INDICE

Los Antagonistas Muscarínicos, también llamados Anticolinérgicos, son fármacos que bloquean competitivamente la acción de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial. Los fármacos anticolinérgicos, como la atropina y el bromuro de ipratropio, impiden que la acetilcolina cause la contracción del músculo liso y la producción de mucosidad excesiva en los bronquios. Estos fármacos ayudan a ensanchar aún más las vías aéreas en los pacientes que ya han recibido agonistas de los receptores beta2-adrenérgicos. Sin embargo, son poco eficaces para el tratamiento del asma. Su eficacia terapéutica dependerá de hasta que punto el reflejo colinérgico bronconstrictor sea contribuyente al broncoespasmo total del cuadro clínico presente y al parecer la participación de las vías parasimpáticas en las respuestas broncoespásticas varía entre las personas; por lo demás, se debe recordar que en el asma, un componente broncoconstrictor fundamental es la liberación de mediadores frente a los cuales los anticolinérgicos son ineficaces. Tiempo atrás, el tratamiento con anticolinérgicos (particularmente con la droga prototipo, la atropina), constituyó la piedra angular del tratamiento del asma; no obstante, por su limitada eficacia clínica, en la actualidad sólo se usan en combinaciones con los beta-2 agonistas. Actualmente, el tratamiento anticolinérgico de la patología respiratoria se ha renovado, en gran parte debido a un mejor conocimiento del papel de las vías parasimpáticas en el broncoespasmo de algunos pacientes asmáticos y a la introducción del bromuro de ipratropio un compuesto anticolinérgico cuaternario, que posee mejores propiedades farmacológicas que los fármacos previos y al cual se hará referencia especial en los siguientes párrafos. Mecanismo de Acción: Los fármacos anticolinérgicos son capaces de inhibir de una manera competitiva el efecto de la acetilcolina endógena en los receptores muscarínicos. En las vías respiratorias, la acetilcolina es liberada a partir de terminaciones eferentes de los nervios vagos y los antagonistas muscarínicos pueden bloquear de manera eficaz la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el aumento en la secreción de moco que se presenta en respuesta a la actividad vagal. Farmacocinética: Por ser un derivado cuaternario de la atropina, la absorción del bromuro de ipratropio está severamente limitada y errática cuando es administrado por vía oral. No puede penetrar con facilidad las membranas biológicas, por ejemplo: conjuntiva, barrera hematoencefálica, etcétera. Por lo anterior, sólo se administra por vía inhalatoria, donde ejerce un efecto broncoselectivo: sus acciones se confinan casi por completo a la boca y las vías respiratorias. Menos del uno por ciento de la droga administrada es capaz de atravesar el epitelio bronquial y los niveles sanguíneos alcanzados son casi imperceptibles. La escasa proporción absorbida desaparece del plasma con una vida media de unas tres horas. Se elimina por las heces. Después de la inhalación, suelen desarrollarse reacciones máximas en un plazo de unos 30 a 90 minutos, pudiendo persistir los efectos importantes durante más de cuatro horas. Como se ha mencionado con anterioridad, su uso clínico está limitado a combinaciones con fármacos agonistas beta-2 selectivos. Reacciones Adversas: Están dadas por su acción bloqueante muscarínica, por lo que causa efectos adversos atropino- similares: taquicardia, xerostomía, visión borrosa, constipación, retención urinaria, etc. Debe destacarse, sin embargo, que estos efectos adversos se presentan con muy poca frecuencia y/o intensidad, toda vez que la absorción de este agente es muy limitada. Representantes: Aparte del bromuro de ipratropio, en la actualidad se dispone de un representante alternativo que es el bromuro de oxitropio. Debe destacarse que este fármaco, no obstante el haberse demostrado ya su efectividad en diversos ensayos clínicos, no parece presentar diferencias farmacológicas de importancia respecto al bromuro de ipratropio y no posee aún indicaciones clínicas específicas. A3- Antagonistas de los Receptores de Adenosina Se ha demostrado que la Adenosina ocasiona la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y estimula la liberación de histamina a partir de las células presentes en el pulmón. La teofilina es otro fármaco que produce broncodilatación. Por lo general se administra por vía 51

oral y se encuentra en varias presentaciones, desde comprimidos de acción inmediata y jarabes, hasta cápsulas y comprimidos de liberación sostenida y acción prolongada. Cuando se produce un ataque grave de asma, se puede administrar la teofilina por vía intravenosa. El valor de teofilina en sangre se puede medir en el laboratorio y debe ser rigurosamente controlado por un médico, dado que una cantidad muy reducida del fármaco en sangre proporciona escasos resultados, mientras que una cantidad excesiva puede causar una frecuencia cardíaca anormal o convulsiones potencialmente mortales. Una persona con asma que toma teofilina por primera vez, puede sentir ligeras náuseas o nerviosismo. Ambos efectos secundarios por lo general desaparecen cuando el organismo se adapta al fármaco. Cuando se toman dosis mayores, a menudo se produce un aumento de la frecuencia cardíaca o palpitaciones. La persona puede también experimentar insomnio, agitación, vómitos y convulsiones. Estos efectos pueden ser antagonizados por diversos fármacos derivados de las xantinas, en especial por la teofilina, una metilxantina, la cual bloquea los receptores de la adenosina en la superficie celular. Desde el punto de vista terapéutico, solo la teofilina y sus sales (aminofilina y oxtrifilina) son usadas como broncodilatadores, por lo que las consideraciones que siguen a continuación se refieren particularmente a la teofilina. Mecanismo de Acción: Aparte del bloqueo de los receptores de adenosina, que actualmente se considera como el mecanismo fundamental de su acción, se han propuesto otros factores que pueden ayudar a explicar los efectos fisiológicos y farmacológicos de la teofilina, entre los cuales se tienen: - Inhibición de la fosfodiesterasa: Durante muchos años se consideró que el principal mecanismo de acción de la teofilina y compuestos relacionados era la inhibición de la enzima fosfodiesterasa, lo cual permitía la acumulación del AMPc dentro de las células del músculo liso bronquial; el incremento del AMPc intracelular causaría teóricamente broncodilatación, vasodilatación e inhibición de la liberación de mediadores. Este efecto pudo ser demostrado in vitro solamente a muy altas concentraciones; esto llevó al convencimiento de que la probabilidad de que se logren concentraciones suficientemente altas in vivo para inhibir sustancialmente a la enzima fosfodiesterasa es muy baja. Por otra parte, varios derivados de la teofilina, con potente acción inhibidora de la fosfodiesterasa resultan ser broncodilatadores poco eficaces.- Efectos directos en la concentración de calcio intracelular, a través de la modificación de los mecanismos de secuestro intracelular y extrusión de calcio, sin que existan resultados definitivos.- Desacoplamiento del calcio intracelular con los elementos contráctiles del músculo. A pesar del acuerdo actual en adjudicar los efectos broncodilatadores de la teofilina a su acción bloqueante de los receptores de adenosina, algunos derivados xantínicos sin esa propiedad (por ejemplo, enprofilina) pueden ser más potentes que la teofilina para inhibir la broncoconstricción en personas asmáticas. Farmacocinética: La teofilina es solo ligeramente soluble en agua, de manera que se ha administrado con una diversidad se sales que contienen como base cantidades variables de teofilina. Las dos sales que se utilizan con mayor frecuencia son, la aminofilina, que contiene 86% en peso de teofilina más etilenodiamina y se puede administrar por vía intravenosa y la oxtrifilina, que contiene 64% en peso de teofilina más colina y se administra por vía oral. Se han mejorado las preparaciones de teofilina, por ejemplo, se tiene la teofilina anhidra en forma microcristalizada en la cual el aumento en el área superficial, facilita la solubilización para lograr una mayor y más rápida absorción oral. Además, se dispone de preparados de liberación sostenida que pueden producir concentraciones sanguíneas terapéuticas hasta por 12 horas. Estas preparaciones permiten las ventajes de una administración menos frecuente (dos veces al día), menor fluctuación de las concentraciones sanguíneas y en muchos casos, un tratamiento más eficaz del broncoespasmo nocturno. Los alimentos casi siempre hacen lenta la absorción de teofilina, pero no limitan su magnitud. En el caso de los preparados de liberación sostenida, el alimento puede disminuir la biodisponibilidad de la xantina presente en algunas preparaciones, pero puede aumentar la de otras. Las metilxantinas se distribuyen en todos los compartimientos corporales, cruzan la placenta y pasan a la leche materna. Su volumen de distribución promedio de 0,5 l/Kg y a concentraciones terapéuticas se une a proteínas plasmáticas en un 60%. Se eliminan por 52

metabolismo hepático principalmente; en la orina se expulsan sin modificaciones menos del 15% y 5% de teofilina y cafeína administradas respectivamente. Se observa una enorme variación interindividual, en la velocidad de eliminación de la teofilina, por factores genéticos y ambientales. En casi todos los pacientes, el medicamento se elimina por una cinética de primer orden, dentro del margen terapéutico. Sin embargo, a concentraciones más altas, se manifiesta una cinética de orden cero, lo cual retarda la disminución de las concentraciones de teofilina hasta llegar a valores atóxicos. Entre los valores que influyen en la velocidad de eliminación de la teofilina, y por lo tanto en su vida media plasmática se tienen: - La edad: en prematuros, recién nacidos y ancianos es muy lenta la excreción de este agente, (lo que requiere disminuir la dosis) por lo que la vida media es mucho mayor que en niños de 1 a 4 años y adolescentes hasta los 21 años, en donde la vida media de la teofilina es mucho menor debido al aumento de la depuración de esta metilxantina. Según la edad, la vida media de la teofilina varía de la siguiente manera: Grupo T½ Prematuros: 20-36 horas Recién nacidos: 14-58 horas De un mes a un año: 5,6 horas De uno a cinco años: 1,4-8 horas Adultos: 8-9 horas - La dieta: las personas que ingieren dietas pobres en hidratos de carbono y ricas en proteínas, tienen acelerada la depuración de la teofilina por inducción de enzimas hepáticas, de manera que se debe aumentar la dosis del fármaco en estos pacientes. En el caso contrario, dietas pobres en proteínas y ricas en carbohidratos al igual que en las personas que ingieren dietas ricas en metilxantinas la vida media de este agente se prolonga, lo que significa que a estas personas se les deben administrar dosis menores del fármaco. - Uso concomitante de otros fármacos: La eliminación de la teofilina también es influida por la presencia de otros fármacos. Por ejemplo, aumenta casi el doble la excreción de la teofilina durante la administración de fármacos inductores del metabolismo hepático (fenobarbital, fenitoína, etc.); fumar cigarrillos (más de 10 al día) o consumir rifampicina, isoniacida o anticonceptivos orales, ocasiona incrementos menores pero apreciables en la eliminación de dicho medicamento. A diferencia de lo mencionado, la excreción de teofilina disminuye al proporcionar cimetidina o algunos antibióticos macrólidos como la eritromicina o troleandomicina, al igual que otros fármacos como el propanolol, el alopurinol, el diltiacem y la ciprofloxacina. Los glucocorticoides no ejercen un efecto significativo sobre la eliminación hepática de la teofilina. - Patologías: La vida media de la teofilina puede estar muy aumentada en pacientes con ciertas enfermedades, como cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, congestión pulmonar aguda o alcoholismo. Se han llegado a observar valores de vida media que pueden llegar a rebasar las 60 horas y por lo tanto, una prolongación extrema de la acción de esta xantina. Dada la gran variación interindividual en el metabolismo de la teofilina y debido a que tanto su eficacia como su toxicidad dependen de la concentración plasmática, la determinación de la teofilina presente en el plasma constituye una parte integral de la terapia. Usualmente la broncodilatación se logra con niveles plasmáticos de la droga entre 10 y 20 mg/ml, correlacionándose con una eficacia clínica óptima. El siguiente esquema resume los factores principales que modifican los niveles plasmáticos de la teofilina: Factores que afectan los niveles plasmáticos de teofilina. 53

INCREMENTAN DISMINUYEN EDAD: Prematuros, recién nacidos, ancianos EDAD: 1-21 años DIETA: Rica en Carbohidratos. Rica en DIETA: Rica en proteínas. Pobre en carbo metilxantinas. Pobre en proteínas hidratos. Ingestión de carne asada con carbón FÁRMACOS: Cimetidina, Eritromicina, FÁRMACOS: Fenobarbital. Isoproterenol Troleandomicina, Ciprofloxacina, Fenitoína, Carbamacepina, Rifampicina, Propranolol, Alopurinol. Diltiacem Isoniacida, Anticonceptivos Orales ENFERMEDADES: Hepatopatías, Obesidad. Alcoholismo, CONSUMO DE CIGARRILLOS Insuficiencia Cardíaca. Enfermedad (Más de 10 al día) Broncopulmonar Obstructiva Crónica. En el siguiente cuadro se resume la relación entre efectos terapéuticos y tóxicos de la teofilina según los niveles plasmáticos alcanzados: RANGO TERAPÉUTICO Y TÓXICO DE LA TEOFILINA CP (g/ml) Efecto Clínico 0-5 Ineficaz 5-10 Niveles eficaces en algunos casos moderados 10-15 Buena eficacia con buena tolerancia 15-20 Puede aumentar la eficacia, pero es posible la aparición de reacciones adversas 20-30 No aumenta más la eficacia pero sí la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas > 30 Efectos tóxicos frecuentes, graves y a veces mortales En vista del margen muy estrecho que existe entre los efectos terapéuticos y tóxicos es imperativa la individualización de la dosis de teofilina. El uso de preparados de acción prolongada y liberación lenta ha mejorado este aspecto debido a las concentraciones más uniformes de la liberación de teofilina que aportan una concentración plasmática más constante con una variación menos acentuada entre el pico y el valle. Al respecto es importante no cambiar de un preparado a otro porque pueden producirse significativas diferencias en las características de absorción entre preparados de distintos fabricantes. Reacciones Adversas: Como ya se ha mencionado, las dosis terapéuticas y tóxicas de la teofilina varían considerablemente entre las distintas personas. Incluso en concentraciones terapéuticas (15 mg/ml) pueden ocurrir algunas molestias gastrointestinales como diarrea, náuseas, vómitos, y malestar abdominal al igual que cefalea y ansiedad en algunas personas, efectos que resultan más comunes a concentraciones mayores de 20 mg /ml. El sistema nervioso central y el 54

cardiovascular pueden sufrir severos efectos tóxicos que pueden presentarse con concentraciones plasmáticas solo el doble de la concentración terapéutica usual. La estimulación del sistema nervioso central se refleja por una creciente irritabilidad e hiperexcitabilidad que puede extenderse hasta convulsiones generalizadas. Los efectos tóxicos cardíacos son arritmias y en casos extremos, colapso circulatorio. También puede presentarse un marcado aumento de la temperatura corporal. En el caso de la administración intravenosa de aminofilina, es importante inyectar el medicamento lentamente, en un lapso de 20 - 40 minutos para no llevar las concentraciones plasmáticas a niveles tóxicos. EFECTOS TÓXICOS DE LA TEOFILINA Leves (> 20 g/ml) Graves (> 40 g/ml) GI Vómitos, Diarrea, Náuseas, Molestias Deshidratación, Vómitos en poso de abdominales café SNC Vómitos. Irritabilidad. Nerviosismo. Cuadros maníacos. Alucinaciones. Intranquilidad. Insomnio. Convulsiones. Coma. Hipertermia Cardio Taquicardia Arritmias. Colapso circulatorio vasculares Como se ha explicado, la eliminación de las metilxantinas, específicamente de teofilina, es influida por múltiples factores que pueden ocasionar concentraciones tóxicas o subterapéuticas de teofilina. La asociación con agonistas beta-2 adrenérgicos inhalados ha demostrado en varios estudios no mejorar la función pulmonar ni reducir los síntomas de los enfermos pero si un mayor riesgo de efectos tóxicos. Representantes: Metilxantinas: Teofilina y derivados (Aminofilina, Oxitrifilina); Delfina; Pentoxifilina B FARMACOS DE ACCIÓN FUNDAMENTALMENTE ANTIINFLAMATORIA: Estudios experimentales y clínicos han identificado a la inflamación de las vías aéreas como el proceso fisiopatológico primario de la hiperreactividad bronquial y broncoconstricción asmática, tanto aguda como crónica. Los ensayos clínicos que comparan los beneficios de los fármacos antiinflamatorios con los de los broncodilatadores solos, han demostrado un sustancialmente mayor beneficio terapéutico con los primeros que con los fármacos que se orientan sólo contra la broncoconstricción. Actualmente, se cuenta con dos clases de antiinflamatorios que son de utilidad para el tratamiento del asma: los glucocorticoides y los inhibidores de la degranulación de las células cebadas. B1- Glucocorticoides Desde 1950, se han administrado los glucocorticoides por vía oral o parenteral para combatir el asma crónica grave o exacerbaciones agudas e intensas del asma. La disponibilidad de presentaciones para aerosol mejoró en grado extraordinario la inocuidad de la aplicación de glucocorticoides, lo que permitió utilizarlos también en el asma moderada, con notables resultados clínicos. Los corticosteroides evitan la respuesta inflamatoria por parte del organismo y son excepcionalmente eficaces para 55

reducir los síntomas del asma. Cuando se toman durante períodos prolongados, los corticosteroides reducen gradualmente las probabilidades de los ataques de asma, haciendo las vías aéreas menos sensibles a ciertos estímulos. Sin embargo, el uso prolongado de corticosteroides, por vía oral o en inyección, da como resultado: escasa capacidad de curación de las heridas, desarrollo insuficiente del crecimiento en los niños, pérdida de calcio de los huesos, hemorragia del estómago, cataratas prematuras, elevadas concentra-ciones de azúcar en sangre, hambre, aumento de peso y trastornos mentales. Los corticosteroides por orales o inyectados se pueden administrar durante 5 a 10 días para aliviar un ataque grave de asma. Por lo general se prescriben corticosteroides por inhalación para el uso prolongado dado que esta forma aporta 50 veces más fármaco a los pulmones que al resto del organismo. Los corticosteroides por vía oral se prescriben para un tratamiento de larga duración solamente cuando ningún otro tratamiento logra controlar los síntomas. Mecanismo de acción: Los glucocorticoides poseen diversas acciones biológicas que afectan el proceso inflamatorio, pero los mecanismos básicos por los cuales reducen la broncoreactividad aun no han sido aclarados en su totalidad. Se han sugerido diversos mecanismos que incluyen: Inhibición de la síntesis de mediadores: disminuyen la producción de citoquinas, interleucina 2 (IL-2), prostaglandinas y el factor de inhibición de la migración de leucocitos (MIF). Modulación de la producción de eicosanoides. Una acción de los glucocorticoides es la de suprimir la producción y la liberación de araquidonato reduciendo así la producción de prostaglandinas y leucotrienos, como los LTC4 y D4, que son potentes broncoconstrictores. Reducción del influjo celular: los glucocorticoides inhiben la proliferación tanto de macrófagos como de linfocitos, al igual que la de las células presentadoras de antígenos. Estabilización de las membranas celulares. Incremento de la acción de los agonistas adrenérgicos sobre los beta-2 receptores del músculo liso bronquial ya sea por modificaciones de los receptores o actuando sobre las reacciones moleculares que se producen entre la estimulación del receptor y la contracción del músculo. Todas estas acciones conllevan a los siguientes efectos farmacológicos: Reducción del número de mastocitos. Reducción del número de leucocitos y de la proteína básica mayor. Restauración de las respuestas β adrenérgicas. Protección del epitelio. Reducción de la secreción de moco. Disminución de la permeabilidad vascular. Todas estas acciones implican que los glucocorticoides en realidad no pueden producir relajación del músculo liso de las vías respiratorias de una manera directa, sino que disminuyen la reactividad bronquial, incrementan el calibre de las vías aéreas y disminuyen la frecuencia de las exacerbaciones asmáticas cuando se administran durante algún tiempo. Farmacocinética: Absorción: este parámetro farmacocinético varía de acuerdo con la vía de administración que sea seleccionada. Existen tres vías fundamentales para la administración de glucocorticoides para el tratamiento del asma: intravenosa, oral e inhalatoria. En la primera vía, por supuesto no se puede hablar de absorción ya que la droga se administra directamente al torrente sanguíneo; la vía oral permite una absorción en grados que son útiles desde el punto de vista clínico, a pesar de la variabilidad, que para unos agentes oscila entre el 45 al 80% mientras que para otros presenta un rango desde el 75 a más del 90%. Cuando es utilizada la vía inhalatoria, la absorción de estos agentes es mínima, sin embargo la concentración obtenida en la vía aérea resulta habitualmente superior a la que se logra con la administración oral o intravenosa, lo que permite mejores efectos terapéuticos. Distribución: luego de la absorción, un porcentaje igual o mayor al noventa por ciento de la dosis administrada de estos agentes se une de manera reversible a proteínas plasmáticas. Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la capacidad de unión a esteroides: en primer lugar, la globulina fijadora de corticosteroide (CBG, también denominada transcortina) y, en segundo lugar, la albúmina. La CBG es una alfa globulina secretada por el hígado, que tiene una afinidad muy alta por los esteroides, pero posee una capacidad total relativamente baja de unión; por otra parte, la albúmina, también producida en el hígado, posee una afinidad reducida pero con una capacidad de unión relativamente grande. A concentraciones normales o bajas de esteroides, la mayor parte está unida a proteína. A cifras más altas, se excede la capacidad de unión a proteína y una fracción mucho mayor del 56

esteroide existirá en estado libre. Debe recordarse que únicamente la fracción del corticosteroide no unida es capaz de penetrar en las células blanco para mediar sus efectos farmacológicos. Metabolismo y excreción: el metabolismo de los glucocorticoides comprende una serie de adiciones secuenciales de átomos de oxígeno o hidrógeno, seguidas por conjugación para así poder formar derivados hidrosolubles fácilmente excretables. Estas reacciones enzimáticas tienen lugar principalmente en el hígado y, en una menor proporción, en los riñones. Los ésteres y glucurónidos sulfatos resultantes forman derivados hidrosolubles, representando las formas predominantes que son excretadas en la orina. El tracto gastrointestinal no es un contribuyente significativo en el metabolismo de los glucocorticoides. Reacciones adversas: El uso terapéutico de glucocorticoides origina dos clases de efectos tóxicos: los que sobrevienen por supresión del tratamiento y los que aparecen por uso continúo de dosis suprafisiológicas. La complicación más grave del cese brusco de glucocorticoides, luego de su uso prolongado es la insuficiencia suprarrenal aguda, debido a una supresión del eje hipotalámico – hipofisiario – suprarrenal. Por otra parte, existen diversas complicaciones diferentes que sobrevienen por el tratamiento prolongado con dosis suprafisiológicas de estos agentes, como lo son las alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos, la hipertensión arterial, la hiperglicemia, el incremento de la sensibilidad a infecciones, la osteoporosis, la miopatía, las cataratas, diversas alteraciones conductuales, la interrupción del crecimiento en niños y adolescentes y el hábito característico originado por dosis excesivas que incluye la redistribución de la grasa corporal, estrías, equímosis, acné e hirsutismo. Estos efectos tienen una mayor probabilidad de producirse cuando se administran los glucocorticoides por vía oral o parenteral que cuando se administran por vía inhalatoria. La introducción de formas liposolubles de estos agentes hacen posible la llegada del fármaco a las vías respiratorias minimizando la posibilidad de presentación de efectos adversos sistémicos. Los efectos colaterales locales debidos al tratamiento esteroide tópico comprenden tos, candidiasis oral y ronquera o disfonía. La supresión del eje suprarrenal no se observa de manera uniforme en adultos hasta que se emplea una dosis de mantenimiento elevada. Se han comunicado pocos casos de cataratas subcapsulares posteriores y los indicadores más sutiles como los efectos sobre el crecimiento o la osteoporosis requieren estudios a largo plazo, ya que se han observado efectos pequeños pero importantes, incluso con dosis de 500 ug/día sobre la resorción ósea. Representantes: Metilprednisolona oral, metilprednisolona, acetato inyectable, y metil prednisolona, succinato sódico (Solumedrol) inyectable y prednisolona, los cuales se administran por vía sistémica: oral o intravenosa y beclometasona, dipropionato, flunisolida, triamcinolona, budesonida y fluticasona que representan los glucocorticoides inhalados. Prednisolona: es un metabolito de la prednisona. Debido a la introducción de un doble enlace en la posición 1,2 del anillo A de su estructura química, incrementa de modo selectivo la actividad glucocorticoide, lo que da por resultado una proporción aumentada entre la potencia glucocorticoide y la mineralocorticoide. También esta modificación determina un metabolismo lento del compuesto. Vida media de eliminación: 200 minutos. Vida media tisular: 12 – 36 horas. Potencia relativa: Actividad glucocorticoide: 4. Actividad mineralocorticoide: 0.8. Disponible para administración oral en tabletas de 5, 10 y 20 mg y líquido oral. Metilprednisolona: es igual a la prednisolona pero posee un alfa-OH3 en posición 6. Tiene una vida media de eliminación: 180 minutos. Vida media tisular: 12-36 horas. Actividad glucocorticoide: 5. Actividad mineralocorticoide: 0.5. Su efecto puede durar hasta 24 horas. Disponible para administración oral en tabletas de 2, 8, 16, 24 y 32 mg. y para administración por vía intravenosa. Triamcinolona: en su forma acetónido de triamcinolonatiene una vida media de eliminación de 300 minutos, una vida media biológica de 12 a 36 horas, su actividad farmacológica es fundamentalmente glucocorticoide (5) ya que su actividad mineralocorticoide es de 0. Se encuentra disponible en aerosol. 200 μg/aplicación. Beclometasona: se encuentra disponible como dipropionato en inhalador de dosis medida (42 ug/bocanada). Flunisolida: 250 ug/aplicación. Su acción es más prolongada que la de la beclometasona, pero la absorción sistémica es mayor. 57

Budesonida: posee la proporción más favorable de actividad tópica/sistémica de los glucocorticoides. Se encuentra disponible en inhalador de dosis medida (250 ug/bocanada). Fluticasona: en su forma de propionato de fluticasona (Flonase), es un glucocorticoide local potente y muestra una eliminación importante en el primer paso por el hígado, lo cual sugiere poca biodisponibilidad sistémica. Los estudios con este fármaco, hasta la actualidad, no han demostrado inhibición significativa de las funciones del eje hipófisis-suprarrenales. Son pocos los datos sobre los efectos de la fluticasona en el metabolismo óseo en adultos. Es eficaz en el asma, con la mitad de las dosis de beclometasona o de budesonida y brinda la posibilidad de que surjan menos efectos adversos a nivel sistémico. B2- Inhibidores de la Degranulación de las Células Cebadas El cromoglicato y el nedocromil inhiben la liberación, por parte de las células cebadas, de sustancias químicas inflamatorias y hacen que las vías aéreas sean menos propensas a constreñirse. Son útiles para prevenir los ataques pero no para tratarlos. Estos fármacos son especialmente útiles en los niños y en los pacientes que padecen asma inducida por el ejercicio. Son muy seguros, pero relativamente caros y deben tomarse regularmente incluso cuando la persona está libre de síntomas. C1 Los modificadores de leucotrienos, Los cisteinil-leucotrienos C4, D4 y E4, producidos por mastocitos y eosinófilos infiltrados están implicados en la broncoconstricción y el edema de vías aéreas en los asmáticos. La biosíntesis de estos mediadores está dada por la activación-traslocación (mediada por influjo de Ca++) de la fosfolipasa A2 a la membrana nuclear, en donde cataliza la liberación de araquidonato desde los fosfolípidos. Luego, el araquidonato es presentado por la FLAP (proteína activadora de 5- lipooxigenasa) a la 5-lipooxigenasa, siendo transformado secuencialmente en 5-HPETE y LTA4, que, a su vez, puede transformarse en LTB4 o LTC4 y sus derivados (LTD4 y LTE4). Estos mediadores participan en varios aspectos de la fisiopatogenia del asma, como la broncoconstricción, la secreción mucosa, el edema, la hiperreactividad y la eosinofilia. Esto implica que inhibir estos factores puede ser útil en el tratamiento del asma, como se muestra en la figura: Las drogas que inhiben la aparición de estos mediadores se conocen genéricamente como antileucotrienos y actúan en los dos aspectos de la fisiopatología del asma, esto es, son broncodilatadores y antiinflamatorios, aunque el primero de los efectos se manifiesta generalmente al cabo de 1-2 horas de la administración, por lo que se recomendarían sólo en el tratamiento crónico del asma y/o profilaxis de la misma. Estas drogas son el primer grupo farmacológico realmente nuevo en el tratamiento del asma en los últimos 25 años. Leukotriene modifiers tales como montelukast, zafirlukast y zileuton, son la última generación de fármacos disponibles para controlar el asma. Previenen la 58

acción o la síntesis de leucotrienos, que son sustancias químicas producidas por el organismo y causan síntomas de asma. Sólo dos de los tipos de agente mostrados en la figura, se encuentran actualmente disponibles para uso clínico: los antagonistas del receptor de cisteinil-leucotrienos (Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast) y los inhibidores de la 5-lipooxigenasa (zileutón). El segundo Reporte de Expertos del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma indica la posibilidad de uso en el asma leve-moderada como alternativa a los corticoides o al cromolín. Igualmente, se ha planteado su uso como coadyuvantes de los esteroides o de los simpaticomiméticos. Los antileucotrienos pueden ser particularmente útiles en ciertos casos de asma, como la inducida por el ejercicio. Antagonistas del Receptor de Cisteinil-Leucotrienos Estos fármacos son antagonistas de los receptores de cisteinil-leucotrienos, particularmente a nivel de LTD4. Mecanismo de Acción: Como se explicó anteriormente, al inhibir la aparición de los mediadores definitivos de la respuesta asmática, son capaces de disminuir la broncoconstricción, la secreción mucosa, el edema, la hiperreactividad y la eosinofilia. Farmacocinética: Estos fármacos son bien absorbidos por vía oral, alcanzando niveles pico en unas 3 horas. Los alimentos pueden reducir los niveles plasmáticos de algunos agentes Reacciones Adversas: Pueden modificar la función del citocromo P450. Se han reportado alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas con el uso de dosis más altas que las recomendadas. Igualmente, se ha reportado síndromes similares al lupus, así como vasculitis eosinofílica (síndrome de Churg-Strauss) luego de su uso; sin embargo, este tipo de reacción adversa ha sido observado principalmente en pacientes que usaban ya esteroides, por lo que no se ha determinado si constituye un trastorno propio del fármaco o si algunos de los casos son debidos a la descontinuación de la terapia esteroidea. Pueden causar cefaleas y ciertas molestias gastrointestinales. Se ha reportado que su uso en ancianos puede favorecer infecciones respiratorias. La teofilina y la eritromicina reducen los niveles de zafirlukast. Representantes: Zafirlukast: Antagonista selectivo de receptores a nivel de LTD4 y LTE4. La administración conjunta con alimentos reduce sus niveles plasmáticos hasta en 40 %. Montelukast: Antagonista selectivo de receptores a nivel de LTD4. Es más potente que el zafirlukast, con el que comparte los efectos clínicos beneficiosos mencionados. A diferencia del zafirlukast, hasta ahora no se ha reportado que interfiera significativamente con la función hepática. C2- Inhibidores de la 5-Lipooxigenasa. En este grupo, sólo hay un representante de importancia, que es el Zileutón Al inhibir la 5- lipooxigenasa, interfiere tanto con la producción de cisteinil leucotrienos como con la de LTB4. Tiene un perfil clínico similar al de los agentes ya mencionados. Puede ser tomado con los alimentos, pero por su vida media relativamente corta debe ser administrado cuatro veces al día. Reacciones Adversas: Puede causar cefaleas y trastornos gastrointestinales. Hay un 5 % de incidencia de anormalidades hepáticas, por lo que debe monitorizarse la función del hígado, al menos 7 veces en el primer año de uso. Su uso concomitante con teofilina puede aumentar los niveles de este último fármaco. Role in therapy - Leukotriene modifiers include cysteinylleukotriene 1 (CysLT1) receptor antagonists (montelukast, pranlukast, and zafirlukast) and a 5-lipoxygenase inhibitor (zileuton). Clinical studies have demonstrated that leukotriene modifiers have a small and variable bronchodilator effect, reduce symptoms including cough34, improve lung function, and reduce airway inflammation and asthma exacerbations. They may be used as an alternative treatment for adult patients with mild persistent asthma, and some patients with aspirin-sensitive asthma respond well to leukotriene modifiers41. However, when used alone as controller, the effect of leukotriene modifiers are generally less than that of low doses of inhaled glucocorticosteroids, and, in patients already on inhaled glucocorticosteroids, leukotriene modifiers cannot substitute for this treatment without risking the loss of asthma control. Leukotriene modifiers used as add- 59

on therapy may reduce the dose of inhaled glucocorticosteroids required by patients with moderate to severe asthma, and may improve asthma control in patients whose asthma is not controlled with low or high doses of inhaled glucocorticosteroids. With the exception of one study that demonstrated equivalence in preventing exacerbations, several studies have demonstrated that leukotriene modifiers are less effective than long-acting inhaled beta 2- agonists as add-on therapy. Side effects - Leukotriene modifiers are well tolerated, and few if any class-related effects have so far been recognized. Zileuton has been associated with liver toxicity, and monitoring of liver tests is recommended during treatment with this medication. The apparent association of leukotriene modifiers with Churg-Strauss syndrome is probably largely the result of reductions in the doses of systemic and/or inhaled glucocorticosteroids unmasking the underlying disease, but a causal association in some patients cannot be entirely excluded. Long-acting inhaled β2-agonists. Role in therapy - Long-acting inhaled β2-agonistas, including formoterol and salmeterol, should not be used as monotherapy in asthma as these medications do not appear to influence the airway inflammation in asthma. They are most effective when combined with inhaled glucocorticosteroids, and this combination therapy is the preferred treatment when a medium dose of inhaled glucocorticosteroid alone fails to achieve control of asthma. Addition of long- acting inhaled β2-agonistas to a daily regimen of inhaled glucocorticosteroids improves symptom scores, decreases nocturnal asthma, improves lung function, decreases the use of rapid-acting inhaled β2-agonists, reduces the number of exacerbations, and achieves clinical control of asthma in more patients, more rapidly, and at a lower dose of inhaled glucocorticosteroids than inhaled glucocorticosteroids given alone. This greater efficacy of combination treatment has led to the development of fixed combination inhalers that deliver both glucocorticosteroid and long-acting β2-agonist simultaneously (fluticasone propionate plus salmeterol, budesonide plus formoterol). Controlled studies have shown that delivering this therapy in a combination inhaler is as effective as giving each drug separately. Fixed combination inhalers are more convenient for patients, may increase compliance, and ensure that the long-acting β2-agonist is always accompanied by a glucocorticosteroid. In addition, combination inhalers containing formoterol and budesonide may be used for both rescue and maintenance. Both components of budesonide-formoterol given as needed contribute to enhanced protection from severe exacerbations in patients receiving combination therapy for maintenance67 and provide improvements in asthma control at relatively low doses of treatment. Long-acting beta 2-agonists may also be used to prevent exercise-induced bronchospasm, and for this purpose may provide longer protection than rapid-acting inhaled β2-agonists. Salmeterol and formoterol provide a similar duration of bronchodilation and protection against bronchoconstrictors, but there are pharmacological differences between them. Formoterol has a more rapid onset of action than salmeterol, which may make formoterol suitable for symptom relief as well as symptom prevention. Side effects - Therapy with long-acting inhaled β2- agonists causes fewer systemic adverse effects—such as cardiovascular stimulation, skeletal muscle tremor, and hypokalemia—than oral therapy. The regular use of rapidacting β2-agonists in both short and long acting forms may lead to relative refractoriness to β2-agonists. Data indicating a possible increased risk of asthma-related death associated with the use of salmeterol in a small group of individuals75 led to advisories from the US Food and Drug Administration (FDA)‡ and Health Canada§ that long-acting β2-agonists are not a substitute for inhaled or oral glucocorticosteroids, and should only be used in combination with an appropriate dose of inhaled glucocorticosteroid as determined by a physician. A study has identified that the asthma of subjects with an unusual genotype for the beta-adrenergic receptor (with substitution of arginine for glycine at position B-16) may deteriorate with regular use of salmeterol whether or not administered with inhaled glucocorticosteroids. B2 inhibidores de degranulación del mastocito Mecanismo de Acción: No se conoce por completo los mecanismos de acción de estos agentes. Se le dado mucha importancia a la capacidad de estos fármacos para disminuir la acumulación del calcio intracelular inducida por antígenos en las células cebadas sensibilizadas, lo que trae como consecuencia estabilización de las membranas de los mastocitos de la mucosa y vasos bronquiales, inhibición de su degranulación e inhibición de la descarga de mediadores de 60

inflamación provenientes de los mismos y de otros tipos celulares, tipo histamina y leucotrienos, así como disminución en el número de células infiltrantes. El efecto inhibidor sobre la célula cebada parece ser específico al tipo de célula, ya que el efecto inhibitorio sobre el mediador liberado de basófilos humanos es leve. También puede ser específico para diferentes órganos, ya que se inhibe la degranulación de las células cebadas en el pulmón humano, pero no en la piel. Recientemente se ha prestado atención a la capacidad de este grupo de fármacos para revertir cambios funcionales en leucocitos obtenidos de la sangre de pacientes asmáticos a quienes se ha estimulado con alergenos, como una mayor expresión de los receptores en la membrana. También se ha observado que, pueden suprimir por completo los efectos activadores de péptidos quimioatrayentes en neutrófilos, eosinófilos o monocitos en seres humanos. Además, parece ser, que estos agentes producen una alteración en la función retardada de los conductos del cloro, en la membrana celular, inhibiendo la activación celular y parecen inhibir la respuesta tardía aun cuando se administren después de que se produzca la respuesta temprana al desafío antigénico, por ejemplo, después de ocurrida la degranulación. En resumen, estos agentes modifican las fases inmediata y tardía de la reactividad bronquial, como lo evidencia el bloqueo de ambas fases de la broncoconstricción inducida por alergenos y también pueden interrumpir la migración de los eosinófilos al sitio de la inflamación y disminuir su número o productos de éstos en las vías respiratorias. También previenen el asma inducida por el ejercicio. armacocinética: Absorción: estos fármacos son sales estables pero extremadamente insolubles que se absorben muy mal en el tubo digestivo, 1% en promedio, de la dosis oral, con una biosdisponibilidad muy baja también. Su vía fundamental de administración es la inhalatoria, depositándose directamente dentro de las vías respiratorias, con una absorción sistémica menor del 10%. Eliminación: una vez absorbidos estos fármacos son excretados sin modificaciones por la orina y la bilis en proporciones prácticamente iguales. Luego de 15 minutos de la inhalación, pueden detectarse cifras máximas en el plasma y la excreción comienza después, al grado que la vida media de eliminación (biológica) varía de unos 45 hasta 100 minutos. La vida media de eliminación después de la administración intravenosa es de unos 20 minutos. Reacciones adversas: Debido a la mala absorción de estos fármacos, los efectos adversos son mínimos y se limitan generalmente a los sitios de deposición. Entre ellos se encuentran la resequedad bucal, la irritación de garganta, la opresión torácica, el broncoespasmo, la tos, las sibilancias y el edema laríngeo. Son poco comunes los efectos adversos graves. Pueden producirse dermatitis, miositis o gastroenteritis reversibles en aproximadamente 2% de los pacientes y se han informado algunos casos de infiltración pulmonar con eosinofilia y anafilaxis. Representantes: Cromolín sódico: (Cromoglicato disódico) Desde el año de 1973, se ha utilizado el cromolín para el tratamiento del asma. El pretratamiento con cromolín bloquea la broncoconstricción producida por inhalación de antígenos, por ejercicio, por aspirina y por una gran variedad de causas ocupacionales de asma, incluyendo la exposición al polvo de madera, humos de soldaduras, etcétera. Este efecto protector agudo mediado por un tratamiento aislado convierte al cromolín en una droga útil para su administración poco antes del ejercicio o antes de una exposición inevitable a un alérgeno y su uso crónico puede reducir el nivel global de reactividad bronquial haciéndolo eficaz para reducir la gravedad sintomática y la necesidad de medicaciones broncodilatadoras en pacientes con asma perenne. En la actualidad, el cromolín se considera como un agente de primera elección para el tratamiento del asma leve o moderada. El cromolín sólo es efectivo contra el asma cuando se inhala directamente dentro de las vías respiratorias. Actualmente, pueden ser utilizados dos métodos de administración: en adultos, el fármaco se administra mediante un inhalador de dosis medida, por lo regular de 2 a 4 mg inhalados, cuatro veces al día. En los niños, el cromolín puede administrarse en solución al 1% en aerosol. 61

Nedocromil Sódico: Es el primer representante del grupo de las piranoquinolinas, con propiedades químicas y biológicas muy semejantes a las del cromolín, siendo químicamente distinto de todos los demás agentes antiasmáticos. El nedocromil casi siempre resulta de mayor eficacia que el cromolín en los modelos animales y en los ensayos clínicos realizados con seres humanos. Es útil en personas con asma leve o moderada como terapéutica adicional, como una alternativa a los agonistas beta-2 adrenérgicos orales o inhalados y administrados en forma regular y también a las metilxantinas orales y tal vez para utilizar en lugar de los glucocorticoides inhalados a dosis bajas. El nedocromil tiene un sabor bastante desagradable, hecho que limita su aceptabilidad por los pacientes Tratamiento para los ataques de asma. Un ataque de asma se debe tratar lo antes posible para dilatar las vías aéreas pulmonares. Por lo general, se utilizan los mismos fármacos administrados para prevenir un ataque, pero a dosis más elevadas o en formulaciones diferentes. Cuando la dificultad respiratoria es aguda, los agonistas de los receptores betaadrenérgicos se administran con un inhalador manual o con un nebulizador. El nebulizador dirige a presión el aire o el oxígeno a través de una solución del fármaco, produciendo una neblina que se inhala. Los nebulizadores producen una neblina constante, de modo que la persona no tiene que coordinar la respiración con la acción del nebulizador. Las formas menos eficaces de tratar los ataques de asma son las inyecciones subcutáneas de adrenalina o terbutalina e intravenosas de aminofilina, un tipo de teofilina. Los individuos que padecen ataques graves y aquellos que no mejoran con otro tratamiento pueden ser tratados con inyecciones de corticosteroides, generalmente por vía intravenosa. Dado que los individuos con asma grave tienen, con frecuencia, una concentración de oxígeno en sangre inferior a la normal, pueden recibir oxígeno durante los ataques mientras se les administra otro tratamiento. En caso de deshidratación, el afectado puede recibir líquidos por vía intravenosa. Los antibióticos también pueden ser necesarios cuando existe sospecha de infección. Durante el tratamiento del asma grave, el médico puede controlar los valores de oxígeno y anhídrido carbónico en sangre. También puede medir la función pulmonar, habitualmente con un espirómetro o con un medidor de flujo máximo. En general, la radiografía de tórax se necesita solamente en los ataques graves. Las personas con asma suelen ser hospitalizadas cuando la función pulmonar no mejora después de habérseles administrado agonistas de los receptores betaadrenérgicos y aminofilina, o cuando tienen concentraciones de oxígeno muy bajas o concentraciones de anhídrido carbónico muy elevadas en la sangre. Los pacientes con ataques muy fuertes de asma pueden necesitar respiración asistida. Tratamiento crónico del asma Uno de los tratamientos más corrientes y eficaces para el asma es un inhalador que se llena con un estimulante de los receptores betaadrenérgicos. En general son inhaladores con dosímetro, cartuchos manuales que contienen gas a presión. La presión hace que el fármaco se pulverice con un contenido específico del medicamento. Las personas que tienen dificultad con el uso del inhalador, pueden usar aparatos espaciadores o de retención. Con cualquier tipo de inhalador, una técnica apropiada es fundamental, ya que, si el dispositivo no se usa adecuadamente, el fármaco no llega a las vías respiratorias. El uso excesivo de inhaladores puede indicar que la persona tiene asma potencialmente mortal o que está padeciendo los efectos secundarios del uso excesivo, como una frecuencia cardíaca irregular. Si un inhalador sencillo no contiene suficiente medicación para aliviar los síntomas durante 4 a 6 semanas, se pueden añadir al régimen diario el cromoglicato o corticosteroides por inhalación. Asimismo, se puede también añadir teofilina cuando los síntomas son persistentes, especialmente durante la noche. Los estudios en pacientes asmáticos han demostrado que estímulos antigénicos y no antigénicos (ejercicio, inhalación de aire frío, la actividad del sistema no colinérgico no adrenérgico, etc.) desencadenan respuestas broncoespásticas provocadas por la liberación de mediadores de las células cebadas. De manera que, el broncoespasmo asmático podría prevenirse mediante fármacos que evitan la degranulación de las células cebadas. 62

Anti-IgE. La Anti-IgE (omalizumab) ies una opción de tratamiento limitada a los pacintes con elevados niveles de IgE y asma alérgica severa que no es controlable con esteroides inhalados, se adciona a la terapia con esteroides y beta 2 adrenérgcicos con seguidad, Inmunotrerapia alergénica espcífica Requiere la identificación de un alergeno clínicamente importante, se usa en form creciente dicho alergeno para lograr inducir tolerancia. Ha demostrado suutilidad en asma, alergia infantil respiratoria para evitar progresión a asma. Exige terapia prolongada de al menos uno a dos años Debe pensarse en ella cuando las medidas de control ambiental y la intervención farmacéutica no han logrado el control adecuado. Debe ser hecha por personal ,médico adecuadamente entrenado. Agentes en Desarrollo. Como se ha explicado anteriormente, con excepción de los antileucotrienos, en las últimas dos a tres décadas no se ha producido el desarrollo de grupos farmacológicos de importancia para la terapia del asma; sin embargo, existen múltiples frentes dirigidos a la investigación de la mayoría de los más de cien mediadores que se supone están implicados en la patogenia de la enfermedad. Esto permite presumir que la “carencia” de agentes novedosos constituye una situación que habrá de cambiar a corto o mediano plazo. A continuación, se mencionan algunos de los nuevos enfoques farmacológicos del tratamiento del asma. La inducción de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la consecuente liberación de prostaglandinas se asocian con el desarrollo de la inflamación. Por lo tanto, se supone que los inhibidores potentes y selectivos de la COX-2, como el MK0966 pueden resultar útiles en el asma. De la misma manera, se ha reportado que una nueva familia de proteincinasas activadas por mitógenos (“p38 MAP kinases”) estaría íntimamente involucrada en la generación de citoquinas pro-inflamatorias. Con respecto a este particular, se ha comprobado que ciertos piridinil imidazoles (SB203580, SB202190) suprimen la generación de IL-1 y Factor de Necrosis Tumoral, aumentando por tanto la apoptosis de eosinófilos. Es de destacar, sin embargo, que existen dos aspectos fundamentales que tenderían a limitar el potencial uso clínico de estos agentes como antiasmáticos: en primer lugar, la posible poca selectividad que puedan presentar, debida a la redundancia que está presente en las vías de las citoquinas; y en segundo lugar, por la alta toxicidad que para los agentes prototipo se ha venido demostrando hasta el momento. Considerando el particularmente débil efecto inhibidor de la fosfodiesterasa que se ha demostrado para la teofilina y sus análogos, últimamente se le ha dado mucha consideración al estudio de agentes que presenten ese efecto con mayor eficacia y selectividad, ya que se ha demostrado que esa enzima forma parte de un grupo de al menos once familias con una distribución tisular y subcelular altamente específica. La investigación se ha dirigido fundamentalmente al desarrollo de inhibidores de las fosfodiesterasas 3 y 4 (PDE3 y PDE4), ya que son las que predominan en las vías aéreas, nervios pulmonares y la mayoría de las células proinflamatorias que se han involucrado con la fisiopatogenia del asma. Aunque los estudios preliminares han sido bastante alentadores (especialmente desde el punto de vista de la terapia antiinflamatoria), lo cierto es que los compuestos hasta ahora sintetizados presentan poca eficacia clínica, principalmente debido a factores farmacocinéticos (pobre biodisponibilidad y vida media muy corta) y tóxicos, principalmente náuseas y vómitos, que suelen resultar limitantes de las dosis que pueden administrarse. Paradójicamente, ciertos agentes con habilidad reducida de inhibición de la fosfodiesterasa, como la arofilina, parecen ser más prometedores a corto plazo y se encuentran en ensayos clínicos de fase III. Un enfoque derivado de la biología molecular es el de atenuar la expresión de enzimas y mediadores clave mediante el uso de “oligonucleótidos antisentido respirables” (libres de adenosina), que podrían bloquear específicamente la formación de esas proteínas a nivel del ARN mensajero. También se han desarrollado otras moléculas inhibidoras de la transcripción a otros niveles, tanto de bajo como alto peso molecular. 63

Actualmente se prueban una serie de antagonistas de los receptores de endotelinas (ETA y ETB) y de las taquicininas, los cuales aún están en etapa preclínica. Igualmente, se estudian otros posibles blancos para la terapia antiasmática, incluyendo la vía del óxido nítrico (uso de nitromiméticos), los canales de potasio (uso de bloqueadores de los mismos, como el Cromakalim) y los antireceptores para moléculas de adhesión.. DROGAS SIMPATICOMIMETICAS O ADRENERGICAS Como se mencionara anteriormente el sistema sim pático regula o modula funciones orgánicas fundamentales para el normal desarrollo de la vida. Se destacan las acciones sobre músculo liso, aparato cardiovascular, respiración, sobre el SNC y metabólicas. Como consecuencia son numerosas las drogas que se han ido produciendo en los últimos 20-30 años, que influencian estas acciones, estimuladoras o inhibidoras, y que tienen una importantísima proyección en terapéutica farmacológica. Las drogas simpaticomiméticas, son fárm acos que imitan o simulan las acciones del sistema simpático o adrenérgico. Algunas actúan directamente activando los receptores adrenérgicos, a veces selectivamente. Otros fármacos actúan indirectamente, de tal manera que sus efectos dependen del estímulo a la liberación de catecolaminas endógenas que producen. Las drogas simpaticomiméticas pueden clasificarse de acuerdo con el receptor que preferentemente activan. En tal sentido sus efectos dependen de las acciones que se desencadenan como resultado de dicha activación. A modo de ejemplo puede afirmarse que algunos agentes son predominantemente agonistas de los receptores ß1 como la dobutamina y otros agonistas ß2 como el salbutamol o la terbutalina, o que la noradrenalina activa preferentemente los receptores _1 de muchos músculos lisos y que no tiene efectos significativos sobre los receptores ß2 localizados en músculo liso bronquial. Otros fármacos activan con intensidad similar a los receptores alfa y ß como la adrenalina y la dopamina. Esta última por supuesto, activa además sus propios receptores específicos dopam inérgicos D1 y D2. Finalmente otros agentes como la amfetamina activa receptores centrales y posee acciones preferentemente estimulantes sobre numerosas funciones del SNC. Perifericamente es además una droga simpaticomimética de acción indirecta. CLASIFICACION DE DROGAS SIMPATICOMIMETICAS. 1. ESTIMULANTES ADRENERGICOS ALFA: (Predominantemente) Noradrenalina. Metaraminol Aramina. Etilfenadrina. Fenilfedrina. Nafazolina. Xilometazolina. Foledrina. Tiramina. Metoxamina 2. ESTIMULANTES ADRENERGICOS ALFA Y BETA: Adrenalina. Dopamina. Efedrina. Anfetamina. Metanfetamina. 3. ESTIMULANTES ADRENERGICOS BETA (predominantemente) a.Estimulantes ß1 y ß2: Isoproterenol. Isoxuprina Bametano b.Estimulantes ß1 (Predom.) Dobutamina c.Estimulantes ß2 (Predom.) Orciprenalina. Salbutamol. Levosalbutamol. Fenoterol. Terbutalina. Clembuterol. Procaterol. 4. SIMPATICOMIMETICOS ADRENERGICOS O PSICOMOTORES (Acción predominante en SNC) Amfetamina. Dextroanfetamina. Metanfetamina. Fentermina. Clorfentermina. Dietilpropion. Fenfluramina. Fenmetrazina. Fendimetrazina. Mefenorex. Penproporex Mazindol. EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ALFA Y BETA ADRENÉRGICOS ADRENOCEEPTORES Vasoconstricción. Inhibición liberación de NA (presinático). Taquicardia. Vasodilatación. Lipólisis. Incremento de la resistencia periférica Vasoconstricción (postsinático). Aumento de la lipólisis. Broncodilatación. Incremento de la presión sanguínea. Disminución secreción insulina 64

(células beta islotes). Aumento del inotropismo. Aumento de la glucogenólisis hepática y muscular. Midriasis Suave disminución de la resistencia periférica.Contracción esfínter de la vejiga. Relajación músculo uterino. Aumento de la liberación de glucagon ADRENALINA. NORADRENALINA (Prototipos generales) Las drogas adrenérgicas o simpaticomiméticas tienen variadas acciones farmacológicas, de acuerdo a la multiplicidad de receptores adrenérgicos que son capaces de activar y los efectos que estos generan al ser estimulados. Las acciones farmacológicas son diferentes si el agente adrenérgico es un estimulante alfa 1 o alfa 2 o si actúa sobre los receptores beta solamente. La complejidad de las acciones depende entonces del tipo de receptor que predominantemente la droga activa o bloquea y de ese conocimiento surgen las aplicaciones terapéuticas. Resulta así conveniente sistematizar una des cripción de los efectos simpaticomiméticos en general, que podría hacerse analizando las acciones farmacológicas de la adrenalina, un estimulante alfa y beta adrenérgico y jerarquizar en una segunda etapa las más importantes drogas adrenérgicas actuales de acuerdo a su utilidad terapéutica. La adrenalina (AD) se constituye así en un PROTOTIPO conveniente para la sistematización de las acciones farmacológicas, sobre todo si se comparan sus efectos con los de la noradrenalina (NA). estimulante alfa (predominante) y el isoproterenol (ISO), catecolamina sintética (estimulante beta predominante). I-EFECTOS VASCULARES: Los receptores adrenérgicos están localizados principalmente en las arteriolas y esfínteres precapilares. a. En piel y mucosas: existen receptores alfa, principalmente alfa1. Su activación por adrenalina o estimulantes de dichos recept ores provoca vasoconstric ción y disminución de la circulación en extremidades. En mucosas: acción descongestiva inicial, aunque es de esperar un efecto rebote, sobre todo en aplicaciones locales (gotas nasales usadas repetidamente por ej.) ya que la hipoxia tisular subsiguiente a la disminución del flujo sanguíneo por la intensa vasoconstricción puede cambiar la reactividad vascular debido en parte a la aparición de metabolitos, con un efecto nuevamente congestivo, vasodilatador, posterior. b. La resistencia periférica: es controlada por los músculos lisos de la arteriolas. La NA produce un claro incremento de la resistencia periférica por su acción alfa predominante, vasoconstrictora. La AD que activa en forma similar los receptores beta (dilatadores) y los alfa (constrictores) causan pocos cambios en la resistencia periférica con una tendencia a la disminución. El ISO, un estimulante beta, al actuar sobre las arteriolas de los músculos y otras estructuras, como lecho vascular renal y mesentérico, provoca una evidente disminución de la resistencia periférica por vasodilatación arteriolar. c. Presión arterial: Se afecta en forma diferente de acuerdo a las acciones vasculares y cardíacas de la drogas Adrenérgicas. La presión sistólica: depende fundamentalmente del Volumen minuto, de la resistencia periférica. La NA provoca un aumento de la presión sistólica por incremento de la resistencia periférica vía activación de los receptores alfa. La AD en dosis pequeñas activa solo los receptores beta. El aumento de la presión sistólica, que sin embargo se observa se debe a un aumento del volumen minuto por estímulo beta cardíaco. Con dosis mayores la AD también activa los receptores alfa, provocando vasocontricción y un mayor incremento de la presión sistólica. El ISO solo activa los receptores beta, sin embargo la presión sistólica se incrementa ligeramente por aumento del volumen minuto por aumento de la frecuencia cardíaca (Efecto beta 1). Con dosis altas de ISO, la presión sistólica disminuye por la gran disminución de la resistencia periférica. -La presión diastólica: Sufre cambios subs ecuentes a la activación de los receptores. La NA aumenta la presión dias tólica por vasoconstricción arteriolar (efecto alfa). La AD causa un efecto dosis-dependiente. Una dosis pequeña de AD disminuye la presión diastólica (efecto beta); dosis grandes de AD activan en forma simultánea tanto receptores alfa como beta adrenérgicos, pudiendo observarse un ligero incremento de la presión diastólica, por predominancia de los efectos alfaadrenérgicos. El ISO, por activación beta y vasodilatación ocasiona un descenso de la presión diastólica. La presión media: La NA causa un incremento evidente de la presión media. La AD en pequeñas dosis provoca una disminución de la presión media (efecto beta) mientras que altas dosis pueden incrementar la presión media (efecto alfa). En este caso puede observarse un efecto bifásico, con una caída posterior de la presión media, por persistencia mayor en el tiempo del efecto beta adrenérgico, después de la desaparición del 65

efecto alfa. El ISO provoca una disminución neta de la presión arterial media. d. Las arteriolas del músculo esquelético: sufren una acción vasodilatadora por acción beta 2 de la AD que puede ser contrarrestada por el efecto vasoconstrictor dosis –dependiente de la activación alfa adrenérgica (Dosis altas de AD). El ISO provoca vasodilatación. e. La circulación cerebral: acompaña en general a los cambios en la resistencia periférica (efecto alfa), sin embargo mecanismos autorreguladoras centrales tienden a limitar el aumento de la resis tencia cerebro- vascular. f. Los vasos arteriolares renales: Sufren importantes acciones al activarse predominantemente los receptores alfa por la AD. La resistencia vascular renal aumenta, el flujo sanguíneo renal disminuye significativamente, hasta en un 40% y la excreción de Na+, K+ y CL- disminuye. Paralelamente la AD activa los receptores ß1 del aparato y yuxtaglomerular, incrementando la secreción de renina y pone en marcha el sistema renina-angiotensina IIaldosterona. g. La circulación coronaria: aumenta por la estimulación adrenérgica. Ello ocurre por mayor duración de la diástole y aumento de la presión aórtica por AD por ej. Además están los receptores ß2 (dilatadores) y alfa (constrictores), pero tal vez el más importante factor del incremento de la circulación coronaria es la presencia de metabolitos como la adenosina, que se producen localmente por el aumento de la fuerza de contracción miocárdica y la hipoxia relativa que ocurre luego de la estimulación simpática.- II. EFECTOS CARDIACOS: a. Frecuencia cardíaca: Todas las catecolaminas incrementan la frecuencia cardíaca, activando los receptores ß1 del marcapaso SA que son predominantes aunque también existen receptores ß2 y _. La AD produce claramente los efectos aunque el ISO es en tal sentido el de mayor potencia. b. Reflejos compensatorios: Los agentes adrenérgicos que activan los receptores alfa adrenérgicos, básicamente la NA elevan la presión arterial, vía aumento de la resistencia periférica principalmente. El incremento de la presión arterial estimula los baroreceptores del seno carotídeo y del arco aórtico, que de esta manera activa el centro vagal en el SNC. Se incrementa el tono vagal y disminuye el tono simpático. Es decir que en forma refleja disminuye el tono cardioacelerador simpático y se incrementa el tono cardiomoderador parasimpático como consecuencia se desarrolla una bradicardia buscando compensar el efecto hipertensor. Este reflejo puede ser de valor en el tratamiento de ciertas taquiaarritmias y taquicardias paroxísticas. Por ej. la fenifedrina o metoxamina que son estimulantes alfa (con una acción beta casi nula) pueden ser utilizados con éxito en el tratamiento de taquicardias paroxísticas nodales, a través del mecanismo mencionado. Estos agentes producen también un aumento de la presión arterial y desencadenan los reflejos compensatorios, bradicardizantes. Por otro lado, estimulantes beta como el ISO dilatan los vasos sanguíneos producen hipotensión arterial y una disminución de la actividad de los barorreceptores, como resultado se observa: Una activación del tono simpático y disminución del tono vagal. Como consecuencia se desarrolla vasoconstricción en otras áreas, (tono simpático) y taquicardia (disminución tono vagal) compensatoria, que se suma a la acción directa del ISO sobre el nódulo SA. c.Volumen minuto: AD y sobre todo ISO, por activación de los receptores beta adrenérgicos, produce aumento de la frecuencia cardíaca y aumento de la fuerza de contracción. Como consecuencia aumenta el volumen minuto. La NA por el desarrollo de los reflejos compensatorios no altera el volumen minuto o este disminuye ligeramente. d.Propiedades cardíacas funda mentales. Contractilidad: La estimulación ß1 incrementa la contractilidad. La sístole cardíaca es más corta, la diástole se alarga, el gasto cardíaco, el consumo de O2 y el trabajo miocárdico aumentan marcadamente. La eficiencia cardíaca (relación trabajo-consumo de O2) disminuye. No son por ende, agentes cardiotónicos. Conductibilidad: La velocidad de conducción aumenta en el haz de Hiss, fibras de purkinge y ventrículos. Automatismo: También se incrementa por el estímulo beta, pudiendo desarrollarse ciertas arritmias, extrasístoles (a veces ventriculares) y aparición de marcapasos ectópicos, por acción de agentes simpaticomiméticos a dosis altas. Una estimulación intensa y prolongada de los receptores cardíacos puede resultar peligrosa por los mencionados efectos sobre el automatismo, siendo factible producir una 66

fibrilación ventricular como respuesta máxima. e.Electro-cardiograma: La AD por ej. causa, con dosis alta, disminución de la onda T, que puede incluso hacerse bifásica, y el segmento S-T se desvía por debajo o encima de la línea isoeléctrica(S-T similar a la insuficiencia coronaria). Los cambios ECG se atribuyen a hipoxia miocárdica. La dobutamina, es un agente que posee una acción directa cardioselectiva, estimulando específicamente los receptores beta 1. Sus acciones cardíacas tienen cierta utilidad terapéutica y serán descriptas mas adelante. III.EFECTOS SOBRE OTROS MUSCULOS LISOS: Músculo liso bronquial: La activación de los receptores ß2 del músculo liso bronquial, produce broncodilatación. La adrenalina y el ISO son claramente efectivos en esta acción. La AD produce además una acción descongestva, vasoconstrictora alfa1 en la mucosa bronquial, una disminución de las secreciones bronquiales y una acción analéptica debido a estímulo del centro respiratorio, en la actualidad existen agentes agonistas selectivos de los receptores ß2 como el salbutamol, orciprenalina, terbutalina, fenoterol, clembuterol y otros, que tienen importantes aplicaciones terapéuticas por sus efectos broncodilatadores y en el tratamiento del asma bronquial. El músculo liso gastrointestinal, reponsable de la motilidad y el tono GI, posee receptores alfa 2 y beta 2. Ambos producen relajación, por el contrario en los esfínteres del estómago e intestino, la presencia de receptores alfa 1 estimula su contracción. En el ojo: el músculo radial del iris posee receptores alfa 1 y su activación produce contracción (midriasis). El músculo ciliar, tiene receptores beta cuya estimulación produce relajación para la visión lejana. En útero: existen receptores alfa que provocan contracción (útero no grávido) y receptores beta 2 cuya activación produce relajación. Los estimulantes selectivos beta 2 como la orciprenalina, terbutalina y otros se utilizan a raíz de esta acción para relajar el útero y disminuir las contracciones en caso de un trabajo de parto prematuro. En la vejiga: el músculo detrusor posee receptores beta y su activación produce relajación. En cambio en el trígono y esfínter vesical existen receptores alfa que producen contracción luego de su activación. Estos efectos pueden ser útiles para aumentar la retención de orina, en casos de enuresis nocturna. En cápsula esplénica: la activación de los receptores alfa provoca contracción y la de los beta relajación. En el hombre la función de estos receptores parece ser poco importante. En la piel: son evidentes los efectos de los receptores alfa en los músculos pilomotores que son contraídos por activación de los mismos. IV. EFECTOS METABOLICOS Y ENDOCRINOS: La AD, actuando sobre los receptores ß2 de los hepatocitos, incrementa la gl ucogenólisis y aumenta la gluconeogénesis, la activación de los alfa-receptores de los islotes de Langerhans (_alfa2) disminuye la secreción de insulina (efecto que predomina con la administración de AD, ya que también existen receptores ß2 que estimulan la secreción de insulina). A través de estas acciones disminuye también la captación de glucosa por la célula y como consecuencia de todos los mecanismos se puede desarrollar hiperglucemia. AD activa además los receptores ß1 del adipocito, estimula la actividad de lipasas específicos sobre todo la triglicérido lipasa) aumentando la formación de ácidos grasos libres, glicerol y produciendo una hiperlipemia. Al mismo tiempo ocurre una hiperlactacidemia por liberación del ácido láctico del músculo, que a su vez incrementa la gluc oneogénesis. Esto ocurre porque en el músculo no hay glucosa- 6- fosfatasa, por lo que la degradación del glucógeno termina en la producción de lactato. Paralelamente la AD puede producir una hiperpotasemia transitoria por incremento de la liberación de potasio desde el hígado. El potasio pasa luego al músculo estriado disminuyendo su concentración plasmática. Los efectos metabólicos de las catecolaminas se deben a las acciones que estos agentes desarrollan sobre los tejidos adiposo muscular, hígado y páncreas endocrino. Como resultado final y por el efecto calorigénico que aparece, el metabolismo basal se incrementa en un 20% a 30% con un aumento consecutivo del consumo de O2. Como ya se mencionara en el aparato yuxtaglomerular existen receptores ß2, cuya activación provoca la liberación de renina y del sistema renina angiotensina II-aldosterona. El bloqueo de estos receptores ß2 puede ser una parte importante en el mecanismo de la acción antihipertensiva de los ß bloqueantes, agentes estos de amplísimo uso en la terapéutica de la 67

hipertensión arterial. En la glándula pineal la activación de receptores ßincrementa la síntesis de melanina, y en el hombre la activación de receptores alfa de testículo, conductos y vesícula seminal es el mecanismo necesario para la eyaculación. Además en la neurohipófisis la activación de receptores ß1 que allí existen producen un aumento de la secreción de la hormona antidiurética. V.EFECTOS SOBRE GLANDULAS EXOCRINAS: Los efectos sobre glándulas exocrinas no son pronunciados. Sobre glándulas salivales el simpático puede provocar una secreción rica en agua y potasio (efecto alfa), o en amilasa(efecto ß). Las glándulas. Sudoríparas pueden estimularse produciendo una secreción localizada en las palmas, plantas, frente y axila. La secreción del jugo pancreático puede inhibirse ligeramente por efecto alfa. La mayoría de las secreciones exocrinas, se inhiben también escasamente por la acción vasoconstrictora que en general las catecolaminas desarrollan. VI.EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Los efectos de las drogas simpaticomiméticas sobre el SNC, se observan principalmente con el grupo de las anfetaminas, aunque también estos efectos pueden ser evidentes con cualquier simpaticomimético como vasoconstrictores, descongestivos, broncodilatadores y otros. Estos agentes tienen acciones periféricas alfa y ß y marcados efectos estimulantes en el SNC. Producen efectos estimulantes psicomotores, analépticos anorexígenos y pueden desencadenar farmacodependencia o adicción. Son simpaticomiméticos, no catecolaminas, de acción indirecta. Para describir los efectos de las drogas adrenérgicas sobre el SNC se tomará como prototipo a la anfetamina, que es la droga más importante en tal sentido. (ver más adelante) FARMACOLOGIA DE LOS PRINCIPALES AGENTES SIMPATICOMIMETICOS DOPAMINA Acciones farmacológicas: La dopamina activa receptores D1 periféricos, produciendo vasodilatación en arteriolas renales, mesentéricas, cerebrales y coronarias. Incrementa los flujos sanguíneos en dichas áreas. En riñones aumenta el flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular, la excreción de Na+ y la producción de orina. Administrada en infusión e.v., en dosis terapéuticas moderadas o bajas, también activa receptores ß1 incrementando la contractilidad miocárdica, el volumen sistólico y el volumen minuto, la frecuencia cardíaca solo se incrementa ligeramente. Todos estos efectos hacen que la DA sea útil en el tratamiento del shock cardiogénico e hipovolémico. En dosis altas la dopamina también activa con producción de vasoconstricción, aumento de la resistencia periférica y de la presión arterial. Por lo tanto con estas dosis, los efectos farmacológicos representan y D1. En todos los casos la administración de DA debe acompañarse de un monitoreo permanente de la función renal, la presión arterial y función cardíaca. La DA estimula muy escasamente los receptores ß2. Como otras catecolaminas estimula moderadamente la conductibilidad A-V y el automatismo. Puede inducir la aparición de arritmias o extrasístoles pero considerablemente menos que el isoprotenol. Farmacocinética: Solo se administra por vía i.v. preferentemente en infusiones contínuas. Se distribuye ampliamente pero no atraviesa la barrera hematoencefálica. La vida media plasmática es de 2 minutos y sus efectos duran 10 minutos. Es metabolizada por la MAO y la COMT, con la producción de los metabolitos HVA (ácido homovanílico) y ácido dihidroxifenilacético. Estos metabolitos y sus conjugados con ácido glucurónico se eliminan por orina. Usos terapéuticos: Shock cardiogénico, incluso en el shock asociado con infarto de miocardio, la hipovolemia debe ser previamente corregida con la administración de sangre completa, plasma o solución fisiológica. También es útil en otros estados de shock que cursan con oliguria intensa. El uso conjunto de dopamina con hidroclorotiazida puede producir diuresis en casos de falla con el uso individual de cada droga. Efectos adversos: En general son atribuibles a sobredosis: Taquicardia, dolor anginoso, arritmias, vasoconstricción e hipertensión arterial, son los efectos observados. La extravasación de la infusión de DA puede producir necrosis de la zona. Infusiones de muy larga duración pueden producir necrosis de los dedos de las extremidades, pueden tratarse inmediatamente con infusiones locales de fentolamina. FENILEFRINA. Es un poderoso estimulante de efectos sobre los receptores ß del corazón y músculos lisos. Acciones farmacológicas: Su principal efecto farmacológico es la vasoconstricción. La resistencia periférica aumenta 68

