไซม จะมีผลกระทบตอการเปลี่ยนแปลงยา เชนสารหรือยาที่เหนี่ยวนํา หรือยับยั้งการทํางานของเอนไซม สวนระยะที่ 2 จะเปนการทําใหโมเลกุลของยามีขนาดใหญขึ้นโดยการเชื่อมกับโมเลกุลอื่นเชน glucoronide หรอื methyl หรอื sulphate 6. ยาทุกตัวไมจําเปนตอ งผา นกระบวนการเปลี่ยนแปลงทั้ง 2 ระยะ และไมจ ําเปนตองเรียงลําดับ ยาบาง ชนิดผา นกระบวนการระยะที่2 กอน และคอยผา นกระบวนการท่ี 1 เรียกวา “reversal of order of the phases” (การผกผนั ของกระบวนการ) 7. กระบวนการขับยาออก (excretion) เปนขั้นตอนการขับถา ยยาออกจากรางกายภายหลังจากไดมีการ เปลี่ยนแปลงยา ดังนั้นในกระบวนการนี้จะไมม ีการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของยาอีก ซึ่งมีการนิยาม กระบวนการโดยรวมกระบวนการเปล่ียนแปลงยาและการขบั ยา เรยี กวา “กระบวนการกําจดั ยา (drug elimination)” 8. รางกายมีการขับยาออกจากรา งกายไดหลายทาง เนื่องจากมีหลายอวัยวะที่รับผิดชอบในการขับยา เชน ตบั ไต ปอด น้ำดี นำ้ นม นำ้ ลาย 9. คุณสมบัติของยา เชน การละลายในน้ำหรือ ไขมัน คุณสมบัติการแพรผ าน ความเปนกรดดา งของยา การชอบจับกับโปรตีน ก็มผี ลตอ อตั ราเรว็ หรอื วถิ ใี นการขับยาออกจากรางกายเชนกนั 18

เอกสารอา งอิง Brucker M, King T. The 2015 US Food and Drug Administration Pregnancy and Lactation Labeling Rule. Journal of Midwifery & Women's Health. 2017;62(3):308-316. Le J. Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2018 [cited 11 April 2017]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/drug- excretion. Kok-Yong S, Lawrence L. Drug Distribution and Drug Elimination [Internet]. 2015 [cited 24 April 2017]. Available from: https://www.intechopen.com/books/basic-pharmacokinetic-concepts- and-some-clinical-applications/drug-distribution-and-drug-elimination. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics, and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing; 2015. Wanat K. Biological barriers, and the influence of protein binding on the passage of drugs across them. Molecular Biology Reports. 2020;47(4):3221-3231. สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตรและเทคโนโลยีแหงชาติ (สวทช.) การแพทย | Thai Word Repository คลังศัพทไทย โดย ศูนยบริการความรูทางวิทยาศาสตรและเทคโนโลยี [Internet]. Thaiglossary.com. 2018 [อางเมื่อ 9 มิถุนายน 2561]. เขา ถึงจาก: http://www.thaiglossary.com/groups/med/browse/published/search/kinetics 19

บทที่ 2 หลักการของการขบั ยาออกจากรางกาย 2.1 กระบวนการขับยา (Excretion) จากหลักการของเภสัชจลนพลนศาสตรในบทที่ 1 ยาหรืออาหารที่เราไดรับเขาสูร างกายไมวา โดยทางใด จะเกดิ กระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตร (การดดู ซมึ กระจายยา การเปลย่ี นแปลงยา การขบั ยา) ภายในรา ง- กาย บทนี้จะกลาวครอบคลุมเพียงกระบวนการขบั ยาออกจากรางกาย ซึ่งวิถีตางๆของการขับยาสรุปไวในบทท่ี 1 แลว กอ นทจี่ ะกลา วถึงหลักการทางเภสัชจลนพลศาสตรใ นการขับยาออกจกรา งกาย ขอกลา วถึงนิยามศัพท บางคำ เพ่ือใหมคี วามเขาใจท่ีตรงกนั 1. การกำจัดยา* (drug elimination): จะหมายถึงกระบวนการนำยาออกจากรา งกายโดยสมบูรณ 2. การเปลี่ยนแปลงยา/การแปรสภาพยา (drug metabolism/biotransformation) : หมายถึงการ เปลี่ยนแปลงโครงสรางทางเคมีของยาไปเปนสารอ่ืน 3. การขับยา (drug excretion): หมายถึงกระบวนการขน้ั สุดทา ยของการสูญเสยี ยาผานอวัยวะท่ีทำหนาที่ กำจัดยา เชน ไต ตับ ถุงน้ำดี ปอด และสารในกระบวนการสุดทายนี้จะขับออกจากรางกายโดยไม เปลย่ี นแปลง * การกำจดั ยา จะหมายรวมถึง กระบวนการเปลย่ี นแปลงยาและกระบวนการขับถายยาออกจาก รา งกาย 2.2 แนวคิดเก่ยี วกบั คาการขจดั ยา (Clearance) นิยาม: คา การขจัดยา (clearance) คอื ปริมาตรของพลาสมาซง่ึ สามารถกําจดั ยาไดอยา งสมบรู ณต อ หนึ่ง หนวย เวลา หรือสัดสว นที่สัมพันธกับอัตราการขจัดยาและระดับความเขมขน ของยาในพลาสมา ซึ่งสามารถอธิบายไดโดย สม การตอไปนี้ Rate of elimination = CL x C CL = Rate of elimination/C CL = คา การขจัดยา (mL/min) C = คาความเขม ขน ของยาในพลาสมา (mg/mL) 20

กลาวอกี นยั หนง่ึ เพ่ือใหเขา ใจงายข้ึนการขจัดยาคือ “การสูญเสยี ยาจากรางกายโดยอวยั วะท่ีทาํ หนา ทก่ี ําจดั ยา” 2.3 ชนิดของคา การขจดั ยา คา การขจดั ยาที่คาํ นวณไดแบงเปน 2.3.1 คา การขจดั ยาโดยรวม (Total body clearance) 2.3.2 คา การขจัดยาของอวยั วะหลักทท่ี ำหนาทขี่ จัดยา (Organ clearance) ซึ่งนยิ ามของคา ตางๆ เปนดังนี้ Total body clearance: คอื ปรมิ าตรเลอื ดหรือของเหลวท่ถี ูกขจดั จากรา งกายตอ หนง่ึ หนวยเวลา Organ clearance: คือปริมาตรเลือดหรอื พลาสมาทส่ี ามารถนาํ ยาท่ีกําจัดโดยอวยั วะน้ันๆ ออกไปตอ หนง่ึ หนวยเวลา Extraction ratio: คา การสกดั ยา เปนสัดสวนระหวา งยาท่ีถกู กําจัด เปรียบเทียบกับยาทอี่ ยใู นรา งกาย กอ นท่ีจะผานอวัยวะท่ีทําหนา ทข่ี จัดยา (กรณีทไ่ี ดร ับยา 1 คร้งั ) เรยี กยอ วา E คาการสกดั ยาสามารถอธบิ ายไดโ ดยใชส มการ Rate of excretion = Q (Ca-Cv) Q = blood flow Ca = Concentration of drug in blood at arterial side Cv = Concentration of drug in blood at venous side Rate of excretion (Ca − Cv) Extraction ratio = Rate of pesentation = Ca คา ดังกลาวจะอยูร ะหวาง 0-1 จากนยิ ามขางตน สามารถอธิบายโดยใชส มการดังตอไปนี้ Ca − Cv Clearance = Q ( Ca ) เนื่องจาก (Ca-Cv)/Ca มีความสัมพันธก บั E ดงั น้ันจงึ สามารถแสดงดังสมการ 21

Clearance = QE จากสมการ สามารถสรุปไดวา E เปน สัดสว นของยาท่ีถกู กำจดั และ 1-E จะเปน สัดสวนของยาท่เี หลอื อยูในรางกาย สัดสวนดังกลาวสัมพันธกับอัตราไหลของเลือด ตามหลักของสมดุลของมวลกลาวคือปริมาณยาในเลือดที่เขาไป ตองเทากับปริมาณยาที่ถูกขจัด (คือปริมาณยารูปที่ไมเปลี่ยนแปลงเรวมกับปริมาณยาที่มีการเปลี่ยนแปลงโดย อวยั วะทีก่ ำจัดยา) ซงึ่ สรุปไวด ังรปู ท่ี 2-1 รูปท่ี 2-1 แบบจําลองการขจัดยา ทม่ี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015 22

