แนวทางการรักษาโรคมะเร็งในเด็ก-2557 (1)

แนวทางการรกั ษาโรคมะเรง็ ในเดก็ พ.ศ. 2557National protocol for the treatment of childhood cancers 2014 ชมรมโรคมะเร็งเด็กแหง่ ประเทศไทย (The Thai Pediatric Oncology Group: ThaiPOG) สมาคมโลหติ วิทยาแห่งประเทศไทย (The Thai Society of Hematology) สานกั งานหลกั ประกนั สขุ ภาพแหง่ ชาติ (สปสช.) (National Health Security Office: NHSO)

ชื่อหนงั สือ แนวทางการรักษาโรคมะเร็งในเดก็ พ.ศ. 2557 National protocol for the treatment of childhood cancers 2014เจา้ ของ สมาคมโลหติ วทิ ยาแหง่ ประเทศไทย อาคารเฉลิมพระบารมี 50 ปี เลขท่ี 2 ชั้น 10 ซอยศูนย์วิจยั ถนนเพชรบรุ ตี ดั ใหม่ เขตห้วยขวาง กรงุ เทพฯ 10310พมิ พค์ รงั้ ที่ 1 พฤษภาคม พ.ศ. 2557จานวน 1,000 เล่มพมิ พท์ ี่ บริษทั เอม็ พรน้ิ ต์ คอร์ปอเรชน่ั จากัด โทร. 02-943-8787, 02-508-1114สงวนลขิ สทิ ธติ์ าม พ.ร.บ. ลขิ สทิ ธิ์ พ.ศ. 2537ข้อมูลทางบรรณานกุ รมของสานกั หอสมุดแหง่ ชาติ :แนวทางการรกั ษาโรคมะเรง็ ในเด็ก พ.ศ. 2557-กรุงเทพฯ : เอ็มพร้ินต์ คอรป์ อเรชน่ั : 324 หน้าISBN 978-616-91631-1-4

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็สารจากเลขาธิการสานกั งานหลักประกันสขุ ภาพแห่งชาติ แนวทางการรักษาโรค เป็นเครื่องมือสาหรับผู้ให้บริการได้ใช้เป็นแนวปฏิบัติและควบคุมคุณภาพบริการ ซึ่งเป็นเป้าหมายหน่ึงท่ีสาคัญของการดาเนินงานของสานักงานหลักประกันสขุ ภาพแห่งชาติ ทีต่ อ้ งการให้ประชาชนได้มีโอกาสเข้าถึงบริการด้านสาธารณสุขที่จาเป็นอย่างมีคุณภาพ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในโรคที่มีความหลากหลายในการรักษา เช่นโรคมะเร็ง โดยเฉพาะมะเร็งในผู้ป่วยเด็ก ท่ีส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตและอนาคตของเด็กเปน็ ภาระต่อครอบครวั ตอ่ สังคม ในการดูแลประคับประคองให้เตบิ โตเป็นทรพั ยากรท่ีสาคญั ของประเทศ จึงจาเป็นอย่างยิ่งที่ผู้ป่วยเด็กเหล่าน้ีต้องได้รับการดูแลรักษาท่ีได้มาตรฐาน ทันสมัยและหายจากโรคโดยเร็วท่ีสดุ สานักงานหลักประกันสุขภาพแห่งชาติ ขอขอบคุณสมาคมโลหิตวิทยาแห่งประเทศไทย และชมรมโรคมะเรง็ เดก็ แหง่ ประเทศไทย ท่ไี ด้พัฒนาและจัดทาแนวทางการรักษามะเร็งเดก็ฉบบั น้ีขึ้น โดยมีการทบทวนอย่างรอบด้าน เพื่อให้หน่วยบริการทุกระดับและเครือข่ายหน่วยบรกิ ารสามารถนาไปเปน็ แนวทางในการดูแล รักษา โรคมะเร็งเด็กอย่างเป็นมาตรฐานเดียวกันท้ังประเทศ และหวังเปน็ อยา่ งยิง่ วา่ ผใู้ หบ้ รกิ ารจะไดใ้ ช้แนวทางการรักษาฉบับนี้ เป็นแนวทางในการให้บริการ เพ่ือใหผ้ ปู้ ว่ ยได้รับการดูแลรักษาอย่างถูกตอ้ ง มีคุณภาพเหมาะสมในทกุ ระดับบริการ (นายแพทยว์ นิ ยั สวัสดิวร) เลขาธกิ ารสานักงานหลกั ประกนั สขุ ภาพแหง่ ชาติ พฤษภาคม 2557 ก

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็สารจากนายกสมาคมโลหติ วิทยาแห่งประเทศไทย ในปัจจุบันองค์ความรู้และวิทยาการด้านการวินิจฉัยและรักษาโรคมะเร็งในเด็กได้เพ่ิมพูนและเจรญิ ก้าวหน้าไปอยา่ งมาก ทาใหผ้ ลการรกั ษาผปู้ ่วยโรคเหลา่ น้ีดีข้ึนเป็นอย่างมาก แต่ในขณะเดียวกันมีความจาเป็นท่แี พทยผ์ ้รู ักษาผู้ป่วยจะตอ้ งพิจารณาเลือกสูตรหรือแนวทางการรักษาที่มีการประเมินความน่าเช่ือถือว่าไดผ้ ลที่ดีจริง นอกจากน้ียังต้องคานึงถึงความเหมาะสมหรือความเป็นไปได้ของการใช้แนวทางการรักษานน้ั ๆ ในบริบทของโรงพยาบาลในระดับศักยภาพท่ีแตกต่างกัน รวมท้ังการเข้าถึงยาหรือการรักษาท่ีจะใช้บนพื้นฐานของแหล่งสนับสนุนทุนหรือค่าใช้จ่าย ดังน้ันการที่ชมรมมะเร็งในเด็กโดยการสนับสนุนของสมาคมโลหิตวิทยาแห่งประเทศไทยผ่านทางคณะอนุกรรมการมะเร็งในเด็ก ได้ดาเนินการจัดทาแนวทางการรักษามะเรง็ ในเดก็ ในทกุ ชนิดของมะเร็งตามหลกั วิชาการท่ีมีมาตรฐานตามหลักสากล โดยกาหนดแนวทางหรือสูตรการรกั ษาทม่ี ที างเลือกบนพื้นฐานของศักยภาพและการเข้าถึงการรักษาท่ีแตกต่างกัน ย่อมจะเป็นประโยชน์อย่างยง่ิ ต่อแพทย์ผ้ดู แู ลรกั ษาโรคมะเร็งเดก็ ในประเทศไทย ท้ังน้ี ทางสมาคมโลหิตวิทยาแห่งประเทศไทยขอช่ืนชม และขอขอบคุณคณะทางานเพื่อร่างแบบปรับปรุงและจดั ทาแนวทางการรักษามะเรง็ เดก็ ทีป่ ระกอบด้วยผูเ้ ช่ียวชาญจากทุกภาคส่วน ท่ีได้ทุ่มเททางานใหเ้ กดิ แนวทางการรักษามะเร็งเดก็ จนเปน็ รูปเลม่ หนังสือท่ีสมบูรณ์ และขอขอบคุณสานักหลักประกันสุขภาพแห่งชาติท่ีสนบั สนนุ การจดั พมิ พ์หนังสอื ดังกล่าวน้ี และหวังว่าหนังสือแนวทางการรักษามะเร็งเด็กน้ีส่งผลให้ผ้ปู ่วยมะเรง็ เด็กไดร้ ับการรักษาอยา่ งเหมาะสมและถกู ตอ้ ง ทันสมยั และไดผ้ ลดที ส่ี ดุ ศาสตราจารย์ นายแพทยว์ นั ชยั วนะชวิ นาวิน นายกสมาคมโลหิตวทิ ยาแห่งประเทศไทย ข

