Disegno degli studi clinici

Disegno degli studi clinici Quali endpoint? Francesco Perrone Perrone.indd 1 07/10/13 11.16

Francesco Perrone Direttore Unità Sperimentazioni cliniche Istituto Nazionale Tumori, Napoli Prima edizione: ottobre 2013 © Il Pensiero Scientifico Editore srl Via San Giovanni Valdarno 8, 00138 Roma www.pensiero.it www.vapensiero.info inpratica.pensiero.it Tutti i diritti riservati Progetto grafico: Typo, Roma Immagini: © 2013 Photos.com Stampa: Arti Grafiche Tris, Roma ISBN 978-88-490-0474-8 Perrone.indd 2 07/10/13 11.16

Indice 5 Introduzione 6 Di che parliamo La speranza di ogni nuovo farmaco 10 Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Una linea(guida) condivisibile 12 Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Eppur funziona 13 Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Bene(ficio)…, ma quanto bene(ficio)? 14 Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Poco, molto, dipende… ma da che dipende? 15 Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici A tutto c’è un limite, ma quale? 17 Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Puntare in alto… 19 Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici L’importanza della qualità di vita, un’ovvietà? 21 Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Sicuramente un endpoint “difficile”… 23 La registrazione dei nuovi farmaci L’insostenibile leggerezza dell’endpoint 25 La registrazione dei nuovi farmaci Aria di crisi Perrone.indd 3 07/10/13 11.16

Indice 27 La registrazione dei nuovi farmaci Il mondo è fatto a scale 28 La registrazione dei nuovi farmaci Progressione o no? Questo è uno dei dilemmi… 30 La registrazione dei nuovi farmaci Chi controlla il controllore? 32 Endpoint tra sé e sé Il fascino discreto del surrogato 34 Endpoint tra sé e sé Il buon esempio 37 Endpoint tra sé e sé Il “surrogate threshold effect” 39 Endpoint tra sé e sé Effetti provocanti 42 Conclusioni 44 Bibliografia 4 Perrone.indd 4 07/10/13 11.16

Introduzione Negli ultimi decenni, la metodologia della ricerca clinica ha trovato nell’oncologia il luogo ideale per evolversi. L’oncologo pratico ne ha bisogno per comprendere la letteratura su cui basa le quotidiane decisioni terapeutiche. Le agenzie regolatorie ne fanno la base per le decisioni su registrazione e rimborsabilità dei nuovi farmaci. Quali sono, cosa rappresentano e quanto valgono gli endpoint delle sperimentazioni in oncologia rappresenta quindi un argomento di notevole interesse. Che può essere declinato da vari punti di vista: quello del paziente (sempre più informato) e del medico (che lo informa), quello delle agenzie regolatorie e quello del metodologo o dello statistico che disegnano e interpretano gli studi. 5 Immagini di proprietà e sviluppate da Hoffmann - La Roche Perrone.indd 5 07/10/13 11.16

Di che parliamo La speranza di ogni nuovo farmaco Nella pratica clinica, alla diagnosi di cancro Nella malattia metastatica, si può anche effettuiamo dei trattamenti sperando di guarire valutare la riduzione delle dimensioni il paziente. Qualche volta i trattamenti del tumore, la cosiddetta risposta obiettiva. non hanno esito positivo e descriviamo una cosa che chiamiamo “sopravvivenza”. In caso di esito negativo, la malattia si ripresenta Dx Trattamento Guarigione (recidiva) o cresce (progressione). Questi eventi consentono di definire altri Dx Trattamento Sopravvivenza Morte endpoint: la sopravvivenza libera da recidiva (DFS – disease- free survival ), o libera Dx Trattamento R DFS/PFS/TTP PD Sopravvivenza Morte da progressione (PFS - progression-free survival), o il tempo alla progressione (TTP – time-to-progression). 6 Tempo Perrone.indd 6 07/10/13 11.16

Di che parliamo La speranza di ogni nuovo farmaco Nella sperimentazione clinica su un nuovo farmaco, l’obiettivo principale è aumentare la quantità di pazienti che possiamo dire di aver curato perché definitivamente guariti dal cancro. Trastuzumab, uno dei più efficaci farmaci a bersaglio molecolare, è un brillante esempio di come si possa, con una terapia adiuvante, aumentare la percentuale di donne guarite da un tumore della mammella e di come tale effetto si traduca in un vantaggio nella curva di sopravvivenza. Nella figura di p. 8 è possibile leggere il vantaggio di sopravvivenza ottenibile con l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario HER2 positivo (da Perez et al. 2011). 1 7 7 7 Perrone.indd 7 07/10/13 11.16

Di che parliamo La speranza di ogni nuovo farmaco 100 97,7 95,1 93,0 96,1 92,7 85,6 80 Sopravvivenza (%) 60 40 20 AC→P+T AC→P 0 1 2 3 4 5 Tempo dall’assegnazione casuale (anni) Numero di pazienti a rischio AC→P+T 1.991 1.875 1.420 976 554 AC→P 1.960 1.816 1.375 886 503 8 AC=Adriamicina + ciclofosfamide; P=Paclitaxel; T=Trastuzumab. Modificata da Perez et al. 2011. 1 Perrone.indd 8 07/10/13 11.16

