MANUAL DE ENTRENAMIENTO 2

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. No debe olvidarse que las infecciones intestinales normalmente producen una recidiva de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino preexistentes, y que en muchos pacientes se puede confundir el llamado “colon irritable” con las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, por ello ellas siempre deben ser descartadas en ese caso. Figura No. 32: Esquema de los procedimientos de diagnóstico necesarios frente a eventuales síntomas de una enfermedad inflamatoria crónica del intestino. Diarrea Según Dr. J. Schölmerich Normales Estudios Patológicos Microbiológicos Resultados de Laboratorio: VHS CRP Sin signos Con signos Electrofóresis Tratamiento con clínicos clínicos Recuento de Leucocitos Antibióticos de inflamación de inflamación Recuento de Plaquetas (Sólo si es posible) Realización de tests para verificar malabsorción: COLONOSCOPÍA Patológica COLITIS ULCEROSA •Xilosa Diagnóstico diferencial: •Grasa en Heces •Enfermedad de Crohn •Función Pancreática •Tumores •Diverticulitis Patológicos Normales Exclusión de otras causas Tratamiento con Tratamiento Tratamiento SALOFALK SALOFALK DOLOR ABDOMINAL RECURRENTE Según Dr. J. Schölmerich Endoscopía Gastríca Historia clínica Ecografía y Duodenal Localización Resultados de palpación Resultados de Laboratorio Úlcera Tumor Sin alteraciones Negativa o con Alteraciones importantes engrosamiento de la pared del intestino Vías Páncreas Tratamiento COLONOSCOPÍA biliares Sin alteraciones Patológica importantes Tratamiento ENFERMEDAD DE CROHN Diagnóstico diferencial: Radiología del Patológica •Colitis Ulcerosa Tratamiento con SALOFALK intestino delgado •Tumores SALOFALK •Diverticulitis •Otras Inflamaciones

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Tratamiento de la enfermedad de Crohn En los pacientes que padecen de la enfermedad de Crohn es necesario, como regla general, evitar las frutas y las verduras crudas (debe ser una dieta pobre en residuos) para limitar el traumatismo mecánico en la mucosa de la zona inflamada, lo que puede producir una mejora en la sintomatología de la enfermedad de Crohn. En los casos más graves se recomienda el reposo, y no dar alimentos por la boca, sino endovenosos. En los casos de diarreas debe evitarse los antidiarreicos como los anticolinérgicos, el dinoxilato o la loperamida. En los casos leves de diarrea está permitido el uso de estos fármacos, pero se deben utilizar con gran precaución. ® Salofalk , la alternativa de tratamiento El tratamiento de la enfermedad de Crohn tiene por objetivo disminuir y/o aliviar los síntomas del paciente y administarle una terapia de sostén con la intención y esperanza de conseguir la remisión de la enfermedad. En el tratamiento de la enfermedad de Crohn se debe diferenciar si se trata de la enfermedad aguda o en remisión y eventualmente su localización. En los pacientes con enfermedad de Crohn en remisión es muy importante él mantenerlos en esa condición el tiempo más largo posible. En estos casos Salofalk ® tabletas es de ayuda para evitar recaídas, lo que ha quedado demostrado como sigue: Un grupo de pacientes con enfermedad de Crohn (5 años de antigüedad en remisión a lo ® menos por un año) recibió 1.5 g de Salofalk tabletas por día o placebo durante 12 meses. ® Los resultados demostraron la eficacia del uso de Salofalk en la prevención de recaídas de la enfermedad y fueron especialmente positivos en pacientes con compromiso ileal. (Thomson ABR et al, Aliment Pharmacol Ther 4: 55 -64 (1990)). ® Figura No. 33: Resultados del uso de Salofalk en la prevención de recaídas de la enfermedad de Crohn Tasa de recaídas al utilizar: Mesalazina Placebo Total de pacientes 22.3% 42.8% p < 0.05 Pacientes sólo con compromiso del íleon 8.3% 47.3% p < 0.02 ® Otro estudio doble ciego de Salofalk tabletas versus placebo, (1 g diario dividido en 2 tomas diarias de 500 mg cada una), en pacientes con enfermedad de Crohn ileal que eran ® clínicamente comparables, demostró también la eficacia de Salofalk tabletas. (Arber N et al, J Clin Gastroenterol 20: 203-206 (1995).

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. ® Figura No. 34: Mantención de la remisión de la enfermedad de Crohn en pacientes tratados con Salofalk y placebo 120% % de pacientes en remisión 100% 80% 60% 40% 20% Meses de tratamiento 0% 0 1 2 4 6 8 10 12 Pacientes tratados con placebo Pacientes tratados con Salofalk ® En pacientes que fueron tratados con Salofalk (3 g diarios) luego de ser sometidos a cirugía por enfermedad de Crohn, al cabo de tres años de tratamiento la tasa de recaídas en el grupo tratado con Salofalk ® (31%) fue inferior al grupo tratado con placebo (43%). ® Adicionalmente, durante el período de duración del estudio clínico, Salofalk fue bien tolerado y las reacciones adversas que se presentaron (7 pacientes) no tuvieron diferencia estadística significativa frente al grupo tratado con placebo (10 pacientes). (Mc Leod R et al, Gastroentelogy 106: A773 (1994)). En pacientes con enfermedad de Crohn activa, no existe aún un acuerdo respecto de los eventuales beneficios del tratamiento con mesalazina (5-ASA). Sin embargo, hay evidencia ® clínica que sugiere algunas indicaciones en su tratamiento con Salofalk : En pacientes con enfermedad de Crohn aguda especialmente ileal, un 66% de ellos ® respondieron al tratamiento con Salofalk tabletas (3g diarios durante 12 semanas), normalizando el índice de evaluación CDAI. (Summers RW et al, Gastroenterology 77: 847-869 (1979)). ® En estudios comparativos (doble ciego, randomizados) de Salofalk tabletas (3 g diarios) versus una combinación de sulfasalazina + prednisolona (Maier K et al, Can J Gastroenterol 4:13-18 (1990)) ó versus prednisona o 6-metil prednisolona (Martin F et al, Can J Gastroenterol 4: 452 - 457 (1990)), ambos en pacientes con enfermedad de Crohn activa, demuestra que el tratamiento ® con Salofalk es tan efectivo como el tratamiento combinado standard o el tratamiento con corticoesteroides. En pacientes con enfermedad de Crohn activa, de intensidad media es posible el tratamiento combinado con esteroides de acuerdo al siguiente esquema de éxito o fracaso del tratamiento:

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Mesalazina  4 g diarios durante 10 a 14 días Éxito terapéutico Fracaso terapéutico Prednisolona 50 mg diarios Tratamiento de largo plazo con mesalazina Éxito terapéutico Una vez que ha terminado el episodio agudo, habitualmente es posible volver al tratamiento de largo plazo con mesalazina oral. Dosificación En pacientes que sufren de la enfermedad de Crohn y que se encuentra en remisión, se ® recomienda una dosis diaria mínima de 1.5 g de Salofalk tabletas. El tratamiento es de por vida. En pacientes con enfermedad de Crohn ileal aguda, se recomienda una dosis mínima de ® entre 3 a 4.5 g diarios de Salofalk tabletas. Una vez en remisión, debe volver a la terapia de mantención. En pacientes con enfermedad de Crohn distal en remisión, se recomienda el uso de ® Salofalk supositorios, en dosis de 1 g diarios (2 supositorios de 500 mg diarios). El tratamiento es de por vida. ® En pacientes con enfermedad de Crohn distal aguda, se recomienda el uso de Salofalk supositorios, en dosis de 1.5 g diarios (3 veces al día 500 mg, mañana , tarde y noche). En casos especialmente graves, la dosis puede doblarse. Una vez terminado el episodio agudo se debe volver a la terapia de mantención. Tratamiento quirúrgico Se debe recordar que la enfermedad de Crohn es una enfermedad que no sana a través de la cirugía, ella sólo soluciona algunas de sus complicaciones, y en general la recidiva es inevitable. Por ello la cirugía está indicada sólo en los siguientes casos: Obstrucción, fístulas: sólo en el caso de sepsis y perforación del intestino Uropatía obstructiva Carcinoma Hemorragia masiva Megacolon tóxico

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Información Referente al Producto Introducción al producto ® La mesalazina, 5-ASA, (Salofalk ), fue registrada en Febrero de 1984 en su forma farmacéutica de supositorios (250 mg). Las tabletas, también de 250 mg, fueron registradas en Diciembre del mismo año. Estructura química Figura No. 35: Estructura química de mesalazina (5-ASA) NH 2 COOH OH Mesalazina, ácido- 5-amino salicílico Sus características físicas - químicas más importantes son: Peso Molecular: 153.1 Soluble en Na OH al 10% (solución acuosa) Solubilidad en agua: prácticamente insoluble Punto de fusión: 265º (se descompone) Rotación óptica: no es ópticamente activa pK a = 5.31 Nomenclatura Ácido-5-amino-2-hidroxi benzoíco (C 7 H 7 NO 3)

