เอกสารคำสอน TDM glycosides (2021)

เอกสารคาํ สอนรายวิขา 562381 เภสัชจลนพลศาสตรค์ ลินิก (Clinical Pharmacokinetics) เรือง การตรวจตดิ ตามระดบั ยาในเลอื ดของ Aminoglycosides ประจาํ ปี การศกึ ษา 2564 เภสัชกรหญิงผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร. กรัณฑร์ ตั น์ ทวิ ถนอม คณะเภสชั ศาสตร์ มหาวิทยาลยั ศิลปากร

คาํ นํา เอกสารคาํ สอนฉบับนีใช้เพือ การเรียนการสอน ในหัวข้อ การตรวจติดตามระดับยาในเลือดของ Aminoglycosides เนือหาประกอบดว้ ย คณุ สมบตั ิของยากลุ่ม Aminoglycosides, กลไกการออกฤทธิ ขอ้ บ่ง ใช้ เหตผุ ลในการตรวจตดิ ตามระดบั ยา วิธีวิเคราะห์ และทา้ ยสดุ คอื การวิจยั ในอนาคตสาํ หรบั การติดตามระดบั ยาในเลือดของยากลมุ่ นี เนือหาดงั กล่าวจะเป็นประโยชนแ์ ก่ผูท้ ีทาํ งานเกียวกบั การวดั ระดบั ยาในเลือด หากมี คาํ แนะนาํ หรอื ขอ้ เสนอแนะใดๆ ผนู้ ิพนธข์ อนอ้ มนาํ มาปรบั ปรุงต่อไป เภสชั กรหญิงผูช้ ่วยศาสตราจารย์ ดร. กรณั ฑร์ ตั น์ ทวิ ถนอม ผูน้ ิพนธ์ ข

สารบัญ หนา้ 1 หวั ขอ้ 3 แผนการสอนรายหวั ขอ้ 3 ผลลพั ธก์ ารเรียนรูท้ ีคาดหวงั 3 บทนาํ 7 กลไลการออกฤทธิของยากลมุ่ Aminoglycosides 8 สรุปคณุ สมบตั ิทางเภสชั จลนพลศาสตร์ 9 อนั ตรกริ ยิ าต่อกนั ของยาและผลไมพ่ งึ ประสงค์ 13 การตรวจติดตามวดั ระดบั ยาในเลือด 21 ชว่ งความเขม้ ขน้ ของยาและหลกั ฐานเชงิ ประจกั ษ์ 23 Aminoglycosides โนโมแกรม 27 การวิเคราะหร์ ะดบั ยา Aminoglycosides และงานวจิ ยั ในอนาคต เอกสารอา้ งองิ ค

สอน รายวิชา 562361 การตรวจตดิ ตามระดับยาในเลือดของ Aminoglycoside จาํ นวนชวั โมง 100 นาที วัตถุประสงค์ เมอื ศึกษาหวั ขอ้ นีแล้ว นักศึกษาสาสมาถ 1. อธิบายคุณสมบตั ิของ Aminoglycosides 2. อธิบายเหตผุ ลและประโยชนข์ องการวดั ระดบั ยาในเลือดชองยากล่มุ นี และปัจจ 3. อธิบายหลกั การของการติดตามการใชย้ ากลมุ่ นี 4. คาํ นวณขนาดและชว่ งเวลาการใหย้ าทเี หมาะสมต่อการติดตามระดบั ยา Amin 5. อธิบายบทบาทของเภสชั กรในการติดตามระดบั ยาในเลอื ดของ Aminoglycosi หวั ข้อและวตั ถปุ ระสงคก์ ารเรยี นรู้ เวล หวั ข้อย่อย 3น . บทนาํ : คณุ สมบตั ิโดยทวั ไปของ Aminoglycosides . การวดั ระดบั ยาในเหตุ เหตผุ ลและการนาํ ไปใชท้ างคลินกิ 30 น . งานวจิ ยั ในอนาคต 20 น 1

es จยั ทมี ีผลตอ่ ระดบั ยา noglycosides ides ลา กจิ กรรมการเรยี นการสอน นาที บรรยาย มเี อกสารประกอบการบรรยายพรอ้ มสไลดป์ ระกอบ มกี ารตงั คาํ ถามและตอบคาํ ถามในระหวา่ งการบรรยาย นาที บรรยาย มีเอกสารประกอบการบรรยายพรอ้ มสไลดป์ ระกอบ มกี ารตงั คาํ ถามและตอบคาํ ถามในระหวา่ งการบรรยาย นาที บรรยาย มีเอกสารประกอบการบรรยายพรอ้ มสไลดป์ ระกอบ มีการตงั คาํ ถามและตอบคาํ ถามในระหวา่ งการบรรยาย 1

หวั ขอ้ ย่อย 4. สรุปเนอื หา 5. ตอบคาํ ถามและมอบหมายแบบฝึกหดั มาตรฐานการเรยี นรูข้ องรายวชิ า มาตรฐาน . คุณธรรม . ความรู้ . ทักษะทางปัญญา ผลการ จริยธรรม ร เรยี นรู้ รายวชิ า 562381 1 2 3 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Clinical PK ●   ●  ●   ●    ● ● 2

เวลา กจิ กรรมการเรียนการสอน นาที บรรยาย มีเอกสารประกอบการบรรยายพรอ้ มสไลด์ ประกอบ มีการตังคาํ ถามและตอบคาํ ถามในระหว่าง การบรรยาย นาที บรรยาย มีเอกสารประกอบการบรรยายพรอ้ มสไลด์ ประกอบ มีการตังคาํ ถามและตอบคาํ ถามในระหว่าง การบรรยาย . ทกั ษะ . ทกั ษะการวิเคราะห์ 6. ทกั ษะการ ความสัมพันธ์ เชงิ ตวั เลข การ ปฏบิ ัติทาง ระหว่างบคุ คลและ วิชาชีพ ความรับผิดชอบ สอื สาร และการใช้ เทคโนโลยีสารสนเทศ 1 2 3 1 2 3 412 3 ●   ● ● ●  ●  2

การตรวจติดตามระดบั ยาในเลอื ดของ Aminoglycosides วตั ถปุ ระสงค์ 1. อธิบายคณุ สมบตั ิของ Aminoglycosides 2. อธิบายเหตผุ ลและประโยชนข์ องการวดั ระดบั ยาในเลอื ดชองยากลมุ่ นี และปัจจยั ทีมผี ลตอ่ ระดบั ยา 3. อธิบายหลกั การของการติดตามการใชย้ ากลมุ่ นี 4. คาํ นวณขนาดและชว่ งเวลาการใหย้ าทีเหมาะสมต่อการติดตามระดบั ยา Aminoglycosides 5. อธิบายบทบาทของเภสชั กรในการติดตามระดับยาในเลือดของ Aminoglycosides บทนํา Aminoglycosides เป็นกล่มุ ยาปฏิชีวนะทีเรมิ ใชใ้ นปี 1940 มขี อ้ บ่งใชค้ อื การกาํ จัดเชือทีมีความไว ต่อยา ผลิตภณั ฑข์ องยาดงั กลา่ วแสดงในตารางที 1 และ การใชใ้ นทางคลนิ กิ ของยากลมุ่ ดงั กล่าวแสดง ดงั ตารางที 2 โครงสรา้ งทางเคมี ของยากลมุ่ นีแสดงในภาพที 2 กลไกการออกฤทธิ โครงสรา้ งพืนฐานและหนา้ ทีของ ribosomes ทีเป็นตาํ แหนง่ ออกฤทธิของยา ไดเ้ สนอในรูปที 2 จํานวนยาปฏิชีวนะ ทีออกฤทธิยับยังการทํางาน ของ ribosomes ของแบคทีเรีย ribosome จะ ประกอบดว้ ย 2 หน่วยย่อย ซึงแยกเป็น 30 S และ 50S ซึงจะเป้นตาํ แหน่งของการออกฤทธิของยา ปฏิชีวนะ (รูปที 2) ซึงอาจจะจับทีหน่วยย่อยใดหน่วยย่อยหนึงหรือ ทัง 2 หน่วยย่อย ยากลุ่ม Aminoglycosides จะจบั กบั 30S ribosome ยาจะมีโครงสรา้ งเชือมกบั นาํ ตาลเชิงซอ้ น ซงึ จะมคี วาม แตกต่างทีโมเลกลุ ส่วนตรงกลางว่าจะเป็น streptidine หรอื 2-deoxystreptidine และในสว่ นของหมู่ aminono hexose ทีเชือมกบั โครงสรา้ งตรงกลาง ส่วนทีสาํ คญั ต่อการออกฤทธิคือการ NH และ OH ที จะจบั กบั ribosome ยาตัวแรกในกลุ่มนีคือ Streptomycin เป็นยาตวั แรกในกลุ่มนีทีมีการศึกษาและ เป็นยาทีดีในการใชใ้ นการวิเคราะหเ์ รืองการสงั เคราะหโ์ ปรตีน อย่างไรกต็ ามยาดงั กล่าวมีการใชน้ ้อย ในทางคลินกิ ยกเวน้ ในโรควณั โรค และกลไกการออกฤทธิจะแตกต่างจากยาอนื ในกลมุ่ นี ทีมโี ครงสรา้ ง เป็น 2-deoxystreptidine เชน่ gentamicin, tobramycin และ amikacin 3

ตารางที 1 ผลิตภณั ฑข์ องยากลมุ่ Aminoglycosides ยา ชือการคา้ รูปแบบผลิตภณั ฑ์ Injection Amkacin Akacin inj®, Akicin® inj Injection Cream Gentamicin มีชอื การคา้ หลากหลาย เชน่ Eye drops Injection Gentacin,© Gental®, Gentaderm®, Injection Genta Oph® Gentawin® Tobramicin Netilmicin Netromycin®, Netil® ทีมา: MIMS (Thailand) ตารางที 2 การใชท้ างคลินิกของยากลมุ่ Aminoglycosides ทีมา: 1. Krause K, Serio A, Kane T, Connolly L. Aminoglycosides: An Overview. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2016;6(6):a027029. 4

Streptomycin Gentamicin Tobramyci n Amikacin Netilmicin รูปที 1 โครงสรา้ งของ Aminoglycoides ทีมา https://www.wikipedia.org 5

รูปที 2 กลไกการออกฤทธิของยาปฏิชวี นะทียบั ยงั การสงั เคราะหโ์ ปรตีน รูปที 3 กลไกการออกฤทธิของ Aminoglycosides 6

streptomycin จะจับกับ S12 โปรตีนใน 30 S ribosome (iรูปที 3) และทําให้เกิดการอ่านรหัส พนั ธุกรรมผดิ พลาด (misread) สาํ หรบั Amonoglycosides ตวั อนื อาจจะไม่ไดจ้ บั กบั S12 โปรตีนของ 30S แต่ จับกับ โปรตีน L6 ของ 50S ribosome ซึงสาํ คัญต่อในประเด็นของการดือยา Aminoglycosides ดังนนั ในยา กล่มุ นีจะสามารถจบั กบั ส่วนอืนของโปรตีนใน 30S ribosome และสามารถฆ่าแบคทเี รียโดยการทาํ ใหเ้ กิดการ ยบั ยงั การสงั เคราะหโ์ ปรตนี จากการบงนการอา่ นรหสั พนั ธกุ รรมผิดพลาด สรุป คา่ ทางเภสชั จลนพลศาสตรข์ องยากลุ่ม Aminoglycosides การดูดซมึ (absorption) ยากล่มุ นีส่วนใหญ่ จะมีค่าชีวประสิทธิผลตาํ (นอ้ ยกว่า 1%) ดังนนั ผลิตภณั ฑส์ ว่ นใหญ่จะเป็น รูปแบบยาฉีด การกระจายยา (distribution) ยากลุ่มนีส่วนใหญ่มักจะกระจายในนาํ ในร่างกาย และของแหลวนอกเซลล์ (Total body water, Extracellular fluid) ปรมิ าจรการกระจายตวั อาจมกี ารเปลียนแปลงจากภาวะความเจ็บป่ วยในรา่ งกาย ทีเกียวขอ้ งกับสมดุลของของเหลวในร่างกาย ปริมาตรการกระจายตัว อาจจะเพิมขึน ในผูป้ ่ วยทีมีภาวะ ท้องมาน (asides), ภาวะบวม (edema), ภาวะมีมีนําในปอด (pleural effusion), ช่องท้องอักเสบ (peritonitis), การตังครรภ์ (pregnancy), อัลบูมินในเลือดตํา (hypoalbuminemia) ติดเชือ HIV (HIV infection), ระหวา่ งการผา่ ตดั (perioperative condition), จะใกลเ้ คยี งกบั สภาวะการขาดนาํ การกาํ จัดยา (elimination) ยาจะกาํ จัดโดยกระบวนการกรองผ่านไตเป็นหลกั และการขบั ออกทางท่อไตบา้ ง ซึงค่าการข ขจดั ยา(clearance) จะใกลเ้ คยี งกบั Creatinine clearance ซงึ สามารถใชม้ าคาํ นวณได้ การดืยา ส่วนใหญ่การดือยาของ Aminoglycosides จะเกิดจากการทีแบตทีเรียผลิตเอนไซดม์ ายับยังการออก ฤทธิของยา มีการใชย้ ากลุ่ม Aminoglycosides ร่วมกบั ยาอืน เนืองจากโครงสรา้ งของยามีความแตกต่างกนั เชน่ amikacin จะไมห่ มดฤทธิโดยยากลมุ่ Beta-lactam จงึ สามารถใชร้ ว่ มกนั ได้ และเป็นประโยชนใ์ นกรณีของ การติดเชือรุนแรง ทีเชือมี enzymes ยับยังการออกฤทธิของยาบางตัวในกลุ่มนีดว้ ย เช่น gentamicin และ 7