Di che parliamo La speranza di ogni nuovo farmaco Nella malattia metastatica, il più delle volte Nuovo farmaco vs terapia standard: riteniamo di non poter guarire in maniera gli altri obiettivi, quando pensiamo definitiva i pazienti. In questo che la guarigione non sia possibile. caso, l’obiettivo principale della sperimentazione è prolungare la sopravvivenza Dx Nuovo farmaco R PFS/TTP PD Sopravvivenza Morte posticipando il decesso. Se questo ci riesce, è relativamente poco importante Dx Nuovo farmaco R PFS/TTP PD Sopravvivenza Morte che si riesca o meno a vedere anche un prolungamento del tempo all’evento Dx Nuovo farmaco R PFS/TTP PD Sopravvivenza Morte intercorrente (recidiva, progressione). Dx Nuovo farmaco R PFS/TTP PD Sopravvivenza Morte Al contrario, se la sopravvivenza non cambia, l’attenzione si focalizza sugli eventi Dx Standard R PFS/TTP PD Sopravvivenza Morte intermedi (PFS, TTP, risposta). 9 Tempo Perrone.indd 9 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Una linea(guida) condivisibile Nel 1996, la società americana di oncologia clinica (ASCO) ha diviso gli endpoint in due categorie: quelli che testimoniano l’attività di un trattamento contro il cancro (la risposta obiettiva, la sua durata, il TTP e la PFS) e quelli che rappresentano un beneficio per il paziente (la sopravvivenza, la qualità di vita e la tossicità). Endpoint in oncologia Attività del trattamento Beneficio per il paziente contro la malattia Risposta obiettiva al tumore Sopravvivenza (OS) Durata della risposta Qualità di vita TTP/PFS Tossicità 10 Da ASCO Guidelines 1996. 2 Perrone.indd 10 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Una linea(guida) condivisibile È ovvio che lo sviluppo di un nuovo farmaco si può considerare pienamente riuscito solo se si riesce a dimostrare che esso produce un vantaggio tra gli indicatori di beneficio per il paziente. Dx Nuovo farmaco R PFS/TTP PD Sopravvivenza Morte Gli indicatori di attività contro la malattia possono essere utili nelle fasi iniziali della Dx Nuovo farmaco R PFS/TTP PD Sopravvivenza Morte sperimentazione, ma non è ragionevole pensare che da soli possano costituire una Dx Nuovo farmaco R PFS/TTP PDFS/TTP PD Sopravvivenza Morte P prova sufficiente del valore e dell’utilità di un nuovo Dx Nuovo farmaco R PFS/TTP Sopravvivenza Morte PFS/TTP PDPD trattamento. Dx Standard R PFS/TTP PD Sopravvivenza Morte 11 Tempo Perrone.indd 11 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Eppur funziona La moderna generazione di farmaci con Il beneficio di sopravvivenza nei due studi bersaglio molecolare, che combattono il cancro randomizzati di sorafenib nell’epatocarcinoma contrastandone la capacità di produrre vasi (da Llovet et al. 2008 e Cheng et al. 2009). 3 4 sanguigni o spegnendone gli interruttori molecolari che regolano la crescita cellulare, SHARP Asia-Pacific ha consentito di ottenere benefici per i pazienti anche in alcune forme di tumore contro le quali Mediana, sorafenib 10,7 mesi 6,5 mesi avevamo ben poche armi. Mediana, placebo 7,9 mesi 4,2 mesi Hazard ratio 0,69 0,68 Un caso sicuramente rappresentativo (CI 95%) (o,55-0,87) (0,50-0,93) è l’epatocarcinoma, in cui la somministrazione di sorafenib ha consentito di prolungare SHARP Asia-Pacific la sopravvivenza, sia pure solo di alcuni mesi, nei due studi che hanno portato alla registrazione del farmaco. 12 Perrone.indd 12 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Bene(ficio)…, ma quanto bene(ficio)? Alcuni anni fa Alberto Sobrero e Paolo Bruzzi Da una revisione di 15 studi registrativi hanno provocato una discussione su nuovi farmaci a bersaglio molecolare sul Journal of Clinical Oncology, analizzando (da Sobrero e Bruzzi 2009). 5 i dati degli studi che hanno portato alla registrazione di vari nuovi farmaci HR mediano di progressione: 0,57 a bersaglio molecolare. 5 Vantaggio mediano in PFS: 2,7 mesi Il beneficio mediano in termini di riduzione dell’hazard ratio, di progressione o di morte HR mediano di morte: 0,73 era, rispettivamente, 0,57 e 0,73. Vantaggio mediano di sopravvivenza: 2 mesi Tuttavia, se si traduce l’hazard ratio (che è un indicatore relativo) in una misura assoluta di tempo comprensibile da tutti, il beneficio mediano riscontrato era di 2,7 mesi di prolungamento della PFS e di 2 mesi di prolungamento della sopravvivenza. 13 Perrone.indd 13 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Poco, molto, dipende… ma da che dipende? Due mesi… è poco? È molto? „ gli oncologi medici, esposti sia alle Ovviamente, una risposta univoca impegnative dinamiche di relazione con il non è possibile. paziente che alle strategie di comunicazione e marketing delle aziende farmaceutiche; Sicuramente ogni attore dello scenario „ gli specialisti di altre branche della medicina, potrebbe, dal proprio punto di vista, che trattano altre malattie con più alti tassi dare risposte differenti: di guarigione; „ il paziente, con il proprio enorme carico „ l’ambiente circostante, che include i decisori emotivo e le ragionevoli difficoltà politici responsabili della spesa sanitaria, di comprensione e accettazione; e i mass media che a volte estremizzano „ le aziende farmaceutiche, con l’ovvio l’enfasi della comunicazione sia positiva obiettivo della commercializzazione che negativa. e di un guadagno che segue ad una fase di investimento in ricerca; 14 Perrone.indd 14 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici A tutto c’è un limite, ma quale? Per quel poco che c’è in letteratura, E c’è il rischio che anche gli oncologi medici possiamo immaginare che i pazienti accettino finiscano per accontentarsi o adeguarsi, un trattamento contro il cancro anche in cambio accettando nella pratica clinica nuovi di benefici piccoli; ma non possiamo escludere trattamenti che producono solo piccoli benefici. 