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Descripción La mesalazina, 5-ASA, es una substancia levemente coloreada (entre blanca y gris muy pálido), polvo voluminoso. Contiene como mínimo un 99.0% de principio activo. Es estable en presencia de oxígeno, humedad y temperaturas elevadas. Debe mantenerse alejada de la luz. Toxicología La mesalazina, 5-ASA, requiere de una muy buena tolerancia en consideración a que su uso es de por vida. No se conocen reacciones tóxicas a la mesalazina (5-ASA). Toxicidad aguda En estudios de toxicidad aguda, luego de la administración oral intravenosa de mesalazina, 5-ASA en ratas (machos y hembras), con un seguimiento por 14 días, se verificaron las tasas de mortalidad y la evidencia clínica de daño en las vísceras de los animales. Se evaluó el inicio, la duración y gravedad de las lesiones. La LD 50 (oral e intravenosa) de mesalazina (5-ASA) es de 1000 a 5000 mg / kg de peso, lo que equivale a 50 a 250 veces la dosis en humanos. Al utilizar supositorios de mesalazina (5-ASA) en conejos, y luego de cinco días de uso, éstos no presentaron intolerancia local o sistémica. La absorción a través de la mucosa fue completada luego de 6 horas post administración del supositorio, en la primera y en la última administración de mesalazina (5-ASA). No hubo evidencia de acumulación del fármaco. Al utilizar mesalazina (5-ASA) en humanos, a la fecha no hay reportes de intoxicación. Esto es posible, incluso al ingerir grandes dosis de mesalazina (5-ASA), ya que por su muy especial farmacocinética su absorción es muy baja. Toxicidad sub aguda Se realizó un estudio en ratas machos a las cuales se les administró (a través de un tubo) diariamente 30 ó 200 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso durante 4 semanas. No se observaron efectos nefrotóxicos en los animales tratados. Un estudio adicional de 13 semanas de duración en el cual se administró, a ratas, mesalazina (5-ASA) en dosis de 40 ó 150 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso, no se demostró la existencia de efectos clínicos, bioquímicos, hematológicos, urinarios o macroscópicos. Tampoco se demostró la presencia de alteraciones hepáticas o de coagulación.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Toxicidad crónica Los estudios de toxicidad crónica fueron desarrollados en ratas ( 40, 80 ó 320 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso por día, durante 6 meses) y en perros ( 40, 60 ó 100 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso por día, durante 12 meses). En los grupos de ratas tratadas con 40 ó 80 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso por día, y de perros tratados con 40 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso por día, no se observaron signos de intoxicación relevantes para los seres humanos. En los restantes grupos de animales se identificaron signos de necrosis papilar. Al administrar 200 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso por día, a ratas durante 4 semanas, se observó un leve efecto sedante. Toxicidad en la fertilidad En estudios sobre la fertilidad en animales machos, se administró por vía oral mesalazina (5- ASA), sulfapiridina y sulfasalazina obteniéndose los siguientes resultados: Figura No. 36: Efecto de mesalazina (5-ASA) sobre la reproducción en animales machos Dosis oral FÁRMACO EFECTO SOBRE * (diaria) (mg / kg de Copulación Concepción Fetos vivos nº total de peso) fetos Mesalazina 295 ninguno ninguno ninguno ninguno Sulfapiridina 383 ninguno reducción reducción reducción Sulfasalazina 617 ninguno reducción reducción reducción *: luego de 5 semanas de pretratamiento con el fármaco descrito al compararlo con el grupo control. Mutagenicidad No hubo evidencia de mutagenicidad por mesalazina (5-ASA), al realizar las pruebas de Ames y de floculación. Al realizar el test de micro núcleos en ratas, no hubo evidencia de actividad inductora de mutaciones cromosómicas al utilizar dosis orales de hasta 600 mg / kg de peso por día. Efectos teratogénicos va ta A chinchillas hembras que se encontraban entre la 6 y 18 semana de preñez, se les administró 495 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso diarios, sin que se observara signo alguno de toxicidad fetal o embrionaria.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Carcinogenicidad Estudios de largo plazo en ratas no han demostrado la existencia de un potencial efecto cancerígeno en el tratamiento con mesalazina (5-ASA). Farmacología La mesalazina (5-ASA) pertenece a la clase terapéutica de los ANTIFLOGÍSTICOS, AGENTES INTESTINALES y se clasifica farmacológicamente como un derivado del ácido salicílico. Su acción terapéutica es ejercida en el intestino grueso (colon) en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, lugar donde ejerce su efecto antiinflamatorio local. La mesalazina (5-ASA) ingerida como tal se absorbe rápidamente en el intestino delgado y no llega suficiente cantidad al colon para ejercer una adecuada acción terapéutica. Por ello ® Salofalk tiene en su forma farmacéutica de tabletas, un recubrimiento especial que asegura al paciente la dosis adecuada en el lugar de su inflamación. Las preparaciones ® farmacéuticas de enemas y supositorios de Salofalk permiten la administración directa de la mesalazina (5-ASA) al colon distal y son de amplia utilización terapéutica. Mecanismo de acción El mecanismo de acción a través del cual la mesalazina (5-ASA) protege a la mucosa colónica en las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, es desconocido. En estudios de biopsias frescas de la mucosa del colon procedente de pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, se han detectado elevadas concentraciones de prostaglandinas (especialmente la prostaglandina E 2 (PGE 2)), leucotrienos (especialmente el leucotrieno B 4 (LTB 4) y ácidos hidroxieicosatetraenoícos (HETE). Por lo tanto numerosas investigaciones se han relacionado al potencial efecto regulatorio de mesalazina (5-ASA) sobre los mediadores químicos de la respuesta inflamatoria, especialmente los metabolitos del ácido araquidónico. La reducción de los niveles elevados de prostaglandina E a la normalidad, en pacientes cuya enfermedad inflamatoria crónica del intestino se encuentra en remisión, respalda también esta orientación. Algunos resultados de estas investigaciones son las siguientes: La mesalazina (5-ASA) inhibe in vitro, en una relación dosis dependiente, la actividad de la enzima prostaglandinsintetasa y reduce la liberación de PGE 2. Sin embargo, el uso de otros inhibidores de la ciclo-oxigenasa no tiene efectos terapéuticos sobre las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. La incubación de mesalazina (5-ASA) con mucosa colónica humana produce la inhibición - dosis dependiente - de la liberación del leucotrieno B 4 (LTB 4) y otros leucotrienos sulfopeptídicos.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. La mesalazina (5-ASA) en elevadas concentraciones inhibe algunas funciones de los macrófagos humanos como: migración, degranulación, fagocitosis y formación de superóxidos. Al inhibir la mesalazina (5-ASA) la migración de los macrófagos a las áreas inflamadas del intestino, limitan la cuantía de la inflamación local. Existe evidencia in vitro de que la mesalazina (5-ASA) tiene propiedades antioxidantes y actúa como un “recolector” de radicales libres. En modelos experimentales en animales la mesalazina (5-ASA) inhibe la producción de moléculas conteniendo “oxígeno activo” en forma de radicales libres, interactúa directamente con radicales aniones superóxido, y se ha observado la inhibición de la peroxidación de lípidos de membrana. La mesalazina (5-ASA) inhibe la formación de citoquinas: Interleuquina 1 e interleuquina 6 en la mucosa intestinal. Inhibe también la formación de receptores a interleuquina 2, interviniendo directamente en el proceso de inmunorregulación. Figura No. 37: Probables lugares de acción de mesalazina (5-ASA) y esteroides Screiber et al. Gastroenterol Clin North Am 21: 451 - 503 (1992) Productos bacterianos Se produce la (LPS, péptidoglicanos activación del FMLP) macrófago ESTEROIDES 5-ASA C3b C5a Prostaglandinas, leucotrienos Activación del Metabolitos oxigenados complemento Factor activador plaquetario Proteasas Tromboxanos C3b IgG C5a ESTEROIDES Se produce Inflamación y quimiotaxis Productos bacterianos leucocitaria destrucción tisular (LPS, péptidoglicanos FMLP) Absorción La mesalazina (5-ASA) se absorbe rápidamente al ser ingerida por vía oral. Al administrar mesalazina (5-ASA) por vía oral en tabletas sin recubrimiento entérico dependiente de pH, una escasa cantidad del fármaco llega al lugar donde es necesaria su acción terapéutica.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Salofalk ® se absorbe en el recto / colon al ser administrada en forma de supositorios o enemas; en los segmentos distales del intestino delgado e inicio del intestino grueso al ser administrado en forma de tabletas con recubrimiento entérico especial. ® Salofalk tabletas Las tabletas poseen una galénica especial que incluye el recubrimiento con Eudragit-L, recubrimiento que es resistente a la acción de jugos gástricos. El contenido de la tableta de ® Salofalk , la mesalazina (5-ASA), sólo se libera una vez que el pH del contenido intestinal es superior a 6. Este proceso no se ve afectado por la ingestión de otros fármacos o de comidas. ® Figura No. 38: Disolución de Salofalk tabletas en el intestino humano