จากขอมูลของคาการสกดั ยา (Extraction ratio) สามารถแบงยาเปนกลุม ตามคา ดังกลา วดงั น้ี 1. กลุมท่ีมคี า Extraction ratio สูง (Highly extracted substance, E>0.7): คาการขจัดยา (Clearance) จะขึ้นอยูกับอัตราการไหลของเลือด ดังนั้น เมื่อ Cv=0 คา การการขจดั ยาจะเทากบั อตั ราการไหลของเลอื ด 2. กลุมท่ีมคี า Extraction ratio ปานกลาง (0.3 < E < 0.7) คาการขจัดยาจะมีคาอยรู ะหวางกลาง 3. กลมุ ทีม่ ีคา Extraction ratio ต่ำ (E< 0.3) คาการขจดั ยาจะมีคาตำ่ เม่ือเปรยี บเทยี บกับอัตราการไหลของเลือด คา การขจัดยาจะสามารถคํานวณไดจ ากความเขมขน ของพลาสมา อยา งไรก็ตาม มีหลกั ฐานที่แสดงความสัมพนั ธระหวางลักษณะของของเหลวและรปู แบบของยา (รูปอิสระหรอื จบั กับโปรตนี ) ใน การคำนวนคาการกำจัดยาในยาบางประเภท จึงตองคำนึงถึงประเด็นของความเขมขนของยาในรูปอิสระหรือใน รปู ท่ีจบั กบั โปรตนี ดวย ซง่ึ จะกลาวถึงในบทตอ ๆไป คา การขจัดยาที่อวัยวะตา งๆที่ทําหนา ที่กําจัดยาจะเทา กับ คาการขจัดยาโดยรวมตอเมื่อ ยาตางๆน้ันถูกขจดั ออกจากรางกายสมบูรณแ ลว ตอไปจะเปน รายละเอยี ดของคา การขจัดยา 2.3.1 คาการขจัดยารวมของรา งกาย (Total body clearance) เปน ที่ทราบกันดีอยูแ ลววากระบวนการขจัดยาจะไมเกิดขึ้นเพียงอวัยวะเดียว แตมี หลายอวยั วะท่ที าํ หนาที่ดงั กลน้ีาวนอกจากสารทถ่ี ูกขจัดไมจาํ เปกเล ี่ยนแปลงเปนตอ งถนู สารทม่ี โี ครงสรา งเดียวกัน ดงั น้ัน กลไกการกาํ จัดยาจงึ แบงเปน 2 สวน 1. กําจดั โดยไมเปล่ยี นแปลงโครงสรา งผา นทางปส สาวะหรือนาํ ดี 2. กําจัดสารท่ีผานการเปลี่ยนแปลงโครงสราง (metabolites) จากอวัยวะที่ทําหนาที่กําจัดยา เชน ไต ตับ ลาํ ไส ปอด ยาหลายตัวมีขน้ั ตอนในการขจัดยามากมาย ดังนั้น คาการขจัดยารวมของรา งกายคือ การรวมคา การขจัดยา ตัวอยางเชน คา การขจัดยาทางไต (renal clearance = CLR) และคา การขจัดยานอกเหนือจากไต (extra renal clearance CLER) คา การขจัดยารวมของรา งกาย (CLT)= CLR + CLER Rate of elimination Total clearance = Plasma concentration โดย dose = CL x AUC CL = Dose/ AUC หรอื 23

F x Oral dose CL = AUC oral CL = Clearance, F= Bioavailability, AUC = Area under concentration-time curve 24

คา การขจัดยาอาจจะนิยามเปนผลคูณระหวา งคาคงทีข่ องการขจัดยาแบบลำดบั ที่หนึง่ (first order elimination rate constant) และปรมิ าตรการกระจายตัว (Vd) ซ่งึ หาไดจ ากสมการตอไปนี้ Clearance = keVd ความสมั พนั ธระหวางคา การการขจัดยาและปรมิ าตรการกระจายยาสามารถอธิบายไดด ังรปู ที่ 2-2 จากรปู สมมุตปิ ริมาตรบรรจุ 1000 mL ขนาดยา 10 mg ความเขมขนเริ่มตน = 0.1 mg/mL กรณีที่อวัยวะการ กรองทำงานไดดี สามารถขับยาไดหมด อัตราการไหล 100 mL/min clearance: (ปรมิ าตรของเลือดทส่ี ามารถกำจัดยาไดหมด ตอ1 หนว ยเวลา) = อัตราการไหล Q= 100 mL/min CL=100 mL/min คาคงทใ่ี นการขจัดยา (k) หรือสดั สว นในการขจดั ยา k = 100 mL/min/1000mL = 0.1 หรอื 10% /min หากปรมิ าตรนอยลง คาคงที่การขจัดยาเทา เดิม คาการ ขจัดยาจะลดลง จะเหน็ ไดว า คาการขจัดยาจะสัมพันธกับ ปรมิ าตรการกระจายยา รปู ท่ี 2-2 รูปอธบิ ายความสัมพันธร ะหวา งคา การขจดั ยาและปริมาตรการกระจายยา ตัวอยา งเชน จงคาํ นวณคาการขจัดยา A ซึ่งมีคาครึง่ ชวี ติ 3 hr และ มีปรมิ าตรการกระจายตัวเทากับ 100 mL/kg คํานวณ elimination rate constant จากสมการ 0.693 ke = t1/2 = 0.693/3 hr-1= 0.231 hr-1 CL = keVd = 0.231 hr-1 x 100 mL/kg = 23.1 mL/hr kg คาดังกลาวคือคาการขจัดยาโดยรวมของรางกาย หนว ยจะเปน็ mL/body weight หากตอ งการทราบคาการขจัดยาทางไต และยาดังกลา วมีการขจัดยาใน 2 อวัยวะหลักคือ ไต และตับ และทราบคา ขจัดยาทางตบั คือ 10 mL/hr 25

เนอ่ื งจาก; total clearance (CL) = CLR + CLER (Liver) 23.1 = CLR +10 CLR = 23.1 – 10 CLR = 13.1 mL/hr/ kg สรุปวิถีของการเดินทางของยาจนกระทั่งยาถูกกําจัดออกจากรา งกาย แสดงดังรูปที่ 2-3 โดยเรมิ่ ตน จากการรับประทานยาเขาไป ยาจะถูกดูดซึมจากทางเดินอาหาร บางสว นจะเกิดกระบวนการเปลี่ยน แปลงยา หรือ เขาสูกระบวนการ enterohepatic circulation (คือการที่ยาท่ีถูกซึมแลวซ่ึงถูกเปลีย่ นแปลงท่ีตับ สามารถ ถูกดูดซึมกลับเขาไปในลำไสเล็กไดอีกครั้ง) สำหรับกรณีของรูปที่ 2-3 นี้ bacteria ในลําไสทำใหมีการเปลี่ยน แปลงโครงสรา งยากลับมาเปนยาทีอ่ อกฤทธ์ิ และมีการดูดซึมผา นทางทอ น้ำดอี ีกครั้ง ยาที่ ผานการเปลี่ยนแปลง จนถึงถูกขจัดออกจากรา งกายโดยอวัยวะตาง ๆ ตามที่กลาวกอนหนานี้ โดยอวัยวะหลักๆ ของการขจัดยาคือไต และตับ ซึ่งยาที่ขจัดทางไตจะขับออกมาในรูปที่ละลายน้ำและขับออกทางปัสสาวะ สวนยาที่ขจัดทางตับจะผา น มาทางทอ นำ้ ดีและขบั ออกทางอุจจาระ รูปท่ี 2-3 สรปุ วิถีการกระจายยาโดยเรม่ิ ต้งั แตรบั ประทานยาเขา ไปจนยาออกจากรา งกาย ที่มา https://www.slideshare.net/raghuprasada/class-excretion-of-drugs-66658994 2.4 ปจจัยที่มผี ลตอคา การขจัดยา เมื่อพิจารณาจากสมการ Clearance = QE และ สมการ Clearance = ke x Vd เราสามารถทราบถงึ ปจ จัยที่มผี ลกระทบตอ คาการขจดั ยาดงั น้ี 26

