การบรรยายเรื่องหลักการพื้นฐานทางด้านพิษวิทยา (Basic Toxicology)

This slides for educational purpose only Basic principles in toxicology หลักการพื้นฐานทางดา นพษิ วทิ ยา นพ.วิวัฒน เอกบูรณะวัฒนศนู ยอาชีวเวชศาสตร รพ.สมติ ิเวช ศรรี าชา เบอรโทร 087-9792169 อเี มล [email protected] เว็บไซต www.summacheeva.org ฐานขอมลู สารพษิ www.thaitox.com

หวั ขอในการเรียนวันน้ี™ประวัติของวิชาพษิ วทิ ยา™สาขาของวชิ าพษิ วทิ ยา™ชนดิ ของสารเคมี™ลักษณะของความเปน พษิ™กระบวนการพิษพลวตั และพิษจลนศาสตร หนงั สอื แนะนาํ ดาวนโ หลดไดจาก www.summacheeva.org™ความสมั พันธข องขนาดกบั ผลกระทบตอ สขุ ภาพ ตกลงกันกอ น >> เน่อื งจากเนือ้ หาวิชาพษิ วทิ ยาท้ังหมดมจี าํ นวนมาก อาจารยไมส ามารถสอนทั้งหมดได ที่อยูในสไลดนี้เปนเพียงหลกั การเบอ้ื งตน

พษิ วิทยาคอื อะไร?™พิษวิทยา (Toxicology) คือวิทยาศาสตรสาขาหน่ึงท่ีศึกษาใน เร่ืองเกี่ยวกับสารพิษ โดย “สารพิษ” ในท่ีนี้หมายถึง สารเคมี ท่กี อผลเสยี ตอ สขุ ภาพเมื่อเขา สูร างกายของส่งิ มชี ีวิตได™ผูเชี่ยวชาญท่ีศึกษาในวิชาพิษวิทยานั้นเราเรียกวา “นัก พษิ วทิ ยา” หรือ “Toxicologist” รปู หัวกระโหลกไขว (Skull and crossbones) คือสัญลักษณสากลของความเปนพิษ www.toxipedia.org

ประวัตขิ องวชิ าพิษวิทยา™มนุษยเ รารูจ ักใชพิษมาแตโ บราณกาลแลว ละ !!! “The Dead of Cleopatra” by Guido Cagnacci (1658) www.wikipedia.orgwww.hotflick.net “The Dead of Socrates” by Jacques-Louis David (1787) www.wikipedia.orgwww.answersingenesis.org

บคุ คลสาํ คญั ของวงการพิษวิทยา™Paracelsus หรือช่ือเต็ม Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hoehenheim (1493 - 1541) ผูไดรับการยกยอง ใหเปนบิดาแหง พิษวิทยา (Father of toxicology) แนวคดิ ที่พาราเซลซสั ถา ยทอดไวใ หแ กว งการพษิ วทิ ยา 1. การจะทราบถึงพิษของสารเคมีใดได จะตองทําการทดลอง (Experimentation) เพ่ือทดสอบพิษของสารเคมีชนิดน้ัน ใหรู แจงเห็นจริงเสยี กอน 2. เนนใหเห็นความสําคัญของเร่ืองขนาดการสัมผัส ดวยวลี อมตะ “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates poison from a remedy” แปลเปนไทยคือ “สารเคมีทุกชนิดลวนเปนพิษ ไมมี สารเคมชี นิดใดที่ไมมีพิษ ขนาดเทานั้นที่จะเปนตัวแยกระหวาง ความเปนพิษกับความเปนยา” www.wikipedia.org

เหตุการณและบุคคลสาํ คัญที่ควรกลาวถงึ (1)™Bernardino Ramazzini (ค.ศ. 1633 – 1714) ƒ บิดาแหงอาชีวเวชศาสตร สารพิษหลายชนิดพบไดจ ากงาน™Mathieu Joseph Bonaventure Orfila (ค.ศ. 1787 – 1853) ƒ บิดาแหงพิษวิทยาสมัยใหม ใชการวิเคราะหทางเคมีเพ่ือหาสารพิษจากศพ นาํ ผลพสิ ูจนนั้นมาชว ยในกระบวนการยุตธิ รรม วางรากฐานนติ พิ ิษวิทยา™Industrial revolution (ราว ค.ศ. 1760 – 1840) ƒ ปฏิวัติอุตสาหกรรม ผลิตสารเคมี เชน กรดเกลือ กรดซัลฟูริก ไดจาก โรงงานอุตสาหกรรมทลี ะมากๆ™World war I (ค.ศ. 1914 – 1918) ƒ สงั เคราะหสารเคมแี ละอาวุธเคมไี ดม ากขน้ึ เชน แกส ฟอสจนี แกส มัสตารด

เหตุการณแ ละบุคคลสาํ คัญท่คี วรกลาวถงึ (2)™World war II (ค.ศ. 1939 – 1945) ƒ สังเคราะหสารเคมีและอาวุธเคมีชนิดใหมๆ ข้ึนมาอีกจํานวนมาก เชน สารเคมีกลุม Nerve gases หลงั สงครามกย็ งั ผลติ คิดคน กันตอ™Oswald Schmiedeberg (ค.ศ. 1838 – 1921) ƒ บิดาแหงเภสชั ศาสตรส มัยใหม ศึกษาเรื่องพิษจลนศาสตรไว™Austin Bradford Hill (ค.ศ. 1897 – 1991) ƒ นักระบาดวทิ ยา เสนอแนวคิดเร่อื งการหาความเปนสาเหตไุ ว™Rachel Carson (ค.ศ. 1907 – 1964) ƒ นักชีววิทยาชาวอเมริกัน ผูบุกเบิกงานพิษวิทยาสิ่งแวดลอม ดวยงาน เขียนเรือ่ ง “Silent spring” ทําใหสาร DDT ถูกเลกิ ใช

สาขาของวิชาพิษวทิ ยา™พิษวิทยา ตองใชความรูจากศาสตรหลายศาสตรในการ ดําเนินงาน (สรีรวิทยา ชีวเคมี พันธุศาสตร สถิติ ระบาด วทิ ยา พยาธวิ ิทยา)™และความรูจากวชิ าพิษวิทยา ก็นําไปประยุกตใชประโยชนได ในหลายศาสตร (การแพทย เภสัชศาสตร สัตวแพทยศาสตร อาชวี อนามยั อนามยั สง่ิ แวดลอ ม นติ วิ ิทยาศาสตร)

การแบงสาขาของพิษวิทยาในภาพกวา งแบงเปน 3 สาขาหลัก™พิษวิทยาเชงิ กลไก (Mechanistic toxicology) ƒ ศึกษากลไกการเกิดพิษ เชน Organophospahte กอพิษโดยการยับยั้ง เอนไซม Acetylcholinaseterase สาขายอยชื่อ พิษวิทยาพันธุศาสตร (Toxicogenomics) ศึกษาถึงความแตกตางของคนแตละคนในการเกิดพิษ™พษิ วทิ ยาเชงิ บรรยาย (Descriptive toxicology) ƒ ศกึ ษาวา สารนม้ี ีพษิ อยา งไรบา ง สังเกตจากที่พบในคนและสตั วท ดลอง™พษิ วิทยาเชงิ กฎหมาย (Regulatory toxicology) ƒ ควบคุมความเสี่ยงที่เกิดจากยาและสารพิษตางๆ โดยการประเมินความ เส่ียง (Risk assessment) และนําขอมลู ที่ไดมาออกกฎหมายควบคุม

พิษวิทยาประยุกต (Applied Toxicology)™Clinical toxicology www.wisegeek.org™Veterinary toxicology™Forensic toxicology™Nutritional toxicology™Environmental toxicology™Ecotoxicology™Behavioral toxicology™Occupational toxicology

