Información Básica

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 1 de 4 ZAVESCA® NOMBRE DE MARCA: FOTO Zavesca ® 100mg (S) NOMBRE GENÉRICO: Miglustat. FORMA(S) FARMACÉUTICA(S): CD: Cápsulas duras GRUPO TERAPEUTICO: Otros productos del tracto alimenticio y del metabolismo. ATC : A16AX06 COMPOSICIÓN ( incluir Excipientes): Cada cápsula blanca de Zavesca ® contiene 100 mg de miglustat: como excipientes: En contenido: almidón glicolato sódico, povidona (K30) y estearato magnésico; en cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171) y agua. FARMACOLOGÍA / ( PK / PD ) Propiedades farmacocinéticas: Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos del miglustat en personas sanas, un grupo reducido de pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo 1, en niños con Niemann Pick C o enfermedad de Gaucher tipo 3. La cinética del miglustat parece mantener una relación lineal con respecto a la dosis con independencia del tiempo. El miglustat se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente a las dos horas de la toma del medicamento. No se ha determinado la bio-disponibilidad absoluta. La ingesta simultánea de alimentos disminuye la tasa de absorción (disminución de Cmax en un 36% y retraso de 2 horas en alcanzar tmax) sin efecto estadísticamente significativo en el grado de absorción de miglustat (disminución del 14% en ABC). El volumen aparente de distribución es de 83 l. El miglustat no se une a proteínas plasmáticas. Miglustat se elimina principalmente vía renal, con una recuperación urinaria del fármaco no modificado del 70-80% de la dosis.. El aclaramiento oral aparente (CL/F) es de 230 ± 39 ml/min. La vida media es de 6-7 h en promedio. Después de la administración de una sola dosis de Miglustat de 100 mg marcado con C14 en voluntarios sanos se recuperó el 83% de la radioactividad en orina y 12% en heces, Diversos metabolitos fueron identificads en orina y heces.(el más abundante en orina fue glucurónido de miglustat que constituía el 5% de la dosis, la semivida terminal de la radioactividad en el plasma fue de 15º horas sugiriendo la presencia de uno o más metabolitos con una semivida larga. La farmaco quinética de miglustat es similar en pacientes con Gaucher tipo 1 del adulto, y en pacientes con Enf de Niemann Pick C al comparar con sujetos sanos En la población pediátrica: los datos fármaco quinéticos se obtuvieron en pacientes con Enf de Gaucher tipo 3 con edades entre 3 y 15 años y en pacientes con Enf Nieman Pick C de 5-16 años. En niños la dosis de 200 mg tid ajustada a la superficie corporal resultó en unos valores de Cmax y AUC que fueron aproximadamente el doble a aquellos alcanzados con 100 mg tid en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I, consistente con la farmacodinamia dosis-lineal de miglustat. En el estado estacionario la concentración de miglustat en líquido cerebro espinal en 6 pacientes con Enf Gaucher fue de 31.4 a 67,2 % de la plasmática Datos preclínicos sobre seguridad: La pérdida de peso y la diarrea, así como, a dosis superiores, lesiones (erosiones y ulceraciones) en la mucosa gastrointestinal han sido los principales efectos comunes a todas las especies. Además, los efectos observados en animales con dosis que dan lugar a niveles de exposición moderadamente superiores al nivel clínico han incluido: alteraciones en los órganos linfoides en todas las especies estudiadas, alteraciones en transaminasas, vacuolización del tiroides y páncreas, cataratas, nefropatía y alteraciones del miocardio en ratas. Se consideró que estas alteraciones están asociadas al debilitamiento. Los estudios de toxicidad con dosis repetida en ratas han demostrado efectos sobre el epitelio seminífero del testículo. Otros estudios han revelado alteraciones en los parámetros espermáticos (motilidad y morfología) coherentes con una disminución observada en la fertilidad. El efecto sobre la fertilidad se produjo a niveles de exposición similares a los observados en pacientes, si bien resultó ser Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 2 de 4 ZAVESCA® reversible. El miglustat ha afectado la supervivencia embrionaria/fetal en la rata y el conejo; se observó distocia; se aumentaron las pérdidas post-implantación así como una mayor incidencia de anomalías vasculares en el conejo. Estos efectos pueden estar parcialmente relacionados con la toxicidad materna. En un estudio de 1 año de duración, se observaron alteraciones en la