incrementándose la presión sis tólica y diastólica. Los flujos sanguíneos de la piel, músculo esquelético y posiblemente de otros sistemas orgánicos, se reduce marcadamente, en riñones por ejemplo. Sobre el corazón su principal efecto es la bradicardia, que ocurre por un mecanismo vagal, reflejo que se inicia por la brusca hipertensión y activación de los barorreceptores aórticos y carotídeos. La bradicardia puede ser bloqueada por atropina y solo es evidente con administración parenteral. Estos efectos son útiles para el tratamiento de la taquicardia paroxística supraventricular. La fenilfedrina puede actuar como hemostático en piel y mucosas, suprimiendo la hemorragia de pequeños vasos o capilares por vasoconstricción. Administrada en aerosol puede reducir el edema y la conges tión de la mucosa bronquial, por el mismo mecanismo. También reduce la congestión nasal aplicada localmente. Sin embargo frecuentemente se desarrolla una congestión rebote posterior a la vasoconstricción. La fenilfedrina puede también asociarse a anestésicos locales para prolongar la duración de acción anestésica local por disminución de la absorción vascular del anestésico. Puede ser más conveniente que la adrenalina para evitar una cardioestimulación no deseada. Este agente también produce vasoconstricción y efecto descongestivo si se aplica localmente en la mucosa conjuntival, en casos de conjuntivi tis alérgica aguda y casos similares. El uso indiscriminado puede resultar en una hiperemia reactiva. La fenilfedrina también desarrolla efectos midriáticos por act ivación de los receptores Farmacocinética: Administrada por vía oral la fenilfedrina es rápidamente degradada en el tracto GI. Para obtener efectos cardiovasculares debe ser administrada por vía i.v., también puede administrarse por vía s.c. e i.m., en forma tópica en mucosas o por vía inhalatoria. El efecto hipertensor dura 15-20 minutos por v.i.v., 30-60 minutos por v.i.m. y 60 minutos por v.s.c., aproximadamente. La fenilfedrina es metabolizada por la MAO. Las acciones predominantes de la fenilfedrina se ejercen sobre las arteriolas periféricas, causa un aumento de la presión sistólica y diastólica con una disminución refleja de la frecuencia cardíaca, lo que permite su uso en taquicardia auricular paroxística. Se utiliza principalmente como descongestivo nasal, como midriático (no modifica la presión intraocular como los anticolinérgicos), como agente presor en estados hipotensivos. NAFAZOLINA (Privina) (Cicloplegyl) (Daz olin) : Es un agonista alfa y corresponde a la familia de las imidazolinas: Clorihidrato de nafazolina, Clorihidrato de xilometazolina, Cl. de tetrahidrozolina, Cl. de oximetazolina. Se utilizan como vasoconstrictores o descongestivos nasales; la xilometazolina también suele utilizarse como descongestivo de conjuntiva. Producen intensa vasoconstricción al actuar sobre receptores alfa de músculo liso vascular. Estos agentes causan vasodilatación rebote o rinitis medicamentosa, como vimos anteriormente. ISOPROTERENOL: Acciones farmacológicas: El ISO es un agonista ß adrenérgico total (ß1 y ß2). Por sus acciones ß1 produce un incremento de la frecuencia cardíaca, efecto inotrópico positivo, incremento del volumen minuto y del consumo de O2. Aunque puede producir cierta vasodilatación coronaria, directa e indirecta, el ISO reduce la eficiencia cardíaca (reducción del trabajo cardíaco/consumo de O2). En pacientes que reciben grandes dosis de ISO, o sobredosis, puede observarse la aparición de arritmias, taquicardia ventric ular, extrasístoles ventriculares e incluso fibrilación. Por sus acciones estimulantes ß2 el ISO produce relajación de casi todos los músculos lisos: vasodilatación en arteriolas del músculo esquelético principalmente, y en un grado algo menor arteriolas mesentéricas, intestinales, pulmonares, renales y femorales. La resistencia periférica disminuye. Después de administraciones parenterales la presión sistólica aumenta por incremento del volumen minuto, la presión diastólica disminuye, por vasodilatación y la presión media disminuye ligeramente o permanece inalterada. Con dosis altas la presión media disminuye claramente. ISO también produce broncodilatación, incremento de la capacidad vital, disminución del volumen residual pulmonar y facilita la eliminación de secreciones bronquiales. Por eso es útil en asmáticos y estados que cursan con broncoespasmo. ISO también produce relajación del músculo uterino y del tracto G-I, estimula la glucogenólisis y posee moderados efectos estimulantes del SNC. Farmacocinética: Por vía oral es rápidamente degradado en el tracto G-I. Por eso se administra por vía parenteral o inhalatoria. Por esta última vía el efecto broncodilatador persiste por una 69

hora aproximadamente. Se metaboliza en el hígado y otros tejidos por captación axonal y por la enzima COMT. También sufre glucuronoconjugación. Se excreta por orina en forma inalterada o como metabolitos conjugados. Usos terapéuticos: 1.Arritmias cardíacas: Arritmias ventriculares en el síndrome de Stokes -Adams (bloqueo AV) o en otros casos de bradiacardia (resistentes a atropina). 2. Shock: en casos que cursan con volumen minuto bajo y gran vasoconstricción, persistente, luego de un adecuado reemplazo de líquidos. Su utilización debe ser prudente y cuidadosa por el incremento del consumo de O2 que produce en miocardio y otros tejidos. ISOXUPRINA (Duvadilan), RITODRINA (Ritopar) (Yutopar): Estos agentes son agonistas beta 2 selectivos; son utilizados en obstetricia debido a sus efectos útero-inhibidores o tocolíticos en amenaza de parto prematuro, inhibiendo las contracciones uterinas, en operaciones quirúrgicas durante el embarazo, en operaciones obstétricas etc. Se puede utilizar por vía oral / parenteral. SALBUTAMOL o ALBUTEROL: La adrenalina ha sido usada desde mucho tiempo para el tratamiento del asma bronquial. Como estimula numerosos. La broncodilatación (activación de receptores ß2) se acompaña de broncoconstricción y efecto descongestivo de la mucosa bronquial (activación de receptores acompañan sin embargo de otra serie de efectos, originados en la activación de otros receptores origen a una serie de efectos adversos o no convenientes. Por eso la adrenalina solo tiene un uso terapéutico aceptado en los ataques agudos de asma, en urgencias y como tratamiento aislado. El isoproterenol activa selectivamente los receptores ß, pero en forma no selectiva, tanto ß1 como ß2. Ello origina efectos cardíacos estimulantes que son adversos en el tratamiento del asma. En la década del 70 se terminaron de desarrollar unos agentes que activan selectivamente los receptores ß2. Son drogas con afinidad selectiva sobre estos receptores. Pequeñas modificaciones químicas en la molécula de adrenalina (introducción de grupos hidroxilos, metilos, en varias posiciones) dieron origen a esa mayor afinidad, ademas esta modificaciones también determinaron una menor metabolización ya que el salbutamol y la terbutalina, por ejemplo, no son substratos para la COMT, una mayor duración y una mejor biodisponibilidad oral. La administración inhalatoria, en dosis pequeñas por aerosolterapia permite una mayor activación de los receptores ß2 directamente, una escasa absorción, niveles plasmáticos pequeños y leve activación de los receptores ß1. Además utilizando correctamente la técnica de administración inhalatoria el efecto broncodilatador es muy rápido (10-15 minuto) con una duración de 3-4 horas. Las sustituciones en el grupo amino del salbutamol les confiere cierta resistencia a la desaminación oxidativa que produce MAO, lo que también determina su mayor duración de acción. Mecanismo de acción: El salbutamol y los agonistas ß2 selec tivos (fenoterol, terbutalina, clembuterol, procaterol, etc) activan la enzima adenilciclasa y aumentan la concentración celular de AMPc. Este segundo mensajero produce a su vez la activación de varias proteinkinasa dependientes de AMPc que producen relajación de músculo liso. Los agonistas ß2 también producen una disminución del Ca++ intracelular por incremento de los depósitos intracelulares del mismo. También se ha sugerido una inhibición de la fo sforilación de la miosina y una inhibición de la liberación de varios mediadores químicos de los mastocitos (leucotrienes, histamina, prostaglandina D2). Mediante una acción separada el salbutamol también aumenta la actividad mucociliar que se encuentra disminuida en el asma. Finalmente es importante destacar que el salbutamol y los agonistas ß2, producen broncodilatación, cualquiera sea la causa de bronc oconstricción y que este efecto es de rápida aparición. Actualmente, existen en desarrollo y sometidos a ensayos clínicos algunos agonistas ß2 de larga duración como el formoterol y salmeterol, cuyos efectos duran alrededor de 12 horas. En casos clínicos seleccionados estos agentes pueden usarse en dos dosis diarias o para el tratamiento del asma nocturno. Usos terapéuticos: Son agentes especialmente útiles para tratar el asma bronquial en casos agudos y severos. La vía inhalatoria es la de primera elección (es tan efectiva como la vía i.v.). La vía oral no ofrece ventajas. El salbutamol también es efectivo en el tratamiento de la 70

broncoconstricción producida por el ejercicio físico, la respiración de aire frío y diversos alergenos. Usualmente debe administrarse de acuerdo con requerimientos sintomáticos y en casos crónicos con administración antiinflamatoria. Efectos adversos: En tratamientos prolongados puede observarse la aparición de cierta tolerancia o subsensibilidad, posiblemente por “down regulation” de los receptores ß2 (regulación en descenso). Este efecto puede ser prevenido o anulado por la administración de glucocorticoides. Los principales efectos adversos se deben a estimulación de receptores ß, extrapulmonares. Temblores se observan con cierta frecuencia, por activa ción de receptores ß2 del músculo esquelético, los efec tos cardiovasculares pueden ser los más importantes: taquicardia, palpitaciones, vasodilatación periférica, cambios en el ECG, dolor anginoso y a veces arritmias. Algunos efectos sobre el SNC, nerviosismo, excitación, insomnio, irritabilidad. También puede observarse midriasis, mareos, vértigo, náuseas y cefalea. En casos más raros se han detec tado algunos efectos metabólicos, (incremento de ácidos grasos libres, liberación de insulina, de glucosa, de ácido láctico por aumento de glucogenólisis). Un efecto adverso importante es la hipokalemia ya que los agonista ß2 incrementan la captación de K+ por el músculo esquelético. Ocasionalmente en pacientes con severos cuadros obstructivos crónicos pueden causar hipoxemia, debido al efecto vasodilatador que puede producir un shunt arteriovenoso en areas pulm onares mal ventiladas y un descenso de la PO2. Es un grave efecto adverso que puede prevenirse adicionando O2 al aire inspirado en estos pacientes graves. En los últimos años se ha postulado que el uso de los agonistas ß2, crónico e indiscriminado, puede incrementar la mortalidad en pac ientes asmáticos crónicos. Aunque dichos trabajos son aún discutidos y las evidencias no son totalmente aceptadas ya que generalmente causan el incremento de casos fatales, ocurre en pacientes mal diagnosticados y mal medicados, deben ser sin embargo considerados especialmente, como un llamado de atención con el uso de estas drogas. El uso de agonistas ß2 no suprime el estado crónicamente inflamatorio de las vías aéreas de pacientes asmáticos, no reduce la hiperreactividad bronquial, ni afecta los mecanismos inmunológicos generados por alergenos. Por eso el uso concomitante de antiinflamatorios esteroides sobre todo por vía inhalatoria es racional en muchos pacientes. Finalmente debe tenerse en cuenta que la supresión brusca de la administración de salbutamol y agonistas ß2, puede producir un efecto broncoconstrictor rebote. DOBUTAMINA (Dobutrex): Es un agonista beta 1 selectivo. Se asemeja químicamente a la dopamina, pero posee un sustituyente aromático en el grupo amino. Es un droga efectiva para aumentar la fuerza de contracción del corazón(aumenta el gasto cardíaco) sin producir aumento significativo de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Actúa sobre receptores beta 1 para producir sus efectos inotrópicos. No es efectiva por vía oral. Se administra en infusión endovenosa continua debido a que su vida media en plasma es de 2 minutos. La dobutamina es útil en insuficiencia cardíaca que cursa con hipotensión arterial y que no permite el uso de vasodilatadores. Dentro de los fármacos simpaticomimético la dobutamina es el que aumenta el gasto cardíaco con menor efecto taquicardizante y con menor riesgo de aumentar las demandas miocárdicas de O2. ANFETAMINAS Y FARMACOS DERIVADOS Acciones farmacológicas: Sus acciones centrales se relacionan con la liberación de catecolaminas que producen en la terminación adrenérgica. Desplazan las catecolaminas del depósito móvil extragranular hacia el espacio intersináptico con el desarrollo de una típica acción simpáticomimetica. Al mismo tiempo inhiben por competición el proceso de recaptación axonal. El incremento de la liberación ocurre con NA Y DA en el SNC. También estimulan mecanismos serotoninérgicos a través de una estimulación agonística de los receptores a la serotonina. Las anfetaminas también pueden activar directamente los receptores adrenérgicos, desencadenando una acción simpática directa, con dosis altas. Las acciones centrales de las anfetaminas se pueden resumir de la siguiente manera: a.Estímulo del centro respiratorio: acción analéptica directa sobre el centro respiratorio. b.Estímulo de la corteza cerebral y sistema activador reticular: Lo que provoca inquietud, insomnio, incremento del estado de alerta, agitación psíquica, aumento de la actividad motora. El EEG muestra un típico trazado de alerta. 71

c.Efectos psicomotores: las anfetaminas producen un estímulo a la actividad psíquica e intelectual, sin incrementar el rendimiento de la actividad intelectiva. Aumento del ánimo y la iniciativa. Disminución de la fatiga por el trabajo intelectual. Una prolongada estimulación psíquica por las amfetaminas ocasiona siempre un efecto depresivo “rebote” posterior. Dependiendo de la personalidad del paciente puede desarrollarse euforia. Otros pueden desarrollar disforia. La pacientes por el contrario, performance personal de un individuo, tanto desde el punto de vista físico como psíquico se incrementa significativamente, con una tardía aparición de la fatiga. Incluso en casos en que la fatiga ha aparecido recientemente, la misma puede ser revertida. Con respecto al trabajo intelectual debe especificarse que la inteligencia, medida a través de distintos test, no mejora. Puede realizarse un trabajo por más tiempo pero cometiendo los mismos errores o con las mismas dificultades. El trabajo físico también puede incrementarse por el retardo en la aparición de la fatiga y por eso las amfetaminas son utilizadas por atletas para mejorar su performance. Debe tenerse en cuenta el desarrollo de tolerancia a estos efectos. La persistencia de las acciones cardiovasculares puede ocasionar graves problemas al paciente que ha desarrollado tolerancia para los otros efectos. Así, puede ocurrir taquicardia, arritmias, extrasístoles ventriculares y ocasionalmente fibrilación ventricular por el uso indiscriminado de amfetaminas. d.Efecto anorexígeno: Un efecto anorexígeno ocurre claramente en el hombre y en animales por administración de amfetaminas. Es notable por su intensidad en el perro, que puede llegar a morir por inanición luego de una administración prolongada. El efecto se debe una pérdida del apetito por inhibición del centro hipotalámico del hambre (o del apetito, o de la alimentación). No se ha demostrado claramente que estimulen el centro de la saciedad de los núcleos ventromediales del hipotálamo, aunque axones originados en este centro liberan NA en el centro del apetito y suprimen la ingesta de alimentos. La serotonina o 5-HT, estimula el centro de la saciedad a través de los receptores específicos 5-HT-1 ubicados en hipotálamo, las anfetaminas son agonistas parciales de estos receptores. Algunos antagonistas de la serotonina como la ciproheptadina son estimulantes del apetito. Drogas anorexígenas: La amfetamina es la fenilisopropilamina. La forma dextrógira (dextroamfetamina) es 4 veces más activa que la forma levógira. A fin de incrementar su uso terapéutico y conociendo la estructura química de la anfetamina se ha tratado de disociar la acción anorexígena de las otras acciones farmacológicas psicomotores a través de diversas modificaciones químicas a la estructura original. La metamfetamina: tiene un grupo metilo (CH3) en la función amina, reemplazando a un H. La fentermina: Posee un 2do. grupo metilo en el mismo C de la cadena lateral de la anfetamina. La clorfentermina: tiene sobre la estructura de la fentermina un CL en el anillo bencénico. La amfepramona: Tiene el agregado de dos grupos C2H5 en el N de la función amina de la anfetamina. La fenfluramina: es un derivado fluorado de la anfetamina y el dietilpropión, un derivado disustituído en el N del grupo amínico de la anfetamina. El Mazindol: es un derivado clorado con una estructura cíclica adicional agregada. Es más potente que la anfetamina como anorexígeno que provoca los mismos efectos centrales y colaterales de la anfetamina. El efecto anorexígeno no parece ser disociable del efecto estimulante psicomotor, desarrollándose las acciones colaterales de las anfetaminas con diversas variantes. La tolerancia se desarrolla más rápidamente para los efectos anorexígenos de las anfetaminas (6 semanas) que para los otros efectos centrales, por lo que al incrementar las dosis para mantener esta acción aumenta significativamente las acciones psicomotoras y simpaticomiméticas periféricas. Esto puede ocasionar hipertensión arterial, arritmias, taquicardia, angina de pecho y otros graves efectos colaterales. Farmacocinética de las anfetaminas: Los anorexígenos son drogas que se absorben bien por vía oral, atraviesan la barrera hematoencefálica y se metabolizan por hidroxilación y conjugación con ácido glucurónico con participación de enzimas microsomales. Las anfetaminas tienen un elevado pka y se reabsorben intensamente en el túbulo proximal luego de sufrir la filtración glomerular sobre todo con orinas alcalinas. La acidificación de la orina favorece su eliminación por aumento de la ionización. 72