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. ® Figura No. 39: Recubrimiento en las tabletas de Salofalk ® Voluntarios sanos ingirieron tabletas de mesalazina (5-ASA) (Salofalk 250 mg x 2 tabletas) simultáneamente con una comida normal. Una vez que las tabletas intactas fueron vaciadas desde el estómago al intestino, las concentraciones de mesalazina (5-ASA) y sus metabolitos aumentaron desde el duodeno (15 - 30 g/ml) al íleon (60 - 110 g/ml) durante tres horas y posteriormente decrecieron gradualmente. ® Figura 40: Liberación de mesalazina (5-ASA) en el intestino a partir de Salofalk tabletas. Dosis oral de 500 mg. Goebbel et al, Gut 34: 669-675 (1993) Liberación Duodeno Yeyuno Íleon Colon de > 2%  6%  13%  30% mesalazina (5-ASA) 60% de la mesalazina (5-ASA) llega al colon en las tabletas y 30% en solución acuosa Durante las 10 horas siguientes a la ingestión de la comida, un 30 % de la dosis administrada pasó a través del íleon en forma de solución y un 10% fue excretada en la orina. Esto significa que de la dosis original, un 60% de ella llega al colon en forma de tabletas y un 30% en forma líquida.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. La relación entre mesalazina (5-ASA) y sus metabolitos fue de 1:1 en el duodeno y de 1:1.5 a 1:2 en el intestino delgado distal. ® Salofalk enemas ® 8 pacientes recibieron Salofalk enemas, en que la mesalazina (5-ASA) fue marcada con el isótopo 99m Tc . La distribución de la mesalazina (5-ASA) fue estudiada 30, 60, 90, 120 y 240 minutos luego de la administración rectal. Inmediatamente después de la administración, el 40% de la radioactividad fue identificada en el colon sigmoídeo y en el colon descendente. A medida que la mesalazina (5-ASA) disminuía en el recto, aumentaba en el colon. En un 75% de los pacientes se pudo identificar la radioactividad en el colon transverso y en el colon ascendente. ® Figura No. 41: Distribución de un enema de Salofalk marcado con 99m Tc en el colon, luego de 4 horas de su administración. Vitti R et al, Dig Dis Sci 34: 1792-1797 (1989) Colon Transverso Colon Colon Ascendente Descendente Sigmoidal Recto ® Salofalk supositorios ® 6 pacientes y 6 voluntarios sanos recibieron Salofalk supositorios, en que la mesalazina (5- ASA) fue marcada con el isótopo 99m Tc . La distribución de la radioactividad fue limitada al recto y al colon sigmoídeo.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Biodisponibilidad En consideración de la muy baja absorción de mesalazina (5-ASA) y de su rápida metabolización a ácido N-acetil-5-salicílico (el que ocurre incluso en la mucosa intestinal), las concentraciones plasmáticas de mesalazina (5-ASA) son bajas. La absorción de la mesalazina (5-ASA) desde el colon es menor que desde el intestino delgado. Distribución En consideración de las bajas concentraciones plasmáticas de mesalazina (5-ASA) luego de su administración oral o rectal, no se dispone de mayor información sobre su distribución en humanos. Barrera placentaria Respecto del paso de mesalazina (5-ASA) a través de la placenta, en pacientes (5) que recibieron 2g por día de mesalazina (5-ASA) se detectaron bajas concentraciones plasmáticas (< a 0.5 ug/ml), bajas concentraciones en la sangre de cordón (< a 0.5 ug/ml) y en el líquido amniótico (1.2 ug/ml). En otros estudios administrando sulfasalazina, la concentración de mesalazina (5-ASA) en la sangre de cordón fue inferior al límite de detección del método (< a 0.02 ug/ml). Leche materna La concentración de mesalazina (5-ASA) en la leche materna se determinó en una paciente que durante el período de lactancia fue tratada con 2 x 500 mg de mesalazina (5-ASA) por vía oral diariamente. Figura 42: Concentraciones de mesalazina (5-ASA) y sus metabolitos en leche materna Mesalazina (5-ASA) ácido N-acetil-5-aminosalicílico Plasma (madre) 0.41 ug/ml 2.44 ug/ml Leche materna 0.11 ug/ml 12.40 ug/ml Otros estudios indican que la dosis de mesalazina (5-ASA) secretada en la leche materna es sólo un 0.1% de la dosis administrada y es en la forma de ácido N-acetil-5-aminosacílico, y debe considerarse como irrelevante.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Metabolismo La mesalazina (5-ASA) que es absorbida se excreta a través de la orina como el metabolito hepático: ácido N-acetil-5-aminosalicílico. Muy pequeñas cantidades de mesalazina (5-ASA) son excretadas como tal por la orina. La vida media (t ½) de mesalazina (5-ASA) es dependiente de la dosis diaria ingerida, y es de 0.6  0.2 horas (en dosis diarias de 200 mg) o de 1.4  0.6 horas (en dosis diarias de 3 x 500 mg). ® ® En el caso de las tabletas recubiertas (Salofalk , Pentasa ), la excreción urinaria se reduce y la excreción en las heces aumenta. Salofalk® : Características La compañía: Dr. Falk GmbH Dr. Falk Pharma GmbH, compañía privada, fundada en 1960 y aún dirigida por su fundador el Dr. Dr. Herbert Falk. Desde sus inicios Dr. Falk Pharma GmbH ha desarrollado sus actividades basada en dos estrategias: Concentrarse en un nicho del mercado: Gastroenterología / Hepatología, evitando la diversificación Invirtiendo grandes cantidades de recursos en educación, investigación y desarrollo en este nicho durante muchos años Con relación a este último punto, desde 1978 la Fundación Dr. Falk Pharma GmbH es parte de un ambicioso programa educacional a través de sus congresos, simposios y publicaciones, los que presentan una oportunidad única para llevar un mensaje diferente y altamente reconocido a los médicos a ser visitados. El producto ® Salofalk se presenta en tabletas con recubrimiento entérico de 250 y 500 mg, enemas de 4g de mesalazina (5-ASA) en 70g totales y supositorios de 500 mg. Es muy importante en este punto destacar la excelente tolerancia al tratamiento de largo ® plazo con mesalazina (5-ASA). La efectividad de Salofalk unido a su tolerancia (leves efectos secundarios), mejora la calidad de vida de los pacientes y aumentan su adhesividad al tratamiento, lo que resulta en un tratamiento exitoso de los pacientes.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Contraindicaciones ® No se debe utilizar Salofalk en pacientes adultos que presenten las siguientes condiciones: - Hipersensibilidad al ácido salicílico o sus derivados - Alteración severa de la función hepática y/o renal - Úlcera gástrica o duodenal - Diátesis hemorrágica ® No debe utilizarse Salofalk en infantes y niños pequeños, en consideración de la inexperiencia en el tratamiento de pacientes de este grupo de edades. Efectos secundarios La mesalazina (5-ASA) administrada oral o rectalmente es usualmente bien tolerada. Se han comunicado los siguientes efectos secundarios: - Gastrointestinales: molestias abdominales, flatulencia, diarrea y vómitos - Sistema nervioso: Casos aislados de cefalea y mareos los que en estudios de doble ciego, no fueron más frecuentes que el grupo placebo. Hipersensibilidad: Son en términos generales similares a los del ácido salicílico y sus derivados: rush cutáneo, fiebre, broncoespasmo, peri y miocarditis, pancreatitis y nefritis intersticial. Todos ellos han sido observados en muy raras ocasiones. Se han observado también pancolitis y alveolitis alérgica en muy raros casos. Sistema renal: La similitud de la estructura química entre la mesalazina (5-ASA) y la fenacetina y la demostración de la producción de necrosis tubular próxima en ratas hembras, luego de una inyección intravenosa de altas dosis de mesalazina (5-ASA), han sugerido la posibilidad de un daño renal al utilizar el fármaco por períodos prolongados en seres humanos. Los resultados de numerosos estudios clínicos (de corto y largo plazo) en los cuales se ha controlado cuidadosamente la función renal, no se han observado casos clínicamente relevantes de nefrotoxidad, colaterales a la administración de mesalazina (5-ASA). La excepción son algunos casos aislados al utilizar dosis muy elevadas de mesalazina (5-ASA). La mayor parte de los casos de nefritis intersticial presentados en la literatura se deben a una hipersensibilidad a mesalazina (5-ASA), la que es independiente de la dosis ingerida. De acuerdo a la literatura, las enfermedades renales que se observan como complicaciones de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, son probablemente una manifestación extraintestinal de la enfermedad subyacente. Por ello se aconseja que a todo paciente que presente una enfermedad inflamatoria crónica del intestino, se le debe monitorear su función renal realizándole análisis de sangre y orina frecuentemente (cleareance de creatinina, N-acetil--D-glucosamidinasa).

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Interacciones con otras drogas. ® Al administrar Salofalk es posible su interacción con las siguientes drogas: - Anticoagulantes: Posible potenciación del efecto - Glucocorticoides: Posible aumento de efectos secundarios sobre el estómago - Sulfonilureas: Posible potenciación del efecto antidiabético - Metotrexato : Posible aumento de su toxicidad - Probenecid : Posible reducción del efecto uricosúrico - Sulfinpirazona: Posible reducción del efecto uricosúrico - Espirololactona: Posible reducción del efecto diurético - Furosemida : Posible reducción del efecto diurético - Rifampicina : Posible reducción del efecto tuberculostático Vías de administración y dosificación ® Salofalk es actualmente la única molécula que tiene a disposición de los pacientes las 3 formas farmacéuticas - tabletas, enemas y supositorios - adecuadas al tratamiento de diferentes enfermedades inflamatorias crónicas del intestino y de la zona perianal. Esto permite ofrecer la única alternativa existente en el mercado de tratamiento “mono droga”, es decir, basada en un sólo fármaco independientemente del estadío de la enfermedad (crónica o aguda). Tabletas Estuche conteniendo entre 3 y 10 blíster con 10 tabletas cada uno. La cantidad de blisters en el estuche depende del país. ® La efectividad del tratamiento con Salofalk tabletas está demostrada. ® Las siguientes son las guías de dosificación para Salofalk tabletas: Adultos 250 mg: Colitis Ulcerosa: ® Episodio agudo: 2 tabletas de Salofalk 3 veces al día. En casos especialmente severos la dosis puede doblarse. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. ® Tratamiento crónico: 2 tabletas de Salofalk 3 veces al día. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. Enfermedad de Crohn: ® Episodio agudo: 2 tabletas de Salofalk 3 veces al día. En casos especialmente severos la dosis puede doblarse. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. 500 mg: Colitis Ulcerosa: Episodio agudo: 1 tableta de Salofalk ® 3 veces al día. En casos especialmente severos la dosis puede doblarse. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. ® Tratamiento crónico: 1 tableta de Salofalk 3 veces al día. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. Enfermedad de Crohn: Episodio agudo: 1 tableta de Salofalk ® 3 veces al día. En casos especialmente severos la dosis puede doblarse. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. Algunos pacientes que han sido sometidos a resección intestinal o cirugías intestinales incluyendo la resección de la válvula íleocecal, han informado de la aparición de comprimidos intactos, no disgregados en las heces. Esto se debe a que las tabletas atraviesan el intestino muy rápido. Si esto ocurre con frecuencia, se debe consultar al médico tratante. Niños Episodios agudos: Terapia oral: 30 a 50 mg / kg de peso / día divididos en 3 dosis diarias, hasta un máximo 3 g por día, dependiendo de la severidad de la enfermedad. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. Terapia rectal: Si hay un compromiso de la región distal del intestino grueso, se sugiere el uso de Salofalk ® enemas en dosis de 2g diarios. (1 enema de 2g/30ml o ½ enema de 4g/60ml). En niños sobre 40 kilos de peso, utilizar la dosificación de adultos. Prevención de recaídas: 15 a 30 mg / kg de peso / día divididos en 2 dosis diarias. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. En general se recomienda una dosis de hasta 40 mg / kg de peso / día, lo que corresponde a ½ de la dosis del adulto. En niños sobre 40 kilos de peso, utilizar la dosificación de adultos. La duración del tratamiento debe ser decidida por el médico tratante. Supositorios Estuche conteniendo 30 supositorios de 250 o 500 mg. ® Las siguientes son las recomendaciones para el uso de Salofalk supositorios: Colitis Ulcerosa En la inflamación aguda la dosificación indica el uso de un supositorio de 500 mg 3 veces al día: en la mañana, al mediodía y en la noche. Una vez que se logra la remisión la dosis debe reducirse a 1 supositorio de 250 mg por día, para prevenir recaídas. Proctitis, criptitis, anitis.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. La dosificación es entre 1 a 3 supositorios de 500 mg por día. La duración del tratamiento debe ser decidida por el médico tratante. Enemas Estuche conteniendo 7 envases de 60 g (aprox. 50 ml) conteniendo 4g de mesalazina (5- ASA) cada uno. Dado que la mesalazina (5-ASA) es absorbida en mayor cantidad por la mucosa en soluciones de pH neutro, y en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino - es necesario - que la mesalazina (5-ASA) esté en contacto la mayor cantidad de ® tiempo posible con la zona inflamada, los enemas de Salofalk tienen un pH levemente ácido lo que dificulta la absorción y por lo tanto permite un mayor tiempo de contacto entre el fármaco y la mucosa inflamada. Así se mejora substancialmente la efectividad del tratamiento. ® Salofalk enemas se distribuye en forma retrógrada a través del colon descendente y colon ® transversal. En algunos casos Salofalk enema alcanza también al colon ascendente. ® Los enemas de Salofalk son especialmente efectivos en la colitis ulcerosa distal. Al ser comparado con enemas de hidrocortisona demostraron ser significativamente más efectivos, demostrándose una remisión clínica e histológica en un 93% de los casos tratados. Figura No. 43: Eficacia del tratamiento con enemas de mesalazina (5-ASA) o hidrocortisona en pacientes con colitis ulcerosa distal Campieri M et al Dig Dis Sci 32 (suppl.): 675-705 (1987) 100% *:p< 0.0005 % de remisión luego de 15 días de tratamiento 60% * * * 80% 40% 20% 0% Signos clínicosgnos clínicos Histologíaistología Sigmoidoscopíagmoidoscopía Si Si H Mesalazina enemas (4g) Hidrocortisona enemas (100 ml) También es posible utilizar con éxito los enemas en pacientes que no responden a los tratamientos convencionales, en que en un elevado porcentaje de ellos se demuestra endoscópicamente una remisión completa de la enfermedad.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. La duración del tratamiento debe ser decidida por el médico tratante. Especial cuidado se debe tener al dosificar los enemas, ya que su efectividad depende del volumen aplicado. La forma correcta de aplicar un enema es la siguiente: El paciente debe estar acostado, yaciendo de medio lado sobre el costado izquierdo (sí es diestro), con la pierna izquierda estirada y la pierna derecha doblada en la rodilla. En esa posición se introduce el enema por el ano. El paciente debe permanecer a lo menos ½ hora en reposo en la misma posición de modo que el enema se distribuya adecuadamente en el intestino. La suspensión homogénea lista para ser usada; su válvula flexible, lubricada y unidireccional que asegura que la suspensión no retorne a la botella; la viscosidad de la suspensión que asegura un largo tiempo de contacto con la suspensión; su pH levemente ácido y su ® volumen total son características físicas de Salofalk enemas, que mejoran la efectividad y la adhesión de los pacientes al tratamiento, incluso en la fase aguda de la enfermedad. Figura No. 44: Efecto del tratamiento con enemas de mesalazina (5-ASA) sobre los síntomas en pacientes con colitis ulcerosa distal no respondedores a otros tratamientos Bidle WL Miner PB Gastroenterology 99: 113-118 (1990) 100% 80% Número de pacientes 60% 40% 20% Semanas de tratamiento 0% 0 2 3 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Mejora subjetiva Remisión endoscópica ® Los pacientes tratados con enemas de Salofalk han manifestado una positiva actitud frente a esta alternativa de tratamiento, independientemente del tipo de tratamiento recibido (enemas).