2.4.1 อัตราการไหลเวียนของเลือด: จากสมการจะเห็นวา หากอัตราการไหลของเลือด (Q) มี คามาก ก็จะทําใหคา การขจัดยามีคา มากดว ย ปจจัยที่มีผลตออัตราการไหลเวียนเลือดจะ สง ผลกระทบ ทางออมกับคา การขจัดยา เชน กรณีท่ีเป็นโรคท่ีทําใหอ ัตราการไหลเวียนของเลือดลดลงเชน โรคหัวใจ ลมเหลวหรือโรคหัวใจขาดเลือด หรือโรคไต ก็จะมีผลทํา ใหอัตราการไหลเวียนเลือดลดลงหรือ ยาที่มีผลตอ การไหลเวียนเลือด เชน ยาลดความดันโลหิต หรือยาที่ออกฤทธิ์ตอระบบประสาทอัตโนมัติ ซึ่งจะมีผลตอตัวรับที่สงผลตออัตราการไหลเวียนเลือดเชน กราฟความสัมพันธ◌์กันระหวางคาการขจัดยา และอัตราการไหลเวียนของเลือดเมื่อคา extraction ratio คงที่ แสดงดังตารางที่ 2-1 และรูปที่ 2-4 ซ่ึง ความสมั พนั ธด์ งั กลา่ วจะเกดิ ในยาท่ีเป็นกลมุ่ high extraction ratio ดงั จะกลา่ วต่อไป ตารางที่ 2-1 คาการขจดั ยา และ อตั ราการไหลของเลอื ด เมือ่ คา extraction ratio คงท่ี เทา กบั 0.8 Blood flow Clearance Extraction ratio (Q) (CL) (E) 3 2.4 0.8 6 4.8 0.8 12 9.6 0.8 24 19.2 0.8 ทม่ี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015 Clearance Graph between Clearance and Blood flow 25 30 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 Blood Flow รูปท่ี 2-4 กราฟความสมั พันธร ะหวา งคา การขจดั ยาและอัตราการไหลเวยี นของเลือด ท่มี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015 27

2.4.2 คา Extraction ratio: คาการสกัดยาจะบงบอกถึงความชอบของยาตออวัยวะที่ทําการ ขจัดยา หากคานี้มีคาสูง หรือจัดเปนยาในกลุม high extraction ratio ก็มีคาการขจัดยาสําหรับอวัยวะนั้นสูง ในทางตรงกนั ขาม หากเปน ยาในกลุม low extraction ratio กจ็ ะมีคา การขจดั ยาท่ีอวัยวะน้นั ๆนอยตามไปดวย กราฟความสัมพันธระหวาง คา การขจัดยาและ extraction ratio เมื่ออตั ราการไหลเวียนของเลือดคงที่ แสดงดัง ตารางท่ี 2-2 และรูปที่ 2-5 ตารางที่ 2-2 คา การขจัดยา และ คา extraction ratio เมื่อคาอัตราการไหลของเลอื ดเทา กบั 3 mL/min Extraction ratio Clearance Blood flow (E) (CL) (Q) 0.1 0.3 3 0.2 0.6 3 0.3 0.9 3 0.4 1.2 3 0.5 1.5 3 ทม่ี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015 Graph between Clearance and Extraction ratio Clearance 1.6 1.4 1.2 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Extraction ratio 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 ท่มี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics &pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hi รปู ที่ 2-5 กPรuาbฟliคshวiาnมgส; 2มั 0พ1ัน5ธระหวา งคา การขจดั ยา และคา Extraction ratio 28

2.4.2.1 ปจ จยั ทมี่ ผี ลกระทบตอคา extraction ratio กจ็ ะสงผลทางออ มตอ คา การขจดั ยา เชน กนั ตัวอยางเชน 2.4.2.1.1 กรณขี องยาที่เป็น high extraction ratio อตั ราการไหลเวยี นของเลือดจะ คอนขา งมีอทิ ธิผลตอคา การขจดั ยา 2.4.2.1.2 หากเปนยาที่เป็น low extraction ratio การทํางานของ enzyme ที่ทํา หนา ที่เปลี่ยนแปลงยารวมถึงความสามารถจับกับโปรตีน จะมีผลทางออมตอคาการขจัดยา กลาวคอื 2.4.2.1.2.1 หากการทํางานของ enzyme เปลี่ยนแปลงไป เชน ทาํ งานมาก หรอื นอยกวาปกติ จะสง ผลตอ คาการขจดั ยา ดงั จะกลา วรายละเอียด ในบทตอ ๆ ไป 2.4.2.1.2.2 ในกรณีที่ปริมาณโปรตีนในเลือดเปลี่ยนแปลงไป ส ํ า ห ร ั บ ย า ท ี ่ ม ี low extraction ratio จ ะ ส ง ผ ล ต อ ค า ก า ร ข จ ั ด ย า (จะกลา วในรายละเอยี ดในบทตอไปวาดวยการขจัดยาทางไต และทางตับ) 2.4.3 ปรมิ าตรการกระจายตัวของยา จากสมการคํานวณคาการขจัดยา Clearance = ke x Vd จะเห็น ไดวา คา การขจัดยา มีความสัมพันธโดยตรงตอ ปริมาตรการกระจายยา กลาวคือ หากคาปริมาตรการกระจายยาเพิ่มข้ึน เมื่อคา คงทใ่ี นการขจัดยาเทาเดมิ คา ของการขจดั ยาจะเพ่มิ ข้นึ ในทางตรงกันขา ม หากคาปริมาตรการกระจายตัวของยาลดลงก็จะมีผลทําใหการ ขจดั ยาลดลง 2.4.4 ปจ จัยทีก่ ระทบตอปริมาตรการกระจายยาตามที่กลาวไปแลวในบทแรกกจ็ ะ สงผลถงึ การขจดั ยาดว ย 2.4.4.1 คุณสมบตั ทิ างกายภาพและทางเคมีของยา เชน การละลายในไขมัน ความเปนกรด- เบสของตัวยา 2.4.4.2 สภาวะรา งกาย เชน ภาวะบวม ภาวะอว น ภาวะตั้งครรภ 2.4.4.3 ยาที่ไดรบั รว มที่มผี ลตอปริมาตรการกระจายยาเชน ยาขับปสสาวะ 2.4.5 คา คงที่ในการขจดั ยา (Elimination rate constant) คา คงทใ่ี นการขจัดยาคือ อัตราเรว็ ในการขจดั ยาซง่ึ จะขึ้นอยูกบั ยาแตล ะตวั และสภาวะที่ มีผลตอ อัตราการขจัดยาเชน มีการยับยั้งหรือเรง ปฏิกิริยาการขจัดยา เปนตน ซึ่งหากคาคงที่ของการขจัดยา มีคา มาก คา การขจัดยากจ็ ะมีคา มากตามไปดว ย อยางไรก็ตาม เนื่องจากมีหลายปจจัยที่สงผลกระทบ ดังนั้น ผลสุดทา ยจึงเปน ผลลัพธสุทธิของปจ จัยตางๆที่มีผลตอคาการขจัดยา ดังนั้น เพื่อใหคาการขจัดยาที่ได มีความถูกตอง แมนยำ ทสี่ ดุ จึงตองมขี อมลู ของปจจัยทน่ี า จะสง ผลกระทบตอการขจัดยา สรปุ ความสัมพันธข องปจจัยทม่ี ีผลกระทบตอ ขจัดยาที่ไดกลาวไปแลวขางตน ดังตารางที่ 2-3 และ ตาราง 2-4 ซึ่งเปนการเปรียบเทียบคาการขจัดยาใน อวยั วะตางๆ 29

ตารางท่ี 2-3 สรปุ ความสมั พันธข องปจจยั ที่มผี ลกระทบตอ คาการขจดั ยา* Vd Ke Q E CL * สำหรับยาที่อยูในกลุมท่ีมีคาการสกัดยาสูง (high extraction ratio) Vd = Volume of distribution, ke = Elimination rate constant, Q= Blood flow, CL = Clearance หมายถึง ไมเปล่ยี นแปลงหรอื คงท่ี หมายถึง เพ่ิมขน้ึ หมายถึง ลดลง ดัดแปลงจาก: Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 30