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็สารจากประธานชมรมมะเร็งเด็ก ชมรมมะเร็งเด็ก (Thai Pediatric Oncology group) ได้รเิ ริ่มจัดตั้งข้ึนเม่ือ 15 ปีท่ีแล้ว โดยแพทย์เฉพาะทางมะเร็งเด็กกลมุ่ หนงึ่ โดยมีวตั ถุประสงค์เพอื่ เป็นศนู ย์กลางของแพทย์และบุคลากรอื่นๆที่ดูแลผู้ป่วยโรคมะเร็งเด็ก ร่วมกันพัฒนาการดูแลรักษาให้ได้มาตรฐานในทุกด้าน โดยประสานงานเพ่ือรับการสนับสนุนจากหนว่ ยงานของรัฐ โดยมีเป้าหมายให้มีผลการรักษาที่ดี ผู้ป่วยมีชีวิตอยู่ได้ยืนยาว และมีคุณภาพชีวิตที่ดีปัจจบุ นั ชมรมฯมสี มาชิกร่วม 100 ทา่ น โดยองค์กรนไี้ ดเ้ ป็นส่วนหน่ึงของสมาคมโลหิตวิทยาแห่งประเทศไทยในนามอนกุ รรมการฝ่ายมะเร็งเดก็ การรว่ มงานระหวา่ งชมรมมะเร็งเด็กกับสานักงานหลักประกันสุขภาพแห่งชาติ (สปสช.) เกิดขึ้นเมอ่ื ประมาณ 8 ปที แี่ ล้ว โดยเริม่ ด้วยการประสานการจัดทาแผนการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมนา้ เหลืองในเด็กในระดับประเทศให้มีมาตรฐานการรักษาเดียวกัน โดยมีการจ่ายค่าชดเชยสนับสนุนการรักษาแบบ disease management ทาให้ผู้ป่วยโรคมะเร็งเด็กทั่วประเทศได้รับการรักษาอย่างท่ัวถึง ซึ่งได้มีการปรับปรุงแผนการรกั ษาเป็นระยะเพ่ือให้ทันสมัย โดยท่ีโรคมะเรง็ ในเด็กมมี ากมายหลายโรคนอกเหนือจากมะเร็ง 2 ชนิดดังกล่าวแล้ว เช่น มะเร็งสมอง มะเร็งต่อมหมวกไต มะเร็งของเนื้อเยื่ออ่อน ฯลฯ ซึ่งจัดรวมเป็นกลุ่ม solid tumor ทางชมรมฯเห็นว่าน่าจะเป็นการเหมาะสมท่ีจะมีการจัดทาแผนการรักษามะเร็งทั้งหมดรวมถึงกลุ่ม solid tumor นี้ด้วย ในการปรับปรุงครั้งล่าสุดในปี 2556 จึงได้ขอความสนับสนุนจากสมาคมโลหิตวิทยาแห่งประเทศไทยในการจัดประชุมคณะทางานเพือ่ รา่ งแผนปรบั ปรุงและจดั ทาแนวทางการรกั ษามะเรง็ เด็ก และจากสานักงานหลักประกันสขุ ภาพแหง่ ชาติในการจัดพิมพ์เป็นรูปเล่มดังที่ปรากฏ ผมในนามของชมรมมะเร็งเด็กจึงขอขอบพระคุณทั้งสององค์กรและคณะทางานฯ ทุกทา่ นทไ่ี ด้กรุณาดาเนินการและสนับสนุนจนสาเร็จลลุ ว่ งไปได้ดว้ ยดี นายแพทย์ปญั ญา เสกสรรค์ ประธานชมรมมะเรง็ เดก็ ค

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กคานา การรกั ษาโรคมะเร็งในเด็กให้เป็นแนวทางเดียวกนั เร่ิมตั้งแต่ปี พศ. 2549 โดยชมรมมะเร็งในเด็กไดจ้ ัดทาแนวทางการรกั ษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้าเหลืองเป็นการเบ้ืองต้น ในชุดการรักษาแบบ disease management โดยสานกั งานหลักประกนั สุขภาพแหง่ ชาติ จนกระทง่ั พศ. 2555 ชมรมมะเร็งในเด็กไดด้ ารแิ ละเห็นชอบใหด้ าเนนิ การให้มีแนวทางการรกั ษาโรคมะเร็งในเด็กทุกชนิดมะเร็งให้มีมาตรฐานตามหลกั วชิ าการและทนั สมยั ให้เทียบเท่ากับระดับสากล รวมท้ังแก้ไขแนวทางการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้าเหลืองให้ทันสมัย และเพ่ิมแนวทางการรักษาโรค histiocytosis โดยมีวัตถุประสงค์ให้นาไปใช้ในระดับชาติ ทั้งน้ีได้คานึงถึงให้ได้แนวปฏิบัติท่ีเป็นสิ่งท่ีสามารถกระทาได้ทั้งในโรงพยาบาลระดับมหาวิทยาลัย โรงพยาบาลศูนย์ หรือโรงพยาบาลท่ัวไป เน่ืองจากมีความแตกต่างกันในศักยภาพในแต่ละสถาบันในด้านการวินิจฉัยและรักษา หรือการใช้การตรวจทางรังสีวิทยาที่ยุ่งยากและราคาแพง รวมท้ังการตรวจทางห้องปฏบิ ัตกิ ารในระดบั โมเลกลุ เพื่อจาแนกความเสี่ยงของโรค คณะทางานเพื่อร่างแผนปรับปรุงและจัดทาแนวทางการรักษามะเร็งเด็กได้ตระหนักและได้กาหนดแนวปฏิบัติหรือสูตรการรักษาที่ให้มีทางเลือกทง้ั นใี้ หอ้ ยูบ่ นพ้นื ฐานของมาตรฐานการวินิจฉัยและรกั ษา ผลการรกั ษา รวมท้ังคณุ ภาพชีวิตของผู้ป่วย โดยท่ัวไปแนวทางการรักษาโรคมะเร็งในเด็กนี้ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งในเด็กที่อายุน้อยกว่า15ปี อย่างไรกต็ ามสามารถที่จะในนาไปใช้รกั ษามะเรง็ ในวยั รุ่นจนถงึ อายุ 18 ปีได้ตามความเหมาะสม เนื่องจากไดผ้ ลการรักษาดีกว่าการใช้สูตรการรักษาของผู้ใหญใ่ นมะเรง็ บางชนิด คณะทางานเพอื่ ร่างแผนปรับปรุงและจัดทาแนวทางการรกั ษามะเร็งเด็ก ประกอบด้วยผู้เชี่ยวชาญจากมหาวิทยาลัยและกระทรวงสาธารณสุข ท่ีมีประสบการณ์ทั้งรุ่นใหม่และเก่า ท่ีทาการพิจาณาให้ได้แนวทางการรกั ษาโรคมะเรง็ ในเดก็ ที่ทันสมัยและสามารถปฏิบัติได้ในประเทศเรา ในการทาแนวทางการรักษาได้แบ่งผู้เชีย่ วชาญเปน็ กลุ่มยอ่ ย รับผิดชอบในการทาสูตรการวนิ ิจฉยั รกั ษาและการติดตามผลในโรคมะเร็งแต่ละชนิด แล้วนามาวจิ ารณใ์ นคณะทางานฯ อีกครั้งหน่ึง และสุดท้ายได้มีการตรวจสอบซ้าโดยคณะทางานฯท่านอ่นื ทไี่ มไ่ ดอ้ ยูใ่ นกลมุ่ ย่อยสาหรับโรคนนั้ อกี คร้ัง ในฐานะประธานคณะทางานฯ กระผมขอขอบคุณอาจารย์ทุกท่านที่สละเวลามาระดมสมอง จนได้แนวทางการรักษาสาหรับโรคมะเร็งในเด็กจนครบทุกกลุ่มโรค และขอขอบคุณ รศ. นพ. ปัญญา เสกสรรค์ ที่กรุณาทาแนวทางการรักษาโรค histiocytois และ ผศ. นพ. บุญชูพงศธ์ นากุล ทก่ี รณุ าทาแนวทางการรักษาสาหรับ germ cell tumor เพ่ิมเติม และขอขอบคุณ คุณโสมพรรณทับเจริญ ที่ชว่ ยประสานงานรวมท้งั เตรยี มรปู แบบต้นฉบับ จนได้รูปเล่มหนงั สอื ท่สี มบรู ณ์ นายแพทย์สุรพล เวียงนนท์ ประธานคณะทางานเพอื่ ร่างแผนปรับปรงุ และจัดทาแนวทางการรักษามะเรง็ เด็ก ง