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. ® Figura No. 45: Descripción del envase de Salofalk enemas Cono muy suave, lubricado con una película de vaselina Válvula de una sola dirección Envase especial, flexible, que permite la introducción del contenido sin esfuerzo Competencia En un mercado competitivo como es la clase terapéutica A07E0 (IMS), agentes antiinflamatorios intestinales, es necesario un breve análisis de los competidores internacionales. ® ® Sulfasalazina (Azulfidine , Azulfidine R, Pharmacia-Upjohn) Características de la sulfasalazina La sulfasalazina se ha utilizado por más de 40 años en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. Al administrar - por vía oral - sulfasalazina en dosis de 2 a 4 g diarios, un 70 a 75% de la dosis inicial llega al intestino delgado distal y al colon, donde por acción de las bacterias de la flora intestinal - que poseen la enzima intracelular azoreductasa - rompen el enlace azo liberando el fármaco activo mesalazina (5-ASA) y la molécula inactiva sulfapiridina.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No. 46: Fórmula estructural de sulfasalazina y sus productos de ruptura enzimática bacteriana HOOC HO N N SO 2 NH N SULFASALAZINA HOOC HO NH 2 H 2 N SO 2 NH N MESALAZINA SULFAPIRIDINA La sulfapiridina sólo es un portador para la mesalazina, evitando su absorción prematura. ® Ventajas / desventajas de sulfasalazina vs Salofalk ® Eficacia del tratamiento con Salofalk Considerando que el uso de la sulfasalazina en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino ha sido la terapia estándar durante numerosos años, se han realizado diferentes ensayos clínicos de doble ciego comparando el tratamiento con ® Salofalk versus el tratamiento con sulfasalazina. Las conclusiones han sido las siguientes: Rachmilewitz D: Coated mesalazine (5 aminosalicylic acid) vs sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial, BMJ 298: 82-86 (1989); (220 pacientes) Ambos fármacos - en tratamiento por vía oral - son igualmente efectivos en el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderada. ® Salofalk es mucho mejor tolerado por los pacientes. La incidencia de efectos secundarios es significativamente más baja (14%) en comparación a sulfasalazina (26%). La incidencia de picazón, cefaleas y náuseas fue el doble en el grupo tratado con sulfasalazina. Vucelic V et al : a comparative clinical trial of mesalazine (5-ASA) and sulfasalazine in patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease, Gastroenterohepatol Arh 6: 61-65 (1987); (14 pacientes con colitis ulcerosa y 28 pacientes con enfermedad de Crohn)

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. En pacientes con colitis ulcerosa la mejora de los resultados endoscópicos ocurrió a las 4 semanas, en pacientes con enfermedad de Crohn a las 8 semanas. Con ambas drogas hubo una mejoría a las 8 semanas. El índice de actividad de la enfermedad de Crohn cayó significativamente en ambos tratamientos. Maier K et al, Elfolgreiche Akutbehandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen mit orales 5-Aminosalicyisäure, Dtsch Med Wochenschr 110: 363-863 (1985) (30 pacientes con colitis ulcerosa, 30 pacientes con enfermedad de Crohn) La remisión endoscópica fue estadísticamente similar en pacientes con colitis ulcerosa y ® enfermedad de Crohn. Salofalk es tan eficiente como sulfasalazina en estos pacientes. ® No hubo efectos adversos al utilizar Salofalk tabletas. Efectos secundarios del tratamiento con sulfasalazina La sulfapiridina no tiene acción terapéutica, pero es responsable de los efectos secundarios del tratamiento con sulfasalazina, los que son directamente proporcionales a su concentración plasmática. Los efectos secundarios más importantes del tratamiento con sulfasalazina son: Hipersensibilidad independiente de la dosis Reacciones adversa dosis dependiente que se ven en importantes porcentajes de los pacientes (entre 13 y 60%), que incluso deben suspender el tratamiento. Las reacciones adversas mencionadas en la literatura son las siguientes: Náusea, vómito y pérdida del apetito ocurre en 34% de los pacientes tratados con bajas dosis y en un 46% de los pacientes tratados con elevadas dosis de sulfasalazina. Infertilidad masculina de tipo reversible (Oligoespermia) Pericarditis, pancreatitis y una serie de reacciones secundarias adicionales. ® En resumen: Salofalk tabletas y sulfasalazina son igualmente eficientes en el tratamiento y prevención de las recaídas de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn, pero el ® tratamiento con Salofalk tabletas es mucho mejor tolerado. Se debe mencionar adicionalmente la disponibilidad de parte de Dr. Falk Pharma GmbH de las preparaciones farmacéuticas: enemas y supositorios los que permiten el adecuado tratamiento de las etapas agudas en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, opciones que no son ofrecidas por la sulfasalazina. ® Pentasa (mesalazina (5-ASA) Ferring Pharmaceuticals) ® Características de Pentasa ® Pentasa es una mesalazina (5-ASA) de liberación lenta. Tiene disponibles en el mercado las tres formas farmacéuticas: tabletas, enemas y supositorios.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Tabletas: Contienen 500 mg de mesalazina (5-ASA). La cubierta externa de los comprimidos se disuelve rápidamente en el estómago. En su interior hay micropartículas recubiertas por una película de etilcelulosa semipermeable la que permite la liberación lenta de la mesalazina (5-ASA) por difusión contínua e independiente del pH. Esto significa que la mesalazina (5-ASA) ya se está liberando desde el estómago incluso a pH tan bajo como 1. Supositorios Contienen 1g (1000 mg) de mesalazina (5-ASA) y excipientes. Enemas: Estuche conteniendo 7 enemas de 1g de mesalazina (5-ASA) en 100 ml de suspensión. Las dificultades de administración (volumen) y la baja concentración de mesalazina (5-ASA) en el enema, no han hecho de esta presentación una opción terapéutica real para los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino o del recto. ® ® Ventajas / desventajas de Pentasa vs Salofalk Difusión del 5- ASA ® La liberación de la mesalazina (5-ASA) - desde las tabletas de Pentasa - se produce por difusión pasiva y a una velocidad de difusión constante. Este proceso se inicia en el tracto gastrointestinal superior lo que significa que la liberación de la mesalazina (5-ASA) se inicia ® en el estómago cuando el pH es 1. Si Pentasa se ingiere con las comidas, se puede anticipar una mayor liberación estomacal de mesalazina (5-ASA) desde las tabletas, en consideración del mayor tiempo que ellas deben permanecer en el estómago. Si se considera que la absorción de la mesalazina (5-ASA) disminuye desde el intestino proximal al intestino distal, y la mesalazina (5-ASA) es inactivada rápidamente en contacto con la mucosa del intestino, la fracción de mesalazina (5-ASA) liberada de las tabletas de ® Pentasa en el intestino superior no estará disponible para ejercer su acción terapéutica donde es más requerida: en la región íleocecal y el colon en la enfermedad de Crohn y el colon (distal e izquierdo) en la colitis ulcerosa. Efectividad ® Es posible comparar las características farmacocinéticas y de biodisponibilidad de Salofalk ® tabletas y Pentasa tabletas de la que se puede concluir que: ® La velocidad de liberación de mesalazina (5-ASA) en el íleon procedente de Salofalk tabletas, es el doble de la velocidad de liberación de mesalazina (5-ASA) procedente de ® Pentasa . Al comparar el porcentaje de la dosis de mesalazina (5-ASA) que es liberada en el íleon, ® ® Salofalk prácticamente dobla a Pentasa (31%>18%). El efecto antiinflamatorio de mesalazina ocurre sólo antes de su inactivación local; por ello en la enfermedad de Crohn, es necesario que la mesalazina (5-ASA) penetre profundamente en ® el tejido inflamado sin ser metabolizada. Salofalk tabletas presenta una concentración ® intraluminal del doble de la que presenta Pentasa . Igual situación ocurre al comparar las ® ® concentraciones plasmáticas máximas para Salofalk y Pentasa .