6 una distorsione di queste stime legata a quanto le informazioni ricevute vengano realmente Ma è molto probabile che i nostri colleghi comprese. e l’ambiente che ci circonda (soprattutto i decisori politici responsabili della spesa) Un piccolo beneficio può interessare anche possano pensarla in una maniera diversa. alle aziende farmaceutiche, nel caso in cui garantisca uno spazio di mercato. 15 Perrone.indd 15 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici A tutto c’è un limite, ma quale? La soglia “practice changing”... Effetto Decisori, grande Accettabile mass media Colleghi Informazione Pazienti vera Oncologi Aziende Pazienti Non accettabile Effetto piccolo 16 Perrone.indd 16 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Puntare in alto… Dopo il sasso lanciato nello stagno da Sobrero La dimensione del miglioramento che viene e Bruzzi, l’ASCO ha messo in moto un progetto considerata rilevante per un nuovo farmaco di discussione aperta, non solo tra addetti (o per la sua aggiunta ai farmaci preesistenti) ai lavori, su cosa si possa o debba considerare è riportata sia in termini assoluti un risultato clinicamente rilevante. (mesi di prolungamento della mediana) che in termini relativi (HR di morte). Le prime raccomandazioni, presentate In vari casi (ad esempio i tumori del colon), in forma di bozza a Chicago nel giugno 2013, 7 l’effetto minimo considerato rilevante sono limitate ad alcune forme di cancro è superiore rispetto ai migliori risultati ottenuti tra quelle con peggior prognosi (tabella con tutti i nuovi farmaci negli ultimi anni. a pagina seguente). L’unico endpoint che è stato (fino ad ora) considerato rilevante per pazienti con un tumore del pancreas, o un tumore del polmone non microcitoma avanzato, o un tumore della mammella triplo negativo, o un tumore del colon già pretrattato con i farmaci noti, è la sopravvivenza. 17 Perrone.indd 17 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Sommario dei valori raccomandati come obiettivi significativi per la sperimentazione clinica 7 (da Ellis et al.). Tipo di Tipo di pazienti Sopravvivenza Prolungamento Hazard ratio Tasso di neoplasia mediana attesa considerabile raccomandato sopravvivenza a 1 con le attuali clinicamente anno (attuale/ terapie significativo auspicato) Cancro del Candidati a terapia 10-11 mesi 4-5 mesi 0,67-0,69 48%/56% pancreas con FOLFIRINOX Cancro del Candidati a terapia 6-8 mesi 3-4 mesi 0,60-0,679 21%/24% pancreas con gemcitabina Cancro del Affetti da carcinoma 13 mesi 3,25-4 mesi 0,76-0,80 53%/61% polmone non squamocellulare Cancro del Affetti da carcinoma 10 mesi 2,5-3 mesi 0,77-0,80 44%/53% polmone squamocellulare Cancro della Con tumore triplo-negativo 18 mesi 4,5-6 mesi 0,75-0,80 63%/69% mammella metastatico, non pretrattate Cancro del Con malattia in 4-6 mesi 3-5 mesi 0,44-0,67* N/A colon progressione dopo tutti i trattamenti disponibili * Gli HR rappresentano un prolungamento di 5 mesi per una sopravvivenza mediana nel braccio di controllo di 4 mesi 18 e un prolungamento di 4 mesi per una sopravvivenza mediana nel braccio di controllo di 6 mesi. Perrone.indd 18 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici L’importanza della qualità di vita, un’ovvietà? Può sembrare ovvio che tra gli obiettivi indicati dall’ASCO (cfr. tabella di pagina 9: ASCO Guidelines 1996) la qualità della vita venga riportata immediatamente dopo la sopravvivenza. Ma non è ovvio come, nell’interpretazione clinica, si possano o si debbano integrare le informazioni su sopravvivenza e qualità di vita. Nessun paziente o medico prenderebbe in considerazione un nuovo trattamento che accorci la sopravvivenza, indipendentemente dal suo effetto sulla qualità di vita. Tuttavia, non è detto che un paziente (o un medico) valutino come migliore un trattamento che prolunghi la sopravvivenza (casomai di solo pochi mesi) ma allo stesso tempo peggiori notevolmente la qualità della vita. 19 Perrone.indd 19 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici L’importanza della qualità di vita, un’ovvietà? Inoltre, è chiaro che l’effetto sulla qualità della vita dovrebbe o potrebbe risultare cruciale nel caso (molto frequente) di farmaci che non producano modificazioni sostanziali della sopravvivenza. Al contrario, è molto (troppo) 8 raro che le pubblicazioni scientifiche e i foglietti illustrativi contengano informazioni sugli effetti che i nuovi farmaci producono sulla qualità di vita dei pazienti. 9 Sopravvivenza Qualità della vita Migliore Simile Peggiore Il valore degli effetti Più lunga Irrilevante Rilevante sulla qualità della vita di un nuovo farmaco Non modificata Cruciale alla luce del suo effetto sulla sopravvivenza. Più breve Irrilevante 20 Perrone.indd 20 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Sicuramente un endpoint “difficile”… Il problema è che la qualità della vita rappresenta un endpoint molto difficile da studiare e da capire. Qualità di vita – Strumenti Nel primo caso, alcuni tra i maggiori non facili da impiegare. problemi riguardano lo sviluppo Complessità dei metodi e la validazione in variabili contesti (multifattorialità, eterogeneità). Valutazione linguistici e culturali degli strumenti, del benessere Ipersemplificazione e le modalità di gestione e analisi complessivo (necessaria, inadeguata). dei dati mancanti, che quasi Atipia dei risultati sempre nascondono (valore, integrazione, una distorsione legata Domini principali trasferimento). al peggioramento (fisico, psicologico, delle condizioni economico, sociale) generali dei pazienti. Componenti di ogni dominio 21 Perrone.indd 21 07/10/13 11.16

