Manifestaciones Neurologicas

Enfermedad de Niemann Pick tipo C Manifestaciones Neurológicas Introducción La enfermedad de Niemann Pick tipo C es un raro trastorno lisosomal autosómico recesivo neuro – degenerativo. La incidencia es cercana a 1 por cada 120.000 nacidos vivos. Se identifica como causa la mutación de los genes NPC 1 y 2, siendo responsable de la mayor carga de la enfermedad el primero de éstos (1)(2)(4)(5). Se manifiesta como el trastorno del transporte y movilización de los lípidos que requieren la intervención lisosomal dentro de la célula y produce acumulación anormal de estos compuestos en los tejidos(1)(3)(4)(5).El diagnóstico se confirma por métodos bioquímicos en cultivos de fibroblastos al observar la acumulación (Test de Filipin)(5). El sistema nervioso central se afecta en gran medida, desarrolla un proceso degenerativo acompañado de síntomas neurológicos, cognitivos y psiquiátricos variables (1)(3). Sin embargo no todas las edades manifiestan lo mismo, por ejemplo, el neonato tiene trastornos hepáticos sin llegar a complicaciones neurológicas (1)(4). Se sabe que a mayor edad se inicie la enfermedad es más probable que debute con manifestaciones neurológicas. En este grupo se encuentra la presentación infantil, juvenil, del adolescente y del adulto(1)(5). Los adolescentes y adultos presentan síntomas insidiosos y de lenta progresión en comparación con los niños (1). La edad de inicio es un factor importante para determinar el desarrollo y pronóstico de la enfermedad (1). Los hallazgos de trastornos en el sistema nervioso central más frecuentes son los siguientes (1)(2): 1. Parálisis completa de la mirada vertical 70% 2. Síntomas psiquiátricos 38% 3. Pérdida cognitiva 23% 4. Ataxia 20% 5. Trastornos del movimiento, incluye distonía 11% Lo ideal para una alta sospecha de la enfermedad es la combinación de síntomas neurológicos, viscerales y psiquiátricos (1). La mioclonía ocupa un lugar importante manifestándose en cerca del 8,5% de los casos, aunque este dato aún no se ha confirmado (1). No es de fácil identificación como un signo cardinal por compartirse con otras enfermedades neurológicas con trastornos del movimiento y, en los casos que se asocia a ataxia, se confunde el diagnóstico (1).

La mioclonía de origen cortical se produce por el incremento en la excitabilidad de la corteza sensorio motora, acompañada de la disminución en la inhibición de la vía cerebelo – talámico – cortical, así el compromiso mixto con ataxia se presenta por pérdida de las células de Purkinje(1). Este concepto, donde las células de Purkinje tienen una doble interacción en la regulación motora, hace pensar que la presentación de mioclonía es mayor a la detectada hasta el momento y puede haber casos sutiles no identificados (1). Déficit en el lenguaje Alteración en la velocidad de procesar la información Dispersión en la atención Trastornos de memoria Déficit en las capacidades viso espaciales Alteración en la construcción del lenguaje Dificultad en las relaciones sociales Tabla 1. Síntomas precursores de Niemann Pick tipoC, suelen ser parte del retraso en el diagnóstico (1). Los hallazgos clínicos descritos anteriormente se justifican en las alteraciones neuro – anatómicas encontradas en la histopatología cerebral y cerebelar, donde las neuronas están englobadas con degeneración axonal, lo que conduce a neuro – degeneración global y astrogliosis, en especial las células de Purkinje son las más vulnerables a este proceso(1)(5). Existen hallazgos particulares que indican deterioro neuronal: se han identificado la desmielinización, formación ectópica de dendritas yovillos neurofibrilares (similar al Alzheimer)con predominio en el tálamo y ganglios basales(5).Las pruebas para proteínas Tau, relacionadas con demencia, son positivas y explican los cambios en el sistema colinérgico cerebral y el desenlace neurológico secundario(5). A medida que pasa el tiempo se afecta el sistema óculo – motor, dando como síntoma más característico la parálisis de la mirada vertical (2)(3)(4).Lo normal es que la mirada conjugada haga la corrección visual por medio de sacadas y con regulación del reflejo vestíbulo – ocular(4).La lesión produce incapacidad de hacer esto en el plano vertical por daño del par craneal (4).

Discusión La aparición de las manifestaciones neurológicas suele marcar el inicio de la enfermedad y dar una guía al pronóstico de la misma. Son marcadores de la calidad de vida y sólo el 13% de los casos no van a tenerlas por corresponder a casos de presentación infantil (1). La evaluación del impacto se basa en determinar la aceptación emocional y psicológica, así como el soporte social (1). En el paciente se evalúan la evolución del deterioro cognitivo, la inteligencia, la memoria de trabajo, la atención y la fluidez verbal (1). Adicionalmente, Koenset al, proponen examinar cuadros de mioclonía de origen cortical por medio de estimulación a nivel central y sobre la musculatura con electromiografía (1). El estudio deKoens et al, toma a pacientes con presentación juvenil y adulta que tienen mutación del gen NPC 1 con confirmación diagnóstica por Filipin, además, con antecedentes de signos sistémicos a edad temprana previos a las manifestaciones neurológicas(1).El debut fue con movimientos sugestivos de mioclonía y posterior consolidación de la ataxia(1). La distonía no es un signo tan frecuente de hallazgo, pero está relacionado con movimientos anormales y otros trastornos neurológicos (1). En cuanto a la parálisis de la mirada vertical se puede manifestar desde una sacada hasta de manera completa, en alrededor del 70% de los pacientes (2)(5). No siempre se manifiesta de manera única sino como un conjunto de signos con afección global (1). Así, Synofzik et al, proponen usar la ataxia como signo temprano equiparable con la parálisis de la mirada vertical (3).El resultado del estudio expresa la probabilidad alta en los pacientes con ataxia en la infancia de presentar la enfermedad, pese a que no concluye que sea un signo inequívoco de la patología, sino que indica la necesidad de realizar estudios tempranos(3). La dificultad en el movimiento ocular es clara en el plano vertical sin afectar el plano superior, es voluntaria y refleja (4), además es preciso que se exploren las demás conjugaciones visuales para descartar otras patologías (4). Las pruebas neuropsicológicas son una herramienta integral al valorar el paciente, estimar el nivel de inteligencia, el reconocimiento social de la enfermedad, el compromiso de la memoria de trabajo, la atención y el desarrollo del lenguaje(1). Con estos parámetros evaluaron la calidad de vida del paciente, en donde la percepción fue muy baja (35 sobre 100), en su mayoría relacionada por los siguientes limitantes (1): - Disminución en la funcionalidad física - Disminución en la vitalidad y el desempeño habitual - Cambios agudos en la percepción de salud - Soporte social limitado