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Estos datos indican, en términos generales, que se puede esperar que la actividad farmacológica de la mesalazina (5-ASA), en la enfermedad de Crohn, sea el doble al tratar ® ® los pacientes con Salofalk con relación al tratamiento dosis equivalente de Pentasa . ® ® Figura No. 47: Comparación de datos de biodisponibilidad y farmacocinéticos de Salofalk y Pentasa Goebel H et al: Oroileal transit of slow release 5-aminosalicilic acid, Gut 34: 669-675 (1993) Lyer, PH et al: Delivery and fate of oral mesalamine microgranules within the human small intestine, Gastroenterology 108: 1427-1433 (1995) ® ® Salofalk tabletas Pentasa tabletas Tasa máxima de liberación de 400 ug/min 200 ug/min mesalazina en el íleon mesalazina metabolito en mesalazina metabolito en Concentración intraluminal máxima de: en el íleon el íleon en el íleon el íleon Aprox 100 Aprox 150 Aprox 50 Aprox 100 ug/ml ug/ml ug/ml ug/ml Tasas de liberación de: mesalazina metabolito mesalazina metabolito en el duodeno : 1.50% 1.40% 14.10% 7.70% en el yeyuno : 15.70% 11.70% 8.20% 11.90% Suma parcial: 17.20% 13.10% 22.30% 19.60% Subtotal : 30.30% 41.90% en el íleon : 12.70% 17.90% 7.20% 10.60% Total : 30.60% 17.80% Concentración plasmática aprox. 900 ug/ml aprox. 400 ug/ml máxima metabolito: se refiere al metabolito acetilado del 5 -ASA Recuperación de la dosis inicial Al realizar estudios de recuperación (es decir, medir qué cantidad de la dosis inicial ingerida es recuperada - como la molécula original o sus metabolitos - en la orina o en las heces al ® cabo de un cierto tiempo) se demostró que en personas que ingirieron Salofalk la ® recuperación total fue de un 98 a 100%. En pacientes que ingirieron Pentasa la recuperación fue sólo de un 75%. ® Esto significa que un 25% de la dosis de Pentasa no fue liberada de su forma farmacéutica o fue excretada junto con las heces sin disolverse. Esto reduce adicionalmente la eficacia de ® ® Pentasa especialmente con relación a Salofalk .

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No. 48: Efectividad del tratamiento de la enfermedad de Crohn activa con diferentes mesalazinas (5-ASA) Gross V et al, Z Gastroenterol, 33 581-584 (1995); Singleton JW et al, Gastroentrology 104: 1293- 1301 (1993) Duración del tratamiento (semanas) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 Pentasa 1g / día -20 Pentasa 2g / día -40 -60 Salofalk 250 2g / día -80 -100 Salofalk 250 4.5g / día -120 Salofalk 250 3g / día -140 Salofalk 500 3g / día -160 Disminución de los puntajes -180 en la escala CDAI Numerosos estudios clínicos en pacientes con enfermedad de Crohn han demostrado que ® ® Salofalk tabletas es más eficiente que Pentasa al considerar dosis equivalentes de tratamiento. La reducción de indicadores de la escala CDAI (Crohn´s Disease Activity Index) de la ® enfermedad tomó sólo 8 semanas en promedio al tratar los pacientes con Salofalk , ® mientras que el grupo tratado con Pentasa tardó 16 semanas para lograr similares reducciones en la escala CDAI. Tratamiento de mantención En el tratamiento de mantención de pacientes con enfermedad de Crohn en remisión, con el ® tratamiento con Salofalk tabletas en dosis de 1 ó 1.5 g por día se reducen las recaídas ® significativamente, al compararlas con placebo durante 1 año de tratamiento. Pentasa en dosis de 2g, 3g e incluso 4g diarios no difiere significativamente del tratamiento con placebo. Esta diferencia también se visualiza en pacientes sometidos a tratamiento de remisión ® postoperatoria de la enfermedad de Crohn. Salofalk tabletas (3g diarios) produce una reducción significativa (al compararlo con placebo) de la tasa de recaídas, hasta en períodos ® de 6 años. (Salofalk : 31%, placebo: 41% p= 0.031).

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. En resumen, se puede considerar que el tratamiento de la enfermedad de Crohn con ® ® Salofalk tabletas presenta una clara y superior efectividad al compararlo con Pentasa . El ® tratamiento con Salofalk tabletas es en algunas oportunidades el único tratamiento efectivo al que puede ser sometido el paciente. ® ® Figura No. 49: Eficacia del tratamiento con Salofalk en comparación a Pentasa Eficacia clínica de mesalazina (5-ASA) en el tratamiento de la enfermedad de Crohn en remisión Estudio Fármaco Dosis Fármaco de Duración del Tasa de clínico diaria referencia tratamiento recaídas Arber et al Salofalk 1 g Placebo 1 año Salofalk: 27% 1995 Placebo: 55% p>0.05 Thomson Salofalk 1.5 g Placebo 1 año Salofalk: 22.4% 1990 Placebo: 36.2% p=0.04 Brignola et al Pentasa 2 g Placebo 4 meses Pentasa: 52.4% 1990 Placebo: 51.2% N.S. Gendre et al Pentasa 2 g Placebo 1 año Pentasa: 27% 1993 (grupo de Placebo: 22% bajo riesgo) N.S. 2 años Pentasa: 47% (grupo de Placebo: 42% bajo riesgo) N.S. 1 año Pentasa:28% (grupo de Placebo: 68% alto riesgo ) 2 años Pentasa: 55% (grupo de Placebo: 71% alto riesgo ) N.S. Sutherland Pentasa 3 g Placebo 4 años Pentasa: 31% et al Placebo: 42% 1997 p= 0.135 Modigliani Pentasa 4 g Placebo 1 año Pentasa:62% et al Placebo: 64% 1997 N.S.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. ® Dipentum (Olsalazina, Pharmacia-Upjohn) Características de Dipentum ® ® Dipentum es el nombre comercial que para la olsalazina tiene la compañía Pharmacia- Upjohn. La olsalazina es un compuesto constituído por 2 moléculas de ácido 5-aminosalicílico unidas por un enlace azo. Es también una prodroga, es decir, por sí sola no ejerce ninguna acción terapéutica, sino que requiere de una transformación previa para ejercerla. Figura No. 50: Estructura de la Olsalazina HOOC COOH HO N N OH OLSALAZINA La olsalazina no se absorbe en el estómago ni en el intestino delgado. En el colon es donde la molécula se desdobla - por acción de las bacterias intestinales que contiene la enzima azoreductasa - en dos moléculas de 5-ASA. Por ello el mecanismo de acción de la olsalazina es similar al de la mesalazina. Olsalazina es efectiva en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn en dosis orales diarias de entre 1.5 y 3 g, ingeridas junto a las comidas. Olsalazina sólo está disponible en tabletas. ® ® Ventajas / desventajas de Dipentum vs Salofalk Al utilizar como fármaco activo el 5-ASA, las diferencias en el tratamiento de Dipentum y ® Salofalk se verifican en los efectos secundarios y la biodisponibilidad en el lumen intestinal del 5-ASA. Efectos secundarios de Dipentum El Dipentum es una intensa diarrea y un aceleramiento del tránsito gastrointestinal de las comidas, situaciones que ocurren en promedio en un 17% de los pacientes con un máximo de un 25% de ellos. Esta diarrea acuosa (fácilmente distinguible de la diarrea inducida por las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, por la ausencia de sangre) ocurre al inicio del tratamiento