lactancia en ratas hembras y en ratones de ambos sexos a lesiones inflamatorias e hiperplásicas del intestino grueso.. Se desconoce el mecanismo responsable de estos efectos. El miglustat no ha mostrado potencial alguno para provocar efectos mutagénicos ni clastogénicos en la batería estándar de pruebas de genotoxicidad. No se han realizado estudios longitudinales sobre el potencial carcinogénico del medicamento. INDICACIONES: Enfermedad de Gaucher tipo I de leve a moderada. Miglustat puede usarse solamente en el tratamiento de pacientes que han tenido reacciones de hipersensibilidad a la imiglucerasa o que no han respondido adecuadamente a la misma. Tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos y pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al producto o a sus componentes. Embarazo. El medicamento requiere sistemas de planificación familiar (contracepción) tanto para hombres como para mujeres. Insuficiencia renal grave PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS : Enfermedad renal, hepática, inflamatoria intestinal. Disturbios de la excreción de la bilirrubina, disturbios de la secreción biliar. Enfermedades vasculares, trombo-embólicas, hipertensión arterial, diabetes severa con cambios vasculares. Durante el tratamiento prolongado se recomienda realizar valorización médica a intervalos de 6 meses. Suspender su uso si se presenta embarazo durante el tratamiento. Insuficiencia Renal: Los datos fármaco-cinéticos indican un aumento de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con depuración de creatinina corregido de 50-70 ml/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de Zavesca® a una dosis de 100 mg dos veces al día en Gaucher y de 200 mg dos veces al día (según área corporal en menores de 12 años) en Niemann Pick C. No se recomienda usar Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave /depuración de creatinina de < 30 mL/min/m2) En pacientes con depuración de creatinina corregido de 30-50 ml/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de Zavesca a una dosis de una única cápsula de 100 mg al día. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min/1,73 m2). No se ha evaluado uso en pacientes con insuficiencia hepática. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han referido mareos como reacción adversa frecuente, los pacientes que experimenten mareos no deben conducir ni utilizar máquinas DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: La terapia debe ser dirigida por un médico con conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad. Zavesca puede tomarse con o sin alimentos. Dosis en enfermedad de Niemann-Pick tipo C: -Adulto: se recomienda dosis de 200 mg tres veces al día. – -Pediatría: en los de 12 o más años de edad dar 200 mg tres veces al día. En menores de 12 años la dosis se ajusta basados en su área corporal Área corporal (m2) Dosis recomendada > 1.25 200 mg tres veces al día > 0.88 - 1.25 200 mg dos veces al día 0.73 - 0.88 100 mg tres veces al día > 0.47 - 0.73 100 mg dos veces al día ≤ 0.47 100 mg una vez al día Puede ser necesaria la reducción temporal de la dosis debido a la diarrea. No existe experiencia en mayores de 70 años. Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 3 de 4 ZAVESCA® La dosis en la Enfermedad de Gaucher de tipo 1 en adultos es de una cápsula de 100 mg administrada tres veces al día. No se dispone de datos para edad entre 0 y 17 años Puede ser necesario reducir temporalmente la dosis en pacientes con diarrea. INTERACCIONES: Existen datos limitados en pacientes con Enfermedad de Gaucher tipo 1 que sugieren que la administración simultánea de Zavesca y Cerezyme puede dar lugar a una disminución de exposición al miglustat (en un pequeño estudio de grupo en paralelo se observó una reducción de miglustat de aproximadamente el 22% en Cmax y una disminución del 14% en el ABC). Así mismo, en este estudio se constató un efecto nulo o limitado de Zavesca en la farmacocinética de Cerezyme. EVENTO ADVERSO (INCLUYE RAM): Se relacionan a continuación las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos con Zavesca, según el sistema corporal afecto y su frecuencia (muy frecuente >1/10, frecuente >1/100 a<1/10, poco frecuentes >1/1000 a < 1/100, raras > 1/10.000 a < 1/1000, muy raras > 1/10.000 ). La mayoría de los efectos adversos fueron moderados o leves. De la sangre y sistema linfático Frecuentes Trombocitopenia Del metabolismo y nutrición Muy frecuentes