Agli occhi dei pazienti, nelle parole dei medici Sicuramente un endpoint “difficile”… La comprensione è, altresì, resa difficile Le modalità di comunicazione e analisi dalla multifattorialità ed eterogeneità ipersemplificate che spesso vengono dei contenuti, che vengono espressi in tabelle applicate sono potenzialmente distorcenti. di moltissime righe o in grafici con innumerevoli Nulla a che vedere con la semplicità barre (come negli esempi riportati) 10 11 di una curva di sopravvivenza! e che esplorano ambiti tra di loro molto diversi (ad esempio dolore, soddisfazione sessuale, capacità di salire le scale, ecc…). 22 Perrone.indd 22 07/10/13 11.16

La registrazione dei nuovi farmaci L’insostenibile leggerezza dell’endpoint Nel 2003 viene pubblicato un lavoro che dimostra come, tra il 1990 e il 2002, su 57 approvazioni di nuovi farmaci oncologici da parte dell’FDA, solo 18 (32%) erano Totale 57 supportate da un beneficio di sopravvivenza mentre 31 (54%) erano basate su vantaggi Sopravvivenza 18 nella risposta obiettiva o in altri eventi Tasso di risposta 26 intermedi (progressione, recidiva). 12 Riduzione dei sintomi tumore-specifici 4 Di lì a qualche anno, l’FDA ufficialmente DFS 2 vota a favore dell’uso del PFS come endpoint per garantire l’approvazione regolare TTP 1 (regular approval) di farmaci contro Recidiva di versamento pleurico 2 il tumore del polmone. 13 Insorgenza di tumore della mammella 2 Ridotto danno della clearance 1 Endpoint considerati dall’FDA a supporto della creatinina della registrazione di nuovi farmaci Ridotta xerostomia 1 oncologici tra il 1990 e il 2002 23 (da Johnson et al. 2003). 12 TTP = Time to progression; DFS = Disease-free survival. Perrone.indd 23 07/10/13 11.16

La registrazione dei nuovi farmaci L’insostenibile leggerezza dell’endpoint Qualche anno fa, in una ricerca su 58 studi randomizzati nel tumore della mammella avanzato, pubblicati tra il 2000 e il 2007, viene dimostrato che quasi mai la 40% sopravvivenza era stata considerata endpoint primario dello studio (colonne 35% blu) e solo in un 25% dei casi compariva come endpoint secondario, mentre 30% response rate, TTP e PFS la facevano da padroni come endpoint primari. 14 25% Endpoint utilizzati nei trial 20% clinici randomizzati condotti nel carcinoma mammario metastatico. 15% Le barre colorate rappresentano 10% la frequenza percentuale con cui ogni singolo endpoint è stato considerato: 5% primario (barre blu) o secondario (barre rosse) (da Saad et al. 2009). 14 0% 24 CRR DOR OS PFS RECIST RR TTF TTP Perrone.indd 24 07/10/13 11.16

La registrazione dei nuovi farmaci Aria di crisi L’accettabilità del PFS come base per la registrazione di un nuovo farmaco in assenza di un vantaggio di sopravvivenza è stata clamorosamente rimessa in discussione nel 2011 quando l’FDA ha cancellato la registrazione di bevacizumab per il trattamento del tumore della mammella metastatico, a causa dell’assenza di un vantaggio di sopravvivenza o di qualità di vita che giustificasse il rischio di eventi tossici (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements/ucm280536.htm). La registrazione (tuttora in vigore in Europa) era stata inizialmente approvata dall’FDA sulla base dei dati, pubblicati sul NEJM nel 2007, che dimostravano un vantaggio di quasi 6 mesi nella mediana di PFS. 15 25 Perrone.indd 25 07/10/13 11.16

La registrazione dei nuovi farmaci Aria di crisi Effetto dell’aggiunta di bevacizumab al paclitaxel nel trattamento di donne affette da carcinoma mammario metastatico: curve di PFS (A) e di sopravvivenza globale (B) (modificata da Miller et al. 2007). 15 A 100 B 100 Paclitaxel + bevacizumab 80 80 Paclitaxel + bevacizumab Paclitaxel Mediana: paclitaxel, 25,2 mesi; 60 60 paclitaxel + bevacizumab, 26,7 mesi Mediana: paclitaxel, 5,9 mesi; PFS (%) 40 paclitaxel + bevacizumab, 11,8 mesi OS (%) 40 p = 0,16 paclitaxel + bevacizumab, 11,8 mesi 20 p < 0,001 20 Paclitaxel 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mesi Mesi Numero pazienti a rischio Numero pazienti a rischio Paclitaxel + 347 323 167 100 53 25 14 7 2 1 bevacizumab Paclitaxel + 347 323 280 232 190 147 88 46 24 7 bevacizumab Paclitaxel 326 159 89 47 20 12 6 2 2 0 0 Paclitaxel 326 284 236 199 162 138 88 47 23 5 47 26 Perrone.indd 26 07/10/13 11.16

La registrazione dei nuovi farmaci Il mondo è fatto a scale Un’intrinseca criticità concettuale degli endpoint o la progressione) che, se fosse identificato nel come TTP, PFS e DFS sta nel fatto che essi momento in cui realmente si realizza, darebbe sono il prodotto non solo della storia naturale luogo a una curva con andamento regolare. 16 e dell’effetto del trattamento su di essa, ma anche della frequenza della ristadiazione (perché, nella maggior parte dei casi, progressione Le curve di PFS nel confronto tra pazopanib e recidiva si vedono quando si vanno a cercare) e placebo (da Sternberg et al. 2010). 16 e della qualità della ristadiazione. Gli ultimi due elementi possono addirittura A PFS mediana (mesi) diventare predominanti nel definire l’aspetto 1,0 Pazopanib 9,2 Placebo 4,2 delle curve di tali endpoint, soprattutto 0,8 Hazard ratio (CI 95%) 0,46 (0,34 a 0,62) p <,001 nei tumori a cattiva prognosi. 0,6 Lo dimostra il tipico andamento a scalini Proporzione PFS 0,4 di molte curve di PFS, in cui l’ampiezza 0,2 Pazopanib Placebo degli scalini è dettata dagli intervalli 0 0 5 10 15 20 tra le ristadiazioni della malattia previsti Numero pazienti Tempo (mesi) nel protocollo e non corrisponde a rischio 290 159 76 29 6 Pazopanib 27 a un fenomeno biologico (la recidiva Placebo 145 38 14 2 Perrone.indd 27 07/10/13 11.16

La registrazione dei nuovi farmaci Progressione o no? Questo è uno dei dilemmi… Anche la qualità della realizzazione e valutazione degli esami radiologici utilizzati per stadiazione e ristadiazione può condizionare PFS, TTP e DFS. Si rifletta su quello che accade quando in uno studio clinico è prevista una revisione indipendente delle risposte e delle progressioni. Un ottimo esempio è lo studio BOLERO-2 che ha portato alla registrazione di everolimus in associazione a exemestane, nel tumore della mammella metastatico. 28 Perrone.indd 28 07/10/13 11.16

La registrazione dei nuovi farmaci Progressione o no? Questo è uno dei dilemmi… Sul NEJM vengono pubblicati i dati sia dell’analisi di PFS basata sulla Everolimus ed Placebo ed Valore Hazard exemestane di p exemestane ratio valutazione dell’investigatore locale (n = 485) (n = 239) (CI 95%) sia dell’analisi successiva alla Local assessment rivalutazione del comitato centrale 17 di revisione. Quest’ultimo ha ridotto PFS significativamente il numero di eventi Eventi, 202 (42) 157 (66) <0,001 0,43 che nel braccio sperimentale passa n (%) (0,35-0,54) da 202 a 114 e nel braccio di controllo Mediana, 6,9 2,8 passa da 157 a 104. Perché? mesi Evidentemente i radiologi del CI 95% 6,4-8,1 2,8-4,1 comitato, revisionando gli esami radiologici, non hanno potuto Central assessment confermare il 44% e il 34% dei casi PFS riportati come progressioni dai Eventi, 114 (24) 104 (44) <0,001 0,36 ricercatori nei due bracci dello studio. n (%) (0,27-0,47) Analisi dell’efficacia sulla base Mediana, 10,6 4,1 mesi di Central e Local assessment 29 (da Baselga et al. 2012). 17 CI 95% 9,5-NR 2,8-5,8 Perrone.indd 29 07/10/13 11.16

La registrazione dei nuovi farmaci Chi controlla il controllore? Ci sono varie ragionevoli spiegazioni. E infatti, nello studio BOLERO-2, il numero La progressione potrebbe essere stata clinica dei pazienti a rischio ai vari tempi è pressocchè e non dimostrata radiologicamente. sempre diverso tra la curva di Central Ci possono essere stati errori nella lettura degli assessment e quella di Local assessment, esami radiologici (sia da parte dei ricercatori introducendo sostanzialmente delle che del comitato di revisione); l’errore è umano, discrepanze tra quanto le curve mostrano non ce ne possiamo liberare. e quanto si è realmente realizzato nella storia clinica delle pazienti trattate nello studio. Ma la revisione introduce un’altra distorsione. Siccome il trattamento è stato nei fatti sospeso Se in BOLERO-2 questo fatto può essere al momento della progressione diagnosticata considerato non rilevante, perché il risultato dal ricercatore, nella curva di PFS dopo è comunque positivo con entrambi i tipi revisione i casi di progressione non confermata di assessment, bisogna tenerne conto vengono in genere troncati (censurati) al nel caso di studi (e ne esistono) in cui momento della progressione non confermata il comitato di revisione ha cancellato o a un tempo corrispondente a un controllo o creato un risultato positivo. diverso, successivo o precedente. 30 Perrone.indd 30 07/10/13 11.16