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. y se correlaciona directamente a la dosis de Dipentum administrada, dentro de los rangos terapéuticos definidos por el fabricante y es más severa en aquellos pacientes con una mayor extensión física de la colitis ulcerosa. La causa fisiológica de la diarrea es la inhibición de la absorción de agua en el íleon y la inhibición de la absorción de agua y del proceso de transporte activo de sodio y cloruros en el yeyuno. La diarrea puede ocurrir si el desdoblamiento de la olsalazina en 5-ASA no ocurre adecuadamente o la capacidad absortiva de la mucosa colónica dañada es insuficiente para compensar el incremento del flujo acuoso procedente del intestino. Desdoblamiento bacteriano de la olsalazina La olsalazina llega al intestino prácticamente intacta, y es en ese lugar donde ocurre el desdoblamiento enzimático. Esto tiene como ventaja terapéutica una elevada concentración de 5-ASA en el colon, en aquellos pacientes que tienen un tránsito gastrointestinal normal. Figura No. 51: Recuperación de 5-ASA y su metabolito acetilado en orina y heces,luego de la ingesta de ® ® ® 2g diarios por vía oral de Salofalk , Pentasa y Dipentum tabletas Laursen LS et al, Gut 31 1271-1276 (1990) 100% 98% 80% 74% 75% 60% 40% 20% 0% H Totalotal Orinarina O Heceseces T Salofalk Pentasa Dipentum Sin embargo, en ellos (pacientes que tienen un tránsito gastrointestinal normal) la dosis ingerida por vía oral no es completamente absorbida y un 25% de ella se pierde - como la prodroga sin desdoblarse - en las heces. Adicionalmente, podemos considerar lo que ocurre con la flora bacteriana de los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, ya que la actividad de la flora bacteriana - indispensable para desdoblar la prodroga olsalazina - es influenciada por el estructura física y fisiológica de su medio ambiente (el intestino), la que en estos pacientes se encuentra alterada. Si la cantidad de bacterias presentes en el intestino es menor que la normal, entonces el desdoblamiento de la olsalazina se verá disminuido y la cantidad de 5- ASA que ejerce su acción terapéutica disminuirá.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Se ha demostrado en pacientes con colitis ulcerosa activa que en su intestino hay una menor cantidad de flora bacteriana (bacterias anaeróbicas en general, bacterias gram negativas anaeróbicas y Lactobacillus) Una situación similar existe cuando los pacientes toman antibióticos sistémicos , en que el porcentaje no absorbido del antibiótico disminuye la cantidad de flora bacteriana disponible para desdoblar la olsalazina y en especial antibióticos gástricos que prácticamente eliminan la flora bacteriana. Glucocorticoides Los glucocorticoides han sido, desde mediados de la década de los años 1950, el tratamiento de elección en la fase aguda de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. La respuesta a este tratamiento - en el episodio agudo - es de 70 a 80%. Características del tratamiento con glucocorticoides Los glucocortocoides se pueden dosificar en forma intravenosa, oral y rectal. El método de administración depende de la localización de la inflamación y la severidad de ella. Actualmente se utilizan como tratamiento de elección la prednisona (prednisolona) y la metilprednisolona, glucocorticoides que ejercen su acción en forma sistémica con sus consiguientes efectos secundarios no deseados. Una nueva forma de terapia con glucocorticoides, los llamados glucocorticoides de actividad tópica entre los que se encuentran el dipropionato de beclometasona y la budesonida ® (Budenofalk actualmente registrado por Dr. Falk Pharma GmbH en Alemania y en proceso de registro en varios otros países), poseen una mayor afinidad por receptores específicos, baja absorción y una elevada metabolización de primer paso por el hígado. De esta forma ellos producen muy pocos efectos secundarios no deseados. ® Ventajas / desventajas del tratamiento con glucocorticoides tradicionales vs Salofalk En el tratamiento de la colitis ulcerosa distal se utilizan preferentemente los siguientes glucocorticoides: Betametasona acetato de hidrocortisona El tratamiento inicial es de preferencia el rectal, se utilizan elevadas dosis y con una aplicación unitaria en el día. En el tratamiento oral de la colitis ulcerosa (sin importar su localización) y de la enfermedad de Crohn, se utilizan con mayor frecuencia: prednisolona 6-metilprednisolona Prednisona

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. El tratamiento inicial es de preferencia el rectal, se utilizan elevadas dosis y con una aplicación unitaria en el día. Figura No. 52: Tratamiento con esteroides, régimen terapéutico Prednisolona 6-metilprednisolona Inicio del tratamiento 60mg 48mg Reducción semanal educción semanal R 10mg 8mg Desde la semana 4 30mg 24mg Reducción semanal 5mg 4mg Desde la semana 8 10mg 8mg Ambos tratamientos son de una elevada efectividad, pero producen importantes efectos secundarios: Síndrome de Cushing Osteoporosis Acné Aumento de peso Retención de líquido (agua) Desórdenes psicológicos Diabetes Cara redondeada (tipo luna) siendo la razón habitual para la discontinuación del tratamiento la precedencia de los efectos secundarios sobre los efectos benéficos del tratamiento. Estos efectos secundarios se deben a la elevada biodisponibilidad de los glucocorticoides, a su elevada absorción intestinal y la baja metabolización hepática. La incidencia de los efectos secundarios en el tratamiento de largo plazo es muy elevada, en ® algunos estudios hasta un 40% de los pacientes los presentó en forma severa. Salofalk es tan eficiente como la prednisona o 6-metilprednisolona, pero no produce los graves e intolerables efectos secundarios ya mencionados. Se debe también mencionar como punto favorable al uso de glucocorticoides, que son de bajo costo y forman parte del arsenal terapéutico en los hospitales de los servicios públicos de salud.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Anticuerpos monoclonales e interleuquinas Recientes avances en la investigación básica han demostrado la participación de diferentes células y mediadores específicos como parte de la respuesta inmune en las enfermedades inflamatorias del intestino. La comprensión del papel de estas moléculas ha permitido el desarrollo de tratamientos directos que alteren los mecanismos fisiopatológicos que dan origen a la inflamación y modifiquen el curso natural de estas enfermedades. Actualmente se utilizan en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del intestino los siguientes productos biológicos: Anticuerpo monoclonal humano anti TNF-: Infliximab, (REMICADE®, Schering-Plough) CDP 51: en etapa de prueba Receptores humanos solubles a TNF-(Etanercept), en fase de prueba. Interleuquina-10 humana, producida por ingeniería genética, en fase de prueba En consideración a que actualmente sólo está en venta Infliximab, el resto del análisis se referirá a este producto. Características Infliximab es el primer agente biotecnológico en uso en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Es un anticuerpo monoclonal quimérico, clase IGG1 anti TNF-. Ha sido aprobado por la FDA en el tratamiento de la enfermedad de Crohn moderada a aguda, solo en aquellos pacientes que no han respondido al tratamiento convencional o que sufren de una enfermedad de Crohn fistulizante. Presentación: envase estéril para infusión IV conteniendo 100 mg de Infliximab. El contenido debe disolverse en 20 ml de solución estéril. Dosificación: peso Pacientes con la enfermedad de Crohn no respondedores: 5 mg/kg de peso de por vía i.v.. Debe repetirse cada 8 a 14 semanas dependiendo de la aparición de la sintomatología. Fístulas: 5 mg/kg de peso i.v.. La dosis se repite a las 2 y 4 semanas. Se debe destacar el elevado costo de esta terapia Ventajas / desventajas del tratamiento inmunológico con Infliximab Efectividad Los estudios realizados han clasificado como respondedores al tratamiento a aquellos pacientes que presentaron una disminución del CDAI sobre 70 puntos, y remisión a quienes han demostrado una disminución del CDAI de 150 puntos. Se considera este criterio como “suave” y carente de severidad científica. Luego de 48 semanas de tratamiento un 62% de los pacientes mantuvieron una respuesta al tratamiento vs un 37% de los pacientes tratados con placebo.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No. 53: Porcentaje de pacientes A: respondedores B: en remisión, después del tratamiento con placebo o Infliximab y luego de 12 semanas de tratamiento inicial con Infliximab. Inyecciones en las semanas: 0, 12, 20, 28, 36. Rutgers et al: Gastroenterology 117:765-780 (1999) 100% 75% A B 75% 50% 50% 25% 25% Semanas Semanas 0% 0% 0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Placebo Infliximab Placebo Infliximab Un 27% de los pacientes inicialmente tratados fueron retirados del estudio, lo que indicaría una tendencia a resultados positivos. En consideración a que este estudio es básico en los resultados presentados por Infliximab, le quita importante validez. En el tratamiento de fístulas los resultados son buenos. La respuesta es rápida. Un 56 a 68% de los pacientes (dosis 5 a 10 mg/kilo de peso i.v) cierran sobre al 50% de sus fístulas en aproximadamente 2 semanas (placebo 26%). El cierre de todas las fístulas ocurrió en un 46% de los pacientes (13% placebo). Lamentablemente las fístulas permanecieron cerradas sólo por tres meses. Efectos secundarios de Infliximab Este producto se encuentra en el mercado desde hace corto tiempo, por ello los efectos secundarios de largo plazo aún no son claramente determinados y estudiados. Sin embargo, deben destacarse los siguientes efectos secundarios: Formación de abscesos (11% versus placebo 3%) Linfoma (células B): al 05/2000 se conocen 8 casos (sobre un total de 300 pacientes), y aunque no se conoce la causalidad de los linfomas se debe ser muy cuidadoso en el tratamiento. Infecciones del tracto respiratorio superior Reacciones alérgicas (especialmente al ser un anticuerpo murino) Por estas razones, Infliximab es indicado solamente para ciertos pacientes, en los que hace una tremenda diferencia en su calidad de vida. Para la mayoría de los pacientes no es indicado y no debe ser utilizado indiscriminadamente.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Algunos Términos Importantes y su Significado Enfermedades autoinmunes Son enfermedades en las que el sistema inmunológico reacciona frente a componentes del organismo (proteínas) como si fueran sustancias extrañas, bien produciendo anticuerpos o bien mediante otro tipo de reacción. Los linfocitos B (un tipo de leucocitos) producen anticuerpos. Genéticamente el ser humano posee unas 100.000 clases distintas, capaces de reaccionar frente a un número equivalente de sustancias proteicas. Durante el desarrollo embrionario, los linfocitos capaces de reaccionar contra las proteínas del propio organismo son inactivados, de modo que se diferencian las proteínas propias y las extrañas y así se evita su destrucción por el sistema inmunológico. En ciertos adultos se encuentran linfocitos autorreactivos, lo cual sugiere que están reprimidos de forma activa y no eliminada. Otro posible mecanismo de protección de las propias proteínas se basa en el secuestro (separación) durante el desarrollo precoz. Los espermatozoides, por ejemplo, no aparecen hasta que el sistema inmunológico ha madurado; en todo momento están separados del torrente sanguíneo y, por tanto, fuera del alcance del sistema inmunológico. Tras una vasectomía estas células entran en contacto con la sangre, donde pueden provocar la formación de anticuerpos anti-espermatozoides. Una hipótesis explicativa del fenómeno autoinmune propone que la supresión de la reacción contra las propias proteínas se altera cuando determinados virus infectan las células fabricantes de anticuerpos. En la mononucleosis infecciosa los linfocitos son invadidos por el virus citomegalovirus, y aparecen en el torrente sanguíneo anticuerpos frente a varias proteínas orgánicas. La cardiopatía de la fiebre reumática es consecuencia de la infección faríngea o amigdalar por bacterias del género Streptococcus; éstas presentan en su superficie una proteína muy parecida a otra del músculo y las válvulas cardiacas; y los anticuerpos desarrollados frente al estreptococo también son capaces de atacar y dañar el tejido cardiaco. En la mayoría de las enfermedades autoinmunes se desconoce la causa de la formación de autoanticuerpos. Los pacientes con miastenia gravis presentan anticuerpos que bloquean la transmisión del impulso nervioso a los músculos; ésto ocasiona debilidad muscular y dificultad respiratoria. En la anemia hemolítica autoinmune los anticuerpos destruyen hematíes (glóbulos rojos). Los pacientes con lupus eritematoso fabrican anticuerpos contra diversos componentes celulares propios, incluyendo el material genético; los compuestos anticuerpo-proteína se agregan, formando grandes cuerpos que pueden dañar los riñones al ser excretados. En el 80% de los pacientes con artritis reumatoide se encuentra un anticuerpo en la sangre llamado factor reumatoide; se desconoce si es el causante de la destrucción de cartílago articular que caracteriza la enfermedad. El grupo más importante de enfermedades autoinmunes son las enfermedades del colágeno: lupus eritematoso, artritis reumatoide, esclerodermia y dermatomiositis. En ellas los autoanticuerpos afectan sobre todo al tejido conectivo, cuya principal proteína es el colágeno. La lesión es muy importante en el colágeno de las paredes de los vasos sanguíneos.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. La diabetes tipo I (que afecta en especial a niños y jóvenes) está producida por un anticuerpo que destruye las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas (las que fabrican la insulina). La tiroiditis crónica autoinmune se debe a anticuerpos frente al tejido tiroídeo. Algunos casos de enfermedad de Addison están producidos por destrucción inmune de las cápsulas suprarrenales. La esclerosis múltiple o sistémica es una de las enfermedades autoinmunes más estudiadas. Un tipo de linfocitos patológicos destruye la lámina de mielina que recubre los axones de las neuronas del sistema nervioso central. No está mediada por anticuerpos. La alteración progresiva produce múltiples signos neurológicos, incluyendo ceguera o parálisis. En la sangre de ancianos sanos se encuentran a menudo autoanticuerpos: no se conoce explicación a este fenómeno. El tratamiento de las enfermedades autoinmunes implica la inmunosupresión, en general por medio de esteroides, aunque también se utilizan otros fármacos como el metotrexato. Hoy en día se está ensayando, además, la plasmaféresis, técnica en la que se pasa la sangre del paciente por un sistema externo que elimina las gammaglobulinas, fracción de las proteínas sanguíneas que contiene los anticuerpos. Muchos trastornos de la absorción reciben el nombre genérico de malabsorción, de los que el más grave es el esprue. Diarrea Alteración del ritmo intestinal que se acompaña de deposiciones semilíquidas. Se trata en general de un proceso transitorio cuya causa más frecuente son las infecciones víricas o bacterianas. También puede ser producida por la toma de sustancias tóxicas que lesionan el intestino, por situaciones de tensión emocional o por estados nerviosos alterados. Procesos inflamatorios intestinales como la enteritis, la colitis, el cólera, la fiebre tifoidea, la disentería bacilar o amebiana, o las parasitaciones intestinales por gusanos pueden producir cuadros diarreicos de larga evolución. La pérdida de líquidos en este proceso puede producir deshidratación y shock, que son a veces graves en los niños pequeños. Estreñimiento Evacuación intestinal infrecuente o difícil, caracterizada por la emisión de heces secas y duras. Aunque el estreñimiento puede ser síntoma de un trastorno grave, se debe con frecuencia a dietas insuficientes en líquidos o fibra, trastornos emocionales, o ciertos medicamentos. Por lo general, este síntoma mejora con una alimentación adecuada rica en fibra, y con el ejercicio. No se recomienda el uso habitual de laxantes. Fístulas Son trayectos que comunican el canal anal con el recto (internas) o el ano o recto con cualquier otra cavidad o con la piel (externas). En la gran mayoría de las fístulas la apertura interna corresponde a una cripta, y es común que haya habido infección y formación de un absceso que se rompe y da origen a la fístula.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Algunas fístulas agudas sanan con tratamiento local y los antibióticos. Las fístulas crónicas requieren necesariamente de tratamiento quirúrgico. Fisuras anales Son ulceraciones o laceraciones del canal anal, habitualmente en la cara posterior. Aparecen luego del paso de deposiciones duras o luego del paso de substancias extrañas. Se observan en personas maduras y se identifican por el dolor agudo. Sanan espontáneamente y bastan medidas analgésicas y el uso de laxantes. Heces Llamadas también deyecciones, excrementos o materiales residuales de desecho eliminados por el intestino. Mediante los movimientos peristálticos (contracciones intestinales involuntarias) y la digestión, los alimentos que han sido digeridos de forma parcial comienzan a adquirir las características de las heces cuando pasan del intestino delgado al intestino grueso. En un aparato digestivo sano, las heces están constituídas por productos alimenticios no digeribles y no digeridos, como secreciones mucosas y celulosa; restos de jugos intestinales procedentes del hígado, del páncreas, y de otras glándulas digestivas; enzimas no destruídas; leucocitos; células epiteliales; restos celulares procedentes de las paredes intestinales; glóbulos de grasa; productos nitrogenados procedentes de proteínas; sales minerales; agua y grandes cantidades de bacterias. La tercera parte del peso de las deyecciones humanas está constituída por desechos bacterianos; cada ser humano excreta un promedio de 100 millones de bacterias por día. En las heces se encuentran más de 75 tipos diferentes de bacterias. El olor desagradable de las heces humanas se debe sobre todo a la presencia de dos compuestos orgánicos bicíclicos, cuya fórmula es C H N. En los mamíferos monotremas, en las aves, reptiles y peces, y en 9 9 muchos animales inferiores, la orina se mezcla con las heces antes de que sean eliminadas. El tipo de dieta no determina por completo las características físicas ni la naturaleza química de las heces. Por ejemplo, las heces producidas a partir de una dieta constituída exclusivamente por hidratos de carbono tienen una composición similar a las que se producen con una dieta compuesta únicamente por proteínas. Cuando hay inanición, la cantidad de heces se reduce y adoptan un color casi negro, pero su composición química permanece casi inalterada. Las comidas ricas en celulosa dan lugar a unas heces voluminosas. La dieta del feto humano es líquida, pero poco después de que el niño nace elimina una masa fecal semisólida, de color pardo verdoso oscuro, que recibe el nombre de meconio. Desde el punto de vista médico, el estudio de las heces es una técnica de diagnóstico importante. Se realizan exámenes tanto macroscópicos como microscópicos para determinar si los órganos digestivos funcionan de manera adecuada. Por ejemplo, unas heces grasas de color claro pueden indicar una alteración pancreática, y unas heces de color negro pueden sugerir un exceso de bilis. El estreñimiento da lugar a heces duras, y en las personas con indigestión pueden ser acuosas y blandas. La utilización más importante del análisis microscópico de las heces consiste en determinar el tipo de parásitos presentes, sobre todo si están relacionados con enfermedades. En las enfermedades pancreáticas, las proteínas no son bien digeridas, lo que produce un exceso de fibras musculares en las deyecciones. Las úlceras o el cáncer de estómago o de intestino grueso son la causa de que