Adicción a las amfetaminas: Es común porque provocan euforia y elación. La drogadicción se desarrolla con todas sus características: hay desarrollo progresivo de tolerancia. Uso compulsivo, farmacodependencia psíquica y física y síndrome de abstinencia, ante la supresión. El uso habitual de grandes dosis conduce a un estado de psicosis tóxica indistinguible de una paranoia esquizofrénica, que tiende a mejorar con el retiro de la droga. Efectos colaterales y contraindicaciones: Las anfetaminas y anorexígenos relacionados pueden causar los siguientes efectos adversos: Estimulación del SNC: irritabilidad, ansiedad insomnio pertinaz, psicosis anfetaminica; efectos simpaticomiméticos periféricos: trastornos visuales, hipertensión, taquicardia, arritmias, sequedad de boca, mareos, trastornos de la micción; tolerancia, dependencia, adicción. Por lo expuesto están contraindicadas en los insuficientes coronarios, en hipertensos, en neurosis o en psicosis ansiosas, en arteriosclerosis. Su utilización con IMAO está contraindicado debido al desarrollo de una interacción farmacológica intensa. Indicaciones de las anfetaminas: En el tratamiento de la obesidad solo puede justificarse su uso en cortos períodos (no más de 4- 6 semanas), a dosis decrecientes y como apoyo al régimen hipocalórico que constituye el tratamiento de fondo. La psicoterapia de apoyo es indispensable en el obeso para tomar real conciencia de su enfermedad, obtener su participación activa en el tratamiento dietético y para reacomodar definitivamente su comportamiento alimentario. La amfetaminas también pueden indicarse en el síndrome hipercinético (disfunción cerebral mínima), enfermedad de la infancia caracterizada por hiperactividad, conducta impulsiva y dificultad para concentrarse entre otros síntomas. Paradojalmente las amfetaminas calman, tranquilizan a estos pacientes. En la narcolepsia (sueño intenso, pérdida del tono muscular o cataplexia, pesadillas visuales y auditivas), también están indicadas las amfetaminas. En la enuresis nocturna, incrementando el estado de alerta, son también indicadas frecuentemente. Además de superficializar el sueño, incrementan el tono y contracción del esfínter vesical, con lo que se oponen a la incontinencia urinaria. USOS TERAPEUTICOS DE LOS AGENTES SIMPATICOMIMETICOS: I. Aplicaciones cardiovasculares de las drogas adrenérgicas: 1.Hipotensión arterial: Se puede presentar en numerosas situaciones. Solo se podrían usar catecolaminas presoras (metaraminol, efedrina, etc) si la hipotensión compromete la perfusión o flujo sanguíneo de órganos importantes como en el caso de reac ciones adversas o agentes antihipertensivos, en infecciones graves, o graves cuadros alérgicos, o como una consecuencia de la anestesia raquídea, en hipotensión ortostática severa. En general la hipotensión se corrige sola o colocando el paciente en decúbito dorsal y elevando sus miembros inferiores. 2.Shock: en el shock hipovolémico hay un escape de líquido del compartimiento vascular e extravascular (hipovolemia) que se acompaña casi siempre de insuficiencia cardíaca y resistencia vascular alterada. La reposición de los líquidos circulantes e intersticial es la medida terapéutica primaria pero la administración muy prudente de aminas presoras puede ser necesaria para mantener una adecuada perfusión líquido. El shock cardiogénico es diferente ( por infarto de miocárdio por ej.) en el que puede ser necesario restablecer el volumen circulatorio y mantener la presión arterial como para asegurar la perfusión de órganos vitales, incluido el corazón. En este caso puede estar indicada la dopamina que es un agonista alfa-beta y dopaminérgico; que produce vasoconstricción y aumento de los flujos sanguíneos renales y mesentéricos. La dobutamina puede ser también indicada por sus efectos inotrópicos con escasos efectos vasoconstrictores periféricos. El isoproterenol también puede ser útil por sus acciones cardioestimulantes y vasodilatadoras periféricas. 3.Descongestión en mucosas y piel: En rinitis alérgicas o corizas, resfriados que cursan con gran congestión. En el asma bronquial es importante la acción descongestiva de las mucosas y de inhibición de secreciones bronquiales (efecto alfa 1) y broncodilatación (efecto beta 2) de la adrenalina. El uso abusivo e irracional de simpaticomimético en mucosa nasal puede conducir a una hiperemia rebote, nuevamente congestiva por vasodilatación reactiva. Los descongestivos nasales más usados son la nafazolina, xilometazolina. 4. La combinación de agonistas alfa 1 con anestésicos locales: prolonga la infiltración anestésica de los nervios bloqueados. 73

5. En episodios de taquicardia paroxística auricular pueden ser útiles la fenilfedrina, etilfedrina o metoxamina. La vasoconstricción intensa por efecto alfa 1 determina una elevación de la tensión arterial y vía barorreceptores una descarga vagal compensatoria bradicardizante. 6. Ocasionalmente la adrenalina o el isoproterenol pueden ser utilizados en el manejo temporal de bloqueos A-V parciales o totales, síndrome de Stoke-Adams o paro cardíaco, o en algunos casos excepcionales de I.C.C. (insuficiencia cardíaca congestiva), dopamina o dobutamina. En el caso de los bloqueos de la conducción, la farmacoterapia debe ser siempre transitoria hasta la colocación de un marcapaso eléctrico. II. APLICACIONES respiratorias de los simpaticomiméticos: ASMA: Los estimulantes de los receptores beta 2 como el salbutamol o la orciprenalina constituyen la base del tratamiento sintomático del asma o broncoespasmo; el efecto terapéutico se obtiene rápidamente. Se utilizan comúnmente por aerosolterapia. Su utilización irracional puede ser peligrosa, si es muy repetitiva por la activación de los receptores beta 1, que finalmente puede también ocurrir. La consecuencia puede ser la aparición de taquicardia, extrasístoles (por aumento del autom atismo) que si son ventriculares y se insiste en la administración puede llevar al aleteo o fibrilación. La AD, por sus efectos alfa y beta 2 simultáneo resulta de especial utilidad en el acceso asmático agudo. III. Aplicaciones en enfermedades alérgicas: Los simpaticomiméticos, en particular la adrenalina son útiles para paliar los síntomas y signos de la hipersensibilidad aguda. El edema de glotis, el broncoespasmo, el prurito y la urticaria pueden ser rápidamente alivi ados por los efectos de la AD parenteral. IV. Aplicaciones oftalmológicas: El efecto midriático de la efedrina o fenilfedrina en colirios es útil para examen de fondo de ojo y en otras patologías como en la prevención de sinequias post-uveítis. V. Usos obstétricos: Los agonistas beta 2 como ritodrina o isoxuprina pueden ser utilizados para demorar un trabajo de parto prematuro o muy acelerado. VI. Aplicaciones en urología: La efedrina o algunos derivados amfetaminicos (agonistas alfa y beta) pueden ser útiles en el tratamiento de las enuresis nocturna o incontinencia urinaria. La activación de los receptores beta 2 del detrusor o músculo del cuerpo vesical que ocurre con estos simpaticomiméticos, produce relajación y mayor continencia. Además se activan los receptores alfa 1 del trígono y esfínter aumentando su contractilidad que también favorece la continencia. Por último, los efectos de los simpaticomiméticos sobre el SNC, incrementando el estado de alerta impiden la instalación o un sueño profundo y cierta facilidad para despertarse y evacuar la vejiga. VII. Aplicaciones por sus efectos sobre el SNC: Como vimos los simpaticomiméticos, principalmente las amfetaminas, pueden ser utilizados por sus acciones en SNC para el tratamiento de la obesidad (anorexígenos); para incrementar el estado de alerta e impedir el sueño, para evitar la fatiga intelectual o física (acción psicomotora) y en el síndrome de déficit de atención en niños hiperkinéticos: la inquietud intensa, la falta de atención, la hiperactividad anormal y la conducta impulsiva se reducen marcadamente. DROGAS PARASIMPATICOLITICAS O ANTICOLINERGICAS. INTRODUCCION Las drogas anticolinérgicas pueden ser divididas de acuerdo con el tipo de receptor que bloquean, en dos grandes grupos: I.Bloqueadores muscarínicos: anticolinérgicos postaganglionares o verdaderos parasimpaticolíticos. II.Bloqueadores nicotínicos: que a su vez pueden ser clasificados en dos subgrupos: a)Anticolinérgicos ganglionares o gangliopléjicos. b)Anticolinérgicos neuromusculares o bloqueadores neuromusculares. Las acciones específicas del parasimpático (PS) son aquellas que surgen de la estimulación de los receptores muscarínicos ubicados en la Terminal postganglionar neuroefectora. Por eso los agentes antimuscarínicos, bloqueadores postganglionares, son los verdaderos agentes parasimpaticolíticos. 74

El prototipo es la atropina, droga antagonista competitiva de la acetilcolina que es capaz de desencadenar todas las acciones parasimpaticolíticas, a través del bloqueo de los receptores muscarínicos del parasimpático. Los agentes antimuscarínicos tienen poca acción sobre los receptores nicotínicos del ganglio autónomo y de la placa neuromuscular. Se requieren dosis más grandes que las terapéuticas, de atropina, para producir algún bloqueo de estos receptores nicotínicos. Efectos un poco más evidentes sobre estos receptores se obtienen con análogos cuaternarios de la atropina. A los efectos prácticos, debe considerarse que los receptores nicotínicos no son afectados en dosis terapéuticas de los agentes antimuscarínicos. En el SNC, la acetilcolina cumple como neurotransmisor importantísimas funciones. Se estima que los receptores colinérgicos de la médula espinal son preferentemente de tipo nicotínico y los del cerebro en zonas subcorticales y corticales, de tipo nicotínico y muscarínico. La atropina y los parasimpaticolíticos, pueden en general, atravesar la barrera hematoencefálica, y bloquear los receptores muscarínicos del encéfalo. De allí surgen los agentes anticolinérgicos centrales, de mayor capacidad que la atropina para ingresar al SNC. Los fármacos antiparkinsonianos anticolinérgicos centrales, que bloquean los receptores colinérgicos de los núcleos de la base constituyen ejemplos de drogas parasimpaticolíticas de acción central. En este caso los compuestos terciarios atraviesan mejor la barrera hematoencefálica. En casos de intoxicación con drogas atropínicas y afines, los efectos sobre el SNC son mixtos, observandose una estimulación al comienzo seguida de una profunda depresión posterior. Posiblemente las acciones observadas sean el producto del bloqueo de los receptores muscarínicos y nicotínicos, afectandose funciones importantes del SNC. El conocimiento de la ubicación de los receptores muscarínicos y las acciones fisiofarmacológicas que se desencadenan por su activación constituyen un elemento fundamental para el estudio del sistema colinérgico y su bloqueo. Como dijimos, la atropina es la droga prototipo de los agentes anticolinérgicos o parasimpaticolíticos existiendo solo algunas diferencias de intensidad de efectos y farmacocinéticas. Existen además agentes parasimpaticolíticos selectivos como la pirenzepina por ejemplo, que es capaz de bloquear selectivamente los receptores muscarínicos M1 de la célula parietal de la mucosa gástrica, e impedir la influencia parasimpática sobre la secreción de ácido clorhídrico y pepsinógeno. La pirenzepina en las dosis clínicas usadas, no bloquea o lo hace en forma insignificante, los otros receptores colinérgicos. El campo de los anticolinérgicos selectivos tiene una importante proyección terapéutica futura, en tal sentido son numerosas las investigaciones que se llevan a cabo en la actualidad, tratando de encontrar nuevos agentes anticolinérgicos selectivos útiles en la terapéutica, como ya se mencionara. Se ha podido determinar la existencia de receptores muscarínicos selectivos en el corazón, en el músculo liso gastrointestinal, en glándulas lagrimales y en el SNC. La metoctramina, por ejemplo, es un antagonista selectivo de los receptores M2 cardíacos, que aunque aún esté a nivel experimental tiene interesantes posibilidades terapéuticas futuras. Se tomará a la atropina para la descripción de las acciones de los agentes parasimpaticolíticos. No todos los receptores muscarínicos tienen la misma sensibilidad a la atropina: Dosis bajas de atropina inhiben: -la secreción salival -la secreción bronquial -la secreción sudorípara Dosis medianas de atropina producen además: -midriasis, -inhibición de la acomodación -taquicardia (palpitaciones) -broncodilatación Dosis grandes de atropina producen además: -inhibición del tono y la motilidad gastrointestinal y del árbol urinario. Dosis aún mayores de atropina producen aparte de las consignadas: -inhibición de las secreción gástrica (solo la fase primaria, no se inhibe la secreción hormono- dependiente). Sobre el SNC la atropina produce: -con dosis bajas: ligera estimulación medular y de centros cerebrales superiores. -con dosis altas, tóxicas, gran excitación central, inquietud, desorientación, alucinaciones o delirio. -con dosis aún más altas, gran intoxicación, depresión del SNC, colapso circulatorio, depresión respiratoria, coma. 75

Muchos de los derivados sintéticos carecen de las acciones centrales porque no pasan la barrera hematoencefálica. ORIGEN Y QUIMICA DE LOS ANTICOLINERGICOS Los anticolinérgicos pueden tener un origen natural (atropina, scopolamina) sintético ó semisintética. -Origen natural: Los principales anticolinérgicos son alcaloides obtenidos de algunas especies solanáceas, ampliamente distribuidas, la atropina proviene de la “Atropa belladona” o de la “Datura stramonium” . La scopolamina es un alcaloide que se extrae del “Hyocinus niger” o de la “Scopola carnícola”. Ambos principios activos son ésteres del ácido “trópico con una base orgánica compleja: -Atropina: ácido trópico + tropanol o tropina. -Scopolamina: ácido trópico + scopolamina. -Homatropina: ácido mandélico + tropina (semisintético). La formación del éster es esencial para la actividad antimuscarínica. Ni la base, ni el ácido libres, poseen acción bloqueadora. La atropina y la scopolamina poseen un grupo amino terciario y en una ubicación especial, similar a la acetilcolina, poseen también un carbono asimétrico. ATROPINA La atropina es la d-l-hiosciamina, forma racémica, pero la actividad antimuscarínica se debe principalmente a la forma levógira natural (lhiosciamina) que es 50-100 veces más potente que el d-isómero. La scopolamina es la l-hioscina. La sustitución del ácido trópico por otros ácidos aromáticos, para la preparación de compuestos sintéticos o semisintéticos modifican pero no anulan, la actividad antimuscarínica. La presencia del grupo OH libre en la porción ácida de la molécula es necesaria para la acción antimuscarínica. El anillo bencénico de la atropina o scopolamina determina la pérdida de la actividad específica o eficacia de la molécula, conservando la afinidad, base de su acción antagonista competitiva. MECANISMO DE ACCION La atropina ejerce su acción a través de un antagonismo competitivo con la acetilcolina y otros antagonistas colinérgicos, por los receptores muscarínicos. Con dosis terapéuticas (1 mg de atropina) y aún mayores, se bloquean todos los receptores muscarínicos. Los receptores nicotínicos del ganglio autónomo y de la placa neuromuscular son respetados con dicha dosis. La estructura no polar de la atropina permite su paso a través de la barrera hematoencefálica, desencadenando algunas acciones a ese nivel. El antagonismo como es de tipo competitivo, puede ser superado si se incrementa la concentración de acetilcolina en los sitios receptores (inhibición de la acetilcolinesterasa por ejemplo). La atropina no distingue los receptores muscarínicos selectivos M1, M2 o M3, los bloquea a todos por igual. En cambio la pirenzepina, a dosis terapéuticas, antagoniza selectivamente los receptores M1 y la metroctamina los M2. Se aspira en el futuro, contar con otros antagonistas muscarínicos selectivos de aplicaciones terapéuticas definidas. CLASIFICACION DE AGENTES ANTICOLINERGICOS O PARASIMPATICO LITICOS. I-NATURALES Atropina (d-l-hiosciamina) Scopolamina(hioscina) II-SINTETICOS O SEMISINTETICOS a.Anticolinérgicos generales Metilnitrato de atropina. Tanato de atropina. Metilbromuro de escopolamina. Butilscopolamina. Metilbromuro de Homatropina. Difenamil. Propinoxato. Octatropina. Clidinio. Metescopolamina. Metantelina. Propantelina. Mepenzolato. Trimebutina. Pipoxolan. Adifenina. Isopropamida. Valetamato. b. de uso oftalmológico Eucatropina . Ciclopentolato. Tropicamida. c.Antisecretores gástricos (antiulcerosos) 76