ตารางที่ 2-4 เปรยี บเทียบคา การขจดั ยาผา นอวยั วะตา ง ๆ (หนวยเปน mL/min) ยา ไต (ClR) ตับ (ClH) นาํ ดี (ClBiliary) A 12 35 20 B 50 12 60 C 65 25 15 D 30 30 15 ดดั แปลงจาก Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 จากตารางเปรยี บเทียบคา การขจดั ยาจะเหน็ วา ยา A ขจดั ทางตบั เปน หลัก ยา B ขจัดทางนำ้ ดีเปน หลัก ยา C ขจัดทางไตเปนหลัก ยา D ขจัดทางไตและตับเปน หลัก เพราะเมื่อดูจากคาการขจัดยาที่อวัยวะตา งๆ ยา A จะมีคา การขจัดยาที่ตับมากที่สุด ยา B จะมีคาการขจัดยาทางน้ำดีมากที่สุด ยา C จะมีการขจัดยา ทางไตมากทีส่ ดุ และยา D มีคา การขจัดยาทางตับและไตเทา กัน การไดม าซ่ึงคาการขจดั ยาของอวัยวะตางๆน้ัน จะมีการศึกษาทั้งในสัตวท ดลองและในมนุษย ซึ่งกอ นการขึ้นทะเบียนยาตองมีขอ มูลการศึกษาเหลานี้ใหกับ หนวยงานที่รับผิดชอบการขึ้นทะเบียนยา สําหรับในประเทศไทยคือสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวง สาธารณสุข ซงึ่ ดูแลรับผิดชอบเกี่ยวกบั การรบั ขนึ้ ทะเบียนยาทั้งยาใหมและยานําเขา จากตางประเทศ สมุนไพรดวย ขอ มูลการขจัดยาผานอวัยวะตา งๆ จะเปนประโยชนตอ ไปในการชว ยเหลือเมื่อเกิดพิษจากยา ซึ่งจะ กลาวตอ ไป อยา งไรกต็ ามกอนนําขอมูลมาใชน ัน้ ควรประเมินความนาเชือ่ ถือของขอมูลดว ย เชน คา ทไ่ี ดค ำนวณ มาอยา งไร เปนคาที่ไดจากการศึกษาในสัตวท ดลองหรือในมนุษย หรือวิธีการศึกษามีความนาเชื่อถือหรือมี มาตรฐานเพียงใด 1. ดูประสิทธิภาพในการทํางานของอวัยวะท่ีทําการขจดั ยา จากตัวอยา งขอแรกที่ยกมานั้นจะเหน็ ไดวาเราใชค า การขจัดยาเปนสิง่ พจิ ารณาวา ยานั้นขับออก โดยทางใดเปนทางหลัก นอกจากนี้แลว คาดังกลา วยังสามารถใชด ูประสิทธิภาพของอวัยวะที่ทําการขจัดยา ไดอีกดว ย ตามปรกติแลว หากปจจัยทุกอยา งคงที่ คาการขจัดยาในรางกายก็ควรจะมีคาคงที่ไมตางกันมาก แตหากมี ภาวะการทํางานของอวัยวะที่ทําหนา ที่ขจัดยาบกพรองไป เชน มีการทํางานของไตบกพรอง จะสง ผลตอการขจัดยา เชน หากมีภาวะที่ทําใหเ ลือดไหลเวยี นไปทีไ่ ตนอ ยลง หรือดวยอายุที่มากขึ้น ทำใหอัตราการกรองของไตลดลง เราก็จะสามารถทราบไดจากคาของการขจัดยา เนื่องจากคาการขจัดยามีความสัมพันธก ับการไหลเวียนเลือดผาน อวัยวะที่ทําการขจัดยาและปจ จัยอื่นๆที่มีผลตอการทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยาเชน การทำงาน ของเอนไซม (ซงึ่ จะกลาวในบทของการขจดั ยาทางไตและตับตอไป) ดังนั้นในทางคลินิกก็จะมีการตรวจวัดคา การขจัดยาของอวัยวะหลักๆ เชน ไต หากคา ดังกลาวมี แนวโนมลดลงก็แสดงวา การทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยาลดลงซึ่งตองหาปจจัยที่เปน สาเหตุ 31

การศึกษาถึงการเปลี่ยนแปลงคาการขจัดในผูปวยโรคไตในระดับตางๆ (รายละเอียดจะกลาวถึงในบทของ ยาขจดั ยาทางไต) แตส รปุ ผลการศึกษาไดดงั ตารางท่ี 2-5 ตารางท่ี 2-5 คา ทางเภสชั จลนศาสตรข องการขจดั ยา ceftriaxone 1 g ในผูปว ยไตบกพรองระดบั ตา งๆ Renal Age (year) Bodyweight CLcr β (h-1) T½ V CLp CLr Fe(%) function (Kg) (mL/min/1 (h) (liters) (mL/h) (mL/h) (N) .73m2) Dialysis (4) 44.3+ 17.7 67.2+ 12.6 0.040+0.08 17.3 13.8+3.2 538+69 - - Impaired Severe 63.6+ 8.6 62.5+ 5.3 8.6 + 2.9 0.048+0.014 14.4 13.8+ 3.2 603+177 58.7+16.0 10.1+ 2.4 Moderate 53.8+ 18.6 60.1+7.1 25.3+5.4 0.053+0.015 13.1 13.8+ 3.2 529+97 142+127 26.9+21.6 Mild 60.7+ 10.5 69.5+6.7 52.3+11.5 0.059+0.023 11.7 13.8+ 3.2 705+251 231+108 32.0+3.4 Normal 28.9+ 4.6 72.3 + 12.7 114 + 26 0.093+0.014 7.5 11.0+1.7 1203+ 189 416.+ 69 41.4+ 4.0 Young 70.5+ 4.5 71.5 + 9.3 92 + 14 0.078+0.019 8.9 10.7+2.1 833+ 250 318.+ 66 39.6+ 8.0 Elderly ที่มา I H Patel, J G Sugihara, R E Weinfeld, E G Wong, A W Siemsen, and S J Berman. Ceftriaxone pharmacokinetics in patients with various degrees of renal impairment... Antimicrob Agents Chemother. 1984 Apr; 25(4): 438–442. จากขอ มูลจะเห็นไดว าคา การขจดั ยาแปรผกผนั กับภาวะของความผดิ ปกติของไต กลา วคือ หากความ ผิดปกติของไตอยูใ นระดับที่รุนแรง คาการขจัดยาทางไตจะมีคา นอ ย เราจึงสามารถใชคาการขจัดยา สะทอ นการทาํ งานของไต หรอื อวัยวะทที่ ําการขจัดยาได 2. ใชในการศึกษาหรือดูการเปล่ียนแปลงหากมีการเรง การกาํ จัดยาเม่อื เกดิ พิษในรา งกาย คา การขจดั ยาสามารถใชดูการเปลี่ยนแปลง เพ่อื ดผู ลของการเรง กาํ จัดยาเม่ือเกิด รา งกายได เนื่องจากคาการขจัดยาสะทอนการทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยา ดังที่กลาวมาแลว ดังน้ัน ในทางคลินิกจึงนํามาประยุกต ในการดูการเปลี่ยนแปลง เมื่อมีการเรงการกําจัดยาเมื่อเกิดพิษในรางกาย ตัวอยา ง เชน ในการขจัดยาทางไต วิธีหนึ่งในการเรง การกําจัดยาออกจากรางกายคือการปรับ pH ของปสสาวะ เพื่อใหยาถูกขจัดทางไตไดเร็วขึ้น เราจะสามารถติดตามผลของการขจัดยาหลังจาก ปรับเปลี่ยน โดยการดูจากคาการขจัดยาที่เปลี่ยนแปลงไป นอกเหนือจากการดูอาการทางคลินิก (รายละเอียด ของการคํานวณคา การขจัดยาทางไต จะกลา วถงึ ในบทตอไป) ตวอยางการศึกษาผลในการปรับ pH ตอการขจัด ยาคือ การศกึ ษาผลของ pH ตอคา ทางเภสชั จลนพลศาสตรข องยา ciprofloxacin (แสดงดงั ตารางท่ี 2-6) จาก ตารางจะเห็นวา คา การขจัดยา ciprofloxacin เพิ่มขนึ้ เมื่อปส สาวะเปนกรดสงผลใหความเขมขน และปริมาณยา ในรางกายลดลง 32