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. aparezcan pequeñas cantidades de sangre en las heces. Cantidades mayores de sangre dan lugar a unas heces de color negro. Si sangra la parte inferior del intestino o el ano (como consecuencia de las hemorroides) aparece sangre inalterada en las heces, que adquieren una coloración rojo brillante. Hemorroides Varicosidad (dilatación o aumento de tamaño) de una vena del plexo superficial del recto o del ano. Las del recto son las hemorroides internas y las del ano las externas. Las internas, cuando aumentan mucho de tamaño, pueden salir al exterior por el orificio anal, e incluso estrangularse. Una hemorroide, como en cualquier varicosidad, puede trombosarse: ésta es especialmente dolorosa. Las hemorroides o almorranas producen, en ocasiones, picazón, escozor o dolor en el recto y en el ano y sangran con frecuencia. Los síntomas se agravan tras la defecación, en especial con las heces duras. El sangrado crónico puede acabar produciendo anemia. Están relacionadas con el estreñimiento habitual y con las gestaciones. La vida sedentaria y el estrés mental son factores agravantes. El tratamiento sintomático comprende los supositorios y las pomadas astringentes antihemorroidales, los corticoides (ambas sustancias con efecto antiinflamatorio local), la dieta rica en fibra vegetal, los laxantes suaves y los baños de asientos (calientes o fríos según la fase). Cuando el dolor no se controla con tratamiento médico se pueden eliminar las hemorroides mediante cirugía, láser o esclerosis con nitrógeno líquido o con inyección de sustancias esclerosantes. Sistema inmunológico También llamado sistema inmune, es el sistema corporal cuya función primordial consiste en destruir los agentes patógenos que encuentra. Cualquier agente considerado extraño por un sistema inmunológico se denomina antígeno. La responsabilidad del sistema inmunológico es enorme y debe presentar una gran diversidad, con objeto de reaccionar de forma adecuada con los miles de antígenos, patógenos potenciales diferentes, que pueden invadir el cuerpo. Aún no se conocen en su totalidad los mecanismos fisiológicos complejos implicados en el sistema inmunológico. Componentes El sistema inmunológico consta de seis componentes principales, tres de los cuales son diferentes tipos de células, y los otros tres, proteínas solubles. Estos seis componentes pueden encontrarse en la sangre de diferentes formas. Células Las tres categorías de células inmunológicas son granulocitos, monocitos/macrófagos y linfocitos. Los granulocitos son las células con núcleo más abundantes en la sangre. Estas células fagocitan (ingieren) los antígenos que penetran en el cuerpo, sobre todo si estos antígenos han sido recubiertos en la sangre por inmunoglobulinas o por proteínas del sistema del complemento (descrito más adelante bajo el epígrafe proteínas). Una vez ingeridos, los antígenos suelen ser destruídos por las potentes enzimas de los granulocitos. Los monocitos constituyen un pequeño porcentaje de la totalidad de las células sanguíneas; cuando se encuentran localizados en los tejidos, fuera de la circulación sanguínea,