tobramycin ดงั นนั จะมีสดั ส่วนของการเชือ gram-negative aerobe ทีดือต่อ gentamicin และ tobramycin แต่ไวต่อ amikacin นอกจากนีการเพิมการใช้ amikacin จะพบอุบัติการณ์การดือยาน้อยกว่าเมือเทียบกบั gentamicin และ tobramycin เชือ P. aeruginosa อาจจะพบการดือต่อ Aminoglycosides ไดซ้ ึงจะพบในคนทีเคยใช้ยาได้ผลใน ช่วงแรกและเริมไม่ไวต่อยา เนืองจากการลดลงของความเขม้ ขน้ ของยาในเซลลก์ ารลดลงอาจจะทาํ ใหเ้ กิดการ อย่อู าศยั ชองเชือ (colonization) การตอสนองต่อการรกั ษาชา้ หรือ ไมต่ อบสนอต่อการรกั ษา ทงั ๆ ทีมคี วามไว ต่อยาเมือทดสอบในหลอดทดลอง Aminoglycosides มกั จะมกี ารใหร้ ม้ กนั กบั ยากล่มุ beta lactam เพอื รกั ษาการตดิ เชือ Staphyloccus aureus การให้ยาร่วมกันจะเพิมฤทธิการฆ่าเชือแบตทีเรียได้ ขณะทีการให้ Aminoglycosides อย่างเดียว อาจจะทาํ ใหเ้ กดิ การดือต่อ Staphylococcus ทีมีตอ่ ยาและทาํ ใหเ้ กิดภาวะติดเชืออกี หากหยดุ ยา ภาวะสาํ หรบั ภาวะเยือหมุ้ หวั ใจอักเสบ (endocarditis) ทีเกิดจาก เชือ enterococci ทีมรี ะดบั การดือ ยาสงู ต่อ Aminoglycosides ก็มกั จะพบไดเ้ พิมขึน สว่ นใหญ่เชือกล่มุ นีจะดือต่อยากล่มุ Aminoglycosides ใน ระดบั ตาํ เนืองจากเชือไมม่ ีการใช้ oxygen และในการรกั ษาภาวะดงั กล่าวจะใชย้ ากล่มุ Beta lactam รว่ มดว้ ย เพอื ช่วยใหย้ า Aminoglycosides เขา้ ไปสู่ cell ได้ เมือระดบั ของการดือยาสงู ขึนก็อาจจะเนืองมาจากการทีเชือ ผลิด enzymes มายบั ยงั ฤทธิของยา เนืองจากระดบั การดือยาสงู ขึน เชือกลมุ่ enterococci จึงควรมีการตรวจ ความไวตอ่ ยา Aminoglycosides ดว้ ย ในทาํ นองเดียวกบั ยาปฏิชีวนะทัวไป การดือยาของยากลมุ่ นีจะเพิมขึนจากการเพิมการใช้ โดยเฉพาะ การใชย้ าตัวเดิมบ่อยๆ จะเพิมอบุ ตั ิการณก์ ารดือยา อย่างไรก็ตาม การดือยาในกล่มุ นีตอ้ งอาศัยเวลาในการ สมั ผสั ยานาน หรือตอ้ มีปรมิ าณเชือทีดือยานีจาํ นวนมาก ซงึ เหตกุ ารณด์ งั กลา่ วจะเกดิ นอ้ ยกว่ายากลมุ่ อืน เช่น กลมุ่ cephalosporins รุน่ ที 3 ทีใชใ้ นเชอื gram-negatives อนั ตรกิรยิ าต่อกันของยาและอาการไมพ่ งึ ประสงค์ ยากลมุ่ Aminoglycosides จะมพี ษิ ทีสาํ คญั คือ พษิ ตอ่ ไต (nephrotoxicity) และพิษต่อหู (ototoxicity) เนืองจากร่างกายไม่มีการเปลียนแปลงโครงสรา้ งของยากล่มุ นี ดงั นนั ฤทธิของยาจึงไม่เปลียนแปลง โดยการ ยับยงั หรือกระตนุ้ การทาํ งานของเอนไซม์ เช่น ระบบเอนไซม์ CYP450 แต่การใหร้ ่วมกบั ยาทีมีพิษต่อไตอาจจะ เสรมิ การเกิดพษิ ต่อไตได้ ดงั ตารางที 3 8

ตารางที 3 ปัจจยั ทีส่งเสรมิ การเกิด Aminoglycosides nephrotoxiciyu ปัจจัยทเี ปลยี นแปลงได้ ปัจจัยทเี ปลยี นแปลงไมไ่ ด้ การใชย้ าขบั ปัสสาวะa อายุ การใชส้ ารทบึ รงั สี (radiocontrast media) การมปี ระวตั ิโรคไต หรือเป็นโรคไต การเกิดการสูญเสียของเหลวในร่างกายหรือภาวะ ขาดนาํ (volume depletion) การใช้ยากลุ่ม Angiotensin converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) การใช้ ยาแกอ้ กั เสบทีไมใ่ ชเ่ สคยี รอยด์ (Non-steroidal Aniti-inflammatory, NSAIDs)b การใชย้ า amphotericin B การใชย้ า cisplatin การใชย้ าทีมีพษิ ตอ่ ไตอนื a จะทาํ ใหเ้ กดิ การขาดนาํ b อาจทาํ ใหเ้ กิดภาวะไตวายเฉียบพลยั ได้ โดยเฉพาะผทู้ ีมกี ารขาดนาํ ทีมา ดัดแปลงจาก Winter ME, Aminoglycosides, in Basic Clinical Pharmacokinetics, W. ME, Editor. 2006, Lippicott Williams and Wilkins: Philadephia, USA. p. 130-171. การตรวจตดิ ตามวดั ระดับยาในเลอื ดของยากลุ่ม Aminoglycosides เพราะเหตใุ ดยาในกล่มุ นีจงึ เหมาะสมในการตรวจตดิ ตามการวัดระดบั ยาในเลอื ด 1. การใหย้ ากลมุ่ นีในปริมาณมากเกนิ ไปจะอนั ตราย ทาํ ใหเ้ กิดพษิ ตอ่ หู และพิษต่อไตได้ 2. การไดร้ บั ยานอ้ ยเกินไปจะทาํ ใหไ้ มไ่ ดผ้ ลการรกั ษา 3. การทาํ ใหร้ ะดับยาอย่ใู นช่วงการรกั ษาจะช่วยใหผ้ ลลพั ธข์ องการรกั ษาดีขึน และป้องกันการเกิด พษิ ตอ่ ไต 9

คา่ ทางเภสชั จลนพลศาสตรข์ องประชากร คา่ หลกั - ปริมาตรการกระจายตวั 0.06-0.84 L/kg - เนืองจาก Aminoglycosides กระจายยากในเซลลเ์ นือเยือไขมนั ดงั นันนาํ หนักทีไม่คิดค่าไขมัน (lean body weight) จึงใหค้ ่า ปริมาตรการกระจายตวั ทีถกู ตอ้ งกว่า - ในกรณีทีผปู้ ่วยอว้ น Vd = (0.25 L/Kg) (IBW)+0.1(TBW+IBW) - BW: ผชู้ าย = 50+ 2.3 (high in Inch > 60 Inch) ผูห้ ญิง = 45 + 2.3 (high in Inch > 60 Inch) - กรณีมภี าวะทอ้ งมาน (ascites), บวม หรอื มีชอ่ งวา่ งในรา่ งกาย (third space) ทีเพมิ ขึน Vd = (0.25 L/Kg x non obese, nin excess fluid weight) +0.1 (excess adipose tissue weight) + excess third space - สาํ หรบั เด็กทีอายุ 1-5 ปี ������d = (0.5 L. Kg) − Age in year 5 x0.25 x(weight in Kg) เภสัชจลนพลศาสตร์ของ Aminoglycosides จะเป็นลักษณะ แบบจาํ ลอง 2-3 หอ้ ง (/2-3 compartment ) อยา่ งไรกต็ ามในทางปฏิบตั สิ ว่ นใหญ่จะใชแ้ บบจาํ ลอง 1 หอ้ ง ขอ้ ผิดพลาดทีมักพบในการใช้แบบจาํ ลอง 1 ห้อง สามารถจะทาํ ให้ลดลงได้โดยการ สุ่ม ตวั อย่างเลดื ในเวลาทีเลียงการกระจายในชว่ งระยะแรกและระยะที 3 และควรเรมิ ในช่วง 24 ชวั โมงหลงั ใหก้ าร รกั ษา หากความเขม้ ขน้ ของยา < 1 mg/L ควรจะแปลความอย่างระมดั ระวงั เนืองจะอาจจะมีผลของพืนทีว่าง ในรา่ งกายมากขึน 10

สมการทมี ักจะใช้ในทางคลนิ ิกสาํ หรบั Aminoglycosides 1. ������ = ������������ ������������ 2. ������������ = ������.������������������ ������ ������ หากมคี วามเขม้ ขน้ ของระดบั ยาในเลอื ด 2 คา่ ������ = ∆ 3. ������ = ������ ∆ 4. ������������ = ������ ∆ 5. ������ = ������ ������ ∆ 6. ������ = ∆ ขนั ตอนการคาํ นวณเพอื ตรวจติดตามระดบั ยา Aminoglycosides 1. คาํ นวณ IBW 2. คาํ นวณค่า การขจดั ยาเพือประเมนิ การทาํ งานของไต และคา่ การขจดั ของยา ใชส้ ตู ร Cockcroft-Gault ������������ ( (140 − ������������������)������������������������������ℎ������ ) = 72 ������������������ ������������ ( ) = 0.85������ (140 − ������������������)������������������������������ℎ������ 72 ������������������ 11

3. คาํ นวณ k -กรณีทีมีค่าความเขม้ ขน้ 1 ค่า ใหใ้ ช้ Vd ของคา่ ประชากรในการคาํ นวณ k จากสูตร ������ ������ ∆ ������ = ������������ (1 − ������ ) บางครงั อาจจะตอ้ งใชส้ ตู รของการใหย้ าแบบ infusion และจะตอ้ งระวงั ในการคาํ นวณคา่ ∆������ - กรณีทีมีค่าความเขม้ ขน้ 2 ค่า ������������������ − ������������������ ������ = ∆������ และสามารถคาํ นวณ Vd จากสมการ ������ ∆ ������ = ������������ ������ ∆ ������ ������������ = ������������������ ������ จากนนั กส็ ามารถคาํ นวณขนาดจากค่าความเขม้ ขน้ ทีตอ้ งการ กรณีผปู้ ่วยทฟี อกไต (hemodialysis) ขนาดยาทีตอ้ งเพมิ หลงั การฟอกไต = (������������)(������������������������������)(1 − ������ ( ) Vd = Volume of distribution Cssav = Average steady state concentration CLpt = Patient Clearance CLdial = Dialysis Clearance d = Dialysis time 12

ช่วงความเข้มขน้ ทใี ห้ผลการรักษาและหลกั ฐานเชิงประจักษ์ โดยทัวไปช่วงความเขม้ ขน้ ทีใหผ้ ลการรกั ษา (targeted therapeutic range) ของ Aminoglycosides ไดม้ กี ารเสนอดงั ตารางที 4 สว่ นค่าหลกั ตา่ งๆทางเภสชั จลนพลศาสตรข์ องยาดงั กลา่ วแสดงในตารางที 5 เหตผุ ลทตี อ้ งมีการขอตดิ ตามระดบั ยา - เพอื หาขนาดทีเหมาะสม - สงสยั การเกดิ พษิ ต่อไต หรือการเกดิ พิษตอ่ หู ผลทกี ระทบต่อชว่ งความเข้มข้นทีใหผ้ ลการรักษารวมถึงอันตรกริ ยิ าระหวา่ งยาทีสาํ คัญ - ยาทมี ีผลเปลียนแปลงสมดลุ ของของเหลวในรา่ งกาย - อนั ตรกิริยาอนื ๆ เพราะเหตใุ ดความเข้มข้นของยากลุ่ม Aminoglycosides ก่อนและหลงั ไดร้ ับยาจงึ แปรผลไดย้ าก แมว้ ่าเราจะแน่ใจว่าความเข้มขน้ ของยากลุ่มนีอยู่ในช่วงทีใหผ้ ลการรักษา แต่ขนาดยาอาจจะไม่ เหมาะสม ก่อนจะแปรผลว่าจนาดทีใหเ้ หมาะสมหรอื ไม่จะเป็นจะตอ้ งพิจารณาปัจจยั ดงั ต่อไปนี หากความเข้มข้นของยาก่อนให้ขนาดต่อไป < 1 mg/L -ชว่ งการใหย้ าเหมาะสมหรือไม่ - มีการลืมบริหารยาหรอื ไม่ - มีการใหข้ นาดยาทีไมค่ รบมาก่อนหนา้ นีหรือไม่ หากความเขม้ ขน้ ของยากอ่ นใหข้ นาดต่อไป > 2 mg/L -จาํ เป็นตอ้ งขยายชว่ งเวลาใหย้ าหรือไม่ - มกี ารใหย้ าในครงั กอ่ นลา่ ชา้ หรอื ไมท่ าํ ใหไ้ มไ่ ดร้ ะดบั ยาทีตาํ สดุ (trough) ทีแทจ้ รงิ - มกี ารสมุ่ ตวั อย่างเลือดเรว็ เกนิ ไปหรอื ไม่ - มีการสมุ่ ตวั อยา่ งจาก admission line หรือไม่ 13