ตารางท่ี 2-6 ผลการศึกษาปจจัยของการเปลี่ยนแปลง pH ตอคา ทางเภสัชจลนพลศาสตรของยา ciprofloxacin Pharmacokinetics Results (SD) under treatment with variables NaHCO3 NH4Cl H2O Cmax (mg/mL) 1.729 (0.33) 1.506 (0.238) 1.804 (0.421) Tmax (h) 1.2 (0.2) 1.3 (0.5) 1.0 (0.4) T1/2 (h) 4.6 (1.6) 4.3 (1.1) 4.2 (0.8) AUC (mg*hr/mL) 5.147 (0.680 5.320 (0.770) 5.649 (0.884) CL/F (L/h) 37.971 (6.711) 39.011 (5.599) 37.464 (5.194) V/F (L) 248.462 (78.602) 234.484 (46.28) 223.377 (37.52) CLR(L/h) 16.08 (3.02) 16.78 (2.67) 16.31 (2.67) Ae (mg) 82.4 (16.5) 88.4 (14.5) 90.53 (9.5) ทมี่ า Marika Kamberi, Kimiko Tsutsumi, Tsutomu Kotegawa, Koichi Kawano, Koichi Nakamura, Yoshihito Niki, and Shigeyuki Kanako. Influences of Urinary pH on Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-29. 3. ปรับขนาดยาในผปู ว ยทม่ี ีการทาํ งานของอวยั วะที่ทาํ การขจัดยาบกพรอง คา การขจดั ยาท่ีไดจะชวยในการปรับขนาดยาในผปู ว ยทมี่ ีการทํางานของอวัยวะที่ทํา หนาที่กำจัดยาบกพรอง ในการขึ้นทะเบียนยาตองมีการรายงานขอมูล ดังกลาววา ตองปรับขนาดยา อยา งไรหรือไม ในผูปว ยที่มีการทํางานของอวัยวะหลักที่ทําการขจัดยาบกพรองเชน ตับ หรือไต ซงึ่ ในการคํานวณขนาดยาจะมคี าการขจดั ยาอยูดวยตามสมการ Dose = CL x AUC/F หรือหากเราทราบความเขมขนของยาในเลือดที่สภาวะคงท่ี (C steady state) เราก็จะ สามารถคำนวนขนาดยาได หากทราบคา การขจัดยาของผปู ว ยตามสมการ Dose= CL x C steady state x τ/F 33

ตัวอยาง ขนาดยา ceftriaxone เม่ือผูปว ยมี Renal clearance = 25 mL/min และใหร ะดับยาใน เลอื ดที่สภาวะคงทีเ่ ทากบั 30 µg/mL โดยใหย าทุก 12 hrs แทนคา ในสมการ Dose= CL x C steady state x τ/F ดังน้ี CL= 25 mL/min = 1.5 L/hr C steady state = 30 µg/mL τ = 12 hrs F=1 จะไดขนาดยาเทากับ 0.54 g /12 h = 0.5 g q 12 hrs ซ่งึ ขนาดของ ceftriaxone ในผูปวยทม่ี ไี ตปกติคือ 1-2 g q 12 hrs จะเห็นวา ในผปู ว ยรายนี้ มีการทำงานของไตบกพรอ งจึงไดรับขนาดยานอยกวาในคนท่ีไตทำงานปกติ เราสามารถคำนวนการคาการขจัดยาดงั กลาวในผปู วยที่มีการทำงานของไตปกติดังน้ี จากสมการ Dose= CL x C steady state x τ/F แทนคาในสมการ Dose = 1 g, C steady state = 30 µg/mL τ = 12 hrs F=1 จะได CL = 166.67 mL/min หรือ 2.78 L/hr จะเหน็ วาในผปู วยรายนี้มีการทำงานของไตบกพรอ งจงึ มีการขจดั ยานอ ยกวา เม่อื เปรียบเทยี บ กบั คนท่ีไตทำงานปกติ 34

4. ใชใ นการตรวจสอบอตั รกริ ยิ าของยาทีไ่ ดร บั รวมกัน ในการใหย าสองชนิดรว มกัน ยาทั้งสองชนิดอาจจะเกิดปฏิกิริยาตอกัน หรือเรียกวา อันตรกิริยา ซึ่งการเกิดอันตรกิริยาตอ กันของยานั้นจะแบง เปน สองแบบใหญ ๆ คือ การเกิดอันตรกิริยาทาง เภสชั จลนพลศาสตร (pharmaco kinetics interaction) กลา วคอื มีผลตอ กระบวนการทางเภสชั จลนพลศาสตร และ การเกิดอันตรกิริยาทาง เภสัชพลศาสตร (pharmacodynamics interaction) คือมีผลตอกระบวน การทางเภสัชพลศาสตร เชนมีผลตอการจับกับตัวรับ ในกรณีของคาการกําจัดยา จะมีประโยชน ในการตรวจสอบอันตรกิริยาของยากรณีที่ยาตัวหนึ่งไปมีผลตอกระบวนการกําจัดยาของยาอีกตัวหนึ่ง เพราะหากมีผลจริงจะมีการเปลี่ยนแปลงของคาการขจัดยา เมื่อไดรับยารวมกัน เปรียบเทียบกับยาเดี่ยวๆ และคา การขจัดยาจะกลับมาใกลเคียงเดิม เมื่อหยุดการใหย า ตัวอยางการ เกิดอันตรกิริยาของยาที่มีผลตอ คา การกําจัดยาแสดงดังตารางที่ 2-7 ซึ่งเปน การศึกษาผลของยา rifampicin และ ยา rifabutin ตอการ กําจัดยาของ theophylline จากตารางจะเห็นไดว า ยา rifampicin จะมผี ลทำใหคาการขจดั ยา theophyline เพิ่มขึ้น ยาจะอยูในรางกายสั้นลงแตยา rifabutin แถบจะไมมีผลตอคาการขจัดยาของ theophylline (Gillum et al 1996) จากผลการศึกษาดังกลาว สามารถนําไปใชประโยชนในการดูแลผูป วยที่ไดรับยา 2 ชนิดนร้ี ว มกับ theophylline คืออาจจะตอ้ งมีการปรบั ขนาดยา theophylline ในผปู้ ่ วยท่ีไดร้ บั rifampicin แตไ่ ม่ตอ้ งปรบั ขนาดยาในผปู้ ่วยท่ีไดร้ บั rifabutin ตารางท่ี 2-7 คาทางเภสัชจลนพลศาสตรของ 4 ปจจยั ท่ศี กึ ษา Treatment AUC CL renal T1/2 Cmax (µgxh/mL) (L/h) (h) (µg/mL) theophylline alone 140+ 24 3.2+ 0.7 7.2+ 1.7 10.9+ 1.3 (rifampicin base line) theophylline 100+ 24* 4.4+ 0.7* 5.4+ 1.0* 10.6+ 1.1 +rifampicin theophylline alone 136+ 48 3.5+ 0.9 6.8+ 1.9 11.0+ 1.2 (rifabutin base line) theophylline 138+ 45 3.6+ 0.9 6.8+ 1.9 10.3+ 0.8 +rifabutin * p< 0.001 ที่มา J. Gregory Gillum, Jefferson M Sesler, Vivian L Bruzzer, Debra S Israel, and Ron E Polk. Induction of Theophylline Clearance by Rifampin and Rifabutin in Healthy Male Volunteers. Antimicrobial agents and Chemotherapy.1996;40 (8): 1866-69. 35

5. ใชในการคาํ นวนคาทางเภสัชจลนพลศาสตรอ่นื ๆ คาการขจัดยาสามารถใชคํานวณคาทางเภสัชจลนพลศาสตรอ ื่นๆไดตามสตู รตางๆ* ดงั น้ี 5.1 Elimination rate constant (ke) CL ln (CC12) = lnC1 − lnC2 ke = Vd = (t1 − t2) t1 − t2 Half-life t 1⁄2 = 0.693 Vd = ln(2) = 0.693 CL ke ke 5.2 Average concentration (steady state) C� = FD CLτ 5.3 Constant rate infusion 5.3.1 Plasma concentration (during infusion C = k0 (1 − e−ket) CL 5.3.2 Plasma concentration (steady state) C = k0 CL 5.4 Short term infusion 5.4.1 Peak (single dose) Cmax = Dose ∙ (1 − e−ket ) CL ∙ T 5.4.2 Trough (single dose) Cmin = Cmax ∙ �1 − e−ket� 5.4.3 Peak (multiple dose) Cmax = Dose (1−e−ket) CL∙T (1−e−ket) * (รายละเอยี ดของสมการสามารถอา นเพ่ิมไดในเอกสารอางอิงทายบท (Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics 2009, Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics 2015) 36