ชนิดของสารเคมี™สารเคมีในโลกน้ีมีอยูมากมาย นับแสนนับลาน ท้ังที่มีอยูในธรรมชาติและท่ี มนุษยสังเคราะหขึ้น ดวยความหลากหลายมากมายน้ี จึงไมมีระบบการ แบงกลุม สารเคมรี ะบบใด ทใ่ี ชไ ดค รบถวนสมบรู ณท้งั หมดในทุกกรณี™แบง ตามสถานะทอ่ี ุณหภมู ิหอง (State)ƒ ของแข็ง (Solid) ของเหลว (Liquid) แกส (Gas)™แบงตามความไวไฟ (Flammability)ƒ สารไวไฟ (Flammable) สารท่ไี มไ วไฟ (Non-flammable)™แบง ตามการเกดิ ปฏกิ ริ ยิ า (Reactivity) clutterfreecleaning.co.ukƒ สารทก่ี อการระเบดิ ได (Explosive)ƒ สารออกซไิ ดส (Oxidizer) daviddarling.infoƒ สารเฉ่อื ย (Inert substance) เปน ตน

การแบง ชนิดของสารเคมีแบบตา งๆ™แบง ตามตารางธาตุ ƒ ธาตุ (Elements) : โลหะ (Metal) กึง่ โลหะ (Metalloid) อโลหะ (Non-metal) ฮาโลเจน (Halogen) แกส เฉื่อย (Inert gas) เปนตน ƒ สารประกอบ (Compounds) : สารประกอบอนินทรยี  (Inorganic compounds) เชน กรด (Acid) เกลอื (Salt) ดา ง (Base) สารประกอบอินทรยี  (Organic compounds) เชน อะลิฟาตกิ (Aliphatic) อะลิไซคลิก (Alicyclic) อะโรมาตกิ (Aromatic) เปนตน™แบง ตามวตั ถปุ ระสงคใ นการใช ƒ สารเคมีในธรรมชาติ (Natural occurring chemical) ƒ สารเคมที างการเกษตร (Agricultural chemical) เชน สารปราบศตั รูพชื (Pesticide) ƒ สารเคมที างอุตสาหกรรม (Industrial chemical) เชน ตัวทาํ ละลาย (Solvent) ƒ ยา (Medicine) สารเสพตดิ (Drug) สารปรงุ แตง อาหาร (Food additive) ƒ เช้ือเพลงิ (Fuel) สารท่ีไดจ ากการเผาไหม (Combustion product) เปนตน

แบงตามลกั ษณะการเกิดพษิ™กอ พษิ เฉียบพลัน (Acute effect) Acute ƒ ผลของการเกดิ พิษนั้นมอี ยูเปน ระยะเวลาสั้นๆ™กอ พษิ เร้ือรงั (Chronic effect) ƒ ผลของการเกิดพิษน้ันคงอยูยาวนาน™กอ มะเรง็ (Carcinogen)™กอความพกิ ารตอ ทารกในครรภ (Teratogen)™กอการกลายพันธุ (Mutagen)www.encyclopedia.com www.wikipedia.org ChronicTeratogen Carcinogen

คาํ ท่ีเกย่ี วกับสารพิษ™“Poison” หรอื “Toxic substance” หมายถงึ สารพษิ ทว่ั ๆ ไป™“Toxin” จาํ เพาะกวา หมายถึงสารพษิ จากพืชหรอื สัตวในธรรมชาติ™“Venom” จําเพาะข้ึนอกี หมายถงึ พษิ จากสัตวท ่ี “กัด” หรอื “ตอย”™“Toxicant” หมายถงึ พษิ จากกิจกรรมหรือการผลิตของมนษุ ย™“Hazard” หรือ “ส่ิงคุกคาม” หมายถึงส่ิงกออันตรายตอสุขภาพทุก ชนิดท่ีพบไดในการทํางานและส่ิงแวดลอม ซ่ึงก็จะรวมถึงสารเคมี หรือสารพิษชนดิ ตา งๆ ดว ย (Chemical hazard)™“Pollution” หรอื “มลพษิ ” หมายถงึ สง่ิ กอ อนั ตรายตอสุขภาพท่ีอยูใน ส่ิงแวดลอ ม เปน ศัพททางดา นส่งิ แวดลอ ม

สารแปลกปลอม (Xenobiotic)™สารแปลกปลอม (Xenobiotic) คือสารเคมีที่ตรวจพบอยูใน รางกาย แตปกติแลวจะเปนสารที่รางกายไมไดสรางข้ึน หรือ ไมไดคาดหมายวาจะพบอยูในรางกายสิ่งมีชีวิตนั้น ตัวอยาง ของสารแปลกปลอมในมนุษย เชน ยาปฏิชีวนะ (Antibiotic) สารเสพตดิ (Drug of abuse) สารพษิ (Poison) เปน ตน wedorecover.com www.guardian.co.uk

ลกั ษณะในการเกิดพษิ™ Immediate effect VS Delayed effect (ไดรับแลว เกิดผลทนั ที VS ไดรับแลวนานกวา จะเกิดผล)™ Acute effect VS Chronic effect (ผลท่เี กิดเฉียบพลันไมนาน VS ผลที่เกิดคงอยูยาวนาน)™ Reversible effect VS Irreversible effect (ผลที่เกิดกลบั สูส ภาพเดมิ ได VS ผลที่เกิดเปนถาวร)™ Local effect VS Systemic effect (ผลเกดิ เฉพาะสว นที่สัมผัส VS ผลเกดิ ตามระบบทั่วรางกาย)

Lethal Dose, 50 % (LD50)™Lethal Dose, 50 % หรือ LD50 คือขนาดของสารพิษท่ีทําใหกลุมประชากร ทดลอง (สวนใหญกค็ อื สัตวท ดลอง) ไดรับแลวตายไป 50 % คาน้มี ีประโยชนใน การใชบอกระดับความเปน ของพษิ สารตางๆ ได™ใชการพจิ ารณาผลเฉียบพลัน (Acute effect) คอื ตาย (Lethal) เปน หลัก ™ตัวอยาง : คา LD50 ของผงชรู ส (Monosodium glutamate) ของหนทู ดลองโดยการใหก นิ ทางปาก อยูท่ี 16,600 mg/kg ใน ขณะทคี่ า LD50 ของคมู าริน (Coumarin) ในหนูทดลองโดยการ ใหกินทางปาก อยทู ี่ 290 mg/kg เปน ตนwww.topnews.in™คา LD50 นี้ยอมเปล่ียนไปตามชนิดสัตวท่ีทดลอง และ www.onekind.orgวธิ ีการใหส ารพิษ ขอ ดคี อื เขาใจงาย™อกี คา คอื Lethal Concentration, 50 % (LC50)

การเกิดพษิ แบบพิเศษ™Allergy คนอ่ืนไมเปน ไร ทาํ ไมเราเปน ƒ เกดิ จากปฏิกิริยาภูมิไวเกิน (Hypersensitivity) ƒ มากๆ ทําใหช็อกตายได (Anaphylactic shock)™Idiosyncratic effect พันธกุ รรมเราไมด ี เกิดผลมากกวา คนอ่ืนเขา™Carcinogenesis กอมะเรง็ มกั ใชเ วลากอ ผลยาวนานหลายป™Teratogenic กอผลตอ บตุ ร ลกู ออกมาพกิ าร™Mutagenesis กอ การกลายพันธุ อกี คําทน่ี า สนใจ ความทน (Tolerance) ในทางพิษวิทยาหมายถึง ปรากฎการณ ทบ่ี างคน ไดร บั สารพษิ เขา ไปในปรมิ าณที่นาจะเกดิ พษิ ขนึ้ แลว แตกลบั ยังไมเกิดพษิ ข้นึ เกดิ จากรา งกายมกี ารปรบั ตวั

Interaction of Chemicalsปฏกิ ริ ิยาของสารพษิ 2 หรอื หลายชนิดในรางกาย มีไดหลายแบบ1. กอผลรวมกัน (Additive) เหมือนเอาผลมารวมกัน2. กอผลเทา ทวคี ณู (Synergistic) ผลเพ่มิ ข้นึ เปนเทา ทวคี ูณ3. เสริมฤทธ์ิกัน (Potentiation) ปกติตัวหน่ึงกอพิษ ตัวหนึ่งไมกอพิษ แตพอไดร ับรว มกัน มนั เสริมกนั ทาํ ใหเ กิดผลกระทบมากกวาปกติ4. ตานฤทธิ์กัน (Antagonistic effect) ทําใหเกิดพิษนอยลง ผลแบบน้ี นํามาใชเปนหลกั ในการใหย าตา นพิษ (Antidote) ในผทู ่ไี ดร บั สารพษิ www.jabchai.com

Fate of Chemicals in Environment Bioaccumulation

Toxicokinetic & Toxicodynamicเมอื่ สารพิษเขา มาในรางกาย™กระบวนการพิษจลนศาสตร (Toxicokinetic) การศึกษาเสนทางและกระบวน- การเปลย่ี นแปลงของสารเคมใี นรา งกาย โดยจะมอี ยู 5 กระบวนการ 1. การดดู ซมึ (Absorption) 2. การกระจายตัว (Distribution) 3. การกกั เกบ็ (Storage) 4. การเปลีย่ นรูป (Biotransformation) 5. การขบั ออก (Excretion)™กระบวนการพิษพลวัต (Toxicodynamic) เปนการศึกษาขั้นตอนท่ีสารพิษออก ฤทธ์ิทาํ ปฏกิ ิริยา (Interaction) กบั โมเลกลุ หรืออวยั วะเปา หมาย

yourdictionary.com Routes of Exposure หลกั ๆ มี 3 ชองทาง undressedskeletan.tumblr.com Inhalation articlesbase.com(most common in workplace) Skin absorption Ingestion

ความสัมพันธข องกระบวนการตางๆ

รายละเอียดท่ีควรทราบ (1)™กระบวนการดูดซึม (Absorption) ชองทางการดูดซึมหลักมี 3 ชองทาง ท่ีพบบอยสุดในการทํางานคือทางการหายใจ (Inhalation) รองลงมาคือทางผิวหนัง (Skin absorption) และอันดับสามคือ ทางการกนิ (Ingestion) ชองทางอืน่ ๆ มีอีก เชน ทางการฉีด™กระบวนการกระจายตัว (Distribution) ไปสูอวัยวะสวนตางๆ โดย ทางกระแสเลือด สารเคมีบางชนิดเขาสมองไดเพราะผาน Blood Brain Barrier ได บางชนดิ ผานรกและพบในนํ้านมได™เม่ือถึงอวัยวะเปาหมาย (Target organ) ก็กอผลกระทบ สารเคมีแต ละชนดิ ก็มีอวัยวะเปา หมายแตกตา งกันไป™กระบวนการเกบ็ สะสม (Storage) มกั ที่ กระดกู กลา มเนอื้ ไขมัน

Biotransformationตวั อยาง >> กลไกการเมตาโบลิสมของสารโทลอู ีนในรางกาย ทม่ี า : International Program on Chemical Safety (1985)

รายละเอียดทีค่ วรทราบ (2)™กระบวนการเปล่ียนรูป (Biotransformation) โดยผานการเมตาโบ ลิสม (Metabolism) ซึ่งหมายถึงกระบวนการทํางานของเอนไซมใน รา งกายอยา งเปน ขน้ั ตอนเพ่ือใหส งิ่ มชี วี ติ ดาํ รงอยไู ด™เมตาโบลิสม มี 2 ข้ันตอนยอย ถาเปนการแยกสลายโมเลกุลเรียก Catabolism ถาเปนการสรางโมเลกุลใหมเรียก Anabolism เอนไซม สวนใหญอยูที่ตับ ที่มีบทบาทมาก เชน Cytochrome P450 Oxidase, Glutathione S-transferase, UDP-glucoronyltransferase™การกําจัด (Elimination) ผานทางเหง่ือ ลมหายใจออก ปสสาวะ และ นํ้าดี (อุจจาระ) อัตราการกําจัดออกบอกดวยคา Half-life (T1/2) ซึ่ง หมายถึงเวลาท่ีรางกายใชในการทําใหสารเคมีน้ันหมดฤทธ์ิหรือ เส่ือมสภาพไปครงึ่ หนึง่

Dose-response relationship™กลบั มาทพ่ี าราเซลซสั อีกรอบ “…All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates poison from a remedy…”™สรปุ วา “ขนาด (Dose)” มคี วามสาํ คญั !!! ƒ ขนาดภายนอก (External dose) ขนาดของสารเคมีทร่ี า งกายไดรบั เขา ไปเม่อื วดั จากภายนอก เชน ในอากาศที่หายใจ ในน้ําท่ีด่ืมเขา ไป ƒ ขนาดภายใน (Internal dose) ขนาดของสารเคมที รี่ า งกายไดร บั เขา ไป เมือ่ วดั จากในรางกาย วัดไดย ากกวา แตส ะทอนถึงการเกิดพิษไดด ีกวา

ปจจัยที่มีผลตอการเกิดพิษ™ระดบั ความรนุ แรงในการกอ พิษของสารนนั้ (Level of toxicity)™ชองทางในการรับสมั ผสั (Routes of exposure) multiple.kcvs.ca™ขนาดการสมั ผสั (Dose)ƒ ระยะเวลา (Duration)ƒ ความถ่ี (Frequency)™ปจจัยที่มีผลพิษจลนศาสตร (Toxicokinetic) : การดูดซึม (Absorption), การกระจายตัว (Distribution), การเก็บสะสม (Storage), การเปล่ียนรูป (Biotransformation), การขับออก (Excretion)™ปจจัยในดานผูรับ : สปชีส, พันธุกรรม, อายุ, เพศ, โรคประจําตัว, การแพ, ความไวรบั , ความทน

Dose-response curveThreshold

อธบิ ายกราฟ™กราฟความสัมพันธระหวางขนาดกับผลกระทบตอสุขภาพที่เห็นนี้ เปน แบบจําลอง (Model) รูปแบบหน่ึง ที่นักพิษวิทยาพยายามจะใชในการทํานาย ลกั ษณะการเกิดพิษของสารพิษสวนใหญ (ยงั มีแบบจําลองรปู แบบอื่นอีก)™แบบจําลองน้ีเชื่อวามีระดับที่จะไดรับแลว ไมมีใครเกิดพิษข้ึนเลยอยู (Safety zone) และจุดแรกท่ีเริ่มมีผูไดรับผลกระทบเรียกวาจุด Threshold แสดงดวย ลูกศรในกราฟ™จากน้ันจะมีผูไดรับผลกระทบมากข้ึน ชวงแรกๆ ยังมีผูไดรับผลกระทบไมมาก นัก (เกิดผลเฉพาะคนที่ไวรับ) พอถึงขนาดหนึ่ง จะเปนชวงขนาดที่มีคนจํานวน มากไดรับผลกระทบ (คนทั่วไป) และจะมีคนจํานวนนอยสวนหนึ่ง (คนท่ีทน) ท่ี ตองเพมิ่ ขนาดใหส งู ข้นึ มากๆ จึงจะไดรบั ผลกระทบ จนหมดทกุ คนในทสี่ ุด™แบบจาํ ลองนไ้ี มใ ชก บั กรณพี เิ ศษ เชน การกอมะเรง็ และ การแพ

แบบจาํ ลองแบบอน่ื ๆ tech.snmjournals.org (บน) แบบจําลองแบบท่ีไมมี Threshold นิยมใชกับสาร กอมะเร็ง สวนแบบจําลองท่ีมีลักษณะ Hormesis ใชกับ สารบางอยา ง เชน นาํ้ วิตามิน แรธาตจุ ําเปน (ซาย) ลักษณะ Hormesis ของเครือ่ งด่ืมแอลกอฮอลBuemann, et.al. (2002)journal.cambridge.org