Thai Pediatric Oncology Groupชมรมโรคมะเร็งเดก็รายนามคณะอนกุ รรมการฝ่ายมะเร็งเดก็1. นายแพทย์วินัย สวุ ตั ถี ทป่ี รกึ ษา2. แพทย์หญงิ ทพิ ย์ ศรไี พศาล ทีป่ รกึ ษา3. แพทย์หญิงวันดี นงิ สานนท์ ทีป่ รกึ ษา4. นายแพทย์ปัญญา เสกสรรค์ ประธานอนกุ รรมการ5. นายแพทย์ไตรโรจน์ ครุธเวโช รองประธานอนกุ รรมการ6. แพทย์หญงิ กลีบสไบ สรรพกิจ อนุกรรมการ7. นายแพทย์ธีรชิต โชติสมั พันธ์เจริญ อนุกรรมการ8. แพทย์หญงิ สมใจ กาญจนาพงศ์กลุ อนุกรรมการ9. นายแพทย์สามารถ ภคกษมา อนกุ รรมการ10. นายแพทย์สรุ พล เวียงนนท์ อนุกรรมการ11. นายแพทย์สรุ เดช หงสอ์ ิง อนกุ รรมการ12. นายแพทย์รชต ลากูล อนุกรรมการ13. แพทยห์ ญิงกวิวัณณ์ วีรกลุ อนกุ รรมการและเลขานกุ าร จ

Thai Pediatric Oncology Groupชมรมโรคมะเร็งเด็กรายนามคณะทางานเพอ่ื รา่ งแผนปรบั ปรุงและจดั ทา แนวทางการรักษามะเร็งเด็ก1. นายแพทย์ปัญญา เสกสรรค์ ทปี่ รึกษาคณะทางาน2. นายแพทย์สุรพล เวยี งนนท์ ประธานคณะทางาน3. นายแพทย์สามารถ ภคกษมา รองประธานคณะทางาน4. แพทยห์ ญงิ กลีบสไบ สรรพกิจ รองประธานคณะทางาน5. นายแพทย์กรมษิ ฐ์ ศุภพิพัฒน์6. นายแพทย์ธีรชิต โชตสิ มั พันธ์เจริญ เลขานกุ ารคณะทางาน7. นายแพทย์ปยิ ะ รุกิจยานนท์ ผู้ช่วยเลขานุการคณะทางาน8. นายแพทย์รชต ลากลู9. นายแพทย์วรวุฒิ เชยประเสรฐิ10. แพทยห์ ญิงสมใจ กาญจนาพงศ์กุล11. นายแพทย์สรุ เดช หงสอ์ ิง12. แพทยห์ ญิงสอุ ร ชยั นันทส์ มติ ย์13. นายแพทย์กมล เผือกเพช็ ร14. นายแพทย์ปิติ เตชะวจิ ิตร์ ฉ

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กสารบญัสารจากเลขาธิการสานกั งานหลกั ประกันสุขภาพแห่งชาติ ........................................................................ กสารจากนายกสมาคมโลหติ วทิ ยาแห่งประเทศไทย .................................................................................. ขสารจากประธานชมรมมะเรง็ เด็ก ........................................................................................................... คคานา ..................................................................................................................................................งรายนามคณะอนุกรรมการฝ่ายมะเร็งเด็ก................................................................................................ จรายนามคณะทางานเพอ่ื รา่ งแผนปรับปรงุ และจดั ทาแนวทางการรักษามะเร็งเด็ก ....................................... ฉAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL)................................................................................................ 1 Management guideline...................................................................................................................1 Risk stratification for ALL ...............................................................................................................1 Risk stratification for infant ALL and relapsed ALL.........................................................................2 Time to relapse..............................................................................................................................2 Treatment Schema ........................................................................................................................3 Dose modification guidelines for chemotherapy toxicity .................................................................4 Methotrexate infusion guideline......................................................................................................9 Guide line for dose-modification of oral MTX and 6-MP in maintenance phase ...........................12 Guidelines for Tyrosine Kinase Inhibitors administration ..............................................................13 Supportive care guideline ............................................................................................................14 Treatment protocol for standard risk acute lymphoblastic leukemia [Thai-POG ALL 1301]...........16 Treatment protocol for high risk acute lymphoblastic leukemia [Thai-POG ALL 1302] .................223 Treatment protocol for very high risk acute lymphoblastic leukemia [Thai-POG ALL 1303]..........2390 Treatment protocol for Philadephia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia [Thai-POG ALL 1304] ....................................................................................................................................4309 Treatment protocol for relapsed acute lymphoblastic leukemia [Thai-POG ALL 1305] .................53 Treatment protocol for low risk infant acute lymphoblastic leukemia [Thai-POG ALL 1306] .........61 Treatment protocol for intermediate/ high risk infant acute lymphoblastic leukemia [Thai-POG ALL 1307] ...........................................................................................................................................7609Acute Myeloid Leukemia (AML)........................................................................................................8812 Risk stratification for AML ............................................................................................................82 Treatment schema.......................................................................................................................83 Dose modification guidelines for chemotherapy toxicity ...............................................................84 Supportive care guideline ............................................................................................................87 Off therapy follow up guideline.....................................................................................................88 Treatment protocol for low risk acute myeloid leukemia [Thai-POG AML 1301]...........................89 Treatment protocol for high risk acute myeloid leukemia [Thai-POG AML 1302]..........................94 Optional treatment protocol for acute myeloid leukemia [Thai-POG AML-02-08]..........................99 Treatment protocol for acute promyelocytic leukemia [Thai-POG APL 0106] .............................107 ช