หากความเขม้ ขน้ ของยาสงุ สุด (peak) หลงั ใหย้ าอยใู่ นชว่ งการใหผ้ ลการรักษา -ขนาดและช่วงเวลาในการใหย้ าเหมาะสมหรือไม่ - ขนาดถกู ตอ้ งหรอื ไม่ - มกี ารสมุ่ ตวั อย่างในเวลาทีถกู ตอ้ งหรอื ไม่ วธิ ีการบรหิ ารยาถกู ตอ้ งหรอื ไม่ - มีการสมุ่ ตวั อยา่ งจากการใหข้ นาดทีทาํ ใหเ้ กดิ พิษแตส่ ่มุ เวลาล่าชา้ หรอื ไม่ หากความเขม้ ขน้ ของยาlสูงสุด (peak) หลงั ใหย้ าตาํ กว่าช่วงการใหผ้ ลการรักษา -ขนาดนอ้ ยไปหรอื ไม่ - เวลาในการสมุ่ ตวั อยา่ งชา้ เกินไปหรือไม่ - ขนาดยาในครงั กอ่ นใหไ้ ม่ครบหรือไม่ - มีการเจือจางตวั อยา่ งหรอื ไม่ หากความเข้มขน้ ของยาlสูงสุด (peak) สูงกว่าชว่ งการให้ผลการรกั ษา -ขนาดสงู ไปหรือไม่ - สมุ่ ตวั อยา่ งก่อนเวลาทียาจะกระจายตวั สมบรู ณห์ รือไม่ - มีการสมุ่ ตวั อย่างจาก admission line หรอื ไม่ 14

ตารางที 4 ช่วงความเขม้ ขน้ ทีใหผ้ ลการรกั ษา (targeted therapeutic range) ของ Aminoglycosides ยา Trough concentration (mg/L) Peak concentration (mg/L) amikacin < 2 15-20 gentamicin < 2 4-12 netilmicin < 2 4-12 tobramycin < 2 4-12 ทมี า Han E and Beringer PM. Aminoglycosides, in Winter’s Basic Clinical Pharmacokinetics, Beringer PM, Editor. Sixth ed. 2018, Wolters Kluwer: Philadelphia, USA. p. 163-212. ตารางที 5 ค่าหลกั ตา่ งๆทางเภสชั จลนพลศาสตรข์ องยา Aminoglycosides คา่ ทางเภสชั จลนพลศาสตร์ ค่า ค่าชว่ งความเขม้ ขน้ ทีใหผ้ ลการรกั ษา gentamicin, tobramycin การใหแ้ บบเดมิ การใหว้ นั ละครงั peak 5-8 mg/L 20 mg/L amikacin trough <2 mg/L undetectable Vd peak 20-50 mg/L 60 mg/L CL trough < 10 mg/L undetectable normal renal function 0.25 L/kg functionally anephric patients surgically nephritic patients เท่ากบั creatinine clearance hemodialysis 0.0043 L/kg/h AUC 0.0021 L/kg/h t1/2 1.8 L/h normal renal function 70-100 mg xhr/L functional anephric patients 2-3 h 30-60 h ที ม า Han E and Beringer PM. Aminoglycosides, in Winter’s Basic Clinical Pharmacokinetics, Beringer PM, Editor. Sixth ed. 2018, Wolters Kluwer: Philadelphia, USA. p. 163-212 15

ตารางที 6 สรุปการศึกษาการให้ Aminoglycosides ครังเดียวและหลายครัง (การศึกษาอภิวิเคราะห์ เปรียบเทียบการใหย้ าครงั เดยี วและหลายครงั การศกึ ษา จํานวนการศึกษา จํานวนการศึกษา ผลลัพธ์ พษิ ตอ่ ไต พษิ ตอ่ หู Gelloe et al ทที บทวน ทนี ํามาวิเคราะห์ ไมต่ ่างกนั Hatala et al ไมต่ ่างกนั ไมท่ ราบ 16 ไม่ต่างกนั ไมต่ า่ งกนั แนวโนม้ การให้ แนวโนม้ การให้ 64 ครงั เดยี วจะดกี วา่ ครงั เดยี วจะดกี วา่ Ali et al 40 26 การใหค้ รงั เดียว ไมต่ า่ งกนั ไมต่ ่างกนั Balley et al U nknown Hatala et al ดกี ว่า 42 20 การใหค้ รงั เดียว ไมต่ า่ งกนั ไม่ต่างกนั ดกี วา่ 17 * แนวโนม้ การให้ แนวโน้มการให้ ครงั เดยี วจะดกี วา่ ครงั เดียวจะดกี ว่า Freeman et al 35 15 ** การใหค้ รงั เดียว ไม่ไดศ้ กึ ษา 18 SDD better ดีกวา่ ไมแ่ ตกต่าง Ferriols-Lisart 67 SDD better et al. * มคี วามแตกต่างกนั ในแตล่ ะการศึกษา ** ผลลพั ธท์ ีการใหค้ รงั เดยี วดีกว่าหรือไม่แตกตา่ งขึนกบั วิธีในการวิเคราะหข์ อ้ มลู ทีมา https://www.aafp.org/afp/1998/1115/p1811.html 16

ตารางที 7 ขนาดของ Aminoglycosides วนั ละครงั ทแี นะนาํ ในผูใ้ หญ่ ยา ขนาด (mg/kg) CrCl > 60 CrCl 40-59 CrCl 20-39 CrCl <20 mL/min mL/min mL/min mL/min ทกุ 48 h ทกุ 48 h NR amikacin 15 ทกุ 24 h ทกุ 36 h ทกุ 48 h NR NR gentamicin 5-7 ทกุ 24 h ทกุ 36 h ทกุ 48 h NR netilmicin 5-7 ทกุ 24 h ทกุ 36 h (netromycin) tobramycin 5-7 ทกุ 24 h ทกุ 36 h (nebcin) ทีมา https://www.aafp.org/afp/1998/1115/p1811.html ตารางที 8 ระดบั ความเขม้ ขน้ ของ Aminoglycosides ทีใชใ้ นการตดิ ตามผลการรกั ษา ยา ระดบั ยาที 24 h ระดบั ยาที 36 h ระดบั ยาที 48 h วิธดี งั เดมิ คา่ ความเขม้ ขน้ ตาํ สดุ ทคี าด (mg/L) (mg/L) (mg/L) <5 amikacin <8 9-15 16-26 >26 < 0.5-1.0 gentamicin <8 3-5 5-7 >7 <5 <5 netilmicin <8 3-5 5-7 >7 tobramyci <8 3-5 5-7 >7 ทีมา https://www.aafp.org/afp/1998/1115/p1811.html 17

ตารางที 9 ขนาดยา Aminoglycosides ทีใหว้ นั ละหลายครงั ยา/ วธิ ีให้ ขนาด ขนาด อายุ< 60 อายุ>60 และ CrCl = 10 – CrCl = 50 - 50 mL/min เริมแรก* ประคับประคอง และ CrCl > 90 mL/min ทกุ 48 h ทกุ 24 h ทกุ 24 h (mg/day) (mg/day) 90 mL/min ทกุ 24 h ทกุ 12 h ทกุ 24 h amikacin/ 7-5 7.5 ทกุ 12 h ทกุ 48 h ทกุ 12 h IV, IM ทกุ 12 h gentamicin/ 2-3 1.7 ทกุ 8 h ทกุ 24 h IV, IM netilmicin/ 2-3 1.7 ทกุ 8 h IV, IM tobramycin/ 2-3 1.7 ทกุ 8 h IV, IM streptomycin/IM 7.5 7.5 ทกุ 12 h CrCl = creatinine clearance, IV = intravenously, IM = intramuscularly * ช่วงของการใหย้ าขึนกบั creatinine clearance (mg/mL) และอายุ ทีมา https://www.aafp.org/afp/1998/1115/p1811.html 18