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. experimentan cambios físicos y morfológicos, y reciben el nombre de macrófagos. Al igual que los granulocitos, los monocitos también ingieren sustancias extrañas, interaccionan con las inmunoglobulinas y con las proteínas del complemento, y contienen enzimas potentes dentro de su citoplasma. Sin embargo, los monocitos alteran además los antígenos, haciendo que la respuesta inmune del tercer tipo de células inmunológicas, los linfocitos, sea más fácil y más eficaz. En algunos aspectos, los linfocitos son las células más importantes del sistema inmunológico. Existen dos tipos principales de linfocitos: los linfocitos B y los linfocitos T. Los primeros son responsables de la inmunidad humoral o serológica; es decir, los linfocitos B y sus descendientes directos, que reciben el nombre de células plasmáticas, son las células responsables de la producción de unos componentes del suero de la sangre, denominados inmunoglobulinas. Los linfocitos T son responsables de la inmunidad celular; es decir, atacan y destruyen directamente a los antígenos. Estas células también amplifican o suprimen la respuesta inmunológica global, regulando a los otros componentes del sistema inmunológico, y segregan gran variedad de citoquinas. Los linfocitos T constituyen el 70% de todos los linfocitos. Tanto los linfocitos T como los linfocitos B tienen la capacidad de recordar, desde el punto de vista bioquímico, una exposición previa a un antígeno específico, de manera que si la exposición es repetida puede producirse una destrucción más eficaz del antígeno. Proteínas Los tres tipos de proteínas que forman parte del sistema inmunológico, y se encuentran disueltas en el suero (la porción líquida de la sangre), son las inmunoglobulinas, las citoquinas y las proteínas del complemento. Hay miles de clases diferentes de inmunoglobulinas, que reciben el nombre de anticuerpos; cada una de ellas se combina de manera exacta con un tipo específico de antígeno y contribuye a su eliminación. Esta inmensa diversidad es la característica principal del sistema inmunológico en conjunto. Las citoquinas son compuestos solubles, responsables en gran parte de la regulación de la respuesta inmunológica. Si son segregadas por los linfocitos, reciben el nombre de linfoquinas; si son segregadas por los monocitos, se denominan monoquinas. Algunas citoquinas amplifican o incrementan una respuesta inmunológica que está en curso, otras hacen que las células proliferen, y otras pueden suprimir una respuesta inmunológica en funcionamiento. El sistema inmunológico, al igual que otros sistemas corporales, debe ser regulado de esta forma, de modo que el sistema esté activo cuando sea necesario, pero no de una manera patológica. Las proteínas del complemento forman una familia de compuestos que, junto con las inmunoglobulinas, actúan para propiciar una respuesta inmunológica adecuada. Una vez que un anticuerpo se une específicamente a su antígeno, las proteínas del complemento pueden unirse al complejo formado de esta forma, y facilitan que las células inmunológicas lleven a cabo la fagocitosis.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. La respuesta inmunológica Los seis componentes del sistema inmunológico actúan como un todo para desarrollar una respuesta inmunitaria eficaz. La investigación ha conseguido demostrar cómo suceden muchas de las etapas de este proceso; otras fases aún son especulativas y están siendo investigadas. Sin embargo, el proceso básico es el siguiente: cuando un antígeno patógeno, por ejemplo una bacteria, consigue superar la primera línea de defensa del cuerpo, por ejemplo la piel, se encuentra en primer lugar con los granulocitos y los monocitos, y es neutralizado en parte por anticuerpos preexistentes y por las proteínas del complemento. Después, los linfocitos y los macrófagos interaccionan en el lugar donde ha entrado la bacteria, amplificando la respuesta inmunológica; se sintetizan anticuerpos más específicos y eficaces, debido a la memoria inmunológica generada por la bacteria invasora. En los ganglios linfáticos más próximos puede tener lugar una amplificación similar de la respuesta inmunológica, así como en lugares más distantes, tales como el bazo y la médula ósea, donde también se sintetizan linfocitos. Si todo funciona, el sistema inmunológico supera a la bacteria, de manera que la enfermedad está ya bajo control. En este momento se ponen en funcionamiento mecanismos autorreguladores supresores que detienen la respuesta inmunológica; las citoquinas tienen gran importancia en este proceso supresor. Si el sistema inmunológico no está autorregulado de una manera adecuada, se pueden originar otras enfermedades de naturaleza inmunopatológica. Una vez que el antígeno es destruído mediante esta combinación de acciones, el sistema inmunológico está preparado para responder de una manera más eficaz si el mismo tipo de microorganismo invadiera de nuevo el cuerpo. Si dicha preparación es adecuada para neutralizar totalmente a una bacteria específica antes de que ésta produzca la enfermedad, se dice entonces que existe inmunidad frente a dicha bacteria. Enfermedades inmunológicas e inmunodeficiencias Ciertas enfermedades de importancia clínica están relacionadas con deficiencias del sistema inmunológico, y otras están relacionadas con un funcionamiento anormal de dicho sistema. La disfunción o la deficiencia del sistema puede ser un fenómeno primario; esto es, congénito o adquirido; o puede tratarse de un fenómeno secundario, que aparece como consecuencia de otras enfermedades, tales como el cáncer. La inmunosupresión también puede aparecer como resultado del tratamiento administrado para otras enfermedades, incluído el cáncer. Por lo general, las inmunodeficiencias primarias son congénitas y varían desde anormalidades benignas hasta deficiencias severas incompatibles con la vida. La disfunción de los linfocitos B y la ausencia de anticuerpos son problemas relativamente comunes, que afectan a una de cada 500 personas, y suelen estar relacionados con la aparición de infecciones recurrentes (sobre todo producidas por bacterias). Con frecuencia, este tipo de problema puede tratarse con la administración de inyecciones mensuales de gammaglobulina, la cual contiene muchos anticuerpos protectores. Los fallos en la función de los linfocitos T y en la inmunidad celular son mucho menos comunes que las deficiencias relacionadas con los anticuerpos; están relacionados sobre todo con infecciones producidas por virus y por hongos, y son más difíciles de tratar. Las inmunodeficiencias primarias más graves consisten en una deficiencia combinada tanto de células B como de células T; prácticamente todas ellas son fatales en ausencia de un tratamiento radical, tal como un

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. trasplante de médula ósea. En los últimos años, la inmunodeficiencia que ha atraído mayor atención por parte del público ha sido el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Las inmunodeficiencias secundarias pueden ser inducidas por drogas tóxicas (como las que se utilizan en el tratamiento del cáncer) o por malnutrición, o ser secundarias a otras enfermedades (por ejemplo, cáncer). Pueden ser desde benignas a graves, o enfermedades relacionadas con los linfocitos B o con los linfocitos T, y la mejor forma de tratarlas consiste en mitigar el problema primario que las origina. Muchas enfermedades que suelen clasificarse como enfermedades autoinmunes, se deben a una autorregulación defectuosa de la respuesta inmunológica normal. El sistema defectuoso puede destruir o dañar células y sustancias solubles normales, lo cual conduce a la aparición de una enfermedad evidente desde el punto de vista clínico. Una alergia es una reacción anormal a una sustancia con la que se ha tenido un contacto previo, y que suele ser inofensiva para otros individuos. Respuesta inmunológica a los trasplantes Aunque el sistema inmunológico es esencial para la supervivencia del hombre, supone un obstáculo para el trasplante clínico de órganos. El sistema inmunológico normal es eficaz para reconocer como extrañas a las células procedentes de otros individuos. Una vez que el sistema reconoce estas células, intenta destruirlas; sin una medicación inmunosupresora, como la ciclosporina, los riñones, los hígados y las médulas óseas trasplantados, serían rechazados. Sin embargo, y tal como podría predecirse, la terapia inmunosupresora podría conducir por sí misma a problemas infecciosos. Así, el paciente sometido a tratamiento está en peligro constante de padecer infecciones o el rechazo del trasplante. Relación con el cáncer Durante muchos años hubo gran interés por la relación existente entre el sistema inmunológico y el cáncer. En los pacientes que padecen cáncer, la tasa de infecciones es más elevada, y en estudios realizados en el laboratorio con células y suero procedentes de estos pacientes pueden observarse ciertas anormalidades inmunológicas. A la inversa, la incidencia de cáncer es mucho mayor de la que podría esperarse, tanto en pacientes con inmunodeficiencias primarias, como en pacientes sometidos a terapia inmunosupresora. Además, mejorando la respuesta del sistema inmunológico de pacientes con cáncer, mediante intervención terapéutica, se han conseguido algunos efectos positivos, aunque limitados. Sin duda, la manipulación de la respuesta inmunológica y el desarrollo de tratamientos inmunológicos tendrán un impacto positivo en los intentos para conseguir un tratamiento contra está enfermedad.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Bibliografía Sugerida General (incluye uno o varios de los temas tratados en el manual) El Manual Merck 9ª edición (español), Ediciones Mosby / Doyma libros, España 1994 Farmacología: General y Clínica 6ª edición (español), Editorial El Ateneo, Argentina, 1989 The Large Intestine, Physiology, Pathophysiology and Disease Editado por SF Phillips, JH Pemberton, RG Shorter Raven Press, 1991 International Symposium on Bowel Diseases. Falk Symposium 101 (Israel, 22-23 de Septiembre de 1997) Editado por D. Rachmilewitz Kluwer Academic Publishers 1998 Inflammatory Bowel Diseases: New Developments & Standards Falk Symposium 82 (Alemania, 18 - 19 de Noviembre de 1994) Editado por WE Fleig Kluwer Academic Publishers 1995 Glucocorticoid Therapy in Chronic Inflammatory Bowel Disease: From Basic Principles to Rational Therapy International Falk Workshop (Francia, 5 de Serptiembre de 1993) Editado por HW Mölmann y B May Kluwer Academic Publishers, 1996 Physiology of the small intestine- Ways toward functional diagnosis Autor: WF Caspary en: Perspectives in Gastroenterology editado por KH Meyer zum Büschenfelde, G Paumgartner y J Schölmerich. Urban & Schwarzenberg, 1995 New concepts in the treatment of chronic inflammatory bowel disease Autores: J Schölmerich, V Gross en: Perspectives in Gastroenterology editado por KH Meyer zum Büschenfelde, G Paumgartner y J Schölmerich. Urban & Schwarzenberg, 1995 Mesalazine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in chronic inflammatory bowel disease Brogden RN, Sorkin EN, Drugs 38: 500-523 (1989) Olsalazine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties Wadworth AN, Fitton A, Drugs 41: 647-664 (1991) ® Salofalk : Facts and information Editado por Dr. Falk Pharma GmbH, Alemania, 1994 Pentasa: mesalazina (5-ASA) de liberación lenta Editado por Ferring Pharmaceuticals, USA, 1997 ® Comparison of Salofalk tablets with Pentasa and Claversal 500 in the treatment of crohn disease. Tauschel HD, comunicación interna Dr. Falk Pharma GmbH Oroileal transit of slow release 5-aminosalicilic acid Goebel H et al: Gut 34 :669-75 (1993)

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