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กLymphoma .....................................................................................................................................112 Hodgkin disease ........................................................................................................................112 Risk stratification........................................................................................................................112 Treatment schema.....................................................................................................................115 Dose modification guidelines for chemotherapy toxicity .............................................................116 High dose methotrexate infusion guideline.................................................................................120 Off therapy follow up guideline...................................................................................................124 Treatment protocol for low risk Hodgkin disease [Thai-POG HOD 1301] ...................................125 Treatment protocol for intermediate/ high risk Hodgkin disease [Thai-POG HOD 1302].............131 Data entry form for non-Hodgkin lymphoma...............................................................................139 Non-Hodgkin lymphoma (NHL) – Murphy stage.........................................................................140 Treatment plan for patients with NHL.........................................................................................140 Treatment plan for patiants with mature B-cell lymphoma..........................................................141 Treatment plan for patients with anaplastic large cell lymphoma ...............................................142 Appendix I: Supportive care guidelines for high dose methotrexate administration for ThaiPOG- NHL13-BL protocol ....................................................................................................................143 Appendix II: Supportive care guidelines for high dose methotrexate administration for ThaiPOG- NHL13-ALCL protocol................................................................................................................144 Evaluation for matual B cell lymphoma ......................................................................................147 Evaluation for Anaplastic Large Cell Lymphoma ........................................................................148 Treatment protocol for low risk mature B-cell non-Hodgkin lymphoma [ThaiPOG-NHL-13-BL-LR] .................................................................................................................................................. 149 Treatment protocol for standard risk mature B-cell non-Hodgkin lymphoma [ThaiPOG-NHL-13-BL- SR] ............................................................................................................................................150 Treatment protocol for high risk mature B-cell non-Hodgkin lymphoma [ThaiPOG-NHL-13-BL-HR] .................................................................................................................................................. 155 Treatment protocol for low risk anaplastic non-Hodgkin lymphoma [ThaiPOG- NHL-13-ALCL-LR] .................................................................................................................................................. 165 Treatment protocol for standard risk anaplastic large cell non-Hodgkin lymphoma [ThaiPOG- NHL- 13-ALCL-SR] .............................................................................................................................168 Treatment protocol for high risk anaplastic large cell non-Hodgkin lymphoma [ThaiPOG- NHL-13- ALCL-HR] ..................................................................................................................................171CNS Germ Cell Tumor ...................................................................................................................174 Data entry form..........................................................................................................................174 Treatment protocol for CNS germinoma [ThaiPOG-BT-13-GCT]................................................175 Treatment protocol for CNS non-germinoma [ThaiPOG-BT-13-NGCT].......................................176 Medulloblastoma ........................................................................................................................ 178 Data entry form..........................................................................................................................178 Treatment protocol for average risk medulloblastoma [ThaiPOG-BT-13-MB-AVR] .....................179 ซ

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็ก Treatment protocol for high risk medulloblastoma [ThaiPOG-BT-13-MB-HR] .............................181Infant Brain Tumors (Age < 3 years old) ........................................................................................183 Data entry form..........................................................................................................................183 Treatment protocol for infant brain tumors [ThaiPOG-BT-13-IFB]...............................................184 Irradiation guideline....................................................................................................................187 High dose methotrexate infusion guideline.................................................................................188Neuroblastoma ...............................................................................................................................190 International neuroblastoma risk group (INRG) staging system..................................................190 Pre-treatment risk classification modified by ThaiPOG...............................................................191 Schematic treatment ..................................................................................................................192 Recommended MIBG treatment.................................................................................................195 Data entry form..........................................................................................................................196 Treatment protocol for low risk neuroblastoma [ThaiPOG- NB-13-LR] .......................................197 Treatment protocol for standard risk neuroblastoma [ThaiPOG- NB-13-SR]...............................198 Treatment protocol for high risk neuroblastoma [ThaiPOG- NB-13-HR] .....................................200Retinoblastoma ..............................................................................................................................210 Staging system ..........................................................................................................................210 Pathologic classification (pTNM) ................................................................................................211 Investigations ............................................................................................................................. 212 Summary treatment strategy based on laterality and retinoblastoma grouping...........................213 Post-treatment evaluation ..........................................................................................................216 Data entry form..........................................................................................................................217 Treatment protocol for retinoblastoma [ThaiPOG-RB-13-01] ......................................................218 Treatment protocol for retinoblastoma [ThaiPOG-RB-13-02] ......................................................220 Treatment protocol for retinoblastoma [ThaiPOG-RB-13-03] ......................................................222 Treatment protocol for retinoblastoma [ThaiPOG-RB-13-04] ......................................................224 Treatment protocol for intrathecal in retinoblastoma [ThaiPOG-RB-13-05] .................................226Renal tumor ...................................................................................................................................227 Staging system for renal tumors ................................................................................................227 Protocol assignment ..................................................................................................................228 Radiation therapy dosing guidelines (within 10-14 days after surgery).......................................228 Treatment protocol for Wilms’ tumor [ThaiPOG-WT-13-01] ........................................................229 Treatment protocol for Wilms’ tumor [ThaiPOG-WT-13-02] ........................................................232 Treatment protocol for Wilms’ tumor [ThaiPOG-WT-13-03] ........................................................236 Treatment protocol for Wilms’ tumor [ThaiPOG-WT-13-04] ........................................................240 การติดตามการรกั ษา (Recommended imaging studies for follow-up)...........................................244Hepatoblastoma .............................................................................................................................245 Data entry form for hepatoblastoma...........................................................................................245 PRETEXT (Pre-treatment extent of disease) staging system .....................................................246 ฌ

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็ High dose cisplatinum (CDDP) administration protocol ..............................................................247 Post-treatment evaluation ..........................................................................................................248 Treatment summary for very low risk hepatoblastoma [ThaiPOG-HB-13-VLR]...........................249 Treatment summary for low risk hepatoblastoma [ThaiPOG-HB-13-LR].....................................251 Treatment summary for intermediate risk hepatoblastoma [ThaiPOG-HB-13-IR]........................253 Treatment summary for high risk hepatoblastoma [ThaiPOG-HB-13-HR]...................................255 Treatment summary for very high risk hepatoblastoma [ThaiPOG-HB-13-VHR].........................257Osteosarcoma ................................................................................................................................260 Data entry form..........................................................................................................................260 Treatment protocol for localized (non-metastatic) osteosarcoma [ThaiPOG-OS-13-CD].............261 Treatment protocol for localized (non-metastatic) osteosarcoma [ThaiPOG-OS-13- MTX] .........264 Treatment protocol for metastatic osteosarcoma [ThaiPOG-OS-13-MET] ..................................268Ewing Sarcoma Family of Tumors..................................................................................................272 Data entry form..........................................................................................................................272 Treatment protocol for Ewing sarcoma [ThaiPOG-EWS-13-SR].................................................273 Follow up schedule after complete treatment.............................................................................276 Anthracycline record sheet.........................................................................................................277 Guideline for administration of high dose cyclophosphamide/ ifosfamide ...................................278Rhabdomyosarcoma.......................................................................................................................279 Data entry form..........................................................................................................................279 Post-treatment evaluation ..........................................................................................................281 Treatment protocol for rhabdomyosarcoma [ThaiPOG-RMS-13-LR1].........................................282 Treatment protocol for rhabdomyosarcoma [ThaiPOG-RMS-13-LR2].........................................284 Treatment protocol for rhabdomyosarcoma [ThaiPOG-RMS-13-SR] ..........................................287 Treatment protocol for rhabdomyosarcoma [ThaiPOG-RMS-13-HR] ..........................................290Germ Cell Tumor............................................................................................................................293 Staging of germ cell tumor (gonadal and extragonadal).............................................................293 การวินจิ ฉยั และการรักษา gonadal and extragonadal germ cell tumor .........................................294 Type of germ cell tumor by staging and by risk group ...............................................................295 แผนการรักษาผู้ป่วย germ cell tumor ตามตาแหนง่ ของก้อน histology และ staging ........................295 ขนาดของยาเคมีบาบดั PEB และ JEB ..........................................................................................295 Data entry form..........................................................................................................................296 Treatment protocol for germ cell tumor [ThaiPOG-GCT-13] .......................................................297 การให้ cisplatinum (CDDP).........................................................................................................298 แนวทางตดิ ตามการรักษาหลังหยดุ ยาเคมีบาบดั หรือหลงั ผา่ ตัดแลว้ ไมไ่ ด้ใหย้ าเคมีบาบัด ....................298Histiocytosis ...................................................................................................................................299 Langerhans cell histiocytosis......................................................................................................299 Disease stratification..................................................................................................................299 Definition of organ involvement..................................................................................................299 ญ

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็LCH treatment guideline ............................................................................................................300Data entry form..........................................................................................................................301Treatment protocol for Langerhan cell histiocytosis....................................................................303Hemophagocytic lymphohistiocytosis .........................................................................................307Data entry form..........................................................................................................................307Treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis ......................................................309 ฎ

Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Management guideline Risk stratification for ALLStandard Risk (SR) High Risk (HR) Very High Risk (VHR)Clinical criteria Clinical criteria Clinical criteria  Pre-B ALL  T-ALL  Pre-B ALL o Age 1-9 and o WBC < 50,000  Pre-B ALL o Age >= 14Molecular criteria (optional)  Day 29 BM MRD < 0.01% o Age 10-13 or  CNS-3  No unfavorable molecular feature o WBC >= 50,000  Induction failure (M2 or M3 at  Testicular disease day 29)  Steroid pretreatment Molecular criteria (optional) Molecular criteria (optional)  Day 29 BM MRD >= 0.01  Day 29 BM MRD >= 0.01% with no favorable cytogenetic with favorable cytogenetic:  Unfavorable molecular ETV-6/RUNX-1 or double feature trisomy 4,10 o iAMP 21 o MLL arrangement o Hypodipliody (< 44 chromsome or DNA index < 0.81) o Ph-chromsome (follow Ph-ALL protocol)Definition:  Initial WBC: The first WBC at the treating institution, or the WBC prior to intravenous fluids, whichever occurred first.  MRD: Minimal residula disease  Steroid pretreatment: o If steroids are given for more than 24 hours in the 2 weeks prior to diagnosis, the patient will be assigned to receive induction therapy on the HR protocol o Any amount of steroid pretreatment at any time prior to 2 weeks before diagnosis will not affect initial induction assignment. o Inhalational steroids are not considered as pretreatment.  CNS leukemia at diagnosis: o CNS 1: CSF, absence of blasts on cytospin, regardless of the number of WBCs o CNS-2:  CSF, < 5/ul WBCs and cytospin positive for blast.Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Management guideline 1

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็ก  Traumatic LP with cytospin positive for blasts but negative Steinherz/Bleyer algorithm. o CNS-3:  CSF, >= 5/ul WBCs and cytospin positive for blast.  Traumatic LP with cytospin positive for blasts and positive Steinherz/Bleyer algorithm.  Clinical signs of CNS leukemia such as facial nerve palsy, brain/eye involvement or hypothalamic syndrome. o Steinherz/Bleyer algorithm for traumatic lumbar puncture:  Positive if CSF WBC/CSF RBC > 2 X Blood WBC/ Blood RBC Testicular leukemia at diagnosis: unilateral or bilateral testiculomegaly. Biopsy is required if clinical finding are equivocal or suggestive of hydrocele or non-leukemia mass. Bone marrow status: o M1: < 5% lymphoblasts o M2: 5-25% lymphoblasts o M3: > 25% lymphoblasts Risk stratification for infant ALL and relapsed ALLInfant ALLLow Risk Intermediate Risk High RiskAge < 1 y/o at diagnosis and Age >= 90 days to < 1 y/o at Age < 90 days at diagnosis withNo MLL rearrangement diagnosis with MLL MLL rearrangement rearrangementRelapsed ALL Very early Early LateImmunophenotype Site of relapse Isolated extramedullary High Intermediate StandardNon T-cell Isolated marrow High High Intermediate Combined High Intermediate Intermediate Isolated extramedullary High Intermediate StandardT-cell Isolated marrow High High High Combined High High High Time to relapse1. Very early: less than 18 months from first diagnosis2. Early: 18 months or more after first diagnosis and less than 6 months from stopping therapy3. Late: 6 months or more after stopping therapyAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Risk stratification for infant ALL and relapsed ALL 2

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็ก Treatment Schema Protocol assignment and treatment schema for new ALL patient Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Standard Risk (SR) High Risk (HR) Very High Risk (VHR) Infant ALLInduction (3 drugs) Ph + ALL Induction (4 drugs) See Infant protocol Follow Ph+ ALL protocol- HR /VHR feature + HR /VHR feature Induction failure and hypodiploidy Proceed to BMT Consolidation Augmented Consolidation with best available Augmented IM-I donor IM-I DI Augmented DI VHR IM-IIMaintenance HR MaintenanceNote:  IM = Interim maintenance, DI = Delayed intensification  Patient with testicular disease at diagnosis with persistent disease by the end of induction will receive testicular XRT during consolidation  CNS-3 patient will receive cranial irradiation during maintenance cycle 1  Infant ALL: ALL patient with age < 1 y/o will use infant ALL protocol  Ph+ ALL: BCR-ABL fusion transcription determined by FISH or RT-PCR or t(9,22)(q34;q11) determined by cytogenetic. ALL patients with BCR-ABL translocation will move to Ph+ ALL protocol on day#15 of induction or as soon as BCR-ABL feature is reported.Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment Schema 3

Thai Pediatric Oncology Group Treatment schema: Infant ALL ชมรมโรคมะเร็งเด็ก INF-InductionTreatment schema: Philadelphia-positive ALL INF-Induction-IntensificationSR-Induction drugs) HR/VHR-Induction BCR-ABL + PH-Induction INF-Re-Induction PH-Consolidation-I INF-Consolidation PH-Consolidation-II Donor - PH-IM-I LR-INF-Continuation-I HR-INF-Continuation-I Donor + LR-INF-Continuation-II HR-INF-Continuation-IIPH-DI-I HSCT HR-INF-Continuation-IIIPH-DI-I HR-INF-Continuation-IV HR-INF-Continuation-VPH-IM-IIPH-Maintenance INF-Maintenance INF-Maintenance HighSchema for treatment of relapsed ALL (ThaiPOG-ALL-13-REL)Standard IntermediatePhase 1 Phase 1 Phase 1 MRD POS NEGPhase 2 Phase 2 Phase 3 Phase 3 Localized POS MRDradiotherapy Phase 5 Phase 4 NEGPhase 6 Allo SCTAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Dose modification guidelines for chemotherapy toxicity 4

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็ก Dose modification guidelines for chemotherapy toxicityAsparaginaseo Allergy:  Local allergic reactions (inflammation at injection site, swelling, transient flushing or rash, drug fever < 38 C): continue asparaginase administration.  Systemic allergic reactions: discontinue asparaginase administration.  Anaphylaxis (symptomatic bronchospasm with or without urticaria, allergy related angioedema, hypotension, parenteral intervention indicated): discontinue future asparaginase therapy. Suplement L-ASP with Erwinia ASP or escalate treatment to higher risk regimen without asparaginase and consider HSCT with matched sibling.o Coagulopathy: If symptomatic, hold asparaginase until symptoms resolve, then resume with the next scheduled dose. Consider factor replacement. Do not withhold dose for abnormal lab finding without clinical symptoms.o Hyperbillirubinemia: Consider withhold dose in patient with an elevated direct billirubunemia. (no specific guideline available)o Hyperglycemia: Do not modify dose. Treat hyperglycemia as medically indicated.o Ketoacidosis: Hold asparaginase until blood glucose can be regulated by insulin.o Hyperlipidemia: Do not modify dose.o Pancreatitis:  Mild pancreatitis: Held dose until symptoms and signs subside and amylase level return to normal then resumed.  Severe or hemorrhagic pancreatitis: Discontinue future asparaginase therapy.o Thrombosis: Withhold asparaginase until treat with appropriate antithrombotic therapy. Upon resolution of symptoms consider resume asparaginase while continuing LMWH or antithrombotic therapy. Do not withhold dose for abnormal lab finding.o CNS event (bleed, thrombosis or infarction): Withhold asparaginase until treat with appropriate therapy. Resume full dose when all symptoms have resolved.Cyclophosphamide/Ifosphamideo Hematuria: Omit in the presence of macroscopic hematuria. If there is a history of significant hematuria, hydrate before cyclophosphamide until urine specific gravity is < 1.010 and hydrate at 125 ml/m2/h for 24 hours after dose. Monitor for adequate urine output. Give IV MESNA at 60% dose of cyclophosphamide dose divided to 3 doses. Give first dose MESNA 15 minutes before chemo dose and repeat 4 and 8 hours after the start chemo.o Renal dysfunction: if GFR < 10 ml/min/1.73 m2, reduce dose of cyclophosphamide/Ifosphamide by 50%.Cytarabineo ARAC Syndrome: Do not withhold ARAC for fever if it is likely to have been caused by the ARAC. Obtain blood cultures. For rash or conjunctivitis, withhold for grade 3-4 toxicity until resolved. Make up missed doses and consider concurrent treatment with hydrocortisone or dexamethasone, and/or withAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Dose modification guidelines for chemotherapy toxicity 5

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็dexamethasone ophthalmic drops for conjunctivitis. Once Consolidation (C) or Delayed Intensification (DI)has started do not interrupt for uncomplicated myelosuppression; do hold for proven or presumed seriousinfection. Do make up missed doses.Doxorubicino Cardiac toxicity: Discontinue for clinical or echocardiographic evidence of cardiomyopathy (SF < 27% ofEF < 50%)o Myelosupression (beyond induction): Delay anthracycline if patient has severe infection or grade 3-4mucositis and NAC < 500/uL during phase other than induction.o Extravasation: Discontinue IV administration of the drug. Apply cold compression for 20 minutes at least 4times a day.o Hyperbillirubinemia:Direct Bili (mg/dL) % Dose reduction< 1.2 Full dose1.2-3.0 50%3.1-5.0 75%>5.0 Withhold dose nad administer next scheduled dose if toxicity has resolved. Do not make up missed doses.Etoposideo Allergic reaction: Premedication with diphenhydramine 1-2 mg/kg slow IV push, max dose 50 mg. If symptoms persist, add hydrocortisone 100-300 mg/m2.o Hypotension: If SBP or DBP fall 20 mm Hg during infusion, reduce infusion rate by 50%. Start simultaneous infusion of NDS 10 ml/kg if BP fail to recover or fall further. Stop infusion if BP does not recover and conitne NS. Prehydrate with 0.9% NS at 10 ml/kg/h for 2 hours if patient have prior episode of hypotension.o Renal insufficiency: If CrCL 10-50 ml/min/1.73m2, decrease dose by 25%. If CrCl < 10 ml/min/1.73 m2, decrease dose by 50%.o Hyperbillirubinemia: Direct billirubinemia > 2 mg/dl, decrease dose by 50%. Direct bilirubinemia > 5 mg/dl, hold etoposide.IT-Methotreaxateo Systemic toxicity: Do not reduce the dose of IT-MTX for systemic toxicity (myelosupression, mucositis, etc.). Instead, leucovorin may be used at a dose of 5 mg/m2/dose every 12 hours x 2 doses, beginning 48 hours after the IT-therapy.IV-Methotrexateo Please see MTX infusion guideline.PO Methotrexate and 6-Mercaptopurineo Interim Maintenance-I with HD MTX for HR/VHRAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Dose modification guidelines for chemotherapy toxicity 6

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็ก  Hold 6-MP if ANC < 750/uL and/or platelets < 75,000/uL. Restart 6-MP at full dose with next HD MTX when ANC is > 750/uL and platelets >= 75,000/uL. Do not make up missed dose. Consider a marrow evaluation for persistent cytopenias.o Maintenance:  See PO-MTX and 6-MP dose modification guideline in maintenance.Steroids (Dexamethasone and Prednisone)o Hypertension: Doses should not be reduced. Sodium restriction and anti-hypertensive should be employed. Avoid calcium channel blockers due to prohemorrhagic effect.o Hyperglycemia: Dose should not be reduced for hyperglycemia. Insulin therapy should be employed to control blood sugar.o Pancreatitis: Discontinue steroid in a presence of severe or hemorrhagic pancreatitis.o Osteonecrosis: Do not modify steroid therapy during induction or delayed intensification. Omit Maintenance steroid for OS grade 2 or greater. Consider resuming maintenance steroid after 6 months if joint symptoms resolved or MRI show significant improvement.o Varicella: Steriod should be held during active infection except during induction.o Inability to use oral doses:  Dexamethasone: substitute the IV preparation mg for mg  Prednisone: Substitue IV methylprednisone at 80% of oral prednisone dose.  Severe infection: Do not hold or discontinue steroid during induction. Later in therapy, one may consider holding steroid until patient cardiovascular stability. Except stress doses.  Sever psychosis: Dexamethasone dose may reduce by 50% for severe psychosis. If symptoms persist, switch to prednisone.PO 6-Thioguanine (6-TG)o Delayed intensification: Oral 6-TG should be held for suspected or serious infection.o Liver dysfunction: For clinical jaundice, hepatomegaly or splenomegaly during or within 2 weeks of completing the 2 week course(s) of thioguanine, obtain an ALT/AST/total and direct bilirubin. Consider Doppler ultrasound with an assessment for ascites and portal blood flow to assess for possible sinusoidal obstruction syndrome (SOS; formerly veno-occlusive disease, VOD). Hold thioguanine for a direct bilirubin of > 2.0 mg/dL or for new onset hepatomegaly or splenomegaly until SOS is ruled out. SOS may also present with unexplained thrombocytopenia and splenomegaly. Consider Doppler ultrasound in the presence of these symptoms. No further thioguanine should be administered in a patient with SOS.Vincristineo Severe neuropathic pain (grade 3 or greater): Hold dose(s). When the symptoms subside, resume 50% previous calculated dose (Max: 1 mg) then escalate to full dose as tolerated. Severe peripheral neuropathies might suggest the nedd for evaluation to rule out Charcot Marie Tooth Disease.o Vocal cord paralysis: Hold dose(s). When the symptoms subside, resume 50% previous calculated dose (Max: 1 mg) then escalate to full dose as tolerated. Consider work up for Charcot Marie Tooth Disease.Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Dose modification guidelines for chemotherapy toxicity 7

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กo Foot Drop, paresis: These toxicities are largely reversible over months to years. Consider hold ordecrease dose of VCR but it won’t result in rapid resolution of symptoms. Consider physical therapyevaluation.o Jaw pain: Treat with analgesics; do not modify vincristine dose.o Hyperbillirubinemia:Direct Bili (mg/dL) % Dose reduction< 3.1 Full dose (maximum dose: 2 mg)3.1-5.0 50% (maximum dose: 1 mg)5.1-6.0 75% (maximum dose: 0.5 mg)>6.0 Withhold dose and administer next scheduled dose if toxicity has resolved. Do not make up missed doses.o Constipation or ileus (>= grade 3) or typhilitis: Hold dose(s). Institute aggressive regimen to treatconstipation. When the symptoms subside, resume 50% previous calculated dose (Max: 1 mg) thenescalate to full dose as tolerated.o Extravasation: Discontinue IV administration of the drug. Apply warm compression for 20 minutes at least4 times a day for 1-2 days. Consider surgical consultation.Modified (“Balis”) Pediatric Scale of Peripheral NeuropathiesPeripheral Motor Neuropathy:Grade 1 Subjective weakness, but no deficits detected on neurological exam, other than abnormal deeptendon reflexes.Grade 2 Weakness that alters fine motor skills (buttoning shirt, coloring, writing or drawing, using eatingutensils) or gait without abrogating ability to perform these tasks.Grade 3 Unable to perform fine motor tasks (buttoning shirt, coloring, writing or drawing, using eatingutensils) or unable to ambulate without assistance.Grade 4 Paralysis.Peripheral Sensory Neuropathy:Grade 1 Paresthesias, pain, or numbness that do not require treatment or interfere with extremity function.Grade 2 Paresthesias, pain, or numbness that are controlled by non-narcotic medications (without causingloss of function), or alteration of fine motor skills (buttoning shirt, writing or drawing, using eating utensils) orgait, without abrogating ability to perform these tasks.Grade 3 Paresthesias or pain that are controlled by narcotics, or interfere with extremity function (gait, finemotor skills as outlined above), or quality of life (loss of sleep, ability to perform normal activities severelyimpaired).Grade 4 Complete loss of sensation, or pain that is not controlled by narcotics.Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Dose modification guidelines for chemotherapy toxicity 8

