Enfermedad de Niemann Pick tipo C Actualizacion

Enfermedad de Niemann Pick tipo C Niemann Pick, una enfermedad descrita en la década de 1920 A finales de los años 20, los médicos alemanes Albert Niemann y Ludwig Pick introdujeron el término “enfermedad de Niemann Pick”. Éste describía un grupo de patologías lisosomales heterogéneas, de carácter autosómico recesivo,con una falla común, el almacenamiento de lípidos y Esfingomielina en el parénquima tisular y retículo-endotelial,y que bien podían cursar o no con compromiso neurológico(1). A partir de este momento el inicio de múltiples investigaciones ha permitido adquirir nueva información y ha evolucionado el concepto, esto principalmente por los avances en torno a la capacidad de detectar el inicio de la enfermedad a diversas edades y la cantidad de Esfingomielina que se almacena, así se ha logrado describir cuatro subtipos de esta patología, a saber,A, B, C y D(1):  El subtipo A es considerado el más severo. Se caracteriza por el almacenamiento masivo de esfingomielina a nivel cerebral y visceral, y un deterioro neurológico rápido.  El subtipo tipo B, al igual que el A, se caracteriza por un déficit severo de Esfingomielinasa y compromiso visceral, pero lo diferencia por no presentar compromiso neurológico.  Los subtipos C y D difieren de los anteriores por el compromiso neurológico subagudo, con la alteración en el depósito de colesterol y no de Esfingomielina, además del curso más lento y moderado y con compromiso visceral leve. Actualmente, cuando se utiliza el término Niemann Pick tipo C (NP-C o NPC), se hace referencia al desorden caracterizado por las anomalías en el transporte intracelular del colesterol, desde su endocitosis, pasando por la captación del colesterol no esterificado por parte de los lisosomas y la disposición final por parte de los endosomas(1). Existen dos subtipos de Enfermedad de Niemann Pick C En estudios genéticos adelantados acerca del NP-C, se han identificado dos genes cuya mutación es responsable de la presencia de esta enfermedad. El primero de ellos es el gen NPC1, el cual se encuentra presente en el 95% de los casos, incluyendo los del subtipo D y el segundo es el gen NPC2, el cual es muy inusual y sólo se presenta en cerca del 4% de los casos(1). Así se tienen dos variantes según el gen que se encuentre comprometido. Estas variantes, a saber, NP–C1 y NP–C2, se heredan de manera autosómica recesiva y se manifiestan en todas las razas (1). En personas sanas el gen NP-C1 codifica glicoproteínas de membrana con localización endosómica y el gen NP-C2 codifica proteínas pequeñas lisosomales con alta afinidad para la unión con el colesterol, directamente relacionadas con el tráfico de este compuesto en la célula (1). No se ha precisado con exactitud la prevalencia exacta del NP-C debido a la dificultad en su detección y diagnóstico, aunque se estima que al nacer oscila entre el 0.66 y 0.83 por cada 100.000 personas (1). Sin embargo, este dato es un reflejo mínimo del verdadero impacto porque no considera todo el espectro de presentación de la enfermedad (1). La mayoría de los casos fallecen entre los 10 y 25 años de edad (1).