ตารางที 10 ค่าความเข้มข้นสูงสุดและตาํ สุดทีต้องการ รวมทังการติดตาม creatinine .ในผูป้ ่ วยทีใช้ยา Aminoglycosides แบบใหห้ ลายครงั ยา คา่ ความเขม้ ขน้ สงู สดุ ค่าความเขม้ ขน้ ตาํ สดุ Serum creatinine (mg/L)* (mg/L)* amikacin 15-30 5-10 ทกุ 3 วนั gentamicin 4-10 < 2 ทกุ 3 วนั netilmicin 4-10 < 2 ทกุ 3 วนั tobramycin/ 4-10 < 2 ทกุ 3 วนั streptomycin 15-30 5-10 ทกุ 3 วนั ควรวดั หลงั จาก ใหข้ นาดประคับประคอง 1 – 2 ครงั และค่าความเขม้ ขน้ สงู สุดจะไดจ้ ากการสุ่มตัวอย่าง 1 ชวั โมงหลงั จาก ใหย้ าแบบหยด 30 นาที หรอื 1 ชวั โมง หลงั จากใหย้ าแบบฉีดเขา้ กลา้ ม ค่าความเขม้ ขน้ ตาํ สุด จะไดจ้ ากการสมุ่ ตวั อย่าง 30 นาทกี อ่ นใหย้ ามือตอ่ ไป ทีมา https://www.aafp.org/afp/1998/1115/p1811.html 19

ตารางที 11 คา่ ขว่ งความเขม้ ขน้ ทีใหผ้ ลการรกั ษาของยากลมุ่ Aminoglycosides ใน ภาวะเยือหุม้ หวั ใจอกั เสบ สตู รยา ค่าความเขม้ ขน้ ตาํ สดุ Streptococcal and enterococcal endocarditis <2 gentamicin 1 mg/Kg (ไดถ้ ึง 80 mg) IV/ IM ทกุ 8 h <5 streptomycin 7.5 mg/Kg (ได้ถึง 500 mg) IM ทุก <2 12 h Streptococcal endocarditis gentamicin 1 mg/Kg (ไดถ้ งึ 80 mg) IV/ IM ทกุ 8 h IV = intravenously. IM = intravenously ในสตู รยา จะใชใ้ นผูป้ ่ วยผูใ้ หญ่ทีมีการทาํ งานของไตปกติ ขนาดยาจะตอ้ งปรบั ในผูป้ ่ วยทีมีการทาํ งานของไต ผิดปกติ ทีมา https://www.aafp.org/afp/1998/1115/p1811.html ตารางที 12 ขนาดของยาในทารกและเดก็ ยา/ วธิ ีการใหย้ า 0-7 วนั อายุ เด็ก 7.5 -10 mg/Kg q 12 h ทารก 7.5 -10 mg/Kg q 12 h amikacin IV 10-15 mg/Kg q 12 h gentamicin IV 2.5 mg/Kg q 12 h 2.5 mg/Kg q 8 h 2.5 mg/Kg q 8 h netilmicin IV 2.5 mg/Kg q 12 h 2.5 mg/Kg q 8 h 2.5 mg/Kg q 8 h tobramycin IV 2.5 mg/Kg q 12 h 2.5 mg/Kg q 8 h 2.5 mg/Kg q 8 h ทีมา https://www.aafp.org/afp/1998/1115/p1811.html 20

กาํ ลงั มีการวิจัยถึงการให้ Once daily aminoglycosides ในเด็ก .ซึงยังไม่พบความแตกต่างอย่างมี นัยสาํ คัญของประสิทธิภาพและการเกิดพิษ แต่อย่างไรก็ตาม การให้วันละครงั จะประหยัดค่าใช้จ่ายและ สะดวกในการบรหิ ารยามากกวา่ ใหว้ นั ละหลายครงั Aminoglycosides โนโมแกรม ในการปรบั ขนาดยาของยากลมุ่ นีไดม้ ผี ูค้ ิด โนโมแกรม เพอื ชว่ ยในการปรบั ขนาดดงั นี 1. Hartford nomogram คิดคน้ โดย Hartford ซึงการปรบั ขนาดยาจะใชพ้ ืนฐานขนาดยา 7 mg/Kg แต่ปรบั ช่วงเวลาใน การให้ ดงั รูปที 4 รูปที 4 Hartford Nomogram ทีมา Nicolau D, Wu A, Finocchiaro S, Udeh E, Chow M, Quintiliani R et al. Once-Daily Aminoglycoside Dosing: Impact on Requests and Costs for Therapeutic Drug Monitoring.Therapeutic Drug Monitoring. 1996;18(3):263-266. 21

การใชค้ ือ หากทราบความเขม้ ขน้ และเวลาในการเจาะเลือด ใหล้ ากเสน้ ความเขม้ ขน้ และเวลามาตัดกนั หากอยู่ในพืนทีใดก็ใหย้ าตามช่วงเวลานนั ๆ เช่น เจาะที 8 ชวั โมง และไดค้ วามเขม้ ขน้ 9 mg/L เมือลากเสน้ มา ตดั กนั จะอยใู่ น Q 36 h ดงั นนั ก็ใหย้ าทกุ 36 h ต่อมาก็มีการพฒั นาต่ออกี หลายๆแบบ ยกตวั อย่างเช่น ในรูปที 5 ซึงจะอาศยั พืนฐานจากขนาดตาํ สดุ คือ 4 mg/day และขนาดสงู สดุ คือ 7 mg/day รูปที 5 ตวั อย่าง Aminoglycosides nomogram ทีมา No Easy Day: Dose Calculations for Aminoglycosides and Vancomycin [Internet]. Allphase Pharma Consulting, LLC. 2020 [cited 30 September 2020]. Available from: http://allphasepharma.com/dir/2015/05/14/1451/no-easy-day-dose-calculations-for- aminoglycosides-and-vancomycin/ 22