La registrazione dei nuovi farmaci Chi controlla il controllore? Curve di PFS nel confronto tra everolimus + exemestane e placebo + exemestane (da Baselga et al. 2012). 17 A. PFS sulla base del Local Assessment B. PFS sulla base del Central Assessment B. PFS sulla base del Central Assessment Hazard ratio, 0,36 (CI 95%, 0,27–0,47)0,36 (CI 95%, 0,27–0,47) Hazard ratio, 0,43 (CI 95%, 0,35–0,54)0,43 (CI 95%, 0,35–0,54) Hazard ratio, Hazard ratio, p<0,001 con log-rank test p<0,001 con log-rank test 100 Everolimus + exemestane 100 Everolimus + exemestane Probabilità dell’evento (%) 70 (PFS mediana, 6,9 mesi) Probabilità dell’evento (%) 70 (PFS mediana, 10,6 mesi) 90 90 80 80 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 (PFS mediana, 2,8 mesi) (PFS mediana, 4,1 mesi) 0 24 30 36 4242 6 12 18 12 18 6 0 Placebo + exemestane 48 54 60 66 72 78 10 0 0 Placebo + exemestane 48 54 60 66 72 78 36 42 24 30 Settimane Settimane Numero pazienti a rischio Numero pazienti a rischio Everolimus 485 398 294 212 144 108 75 51 34 18 8 3 3 0 Everolimus 485 385 281 201 132 102 67 43 28 18 9 3 2 0 31 Placebo 239 177 109 70 36 26 16 14 9 4 3 1 0 0 Placebo 239 168 94 55 33 20 11 11 6 3 3 1 0 0 Perrone.indd 31 07/10/13 11.16

Endpoint tra sé e sé Il fascino discreto del surrogato Possiamo ritenere che un vantaggio in un (anche se queste, quando fortunatamente endpoint precoce si traduca sicuramente esistono, fanno parte del gioco e dovrebbero in un vantaggio di sopravvivenza che, per essere tenute in conto per verificare questo motivo, possiamo rinunciare a misurare? la capacità di un nuovo farmaco di produrre un vantaggio di sopravvivenza). Se avessimo un buon endpoint surrogato: „ risparmieremmo in termini di tempo e di numerosità dei pazienti, e quindi nei costi umani ? ed economici dello studio; Dx Nuovo farmaco DFS/PFS/TTP PD Morte „ i risultati non sarebbero condizionati dall’eventuale cross-over (in qualche caso Surrogato... eticamente ragionevole anche se molto spesso ispirato da un discutibile abuso di motivazioni etiche più presunte che reali); Dx Standard DFS/PFS/TTP PD Sopravvivenza Morte „ i risultati non sarebbero condizionati dalle terapie 32 successive di seconda linea Tempo Perrone.indd 32 07/10/13 11.16

Endpoint tra sé e sé Il fascino discreto del surrogato Il problema è che per avere un endpoint La validazione è specifica per il contesto (fase surrogato veramente buono bisogna validarlo della malattia, farmaco o classe farmacologica, e farlo secondo dei solidi principi tipologia di pazienti) in cui viene prodotta e non metodologici. può essere generalizzata al di fuori di esso. Non facile… Ross Prentice, già nel 1989, ha puntualizzato alcuni classici criteri per la validazione di un 18 surrogato. Secondo questi criteri è necessario avere a disposizione diversi studi (ancor meglio delle metanalisi) in cui siano noti sia i dati di sopravvivenza sia quelli dell’endpoint surrogato e in cui si possa verificare che: „ il trattamento produce una differenza di sopravvivenza; „ il trattamento produce una differenza nell’endpoint surrogato; „ non vi è ulteriore effetto del trattamento sulla sopravvivenza dopo aver corretto per il suo effetto sull’endpoint 33 surrogato. Perrone.indd 33 07/10/13 11.16

Endpoint tra sé e sé Il buon esempio Grazie alla disponibilità dei dati raccolti per varie metanalisi sulla terapia adiuvante e neoadiuvante dei tumori polmonari iniziali e localmente avanzati, è stata recentemente pubblicata un’analisi per capire quanto il PFS 19 e il DFS siano predittivi della sopravvivenza. Il risultato è positivo come è possibile vedere dalla tabella alla pagina seguente. L’effetto di chemioterapia e radioterapia sulla sopravvivenza viene spiegato dall’effetto dei trattamenti stessi sull’endpoint surrogato in una proporzione che oscilla dal 75 al 99% a seconda del setting di malattia e trattamento e della tipologia di analisi statistica. 34 Perrone.indd 34 07/10/13 11.16

Endpoint tra sé e sé Il buon esempio Coefficienti di correlazione (a livello individuale e di trial) e dati di sensibiIità per DFS e PFS come surrogati della sopravvivenza (da Mauguen et al. 2013). 19 Numero DFS o PFS vs OS 3 anni DFS o 2 anni di pazienti Livello individuale Livello sperimentale PFS vs 5 anni OS 2 (trial) 2 2 (R [CI 95%]) (p [CI 95%]) (R [CI 95%]) Terapia adiuvante Chemioterapia vs no chemioterapia 5379 (17) 0,83 (0,83–0,83) 0,92 (0,88–0,95) 0,88 (0,83–0,93) Radioterapia+chemioterapia 2247 (7) 0,87 (0,87–0,87) 0,99 (0,98–1,00) 0,96 (0,93–0,99) vs sola radioterapia Malattia localmente avanzata Radioterapia+chemioterapia 1458 (8) 0,77 (0,77–0,77) 0,96 (0,93–0,99) 0,77 (0,63–0,91) sequenziale vs sola radioterapia Radioterapia+chemioterapia 2552 (15) 0,85 (0,85–0,85) 0,97 (0,96–0,99) 0,95 (0,92–0,97) concomitante vs sola radioterapia Radioterapia+chemioterapia 1201 (6) 0,83 (0,83–0,83) 0,89 (0,81–0,97) 0,75 (0,58–0,92) sequenziale vs radioterapia+ chemioterapia concomitante Radioterapia modificata 2685 (12) 0,81 (0,81–0,81) 0,96 (0,93–0,98) 0,85 (0,78–0,93) vs chemioterapia standard 35 DFS = Disease-free survival; PFS = Progression-free survival; OS = Overall survival Perrone.indd 35 07/10/13 11.16