จากสมการจะเห็นไดวา คาการขจัดยาจําเปน ตองใชในการคํานวณหาตัวชี้วัด หรือนํามาใช พารามเิ ตอรทางเภสชั จลนพลศาสตรอ่นื ๆ เชน 1. คาคงที่ในการกาํ จดั ยา (elimination rate constant) 2. ปริมาตรการกระจายตัวของยา (volume of distribution) 3. คาครง่ึ ชวี ติ ของยาในรางกาย (half-life) 4. ความเขมขนเฉลีย่ ของยาในพลาสมา ทส่ี ภาวะคงท่ี (steady state) 5. ความเขมขนของยาในพลาสมาเม่อื ใหยาแบบหยด (infusion) 6. ความเขม ขน ของยาสงู สดุ เมื่อใหยาแบบหยดระยะสั้น (short infusion) ตวั อยา ง ผูปวยหญิงรายหนึ่ง ตอ งเขา รับการรักษาที่โรงพยาบาลดวยภาวะติดเชื้อ ไดร ับ ceftriazone ขนาด 1 g ทุก12 ชั่วโมง หากคาการขจัดยาในผูป วยหญิงรายน้ีเทา กับ 0.7 L/h จงหาความ เขมขนเฉลยี่ ของยาในพลาสมา ทีส่ ภาวะคงที่ (steady state) จากสถานการณด งั กลา ว เราทราบ 1.ขนาดยาและความถึ่ในการใหยา D = คือ 1 g ความถีใ่ นการใหย าหรอื ชวงในการใหยา (τ) = 12 hr 2. คา การขจัดยา = 0.7 L/hr เราสามารถหาความเขมขนเฉลีย่ ของยาในพลาสมา ทส่ี ภาวะคงท่ี (steady state) ไดจากสตู ร average concentration (steady state) C� = FD CLτ โดยคา bioavailability (F) = 1 เนื่องจากเปน ยาฉีด ดังนั้นเมื่อแทนคาจะได คาความเขมขน เฉลี่ย ของยาในพลาสมา ท่สี ภาวะคงที่ (Steady state) C� = 0.7 1x1 (g) = 0.11 (g/mL) = 100 mg/L (L/hr) ∙ 12hr ดังนั้นคาความเขมขนเฉลี่ยของยา ceftriazone ในพลาสมา ที่สภาวะคงที่ (steady state) ของ ผปู ว ยรายนีค้ ือ100 mg/L 37

สรปุ 1. คาการขจดั ยาแบงได เปน 2 ประเภทใหญๆ คือคา การขจัดยาโดยรวม และคาการขจดั ยาของแตล ะ อวัยวะที่ทาํ การขจัดยา 2. ปจ จัยทีส่ ง ผลตาการขจดั ยามดี งั นี้ 2.1 ปรมิ าตรการกระจายตัวของยา 2.1.1 อัตราการไหลเวยี นของเลอื ด 2.1.2 คาการสกดั ยา (extraction ratio) 3. ประโยชนข องคาการขจดั ยาที่สามารถนําไปใชได 3.1.1 ทราบวิถีในการขจดั ยาอยา งคราวๆ วา ขจดั ผานอวัยวะใดบา ง 3.1.2 ดปู ระสทิ ธภิ าพในการทํางานของอวยั วะทท่ี ําการขจัดยา 3.1.3 ใชใ นการศกึ ษาหรอื ดกู ารเปล่ยี นแปลงหากมกี ารเรง การกําจัดยาเมือ่ เกดิ พิษในรางกาย 3.1.4 ปรับขนาดยาในผปู ว ยที่มีการทาํ งานของอวัยวะทท่ี าํ การขจัดยาบกพรอง 3.1.5 ใชใ นการตรวจสอบอตั รกริ ยิ าของยาทไี่ ดรบั รว มกัน 3.1.6 ใชใ นการคาํ นวนคาทางเภสชั จลนพลศาสตรอ ื่นๆ 38

เอกสารอา งอิง Gillum J, Sesler J, Bruzzese V, Israel D, Polk R. Induction of theophylline clearance by rifampin and rifabutin in healthy male volunteers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1996;40(8):1866-69. Kamberi M, Tsutsumi K, Kotegawa T, Kawano K, Nakamura K, Niki Y et al. Influences of Urinary pH on Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-529. Kok-Yong S, Lawrence L. Drug Distribution and Drug Elimination [Internet]. 2015 [cited 24 April 2017]. Available from: https://www.intechopen.com/books/basic-pharmacokinetic- concepts-and-some-clinical-applications/drug-distribution-and-drug-elimination Le J. Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2019 [cited 11 April 2019]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/clinicalpharmacology/pharmacokinetics/drug- excretion Patel I, Sugihara J, Weinfeld R, Wong E, Siemsen A, Berman S. Ceftriaxone pharmacokinetics in patients with various degrees of renal impairment. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;25(4):438-442. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw- Hill Professional Publishing.; 2015. 39

บทท่ี 3 การขบั ยาทางไต 3.1 การขบั ยาทางไต จากหลักการการขับยาในบทท่ี 2 จะเห็นไดวา ไตเปน อวัยวะหลักที่ทําหนา ที่ขจัดยา ยาหลายตัวขับออกทางไตในรูปที่ไมเปลี่ยนแปลง กอนท่ีจะกล่าวถึงกระบวนการขจัดยาทางไต จะกลา วถงึ โครงสรางและหนา ที่ของไตพอสังเขปดังนี้ ไต (Kidneys): มี 2 ขา ง ซา ยและขวา ในชองเชิงกราน ลักษณะจะเหมือนรูปถั่ว จะประกอบดว ยหนวยเล็กมากมายเรียกวาหนวยไต (nephron) ซึ่งมีหนา ที่ผลิดน้ำปส สาวะ (ตามรูปที่ 3-1) โครงสรางของไตประกอบดวย 1 Renal corpuscles 2 Renal tubules Renal corpuscle ประกอบดว ย 1. Glomerulus: เปนกลมุ ของหลอดเลือดฝอย 2. Bowman’s capsule: เปน ผนงั ท่หี ุม Glomerulus ประกอบดว ยเน้ือเยื่อบุผิว 2 ช้ัน (2 layers-epithelium). ทอ ไต (Renal tubules) ประกอบดวย 4 สว น 1. ทอ ไตสวนตน (Proximal tubules) 2. Loop of Henle 3. ทอไตสวนปลาย (Distal tubules) 4. ทอ โดยรวม (Collecting tubules) เสน เลอื ดหลักที่ไปเล้ียงไต (Renal blood vessels) คอื 1. Renal artery 2. Afferent arteriole 3. Efferent arteriole 40

รูปท่ี 3-1 โครงสรางของไต ทม่ี า: https://www.topperlearning.com/answer/structure-human-brain-and-structure-of-a- nephron/cji7pkk http://www.popsugar.co.uk/files/health/BodyGuide/reftext/html/urin_sys_fin.html การขจดั ยาทางไตนั้น ประกอบดวย 3 กระบวนการ 3.1.1 กระบวนการกรอง (Glomerular filtration) กระบวนการดังกลา วคือ ของเหลวจากรางกาย (พลาสมา) จะถูกกรองผานกรวยไตซึ่งเปน กระบวนการแรกของการสรางน้ำปสสาวะ การแพรผานแบบ passive จะเปน กลไกหลักที่สําคัญซึ่งขึ้นกับความ ดันของเยือ่ บุผวิ ทงั้ สองดา นของ glomerulous ซง่ึ ประกอบดว ย 3.1.1.1 Hydrostatic pressure ของเสน้ เลือดเขา้ สไู่ ต (afferent arteriole) 3.1.1.2 Intracellular hydrostatic pressure และ Osmotic pressure ของปัสสาวะ (ซง่ึ ขึน้ อยู่ กับโปรตีนทอ่ี ยใู นพลาสมา แตปกตจิ ะไมม โี ปรตนี ในปส สาวะ) 41

คา นจี้ ะแสดงถึงความเหมาะสมของความดันที่กรองผาน glomerulus นอกจากนี้เสน ผา น ศูนยกลางควรจะอยูระหวาง 75-100 Angstrom ยาที่มีมวลโมเลกุล (MW) สูงกวา 20,000- 50,000 จะไมส ามารถผาน glomerulus. จากการศึกษา hemoglobin ซึ่งมี MW = 68,000 หรือ albumin ซึ่งมี MW = 69,000 จะไมถ ูกกรอง ดังนั้นจึงเปนเหตุผลที่มาอธิบายวาเพราะเหตุใดจึงไมมีโปรตีนในปส สาวะหากการทํางานของไตยังปกติ และอาจจะสรุปไดว าสิ่งที่กรองออกมาจะมีสว นประกอบคลายกับพลาสมายกเวนโปรตีน อัตราการกรองขึ้นกับ ขนาดของโมเลกลุ ยาซึ่งจะจบั กับอัลบูมินจะไมถ ูกกรองและอตั ตราการกรองจะเปนสดั สว นโดยตรงกับยาอิสระใน พลาสมา โดยทั่วไปแลว อัตราการกรองจะอยูประมาณ120-130 mL/hr ขณะที่ปริมาตรของพลาสมาตอนาที ประมาณ 600 mL ยาที่มีมวลโมเลกุลต่ำจะถูกกรอง (MW<20,000-50,000) และอัตราการกรองสามารถ คํานวณไดจ ากสมการตอ ไปนี้ Rate of filtration = GFR x Cu Cu = Concentration of unbound drug GFR = Glomerular filtration rate การคํานวณ Glomerular filtration rate การคํานวณเริ่มจากการหายาหรอื สารที่มีกระบวนการขบั ออกจากรา งกายโดยการกรองผานทางไตอยางเดียว เชน innulin หรือ creatinine, ดังนั้นคาการขจัดยาของสารนั้นก็จะเทากับอัตราการกรอง ซึ่งปกติมีคาประมาณ 120-130 mL/min.GFR จะสัมพันธกับพน้ื ทีผ่ วิ ของรา งกาย (Body surface area) และรูปแบบของยา (free หรอื protein bound drug) หากยาในรูปแบบอสิ ระเพมิ่ ขน้ึ GFR กจ็ ะเพ่มิ ขึน้ 3.1.2. กระบวนการดูดกลบั ทางทอไต (Tubular reabsorption) บางครั้งแมวา ยาจะสามารถกรองผา นไดแตก ็ไมพบยาในของเหลวที่กรองผานหรือปริมาตร ของเหลวที่กรองผานลดลง ปรากฏการณดังกลาวยืนยันไดว ามีกระบวนการดูดกลับทางทอไต กระบวน ดังกลาวจะเกิดข้ึนทท่ี อไตซง่ึ ประมาณ 80-90% ของ ของเหลวท่ีกรองไดจะถูกดูดกลบั ทีท่ อไตสว นตน (Proximal tubule) ซึ่งสวนที่เหลือจะถูกดูดกลับที่ทอไตสว นปลาย (Distal tubule) และทอ รวม (Collecting tubule) กลไกจะสามารถอธบิ ายโดยประเด็นตอไปนี้ 3.1.2.1 กระบวนการดังกลาวเกี่ยวกับคุณสมบัติการชอบละลายในไขมัน (lipophillic) และ จะตองเปน รปู แบบ ที่ไมแตกตวั (non-ionized form) 3.1.2.2. จะตองเกิดการแพรผ า นแบบ passive ทท่ี อไตสว นตน (proximal) หรอื สวนปลาย (distal) 3.1.2.3 กระบวนการแพรผ านแบบ active อาจจะเกิดขึ้นบริเวณทอ ไตสว นตน (proximal) หรือสว นปลาย (distal) ได เชน methyldopa 42

3.1.2.4 ปจ จัยท่มี ีผลตอการดดู กลับของทอไต 3.1.2.4.1 การจบั กบั โปรตนี (Plasma protein binding) 3.1.2.4.2 สัดสว นระหวาง non-ionized และ ionized ซึง่ ข้นึ กบั คณุ สมบัติทางกายภาพของยา (pKa) และ pH ของของเหลวในทอไต โดยทั่วไป ยาในรูป non-ionized form จะมี lipophilicity มากกวา และสามารถละลายกลับ ไปสูเนื้อเยื่อไดงา ยกวา ดังนั้น อาจจะสามารถดูดกลับผาน renal tubule กระบวนการดังกลาวจะลดปริมาณยา ทีข่ ับออกทางปส สาวะ ดังนนั้ ยาซ่ึงมคี า การขจัดยาตำ่ กวา GFR จะสามารถอนุมาณไดว ามีกระบวนการการดดู กลบั ผานทอไต นอกจากนี้ เนื้อหาในเรื่องนี้จะกลาวถึงผลของ pH ของปส สาวะ และ คุณสมบัติทางกายภาพ ของยาตอ กระบวนการดดู กลับของไต ปจจัยทจ่ี ะกลา วถงึ คอื 1. Partition coefficient ของยา 2. % of non-ionized ของยาในปส สาวะซึ่งขึน้ กับ pKa ของยาและ pH ของปสสาวะ สัดสว นหรือ %non ionized ของยาในปส สาวะสามารถคํานวณโดยใชสูตร Henderson-Hassenbach weak acid; pH = p������������������������ + log [Ionized] [Non-ionized] [Inonized] 10pH−pKa [Non − ionized = [Ionized] x100 % drug inonized = [Ionized] + [Non − ionized] [Ionized] weak acid; pH = pKa + log [Non-ionized] 10pH−p������������a = 1 + 10pH−pKa x100 % drug inonized = 1 + 1 ������������100 10pH-pKa 43

ดังนั้น สมการนี้จะทําใหเ ราทราบวายานั้นจะพบในรูปใดในปัสสาวะมากกวากัน ผลของ pH ในทางเดินปสสาวะ ตอ การแตกตัวของยาและตอกระบวนการดูดกลับทางทอไตแสดงดังตารางที่ 3-1 และตัวอยางของยาที่มีคาการขจัดยาเปลี่ยนไป เมื่อมีการเปลี่ยน pH แสดงดังตารางที่3-2 คําอธิบาย โดยสงั เขปเปน ดังน้ี ยาท่มี คี ุณสมบัตเิ ปน กรด 1. pH ของปสสาวะจะไมมีผลตอยาที่คา pKa <2 เนื่องจากยาดังกลา วจะแตกตัวในทุก pH และในทางปฏิบตั กิ ระบวนการดดู กลับจะไมเ กิดขน้ึ 2. กรณีที่ยามีคา pKa >8 หรือ ยาที่เปนกรดออนมาก ๆ ยาเกือบทุกตัวจะอยูในรูป non-ionized ที่ทุก pH ของปสสาวะและมักจะถูกดูดกลับทําใหการขจัดยาลดลง 3. การเปลี่ยนแปลง pH จะมีผลตอการแตกตัวของยาตอเมื่อ ยานั้นมี pKa ในชวง 3.0-7.5 และคาการขจัดยาทางไต (renal clearance) จะขึ้นอยูกับ pH เนอื่ งจาก pH ทาํ ใหมกี ารเปลยี่ นแปลงกระบวนการขบั ยา ตารางที่ 3-1 ผลของ pH ปส สาวะตอการแตกตัวของยา pH of urine Percent of drug (ionized) Percent of drug (ionized) pKa = 3 pKa = 5 7.4 100 99.6 5 99 50 34 5901 09.9.19 ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 ตารางท่ี 3-2 ตัวอยางยาที่จะมีการเปล่ยี นแปลงคาการขจดั ยาหากpHของปสสาวะเปลย่ี นแปลง Clearance เพ่มิ ข้ึนเม่ือปส สาวะเปนกรด Clearance เพมิ่ ขน้ึ เม่ือปส สาวะเปนดา ง amphetamine barbiturate chloroquine nalidixic acid codeine nitrofurantoin imipramine phenylbutazone morphine probenecid nicotine salicylic acid procaine sulfonamide quinine ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 44