การวเิ คราห์ Aminoglycosides มวี ิธีการวิเคราห์ หลายวธิ ี แต่ลาํ ดบั แรกทีเป็นวธิ ีมาตรฐานคือ 1. High performance liquid chromatography (HPLC) เป็นวิธีทีแม่น่ยาํ และค่อนขา้ งเป็นพืนฐานในการวิเคราห์ แต่ขอ้ เสียคืออาจจะใชเ้ วลานานและ เครอื งมือราคาแพง 2. Automate Fluorescence Polarization Immuno Assay (FPIA) ห รื อ Enzyme Multiplied Immuno Assay (EMIT) เป็นการทาํ ปฏิกิริยาทางภมู คิ ุม้ กนั และวดั ปรมิ าณการเปลียนแปลงของ แสงหรือสีทีเปลียนไป 3. Enzyme link Immuno Assay (ELISA) ใชห้ ลักการทางภูมิคมุ้ กันวิทยา เป็นการจับกันระหว่าง Antigen และ Antibody ให้เกิดการแข่งขันระหว่างโมเลกุลของยากับ substrate ซึงจะทาํ ให้ สามารถวดั ปรมิ าณยาได้ ซงึ ความเฉพาะเจาะจงของ เอนไซมจ์ ะนอ้ ยกว่า เทคนิค EMIT 4. Microarray (High through put) สาํ หรบั วิเคราะห์ เอนไซมท์ ีทาํ ใหเ้ ชือดือต่อยา เป็นเทคนิคใน การวิเคราะหส์ ารพนั ธุกรรม (DNA) ว่ามอี งคป์ ระกอบอยา่ งไร ซงึ อาศยั อปุ กรณท์ มี ีราคาแพงและ มคี วามจาํ เพาะสงู ปัจจุบนั งานทางการติดตามวดั ระดบั ยาในเลือดมกั จะใชเ้ ทคนิกในขอ้ 2 และขอ้ 3 มากขึน เนืองจาก ใชเ้ วลานอ้ ยและมชี ุดนาํ ยาสาํ เร็จรูปจาํ หนา่ ย ซงึ สามารถวดั ตัวอยา่ งไดใ้ นปรมิ าณมาก จงึ เหมาะกบั งานประจาํ ทีจะตอ้ งมกี ารปรบั ขนาดยาในผปู้ ่วยใหท้ นั ท่วงที ก่อนทีจะนาํ วิธีในขอ้ 2 – 4 ไปใชใ้ นทางปฏิบตั ิต้องมีการศึกษาเปรียบเทียบกบั วิธี HPLC ทีเป็นวิธี มาตรฐานก่อนว่ามีความแตกต่างกันมากนอ้ ยเพยี งใด โดยดจู ากความไวของวิธีดงั กล่าว ซึงไดแ้ สดงตวั อย่าง สรุปการศกึ ษาเปรียบเทียบวิธี ELISA ไดแ้ สดงดงั ตารางที 14 23

ตารางที 13 สรุปการวิเคราะห์ HPLC ของยา Aminoglycosides ชนดิ ยา Detection/Derivatization Column Mobile Phase Sensitivity (5 μm unless state) IE Streptomycin FL 340/460 nm, Spherisorb SCX, Potassium phosphate (0.15M), pH 3.5- 70 ng/mL Post col, OPA-ME 250 x 4,6 mm acetonitrile (80:20) (tissue extract ) IE Streptomycin FL 340/460 nm, Spherisorb SCX, Sodium sulphate (0.1 M), pH 2.6- 100 ng/mL Post col, OPA-ME 250 x 4,6 mm acetonitrile (80:20) (plasma extract) IP Neomycin Pulsed electrochemical 8 μm PLRP-S 1-Octanesulphonate (6.5 mM), sodium 750 mg/mL 10000 A, 250 x sulphate (0.49 M), potassium phosphate (aqueous soln) (10 mM, pH 3) 4,6 mm IP Gentamicin Electrochemical- or Symmetry C18, Trifluoroacetic acid (0.11 M, pH 3.6), - ND thermospray- MS 150 x 2.1 mm acetonitrile (97:3-80:20 gradient) IP Spectinomycin Electrospray MS-MS PLRP-S Heptafluorobutyric (8 mM) in water, 125-250 ng/mL 150 x 2.1 mm methanol (60:40) (milk extract) IP DHS FL 270/420 nm Supelcosil LC- 1-Octanesulphonate (40 mM), NQS (0.4 7 ng/mL Post col, NQS ABZJ plus mM) pH 3.2 – acetonitrile (68:32) (milk extract) 150 x 4,6 mm IP Streptomycin FL 260/435 nm 3-μm Hypersil 1-Heptanesulphonate (10 mM), NQS (0.4 50 ng/mL Post col, NQS BDS, mM), pH 3.3-acetonitrile (97:3) (milk extract) 100 x 4 mm IP DHS FL 375/420 nm Supelcosil LC- 1-Octanesulphonate (40 mM), NQS (0.4 400 ng/mL Post col, NQS ABZJ plus mM) pH 3.2 – acetonitrile (68:32) (tissue extract) 150 x 4,6 mm IP Streptomycin FL 263/435 nm 4-μm Superpher 1-Hexanesulphonate (10 mM), NQS (3.5 120 ng/mL D Post col, NQS RP select B, 125 mM), ninhydrin (5mM), triethylamine (milk extract) HS (0.15%), acetic acid (0.9%), pH 3.3- x 3 mm acetonitrile (88:12) IP DHS FL 305/500 nm Supelcosil LC - 1-Octanesulphonate (40 mM), 1,2 375 ng/mL Post col, ninhydrin ABZ, ethanedisulphonate (20 mM), ninhydrin (milk ext 150 x 4.6 nm (5mM), pH 3.2-triethylamine (0.3%) in acetonitrile – methanol (63:19:18) IP DHS FL 270/420 nm Supelcosil LC- 1-Octanesulphonate (40 mM), NQS (0.4 7 ng/mL Post col, NQS ABZJ plus mM) pH 3.2 – acetonitrile (68:32) (milk extract) 150 x 4,6 mm ทีมา Stead D. Current methodologies for the analysis of aminoglycosides. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. 2000;747(1-2):69-93. 24