Pirenzepina. Telenzepina d.Antiasmático (broncodilatador) Ipratropio, bromuro +Fenoterol e.Espasmolíticos urinarios Prifinio. Flavoxato. f.Anticolinérgicos antiparkinsonianos centrales: Triexifenidilo. Biperideno. Orfenadrina. USOS TERAPEUTICOS DE LOS ANTICOLINERGICOS 1-SNC: Enfermedad de Parkinson (Triexifenidilo, Biperideno), cinetosis (escopolamina). 2-Aparato cardiovascular: Crisis vaso-vagales. Hipertonía vagal por dolor intenso (infarto de miocardio). Hipotensión y bradicardia por sobredosis de ésteres de la colina o anticolinesterasa. 3.Tracto gastrointestinal: Síndrome ulceroso, gastritis (pirenzepina). Cólico intestinal (antiespasmódico). Colon irritable con constipación espástica. 4. Aparato respiratorio: Asma bronquial (Broncodilatación). Para reducción de secreciones naso-traqueobronquiales: medicación preanestésica. 5. Uso oftalmológico: -Midriasis. Estudios de fondo de ojo (retina). Para prevención de sinequias de uveítis ó iridociditis. Abscesos de córnea. Hipemas FARMACOCINETICA Los alcaloides naturales se absorben por vía oral e incluso por la conjuntiva. Disueltos en vehículos apropiados también pueden absorberse por piel. Los anticolinérgicos derivados amónicos cuaternarios, atraviesan con dificultad la barrera hematoencefálica (por lo que casi no producen efectos en el SNC) y también se absorben menos en intestino. Se distribuyen completamente, sobre todo la atropina. Los derivados cuaternarios no atraviesan fácilmente las membranas celulares. La atropina tiene una vida media de 2-4 horas y aproximadamente el 60% se elimina en forma inalterada por orina. El resto sufre hidrólisis y conjugación para su excreción. Los efectos oculares son de duración mucho más prolongada que en otros órganos y sistemas. ACCIONES FARMACOLOGICAS 1. Sistema nervioso central: La atropina en dosis terapéuticas produce una ligera estimulación del SNC, de la médula y de algunos centros cerebrales superiores. Una estimulación vagal puede ser evidente con pequeñas dosis con producción de bradicardia refleja, que con dosis ligeramente mayores, a medida que se produce el bloqueo de los receptores colinérgicos en el nódulo S-A, se transforma en taquicardia. La scopolamina produce efectos sedativos amnesia y depresión del SNC. Con dosis tóxicas, tanto atropina como escopolamina producen gran excitación central, agitación, alucinaciones, delirio atropínico y finalmente depresión, coma, colapso cardiovascular y respiratorio. Actividad antitremor: Los anticolinérgicos tienen efectos antiparkinsonianos, produciendo una mejoría de los síntomas clásicos del Parkinson: rigidez y temblor. Los efectos sobre la bradicinesia son menos marcados. El antagonismo con la acetilcolina a nivel de los núcleos de la base y el sistema estriado, produce las mencionadas acciones. La enfermedad de Parkinson tiene como base fisiopatológica una deficiencia nigroestriatal de dopamina y una mayor actividad estimulatoria por parte de la acetilcolina. Los agentes anticolinérgicos centrales como el trihexifenidilo o el biperideno, en combinación con drogas dopaminérgicas (L-Dopa), constituyen la base farmacológica actual para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Efectos anticinetósicos: los anticolinérgicos, principalmente la scopolamina, son efectivos en el tratamiento del mareo por movimiento, sobre todo usados preventivamente, posiblemente actuando sobre el aparato vestibular. La scopolamina puede administrarse por vía oral o por medio de parches de absorción transcutánea continua. 2. Aparato cardiovascular: Como se mencionó anteriormente, dosis bajas de atropina, por reflejo vagal puede producir una leve disminución de la frecuencia cardíaca. Este efecto también podría deberse al bloqueo de los receptores M1 postganglionares inhibiendo parcialmente la acción de la acetilcolina a nivel neuronal. Dosis mayores de atropina bloquean los receptores 77

M2 del nódulo sino-auricular, produciendo una evidente taquicardia (30-40 latidos más luego de la administración de 2 mg de atropina). Estos efectos cardiovasculares pueden ser útiles en el tratamiento de las crisis vasovagales que cursan con gran bradicardia e hipotensión y para la terapéutica de la descarga vagal excesiva que suele acompañar al intenso dolor del infarto de miocardio y otras patologías muy dolorosas o a la estimulación del seno carotídeo, con presión de los globos oculares o inyección de sustancias de contraste en la cateterización cardíaca. La atropina no posee efectos directos sobre las arteriolas de la periferia (posiblemente porque carecen de inervación periférica) pero contrarresta eficientemente la vasodilatación y la hipotensión arterial que pueden producir altas dosis de esteres de la colina. Ello ocurre porque el capilar y las arteriolas poseen receptores muscarínicos. En la intoxicación atropínica puede observarse sin embargo una vasodilatación en zonas específicas que produce el típico rubor atropínico de cara y tronco. La metoctramina, la himbacina, el compuesto AFDX-116 y la gallamina bloquean selectivamente los receptores M2 cardíacos. De ellos la metoctramina posee potenciales usos terapéuticos. 3. Aparato gastrointestinal: La motilidad y el tono G-I son inhibidos por atropina y los agentes antimuscarínicos. El músculo liso se relaja y los movimientos propulsivos disminuyen o se anulan. El tiempo de vaciamiento gástrico se prolonga y el tránsito intestinal disminuye. Con dosis tóxicas la atropina produce una parálisis del músculo liso gastrointestinal que puede durar 2-3 días. Los efectos antiespasmódicos convenientes en la terapéutica de los dolores cólico abdominales, se basan en las denominadas acciones antimuscarínicas. Las secreciones digestivas son también inhibidas o anuladas por la atropina. Con altas dosis, la secreción (ácido clorhídrico, pepsina y mucina) es eficientemente reducida, principalmente la secreción basal y menos la secreción inducida por el estímulo alimenticio, alcohol o la nicotina. Sin embargo las dosis de atropina dan inevitablemente una serie importante de efectos adversos: sequedad de boca, taquicardia, palpitaciones y cicloplejía. La pirenzepina, por el contrario y por su selectividad por los receptores M1 puede producir las mismas acciones útiles descriptas sin desarrollar los efectos adversos. La felenzepina es un análogo de la pirenzepina, bloqueador M1, de mayor potencia. Como en el aparato digestivo existen hormonas locales, otros mediadores químicos y actividad neuronal no colinérgica, que también son importantes en la regulación y modulación de las funciones gastrointestinales, la acción antimuscarínica aunque sea máxima, no puede producir nunca anulación de las funciones G-I. 4. Aparato respiratorio: Los agentes antimuscarínicos pueden ser de utilidad en el tratamiento del asma bronquial. Tanto el músculo liso de los bronquios y bronquiolos como las glándulas secretorias traqueo-bronquiales poseen inervación colinérgica y receptores muscarínicos. El bloqueo de los mismos con dosis apropiadas de atropina produce broncodilatación e inhibición de las secreciones. Esta última acción es particularmente evidente si se encuentran excesivamente incrementadas. La atropina produce sin embargo una disminución de la actividad de las células del epitelio bronquial y del clearance mucociliar, en pacientes con inflamación de la mucosa respiratoria. El bromuro de ipratropio es un agente antimuscarínico que administrado localmente en aerosolterapia se absorbe muy escasamente y por eso carece prácticamente de efectos sistémicos. Además no atraviesa la barrera hematoencefálica. Desarrolla de esta manera acciones broncodilatadoras y de inhibición de las secreciones respiratorias. En pacientes asmáticos, el efecto broncodilatador es menor que el de los agonistas adrenérgicos beta-2. La respuesta broncodilatadora del ipratropio depende en realidad, de la cuantía de componente parasimpático en la génesis de la broncoconstricción. Por eso en algunos pacientes la respuesta al ipratropio es muy buena y en otros es mucho menor. Sin embargo en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) el bromuro de ipratropio produce un efecto similar o más potente que los agonistas beta-2. Además el ipratropio no produce una disminución del clearance mucociliar, efecto que se observa con la atropina y como dijimos carece de efectos antimuscarínicos sistémicos. 5. Tracto urinario: La atropina produce una relajación de los músculos lisos de la pelvis renal, cálices, uréteres y vejiga. Estos efectos pueden ser útiles para el tratamiento del cólico renal por litiasis urinaria impactada, o para inhibir las contracciones vesicales en casos de cistitis. El 78

prifinio y el flavoxato, son agentes antimuscarínicos que parecen poseer cierta especificidad anticolinérgica en el árbol urinario. 6. Otros músculos lisos: la atropina puede producir un moderado efecto relajante sobre el músculo liso de la vesícula biliar y conductos biliares. Los agentes antimuscarínicos pueden ser así, un arma terapéutica complementaria para el tratamiento del cólico biliar, sobre todo si se los utiliza en combinación con otras drogas de mayor efectividad (nitritos por ejemplo) 7. Glándulas exocrinas: La atropina tiene en general, un efecto inhibitorio sobre la secreción de todas las glándulas de secreción externa. Algunas responden con mucha sensibilidad, por ejemplo la secreción salival y la secreción sudorípara. Los efectos sobre estas secreciones son menos evidentes. Por ejemplo el jugo pancreático y las secreciones intestinales son escasamente afectadas por la atropina. Los receptores colinérgicos de las glándulas sudoríparas son sensibles a los antimuscarínicos. La inhibición o anulación de la secreción sudoral afecta la termorregulación, ya que el sudor y la perspiración insensible son importantes mecanismos para la pérdida de calor corporal. En casos de sobredosis o intoxicación atropínica se produce por esa razón una hipertermia muy elevada generalmente. El hexahidrosiladifenidol es una droga que a nivel experimental ha demostrado bloquear selectivamente los receptores M3 de las glándulas exocrinas. 8. Ojos: Los agentes antimuscarínicos producen, instilados en el saco conjuntival, midriasis y parálisis de la acomodación (cicloplejía), ambas acciones pueden ser necesarias para el tratamiento de iridociclitis, queratitis y coroiditis. La producción de midriasis y miosis sucesivas y alternadas, puede usarse para evitar la aparición de sinequias y adherencias por estas patologías. La midriasis es también necesaria para el examen de fondo de ojo y la observación de la retina. La atropina y scopolamina son agentes muy potentes y de larga duración. La midriasis y cicloplejía pueden persistir por varios días con estos fármacos. En cambio, el ciclopentolato, la eucatropina y tropicamida tienen un efecto de mucho menor duración (6 a 24 hs.), incluso estos agentes en soluciones poco concentradas débiles, solo producen midriasis sin afectar la acomodación. La midriasis produce frecuentemente elevación de la presión intraocular porque se interfiere con el drenaje del humor acuoso a través de la región trabecular y los conductos de Schlemm. Este efecto en pacientes con predisposición a padecer un glaucoma de ángulo estrecho puede resultar en un glaucoma agudo de consecuencias graves. Esta complicación puede también desencadenarse con el uso sistémico en fármacos antimuscarínicos en dichos pacientes. 9. Medicación preanestésica: La atropina es utilizada usualmente como medicación preanestésica, juntamente con ansiolíticos o analgésicos opiáceos. Los agentes antimuscarínicos inhiben las secreciones traqueobronquiales que se incrementan por la acción irritante de los anestésicos generales inhalantes y producen con frecuencia un laringoespasmo. Su utilización es entonces preventiva de complicaciones respiratorias en el acto quirúrgico. La scopolamina desarrolla también acciones sedativas que pueden ser convenientes en la preanestesia. EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIMUSCARINICOS Los efectos adversos dependen básicamente del desarrollo paralelo de acciones farmacológicas no deseadas. Es habitual la sequedad de boca, la midriasis, cicloplejía, taquicardia y a veces hipertermia por inhibición sudoral. Los fármacos antimuscarínicos están contraindicados relativa o absolutamente en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho y en personas ancianas de sexo masculino por la posible existencia de hipertrofia de próstata y potencial retención urinaria. El aumento del tiempo de vaciamiento gástrico que producen los antimuscarínicos puede ser también origen de algunas contraindicaciones relativas. Finalmente, el uso conjunto de atropina y antidepresivos tricíclicos y derivados (imipramina) puede potenciar las acciones anticolinérgicas de ambos fármacos y desarrollar efectos adversos que por separado no producían. Algunos antihistamínicos y neurolépticos derivados fenotiazínicos también poseen acciones antimuscarínicas. INTOXICACION ATROPINICA Infortunadamente los niños son más susceptibles a los efectos anticolinérgicos de la atropina y sus derivados. Por eso en ellos es más frecuente la intoxicación. La atropina es una droga relativamente segura de acuerdo a su Indice Terapéutico. La dosis terapéutica de la atropina es de 0.5-1.0 mg. Adultos fueron tratados exitosamente luego de la ingestión de 300-400 mg de 79

atropina. En chicos sin embargo 10 mg pueden producir una grave intoxicación y a veces se informaron casos fatales en dichas dosis. Los siguientes síntomas y signos que son una extensión de las acciones farmacológicas de la atropina, se observan en casos de intoxicación severa. -Taquicardia, palpitaciones muy evidentes. -Sequedad notable de mucosas y piel.-Hipertermia muy elevada (42-43ºC) - Dificultad para articular palabras por la gran sequedad bucal. -Parálisis intestinal y vesical. - Midriasis severa. Fotofobia y congestión conjuntival. Cicloplejía (parálisis de la acomodación). Visión cercana borrosa. -Cefalea, inquietud, fatiga. Incoordinación muscular. -Rubor atropínico: en cara, mejillas y tronco. -Excitación del SNC. Confusión. Alucinaciones visuales, sobre todo. Delirio “atropínico”. -En los casos más graves, potencialmente fatales: depresión bulbar, colapso circulatorio, coma y muerte por parálisis del centro respiratorio. Bases farmacologicas del tratamiento de la intoxicacion atropinica En casos de intoxicaciones leves o moderadas solo se debe realizar una estrecha observación, descender la temperatura corporal (baño con agua tibia) y esperar 24-48 horas la eliminación metabólica de la droga. En casos más graves es racional la administración de agentes parasimpaticomiméticos anticolinesterasa. Se prefiere la fisostigmina, en inyección i.v. lenta (0.5 a 4 mg), porque atraviesa con mayor facilidad la barrera hematoencefálica y suprime las alucinaciones, excitación y coma. La fisostigmina debe administrarse cada 2-3 horas, de acuerdo a una estrecha observación sintomatológica, ya que se metaboliza rápidamente. En caso de existencia de convulsiones puede ser conveniente administrar diazepam, i.v. A) ADRENALINA La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en extractos de glándula suprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensión arterial y la frecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura química y finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en la figura 16. Se forma a partir del aminoácido tirosina principalmente en la médula de la glándula suprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas. Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o norepinefrina es un precursor en la biosíntesis de la adrenalina. En realidad ambos compuestos se encuentran tanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor. FIGURA a. Estructura de adrenalina y representación esquemática de su mecanismo de acción. Pero dirijámonos a lo más interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse con receptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quien trabajaba con el doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observó que la adrenalina producía contracción en un músculo liso: la aorta; por el contrario, el músculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por estos resultados contradictorios, dichos investigadores 80

propusieron que se generaban dos tipos de mediadores, según el tejido en el que actuaba la hormona, y que conducían a los diferentes efectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero sí constituyó un inicio conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador, Alhquist, también en 1948, llegó a una conclusión más válida y que de hecho, constituye la piedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones adrenérgicas. Este investigador recientemente fallecido, al usar una serie de análogos de la adrenalina, observó que la potencia relativa de estos compuestos para producir contracción o relajación era claramente diferente. Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a la conclusión de que la contracción ocurría por la activación de un tipo de receptor al cual llamó a; mientras que la relajación se daba por la activación de otro tipo de receptor al que denominó b. Hoy sabemos que estos tipos de receptores se subdividen aún más, y que en realidad hay tres familias de receptores para la adrenalina: los a 1-, los a 2- y los b-adrenérgicos. Cada una de estas familias tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: a1 (A, B y D), a 2 A, B y C) y b (1, 2 y 3). Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendo receptores para una hormona dada, pero tiene una importancia teórica y práctica increíble. Pondré un ejemplo: durante muchos años se ha sabido que las catecolaminas aumentan las necesidades de oxógeno del corazón al activar a los receptores b-adrenérgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para ello se han diseñado diversos bloqueadores b-adrenérgicos. Por otro lado, en los cuadros asmáticos se utilizan agonistas b-adrenérgicos para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas: cardiovasculares y asmáticos. Si el galeno prescribe un bloqueador b-adrenérgico general, el paciente mejorará de su padecimiento cardiovascular, pero, qué sucederá si presentara un cuadro de asma? Los receptores b de sus bronquios estarían también bloqueados. Afortunadamente, hoy en día la situación no es tan complicada. Me explicaré mejor: el receptor b del miocardio es b1-adrenérgico, mientras que el de los bronquios es b 2 Dado que la industria farmacéutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los diferentes subtipos, podemos administrar al paciente un bloqueador b 1- adrenérgico selectivo y dejar en paz sus b 2 para cualquier emergencia asmática. Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores adrenérgicos, todos ellos pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales o acoplados a proteínas G. En general estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial en los diferentes tejidos; por ejemplo: el corazón es rico en receptores b 1-adrenérgicos, mientras que la aorta contiene múltiples receptores a 1-adrenérgicos. El conocimiento de que existen tantos receptores diferentes para esta hormona y neurotransmisor es muy reciente, y aún se ignora la distribución por tipo y subtipo en cada tejido y su participación en las acciones de este mensajero. Por otro lado, una célula puede contener más de un tipo de receptores para la adrenalina. No hace muchos años, en 1981, demostramos que el adipocito humano contiene receptores adrenérgicos de las tres familias principales, es decir al, a 2 y b-adrenérgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres subtipos: el b 1, el b 2 y el b 3. Ahora sabemos que este hecho es bastante general y que frecuentemente las células expresan vanos de los subtipos para una misma hormona. Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están asociados a sistemas específicos de transducción. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros en establecer claramente este hecho. Como hemos visto, los diferentes receptores b-adrenérgicos están acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gs como hemos visto. Los receptores a2- adrenérgicos se acoplan a la ciclasa en forma inhibitoria a través de Gi, y los receptores a1 se acoplan al recambio de fosfoinosótidos a través de Gq (ver la figura 16). Además de la existencia de los diferentes subtipos, en los últimos años nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un señalamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando hablamos de las proteínas G. Así, es claro que estos receptores, además de modular la adenilil ciclasa y el recambio de fosfoinosótidos, tienen acciones sobre otros sistemas de transducción, como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. Más aún, el acoplamiento de un receptor no sólo depende del receptor sino del repertorio de proteínas G y de efectores (canales iónicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada célula. 81

HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biológica y enorme importancia que funcionan como hormonas locales. Muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a cambios o agresiones localizadas; su función, desde un punto de vista teleológico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio perdido; en este sentido son un remedio endógeno, esto es, del mismo organismo, para sus males. En 1916, sir Edward Schäfer acuñó el término \"autacoide\" para referirse a las hormonas en general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma corta y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello que se utiliza principalmente en este último sentido. Como mencionó ya en un capítulo anterior, desde el punto de vista etimológico este término proviene del griego autos que significa propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, el significado etimológico se adapta claramente a la idea de la hormona local, la cual es un automedicamento para restablecer el equilibrio del organismo. Dentro de este amplio grupo de sustancias he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente conocidas como hormonas locales y con gran importancia fisiológica. Ellas son: la histamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas. i) Histamina Este autacoide, cuya fórmula presento en la figura 17, es el producto de la descarboxilación (eliminación de C02) de un aminoácido: la histidina. Es muy interesante recordar que este producto fue aislado y sintetizado como una curiosidad química mucho antes de conocer su función en el organismo. Existía la creencia que era sólo un producto de la acción de las bacterias. Para 1910 ya se sabía que se producía en muchos tejidos, principalmente en el músculo liso de los vasos sanguíneos; sin embargo, no fue sino hasta casi 20 años después, en 1927, que Best, Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo estableció, sin dudas, que la histamina es un constituyente natural de los tejidos. Es interesante ademáqs hacer notar que la palabra histamina proviene del griego histos que quiere decir tejido y de amina: la amina de los tejidos. La inmensa mayoría de quienes no se dedican a las ciencias biomédicas, cuando oyen hablar de antihistamínicos (bloqueadores o antagonistas de la acción de la histamina), piensan exclusivamente en reacciones de tipo alérgico; lo cual no es sorprendente, ya que durante muchos años casi toda la investigación y por ende el conocimiento estuvieron enfocados a este aspecto. Los antihistamínicos clásicos, que todos conocemos, bloquean sólo un tipo de los receptores para la histamina, los H1. FIGURA 1. Estructura de la histamina y representación esquemática de su mecanismo de acción. Ya en los años cincuenta había evidencia de que existía más de un tipo de receptor para este autacoide, pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaron compuestos con selectividad 82

para el otro tipo de receptores, para la histamina, los H2. En estos desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien nos referimos en líneas anteriores. Poco después de la síntesis de los antihistamínicos selectivos H2, éstos fueron incorporados al arsenal de medicamentos usados en la práctica clínica. Desde hace unos dos o tres años se han publicado trabajos que sugieren la existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3. Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores. Como puede apreciarse, el receptor H1 —el asociado a los fenómenos alérgicos— está acoplado al recambio de fosfoinosótidos y al calcio, mientras que el receptor H2 está acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa a través de Gs. En el caso del receptor H3 aún se desconoce el sistema transductor al que se acopla. Mencionaré algunas de las principales acciones de la histamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha observado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos: 1) dilatación, mediada a través de receptores H2, y 2) contracción, mediada por receptores H1. El enrojecimiento y el edema localizado, observados en las reacciones alérgicas se producen al activarse los receptores H1. Otro fenómeno alérgico que involucra a receptores histamínicos de este tipo es la bronco-constricción, asociada a cuadros de tipo asmático. El corazón tampoco escapa de tener receptores para la histamina; en este órgano, la activación de receptores H1 disminuye la conducción eléctrica, y en algunas especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. La histamina también modula la presión arterial: aparentemente la activación de los receptores H1 la eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso central; los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina, parecen tener muy diversas funciones en el cerebro. Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreción gástrica. Durante muchos años se supo que la histamina aumentaba la secreción de ácido clorhídrico en el estómago. Sin embargo, el hecho de que ninguno de los antihistamínicos conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secreción gástrica hacía dudar de la importancia fisiológica de dicho fenómeno y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidad diagnóstica. Con la síntesis de antihistamínicos H2 resultó claro que la histamina sí juega un papel fisiológico en la regulación de la secreción gástrica. Además, estos antagonistas H2 han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con úlcera gastroduodenal. ii) Serotonina Durante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se encontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual le dieron el nombre de serotonina (unión de las palabras suero y tono muscular). Este compuesto, sintetizado a partir del aminoácido triptofano (la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra localizado básicamente en tres lugares: en las células cromafines del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso central y en las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de receptores para este compuesto; por lo menos siete familias, y algunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes subtipos de la familia 5-HT1 están acoplados en forma inhibitoria a la enzima adenilil ciclasa y a diversos canales iónicos, a través de Gi; mientras que los 5-HT2, están acoplados al recambio de fosfoinosótidos y al calcio. Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5- HT5 aún se desconoce su mecanismo de acoplamiento (figura 18). Como podrá observarse este es un grupo de enorme complejidad con muy diversos tipos de receptores. En este momento la tipificación de los receptores que participan en cada una de las acciones de la serotonina es un campo de gran actividad. Como es de esperarse, con base en su distribución, la serotonina afecta el funcionamiento intestinal. Este autacoide aumenta notablemente la motilidad del intestino delgado. Por otro lado, produce vasoconstricción y aumenta tanto la fuerza como la frecuencia del latido cardiaco. En la hipófisis la serotonina parece ser un importante regulador de la secreción de algunas hormonas, como la del crecimiento, la prolactina y las gonadotróficas. Hay clara evidencia de que la serotonina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones en el metabolismo o en la acción de este compuesto pueden tener relevancia en 83

algunos desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil. Otro dato de importancia es que algunos compuestos alucinógenos (como la psilocina y la psilocibina, productos de los hongos alucinógenos y el LSD) interactúan fuertemente con receptores serotonínicos. Además este tipo de receptores parece tener una gran importancia en la modulación del estado de ánimo y por lo tanto asociado a trastornos depresivos. ésta es un área de intensa actividad. Figura 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y representaci�n esquem�tica de su mecanismo de acci�n. iii) Prostaglandinas En 1930 dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el útero se relajaba y contraía al exponerse el semen humano. Pocos añoos más tarde, Goldblat en Inglaterra y Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstata tenía actividad sobre el músculo liso. El material fue identificado por Euler como un lípido, quien lo bautiz� con el nombre de \"prostaglandina\". Fue necesario un gran avance técnico para aislar e identificar estos compuestos, lo cual no se logr� sino hasta 1960. De esa �poca a la fecha el n�mero de publicaciones que hablan de estos compuestos y que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente. Ahora sabemos que el ácido araquidónico (un ácido graso polinsaturado, presente en muchos fosfolípidos de la membrana) es el precursor de un grupo de compuestos muy activos biológicamente, entre los cuales se encuentran las prostaglandinas, los leucotrienos y los tromboxanos. La aspirina, es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Como ustedes saben, la aspirina se utiliza como analgésico (quita el dolor), antipirético (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de la aspirina se deben a que bloquea la formación de prostaglandinas en el organismo. En este momento hay evidencia de diversos tipos de receptores para estos compuestos con acoplamientos a la adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinosótidos. Todos estos receptores parecen corresponder a la familia de los siete dominios transmembranales. Algunos de los efectos más prominentes de las prostaglandinas son los siguientes: 1) inhiben la agregación de las plaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la síntesis de prostaglandinas pero también la de tromboxanos, y así ejerce su acción antitrombótica); 2) el músculo liso presenta varios tipos de respuestas: a) el músculo bronquial se relaja bajo la acción de las prostaglandinas, por lo que se han usado en el tratamiento de pacientes asmáticos, b) las prostaglandinas aumentan la contracción del útero —por lo mismo, se han tratado de usar como abortivos—, y c) el músculo liso gastrointestinal 84

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la obstrucción persistente de las vías respiratorias causada por enfisema o por bronquitis crónica. El enfisema es un ensanchamiento de los pequeños sacos de aire de los pulmones (alvéolos) y la destrucción de sus paredes. La bronquitis crónica se manifiesta como una tos crónica persistente que produce esputo y que no se debe a una causa clínica perceptible, como el cáncer de pulmón. Las glándulas bronquiales se dilatan, causando una secreción excesiva de mucosidad. Las causas que obstruyen el flujo de aire en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son el enfisema y la bronquitis crónica. Generalmente, los racimos de alvéolos conectados a las pequeñas vías aéreas (bronquiolos) tienen una estructura relativamente rígida y mantienen abiertas dichas vías. Sin embargo, en el caso de enfisema, las paredes alveolares están destruidas, de modo que los bronquiolos pierden su apoyo estructural y, debido a ello, se colapsan cuando se espira el aire. Por consiguiente, en el enfisema, la reducción del flujo de aire es permanente y es de origen estructural. En la bronquitis crónica contribuyen a la obstrucción del flujo de aire la inflamación de las pequeñas vías aéreas, la cicatrización de sus paredes, la hinchazón de su revestimiento, la mucosidad y el espasmo del músculo liso. Estos tres últimos pueden ocasionalmente variar en intensidad y mejorar como respuesta a los fármacos broncodilatadores. Así en la bronquitis crónica la obstrucción del flujo de aire es parcialmente reversible Causas Las sustancias irritantes causan la inflamación de los alvéolos. Si se padece dicha inflamación desde hace tiempo, puede evolucionar hacia un daño permanente. Los glóbulos blancos se acumulan en los alvéolos inflamados y liberan enzimas (especialmente elastasa de los neutrófilos), que dañan el tejido conectivo en las paredes de los alvéolos. Por otra parte, fumar perjudica las defensas del pulmón dañando las minúsculas células ciliadas, semejantes a pelos, que revisten las vías respiratorias y que generalmente transportan la mucosidad hacia la boca y ayudan a expulsar las sustancias tóxicas. El organismo produce una proteína, denominada alfa1-antitripsina, cuyo papel principal es evitar que la elastasa de los neutrófilos dañe los alvéolos. Existe una afección hereditaria rara en que hay muy poca o ninguna producción de alfa1-antitripsina en el organismo, desarrollándose un enfisema hacia la mediana edad, especialmente en los fumadores. Todas las formas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica hacen que el aire quede atrapado en los pulmones. El número de los capilares en las paredes de los alvéolos disminuye. Estas alteraciones perjudican el intercambio de oxígeno y anhídrido carbónico entre los alvéolos y la sangre. En las primeras fases de la enfermedad, la concentración de oxígeno en la sangre está disminuida, pero los valores del anhídrido carbónico permanecen normales. En las fases más Tratamiento La causa más importante de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica es sin duda el tabaco (cigarrillos) y el tratamiento principal consiste en dejar de fumar. Cuando la obstrucción del flujo de aire es leve o moderada, dejar de fumar retrasa el desarrollo del ahogo incapacitante. Sin embargo, en cualquier fase de la enfermedad dejar de fumar tiene su utilidad. La persona debe además tratar de evitar la exposición a partículas irritantes en el aire. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica puede empeorar si la persona tiene gripe o neumonía. Por consiguiente, quienes padecen esta enfermedad deben vacunarse contra la gripe cada año y deben además recibir una vacuna antineumocócica cada 6 años. Los elementos reversibles de la obstrucción de las vías aéreas son el espasmo muscular, la inflamación y el aumento de las secreciones. Generalmente, al mejorar cualquiera de estos procesos, los síntomas disminuyen. Se puede reducir el espasmo muscular mediante el uso de broncodilatadores, incluyendo estimulantes de los receptores beta adrenérgicos (como el albuterol=salbutamol en inhalación) y una teofilina oral de absorción lenta. Se puede reducir la inflamación mediante el uso de corticosteroides, pero el inconveniente es que sólo un 20 por ciento de los pacientes responden a estos fármacos. No hay una terapia 85

válida que facilite la expulsión de las secreciones, pero evitar la deshidratación puede prevenir las secreciones espesas. Es importante beber suficiente líquido a fin de mantener una orina clara, excepto la primera micción de la mañana. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa, la terapia respiratoria puede ayudar a despegar las secreciones. Los episodios de reagudización de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son, a veces, el resultado de infecciones bacterianas que se pueden tratar con antibióticos durante 7 a 10 días. Muchos médicos prescriben a sus pacientes un antibiótico, aconsejándoles que empiecen el tratamiento en las etapas iniciales de dichos episodios. La administración de oxígeno a largo plazo prolonga la vida de las personas que padecen esta enfermedad con una concentración de oxígeno en sangre extremadamente baja. Aunque una terapia de 24 horas es mejor, 12 horas de oxígeno al día también proporcionan algún beneficio. Este tratamiento reduce el exceso de los glóbulos rojos causado por la disminución de oxígeno en la sangre, mejora la función mental y reduce la insuficiencia cardíaca causada por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La administración de oxígeno puede también reducir el ahogo durante las actividades. Nunca se debe aplicar oxígeno cerca de fuentes de calor o mientras se fuma. Los depósitos de oxígeno bajo presión para uso doméstico son caros y difíciles de manejar. Los concentradores de oxígeno, que extraen el oxígeno del aire de la habitación y lo administran al paciente a través de un tubo de 15 metros de longitud, son más económicos. También se pueden necesitar bombas portátiles de oxígeno bajo presión para breves períodos fuera de casa. Las bombas de oxígeno líquido recargables, aunque más manejables dentro y fuera de casa, son el sistema más caro. Se pueden llevar a cabo programas de ejercicio en el hospital y en la casa. Tales programas pueden aumentar la independencia y la calidad de vida del afectado, disminuir la frecuencia y el tiempo de hospitalización y mejorar la capacidad para realizar ejercicios, incluso si la función pulmonar no evoluciona favorablemente. Para los ejercicios de las piernas se recomienda la bicicleta fija, subir las escaleras y caminar. Para los brazos es útil el levantamiento de pesas. Con frecuencia, se recomienda administrar oxígeno durante el ejercicio. Se enseñan técnicas especiales para perfeccionar el funcionamiento pulmonar durante la actividad sexual y durante otras actividades como cocinar y ocuparse de pequeñas tareas. Como sucede con cualquier programa de ejercicios, la forma física se pierde rápidamente cuando la persona los interrumpe. En pacientes con un déficit grave de alfa1-antitripsina, se puede sustituir la proteína que falta. El tratamiento es costoso y consiste en infusiones intravenosas semanales de dicha proteína. En determinados pacientes seleccionados, menores de 50 años se puede realizar un trasplante de pulmón. En personas con enfisema grave, se puede realizar una cirugía, conocida como reducción del volumen pulmonar, en las primeras etapas de la enfermedad. El procedimiento es complejo y requiere que la persona deje de fumar por lo menos 6 meses antes de la cirugía y que se someta a un programa intenso de preparación física. La intervención mejora la función pulmonar y la capacidad de realizar ejercicios en algunas personas, aunque se desconoce la duración de esta mejoría. El pronóstico es favorable en los pacientes que padecen obstrucción respiratoria leve, pero lo es menos que en los fumadores que no padecen enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El pronóstico es peor en el caso de una obstrucción moderada o grave. Aproximadamente el 30 por ciento de las personas con obstrucción respiratoria muy grave muere al cabo de un año y el 95 por ciento en 10 años. La muerte puede producirse por insuficiencia respiratoria, neumonía, paso de aire al interior de la cavidad pleural que rodea los pulmones (neumotórax) y alteraciones de la frecuencia cardíaca (arritmias) o por obstrucción de las arterias que llevan la sangre a los pulmones (embolia pulmonar). Los individuos con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica también tienen más riesgo de desarrollar un cáncer de pulmón. Algunas personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave pueden sobrevivir durante 15 años o más. 86

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