La presentación del NP-C es bastante diversa, clínicamente puede manifestarse desde el periodo perinatal hasta la adultez, identificando casos hasta en la séptima década de la vida(1). Así mismo, la esperanza de vida puede variar entre los pocos días después de nacer hasta incluso pasar los 60 años (1). Estas dos mutaciones ejercen un efecto similar afectando el proceso de endocitosis de colesterol que puede explicar el almacenamiento anormal y la alteración secundaria del metabolismo de la Esfingomielina que se traducen en formación de vesículas en el tejido neuronal(1). Debido a que la función de las proteínas que codifican estos genes no es completamente clara, a la fecha no se ha comprendido de manera completa la fisiopatología de esta enfermedad (1). Sin embargo, en experimentos con ratones se ha demostrado que las dos proteínas actúan de manera conjunta, por lo cual, al existir una doble mutación, debido a que la vía metabólica alterada es compartida, no se incrementa el daño celular (1). Adicionalmente, otros estudios han observado el cambio en el almacenamiento de las neuronas asociado a la formación de dendritas ectópicas y neuro – filamentos, lo cual ocurre dentro de un marco inflamatorio y de distrofia neuro – axonal (1). El colesterol por su parte ejerce modulación sobre los demás lípidos, así en esta falla metabólica la Esfingomielina se almacena por disregulación de la Esfingomielinaza independiente de los niveles de LDL. Esto se observó en estudios bioquímicos en cultivos de fibroblastos, además existe un efecto similar con la hidrólisis de la Glucosilceramida que se relaciona con el funcionamiento de la endocitosis y el sistema Lisosomal (1). En el caso de las neuronas, la fuente de colesterol es por medio de síntesis intrínseca o por las células de la glía, además del transporte periférico que tiene como destino la mielinización axonal, sin embargo todo esto forma acúmulos y produce desmielinización (1). La progresión de la enfermedad es notoria por los eventos secundarios a la muerte neuronal, la cual por razones aún no establecidas es selectiva en determinadas zonas, siendo la región más afectada la de las células de Purkinje en el cerebelo(1).Los datos se han confirmado por estudios en modelos experimentales que comparten patrones fenotípicos para las dos mutaciones pero la manifestación de alteración en el almacenamiento tisular de lípidos es diferente en la neuronas comparadas con otras células, donde predominan los gangliocidos, en especial GM2 y GM3, y la esfingocina, cuyos niveles pueden ser incluso hasta cerca de 3 veces más altos que en el hígado o el bazo(1). Debido a que esta enfermedad tiene compromiso visceral, en el hígado y el bazo se presenta un patrón no especifico de almacenamiento de lípidos el cual incluye colesterol no esterificado, Esfingomielina, monoacilglicerol fosfato, glicolipidos y esfingocina libre en plasma. Cabe notar que este almacenamiento es más notorio en el bazo (1). Las células sanas procesan las lipoproteínas de baja densidad (LDL) endocitadas en los Lisosomas para poder hidrolizarlas y excretar colesterol al plasma(1). Ahora bien, los estudios observacionales sugieren que hay factores que favorecen la severidad de la enfermedad, como son el tipo de mutación, el tiempo de evolución, la edad de detección o desarrollo de trastornos neurológicos, así en recién nacidos e infantes, pueden llegar a cursar con patologías fatales inminentes como falla ventilatoria y falla hepática fulminante que ocasionan muerte temprana, y en los adultos el curso será hacia cuadros de enfermedad neuro – degenerativa y con consecuencias fatales pero a largo plazo(1)(2). El compromiso sistémico, a excepción de los pacientes en el periodo perinatal, suele ser bien tolerado y no severo (1)(2)(3).

Usualmente, cuando se presenta compromiso sistémico, éste se da previo a las manifestaciones neurológicas, aunque en el 15% de todos los pacientes está prácticamente ausente o es mínimo y en adultos casi la mitad de ellos no poseen ningún síntoma asociado (1)(2). La esplenomegalia tiende a resolverse en el tiempo y en los casos de afección pulmonar pueden ser severos, pero muy infrecuente (1). Típicamente, las manifestaciones neurológicas del NP-C son (1)(2): - Ataxia Cerebelar - Disartria - Disfagia - Demencia Progresiva - Parálisis en la mirada vertical supratroclear Cabe anotar que en algunos pacientes la frecuencia de síntomas como Cataplexia, convulsiones y distonía es variable, y en muchos de ellos cursar con parálisis en la mirada vertical asociada a cataplexia, con o sin narcolepsia, son claros determinantes de la enfermedad(1)(2)(3).Las alteraciones psiquiátricas se presentan con más frecuencia en la presentación tardía de la enfermedad(1). Representación de las fases sobresalientes de la enfermedad de Niemann Pick tipo C: se esquematizan los principales hallazgos en el momento del diagnóstico para cada grupo etáreo que clasifica las diversas presentaciones de la enfermedad; en la parte superior se exponen los hallazgos de compromiso sistémico con su respectiva evolución en el tiempo, y en la parte inferior los signos neurológicos propios para cada edad. Adaptado de: fuente (1). La clasificación de la enfermedad está dada por la edad de presentación. Las variaciones se deben en su mayoría a la forma de inicio, ya sea con el compromiso sistémico que suele presidir a las alteraciones neurológicas o directamente con los cambios neurológicos, con excepción de la presentación perinatal (1).