Endpoint tra sé e sé Il buon esempio Se in futuro si volessero rifare studi in questo setting e con queste stesse strategie di trattamento, ci si potrebbe accontentare di analizzare un endpoint surrogato poiché un eventuale vantaggio si tradurrebbe molto probabilmente in un vantaggio di sopravvivenza. Ma attenzione, questo non (necessariamente) vale per nuovi farmaci a bersaglio molecolare! 36 Perrone.indd 36 07/10/13 11.16

Endpoint tra sé e sé Il “surrogate threshold effect” Nello studio di Mauguen et al. è stato anche 19 calcolato un interessante indicatore, già noto nella letteratura metodologica, ma poco in quella oncologica: il cosiddetto surrogate threshold effect. Si tratta di una stima di quanto l’effetto osservato sull’endpoint surrogato sia in grado di predire l’effetto sulla sopravvivenza. “The surrogate threshold effect was (...) defined as the minimum treatment effect In particolare, il surrogate threshold effect corrisponde all’effetto minimo (espresso on the surrogate that would be necessary to in termini di hazard ratio) che è necessario predict a non-zero effect on overall survival dimostrare sull’endpoint surrogato per rendere (...) A future trial would require an upper molto probabile che si trovi una differenza limit of the CI for the estimated surrogate significativa nella sopravvivenza. treatment effect to fall below the surrogate threshold effect to predict a non-zero effect on overall survival. ” 37 Da: Mauguen et al. 2013. 19 Perrone.indd 37 07/10/13 11.16

Endpoint tra sé e sé Il “surrogate threshold effect” Ad esempio, il surrogate threshold effect nel Surrogate threshold effect di chemioterapia confronto chemioterapia vs non chemioterapia e radioterapia nel trattamento di tumori del nel setting adiuvante è 0,88. Gli autori polmone operabili (terapia adiuvante) o propongono che uno studio futuro di localmente avanzati (da Maugen et al. 2013). 19 chemioterapia adiuvante nei tumori polmonari potrebbe avere il DFS come endpoint principale, Surrogate ma per rendere molto probabile che un threshold effect eventuale vantaggio si traduca poi in un Terapia adiuvante vantaggio di sopravvivenza lo studio dovrebbe Chemioterapia (CT) vs no CT 0,88 avere potenza statistica sufficiente a produrre un intervallo di confidenza dell’HR il cui limite Radioterapia (RT)+CT vs RT 0,95 superiore sia inferiore a 0,88. Malattia localmente avanzata RT\"CT (sequenziale) vs RT 0,93 RT+CT (concomitante) vs RT 0,95 RT\"CT (sequenziale) 0,90 vs RT+CT (concomitante) RT modificata vs RT standard 1,00 38 Perrone.indd 38 07/10/13 11.16

Endpoint tra sé e sé Effetti provocanti In realtà, effetti di dimensioni molto rilevanti negli endpoint surrogati potrebbero mitigare (anche se non eliminare) le perplessità sul loro valore. 20 In maniera provocatoria si potrebbe ipotizzare di applicare agli studi di superiorità una metodologia analoga a quella correntemente Non inferiorità usata nel disegno degli studi di non inferiorità. +∆ In questi ultimi, infatti, si definisce come non-inferiore un trattamento Non superiorità Utile sperimentale se l’intervallo di confidenza -∆ per il valore al 95% dell’HR dell’endpoint primario concettuale cade completamente a sinistra del limite definito a priori come soglia Utile di non inferiorità per registrazione (un valore che ragionevolmente e commercializzazione oscilla tra 1,15 e 1,25) 39 in un tipico Forest plot. Nuovo farmaco è migliore 1 Trattamento standard è migliore Perrone.indd 39 07/10/13 11.16

Endpoint tra sé e sé Effetti provocanti Al contrario, negli studi di superiorità, ci si accontenta di dimostrare che l’intervallo di confidenza dell’HR dell’endpoint primario cade completamente a sinistra dell’unità poiché questo garantisce la cosiddetta significatività statistica, possibile anche con effetti di dimensioni molto piccole. Se venisse a priori definito un limite di non- superiorità si potrebbe considerare il risultato veramente positivo (con ragionevoli risvolti di registrazione e uso nella pratica clinica) quando l’intervallo di confidenza dell’HR dell’endpoint primario cade completamente a sinistra di tale soglia. 20 40 Perrone.indd 40 07/10/13 11.16

Endpoint tra sé e sé Effetti provocanti Questa strategia garantirebbe, da un lato Il surrogate threshold method potrebbe essere di evitare la registrazione di farmaci un metodo scientifico, laddove possibile, con effetti minimi, anche se in termini per definire il limite di non-superiorità. di sopravvivenza (vedi p. 13); dall’altro, nel caso Ma in sua assenza si potrebbe sicuramente in cui l’endpoint primario fosse un surrogato spingere per un accordo empirico della (validato o in attesa di validazione), comunità scientifica, analogamente a quanto garantirebbe di massimizzare le probabilità avvenuto per altri parametri: la p <0,05 che che un eventuale beneficio si possa identifica la significatività confermare successivamente anche statistica o la potenza in termini di sopravvivenza. degli studi che oscilla tra l’80 e il 90%. 20 In quest’ultimo caso, tuttavia, la verifica di tale beneficio di sopravvivenza si dovrebbe comunque considerare necessaria, anche per quantificarne le dimensioni. 41 Perrone.indd 41 07/10/13 11.16

Conclusioni Conclusioni, in realtà, non ne esistono. Perché, nonostante si tratti di un argomento oggetto di innumerevoli lavori scientifici e confronti congressuali, gli endpoint della sperimentazione clinica in oncologia rappresentano una materia in continua evoluzione in almeno due distinte direttrici. La prima è quella tecnologica, sia per quanto riguarda l’affinamento della metodologia statistica che per il progresso diagnostico e la ricerca e la proposizione di nuovi potenziali surrogati. La seconda direttrice è quella regolatoria, poiché sempre più spesso (se non sempre) alla registrazione di un nuovo farmaco in oncologia corrisponde la necessità di un’accurata verifica tecnica e metodologica dello studio registrativo nonché un’onesta 42 comprensione del valore delle evidenze. Perrone.indd 42 07/10/13 11.16

Conclusioni Peraltro, lo sfondo su cui questa materia E, infine, all’opportunità che la riflessione evolve è segnato da alcuni passaggi culturali metodologica non si limiti alla sola qualità estremamente rilevanti. della conoscenza scientifica, ma includa la comprensione del valore delle innovazioni Mi riferisco alle spinte verso un uso sempre più farmacologiche per garantire la sostenibilità diffuso dei cosiddetti patient reported outcomes del progresso terapeutico. (che includono la qualità di vita) anche a fini registrativi. E mi riferisco alla necessità, da molti condivisa ma pur sempre materia di possibile disaccordo, di evitare strategie di sperimentazione orientate alla identificazione di benefici marginali, molto piccoli. 4333 4 4 Perrone.indd 43 07/10/13 11.16

Bibliografia 1 Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Four-year 7 Ellis LM, Bernstein D, Voest E et al.; the ASCO follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy Clinically Meaningful Outcomes Working Groups. for operable human epidermal growth factor receptor Defining clinically meaningful outcomes: ASCO 2-positive breast cancer: joint analysis of data from recommendations to raise the bar for clinical trials. NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol 2011; Disponibile online all’url: http://www.asco.org/sites/ 29(25): 3366-73. www.asco.org/files/asco_meaningful_outcomes_draft_ for_website_-_05_13_13_0.pdf 2 ASCO Guidelines. J Clin Oncol 1996; 14: 671-9. 8 The Lancet Oncology. Keeping patients front and 3 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.; SHARP centre in the era of negative results. The Lancet Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359(4): Oncology 2013; 14: 909. 378-90. doi: 10.1056/NEJMoa0708857. 9 Basch E. Toward patient-centered drug development in oncology. N Engl J Med 2013; 369: 397-400. 4 Cheng AL, Kang YK, Chen Z et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with 10 Gridelli C, Gallo C, Shepherd FA et al. Gemcitabine advanced hepatocellular carcinoma: a phase III plus vinorelbine compared to cisplatin plus vinorelbine randomised, double-blind, placebo-controlled trial. or cisplatin plus gemcitabine for advanced non-small- Lancet Oncol 2009; 10(1): 25-34. cell lung cancer. A phase III trial of the Italian GEMVIN Investigators and the National Cancer Institute of 5 Sobrero A, Bruzzi P. Incremental advance or seismic Canada - Clinical Trials Group (NCIC-CTG). J Clin Oncol shift? The need to raise the bar of efficacy for drug approval. J Clin Oncol 2009; 27: 5868-73. 2003; 21: 3025-34. 6 Simes RJ, Coates AS. Patient preferences for adjuvant chemotherapy of early breast cancer: how much benefit 44 is needed? J Natl Cancer Inst Monogr 2001; (30): 146-52. Perrone.indd 44 07/10/13 11.16

Bibliografia 11 Gridelli C, Gallo C, Di Maio M et al. A randomised 16 Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in clinical trial of two docetaxel regimens (weekly vs 3 locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: week) in the second-line treatment of non-small-cell results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol lung cancer. The DISTAL 01 study. Br J Cancer 2004; 2010; 28: 1061-8. 91: 1996-2004. 17 Baselga J, Campone M, Piccart M et al. Everolimus in 12 Johnson JR, Williams G, Pazdur R. End points and postmenopausal hormone-receptor-positive advanced United States Food and Drug Administration approval breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: 520-9. of oncology drugs. J Clin Oncol 2003; 21(7): 1404-11. 18 Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: 13 Herbst RS. FDA urged to add endpoints for definition and operational criteria. Stat Med 1989; approving NSCLC drugs. Oncology News International 8: 431-40. 2005; 3(Suppl 3). 19 Mauguen A, Pignon J-P, Burdett S et al. Surrogate 14 Saad ED, Katz A. Progression-free survival and time endpoints for overall survival in chemotherapy and to progression as primary end points in advanced radiotherapy trials in operable and locally advanced breast cancer: often used, sometimes loosely defined. lung cancer: a re-analysis of meta-analyses of Ann Oncol 2009; 20(3): 460-4. doi: 10.1093/annonc/ individual patients’ data. Lancet Oncol 2013; mdn670. 14(7): 619-26. 15 Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus 20 Perrone F. Surrogate endpoints: can size of effect bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic mitigate perplexity? Lancet Oncol 2013; 14(7): 568-9. breast cancer. N Engl J Med 2007; 357(26): 2666-76. 45 Perrone.indd 45 07/10/13 11.16

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Finito di stampare nel mese di ottobre 2013 dalle Arti Grafiche Tris srl, Via delle Case Rosse 23, 00131 Roma per conto de Il Pensiero Scientifico Editore, Roma Perrone.indd 47 07/10/13 11.16

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