Baja de peso y baja de apetito Siquiátricos Frecuentes Depresión, baja libido e insomnio Del SNC Muy frecuentes Temblores Frecuentes Neuropatía periférica, ataxia, amnesia, parestesia, hipostesia. Cefalea, mareo Gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea, flatulencia, dolor abdominal Frecuentes Náusea, vómitos, distensión/molestia abdominal, estreñimiento, dispepsia Musc-esquelético y tej conjuntivo Frecuentes Espasmos musculares, debilidad muscular Generales y lugar de administración Frecuentes Fatiga, astenia, sensación de malestar Exploraciones complementarias Frecuentes Estudios de conducción nerviosa anormales Se ha observado una pérdida de peso en aproximadamente el 55% de los pacientes. El nivel más bajo se registró a los 6-12 meses. Se han observado reacciones adversas gastrointestinales que se presentan al inicio o de forma intermitente durante la terapia, en más del 80% de los pacientes. La mayoría de los casos son leves, resolviéndose o bien espontáneamente o bien tras la disminución de la posología. Es probable que el mecanismo de acción sea por inhibición de las disacaridasas en el tracto gastrointestinal. Los casos de diarrea responden a loperamida. Zavesca® no ha sido evaluada en pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal significativa, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal. La neuropatía periférica ha sido informada en pacientes con Gaucher tipo 1 tratados con Zavesca®. Esta neuropatía periférica parece ser más frecuente en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 comparando con la población general. Todos los pacientes deben tener evaluación de base y posteriormente en forma periódica. Los pacientes que desarrollan síntomas (entumecimiento u hormigueo) deben ser sometidos a una rigurosa evaluación riesgo beneficio. Zavesca® puede ocasionar daño fetal si se administra a la embarazada y está contraindicada en mujeres embarazadas o que pueden quedar en embarazo: las pacientes deben ser informadas de este potencial riesgo. Hay riesgo de baja de fertilidad en varones. Se recomiendan métodos anticonceptivos seguros mientras toman Zavesca® y por 3 meses después. SOBREDOSIS: No se han descrito síntomas agudos de sobredosificación. No obstante, durante los ensayos clínicos se ha administrado Zavesca a dosis de hasta 3000 mg/día durante periodos de hasta seis meses en pacientes VIH positivos. Entre los efectos adversos observados se encuentran granulocitopenia, mareos y parestesia. También se han observado leucopenia y neutropenia en un grupo similar de pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 800 mg/día. El manejo es con medidas generales CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO (incluye reconstitución/estabilidad y soluciones compatibles en caso de inyectables): A menos de 30 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. VIDA ÚTIL: Tres (3) años Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 4 de 4 ZAVESCA® PRESENTACIONES: Contenido de las cápsulas: almidón glicolato sódico, povidona (K30), estearato magnésico. Cápsula: gelatina, agua, dióxido de titanio (E171). Las cápsulas Zavesca están envasadas en tiras blíster de ACLAR/PVC y se comercializan en una caja con un total de 90 cápsulas en 5 tiras blíster con 18 cápsulas cada una REGISTRO SANITARIO N. INVIMA: INVIMA 2010M-0010736 FABRICADO POR: TITULAR DEL REGISTRO INVIMA: ACTELION PHARMACEUTICALS PAIS DE ORIGEN: Gran Bretaña LIMITED CUM: 020010809-01 Caja de cartón por 5 blister ACLAR/PVC por 18 cápsulas de 100 mg cada una. MEDICAMENTO ESENCIAL SI: NO: X VERSIÓN IBP: 2016 lll FECHA DE REVISION: Marzo 2016 Esta información se basa en: 1. Registro INVIMA: Resolución 2010018157 INVIMA 2. CCDS del Fabricante Fecha: 3. __Summary of product characteristics en la Pagina EMA: www.ema.europa.eu____ PK: Farmacocinética PD: Farmacodinamia Regulatorios y Dirección Médica Regulatorios y Dirección Médica Dirección Médica Elaborado Revisado Aprobado Fecha: Septiembre 2015 Fecha: Marzo 2016 Fecha: Marzo 2016 La notificación de sospechas de eventos adversos a medicamentos: Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento . Se les pide a los profesionales sanitarios, pacientes y familiares que usan el medicamento, reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del programa de farmacovigilancia de Biotoscana. [email protected]; móvil. 3176546043, PBX: (1)6510900 opción 2. Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros