Pruebas de Marcadores

Enfermedad de Niemann Pick Tipo C Pruebas Diagnósticas - Marcadores Introducción Esta enfermedad se considera un trastorno neuro - degenerativo de tipo autosómico recesivo, donde se presenta alteración en el almacenamiento lisosomal, lo cual afecta directamente el transporte y almacenamiento intracelular de colesterol (1)(2)(4). También es considerada una de las patologías de tipo esfingolipidosis(5). Se manifiesta a cualquier edad y afecta a todas la razas, su presentación tiene gran variabilidad en los signos y síntomas (1)(4). Se estima la incidencia en 1:150.000 recién nacidos vivos, aunque puede ser subestimado por la baja búsqueda de la enfermedad o el desconocimiento del personal de salud (1). Discusión El enfoque debe hacerse inicialmente con la sospecha clínica en los pacientes que manifiesten alteraciones neuro – degenerativas o cambios en el comportamiento sugestivo de trastornos psiquiátricos con componente visceral (Tabla 1). En general se presentan dos signos muy indicativos de la enfermedad (1)(2)(4): 1. Parálisis de la mirada vertical: Limitación para corregir la mirada conjugada en el campo visual vertical y el paciente requiere mover su cabeza para ayudarse. 2. Cataplexia Gelástica: Hay pérdida repentina del tono muscular sin alteración de la conciencia, es provocado por un estímulo emotivo como la risa. Tabla 1. Síntomas por edad y diagnósticos diferenciales. (Adaptado de referencia 1). Grupo de edad Síntomas Diagnóstico diferencial Periodo Hidrops Fetal Desórdenes cromosómicos. Pre/perinatal Malformaciones cardiacas congénitas. (menores de 3 Hemoglobinopatías. Infecciones. meses) Ictericia Neonatal Hepatitis neonatal ideopática. Atresia Colestásica Prolongada biliar. Galactosemia. Deficiencia de alfa – 1 – Antitripsina. Desórdenes en la síntesis de ácidos biliares. Fibrosis quística. Enfermedad de Byler. Desórdenes de los peroxisomas. Infancia Esplenomegalia o Mucopolisacaridosis. Enfermedad de Temprana (3 Hepatomegalia Aisladas Gaucher. Enfermedad de Niemann Pick meses a 2 años) tipo A y B. Enfermedad de Wolman. y Tardía (2 a 6 Desórdenes en el almacenamiento del años) glucógeno. Periodo Infancia Distonia Desórdenes en la cadena respiratoria. tardía y Juvenil (6 Deficiencia de la Piruvato a 15 años) Deshidrogenasa. Deficiencia en el transportador de glucosa tipo 1.

Homocistinuria. Enfermedad de Wilson. Defecto del ciclo de la urea. Ataxia Desórdenes mitocondriales. Ataxia de Friedreich. Deficiencia de vitamina E. Ataxia cerebelar autosómica recesiva. Parálisis de la mirada Parálisis supranuclear progresiva. vertical Atrofia sistémica múltiple. Demencia de cuerpos de Lewy. Enfermedad de Tay – Sachs. Encefalopatía de Wernicke. Enfermedad de Huntington. Enfermedad de Creutzfeldt Jakob. Cataplejía gelástica Convulsiones gelásticas. Narcolepsia. Etapa Juvenil (6 a Psicosis Esquizofrenia. Enfermedad de Wilson. 15 años) Defecto del ciclo de la Urea. Porfiria intermitente aguda. Xantomatosis cerebrotendinosa. Homocistinuria. No es fácil ubicar a todos los pacientes en estos síntomas para el diagnóstico. Así, luego de tener la historia clínica completa, se procede a realizar los estudios complementarios para confirmar el diagnóstico (1). En general los paraclínicos de rutina resultan ser normales, con alteraciones ocasionales en el hemograma, las transaminasas, las bilirrubinas y pruebas de coagulación, en los pacientes que cursan con hepatoesplenomegalia o ictericia colestásica (1). El perfil lipídico puede tener descenso en el colesterol de alta densidad (HDL), siendo significativo acorde a la severidad del cuadro, además el aspirado de médula ósea muestra la presencia de células espumosas, similares a las de la enfermedad de Gaucher(1). Sin embargo, se deben usar paraclínicos propios para la enfermedad que son confirmatorios, el más confiable hasta el momento es el Test de Filipin(1)(4). El Test de Filipin es el más sensible y específico medio diagnóstico del que se dispone hasta el momento (1). En esta prueba se realiza un cultivo de fibroblastos, tomados de una biopsia de piel, en un medio rico en lípidos de baja densidad (LDL), luego se observan bajo el microscopio donde se encuentra como resultado positivo la aparición de múltiples vesículas de colesterol perinucleares. La limitante del estudio es la necesidad de un centro especializado para realizarlo (1). En lo posible se secuencia el DNA de estos fibroblastos enfermos para identificar la mutación que presenta el paciente (1). En los casos de cultivos negativos y alta sospecha se puede estudiar directamente con secuenciación del ADN e inclusive se ha recomendado en casos de antecedente familiar el uso de vellosidades coriales o células amnióticas obtenidas entre la semana 10 y 12 de gestación para diagnóstico prenatal (1). Secuenciar el ADN es factible pero puede no detectar la mutación del gen NPC 1 o 2 en cerca del 10 al 15% de los casos (1)(2). En cuanto al uso de neuro – imágenes para el diagnóstico, no hay patrones que sean patognomónicos de la enfermedad, el espectro de alteraciones es variable y se acompaña de múltiples cambios en la densidad del tejido cerebral visto en la resonancia magnética o

simplemente atrofia cortical (4). Si se hace la correlación clínica, los síntomas psiquiátricos son acompañados de cambios en los lóbulos frontales, mientras que los signos neurológicos se relacionan con las alteraciones a nivel del cerebelo, sin embargo se comparte en ambas situaciones la atrofia del cuerpo calloso (4). Ahora bien, existen marcadores que se encuentran en estudio, como los Oxisteroles(2)(4), que resultan de la oxidación del colesterol; sin embargo su principal utilidad es la de correlacionar el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad, por lo cual son una herramienta de seguimiento y evaluación luego de iniciar el tratamiento(2). El método bioquímico de análisis se está estudiando para optimizar la sensibilidad y especificidad hacia la enfermedad, para esto se mantienen como opciones la cromatografía y la espectrometría (5), la base de su utilización es el cambio de concentración de los glicoesfingolípidos en condiciones patológicas. Estos a su vez, luego del metabolismo, adquieren las formas de LysoSLs, que se encuentran como el próximo paso en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad (5). Dentro de los metabolitos del colesterol se destaca el 7 – Cetocolesterol, que se ha encontrado elevado de manera significativa en estos pacientes (2). Las ventajas que tiene son la alta sensibilidad y no ser un método invasivo. En los estudios que se han implementado, se detectaron casos nuevos de la enfermedad previos al inicio de los síntomas, resultando útil como tamizaje, aunque también resultó positivo en otras patologías metabólicas de origen genético(1), como la Deficiencia de Esfingomielinasa, lo cual no permite que sea completamente segura su utilidad diagnóstica específica(2). Otro marcador es la Citotriosidasa, que se ha encontrado en pacientes jóvenes con NP-C de manera elevada y activa, sin embargo su uso actual corresponde al estudio de la enfermedad de Gaucher(2). De igual manera se están haciendo estudios en los niveles de ácidos biliares en orina, niveles séricos de taurina y glicina conjugados, que se conoce están elevados en la enfermedad y se busca usarlos como métodos diagnósticos (1). Un avance importante en los biomarcadores es la detección de la Lisoesfingomielina – 509 (Lyso – SM – 509), la utilidad se ha comparado con las pruebas no invasivas que ya se encuentran en uso, tanto en pacientes sanos como portadores y los que tienen la enfermedad instaurada(3). Los resultados de estos estudios han indicado con gran certeza que quienes tienen este marcador positivo manifestarán la patología, lo cual hace seguro su uso como método diagnóstico (3)(5). Los biomarcadores en estudio aún no son específicos para Niemann Pick tipo C debido a encontrar positividad en otras alteraciones metabólicas con afección en los lípidos (5). Otra propuesta es el uso de la espectroscopia de protones por resonancia magnética, aquí se usa la relación Colina y N – acetil – aspartato o Colina y Creatinina, que determina al encontrarse elevada la pérdida neuronal y la disfunción cerebral(1).

Conclusiones La identificación temprana de la enfermedad es crucial para el tratamiento oportuno y evitar complicaciones o secuelas que comprometen la calidad de vida e incrementan el riesgo de mortalidad en estos pacientes (1). Esto hace que la sospecha clínica deba ser confirmada de manera oportuna por un método confiable y, al ser no invasivo, cobra aún más valor (2). Así pues se usa como método confirmatorio de mayor confiabilidad el uso del Test de Filipin(1). Sin embargo, dadas las limitaciones para acceder a éste, se hace necesario buscar otras pruebas que tengan un rendimiento diagnóstico similar o mayor (2). La opción más factible en el momento es el uso de los Oxisteroles (2)(4), para los cuales la forma metabólica de tipo LysoSLs ha resultado la más adecuada(5). Ya que las pruebas de laboratorio de rutina no indican cambios significativos (1), se ha empezado a implementar la búsqueda de marcadores ligados al metabolismo del colesterol (2). El avance más importante en estos biomarcadores es el uso de Lyso – SM – 509, con alto rendimiento y muy buena opción diagnóstica (3). Polo et al (2016), explora esta situación al comparar la elevación plasmática del LysoSM – 509 en pacientes con Niemann Pick tipo C versus controles sanos, donde el resultado es significativo y precisa la utilidad como herramienta diagnóstica (5). Los esfuerzos por continuar mejorando el proceso diagnóstico de la enfermedad siguen en marcha, la implementación de escalas de valoración clínica que dan la posibilidad y sospecha de la patología son muy importantes y la validación de los nuevos marcadores como recursos para detección, en lo posible lo más temprano, son los retos a enfrentarse ya que se cuenta con recursos limitados hasta este momento y, por ende, retraso en el diagnóstico (5). El tratamiento con Miglustat (Zavesca), se enfoca en las alteraciones neurológicas progresivas en la población pediátrica y adultos, inhibiendo la enzima glucosilceramidasintasa, esencial en el primer paso de la síntesis de la mayoría de los glicoesfingolípidos(1). La efectividad es del 75% con reducción de lesiones neurológicas, pero no tiene efecto sobre las manifestaciones sistémicas (1). El pronóstico se correlaciona directamente con la edad de inicio de la enfermedad, siendo así más agresiva y fatal en los más jóvenes, donde la esperanza de vida no supera los 3 a 5 años o inclusive en la forma perinatal puede llegar a ser mucho menor (1).

Bibliografía: 1. Alobaidy H. Recent Advances in the diagnosis and treatment of Niemann-Pick disease type C in children: A guide to early diagnosis for the general pediatrician. International Journal of Pediatrics. 2015. 2. Zhang H, et al. Diagnosis of Niemann – Pick disease type C with 7 – Ketocholesterol screening followed by NPC1/NPC2 gene mutation confirmation in Chinese patiens. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2014; 9: 82. 3. Giese AK, et al. A novel, highly sensitive and specific biomarker for Niemann – Pick type C1 desease. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2015; 17: 78. 4. Di Lazzaro V, Marano M, Florio L, De Santis S. Niemann – Pick type C: focus on the adolescent/adult onset form. International Journal of Neuroscience. 2016. 5. Polo G, et al. Diagnosis of sphingolipidoses: a new simultaneous measurement of lysosphingolipids by LC – MS/MS. ClinChem Lab Med. 2016.