Presentación Perinatal Es considerada como una de las causas relativamente comunes de enfermedad hepática en esta edad, cursa con Hidrops Fetal y ascitis fetal como signos principales, así como la aparición de ictericia neonatal colestásica durante los primeros días a semanas de vida que se acompaña de hepatoesplenomegalia progresiva en la mitad de los pacientes(1)(2). La mayoría de los casos de ictericia precede a los síntomas neurológicos, con resolución espontáneamente entre los 2 a 4 meses de edad, aunque la hepatoesplenomegalia permanece por un tiempo indeterminado y variable. Cerca del 10% de los casos tendrán falla hepática siendo fatal hacia los 6 meses de edad. La mutación del gen NPC2 se asocia a insuficiencia respiratoria severa conjuntamente al cuadro descrito anteriormente y llega a ser fatal (1)(2). Es importante recordar que en el periodo neonatal no se presentan manifestaciones neurológicas, lo cual permite hacer un diagnóstico diferencial con otras patologías de este tipo (1)(2). Presentación en la Infancia Temprana (2 meses a 2 años) Se caracteriza por compromiso sistémico y hepatoesplenomegalia aislada, la cual puede permanecer por muchos años antes del diagnóstico de la enfermedad (1)(3). La mayoría se de tecta en el nacimiento o el primer mes de vida seguido de retraso en el neuro desarrollo, en especial en la parte motora e hipotonía central que aparece entre los 8 y 9 meses de edad, debido posiblemente a atrofia cerebral o leucodistrofia encontrada en estudios de resonancia magnética(1)(3). Entre el primer y segundo año de vida es cuando se hacen más notorios los problemas motores secundarios a la enfermedad de Niemann Pick tipo C (1)(3). El NP-C continúa su curso con la pérdida progresiva de las habilidades motoras aprendidas y el deterioro mental y cognitivo seguido de espasticidad por compromiso de la vía piramidal. Muchos nunca logran caminar y presentan frecuentemente temblor de intención. Es inusual detectar la parálisis de la mirada vertical o convulsiones, además la esperanza de vida es menor a 5 años (1)(3). Presentación Infancia Tardía (2 a 6 años) El hallazgo de alerta es la hepatoesplenomegalia, que puede presentarse en cualquier momento en esta etapa de la vida(1)(2).En cuanto a las alteraciones neurológicas, la cataplexia es uno de los síntomas frecuentes y notorios en esta edad, también se identifica retraso en el lenguaje, alteraciones de la marcha siendo torpe y con caídas que evolucionan a ataxia. En menor frecuencia hay pérdida de la audición y parálisis de la mirada vertical de difícil detección (1)(2). Las muertes suelen corresponder a estatus convulsivos y epilepsia severa de difícil manejo (1). El deterioro neurológico avanza manifiesto como ataxia, disfagia, disartria e incluso signos iniciales de demencia. Más tardío la espasticidad y el compromiso de la vía piramidal se pronuncian, disminuyendo la calidad de vida(1)(2).La esperanza de vida es menor a los 12 años de edad(1)(2).