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็ก Methotrexate infusion guideline Hold bactrim, NSAID, penicillins, PPI or aspirin containing medication on the day of IV MTX infusion andfor at least 72 hours after start MTX infusion.Dose modification:o Nephrotoxicity: Postpone course if serum Creatinine > 1.5 x baseline or GFR < 65 ml/minute/1.73m2. If renal function does not recovery, omit MTX.o Liver dysfunction: ALT IV MTX< 10 X ULN Continue therapy as scheduled.10 -20 X ULN Continue therapy as scheduled for 1 cycle10 -20 X ULN for 2 consecutive cycle Discontinue Bactrim switch to other PCP prophylaxis. Hold therapy until ALT < 10 X ULN then resume full dose. Do not skip dose.>20 X ULN Hold therapy until ALT < 10 X ULN then resume full dose. Do not skip dose.>20 X ULN for > 2 weeks Evaulate AST, Billi, ALK, PT, Albumin, TP, Hepatitis A, B, C, CMV and EBV serology. Consider liver biopsy before additional therapy given. Hold IV MTX for direct hyperbillirubinemia > 2.0 mg/dlo Mucositis: Hold IV MTX for grade 3-4 mucositis until resolved. Increase leucovorin rescue following the next course to 5 doses on a Q 6 H schedule. If mucositis recurs despite the extended leucovorin, decrease the dose of MTX by 25% and increase hydration to 200 ml/m2/h with 5 doses of leucovorin. Should subsequent courses be well tolerated, use a stepwise approach to resuming full MTX dose.o Myelosupression: All chemotherapy should be held for ANC < 750/ul and platelet < 75,000/ulHD-MTX infusion:o Prehydration: D5 ¼NS + 30 mEq NaHCO3/L at 125 ml/m2/h until urine spec <= 1.010 and pH is between 7-8. Adjust fluid volume or sodium bicarbonate to maintain urine spec and pH above. Bicarbonate bolus (25 mEq/m2 in 15 min) can be given to raise urine pH quickly. Continue hydration and alkalinization for minimum of 48 hours after complete infusion.o Infusion: 10% of total MTX dose in 65 ml/m2 D5 1/4NS with 30 mEq NaHCO3/L infuse over 30 min. Then follow immediately with 90% of total MTX dose in 2,935 ml/m2 D5 ¼ NS with 30 mEq NaHCO3/L over 23.5 hours at rate 125 ml/m2/h. MTX infusion should complete in 24 hours. 26 hours infusion is acceptable but not encouraged.Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Methotrexate infusion guideline 9

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กMonitor MTX level and Cr at 24 and 48 hours after start MTX infusionMTX toxicity- recommendation for managemento For elevated MTX level or delayed excretion monitor serum creatinine q 12-24 hours and MTX level q 24hours.o Doses of leucovorin > 25 mg PO should be given IV due to saturation of absorption. Leucovorin containcalcium and should not be given at the rate faster than 160 mg per minute.o During MTX administration maintain urine pH 7-8 at all times.o Mucositis grading systemSeverity Stomatitis Gastritis ColitisGrade I Painless ulcers, erythema or - - mild soreness in the absence of lesionGrade II Painful erythema, edema or Requiring medical Abdominal pain with mucus ulcers but can eat or swallow management or non-surgical and/or blood in stool treatmentGrade III Painful erythema, edema or Bleeding without perforation, Abdominal pain, fever, ulcers requiring IV hydration uncontrolled by outpatient change in bowel habits with medical management, ileus or peritoneal signs and requiring hospitalization or radiographic or biopsy surgery documentationGrade IV Severe ulceration or requires Perforation or bleeding Perforation or requiring parenteral or enteral nutrition requiring emergency surgery surgery or toxic megacolon support or prophylactic intubationLeucovorin rescue guidelineExcretion 24 H MTX level 48 H MTX level Hydration/Leucovorin rescue/Toxicity Maintain hydration at 125 ml/m2/hExpected 24 H < 150 uM Increase hydration to 200 ml/m2/hexcretion >= 150 uMEarly delayedexcretion and/or >25% incrase Cr and/or Any mucositis and/or H/o of grade III-IV mucositis or prolonged myelosupression from previous HD MTX courseAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Methotrexate infusion guideline 10

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็ Excretion 24 H MTX level 48 H MTX level Hydration/Leucovorin rescue /Toxicity Any MTX level =< 0.4 uM o LCV 15 mg/m2 at Hr 42, 48 andExpected 54 then stop LCVexcretion 0.41-5.9 uM and/or o No further MTX level requiredGrade I Any MTX level o Increase hydration to 200 ml/m2/hMild toxicity and/or 25-50% increase Cr o LCV 15 mg/m2 at Hr 42, 48 and and/or 25-50% increase Cr 54 then q 6 H PO/IV and/or Grade I-II stomatitis o Recheck MTX level/ Cr q 24 H; Grade I-II stomatitis 6-9.9 uM discontinue leucovorin when MTX and/or level < 0.1 uM or normalized of CrGrade II Any MTX level or resolved mucositisModerate and/or 50-100% increase Cr o Increase hydration to 200 ml/m2/htoxicity and/or o Start LCV 15 mg/m2 IV at Hr 42 50-100% increase Cr then q 3 H IVGrade III and/or On previous or current o Recheck MTX level/ Cr q 24 H;Severe Toxicity course of HD MTX: discontinue leucovorin when MTX On previous or current Grade III-IV stomatitis, level < 0.1 uM or normalized of Cr course of HD MTX: myelosupression or resolved mucositis Grade III-IV stomatitis, 10-100 uM myelosupression o Increase hydration to 200 ml/m2/h Any MTX level and/or o Start LCV at 100 mg/m2 IV at Hr >100% increase Cr and/or 42 then q 3 H IV >100 uM o Recheck MTX level/ Cr q 24 H; >100% increase Cr discontinue leucovorin when MTXGrade IV Any MTX level level < 0.1 uM or normalized of Cr or resolved mucositisLife threatening o Nephrology consultation o Increase hydration to 200 ml/m2/h o Start LCV at 1000 mg/m2 IV at Hr 42 then q 3 H IV o Recheck MTX level/ Cr q 24 H; discontinue leucovorin when MTX level < 0.1 uM o Nephrology consultationAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Methotrexate infusion guideline 11

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็ก Guide line for dose-modification of oral MTX and 6-MP in maintenance phaseKeep ANC between 500-1,500o For low blood count:  ANC < 500 or PLT < 50,000: Held 6-MP and MTX until recovery  For first episode of ANC < 500 or PLT < 50,000; resume medication at same dose when ANC > 500 and PLT > 50,000  For second episode of ANC < 500 or PLT <50,000; o resume med at 50% dose when ANC > 750 and PLT > 75,000 (consider changing bactrim to dapsone) o Increase 6-MP and MTX to 75% and 100% at 4 week interval provided ANC > 750 and PLT > 75,000  Prolonged cytopenia defined as ANC < 500 and/or Platelet < 50,000 more than 4 weeks  Consider BM evaluation to rule out relapse  TPMT status evaluation: severe and unexpected myelosupression o Prolonged cytopenia after rule out relapse o Don’t tolerate 50% dose of 6-MP and MTXo For persistent ANC >= 1,500  ANC >= 1,500 for 2 consecutive month; alternate increase dose of MTX or 6-MP by 25%  If both MTX and MP are increased once without fall in ANC consider non-compliance  Check TPMT status o Heterozygous or homozygous deficiency consider increase MTX by 25% in 4 weeks interval o Homozygous WT consider increase 6-MP alternate with MTX by 25% in 4 weeks intervalo 6-MP dosing base on TPMT status  Homozygous WT: 75 mg/m2/day  Heterozygous: 60 mg/m2/day  Homozygous deficiency: 10 mg/m2/day 3 day per weekMucositis grade 3-4o Grade 3: MTX should be reduce to 50%o Grade 4: MTX should be withhold until recovery then resume at 50% dose then gradual escalationLiver dysfunctiono If SGOT and SGPT> 5xULN obtain TB/DB then follow level weeklyo Discontinue 6-MP and MTX if  DB > 2.0  SGOT/SGPT > 20x ULN on 2 determinations 1 week aparto Consider infectious hepatitis (A,B,C) and other etiology (liver biopsy) if SGOT/SGPT above 5x ULN for more than 4 weeksAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Guide line for dose-modification of oral MTX and 6-MP in 12maintenance phase