สาํ หรบั ยาท่ีมีคุณสมบัตเื ป็นดาง 1. pH ของปส สาวะ ไมม ีผลตอ ยาที่มีคา pKa >12 เนอื่ งจากยาจะอยูใ นรูปแตกตัวทุกคา pH ของทางเดินอาหาร ในทางปฏิบตั ิจะไมม กี ารดูดกลบั เกิดข้ึน 2. กรณีที่ยา pKa < 6 หรือยาที่เปน ดางออ น ยาเกือบทุกตัวจะอยูในรูปไมแ ตกตวั ในทุกคา pH ของปส สาวะและมักจะถกู ดูดกลบั ทาํ ใหคา การขจดั ยาลดลง 3. กรณีของยาทีเ่ ปน ดางออนที่มีโมเลกลุ มีขวั้ การดดู กลับจะไมเกดิ ขนึ้ การเปลี่ยนแปลง pH จะมีผลตอ การแตกตัวของยาตอเมื่อ ยามีคา pKa ในชว ง 6.0 - 12.0 และคาการขจัดยาทางไตจะขึ้นอยูกับ pH เพราะ pH ทําใหม ีการเปลี่ยนแปลงกระบวนการขจัดยา จากทั้งสองกรณี สามารถประยุกตใ ชท างคลินิกได ตัวอยางเชน กรณีของ phenobarbital over-dose จากทฤษฏขี อง pH สามารถประยกุ ตใชไดด ังนี้ เน่ืองจาก phenobarbital เปน weak acid, pKa = 7.2 ดงั นน้ั ขน้ั ตอนแรกของการเรงการขับถา ยยาคือการปรบั pH ของปส สาวะ ใหอยใู นสภาวะดา ง เพื่อจะเพิ่มการแตกตวั ของยาซึ่งจะลดการดูดกลับและเพิ่มการขับออกทางปสสาวะมากขึ้น ซึ่งในทางปฏิบัติจะทําการปรับ pH ปส สาวะใหเ ปน ดาง โดยใช NaHCO3 และปรับ pH ใหเปนกรดโดยใช NH4Cl 3.1.3. การหล่ังสารทางทอไต (Tubular secretion) กระบวนการน้ีเกีย่ วขอ งกบั กลไก active transport ซง่ึ จาํ เปนตองใชพ ลังงานและสามารถ เกิดกระบวนการอ่ิมตัวได สวนใหญจ ะเกิดท่ีทอไตสว นตน (proximal tubule) ซึง่ จะสามารถแบง เป็น 2 ระบบ คอื 3.1.3.1 Weak acid systems: เชน penicillin, sulfonamide, diuretics 3.1.3.2 Weak base systems: เชน thiamine, cimetidine, glibenclamide ลกั ษณะของกระบวนการน้ีคอื 1. สามารถอิ่มตวั ได (Saturation) ตัวอยางแรกคอื para-aminohippuric acid (PAH); เปน สารท่ใี ชเ พอื่ หา renal blood flow โดยใชสมการดงั น้ี ERPF = CuPAH x V (mL/min) CPAH ERPF = effective renal blood flow or renal plasma flow (mL/min) CuPAH= PAH concentration in urine (mg/mL) CPAH = PAH concentration in plasma (mg/mL) V = urine volume excreted per unit time (mL/min) 45

กรณีที่คา ความเขม ขน ของ PAH ในเลือดต่ำ แสดงวาสารดังกลา วจะถูกขจัดโดยไต และ coefficient of extraction (Er) จะเทากับ1 และ คา การขจัดยาทางไตของสารน้ี จะเทากบั อตั ราการไหลของ เลือดผา นไต (จากสมการ CL = QE) คา การขจัดยาจะอยูประมาณ 650-700 mL/min ในกรณีที่คาความ เขมขนของ PAH ในเลือดเพิ่มขึ้น จะทําใหค าการขจัดยาลดลง และจะไมเทา กับอัตราการไหลของเลือดผานไต สารอน่ื ท่มี กั ใชใ นการหาอตั ราการไหลของเลือดผานไต คอื idopyracet (Diodrast). เนอ่ื งจากสารทั้งสองชนิดน้ี จะถูกกําจัดโดยกระบวนการกรองผานไตและ การหลั่งสารผา นทอไตซึ่งจะสัมพันธกับอัตราการไหล ของเลือดผานไตและกระบวนการดังกลาวจะเกิดขึ้นอยา ง รวดเร็วและสามารถขจัดยาออกไดหมด (กรณีที่มีความเขม ขน ต่ำ) ดังนั้น คา ดังกลา วจะสามารถใชเป็นคาอัตราการไหลของเลือดผา นไตไดซึ่งจะมีคา ประมาณ 450-650 mL/min. ตัวอยางเพิ่มเติมเก่ียวกับการเกิดภาวะอิ่มตัวของกระบวนการน้ี เชน กรณีที่คาความเขมขน ของยาในเลือดเทากับ4ng/mL และอัตราการขับออก เทากับ 2600 ng/min ยาจะมี clearance เทากับ 650 mL/min หรือเมื่อยามีความเขมขน 200 ng/mL และ อัตราการขจัดยาเทาเดิม คาการขจัดยาจะลด ลงเป็น 13 mL/min 2. มรี ะบบการแขง ขัน (Competition) ยาสองชนิดอาจจะใชร ะบบเดียวกันในการขจัดยา ดังนั้น เมื่อใหยา 2 ชนิดรวมกันใน เวลาเดียวกัน จากนั้นเมื่อยาผา นไปที่หนวยไต จะเกิดระบบการแขง ขันกับการจับตัวพา (carrier) เกิดขึ้น ตัวอยางเชน probenecid จะถูกกําจัดโดยกระบวนการ active tubular secretion เหมือนกับ penicillin เมื่อผูปว ยไดรับ probenecid รวมกับ penicillin การแขง กันในการจับกับตัวพาจะทําใหก ารขับยาชาลง และจะมีผลตอ ระยะเวลาการออกฤทธข์ิ องยา penicillin 3. การจบั กบั โปรตีน (Protein binding) การจับกับโปรตีนไมไ ดมีผลตอกระบวนการนี้เทาใด เพราะกระบวนการนี้ยาจับกับ โปรตีนแบบชั่วคราว (reversible) และชว งเวลาที่สารผา นสูท อ ไตสว นตน เพียงพอที่จะทําใหเกิดการแยกตัว จากโปรตีนและ ทางทอไต ดังนั้นยาที่มีการจับกับโปรตีนสูงจะสามารถขับออกทางทอไตได จากการศึกษา เปรียบเทียบคาการขจัดยาของยาที่ศึกษากับคาการขจัดสารมาตรฐาน (innulin) จะใชเพื่อบอกกลไก ของการขจัดยาทางไต (แสดงดังตารางที่ 3-3) คาการขจัดยาที่ขับออกมาโดยกระบวนการหลั่งจากทอไต จะไม มีภาวะอิ่มตัวที่ความเขมขนต่ำๆ และ สามารถขจัดโดยการกรองและการหล่ังจากทอไตรว มดวย อยา งไรก็ตาม ท่คี วามเขม ขน ของยาสงู รอยละของการหลง่ั จากทอไตจะลดลง เพราะอตั ราการขบั ยาลดลง และคา การขจัดยา จะลดลงจนกระท่ังอตั ราการขบั ยาเทา กับอตั รากรอง glomerular filtration rate, GFR) 46

ตารางที่ 3-3 เปรียบเทยี บระหวา งคาการขจัดยากับคาการขจดั สารมาตรฐาน (inulin) สัดสว นคาการขจัดยา (Clearance ratio) กลไกการขับยาทางไตท่นี าจะเปนไปได (Probable mechanism of renal excretion) Cldrug < 1 ยาถกู ดูดกลบั บางสวน Clinulin (drug is partially reabsorbed) Cldrug = 1 ยาขจัดโดยการกรองเทานั้น Clinulin (drug is filtered only) Cldrug > 1 มกี ารขับออกทางทอไตเพมิ่ Clinulin (drug is active secreted) Cldrug = คา การขจัดยาของยา Clinulin = คาการขจดั ยาของ inulin ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 3.2 Renal extraction ratio จากสมการ (Ca-Cv) Clr = QE = Q Ca Q (Ca-Cv) คืออัตราการกําจัดและหากยานั้นขับโดยกระบวนการกรองผานไตเทานั้น คาสัดสวนดังกลาวจะ เทากับอัตราการกรอง ดังนนั้ Q (Ca-Cv) = GFR x fu x C = GFR X Cu E = GFR x Cu QxC กรณีท่ี Cu = C E = GFR Q จากสมการขา งตน มีขอ สงั เกตดงั น้ี 47