Presentación Juvenil (6 a 15 años) En estos pacientes se presenta parálisis de la mirada vertical, acompañada de torpeza y déficit cognitivo, lo cual determina de manera rápida e inicial el diagnóstico. La cataplexia con o sin narcolepsia, desencadenada por estímulos como la risa, es otro síntoma común (1)(4). Para este momento hasta el 10% de los pacientes no tendrán signos de hepatoesplenomegalia pero sí historia conocida de esto (1)(4). Cabe anotar que muchos pacientes no diagnosticados presentan confusión con problemas en el aprendizaje y diagnósticos de síndrome de déficit de atención o dislexia y dispraxia. Es notoria también la regresión cognitiva (1)(4). La progresión es evidente, tienen ataxia con limitaciones y caídas frecuentes, disartria hasta el mutismo, disfagia asociada a trastornos deglutorios que pueden requerir gastrostomía para su manejo y sobrevienen las convulsiones(1)(4). La esperanza de vida en pocas ocasiones supera los 30 años de edad (1)(4). Presentación Adolescentes y Adultos (Mayores de 15 años) La sospecha y detección obedecen a manifestaciones psiquiátricas como psicosis, actitud paranoide y alucinaciones visuales y auditivas, de aparición aguda o progresiva con intervalos de remisión. Al asociarse con otros signos depresivos o agresividad es factible la confusión con trastorno bipolar o trastorno obsesivo compulsivo, entre otros (1)(4). La parálisis de la mirada vertical es un signo típico, aunque muchas veces se pasa por alto al igual que otras alteraciones neurológicas durante varios años (1)(4). Existen casos aislados sin síntomas neurológicos, pero con las características sistémicas mencionadas y con pruebas paraclínicas se confirma la presencia de Niemann Pick(1)(4). La esperanza de vida está ligada a la edad de aparición de los síntomas neurológicos. En consecuencia, entre más tardía sea su aparición, la esperanza de vida es mayor (1)(4). Frecuencia de presentación de las características más relevantes en los adolescentes y adultos (1)(4) Ataxia 76% Parálisis de la mirada vertical 75% Disartria 63% Trastornos cognitivos 61% Trastornos en el movimiento (distonía, Parkinson, 58% corea) Esplenomegalia 54% Desórdenes psiquiátricos 45% Disfagia 37%

Niemann Pick, una enfermedad con constantes avances acerca de su conocimiento Desde que fue descrita, la enfermedad de Niemann Pick continúa presentado nuevos hallazgos respecto a múltiples de sus aspectos. Ellos han permitido llegar a conclusiones acerca de cada uno de sus subtipos. Se destaca cómo el transporte, rutas metabólicas y almacenamiento lisosomal del colesterol se ve afectado en la enfermedad de Niemann Pick tipo C. Se ha descrito clásicamente como de manifestación neuro-visceral, con importante afección hepática, esplénica y ocasionalmente pulmonar y de sintomatología neurológica y psiquiátrica, la cual puede iniciarse y desarrollarse en diferentes etapas de la vida (1)(2).Es fundamental conocer sus aspectos clínicos más sobresalientes, puesto que la frecuencia de presentación de esta patología no es muy alta y puede ser subestimada(3)(4). Se ha establecido que sus síntomas sistémicos no se relacionan con un momento específico del desarrollo de las alteraciones neurológicas, las cuales pueden manifestarse hasta décadas después de su inicio. Sin embargo, la aparición del trastorno neurológico sí condiciona el curso de la enfermedad, así como la esperanza de vida del paciente (1)(2). En términos generales esta patología se clasifica según su edad de presentación, y cabe destacar que su pronóstico está ligado al inicio temprano del tratamiento integral del paciente (1)(2)(3). En la actualidad, el conocimiento acerca de la enfermedad de Niemann Pick continúa creciendo y, con él, los esfuerzos actuales relacionados a la búsqueda de nuevos medicamentos que buscan corregir las alteraciones metabólicas que dan lugar a su inicio (1).

Bibliografía 1. Vanier M.Niemann – Pick disease type C. Orphaned Journal of Rare Diseases. 2010; 5: 16. 2. Bonnot O, et al. Diagnostic and treatment implications of psychosis secondary to treatable metabolic disorders in adults: a systematic review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2014; 9: 65. 3. Klunemann H, Santosh P, Sedel F. Treatable metabolic psychoses that go undetected: What Niemann – Pick type C can teach us. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 2012; 16: 162 – 169. 4. Salsano E, et al. Vertical supranuclear gaze palsy in Niemann-Pick type C disease.Neurol Sci. 2012; 33: 1225 – 1