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็ Guidelines for Tyrosine Kinase Inhibitors administrationAvailable TKI in Thailand: Imatinib, Dasatinib, NilotinibHematologic side effect TKI should be held when patient don’t make a count criteria to begin next phase of therapy, thenweekly CBC until patient make a count criteria for start the next phase. BM aspiration and biopsy should beconsidered if treatment delayed more than 3 weeks. Do not hold TKI only for cytopenia during therapy.Edema and effusion TKI should be held for the following condition o Pericardial effusion: effusion with physiologic consequence required intervention o Ascites: severe symptoms, unresponsive to diuresis or required therapeutic paracentesis o Peripheral edema: symptomatic edema limiting function, > 30% inter-limb discrepancy or unresponsive to therapy o Pleural effusion: symptomatic, requiring oxygen, intubation or therapeutic thoracocentesisHepatic toxicity TKI can cause elevation of AST/ALT x 5-20 x ULN. Do not hold TKI for isolate AST/ALT elevation.TKI should be held for o AST or ALT > 20 x ULN o Total bilirubin > 3 x ULN o Prothrombin time > 2 x ULNCardiac toxicity TKI should be held if o Ejection fraction decline more than 20% from base line o Shortening fraction < 24% o Clinical congestive heart failureAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Guidelines for Tyrosine Kinase Inhibitors administration 13

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็ก Supportive care guidelineInfection prophylaxis and treatment:Antibiotic Prophylaxis Infection related mortality continues to be high during induction and delayed intensification. Followinstitutional policy for antimicrobial prophylaxis such as ciprofloxacin plus fluconazole during the high riskphase.Pneumocystis prophylaxis PCP prophylaxis should be start as soon as possible after diagnosis of ALL and continue until 6months after all therapy is completed. o First line: Trimethoprin-sulfamethoxazole at 150/750 mg/m2/day (Max: 320 mg of trimethoprim/day) in 2 divided doses on 3 consecutive days per week o Second line options: Dapsone 2 mg/kg/day (Max: 100 mg/day) or aerosolized pentamidine 300 mg inhaled monthly or intravenous pentamidine 4 mg/kg/dose every 4 weeksFungal prophylaxis Azole fungal agents given concurrently with vincristine may increase risk of neurotoxicity. Azole fungalagent is potent inhibitor of CYP3A4/5 which can cause increase systemic exposure of TKI such as imatiniband dasatinib.Influenza immunization Patient and household contacts should receive influenza immunization with trivalent inactivatedinfluenza vaccine.Varicella infection and prophylaxis Patient should be treated promptly with intravenous acyclovir and monitor for the development ofinvasive systemic disease. Oral acyclovir for prophylaxis is recommended after completion of treatment.Stress steroid support If serious illnesses occur in close proximity to the completion of induction or delayed intensification,consider additional stress steroid support.Mucositis Moderate (Grade 3) or severe (Grade 4) mucositis requires vigorous treatment including IV fluids,hyperalimentation and strong consideration of braodspectrum antibiotics if febrile or appearing ill. Antiviraltherapy should be considered based on culture results and clinical evaluation. Do not proceed further HD MTXor Doxorubicin until mucositis begin to heal.Non radiation-mucositis gradingAntiemetic protection Antiemetic should be given as needed. The routine use of steroids should be avoided.Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Supportive care guideline 14

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็Off therapy follow up guidelineEnd of therapy evaluation: o Bone marrow aspiration, clot section or biopsy o Echo or MUGA and EKG o UA o Electrolyte, calcium, magnesium, phosphate, BUN, Cr o LFT1st year off therapy: o Follow up Q 1-2 months with CBC c diff o Discontinue PCP prophylaxis at 6 months off therapy o Echo or MUGA/ EKG at the end of therapy then as indicated o AST/ALT Q 2 months until normal o BUN/Cr, BMA and LP as clinically indicated2nd year off therapy: o Follow up Q 2 months with CBC c diff3rd year off therapy: o Follow up Q 3 months with CBC c diff4th year off therapy: o Follow up Q 6 months with CBC c diff5th year off therapy and afterward o Follow up annually with CBC c diff o Follow long term survivor guidelineAge at diagnosis XRT Anthracycline dose (mg/m2) ECHO(MUGA)/EKG interval (years) < 300 11-4 y/o Yes >= 300 1 < 100 5 No 100-299 2 >= 300 1>= 5 y/o Yes < 300 2 No >= 300 1 < 200 5 200-299 2 >=300 1Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Supportive care guideline 15

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็ก Treatment protocol for standard risk acute lymphoblastic leukemia [Thai-POG ALL 1301]Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for standard risk acute lymphoblastic leukemia 16[Thai-POG ALL 1301]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for standard risk acute lymphoblastic leukemia 17[Thai-POG ALL 1301]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for standard risk acute lymphoblastic leukemia 18[Thai-POG ALL 1301]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for standard risk acute lymphoblastic leukemia 19[Thai-POG ALL 1301]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for standard risk acute lymphoblastic leukemia 20[Thai-POG ALL 1301]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for standard risk acute lymphoblastic leukemia 21[Thai-POG ALL 1301]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for hsitgahndraisrkdaricsukteaclyumteplhyombplahsotbiclalestuickelemuikae[mThiaai- 22P[TOhGai-APLOLG1A30L2L] 1301]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเดก็ Treatment protocol for high risk acute lymphoblastic leukemia [Thai-POG ALL 1302]Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for high risk acute lymphoblastic leukemia [Thai- 23POG ALL 1302]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for high risk acute lymphoblastic leukemia [Thai- 24POG ALL 1302]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for high risk acute lymphoblastic leukemia [Thai- 25POG ALL 1302]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for high risk acute lymphoblastic leukemia [Thai- 26POG ALL 1302]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for high risk acute lymphoblastic leukemia [Thai- 27POG ALL 1302]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for high risk acute lymphoblastic leukemia [Thai- 28POG ALL 1302]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for very high risk acute lymphoblastic leukemia 29[Thai-POG ALL 1303]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็ก Treatment protocol for very high risk acute lymphoblastic leukemia [Thai-POG ALL 1303]Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for very high risk acute lymphoblastic leukemia 30[Thai-POG ALL 1303]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for very high risk acute lymphoblastic leukemia 31[Thai-POG ALL 1303]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for very high risk acute lymphoblastic leukemia 32[Thai-POG ALL 1303]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for very high risk acute lymphoblastic leukemia 33[Thai-POG ALL 1303]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for very high risk acute lymphoblastic leukemia 34[Thai-POG ALL 1303]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for very high risk acute lymphoblastic leukemia 35[Thai-POG ALL 1303]

Thai Pediatric Oncology Group ชมรมโรคมะเร็งเด็กAcute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Treatment protocol for very high risk acute lymphoblastic leukemia 36[Thai-POG ALL 1303]