Presentan además complicaciones como caídas recurrentes y trastornos posturales secundarios al intentar corregir la parálisis de la mirada vertical (2). Parálisis supranuclear progresiva Parálisis supranuclear vascular progresiva Enfermedad de Parkinson Atrofia Sistémica Múltiple Degeneración Cortico – Basal Demencia de Cuerpos de Lewy Demencia Frontón – Temporal Gliosis Subcortical Progresiva Enfermedad de Creutzfeldt– Jakob Esclerosis Lateral Amiotrófica Enfermedad de Motoneurona Superior Síndrome de Perry Calcinosis Estridopalidodentada Degeneración Pálida Primaria Enfermedad de Huntington Coreo – Acantocitosis Ataxia Espino – Cerebelar Autosómica Ataxia Telangiectasia Dominante Enfermedad de Tay–Sachs Enfermedad de Wilson Hiperglicemia no cetócica Síndrome de Leigh Leuco – encefalopatía hereditaria difusa Enfermedad de Whipple Síndrome Paraneoplásico Neurológico Kernicterus Tabla 2. Diagnósticos diferenciales Parálisis de la mirada Vertical en Niemann Pick tipo C, adaptado de referencia (4). La afección neuronal se presenta en sectores donde hay confluencia de vías neuronales, esto hace que se acompañe el trastorno ocular con alteración del sistema vestibular y auditivo(2). Bremova et al, evaluaron el estado neurológico, oftalmológico y otológico enfocado en el componente cerebelar, implementando escalas de discapacidad y explorando otras patologías como diagnóstico diferencial, encontrándose alteraciones posturales sin ser clara la falta de regulación por estar los otolitos intactos(2). Se ha determinado que la causa radica en la pérdida celular a nivel del núcleo vestibular en la médula y la formación reticular ascendente que se relacionan a su vez con los movimientos oculares alterados(2)(4). Hay casos donde se logra corregir el trastorno, posiblemente por adquirir la información del medio externo por otras vías alternas (2).

Conclusiones La enfermedad de Niemann Pick tipo C representa un reto diagnóstico con variedad de presentaciones (1). Se debe poder enfocar de manera adecuada los síntomas sin excluir las manifestaciones psiquiátricas de los síntomas neurológicos (1)(4). De esta manera se hace la sospecha y es posible realizar paraclínicos correspondientes para la confirmación diagnóstica e iniciar de manera temprana el tratamiento (5). Muchos de los casos analizados en los estudios mostrados presentaron sintomatología sistémica o neurológica que no fue explorada y la consecuencia es el retraso del diagnóstico y menor pronóstico en la enfermedad(1). Determinar la utilidad de cambios como la mioclonía, aún sin trastornos oculares, resulta ventajoso para el pronto diagnóstico(1). Lo mismo ocurre con los cambios comportamentales y cognitivos tempranos, como la alteración en la memoria de trabajo que puede o no asociarse a trastornos psiquiátricos pero siempre con trastornos del movimiento (1)(4). A medida que la enfermedad se manifiesta en presentaciones más tardías (juvenil y del adulto), son más claros los signos neurológicos, apareciendo en la mayoría de los casos la parálisis de la mirada vertical (2)(5). Para este punto el diagnóstico puede ser más sencillo pero se es consciente de que hay daño neuronal ya instaurado y con pérdida celular (2).Esto ratifica una vez más la importancia del manejo integral y la detección temprana para mejorar el pronóstico de la enfermedad, siendo los movimientos anormales una señal de alerta con alta frecuencia de presentación en esta patología (1)(3)(5).

Bibliografía 1. Koens L. H, et al. Ataxia, dystonia and myoclonus in adult patients with Niemann – Pick type C. OrphanetJournal of Rare Diseases. 2016; 11: 121. 2. Bremova T, Krafczyk S, Bardins S, Reinke J, Strupp M. Vestibular function in patients with Niemann – Pick type C disease. J Neurol. 2016. 3. Synofzik M, et al. Identifying Niemann–Pick type C in early-onset ataxia: two quick clinical screening tools. J Neurol. 2016; 263: 1911 – 1918. 4. Salsano E, et al. Vertical supranuclear gaze palsy in Niemann-Pick type C disease.Neurol Sci. 2012; 33: 1225 – 12 5. Di Lazzaro V, Marano M, Florio L, De Santis S. Niemann – Pick type C: focus on the adolescent / adultonsetform. International Journal of Neuroscience. 2016.