ตารางที 13 สรุปการวเิ คราะห์ HPLC ของยา Aminoglycosides (ต่อ) ชนดิ ยา Detection/Derivatization Column Mobile Phase Sensitivity (5 μm unless state) IP Gentamicin FL 340/430 nm Spherisorb ODS2, 1-Pentanesulphonate (11 mM), sodium 54 ng/mL Post col. OPA-ME 150 x 4.6 mm sulphate (5.6 mM), acetic acid (0.1%) in (milk extract water – methanol (82:18) 100 ng/mL IP Isepamicin FL 338/450 nm Hypersil ODS 1-Hexanesulphonate (10 mM), sodium (plasma) Post col. OPA-ME 150 x 4.6 mM acetate (0.1 M), acetic acid (17 mM) in ND water-methanol (86:14) 150 - 200 ng/mL IP Paramomycin FL 340/455 nm Kromasil C18, 1-Pentanesulphonate (20 mM), sodium (feed extract) Post col. OPA - ME 250x 4.6 nm sulphate (0.2 mM), pH 6.8 - 8.5 gradient 500 ng/mL IP Various FL 355/415 nm TSK ODS 120T, 1-Pentanesulphonate (10 mM), sodium (aqueous Soln) Per col. CPA-ME 150 4.6 nm sulphate (15 mM), acetic acid (10 mM)- tetrahydrofuran (97:3) IP Paramomicin FL 340/440 nm Inertsil C8, 1- Heptanesulphonate (1.2 mM), Post col. OPA-ME 250 4.5 nm sodium sulphate (0.2 M), acetic acid (0.1%) RP Spectinomycin APCI-MS-MS Zorbax SB C18, Acetic acid (1%) – methanol (92:8) 150 ng/mL 150 x 2.1 nm (tissue extract) RP Paramomicin UV 350 nm Zorbax SB C18, Water, pH 3 – methanom (36:64) 150 ng/mL Pre col. DNFB 250 x 4.6 nm (plasma extract) RP Tobramycin UV 365 nm 4 -μm Nova-Pak C18 Tris (17mM), sulfuric acid (20 mM) – 3 μg/mL Pre col. DNFB 150 x 3.9 nm acetonitrile (45:55) (aqueous Soln) RP Amikacin UV 350 nm Zorbax SB C8 , Potassium phosphate (20 mM) – acetonitrile ND Pre col. TNBS 150 x 4.6 nm -methanol (45:41:14), pH 7.7 RP Neomycin FL 260/315 nm Supelcosil LC-304 Sodium phosphate (11 mM) , 170 ng/mL Pre col. FMOC-Cl (C4), 250 x 4.6 pH 5 – acetonitrile (37:63) (muscle extract) RP Various FL 260/315 nm 3 -μm Hypersil ODS, Water – acetonitrile (10:90) 10 ng/mL Pre col. FMOC-Cl 200 x 4.6 nm (aqueous soln) IE = Ion exchange, IP = Ion pair, RP = Reverse phase, DHS = dihydrostreptomycin, Post col = post column, Pre col = pre column APCI= atmospheric pressurechemical ionization, OPA-ME= o-phthaldialdehyde-2-mercaptoethanol, NQS= 1,2 naphthoquinone-4- sulphonate, DNFB = 1 , fluoro-2 , 4 - dinitrobenzene, TNBS = 2 , 4 , 6 - nitrobezene-1 - sulphonic acid, FMOC-Cl = 9 - fluorenymethyl chloroformate, Tris = Tris (hydroxymethyl) aminomethane, ND= not determine, depot = depreteinised ทีมา Stead D. Current methodologies for the analysis of aminoglycosides. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. 2000;747(1-2):69-93. 25

ตารางที 14 สรุปเปรยี บเทยี บวธิ ีการ ELISA ในการวิเคราะห์ Aminoglycosides ชนดิ ยา ตวั อยา่ ง เอนไซม์ ซบั สเตรท ความไว (การเตรยี มตวั อยา่ งก่อน) Antigen -capture gentamicin fermentation broth (no) ALP PNPP 10 pg/mL Antigen -capture streptomycin milk (defatted, dilute 1/10) HRP TMB 6, 0.8 ng/mL respectively (milk) DASP dihydrostreptomycin Antigen -capture gentamicin milk (defatted, dilute 1/10) or HRP TMB 0.7ng/ml (milk), kidney (deproteinized extract, 4ng/g (kidney diluted to 2 % w/v DASP neomycin 3.6ng/ml (milk), 25ng/g (kidney) streptomycin 5.1ng/ml (milk), 28ng/g (kidney) Antigen -capture streptomycin honey (purified by C18 HRP TMB 10ng/g (honey solidphase extraction and immune affinity chromatography) Antibody-capture streptomycin, DHS Milk (defatted) ALP PNPP 1.6 ng/ml (milk) Antibody-capture streptomycin Liver, kidney (2.5%w/v ALP PNPP 0.5ng/ml aqueous extract) (tissue extract) Antibody-capture gentamicin Human serum (diluted1/1000) HRP OPD* 0.5ng/ml (diluted serum Antibody-capture streptomycin Chicken plasma (diluted1/20) b-Gal MUG 2ng/ml (diluted plasma) DASP= double antibody solid phase, DHS = dihydrostreptomycin, ALP = Alkaline phosphatase, HRP = horseradish peroxidase, β- Gel, βgalactosidase, PNPP = p-nitrophenyl phosephate, TMB = 3,3’,5,5’tetramethybenzidene, OPD= 0-phenylenediamine, MUG = 4- methylumbelliferyl-β-galactoside * This was not stated, but detection of the colored product at 490 nm suggested that OPD was used as substrate. ทีมา Stead D. Current methodologies for the analysis of aminoglycosides. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. 2000;747(1-2):69-93 26

งานวิจยั ในอนาคต สามารถมีแนวทางการทาํ วิจยั ในอนาคต จาํ แนกเป็นประเดน็ ไดด้ งั นี 1. การพฒั นาวิธีวิเคราะหท์ ีสะดวกขึน 2. การสรา้ งและสอบทานโนโมแกรม 3. การศึกษาชว่ งระดบั ยาทีหผ้ ลการรกั ษาในกลมุ่ ประชากรพิเศษ เชน่ ในเด็ก หรือผปู้ ่ วยวิกฤต 4. การศึกษาเภสชั จลนพลศาสตรป์ ระชากร เอกสารอา้ งองิ และอ่านเพิมเตมิ 1. Caldweel NA, Aminoglycosides, in Clinical Pharmacokinetics, Dhillon S and Kostrewski A, Editors. 2006, Pharmaceutical Press: England. p. 114-134. 2. Disney MD and B. OJ., An aminoglycoside microarray platform for directly monitoring and studying antibiotic resistance. Biochemistry, 2007. 46: p. 11223-11230. 3. III L, Spencer J. Aminoglycosides: A Practical Review [Internet]. Aafp.org. 2020 [cited 1 October 2020]. Available from: https://www.aafp.org/afp/1998/1115/p1811.html 4. Han E and Beringer PM. Aminoglycosides, in Winter’s Basic Clinical Pharmacokinetics, Beringer PM, Editor. Sixth ed. 2018, Wolters Kluwer: Philadelphia, USA. p. 163-212. 5. LeBlanc JM, et al., International critical care hospital pharmacist activities. Intensive Care Med, 2008 34: p. 538-542. 6. Maitra SK, Yoshikawa TT, and Cruz LB, Determination of aminoglycoside antibiotics in biological fluid: a review. Clin Chem, 1979: p. 1361-1367. 27

7. Ngui-Yen JH, Doyle PW, and S. JA, Comparative Analysis of two rapid, automated methods for determining aminoglycosides level. Journal of Clinical Microbiology, 1984. 20: p. 962-965. 8. Stead D. Current methodologies for the analysis of aminoglycosides. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. 2000;747(1-2):69-93. 9. Taniprabha W, Juatarakana S, and Chotinaruemol S, Efficacy and Safety of Gentamicin by Interval and Intravenous Dosage Adjustment based on the Gestational Age in Thai Neonates. J Med Assoc Thai, 2007. 90: p. 2601-7. 10. Wallace Aw, Jones M, and B. JS, Evaluation of four one daily aminoglycosides dosing nomogram. Pharmacother, 2002. 22: p. 1077-1083. 11 Winter ME, Aminoglycosides, in Basic Clinical Pharmacokinetics, W. ME, Editor. 2006, Lippicott WIlliams and Wilkins: Philadephia, USA. p. 130-171 28